1

ISTORIJAT ROZACEE

Rozaceu je prvi put detaljno opisao jedan od najistaknutijih lekara tog vremena, engleski dermatolog,

Robert Willian (1757 – 1812). Willian-ov opis rozacee je objavljen, u publikaciji o klasifikaciji kožnih

bolesti 1813. godine, godinu dana nakon njegove smrti. Pojam „acne rosacea“ je tako uveden u

medicinsku literaturu, a bolest je definisana kao dermatoza koja se razlikuje u odnosu na vulgarne

akne, ali ipak deli neke sličnosti sa tim poremećajem. Willian je izabrao pojam „acne rosacea“ kako bi

opisao sličnost sa aknama, ali takođe i da naglasi druge karakteristike ovog poremećaja (upečatljiv

crveni izgled lica koji ga razlikuje od vulgarnih akni).

Ovu razliku je dodatno razgraničio Erasmus Wilson (1809 – 1884), 1842 godine kada je predložio

mogućnost zajedničkog patogenetskog puta za akne rosacea i akne vulgaris. U to vreme akne rosacea

su smatrane za stanje kože koje je veoma blisko povezano sa aknama vulgaris, kliničkom slikom i

patogenezom. U prilog ovog razmišljanja, veliki francuski dermatolog Jean-Louis Alibert (1768 -

1837) citirao je obdukcijsku studiju njegovog kolege Alphonse Devergie (1798 – 1879) u bolnici Saint

Louis u Parizu. Ovaj dermatolog je izneo podatke o patološkim promenama kod pacijenata sa

„gutatnom rozaceom“ i to da kod rozacee patogenetski proces zahvata sebacealne žlezde. Alibert je

proučavao i klasifikovao rozaceu u grupu dermatoza sa patologijom u lojnim žlezdama (koja uključuje

i akne vulgaris).

Međutim, početkom 20. veka, Radcliff-Crocker (1845 – 1909) i neki drugi engleski dermatolozi

smatraju pojam „acne rosacea“ neprikladnim. Oni su tvrdili da crvenilo kod rozacee nije posledica

inflamacije pilosebacealnih žlezda ili njihovih folikula, već pretpostavljaju da je to zbog abnormalne

dilatacije krvnih sudova lica. Stoga su preporučili da se prefiks „acne“ izostavi i da se ovo stanje

označava jednostavno samo kao „rosacea“, a da je poremećaj u svakom slučaju drugačiji u odnosu na

akne vulgaris. U tom smislu verovatno su prepoznavali i podtipove koje mi sada poznajemo kao

eritemotelangiektatičnu rozaceu (ETTR) kao i činjenicu da se mnogi pacijenti sa rozaceom žale na

intoleranciju na toplotu i imaju tendenciju ka flushing-u. Radcliff-Crocker i njegove kolege smatrali su

da rozacea nastaje zbog hiperreaktivnosti krvnih sudova što se manifestuje flushing-om. Zapravo

mislili su da je ponavljajuća dilatacija krvnih sudova lica u početku praćena konstrikcijom, a da

kasnije dolazi do trajnog proširenja krvnih sudova sa posledičnom hroničnom kongestijom

(telangiektazije). Oni su pretpostavljali da se proces širi i na zidove krvnih sudova što usporava

protokom krvi i da tečnost dospeva u perivaskularno tkivo derma. Tako dospela tečnost izaziva

reaktivnu inflamaciju u koži oko krvnih sudova, što dovodi do lezija kod papulopustularne rozacee

(PPR). Oni su takođe smatrali da je stanje hronične kongestije (PR) zapravo „zadnji stadijum

rozacee“.

Prema ovoj teoriji rozacea napreduje u fazama, od čestih flushing-a do konstantne dilatacije krvnih

sudova, zatim do razvoja papula i pustula (PPR) i na kraju se razvijaju fimatozne promene (PR).

Međutim, ova teorija pruža sveobuhvatnu patogenezu za svaki oblik ispoljavanja rozacee, ignorišući

realnost da se svi pacijenti sa rozaceom ne žale na flushing. Kod pacijenata koji su se žalili na flushing

to nije bio uvek prvi simptom koji prethodi svim drugim promenama. Osim toga, telangiektazije nisu

uvek karakteristika kliničke slike PPR, a neki pacijenti sa naglašenim telangiektazijama nikada nisu

razvili papule i pustule.

Na kraju, pojedini pacijenti koji su razvili fimatozne promene imali su blage ili čak nikada nisu imali

prethodnu istoriju inflamatorne rozacee ili prethodni flushing.

2

DEFINICIJA

Rozacea je hronično oboljenje koje zahvata konveksitete lica, a glavne karakteristike ovog oboljenja

jesu papule, papulopustule i telangiektazije na eritematoznoj osnovi u centralnim delovima lica.

Kasnije dolazi do hiperplazije vezivnog tkiva sa proširenjem sebacealnih žlezda.

EPIDEMIOLOGIJA I ETIOLOGIJA ROZACEE

Rozacea je česta inflamatorna dermatoza lica. Ona zahvata uglavnom odrasle, ali su registrovani i retki

slučajevi u detinjstvu i adolescenciji. Prevalenca rozacee je najveća među indu-evroazijatima. U

Evropi postoji povećanje prevalence od juga ka severu: u Nemačkoj prevalenca je 2,2%, u Švedskoj

10%, u Estoniji 22%[1-3]. Postoje izvesne razlike između polova, rozacea počinje ranije kod žena, a

rinofima se skoro isključivo viđa kod muškaraca. Zahvatanje očiju je najčešća ekstrakutana

manifestacija i obuhvata 6 do 50% pacijenata sa rozaceom. Retrospektivnim istraživanjem u Tunisu,

uočena je sledeća frekvencija među ambulantnim pacijentima: papulopustularna rozacea 69% i

rinofima 3,7%[4].

Ima negativan uticaj na kvalitet života pacijenata kroz anksioznost i stigmatizaciju osećaja. Pacijenti

sa rozaceom imaju povećan rizik za kardiovaskularne bolesti. U zapadnim zemljama, rozacea će

postati rastući zdravstveni problem zbog porasta među starijom populacijom.

