Upload
ziah-mahfud
View
9
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
yoi
Citation preview
Keratitis Herpes Akut: Apa Peran Gel Mata Gansiklovir?
Afsun Sahin dan Pedram Hamrah
Abstrak: Keratitis herpes simpleks (KHS) merupakan penyebab kebutaan utama di
dunia. Setelah infeksi primer, virus menuju fase selanjutnya, yaitu fase laten. Infeksi
berulang atau keratitis imun menyebabkan kerusakan struktural pada kornea,
pembentukan jaringan parut, dan dapat menyebabkan kebutaan. Saat ini, beberapa obat
antivirus oral dan topikal paten untuk keratitis herpes simpleks tersedia luas di
masyarakat. Namun, toksisitas dan komplians pasien yang rendah menghalangi
penggunaan obat-obat ini secara luas pada keratitis herpes simpleks. Selain itu, obat
antivirus oral saja tidak selalu efektif pada keratitis herpes simpleks, sehingga
dibutuhkan agen antivirus topikal yang aman dan efektif melawan keratitis herpes
simpleks. Gansiklovir sistemik telah digunakan dalam penatalaksanaan infeksi virus
cytomegalovirus. Baru-baru ini, telah tersedia gansiklovir topikal untuk digunakan pada
pasien dengan keratitis herpes simpleks. Gel mata gansiklovir 0,15% telah diperlihatkan
menunjukkan efektivitas dan aman dalam melawan virus famili Herpes. Gel gansiklovir
topikal ditoleransi baik dan tidak menyebabkan efek toksik yang signifikan pada
permukaan okular. Beberapa pusat penelitian telah membuktikan peran potensial
gansiklovir dalam penatalaksanaan dan profilaksis keratitis herpes simpleks epitelial.
Pada penelitian ini, kami meninjau farmakologi, efektivitas, efek samping, dan peran
gel mata gansiklovir 0,15% pada penatalaksanaan keratitis herpes akut.
Kata kunci: herpes simpleks, gansiklovir, antivirus, keratitis, herpes
Pendahuluan
Virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1) dan tipe 2 (HSV-2) merupakan famili
Herpes viridae, termasuk juga varicella zoster, Eipsten Barr, cytomegalovirus, dan
human herpes viruses tipe 6-8.1,2 Walaupun HSV-1 paling sering menyebabkan infeksi
okular sedangkan HSV-2 menyebabkan infeksi pada daerah genitalia, pembagian ini
tidak selamanya benar. Mengikuti infeksi primer HSV-1, virus mengalami fase laten,
dengan ciri tidak bereplikasi, pada ganglion trigeminal.3,4 Meski infeksi primer dapat
bersifat asimptomatis, terdapat juga beberapa tampilan klinis yang berat terutama pada
anak dan bayi baru lahir yang disertai keterlibatan sistem saraf pusat seperti ensefalitis
atau meningitis.1,4
Keratitis herpes simpleks merupakan infeksi yang paling sering menyebabkan
kebutaan unilateral di negara maju.5-7 Di Amerika Serikat, jumlah episode munculan
penyakit ini diperkirakan sekitar 48.000 tiap tahun, dengan sekitar 20.000 kasus baru
tiap tahunnya.8-10 Sebaliknya, penyakit herpes okular kongenital jarang ditemukan,
dengan 80% kasus disebabkan oleh HSV-2.1 HSV okular primer muncul dengan
tampilan vesikel periokular dan pada kelopak mata, konjungtivitis folikularis akut, dan
pada beberapa kasus terdapat keratokonjungtivitis (Gambar 1).5 Ketika virus laten di
ganglion trigeminus, HSV dapat kembali aktif sewaktu-waktu seumur hidup, terutama
pada keadaan stres, radiasi UV, gangguan sistem imun, dan perubahan hormon.1,2,5,7-12
Meski rekurensi penyakit dapat menyerang jaringan okular manapun, rekurensi paling
tinggi terdapat pada kornea dan uvea. Keratitis herpes simpleks rekurens dapat
menyebabkan timbulnya jaringan parut pada kornea, penyakit permukaan okular,
keratopati neurotropik, dan selanjutnya menyebabkan perforasi kornea dan kebutaan
pada kasus lanjut1,2 (Gambar 2). Oleh karena itu, penatalaksanaan yang sesuai sangat
dibutuhkan dalam menangani penyakit okular keratitis herpes simpleks.
Dalam dua dekade terakhir, manajemen infeksi keratitis herpes simpleks
semakin berkembang dengan adanya obat antivirus topikal dan sistemik. Pengobatan
keratitis herpes simpleks disesuaikan dengan keadaan pasien, dipengaruhi oleh
manifestasi klinis, lapisan yang terkena, dan tingkat keparahan penyakit. Bentuk
epitelial umumnya ditatalaksana dengan pemberian antivirus oral dan/atau topikal.
Hingga sekarang, telah terdapat lima obat antivirus topikal yang tersedia di Amerika
Serikat dan Eropa: idoxiuridine (IDU), iododesoxycytidine, vidarabine, trifluridine 1%
(Viroptic), dan asiklovir 3% (ZoviraxR). Namun, toksisitas obat antivirus ini dan
toleransinya yang buruk menjadikan penggunaan obat ini sebagai salah satu kendala
utama.13,14 Baru-baru ini gansiklovir tersedia dengan sediaan gel mata 0,15% (ZirganTM).
