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Neuroquímica de la transmisión nerviosa NEUROQUÍMICA DE LA TRANSMISIÓN NERVIOSA TEMA 1: GENERALIDADES 1. Generalidades y conceptos 1.1 Características de las células nerviosas Las células nerviosas son capaces de recibir, almacenar y transmitir señales, funciones no exclusivas de estas células; y característicamente son las únicas capaces de integrar las señales. En su estructura se diferencian tres zonas diferenciables: El soma, parte donde reside la maquinaria biosintética de neurotransores de gran tamaño, las enzimas implicadas en la síntesis y de gradación de neurotransmisores, etc. En consecuencia posee orgánulos tales como el núcleo, ribosomas, retículo endoplásmico, aparato de Golgi y numerosas mitocondrias. Las dendritas son prolongaciones de soma donde normalmente se reciben las señales nerviosas, sin embargo no tienen la exclusividad de esta función, pudiendo recibir también el soma y el axón. El axón presenta una serie de características moleculares y estructuras subcelulares que permiten la transmisión del potencial de acción. En las sinapsis químicas al final de axón destaca un ensanchamiento denominado terminal axónico, donde residen vesículas que permiten la sinápsis (transmisión de información de una célula a otra). 1.2 Otras células del tejido nervioso En el tejido nervioso además de células nerviosas tenemos células gliales, agrupadas en cuatro tipos tanto por sus características como por sus funciones: 1. Los astrocitos dan soporte físico y metabólico a las células nerviosas, pudiendo intervenir en la síntesis y degradación de los propios neurotransmisores. Para ello presentan moléculas tales como transportadores, que permiten el transporte de los neurotransmisores al citosol, y enzimas, para metabolizarlas. A su vez el metabolismo puede generar precursores que pasen a las neuronas. 2. Los ependimocitos tapizan todas las cavidades del sistema nervioso central e intervienen en la formación más o menos activa en el intercambio de sustancias entre el líquido cefaloraquídeo y el líquido intersticial. 3. Los oligodendrocitos forman la vaina de mielina, que provoca que se den potenciales de acción saltatorios, de gran velocidad. 4. Por último, la microglía constituye el sistema inmune del sistema nervioso central, estando implicado tanto en la defensa como en la reparación de este tejido. -1-

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  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    NEUROQUÍMICA DE LA TRANSMISIÓN NERVIOSA

    TEMA 1: GENERALIDADES

    1. Generalidades y conceptos

    1.1 Características de las células nerviosasLas células nerviosas son capaces de recibir, almacenar y transmitir señales, funciones no

    exclusivas de estas células; y característicamente son las únicas capaces de integrar las señales. En su estructura se diferencian tres zonas diferenciables:

    • El soma, parte donde reside la maquinaria biosintética de neurotransores de gran tamaño, las enzimas implicadas en la síntesis y de gradación de neurotransmisores, etc. En consecuencia posee orgánulos tales como el núcleo, ribosomas, retículo endoplásmico, aparato de Golgi y numerosas mitocondrias.

    • Las dendritas son prolongaciones de soma donde normalmente se reciben las señales nerviosas, sin embargo no tienen la exclusividad de esta función, pudiendo recibir también el soma y el axón.

    • El axón presenta una serie de características moleculares y estructuras subcelulares que permiten la transmisión del potencial de acción. En las sinapsis químicas al final de axón destaca un ensanchamiento denominado terminal axónico, donde residen vesículas que permiten la sinápsis (transmisión de información de una célula a otra).

    1.2 Otras células del tejido nerviosoEn el tejido nervioso además de células nerviosas tenemos células gliales, agrupadas en

    cuatro tipos tanto por sus características como por sus funciones:

    1. Los astrocitos dan soporte físico y metabólico a las células nerviosas, pudiendo intervenir en la síntesis y degradación de los propios neurotransmisores. Para ello presentan moléculas tales como transportadores, que permiten el transporte de los neurotransmisores al citosol, y enzimas, para metabolizarlas. A su vez el metabolismo puede generar precursores que pasen a las neuronas.

    2. Los ependimocitos tapizan todas las cavidades del sistema nervioso central e intervienen en la formación más o menos activa en el intercambio de sustancias entre el líquido cefaloraquídeo y el líquido intersticial.

    3. Los oligodendrocitos forman la vaina de mielina, que provoca que se den potenciales de acción saltatorios, de gran velocidad.

    4. Por último, la microglía constituye el sistema inmune del sistema nervioso central, estando implicado tanto en la defensa como en la reparación de este tejido.