3

PATOGENEZA ROZACEE

Iako je patogeneza rozacee nepoznata, sumnja se na genetsku predispoziciju, oboljenja

gastrointestinalnog trakta, hipertenziju, Demodex folliculorum, emocionalni stres, uticaj sunčeve

svetlosti (udruženost sa heliodermatozama).

4

Prema ranijim autorima postoji šest hipoteza o patogenezi ovog oboljenja[5]:

1) Alimentarna hipoteza – prema ovoj teoriji, poremećaj varenja, ahlorhidrija, hipohlorhidrija i

gastritis, pogrešno su povezivani sa rozaceom.

2) Psihološka hipoteza

3) Farmakološka hipoteza – na osnovu ove teorije ukazano je da je crvenilo uzrokovano

stimulacijom oslobađanja bradikinina adrenalinom. Ne postoje sigurni dokazi da su

farmakološki mehanizmi uključeni u vazodilataciju kod rozacee.

4) Infektivna hipoteza – nekoliko autora smatra da infestacija Demodex follicurorum-om igra

uloga, ali ovaj stav ima malu podršku u novije vreme.

5) Klimatska hipoteza – sumnja se da izlaganje hladnoći i drugim klimatskim promena dovodi do

vaskularnog oštećenja i da je važno u patogenezi.

6) Imunološka hipoteza – nekoliko istraživača je opisalo depozite imunoglobulina i čak

komponente komplementa na dermo-epidermalnom spoju kod bolesnika sa rozaceom. Sigurno

je da inflamatorni ćelijski infiltrat kod rozacee ima neke karakteristike koje se viđaju kod

hipersenzitivnih reakcija.

Sve ove hipoteze ispitivane su kroz različite studije pa su i dobijani rezultati dokazivali ili opovrgavali

odredjene teorije koje su se povezivale sa patogenezom rozacee. Bilo je brojnih skorašnjih saznanja u

razumevanju ove bolesti kod obolelih od rozacee, sa posebnim akcentom na funkciju epidermalne

barijere, urođenim imunim sistemom, neurogenom upalom i vaskularnim promenama, ultraljubičastim

zračenjem i Demodex folliculorum.

Najvažnijim saznanjima posvetićemo više pažnje, te će biti opisana zajedno sa njihovim potencijalom

za bolji tretman pacijenata sa rozaceom.

ROZACEA I FUNKCIJA EPIDERMALNE BARIJERE

Klinička posmatranja i tesna povezanost rozacee sa osetljivom kožom, dovelo je do koncepta o

poremećenoj epidermalnoj barijernoj funkciji. Nizak prag nadražljivosti odgovara višem

transepidermalnom gubitku vode (TEWL) i nedovoljnoj hidrataciji stratum corneum-a.

Za razliku od atopijskog dermatitisa, pogoršanje epidermalne barijere kod rozacee ostaje ograničeno

na kožu lica. Povećanje bazalnog TEWL aktivira određene epidermalne proteaze, posebno serin

proteaze u stratum corneum-u[6]. Aktiviranje proteaza je veza između poremećene barijerne funkcije i

upale u rozacei. Ovom studijom je uočeno da je Tripsin – like serin proteza, kalikrein 5 povećan u

lezijama rozacee. Kalikrein 5 je odgovoran za cepanje i aktivaciju Cathelicidin LL-37 koji je

antimikrobni peptid kože. U lezijama rozacee se u većim količinama nalaze i LL-37 kao i njegovi

proteolitički delovi, nego u nezahvaćenoj koži[7].

5

ROZACEA I UROĐENI IMUNI SISTEM

Toll – like (tolični) receptori (TLRs) su membranski receptora za prepoznavanje, sa važnom ulogom u

imunom sistemu kože. Kod rozacee, povećana je ekspresija TLR2 što dovodi do veće osetljivosti

rozaceiformne kože na stimuluse imunog sistema. Aktiviranjem TLR2, stimulisana je produkcija serin

proteaza u keratinocitima.

Antimikrobni peptidi su deo urođenog imunološkog sistema ljudske kože. Kod rozacee, nivo LL-37 je

znatno povećan, delimično i zbog aktivacije TLR2. Ovo ima različite efekte povezane sa patogenezom

rozacee i kliničkim ispoljavanjem. LL-37 je antimikrobni, proinflamatorni i angiogeni faktor.

Izgleda da su uključeni različiti hemokini i citokini u upalne kožne promene kod rozacee. Predstavnici

porodice tumor rastućih faktora TGF (tumorskog faktora rasta) su povezani sa fimatoznom rozaceom.

Posebno, TGF-β1 i TGF-β2 i TGF β receptor tip II su više ispoljeni u fimatoznoj rozacei. Glavni,

odnosno ključni korak u privlačenju neutrofila je hemokin CXCL8, indukovan od LL-37[8] i na taj

način eventualno dolazi do formiranja sterilne pustule u podtipu 2 rozacee.

6

NEUROGENA UPALA I VASKULARNE PROMENE KOD ROZACEE

Glavna obeležja poremećenog protoka krvi na licu jesu produžen flushing i trajno crvenilo. Vaskularni

endotelijalni faktor rasta (VEGF) je prisutan u epidermisu, a njegov receptor-ligand je odgovoran za

vaskularne promene i ćelijsku infiltraciju koja se javlja kod rozacee. Još jedan receptor koji se odnosi

na lokalni protok krvi, vazoaktivni intestinalni peptid receptor, je povećan u serumu i krvnim

sudovima kod fimatozne rozacee.

Uočeno je da je supstanca P (vazoaktivni peptid) takođe povezana sa rozaceom. Ovaj neuropeptid je

uključen u regulisanje lokalnog protoka krvi i indukuje degranulaciju mast ćelija što dovodi do

povećanja nivoa proinflamatornih hemokina i citokina kao što su CXCL8, faktor nekroze tumora

(TNF)-α i interleukin (IL) 3[9].