Idoxiuridine merupakan antivirus pertama yang digunakan untuk mengobati
infeksi HSV-1; meski demikian, efek samping dan buruknya solubiliyas aqueous
membatasi penggunaannya secara topikal. Vidarabine, yang juga digunakan untuk
mengobati keratitis herpes simpleks, memiliki efek samping toksik yang lebih sedikit
dibanding idoxiuridine, namun memiliki solubilitas yang buruk. Baru-baru ini, larutan
oftalmik trifluridin (Viroptic) merupakan obat antivirus topikal yang paling banyak
digunakan dalam penatalaksanaan keratitis herpes simpleks epitelial di Amerika Serikat.
TFT, sebuah analog nukleosida, diaktivasi oleh thymidine kinase sel pejamu dan virus
serta terintegrasi keratitis dalam DNA sel virus herpes dan pejamu.15-17 TFT tidak boleh
digunakan lebih dari 3 minggu oleh pasien dikarenakan efek toksisitas okularnya yang
tinggi. Namun, akibat rendahnya solubilitas yang dimilikinya, perforasi kornea jarang
terjadi ketika epitel kornea intak.13,14,18-25
Asiklovir dan gansiklovir, yang merupakan tambahan pengobatan yang
diberikan dalam melawan virus herpes simpleks, keduanya menyerang hanya sel yang
terinfeksi sehingga kurang toksik dibanding beberapa pengobatan sebelumnya.26,27
Kedua obat ini menghambat replikasi virus dengan cara yang mirip dengan trifluridine.
Meski demikian, thymidine kinase memfosforilasi asiklovir dan gansiklovir terutama
pada sel terinfeksi.16,17 Setelah fosforilasi, terjadi penghambatan DNA polimerase virus
dan/atau secara langsung bergabung dengan rantai DNA virus.28-32 Asiklovir memiliki
solubilitas aqueous yang buruk sehingga diformulasikan sebagai salep. Meski asiklovir
sangat efektif dalam menangani keratitis herpes simpleks, komplians pasien sangat
buruk akibat timbulnya pandangan kabur setelah pemberian salep. Selain itu, salep mata
asiklovir tidak tersedia bebas di Amerika Serikat. Gansiklovir, yang memiliki aktivitas
serupa dengan asiklovir, sebelumnya telah luas digunakan melalui jalur oral maupun
intravena.33-40 Gansiklovir memiliki spektrum luas dalam melawan HSV-1, HSV-2,
virus Epstein-Barr, virus varicella zoster, dan adenovirus.35,36,40-42 Bertolak belakang
dengan asiklovir, gansiklovir memiliki solubilitas air yang baik, sehingga
memungkinkan sediaannya dalam bentuk gel. Meski gel mata gansiklovir 0,15%
(ZirganTM) disetujui untuk penggunaan topikal di beberapa negara Eropa seperti Virgan
sejak 1995, penggunaannya di Amerika Serikat untuk keratitis herpes akut baru
disetujui pada September 2009.31,43
Dalam studi ini, kami akan meninjau farmakologi, efektivitas, efek samping, dan
peran gel mata gansiklovir 0,15% dalam penatalaksanaan keratitis herpes akut.
Mekanisme Aksi, Metabolisme, dan Profil Farmakokinetik
Gansiklovir merupakan analog nukleosida sintetis dari 2’-deoxyguanosine dan
memiliki berat molekul 255.23.28,43 Nama kimianya adalah 9-[[2-hydroxy-1-
(hydroxymethyl)ethoxy]methyl]guanine (nomor CAS 82410-32-0).28,43 Zat ini secara
selektif terfosforilasi oleh thymidine kinase virus herpes dan oleh protein kinase
CMV.29,40,44 Bentuk fosforilasi ini kemudian difosforilasi oleh thymidine kinase virus
dan sel dari sel yang terinfeksi virus.44 Produk akhirnya adalah gansiklovir trifosfat,
yang merupakan metabolit aktif dan terakumulasi hanya pada sel pejamu yang
terinfeksi, menghindari toksisitas terhadap sel sehat yang tidak terinfeksi. Gansiklovir
memiliki waktu paruh intrasel lebih dari 24 jam. Metabolit aktifnya menghambat
sintesis DNA virus dengan secara kompetitif berikatan dengan DNA polimerase.
