KETAMIN historie, farmakologie, indikace

MUDr. Petr Reimer, Ph.D.

KARIM FNO

HISTORIE

▲ cesta k ideálnímu anestetiku s (nejen) analgetickými vlastnostmi

▲ 1950s Parke-Davis Laboratories (Detroit, USA) - cyklohexaminy

▲1956 VH Maddox - CI-395 – N-1-phenyl-cyclohexyl-piperidin (PCP)

chlorhydrat – phencyclidine – Sernyl® - „angel dust“; stop 1978

HISTORIE

▲1962 Calvin Lee Stevens (Wayne State University) – derivát fencyklidinu - 2(2-chlorophenyl)-2-(methylamino) – cyklohexanonCI-581 - ketamin

▲ 3.8.1964 – Guenter Corssen a Edward F. Domino (University Michigan)podali poprvé ketamin člověku – 20 dobrovolníku z věznice Jackson Prison

▲ „disociativní anestézie“ – navrhla manželka EF Domina Toni

▲1965 – první klinická studie

▲1970 – FDA schválení jako intravenózní anestetikum, Ketalar®

HISTORIE

HISTORIE

John C. Lilly MD (1915 – 2001)

▲ výzkum vědomí

▲neurofyziolog - Cal Tech, Dartmouth, Pennsylvania

▲floating tank – smyslová deprivace

▲ketamin ve vysokých dávkách, opakovaně

▲věčné vědomí v bezčasém kosmu

vědomí bez objektu

▲komunikace s delfíny

HISTORIE

▲Programming and Metaprogramming in the Human Biocomputer▲The Center of the Cyclone▲Vědec, Maťa a Dharmagaia, 2000

HISTORIE

HISTORIE

FARMAKOLOGIE

Racemický ketamin

▲ směs dvou opticky aktivních izomerů, které jsou vůči sobě zrcadlově

uspořádány (enantiomery) a rozdílně se otáčejí v polarizovaném světle

▲ pravotočivý (S+) + levotočivý (R-)

▲ většina zemí, ČR - Calypsol® (Gedeon Richter)

▲ 500mg v 10 ml, 50mg/ml

FARMAKOLOGIE

Pravotočivý (S+ forma) ketamin - Ketanesth®

Německo, Rakousko, Itálie, Nizozemí, Finsko

2-4 x silnější anestetický a analgetický efekt

Levotočivá (R-) forma

méně možné nevolnosti, závratí, psychomimetiky (?)

redukce metabolismu a eliminace S+ formy

FARMAKOKINETIKA„osud látky v organismu“

Vstup

i.v. – n.ú. 30 s ▲ p.k. 3 min

i.m. – n.ú. 3 min ▲ p.k. 15-30 min; biologická dostupnost ↑90%

i.n. –▲ p.k. 30-60 min biologická dostupnost 35 – 50 % (bolest, děti)

p.r. – biologická dostupnost 30 % (děti)

p.o. - ↓ biologická dostupnost 20 %,

FARMAKOKINETIKA„osud látky v organismu“

Délka účinku - forma aplikace + dávka 10 – 60 min …

Metabolismus játra (P 450), N-demetylace – norketamin (80%), 20-30% původního účinku, perzistence 5 h

Benzodiazepiny prodlužují účinek (inhibice N-demetylace ketaminu)

nízká vazba na plazmatické bílkoviny (10-30%) + vysoká rozpustnost v tucích -výrazný distribuční objem

biologický (eliminační) poločas t1/2: 2 – 3 h

FARMAKODYNAMIKA„co dělá látka s organismem“

Nekompetitivní antagonista NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorů

v závislosti na dávce analgezie → disociativní anestezie

„rozpojení mezi neokortikálně-thalamickými a limbickými strukturami CNS“

Supraspinální NMDAR – limbický systém (hippocampus, amygdala) – emoce, paměť

Spinální NMDAR – blok spino-retikulární dráhy (emocionální složka bolesti) + ↑ inhibiční

účinek descendentních serotoninových drah

FARMAKODYNAMIKA„co dělá látka s organismem“

FARMAKODYNAMIKA„co dělá látka s organismem“

Antagonismus NMDA - ↓ Ca2+ do buňky → ↓ NO – analgetický, antidepresivní efekt

Mg2+ vazebné místo na NMDAR a blokuje jej pokud neuronová membrána není depolarizována i při přítomnosti agonistů – analgetický účinek

FARMAKODYNAMIKA„co dělá látka s organismem“

H+ - antagonismus na NMDAR uzavření kanálu spolu s iontem Zn

↓ pH - acidóza – ischemie – epileptický status

patofyziologie near-death experiences (NDE)

FARMAKODYNAMIKA„co dělá látka s organismem“

μ, κ, δ, σ opiátové receptory (analgetická modulace, dysforie) → ↓ naloxonmonoaminergní systém (noradrenalin, dopamin, serotonin) → hyperadrenergní stav – psychická alterace → ↓ α-2-agonisté (clonidin), ↓ haloperidolcholinergní systém – inhibičně na muskarinových a nikotinových receptorech – psychická alterace → ↓ inhibitory acetylcholinesterasy(neostigmin)Ca2+ kanály → ↓ nimodipinNa+ kanály – antagonizuje – vlastnosti lokálního anestetika