Rozaceiformna koža ima znatno niži prag za bol i za toplo/hladno nego normalna koža. U to su

uključeni receptori vaniloidnog tipa (TRPV) 1 i ankirin receptori (TRPA1). Oni funkcionišu kao

ćelijski senzori kod fenomena kao što su hladno i toplo i imaju važnu ulogu u bolnim senzacijama i

upali kod rozacee. Aktiviranje takvih receptora dovodi do oslobađanja supstance P. Skorašnje studije

imunološkog bojenja derma su pokazale da je ekspresija gena za TRPV2 i TRPV3, takođe i TRPV1

povećana kod podtipa 1 rozacee. Kod podtipa 2 rozacee pokazano je povećanje imunoreaktivnosti za

TRPV2, TRPV4 i takođe TRPV2 gene. A kod podtipa 3 rozacee povećana ekspresija gena za TRPV1 i

TRPV3 je, dok je imunološkim bojenjem epiderma ekspresija gena za TRPV2 bila smanjena. Ovi

podaci potvrđuju učešće TRPV u rozacei. Različiti TRPV imaju uticaja u lokalnoj imunološkoj

funkciji kože, vaskularnoj regulaciji, nocicepciji i integritetu epidermalne barijere[10] .

ULTRALJUBIČASTO ZRAČENJE I ROZACEA

Ultraljubičasto zračenje (UVR) je dobro poznat okidač za rozaceu. UVR izaziva stvaranje reaktivnih

vrsta kiseonika (ROS) u koži. TLR2 - ROS interakcija dovodi do povećanja nivoa CXCL8 kao i

drugih hemokina i citokina. Takođe, faktor mieloidne diferencijacije MyD88 – adaptivni molekul za

TLRs – je više ispoljen kod UV zračenja i hronično fotooštećene kože što dovodi do povećanja IL-6 i

matriks metaloproteinaze 1[11].

DEMODEX GRINJA I ROZACEA

Ljudska grinja, Demodex folliculorum i Demodex brevis su uzrok demodikoze, bolesti koja može da

imitira različite druge bolesti uključujući i rozaceu. Stoga je važno da se razdvoji primarna

demodikoza od rozacee kako bi se odabrala najbolja terapijska opcija.

Dugo su trajale rasprave o ulozi demodeksa u rozacei. Prevalenca Demodex grinje kod pacijenata sa

rozaceom procenjena je na više od 60% (klinički) i 80% (u kožnim biopsijama), sa Demodex

folliculorum-om kao glavnom infestacijom. Povećanje gustine Demodex-a kod rozacee se smatra

otežavajućim, ali ne i uzročnim faktorom[12].

7

KLASIFIKACIJA ROZACEE

Rozacea je klasifikovana u četiri podtipa[13].

Eritemoteleangiektatična rozacea se karakteriše prisustvom flushing-a i crvenilom u središnjem

delu lica. Pored toga, moguća je i slika edema, peckanja, osećaj gorenja kao i hrapavost ili

perutanje.

Papulopustularna rozacea se karakteriše prisustvom crvenila i prolaznim papulama ili

pustulama. To je više inflamatorni podtip.

Fimatozna rozacea, prisutno je zadebljanje kože, nepravilne čvoraste (nodularne) površine i

uvećanje zahvaćene regije. Regije zahvaćene fimatoznom rozaceom su brada, čelo, obrazi, uši i

nos. Rinofima nosa ima daleko najčešći fenotip sa jasnom muškom predominacijom. Postoji

izrazita hiperplazija (bujanje) tkiva, koža je sjajna, glatka, pilosebacealni otvori su prošireni i

uočljive su teleangiektazije.

Oftalmična rozacea je prisutna kod podtipa 4.

ERITEMOTELANGIEKTATIČNA

ROZACEA

PAPULOPUSTULARNA ROZACEA

FIMATOZNA ROZACEA

OFTALMIČNA ROZACEA

8

PHIMA U ROZACEI

Phima predstavlja oticanje, uvećanje različite regije, najčešće rinofima.

Rinofima se može javiti u četiri forme[14]:

a. Glandularna forma

- povećan nos zbog enormne, lobularne hiperplazije sebacealnih žlezda

- površina sa jamama, duboko nazubljenim i blago iskrivljenim otvorima

folikula

- tumorski asimetričan rast nosa

- povećanje ekskrecije sebuma

- grbe i žlebovi (sulkusi)

b. Fibrozna forma

- dominira difuzna hiperplazija vezivnog tkiva

- prisutan različit stepen sebacealne hiperplazije

c. Fibroangiomatozna forma

- nos bakarno ili tamno crven, edematozan, prekriven velikim proširenim

venama

- pustule su obično prisutne

d. Aktinička forma

- iskrivljen nos zbog nodularnog uvećanja elastičnog tkiva

- javlja se kod starijih koji imaju izrazito fototoksičnu kožu

- i kod osoba Keltskog porekla; lako pregore, teško tamne.

Phima u rozacei osim nosa, može zahvatiti i neke druge delove lica:

Gnatofima - oticanje brade,

Metofima - jabučasto zadebljanje čela, iznad nosnog sedla,

Otofima - zadebljanje ušnih školjki,

Blefarofima - hronično zadebljanje kapaka uzrokovano hiperplazijom sebacealnih žlezda.

Pored ova četiri podtipa rozacee, postoji još i lupoidna granulomatozna rozacea, gram negativna

rozacea koja se javlja kao posledica infekcije gram negativnim mikroorganizmima (E.coli, Klebsiela,

Pseudomonas, Proteus), rozacea konglobata koja liči na akne konglobata i rozacea fulminans koja se

javlja kao ekstremna forma rozacee konglobata kod mlađih žena, a nema je kod muškaraca.

9

KLINIČKA SLIKA ROZACEE

Kardinalni fizikalni znaci po redu važnosti su[14]:

Eritem

Telangiektazije

Papule

Edem

Pustule

Lokalizacija promena:

Centralni delovi lica:

nos

čelo

obrazi

obrve

Ređe:

retroaurikularno

predeo dekoltea

vrat

leđa

poglavina

10

Perzistirajući eritem i telangiektazije su dva najtipičnija simptoma i traju između akutnih epizoda

inflamacije. Obično su ograničeni na predeo obraza, nosa, bradu i čelo, a retko se mogu javiti na

čitavoj površini lica.