Selanjutnya, gansiklovir bekerja dengan penggabungan langsung metabolit aktifnya
keratitis dalam rantai DNA primer virus, yang menyebabkan terminasi rantai dan
inhibisi replikasi virus.43
Meski memiliki kemiripan struktural dan farmakologi dengan asiklovir,
gansiklovir memiliki aktivitas antivirus yang lebih rendah dalam melawan CMV serta
memiliki selektivitas yang lebih rendah untuk DNA virus.40 Tersedia sediaan dalam
bentuk oral, intravena, intravitreal, dan topikal. Gansiklovir parenteral digunakan untuk
terapi induksi dan lanjutan pada pasien retinitis CMV dengan retinitis fase aktif yang
sembuh dengan pemberian induksi gansiklovir intravena.46 Gansiklovir oral juga
disetujui penggunaannya pada pasien dengan infeksi HIV lanjut sebagai profilaks
terhadap retinitis CMV.46 Gansiklovir oral memiliki absorpsi yang buruk di traktus
gastrointestinal.47 Bioavailabilitas absolut gansiklovir oral pada keadaan puasa adalah
5% dan 6% hingga 9% ketika diberikan bersamaan dengan makanan.47 Oleh karena itu,
dikembangkanlah implan gansiklovir intravitreal (Vitrasert) yang kemudian disetujui
oleh FDA pada Maret 1996 sebagai terapi intraokular retinitis CMV pada pasien dengan
AIDS.48
Gansiklovir sistemik terdistribusi luas ke seluruh jaringan dan menembus sawar
plasenta, tanpa akumulasi yang bermakna pada jaringan apapun.47,49 Sebagai tambahan,
gansiklovir sistemik memiliki distribusi intraokular yang baik. Dengan pemberian
intravena, konsetnrasi subretina mencapai sekitar 0,87 hingga 2 kali lipat lebih tinggi
dibanding konsentrasi plasma dalam 5,5 dan 8 jam, masing-masingnya.49 Konsentrasi
gansiklovir di aqueous humor dan badan vitreus dilaporkan 0,4 dan 0,6 lebih tinggi
dibandingkan konsentrasi plasma 2,5 jam setelah pemberian intravena.49
Gansiklovir memiliki aktivitas antivirus yang mirip dengan asiklovir dalam
melawan HSV-1 dan HSV-2.38-40 Meskipun gansiklovir memiliki aktivitas antivirus
yang lebih lemah dibandingkan asiklovir dalam melawan CMV, konsentrasi intraseluler
metabolit aktifnya lebih tinggi.40 In vitro, rata-rata dosis efektif gansiklovir dalam
melawan HSV-1 dan HSV-2 adalah 0,23 μg/mL.41,50,51 Beberapa penelitian telah
melaporkan perihal konsentrasi gansiklovir yang dibuutuhkan untuk mencapai inhibisi
aktivitas virus sebanyak 50% (ID50). Pada beberapa studi, dilaporkan bahwa rentang
pengobatan dalam melawan HSV-1 adalah 0,2-2,0 μmol/L dan 0,3-10,00 μmol/L pada
HSV-2.29-38 Sebaliknya, konsentrasi inhibisi 50% (IC50) pada CMV adalah 10,0 μmol/L,
8,0 μmol/L pada virus varicella zoster, dan 1,0 μmol/L pada virus Epstein-Barr.44
Gansiklovir memiliki nilai ID50 26-47 μmol/L untuk adenovirus.44
Farmakokinetik dan efektivitas gel mata gansiklovir telah dievaluasi pada studi
preklinis. Dalam model eksperimen keratitis herpes simpleks pada kelinci,52 salep
gansiklovir 0,1% menunjukkan aktivitas antivirus. Castela dkk53 menggunakan gel mata
gansiklovir pada model yang sama, dimana gel dipersiapkan di Carbomer 934P (NF
XVII, Transphyto SA, Clermont-Ferrand, Prancis) dengan konsentrasi 0,0125%, 0,05%,
dan 0,2%. Efektivitasnya dibandingkan dengan plasebo dan salep mata asiklovir 3%.
Asiklovir dan gansiklovir ditemukan memiliki kadar yang lebih tinggi di kornea
dibanding di aqueous humor. Penetrasi yang lebih tinggi pada kornea ini dihubungkan
dengan kecilnya molekul gansiklovir, lipofilisitasnya yang tinggi, dan tingginya afinitas
seluler yang berasal dari struktur endogen nukleosida. Ketiga konsentrasi gel
gansiklovir efektif dalam menatalaksana keratitis herpes tanpa adanya toksisitas okular.
Pada penelitian yang sama oleh Castela dkk. 53 gansiklovir dideteksi di aqueous humor
kelinci yang sehat 4 jam setelah pemberian topikal terakhir dengan konsentrasi 2%.
Fakta bahwa gansiklovir tertahan dan terdeteksi di aqueous humor lama setelah
pemberian topikal terakhir, mungkin berhubungan dengan lambatnya difusi obat
melewati kornea.
Meskipun distribusi konsentrasi okular dan jaringan gel mata gansiklovir 0,15%
serupa dengan salep asiklovir 3%, absorpsi sistemiknya sangat rendah.54 Hal ini
menunjukkan keterbatasan difusi plasma dan kurangnya toksisitas sistemik obat ini.31
Studi farmakokinetik gansiklovir topikal pada 6 relawan sehat yang mendapat gel mata
gansiklovir 0,15% setiap 3 jam pada tiap mata selama 12 jam menunjukkan rata-rata
konsentrasi gansiklovir pada air mata berada pada rentang 0,92 hingga 6,86 μg/mL dan
tidak ada rasa tidak nyaman pada mata. Konsentrasi ini lebih tinggi dibanding
konsentrasi inhibisi HSV-1. Luasnya rentang variasi intra- dan inter-individu
berhubungan dengan refleks air mata selama pengambilan air mata.
Obat topikal membutuhkan solubilitas dan lipofilisitas yang seimbang untuk
dapat penetrasi lebih dalam ke dalam jaringan. Zat yang sangat lipofilik tidak dapat
menembus lapisan epitel kornea lipoidal, sehingga akibat hidrofilisitas relatif
gansiklovir, penyerapannya terbatas dan menembus kornea terutama melalui difusi
pasif.57,58 Selain itu, tight junction antara sel epitel kornea membatasi difusi paraselular
yang membutuhkan gradien konsentrasi yang tinggi untuk menyebrangi epitel kornea
agar dapat mencapai konsentrasi terapeutik pada lapisan kornea dalam. Meskipun
prodrug gansiklovir lipofilik telah dikembangkan menggunakan ester asam, solubilitas
aqueous yang buruk dari prodrug ini menyebabkan mereka tidak digunakan sebagai
agen topikal atau intravitreal.59,60 Keistimewaan dan sifat gel mata gansiklovir dan salep
mata asiklovir ditunjukkan pada Tabel 1.