ANESTETIKUM

↑ 2 mg/kg i.v., ↑ 3 mg/kg i.m. - disociativní anestezie

Kardio pozitivní, bez inhibice respirace

Monoanestetikum – urgentní situace, i.m.+ benzodiazepin, propofol

Současná anesteziologie – analgetikum

ANESTETIKUM

ANALGETIKUM

Bolest (WHO) – je nepříjemná senzorická a emocionální zkušenost spojená se skutečným nebo potencionálním poškozením tkání, nebo je popisována výrazy takovéhopoškození. Je vždy subjektivní.

fMR - ↓ aktivaci v okruhu bolesti (thalamus – insula – g. cinguli – prefrontálníkortex)

Antagonismus NMDAR → ↓ NO syntézy+ interakce s opiodnímí receptory – ↓ senzitizaci → ↓ hyperalgesii

hyperalgesie indukovaná opiáty (OIH)

ANALGETIKUM

▲ chronická bolest, neuropatická, fantomová bolest ↑ senzitizace

↑ up regulace NMDAR, ↓ descendentních inhibičních drah ↑ zánět

↓ „wind up“ (zprůvanění) fenomén – podráždění NMDAR v míše – rychlé šíření bolesti do neokortexu – velká senzitizace

i.n. (chronická bolest, domácí aplikace,USA – nadužívání opioidů)

▲ akutní perioperační bolest (vč. snížení nauzey, zvracení)

„low dose“ – subanestetické dávky 0,15 – 0,5 - 1 - 1,5 mg/kg i.v.; bolus,kont.i.v

ANALGETIKUM

IMUNOMODULANS

Zánět – reakce organismu na poškození s cílem opětovného navození rovnováhy vnitřního prostředí (homeostázy)- provází většinu patologií- reakce na zánět – přirozená imunita, fyziologické rezervy

Ketamin - antagonista na cholinergních (muskarinových a nikotinových) receptorech + antagonizace NMDA v nucleus tractus solitarius (NTS) → ↓ tonus nervu vagu - ↓ protizánětlivé působení

cholinergní anti-inflamatorní reflex nervu vagu

IMUNOMODULANS

podání „low dose“ (0,25mg/kg) před stavem vedoucím k „imunostimulaci“ vede k efektivní „imunomodulaci“, taktéž podání během již probíhající „imunostimulace“ je s efektem

mechanismy imunitní odpovědi v prozánětlivém stavu stále ne plně objasněny

EXCITOXICITA, NEURODEGENERACE

glutamátový systém / NMDA receptory → vývoj + plasticita mozku

ischemie → selhání transportních membránových systémů → ↑ glutamát extracelulárně → ↑ stimulace NMDA → ↑ Ca2+ intracelulárně → apoptóza selhání Na+

/ K+ pumpy

glutamátová excitoxicita hraje roli v patogenezi neurologických degenerativních onemocnění (Alzheimerova n., Parkinsonova n., ALS, Huntingtonova n.)

Memantine (antagonista NMDA) – adjuvantní léčba Alzheimerovy n.

Anestetické plyny – N2O (agonista NMDA), izofluran – interakce s beta amyloidem

ANTIDEPRESIVUM

role glutamátového systému – antagonizace NMDA – antidepresivní účinek (1990s.)

↑ BDNF (brain derived neurotrophic factor)

rychle účinkující antidepresivum (vč. rezistentní formy)

PTSD (posttraumatic stress disorder) ↓ Health-Related Quality of Life↓ suicidální sklony

paliativní péče

„low dose“ ? … 0,5 mg/kg iv / 40 min … efekt několik dní

ANTIDEPRESIVUM

ANTIKONVULZIVUM

Status epilepticus (SE) - křeče › 30 min → Refrakterní SE - křeče › 60 min + rezistentní na kombinaci antiepileptik (benzodiazepinů - fenytoinu – valproátu – barbiturátu) mortalita › 30%

60. léta – na experimentálním zvířecím modelu potvrzeny antikonvulzivní vlastnosti ↑↑↑ záchvaty → ↓ GABA receptorů + ↑ NMDA receptorů → ↑ RSE → poškození neuronůketamin – antagonista NMDA + antiinflamatorní + antioxidační → neuroprotekce

Dávka ? : 1 – 2 (5) mg/kg bolus + 1 – 2 (10) mg/kg/h

ANTIASTMATIKUM

NMDAR v dýchacích cestách – antagonismus bronchodilatace↓CO - ↓ bronchospasmu

Protizánětlivý efekt

Blok re-uptaku noradrenalinu – ↑ β2 receptory – bronchodilatace

Dávka 0,5 – 1,5 – 2 mg iv0,15 – 2,5 mg/kg/h

ZÁVĚR

Ketamin je komplexní lék ovlivňující organismus celostně – zasahující do homeostázy organismu

V popředí zájmu jsou „low dose“ (subanestetické) dávky

Avšak není konsenzus v „přesných“ hodnotách a způsobu aplikace

je-li tma klidná, pohne se jas