Crvenilo kod rozacee može se podeliti na (a) samo crvenilo; (b) crvenilo sa teleangiektazijama, (c)

crvenilo sa otokom, (d) crvenilo sa upaljenim papulama ili čvorićima. To je od velike terapeutske

važnosti za diferencijaciju perilezionalnog crvenila inflamovanih lezija, od difuznog crvenila lica.

Telangiektazije su tačkasta proširenja

kapilara. Odnosno to su trajno prošireni

kapilari i postkapilarne venule površinskog

subpapilarnog spleta krvnih sudova, koje se

prosijavaju kroz kožu poput svetlih, tankih,

razgranatih niti ili u obliku eritema.

Papule su ružičasto – crvene boje,

hemisferične i obično nisu meke

konzistencije (za razliku od akni). Broj

papula je različit. Pustule nisu čest znak i

viđaju se kod 1/5 pacijenata sa akutnom

rozaceom.

11

Edem se javlja u dva različita oblika. Povezan je sa akutnim epizodama i povlači se između ataka, ali

takođe postoji i lokalizovani perzistirajući edem.

Bolest je obično simetrično distribuirana na licu i naročito izražena na prominentnim delovima obraza,

brade, čela, nosa i na vratu – po ovom redu učestalosti. Međutim nije retko da su jedna ili dve regije

pošteđene. Najčešća solitarna lokalizacija je na jednom obrazu i čelu. Zapažena je rozacea na

alopetičnim regijama kod muškaraca i po svoj prilici ovo je na neki način povezano sa izlaganjem

suncu.

Oboljenje je hronično, a povremeno se javljaju epizode edema, papula i pustula. Ponekad su akutne

epizode provocirane izlaganjem suncu, ali često ne postoji vidljiv razlog pojave akutnog ataka.

STADIJUMI BOLESTI

1. Stadijum: eritem, prisutan satima i danima, izraženije telangiektazije, koža osetljiva, peckanje,

bockanje posle aplikacije kozmetičkih sredstava i preparata za sunčanje

2. Stadijum: inflamirane papule, pustule, papulo-pustule u predelu folikula i dublje lezije, pore

izraženije. Papulo-pustularni ataci su češći, traju nedeljama, šire se na čelo, lice, poglavinu,

vrat i praćene su svrabom

Sadržaj pustula – sterilan ili normalna flora

3. Stadijum: najteža forma, retko se javlja; veliki inflamirani nodusi, furunkuloidna infiltracija,

hiperplazija tkiva na obrazima, nosu, bradi, čelu i ušima. Konture lica zadebljale, proširene

pore kao kora pomorandže. Hiperplazija vezivnog tkiva, depoziti kolagena.

Difuzna i pojedinačna hiperplazija sebacealnih žlezda – žute papule, izgled facies Leontina

(kao kod lepre i leukemije).

Poslednja deformacija su fime – rinofima

12

DIJAGNOZA ROZACEE

KLINIČKI PREGLED

(eritem, telangiektazije, edem, papule, pustule)

Podtip 1

Eritemotelangiektatična

rozacea

Podtip

Fimatozna rozacea

Podtip 2

Papulopustularna rozacea

Podtip 4

Okularna rozacea

ANAMNEZA

(druge bolesti, upotreba lekova/alergije/porodična

anamneza)

PATOHISTOLOGIJA (BIOPSIJA)?

13

Dijagnoza rozacee se postavlja na temelju kliničke slike.

Ne postoje patohistološki, serološki, ni bilo kakvi drugi dijagnostički testovi za postavljanje dijagnoze.

Dermatolog na osnovu anamnestikih podataka i kliničkog izgleda promena zaključuje da li se radi o

rozacei.

Prisustvo proširenih krvnih sudova predstavljaće jedan od glavnih znakova rozacee po kome se

razlikuje od drugih kožnih oboljenja.

Od anamnestičkih podataka pacijenti navode epizode crvenila i zažarenosti, pojavu bubuljica i

gnojnica, crvenilo lica posle konzumiranja začinjene hrane, alkohola i boravka u toploj prostoriji,

svrab, oticanje kapaka.

Kliničkim pregledom kože dermatolog može uočiti eritem, telangiektazije, papule, pustule u

centralnim delovima lica ili na nekoj drugoj lokalizaciji koja je karakteristična za rozaceu.

Biopsijom kože možemo sa većom sigurnošću postaviti dijagnozu ovog oboljenja, jer dobijamo

histopatološku sliku koja je karakteristična, ali ne i patognomonična. U osnovi histološke slike je

vaskularna ektazija (proširenje krvnih sudova) , dermalni edem i poremećaj dermalnog vezivnog tkiva,

što se uočava u svim biopsijama kod rozacee. Inflamatorne ćelije koje su prisutne su uglavnom

limfociti i histiociti, ali se mogu videti svi tipovi ćelija. Patohistološka slika nam može pomoći kod

diferencijalne dijagnoze i različita je kako u stadijumima bolesti tako i u podtipovima rozacee.

HISTOPATOLOGIJA U RAZLIČITIM STADIJUMIMA BOLESTI

Rađene su mnoge studije i dobijeno je dosta podataka o patohistološkom nalazu kod rozacee što nam

pomaže kod postavljanja dijagnoze ovog oboljenja, odnosno diferencijalno dijagnostički možemo sa

određenom sigurnošću isključiti druga oboljenja[15].

1. Stadijum

Proširene venule i limfni sudovi

Blag edem

Redak limfocitni infiltrat (perivaskularno)

Srednje izražena hiperplazija elastičnog tkiva

Elastoza – povećanje vodenih zadebljanja elastičnih vlakana

2. Stadijum

Limfohistiocitni perivaskularni, perifolikularni infiltrat

Infiltrat oko sebacealnih žlezda i kanala

Vene zadebljale i dilatirane

Jače izražena elastoz

3. Stadijum

difuzno uvećanje – ekspanzija vezivnog tkiva

hiperplazija sebacealnih folikula

dugi, iskivljeni, izvijugani folikularni kanali

veliki, nepravilni sebacealni folikularni acinusi

amorfne mase degenerisanog elastičnog tkiva

14

Biopsija eritemotelangiektatične (ETR) pokazuje dilatirane superficijalne

sudove sa endotelijalnim ćelijama i edemom gornjeg dela derma.