Agen antivirus pertama, idoxiuridine, memiliki masalah serupa dimana
solubilitas aquoeus yang buruk membatasi penggunaan topikal obat ini.61 Obat lain,
virus, memiliki efek toksik yang lebih sedikit, namun juga memiliki solubilitas yang
buruk. Beberapa penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa semakin lipofilik suatu
zat, semakin rendah solubilitasnya.59,60 Majumdar dkk62 melaporkan bahwa prodrug
ester asiklovir divaline memiliki solubilitas dan permeabilitas kornea yang relatif lebih
tinggi dibanding asiklovir.63 Berdasarkan data ini, peneliti mengevaluasi permeabilitas
Val-gansiklovir, Val-val-gansiklovir, Tyr-Val-gansiklovir, dan Val-Tyr-gansiklovir.62
Penelitian tersebut memperlihatkan terdapat tujuh hingga delapan kali lipat
permeablitias transkornea yang lebih besar pada Val-gansiklovir dan Val-Val-
gansiklovir dibanding gansiklovir.62 Lebih lanjut, penelitian in vitro mereka pada model
kelinci KHS menunjukkan bahwa Val-val-gansiklovir 1% lebih efektif dibanding
triflurotimidine 1% dalam mengontrol keratitis epitelial virus herpes simpleks, memberi
kesan Val-val-gansiklovir sebagai kandidat ideal dalam pemberian topikal pada
penatalaksanaan keratitis herpes simpleks.
Percobaan Klinis
Keamanan dan toleransi gel mata gansiklovir 0,15% pada keratitis herpes akut
telah dievaluasi dalam dua fase I percobaan yang terpisah,56,64 dan empat percobaan
klinis acak, multinasional, single-masked, fase IIb atau open-label, fase III
komparatif.54,55,65-70 Penelitian ini dilaporkan dalam peninjauan persetujuan obat-obat
oleh FDA Amerika Serikat.71
Tiga dari empat percobaan multisenter ini adalah fase IIb yang dilakukan di
Afrika (studi 1), Eropa (studi 2), dan Pakistan (studi 3). Studi keempat merupakan
percobaan fase III yang mengkategorikan pasien berdasarkan ulser dendritik atau
geografi (studi 4) dan dilakukan di empat sentra penelitian di Afrika dan Eropa. Kriteria
inklusi pada keempat studi ini serupa. Pasien imunokompeten dengan diagnosis klinis
ulser dendritik atau geografik tanpa konfirmasi secara virologi dimasukkan pada studi
ini.28,29,54,65,72 Kriteria eksklusi studi ini adalah adanya pemberian terapi antivirus selama
14 hari terakhir, keratitis stroma yang berat, keratouveitis, riwayat transplantasi kornea
sebelumnya (pada mata yang sakit), infeksi bakteri sekunder pada kornea atau
konjungtiva, trauma okular yang baru terjadi, ketajaman visus <20/100 pada mata yang
tidak sakit, atau diketahui sensitif terhadap pengobatan.28,29,54,65,72
Pasien dikelompokkan secara acak ke dalam kelompok yang menerima lima
tetes gel mata gansiklovir setiap hari dan kelompok yang menerima lima pemberian
salem asiklovir 3%. Double masking mustahil dilakukan karena gansiklovir merupakan
gel aqueous, sementara asiklovir merupakan salep. Seluruh pasien diobati hingga ulser
sembuh dengan sempurna. Pada studi 1 dan 3, pasien secara acak dikelompokkan untuk
menerima gansiklovir dengan kekuatan konsentrasi yang berbeda: 0,15% atau 0,05%.
Durasi terapi maksimal ditetapkan sebagai 21 hari untuk lesi dendritik dan 35 hari untuk
ulser geografi (Tabel 2).
Keamanan
Pada percobaan klinis double-masked fase I, gel mata gansiklovir 0,15%
diberikan pada satu mata dan gel lainnya diberikan kepada 10 relawan sehat. Keduanya
diberikan 5 kali sehari selama 7 hari.64 Dilakukan pengukuran subjektif dan
pemeriksaan oftalmologi saat sebelum terapi, hari kedua, dan hari ketujuh terapi. Secara
keseluruhan, toleransinya baik dan tidak ada perubahan yang terlihat pada pemeriksaan
fisik antara tiap kunjungan. Pada percobaan fase I yang terpisah, enam relawan laki-laki
yang sehat diberikan satu dosis gel mata gansiklovir 0,15% pada tiap mata dengan
interval tiap 3 jam selama 12 jam (4 kali pemberian).56 Absorpsi sistemik gel mata
gansiklovir 0,15% ditemukan minimal dengan dosis topikal harian total sekitar 0,04%
dan 0,1% dari dosis oral dan dosis intravena, masing-masingnya, sehingga diharapkan
memiliki paparan sistemik yang minimal. Berdasarkan FDA, gansiklovir merupakan
obat kategori C pada kehamilan dan tidak ada studi terkontrol yang pernah dilakukan
pada wanita hamil. Selain itu, tidak ada data yang tersedia mengenai kemungkinan
sekresi gansiklovir pada air susu manusia. Namun, penelitian pada kelini dan tikus
menunjukkan bahwa gansiklovir memiliki efek teratogenik dan embriotoksik. Selain itu
gansiklovir telah ditemukan pada susu hewan percobaan, yang memiliki efek samping
yang signifikan pada keturunannya.
