Izazovi u proceni terapijske ekvivalentnosti polučvrstih preparata za primenu na kožu sa lokalnim delovanjem

Snježana Zeljković

Kragujevac, oktobar 2017. godine

Polučvrsti preparati za primenu na kožu sa lokalnim delovanjem

• Lokalno delovanje na mestu primene

• Ukoliko postoji sistemsko dejstvo, razmatra se kao neželjeno dejstvo

• Kompleksne formulacije, kompleksne unutrašnje strukture/mikrostrukture (masti, kremovi, gelovi, paste)

• Aktivna supstanca (a.s.) rastvorena ili suspendovana u podlozi

Nakon nanošenja preparata dolazi do:• Rasprostiranja i adsorpcije –zadržavanja preparata i obrazovanje filma

na površini kože

• Oslobađanja a.s. iz podloge (liberacija) na površinu kože s.c.

• Prolaska kroz s.c. u epidermis (penetracija)

• Transepidermalne i transfolikularne difuzije u dermis (permeacija)

• (Per)kutane resorpcije

Tip zahteva• Sopstveni podaci

• Generički hibridni lek

• Lek sa dobro poznatom upotrebom aktivne supstance

Šta utiče na biološku raspoloživost a.s. kod ovih preparata?

• Fizičko-hemijske osobine a.s.

• Formulacija gotovog leka

• Proces proizvodnje leka

• Način primene leka

• Da li je preparat prihvatljiv za pacijenta (kompilijansa)

Veliki uticaj podloge na efikasnost i bezbednost preparata!

• Primena leka peroralnim putem (sistemsko delovanje)

• Primena leka preko kože (lokalno delovanje)

Oslobađanje a.s. Iz leka

Resorpcija u GIT-u

Lek u krvotokuMesto dejstva

leka

Farmakološki odgovor

Oslobađanje a.s. Iz leka

Penetracija a.s. u kožu

Mesto dejstva leka

Farmakološki odgovor

Lek u krvotoku

Studije BE kod lokalne primene?

• Nisu pogodne za potvrdu terapijske ekvivalentnosti (TE) -koncentracije leka u krvi nisu relevantne za lokalnu aktivnost

• Kada nakon lokalne primene leka, pored lokalnog dejstva postoji i sistemska izloženost leku, u cilju potvrde bezbednosti sprovode se studije BE:

– Cilj: Pokazati da sistemska izloženost nakon primene test leka nije veća od izloženosti nakon primene ref leka (gornja granica 90%CI nije veća od 125.00)

Kako pokazati terapijsku ekvivalentnost? (LALE)

• Klinička ispitivanja

• Drugi pristupi:

(pod uslovom da su ove studije adekvatno validirane i da je model relevantan za terapijsku situaciju)

– Farmakodinamske studije (vazokonstrikcija na terapiju kortikosteroidima - VCA*)

– Studije lokalne raspoloživosti

– Studije na životinjama

– In-vitro studije

Razmotriti bezbednost i lokalnu toleranciju

*Questions and Answer on Guideline: Clinical Investigation Of Corticosteroids

Intended For Use On The Skin CHMP/EWP/21441/2006

Trenutno dostupne dodatne metode ispitivanja ekvivalentnosti (EMA Concept paper, 2014.)

• In-vitro oslobađanje a.s. kroz veštačke membrane i/ ili membrane od ljudske kože (određivanje brzine i stepena oslobađanja a.s. ili permeacije)

• Farmakodinamske studije (kortikosteroidi)

• In-vivo metode sa trakama - tape stripping (određivanje dermatofarmakokinetike)

• Mikrodijaliza (možda?)

Druge metode mogu biti odgovarajuće za specifične lekovite preparate

(EMA Concept paper, 2014. – ciljevi nove smernice)

FDA nacrt smernice (Aciklovir krem, revizija 2016.)

FDA nacrt smernice (Aciklovir krem, revizija 2016.)

Topical Drug Classification System, TCS*

• Q1 - kvalitativni sastav

• Q2 - kvantitativni sastav

• Q3 – unutrašnja struktura/ mikrostruktura proizvoda

*Shah VP, Yacobi A, Radulescu FS, et al. A science based approach to topical drug classification system (TCS). Int JPharm 2015;491:21–25

Zaključak• Klinička ispitivanja TE i dalje zlatni standard (VCA za

kortikosteroide)

• Povećan interes za definisanje alternativnih načina pokazivanja TE

• Predlog koncepta proširene farmaceutske ekvivalentnosti u kombinaciji sa dodatnim ispitivanjima ekvivalentnosti

• Dobro poznavanje i razumevanje proizvoda, procesa i metodologije ispitivanja

• Neophodna povezanost kvaliteta leka sa njegovom bezbednošću i efikasnošću (tokom roka upotrebe i tokom životnog ciklusa leka)

Korisne reference

• Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents , CPMP/EWP/239/95 Final

• Questions and Answer on Guideline: Clinical Investigation Of Corticosteroids Intended For Use On The Skin, CHMP/EWP/21441/2006

• Guideline on the Investigation of Bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr **

• Concept paper on the development of a guideline on quality and equivalence of topical products , EMA/CHMP/QWP/558185/2014

• USP37-NF32, 2014. Chapter 1724: Semisolid drug products—performance tests. United States Pharmacopoeia 37—National Formulary 32

• FDA Product-Specific Draft Guidance for Acyclovir, ointment, 2012.

• FDA Product-Specific Draft Guidance for Acyclovir, cream 5%, 2016.

• Assessment report pursuant to Article 29(4) of Directive 2001/83/EC, as amended, EMA/877413/2011 (Canazole Clotrimazole cream 1% w/w)

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

hygia@alims.gov.rs