Takođe treba pomenuti spongiozu i limfocitnu egzocitozu epiderma.

Pustularna rozacea sa delovima Demodex-a unutar neutrofilne infiltracije.

15

a) Biopsija rinofime (hipertrofična rozacea) pokazuje proširene sebacealne žlezde i perifernu fibrozu.

b) Biopsija rinofime sa prikazom velikog cističnog prostora.

c) Rinofima sa fibrozom i dilatiranim sudovima na vrhu.

a) Biopsija pokazuje Demodex, parakeratozu i inflamaciju.

b) Parakeratoza sadrži gust ćelijski infiltrat od neutrofila i limfocita.

16

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Određena stanja se mogu razmatrati u diferencijalnoj dijagnozi[16]:

akne

seboroični dermatitis

perioralni dermatitis

lupus erythematosus

ACNE

Dobna grupa se razlikuje, iako postoji preklapanje od 15-e do 25-e godine

života. Odsustvo seboree, prisustvo crvenila i telangiektazija kod rozacee,

prisustvo komedona, nepravilne meke papule i ciste i prisustvo lezija kod

akni na grudima, leđima i ramenima, razlikuje ova dva stanja. Mladost,

porodična anamneza, prisustvo ožiljaka i odsustvo lakog crvenila i

telangiektazija govore u prilog akni.

SEBOROIČNI

DERMATITIS

Kod rozacee obično nema deskvamacije i seboroični dermatitis teži da

zahvati retroaurikularne regije, poglavinu, rubove kapaka i nazolabijalne

brazde, kao i druge regije pored lica. Uopšte, ovo oboljenje ne bi trebalo da

bude zamenjeno sa rozaceom iako oba oboljenja mogu da se jave

istovremeno.

PERIORALNI

DERMATITIS

Ovo oboljenje, koje je retko, pretežno se javlja kod mladih žena. Distribucija

je karakteristična (iako ne uvek) oko usta, štedeći malu regiju blizu

vermiliona, dok se rozacea distribuira više na lice. Lezije perioralnog

dermatitisa razlikuju se u tome da one predstavljaju sitne papule ili

papulovezikule i obično nema difuznog eritema u pozadini.

LUPUS

ERYTHEMATOSUS

SLE ponekad može izgledati kao rozacea, ali sistemske karakteristike

oboljenja i odsustvo karakterističnih papula i pustula, treba da razlikuju ova

dva stanja. SLE se ne javlja u fleksurama na licu, kao rozacea. Retko, zabunu

u dijagnozi mogu praviti papularne lezije LE.

17

TERAPIJA ROZACEE

Terapijski pristup kod rozacee obuhvata edukaciju, terapiju i pravilnu negu kože.

Kada govorimo o edukaciji pacijenata, ona podrazumeva dobro uzetu anamnezu, zatim identifikaciju i

izbegavanje okidača, svest o benignoj prirodi bolesti, svest o mogućem izlečenju i/ili kontroli bolesti i

razgovor o mogućim terapeutskim pristupima.

Terapija rozacee može biti lokalna, sistemska i hirurška.

LOKALNA TERAPIJA

Preparati koji se koriste za lokalnu terapiju rozacee su:

azaleična kiselina

metronidazol

sulfacetamid natrijum 10% i sulfur 5%

alfa adrenergični agonist - brimonidin

Klasičan pristup u terapiji rozacee je fokusiran na upalne čvoriće, pustule i papule. Dva najefikasnija

topikalna leka za rozaceu podtipa 2 su metronidazol i gel azaleične kiseline.

AZALEIČNA KISELINA

Azaleična kiselina se koristi kao 15% gel ili 20% krema. Gel azaleične kiseline je topikalni lek izbora

za podtip 2 rozacee. Ranije se smatralo da azaleična kiselina smanjuje ROS, međutim novije studije su

pokazale da zapravo inhibira Kalikrein 5 i povećava aktivnost Serin proteaze. 15% gel azaleične

kiseline je odobren od strane Udruženja za hranu i lekove (FDA) i to za tretman upaljenih papula i

pustula kod blage i umerene forme rozacee. Novo razvijena formula 15% azaleične kiseline kao pena,

pokazala je statistički značajnu prednost u poređenju sa gel formulom. U studiji sa 486 pacijenata

uočena je da se efekati poput osećaja gorenja, peckanja, svraba, javljaju kod samo 10,6% od svih

učesnika studije, dok 38% pacijenata koji su koristili gel azaleične kiseline, imalo je nuspojave u

ranijoj studiji[17]. Prednost azaleične kiseline u obliku pene u odnosu na gel je možda u unapređenoj

bržoj penetraciji leka i boljoj totalnoj apsorpciji. Pena je postala popularnija zbog lakog aplikovanja i

nanošenja, bržeg vremena sušenja i smanjivanja gustine, a rezultat je brže i lakše prihvatanje od strane

pacijenata.

METRONIDAZOL

Topikalni metronidazol je slične efikasnosti kao i azaleična kiselina. On je dostupan kao 0,75% gel,

1% gel i 1% mast. Deluje kao čistač kiseonika. Smanjuje stvaranje ROS-a, inaktivira već stvoreni

ROS i inhibira neutrofile[18]. Smanjuje sve simptome rozacee, ukoliko se aplikuje jednom dnevno.

Pokazano je da se i nakon prekida terapije održava remisija.