Pada percobaan klinis pertama pada pasien dengan keratitis herpes simpleks
yang dilakukan pada April 1990 hingga Mei 1992, 67 mata dari 66 pasien diobati
dengan gel mata gansiklovir 0,15% (23 mata), 0,05% (22 mata), serta salep asiklovir
3% (22 mata) sebanyak lima kali sehari.67 Tingkat withdrawal (penarikan) akibat
toleransi yang buruk adalah 13% pada kelompok gel mata gansiklovir 0,15%, 27,3%
pada kelompok gel mata gansiklovir 0,05%, dan 31,8% pada kelompok salep asiklovir
3%. Perbedaan ini tidak bermakna secara statistik. Rasa perih dan terbakar dilaporkan
terdapat pada 10 dari 22 pasien yang mendapatkan salep asiklovir 3%, namun hanya 4
dan 5 pada pasien yang mendapat gel mata gansiklovir 0,15% dan 0,05%, secara
berurutan. Pandangan kabur dan keratitis pungtata superfisial toksik tidak bermakna
secara statistik antara kelompok terapi ini.
Pada percobaan kedua yang dilakukan antara Desember 1990 hingga Mei 1992,
37 pasien dibagi keratitis dalam kelompok yang menerima gel mata gansiklovir 0,15%
atau salep asiklovir 3%.54,55,68 Lebih dari 75% pasien yang menerima asiklovir
mengeluhkan pandangan kabur dengan 40% mengeluhkan keluhan serupa pada pasien
yang mendapatkan gel gansiklovir. Asiklovir menimbulkan sensasi perih dan terbakar
pada lebih dari 50% pasien, dimana hanya 16,7% pasien yang mengalami keluhan ini
pada kelompok gansiklovir. Selama percobaan, investigator dan subjek studi juga
ditanya untuk menilai toleransi obat. Seluruh pasien dan investigator menilai
gansiklovir dengan baik, sementara hanya 67% pasien dan 75% investigator yang
menilai asiklovir baik.
Pada percobaan ketiga yang dilakukan antara Mei 1991 hingga Oktober 1992,
terdapat 109 pasien.54,55,69 Pasien dibagi kedalam tiga kelompok: 36 pasien diobati
dengan gel mata gansiklovir 0,15%, 35% pasien diobati dengan gel mata gansiklovir
0,05%, dan 38 pasien diobati dengan salep asiklovir 3%. Tolerabilitasnya memuaskan
pada ketiga kelompok ini. Satu subjek pada kelompok gansiklovir 0,15%, 5 subjek pada
kelompok gel mata gansiklovir 0,05%, dan 3 subjek pada kelompok salep asiklovir 3%
melaporkan adanya rasa perih dan terbakar. Meski konsentrasi gansiklovir yang lebih
rendah menyebabkan sensasi perih dan terbakar yang lebih, perbedaannya tidak
bermakna secara statistil. Jumlah kasus keratitis pungtata superfisial yang muncul atau
eksaserbasi selama menerima terapi mirip pada seluruh kelompok. Tidak ada efek
samping hematologi yang diamati.
Pada percobaan klinis multisentra keempat dan yang terbesar antara September
1922 dan September 1994, terdapat 164 pasien pada 28 pusat studi.54,55,70,72 Pasien
diberikan gel mata gansiklovir 0,15% (n=84) atau salep asiklovir 3% (n=80) 5 kali
sehari. Subjek pada kelompok gel mata gansiklovir 0,15% mentoleransi obat lebih baik
dibandingkan kelompok salep asiklovir 3%. Lebih sedikit pasien yang melaporkan
keluhan pandangan kabur pada kelompok gansiklovir (18,1% - 45,7% pasien, rentang
tiap kunjungan hingga hari 14) dibanding pasien pada kelompok asiklovir (50,9% -
63,6% pasien, rentang tiap kunjungan hingga hari 14) pada tiap titik waktu (P < 0.02
pada tiap titik waktu kecuali hari 10 dimana P = 0.056). Rata-rata durasi pandangan
kabur secara signifikan lebih sebentar pada kelompok gel mata gansiklovir 0,15% (164-
301 detik, rentang tiap kunjungan hingga hari 14) dibanding kelompok salep asiklovir
3% (474-972 detik, rentang tiap kunjungan hingga hari 14) pada tiap titik waktu, kecuali
pada hari 14 untuk kelompok gel mata gansiklovir 0,15%. Pada kelompok gansiklovir
0,15%, lebih sedikit subjek yang mengeluhkan adanya rasa perih atau sensasi terbakar
(P = 0.03) pada hari 14. Namun, durasi perih dan rasa terbakar tidak bermakna secara
statistik antar kedua kelompok. Selain itu, frekuensi keratitis pungtata superfisial toksik
berkurang separuh pada kelompok gansiklovir 0,15% dibandingkan kelompok asiklovir
(P = 0.03 pada hari 10). Jumlah investigator yang menganggap gansiklovir bagus
berdasarkan kuesioner lebih tinggi dibanding asiklovir (P = 0.00006 pada tiap gabungan
titik waktu). Selain itu, pasien melaporkan bahwa tolerabilitas keseluruhan dengan gel
mata gansiklovir 0,15% lebih sering dianggap bagus dibanding asiklovir ( P = 0.0002
pada tiap gabungan titik waktu). Dapat disimpulkan bahwa gansiklovir menunjukkan
gangguan visual dan keratopati pungtata superfisial toksik yang lebih rendah. Selain itu,
gansiklovir lebih jarang menyebabkan sensasi perih dan terbakar. Persentase pasien dan
investigator yang menilai tolerabilitas baik secara signifikan lebih tinggi pada
