introducción

• La integridad de la función presináptica se estudia – transportador vesicular de monoaminas tipo 2

(VMAT2)• C - F dihidrotetrabenazina o

– Transportador de membrana de dopamina (DAT)• Tropano marcado con Tc o I(SPECT)• C-threo-metilfenidato(PET)

• O mediante F-Dopa que se une a las vesículas como F-Dopamina

• Estos métodos dan una aproximación indirecta al proceso patológico presinápticos que se muestra como una reducción asimétrica de la captación del marcador

• Se piensa que la unión de trazador-VMAT y F-Dopa-DAT están disminuidas como una forma compensatoria o inducida farmacológicamente

• en etapas tempranas– la unión de DAT es menor que VMAT probablemente como una

forma de mantener un nivel adecuado de DA en la sinapsis– Captación de F-DOPA es mayor a la captación de VMAT

reflejando una mayor actividad de decarboxilasa y mayor síntesis de dopamina

– La mayor captación de F-DOPA también se puede deber a una actividad dopaminérgica paralela de neuronas noradrenergicas y serotoninergicas

• La actividad dopaminérgica también se puede cuantificar mediante trazadores que se unen al receptor post sináptico D2-D3, C-Raclopride(CR)

• CR es un competidor de dopamina endógena• Al haber un aumento de síntesis de DA hay

una menor captación de CR

Liberación de DA

• El Anfetamina(ANF) provoca un aumento de disponibilidad de DA mediante inversión de DAT

• La liberación de DA es (estimada por el porcentaje de unión de CR) después de ANF se correlaciona directamente con el porcentaje de neuronas dopaminérgica sobrevivientes

• Cambios en la unión de CR posterior a la infusión de L-Dopa muestran aumentos de la liberación de DA en relación a la severidad de la enfermedad

• Thobois et al. Efectos de largo plazo de la L-Dopa estudiados en pacientes con DBS subtalamico– En un grupo que suspendió el uso de L-Dopa se

observo un aumento de unión de CR en receptores D2 putaminales(igual que pacientes con EP no tratada)

– En un grupo de paciente que mantuvo medicación se observo que la unión de CR en putamen era comparable a controles sanos y levemente disminuida en nucleo caudado

– Similares resultados en paciente con mutación de parkina

• El aumento de unión de CR en pacientes vírgenes a tto sugiere un up regulation de receptores de DA y una ocupación reducida de la Da endógena

• A largo plazo una disminución de la unión del CR sugiere un aumento de la DA sináptica debido a un down regulation de los receptores

Liberación de DA después de L-Dopa

• Los niveles plasmáticos de L-Dopa no explican las variaciones en la respuesta motora

• Mediante CR PET(Fernández-Fuente et al) demostraron una farmacocinética central alterada de la L-Dopa y que patrones anormales de liberación de DA se correlacionaban con las fluctuaciones motoras

• La farmacocinética central alterada de la L-Dopa muestra una liberación aumentada pero de corta duración de DA

• La liberación de DA aumenta a medida del avance de la enfermedad– Almacenaje vesicular alterado– Recaptación de DA disminuida por perdida de DAT– Síntesis de DA por neuronas no dopaminérgica

• Este patrón anormal de liberación esta asociado con las dikinesias

• Probablemente en pacientes con formas precoces de EPI los mecanismos compensatorios mas precoces y se asocian con mayor frecuencia a fluctuaciones motoras

• El volumen de distribución de la F-dopa esta inversamente relacionado con la metabolización de la L-Dopa

• La velocidad metabolización de L-Dopa esta directamente relacionado con el avance de la enfermedad

• En pacientes jóvenes con EP esta metabolización es mas precoz lo que estaría asociado con mayor tasa de fluctuaciones motoras

• Mediante PET con multitrazadores se ha visto que la metabolización de L-Dopa es indirectamente proporcional a el DAT downregulation– Preservación de disponibilidad de DA en el espacio

sináptico– Mayor ocurrencia de diskinesias

Rol de neuronas serotoninergicas

• Dopamina derivada de L-Dopa es producida por neuronas no dopaminérgica

• Estas neuronas no tienen autoreceptores de DA o DAT por lo que la síntesis y liberación de DA no es regulada

• Carta et al. comprobó mediante CR PET– Diskinesias provocadas en animales mediante lesión

farmacológica de neuronas dopaminérgica– Diskinesias fueron controladas lesionando también

neuronas dopaminérgica

• En paciente con EP con trasplante neuronal, los injerto mostraron mayores niveles de transportadores de serotonina en comparación con los controles

• Agonistas de serotonina(Buspirona) logran suprimir la liberación de DA en neuronas serotoninergicas

• fin

• Las imágenes funcionales pueden ser particularmente útiles para la evaluación de la respuesta a levodopa (L-dopa) y complicaciones a largo plazo de la terapia en la enfermedad de Parkinson.

• Radiotrazadores permiten una determinación cuantitativa de los cambios regionales en la sangre, flujo y metabolismo de la glucosa, así como alteraciones en conectividad cerebral, activación de la red, cambios en los receptores de dopamina, sistemas de neurotransmisión no dopaminérgico y el deterioro de vías de señalización de los receptores de dopamina.

• El objetivo del presente trabajo es mostrar los resultados del estudio del uso de PET scan y de radiotrazadores en la alteración de la farmacocinética central de la L-Dopa.

• Radioligandos con afinidad especifica para receptores D2 son sensibles a las alteraciones de la liberación de dopamina y pueden dar información sobre la alteración a largo plazo de la liberación medida por L-Dopa.

• El Flurodopa PET scan también da información acerca de la metabolización de la L-Dopa. Estos estudios han demostrado una liberación aumentada de dopamina y metabolización acelerada de la L-Dopa lo que conlleva a la generación de fluctuaciones motoras.