18

ALFA ADRENERGIČKI AGONIST - BRIMONIDIN

U skorije vreme je dokazana uloga agonista alfa adrenergičkih receptora u terapiji perzistentnog

eritema na licu kod rozacee. Oni deluju na glatke mišiće koji okružuju superficijalne i duboke

dermalne pleksuse. Nakov vezivanja za receptore na ovim mišićima, izazivaju vazokonstrikciju,

okrećući tok krvi iz centrofacijalne regije i na taj način redukuju eritem. Ovi lekovi ne deluju na

telagiektazije i ne utiču na inflamaciju, tako da su korisni samo za terapiju perzistentnog eritema.

Selektivni α – adrenergički agonisti pokazuju vazokonstriktivnu efikasnost. Postoje opsežna klinička

iskustva sa brimonidinom koji se koristi u terapiji glaukoma i sa oksimetazolinom koji se koristi kod

rinitisa. Topikalni agonisti α – adrenergičkih receptora brimonidin i oksimetazolin se sada koriste u

terapiji rozacee s’obzirom na to da su njihova meta α – adrenergički receptori u ovojnicama glatkih

mišića oko kutanih krvnih sudova. Međutim, α – antagonisti nemaju efekat na kapilare i

teleangiektazije jer oni ne sadrže glatko mišićni sloj. Pored toga njihov efekat na prekapilarne arteriole

ne daje značajnu redukciju eritema kod rozacee. U jednogodišnjoj, otvorenoj studiji, potvrđena je

dosledna efikasnost i podnošljivost topikalnog tretmana, koji je stekao (FDA) odobrenje. Do sada

ostaje nerazumljiva rezistencija na α-adrenergičku blokadu kod oko 30% pacijenata sa rozaceom sa

umerenim do teškim eritemom. Moguće je da su uključeni drugi neurovaskularni mehanizmi.

α1-selektivni inhibitor, oksimetazolin, se koristi kao 0,05% rastvor kod nekih slučajeva, ali rezultati

kliničkog eksperimenta još uvek nisu publikovani.

SULFACETAMID NATRIJUM 10% I SULFUR 5%

Koristi se kao losion, krema ili gel za čišćenje. Najčešća je kombinacija sulfacetamida 10% u vidu

losiona i 5% sumpora i to dva puta dnevno. Studije su pokazale da je efikasan kod papulopustulozne

rozacee. Tačan mehanizam dejstva je nepoznat. Od neželjenih efekata može se javiti suvoća, crvenilo,

iritacija koji se smanjuju vremenom. Smatra se da je najbolji za terapiju pacijenata sa rozaceom i

seboroičnim dermatitisom.

Osobe obolele od rozacee bi trebalo lokalno da koriste zaštitne kreme od sunca sa faktorom 15 i

većim.

Rađene su mnoge studije i ispitivani su i drugi lekovi za lečenje rozacee.

Nedavno je topikalni ivermektin 1% bio ispitivan u dve randomizovane dvostruko slepe studije tokom

12 nedelja. U oba procenjivanja, 1% ivermektin je bio superioran u smislu antiinflamatorne aktivnosti

i bezbednosti. Ivermektin je antiparazitarni lek i ligand za farnezoid X receptor, što izgleda smanjuje

gustinu Demodex grinje u rozaceiformnoj koži[19].

Topikalni kalcineurin inhibitori koče T-limfocitnu transdukciju i IL-2 transkripciju. Mogu se koristiti

kao, 1% pimekrolimus krem i 0,03% ili 0,1% takrolimus mast kod rozacee.

Kim et al (2011) ispitivali su efikasnost i bezbednost 1% pimekrolimus kreme u terapiji rozacee

tokom 4 nedelje, monocentrična, otvorena studija 1% pimekrolimus (N = 30). Kod 26 pacijenata koji

su završili studiju značajno je smanjen klinički rozacea skor kao i meksametrom meren indeks

crvenila. Najčešći neželjeni efekat bila je prolazna lokalna iritacija. Kola et al (2010) upoređivali su

efikasnost 1% pimekrolimusa prema metronidazolu kod 48 pacijenata, u otvorenoj randomizovanoj

monocentričnoj studiji i našli istu efikasnost. Prospektivna, randomizovana multicentrična studija do

sada nije sprovedena.

19

Topikalni kalcineurin inhibitori mogu da izazovu rozacea - like dermatitis i napad crvenila, često

zahvatajući obraze, regije oko usana i nosa kao i čelo i glabelarnu regiju. Ova posmatranja možda

mogu biti objašnjenje za širenje demodikoze zbog topikalne imunosupresije i interakcije sa

alkoholnim pićima.

Prema Udruženju za hranu i lekove (FDA), retinoidi, kalcineurin inhibitori, permetrin i ivermektrin

nisu preporučeni za lokalno lečenje rozacee. Njihovo dejstvo je pre svega antiinflamatorno.

SISTEMSKA TERAPIJA

Oralni tetraciklini, bili su osnova, odnosno kamen temeljac sistemske terapije rozacee podtipa 2 i 4.

Zadnjih godina, potreba za antiobiotskim efektom kod rozacee dovedena je u pitanje. Poslednjih

godina se u sistemskoj terapiji rozacee koriste retinoidi i beta blokatori, mada njihova primena nije

zvanično odobrena.

TETRACIKLINI

Tetraciklini, doksiciklin je tek 2006. godine odobren za upotrebu kod papulopustulozne rozacee u

antiinflamatornim dozama <50mg/dan, dok za antibakterijskim dozama nema potrebe 50 - 200mg/dan.

Antiinflamatorna doza od 40 mg jednom dnevno pokazuje da tetraciklini smanjuju aktivnost matriks

metaloproteinaze obuhvatajući i aktivnost Kalikreina, a takođe deluju i kao čistači kiseonika[20].

Nakon tetraciklinske terapije popravlja se funkcija epidermalne barijere. Danas se zna da je

antiinflamatorni efekat tetraciklina glavni mehanizam kojim se redukuju simptomi rozacee.