gansiklovir.55,70
Efektivitas
Efektivitas gel mata gansiklovir 0,15% dalam terapi keratitis herpes akut telah
dievaluasi dalam model hewan preklinik dan dalam percobaan klinis acak
prospektif.28,52-54,72,73
Studi I
Pasien diobati dengan gansiklovir 0,15%, gansiklovir 0,05%, atau asiklovir 3%
5 kali sehari hingga ulkus sembuh dan kemudian 3 kali sehari selama 1 minggu. Dua
puluh tiga mata mendapatkan gansiklovir 0,15%, 22 mata mendapat salep asiklovir 3%,
dan 22 mata mendapatkan gel mata gansiklovir 0,05%. Seluruh mata termasuk keratitis
dalam analisa intention-to-treat (ITT). Analisa per protokol terdiri dari 59 mata (20
pada kelompok gansiklovir 0,15%, 18 pada kelompok asiklovir, dan 21 pada kelompok
gansiklovir 0,05%). Tingkat penyembuhan (pada analisa ITT) adalah 82,6% untuk
kelompok gansiklovir 0,15%, 77,3% pada kelompok gansiklovir 0,05%, dan 72,7%
pada kelompok asiklovir. Rata-rata waktu penyembuhan adalah 7 hari pada gansiklovir
0,15% dan 0,05% serta 8 hari pada kelompok asiklovir. Terdapat 1 kasus relaps pada
kelompok gansiklovir 0,15% dan gansiklovir 0,05% serta 3 pada kelompok asiklovir.
Pada analisa ITT, terdapat kecenderungan memilih gansiklovir 0,15% dibanding ga=
0,05% dan terdapat efektivitas yang lebih besar sedikit dengan menggunakan
gansiklovir 0,05% dibandingkan asiklovir 3%.29,31,55
Studi II
Studi ini dilakukan di 4 sentra studi yang terdapat di Prancis (Brest, Clermont-
Ferrand), Swiss (Lausanne), dan Inggris (Bristol) dari Desember 1990 hingga Mei
1992.55,68 Tiga puluh tujuh pasien terdaftar dalam studi ini dimana 19 pasien diobati
dengan gel mata gansiklovir 0,15% dan 18 pasien diobati dengan salep asiklovir 3%.
Pasien diberi gansiklovir atau asiklovir sebanyak 5 kali sehari hingga ulkus sembuh dan
kemudian 3 kali sehari selama 1 minggu. Ditemukan bahwa gansiklovir 0,15% paling
tidak sama efektifknya dengan asiklovir 3% dalam penyembuhan ulkus. Tingkat
penyembuhannya adalah 83,3% pada kelompok gansiklovir 0,15% dan 70,6% pada
kelompok asiklovir 3% pada hari 14. Rata-rata penyembuhan adalah 6 dan 7 hari untuk
gansiklovir 0,15% dan 7 hari pada asiklovir 3%. Tidak ada rekurensi pada kelompok
gansiklovir 0,15%, namun terdapat 1 rekurensi pada asiklovir 3%. Sementara hanya 35
pasien yang dimasukkan dalam analisa efektivitas, seluruh 37 pasien yang menerima
pengobatan dimasukkan ke dalam analisa toleransi.29,31,55
Studi III
Seratus sembilan pasien mengikuti penelitian ini. Studi ini dilakukan sejak Mei
1991 hingga Oktober 1992 pada satu pusat studi di Karachi, Pakistan. Gansiklovir
0,15% ditemukan paling tidak sama efektifnya dengan asiklovir 3%.55,69 Tiga puluh
enam pasien diobati dengan gansiklovir 0,15%, 35 pasien diobati dengan gansiklovir
0,05%, dan 38 pasien diobati dengan asiklovir 3%. Pada populasi ITT, tingkat
penyembuhannya adalah 86,1% dengan gansiklovir 0,15%, 80% dengan gansiklovir
0,05%, dan 71,05% dengan asiklovir 3%. Rata-rata waktu penyembuhan adalah 7 hari
dengan asiklovir, 6 hari dengan gansiklovir 0,15%, dan 4 hari dengan gansiklovir
0,05%. Terdapat 3 relaps dengan asiklovir, 0 relaps pada gansiklovir 0,15%, dan 2
relaps pada gansiklovir 0,05%. Selain itu, 21,05% pasien asiklovir, 11,4% pasien
gansiklovir 0,05%, dan 5,6% pasien gansiklovir 0,15% keluar dari penelitian ini akibat
perburukan ulkus.29,31,55
Studi IV
Studi ini terdiri dari 164 pasien di 28 sentra penelitian Eropa. Studi ini dilakukan
dari September 1992 hingga September 1994. Sentra studi adalah di daerah berikut:
Aulnay-Sous-Bois, Bamako, Birmingham, Bobigny, Bordeaux (2 sentra), Brest, Bristol,
Chambery, Chateaulin, Clermont-Ferrand (5 sentra), Cournon, Dublin, Le Golfe Juan,
Lesneven, London, Marseille, Palaiseau, Paris (2 sentra), Sousse, Tananarivo, Thiers,
dan Toulon (Transphyto 1994; Hoh dkk. 1996).54,55,70,72 Pasien diberi gansiklovir atau
asiklovir sebanyak 5 kali sehari hingga ulkus sembuh dan kemudian 3 kali sehari selama
1 minggu. Studi klinis menunjukkan bahwa gansiklovir 0,15% paling tidak sama
efektifnya dengan asiklovir 3% dalam penanganan keratitis herpes akut. Hasil
efektivitas untuk ulser epitel dendritik dari analisa ITT dan PP serupa. Pada kelompok
ulser epitel dendritik ITT, persentase yang sembuh pada hari 14 adalah 88,7% pada
kelompok gansiklovir 0,15% dan 91% pada kelompok asiklovir 3%. Pada kelompok PP,
persentase yang sembuh adalah 92,2% dan 93,6% pada kelompok gansiklovir dan
asiklovir. Rata-rata waktu penyembuhan adalah 7 hari pada analisa ITT kedua
kelompok gansiklovir 0,15% dan asiklovir 3%. Tidak ada dari hasil ini yang bermakna
secara statistik.
Sebagai kesimpulan, gel mata gansiklovir 0,15% menunjukkan efektivitas yang
dapat disetarakan dengan salep asiklovir 3% pada keempat studi yang telah disebutkan
di atas. Selain itu, gel mata gansiklovir 0,15% dihubungkan dengan tingkat relaps yang
lebih rendah ketika dibandingkan dengan asiklovir. Tidak ada perbedaan yang
bermakna secara statistik antara tingkat penyembuhan gansiklovir dan asiklovir (83-
89% dengan gansiklovir dan 71-92% dengan asiklovir). Oleh karena studi I melaporkan
jumlah mata yang diobati, sedangkan studi II-IV melaporkan jumlah pasien yang
diobati, dan tujuan rekrutmen pasien tidak terpenuhi, merupakan hal yang tidak
mungkin untuk menghitung signifikansi statistik antara terapi ini. Namun, analisa
pooled pasien ITT pada tiga studi menunjukkan perbedaan yang bermakna secara
statistik dalam kesuksesan terpi (resolusi ulkus di akhir) antara gansiklovir 0,15%
(85%) dan asiklovir 3% (71%) (P = 0.04).29,31,55
Resistensi asiklovir telah menjadi perhatian dikarenakan penggunaannya yang
luas sebagai terapi maupun profilaksis jangka panjang. Dengan kemiripan struktu yang
dimiliki asiklovir dan gansiklovir, resistensi silang merupakan masalah yang
berkembang terutama pada pasien imunokompromis.74 Prevalensi HSV yang resisten
dengan asiklovir rendah pada populasi imunokompeten (0,1% - 0,98%).75,76 Sebagai
perbandingan, isolat resisten lebih umum ditemukan pada pasien imunokompromis
(3,92 – 14,3%).74-77
Pada sebuah penelitian dengan 173 pasien imunokompeten dengan keratitis
HSV oleh Duan dkk.78 11 (6,4%) memiliki isolat resisten asiklovir. Sepuluh dari 11
memiliki mutasi pada gen thymidine kinase virus yang menghasilkan fenotip resisten.
Penelitian lain yang menganalisa 40 isolat HSV-1 dari 35 pasien dimana tigabelas dari
kasus memiliki keratitis dan ditemukan satu isolat yang resisten serta tiga dengan
sensitivitas yang berkurang.79 Mekanisme dasar resistensi dengan gansiklovir
menurunkan kemampuannya untuk membentuk bentuk aktif trifosfat. Mutasi pada DNA
polimerase virus juga telah dilaporkan menyebabkan resistensi virus terhadap
gansiklovir.47
Preferensi Pasien
Preferensi dan tolerabilitas pasien diteliti pada empat studi acak single-blinded
yang telah disebutkan di atas. Dikarenakan jumlah subjek yang relatif sedikit pada tiap
percobaan, pooled data dari seluruh percoabaan ini ditinjau dalam peninjauan
persetujuan obat-obatan FDA. Tolerabilitas lokal ditemukan lebih baik pada resipien gel
mata gansiklovir 0,15% dibandingkan resipien salep asiklovir 3% ketika dinilai oleh
investigator studi (79% vs 44%; P < 0.001) dan oleh pasien (75% vs 44%; P < 0.001)
pada studi 4. Pada studi 2, angka ini adalah 82% vs 19%; P < 0.001 dan 61% vs 19%; P
< 0.005, masing-masing.28,29,54,65,80 Keuntungan utama dari gansiklovir dibanding
asiklovir adalah formulasi aqueous-nya. Sifat ini memungkinkan obat untuk dapat
ditoleransi lebih baik dibandingkan asiklovir sehingga menyebabkan kurangnya rasa
perih dan terbakar, dan yang paling penting adalah kurangnya pandangan kabur. Hal ini
meningkatkan tolerabilitas secara signifikan.