20

BETA BLOKATORI

Pokazano je da se upotrebom beta blokatora smanjuje eritem i „flushing“ nekih pacijenata, preko

vazokonstrikcije krvnih sudova u dermu. Tačan mehanizam se ostvaruje inhibicijom beta

adrenergičkih receptora na glatkim mišićima koji okružuju krvne sudove, što dovodi do

vazokonstrikcije i posledičnog smanjivanja eritema. U studijama su korišćeni lekovi propranolol i

carvediol kod pacijenata sa refraktarnim eritemom i dobijeni su dobri terapijski rezultati. Kao

neželjeni efetki mogu se javiti bradikardija i hipotenzija.

IZOTRETINOIN

Izotretinoin, 13-cis retinoična kiselina – se može koristiti za terapiju rozacee. Mnoge studije su

pokazale da je izotretinoin efikasan i za terapiju teške, papulopustulozne rozacee. Doze se kreću od

0,5-1mg/kg TT/dan. Postoje i studije sa manjim dozama (10mg/dan) i sa manje nus pojava, a sa

dobrim terapijskim odgovorom. Smatra se da svoj efekat ispoljava delujući na TLR2 receptore.

Prilikom primene retinoida potreban je monitoring zbog neželjenih efekata.

Od novih lekova koji se koriste u terapiji treba izdvojiti inhibitore serin proteaze koji se koriste za

papulopustuloznu rozaceu i stabilizatore mast ćelija kakav je kromolin natrijum.

Nedavno su neke studije koristile azitromicin za efikasno tretiranje očne forme rozacee. Mehanizam

dejstva je inhibicija proinflamatornih citokina (uključujući IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 i TNF-α),

snižavanje ekspresije nuklearnog faktora (NF) kappa B i kočenju neutrofilnog hemoatraktant

leukotrijena B4. Baker et al, (2009) prikazali su pacijenta koji je primao 500 mg azitromicina oralno,

tri uzastopna dana, tokom četiri nedelje i pokazali značajno poboljšanje očnih simptoma. Doan et al

(2013) su dalje potkrepili efikasnost azitromicina kada su u njihovoj studiji koristili 1,5% azitromicin

21

kapi za oči kod 16 – oro dece, II – mesečnim praćenjem. U pojedinačnim slučajevima nije bilo

potpunog odgovora, pa su dodavane kapi za oči 2% ciklosporina. U ovom istraživanju, terapija

azitromicinom je prekidana nakon 4 -10 meseci, a tokom praćenja nije bilo ponovnog ispoljavanja.

Akutna rozacea, može da se pogorša i tokom trudnoće. Fuentel et al opisali su rozaceu fulminans kod

trudnice koja je bila uspešno tretirana azitromicinom 3 meseca uz naravno kontrolisanje doze. On je

klasifikovan kao bezbedniji od tetraciklina. Ostaje nejasno da li se doza i raspored doziranja

azitromicina može sniziti tako da bude subantimikroban, ali ipak efikasan kao antimikrobni agens.

Okularna rozacea ima značajan uticaj na kvalitet života. Terapija okularne rozacee se zasniva na

sistemskoj antiinflamatornoj terapiji, topikalnoj terapiji, veštačkim suzama i higijeni očnih kapaka.

Niske doze od 40 mg doksiciklina jednom dnevno su bezbedan i efikasan tretman. Ciklosporin A je

inhibitor kalcineurina tako da poseduje antiinflamatorna svojstva. On je u stanju da inhibira

lipopolisaharidom indukovanu aktivaciju NF – kappa B i da deluje kao nekompetitivni inhibitor

hemotripsin - like aktivnosti na ROS proteazu in vivo. Ciklosporin A 0,05% očna emulzija je efikasna

u terapiji suvih očiju uzrokovanih autoimunim bolestima vezivnog tkiva i ima dobar potencijal kod

očne rozacee. Shechter et al (2009) uspešno su demonstrirali efikasnost 0,05% Ciklosporina A[21],

davanjem očne emulzije dva puta dnevno tokom 3 meseca, kod okularne rozacee u dvostruko slepoj

studiji kod 37 pacijenata. Sadašnja alternativa sistemskim niskim dozama tetraciklina jesu topikalne

azitromicin kapi za oči. Glavni neželjeni efekat je blagi osećaj gorenja nakon upotrebe. U studiju je

uključeno 37 pacijenata sa očnom rozaceom, ali neophodno vreme terapije je bilo kratko da bi se

poredilo sa sistemskim doksiciklinom.

Postoje neki dokazi da kombinacija topikalne i sistemske terapije može da pruži bolji i brži uspeh u

započinjanju terapije, dok je topikalna terapija prioritetna kao održavajuća terapija.

Svi dosadašnji medicinski tretmani nisu doveli do poboljšanja eritema. Difuzni eritem kod rozacee u

središnjem delu lica je često prisutan hronično. Crvenilo sa teleangiektazijama može se poboljšati

terapijom laserom ili IPL-om.

Terapija rinofime obuhvata primenu izotretinoina, CO2, hiruršku obradu – eksciziju i zračnu terapiju.

Dužina terapije se određuje individualno, u odnosu na simptomatologiju. Najčešće je potrebna

dugotrajna terapija, zbog sprečavanja recidiva. Da bi se videlo poboljšanje potrebno je nekoliko

nedelja. Minimalni period terapije je obično 12 nedelja. Nakon prekida sistemske terapije, obično je

potrebno bar 6 meseci lokalne terapije da bi se održalo stanje. Ukoliko dođe do relapsa po ukidanju

sistemske terapije, ona se ponovo uključuje.

Pravilna nega kože igra značajnu ulogu kod pacijenata sa rozaceom. Značajna je u održavanju

postignute remisije, kao i u ublažavanju simptoma. Koža sa rozaceom ima povišeni TEWL, kao znak

poremećene barijere kože, pa je od važnosti hidratacija, u smislu oporavka barijere kože. Blokiranjem

UV zraka smanjuje se produkcija LL-37 i posledična produkcija ROS-a koji mogu da budu okidači za

rozaceu.

Hidratantni proizvodi za negu kože redukuju peckanje, gorenje i osećaj zatezanja kože i predstavljaju

pomoćno sredstvo. Primena takvih pomoćnih lekovitih preparata je terapija kod podtipa 1 i 2.

Ostaju ipak otvorena neka pitanja. Šta je od suštinskog značaja za proizvode za negu kože kod

rozacee? Postoje li kozmetički sastojci sa ozbiljno dokazanom efikasnošću kod takvih pacijenata. Do

sada nema izvedene takve studije u vezi sa tim pitanjem. Iako je UV faktor okidač za rozaceu, nije bilo

sistematskih istraživanja zaštite od sunca.

22

Saveti za osobe sa rozaceom:

1. Lice treba štititi od sunca svakodnevno tokom cele godine. Zaštita od sunca štiti kapilare od daljeg

oštećenja UVA zracima koji prodiru i u derm. Treba koristiti kreme sa zaštitnim faktorom 15 i većim.

2. Treba izbegavati tople i vruće napitke.

3. Alkohol takođe izbegavati jer on direktno širi krvne sudove i pogoršava rozaceu. Alkohol ne može

da izazove, ali može da pogorša rozaceu.

4. Takođe ne treba konzumirati začinjenu i ljutu hranu.

5. Nagle promene spoljašnje temperature ne pogoduju rozacei.

6. Ne koristiti kozmetičke preparate koji sadrže alkohol. Važne su i konsultacije sa dermatologom o

kremama za negu.

7. Umivanje lica treba da bude mlakom vodom i bez trljanja peškirom, bez masaže lica.

8. Prilikom uzimanja lekove u redovnoj terapiji, treba od dermatologa saznati da li ovi lekovi mogu da

dovedu do ili da pogoršaju crvenilo lica.

9. Sa kozmetičkim tretmanima biti obazriv.

10. Pacijentima se savetuje da vode dnevnik o epizodama crvenila i da probaju da ih povežu sa

provocirajućim faktorima.

LITERATURA:

1. Berg M, Lidén S: An epidemiological study of

rosacea. Acta Derm Venereol 1989, 69:419-23.

2. Schaefer I, Rustenbach SJ, Zimmer L, Augustin M:

Prevalence of skin diseases in a cohort of 48,665

employees in Germany. Dermatology (Basel) 2008,

217:169-72.

3. Abram K, Silm H, Oona M: Prevalence of rosacea in

an Estonian working population using a standard

classification. Acta Derm Venereol 2010, 90:269-73.

4. Khaled A, Hammami H, Zeglaoui F, Tounsi J,

Zermani R, Kamoun MR, Fazaa B: Rosacea: 244

Tunisian cases. Tunis Med 2010, 88:597-601.

5. Arthur Rook, R.Marks: Rozacea, crvenilo i perioralni

dermatitis. Dermatologija deveto izdanje 2016, London.

42:1851-1863.

6. Voegeli R, Rawlings AV, Doppler S, Schreier T:

Increased basal transepidermal water loss leads to

elevation of some but not all stratum corneum serine

proteases. Int J Cosmet Sci 2008, 30:435-42.

7. Meyer-Hoffert U, Schröder J: Epidermal proteases in

the pathogenesis of rosacea. J Investig Dermatol Symp

Proc 2011, 15:16-23.

8. Zhang J, Xu X, Rao NV, Argyle B, McCoard L,

Rusho WJ, Kennedy TP, Prestwich GD, Krueger G:

Novel sulfated polysaccharides disrupt cathelicidins,

inhibit RAGE and reduce cutaneous inflammation in a

mouse model of rosacea. PLoS ONE 2011, 6:e16658.

9. Kulka M, Sheen CH, Tancowny BP, Grammer LC,

Schleimer RP: Neuropeptides activate human mast cell

degranulation and chemokine production. Immunology

2008, 123:398-410.

23

10. Sulk M, Seeliger S, Aubert J, Schwab VD, Cevikbas

F, Rivier M, Nowak P, Voegel JJ, Buddenkotte J,

Steinhoff M: Distribution and expression of non-

neuronal transient receptor potential (TRPV) ion

channels in rosacea. J Invest Dermatol 2012, 132:1253-

62.

11. Yamasaki K, Gallo RL: The molecular pathology of

rosacea. J Dermatol Sci 2009, 55:77-81

12. Holmes AD: Potential role of microorganisms in the

pathogenesis of rosacea. J Am Acad Dermatol 2013,

69:1025-32.

13. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, Drake L, Feinstein A,

Odom R, Powell F: Standard classification of rosacea:

Report of the National Rosacea Society Expert

Committee on the Classification and Staging of Rosacea.

J Am Acad Dermatol 2002, 46:584-7.

14. Tomas B. Fitzpatrick, Gerd Plewig: Rozacea.

Fitzpatrickova dermatologija 2003, Sjedinjene Američke

Države. 64:725-735.

15. Tomas B. Fitzpatrick, Gerd Plewig: Rozacea.

Fitzpatrickova dermatologija 2003, Sjedinjene Američke

Države. 64:725-735.

16. Arthur Rook, R.Marks: Rozacea, crvenilo i perioralni

dermatitis. Dermatologija deveto izdanje 2016, London.

42:1851-1863.

17. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K: Efficacy

and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment

for papulopustular rosacea: results from two vehicle-

controlled, randomized phase III studies. J Am Acad

Dermatol 2003, 48:836-45.

18. Narayanan S, Hünerbein A, Getie M, Jäckel A,

Neubert Reinhard H H: Scavenging properties of

metronidazole on free oxygen radicals in a skin lipid

model system. J Pharm Pharmacol 2007, 59:1125-30.

19. Jin L, Feng X, Rong H, Pan Z, Inaba Y, Qiu L,

Zheng W, Lin S, Wang R, Wang Z, Wang S, Liu H, Li

S, Xie W, Li Y: The antiparasitic drug ivermectin is a

novel FXR ligand that regulates metabolism. Nat

Commun 2013, 4:1937.

20. Kanada KN, Nakatsuji T, Gallo RL: Doxycycline

indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic

kallikrein-related peptidases and activation of

cathelicidin. J Invest Dermatol 2012, 132:1435-42.

21. Schechter BA, Katz RS, Friedman LS: Efficacy of

topical cyclosporine for the treatment of ocular rosacea.

Adv Ther 2009, 26:651-9.