Tempatnya dalam Terapi
Terapi dan profilaksis keratitis herpes memiliki biaya yang mahal.81 Sekitar 17
juta dollar Amerika Serikat dihabiskan tiap tahunnya untuk mengobati kasus herpes
rekuren dan baru. Sementara progres bermakna telah terdapat dalam terapi infeksi
herpes okular dalam dua dekade terakhir, toksisitas beberapa agen antivirus masih
menjadi masalah utama. Keratitis epitelial paling sering diobati dengan terapi antivirus
topikal dan/atau oral. Idoxuridine, iododesoxycytidine, dan vidarabine sangat toksik dan
tidak lagi digunakan. Trifluridine 1%, sampai saat ini, merupakan satu-satunya agen
topikal yang tersedia di Amerika Serikat, dan memiliki toksisitas yang tinggi juga,
sementara asiklovir dan gansiklovir memiliki toksisitas yang lebih sedikit dikarenakan
selektivitasnya yang lebih tinggi. Meski demikian, salep asiklovir 3% tidak tersedia luas
di pasaran Amerika Serikat. Gansiklovir telah disetujui di Amerika Serikat sejak 2009
dan diindikasikan hanya untuk ulkus dendritik epitelial. Namun, di Eropa dan beberapa
negara lain, indikasi gansiklovir tidak jelas.
Saat ini, salep asiklovir 3% dan gel mata gansiklovir 0,15% digunakan sebagai
lini pertama terapi dalam penanganan keratitis herpes epitelial akut di luar Amerika
Serikat. Gel mata gansiklovir 0,15% direkomendasikan diberikan satu tetes sebanyak 5
kali sehari hingga ulkus kornea sembuh dan kemudian 3 kali sehari selama 7 hari.43
Meski salep asiklovir memiliki profil keamanan sistemik yang baik, toksisitas epitel dan
toleransi pasien yang buruk akibat pandangan kabur dan rasa perih pada mata
menyebabkan penggunaannya terbatas. Percobaan klinis acak menunjukkan bahwa gel
mata gansiklovir 0,15% menimbulkan gangguan visual yang lebih sedikit dibandingkan
salep asiklovir 3%. Efektivitas gansiklovir dianalisa dalam meta analisis yang
dilaporkan dalam basis data Cochrane.26 Tidak ada perbedaan odds ratio dalam hal
efektivitas dalam melawan keratitis herpes epitelial antara asiklovir 3% dan gansiklovir
0,15%.
Gel mata gansiklovir 0,15% topikal memiliki toleransi yang baik, waktu kontak
kornea yang lebih lama, tonisitas dengan air mata yang lebih mirip, dan waktu stabil
yang lebih lama. pH-nya disesuaikan dengan kadar fisiologis. Gel mata gansiklovir
0,15% memiliki penetrasi yang bagus ke dalam aqueous humor dan sama efektifnya
deng asiklovir namun dengan konsentrasi yang lebih rendah. Dengan sifat seperti ini,
gel mata gansiklovir menjanjikan dalam pengobatan keratitis herpes epitelial akut
(Tabel 3). Profilaksis jangka panjang dengan gansiklovir pada pasien dengan keratitis
herpes belum pernah diuji. Rekurensi keratitis herpes pada graft kornea merupakan
masalah yang menantang. Tingkat kegagalannya adalah 50% pada pasien keratitis
herpes dengan transplantasi kornea. Asiklovir oral dosis rendah efektif dalam mencegah
keratitis herpes yang berulang. Namun, tidak efektif secara biaya.81 Penggunaan topikal
gansiklovir pada pasien ini dapat berpotensi mencegah efek samping sistemik pada
terapi antivirus oral. Selain itu, penetrasi aqueous humor gansiklovir dapat bermanfaat
dalam penatalaksanaan dan profilaksis keratitis herpes. Namun, beberapa penelitian
tambahan diperlukan untuk menunjukkan keamanan jangka panjang dan efektivitas
gansiklovir dalam penatalaksanaan keratitis herpes.
Kesimpulan
Keratitis herpes merupakan penyebab utama kebutaan di dunia.7 Hal ini
merupakan masalah kesehatan komunitas yang signifikan dan berhubungan dengan
beban ekonomi. Secara khusus, terapi kasus rekuren merupakan dilema bagi
oftalmologis.
Gel mata gansiklovir 0,15% merupakan terapi yang efektif, aman, dan
ditoleransi baik untuk keratitis herpes dendritik akut. Toleransi lokal gansiklovir lebih
baik dibanding asiklovir, sehingga meningkatkan komplians pasien. Obat ini tersedia
luas di pasaran pada lebih dari 30 negara di Eropa sejak 1996 dan disetujui oleh FDA di
Amerika Serikat sejak 2009. Percobaan klinis multi-sentra acak menunjukkan bahwa
gel mata gansiklovir 0,15% sama efektifnya dengan asiklovir dalam penatalaksanaan
keratitis herpes epitelial akut.29,54,55,67-70 Meski demikian, akibat formulasinya,
gansiklovir memiliki toksisitas yang kurang dibanding asiklovir. Gansiklovir juga
memiliki waktu kontak dengan kornea yang lebih panjang dan menyebabkan kurangnya
sensasi kabur dan perih pada mata, sehingga meningkatkan komplians pasien. Dengan
efektivitas yang setara dengan asiklovir disertai toksisitas dan efek samping yang lebih
rendah, gel mata gansiklovir merupakan tambahan pengobatan yang bermakna dan
penting dalam penatalaksanaan keratitits herpes epitelial akut.