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    1.3 Transmisión de informaciónUna neurona recibe el impulso y lo transmite, de forma que esta arquitectura define a una

    célula presináptica y postsináptica. Esta transmisión puede seguir dos estrategias:

    • Sinapsis física o eléctrica, caracterizada por uniones estrechas (membranas muy unidas), donde el agente de transmisión es una corriente de iones entre las membranas. Esta transmisión es rápida, no mantenida, bidireccional y siempre estimuladora.

    • Sinapsis química, donde aparece un espacio o brecha sináptica que aisla eléctricamente una célula respecto de la otra. Esta sinapsis requiere neurotransmisores para la transmisión de la señal, que tras ser liberados se unirán a receptores específicos provocando un cambio iónico por apertura o cierre de un canal. Este sinapsis es más lenta, mantenida, permite la amplificación de la señal, es unidireccional y puede ser facilitadora e inhibidora, en función de los receptores a los que se une el neurotransmisor en cuestión.

    Sinapsis eléctricas Sinapsis químicas

    Distancia entre célula post y presináptica pequeña Distancia entre célula post y presináptica grande

    Hay continuidad entre las membramas plasmáticas Las membranas plasmáticas están separadas por la brecha sináptica

    Los componentes morfológicos son las uniones estrechas Los componentes morfológicos son zonas activas (engrosamientos de la membrana presináptica) y receptores postsinápticos

    Los agentes de transmisión son los iones Los agentes de transmisión son los neurotransimisores

    Transmisión rápida y sin dilación (refractariedad) Periodo refractario de 1-5 ms

    Puede ser bidireccional La transmisión es unidireccional

    Los estímulos son siempre facilitadores Los estímulos pueden ser facilitadores o inhibitorios

    2. Presinapsis en sinapsis químicas 1. Toda neurona presináptica tiene la maquinaria biosintética para el neurotransmisor que

    libera, diferenciándose a este respecto dos tipos de neurotransmisores:

    a) Neurotransmisores de molécula pequeña o propiamente dichos, que se sintetiza en el terminal. Esto implica la presencia de enzimas y precursores en el terminal.

    b) Los neurotransmisores de molécula grande se sintetizan en el soma.

    2. Tras la síntesis, los neurotransmisores se almacenan en vesículas. Para ello se requiere una serie de proteínas que internen los diferentes neurontransmisores en las mismas vesículas desde el citosol. Se pueden diferenciar dos tipos de vesículas:

    a) Vesículas de neurotransmisores de molécula pequeña, pequeños y poco densos.

    b) Vesículas de neurotransmisores de gran tamaño, que son internados en el soma y transportados hata el terminal. Estas vesículas son grandes y densas.

    3. Al llegar un potencial de acción a una presinapsis ha de darse un cambio en las características de la membrana neuronal que generen una despolarización, que a su vez produce la apertura de canales de Ca2+, aumentando de esta forma los niveles de Ca2+ intracelulares (que pasan de 0,1 μM a 10-50 μM).

    De esta forma, en el terminal nervioso hay zonas activas donde las vesículas están dispuestas a la liberación del neurotransmisor, una vez llega el potencial de acción, de forma que están

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    ancladas al citoesqueleto (actina). Para la liberación de estos neurotransmisores ha de darse una serie de eventos: (1) se liberan las vesículas del citoesqueleto, (2) se mueven hacia la membrana neuronal presináptica, (3) se funde la membrana vesicular con la membrana plasmática, produciendo de esta forma la exocitosis del neurotransmisor mediante la formación de un poro de fusión (cada vesícula crea un quantum de transmisión), y (4) por último un proceso endocítico recupera la vesícula de la membrana neuronal, que puede lisarse o reciclarse.

    2.1 Aspectos moleculares de la presinapsis: Liberación de neurotransmisoresEn las zonas activas del terminal hay muchos canales de Ca2+ dependientes de voltaje que

    localizan la presencia del catión. A su vez, el Ca2+ que entra en la célula con la llegada del potencial de acción activa a unas kinasas dependientes de Ca2+/ Calmodulina que fosforilan a las sinapsinas (proteínas encargadas del anclaje de las vesículas al citoesqueleto), con lo que se liberan las vesículas. Tras esto viene el transporte de las vesículas hacia el final del terminal, con la participación de la Rab3A y la Rab3G, GTPasas que hidroliza GTP para obtener la energía necesaria para el transporte de la vesícula a gran velocidad.

    A continuación, en el anclaje entre la membrana vesícular y la zona activa intervienen las proteínas SNARE:

    • Las v-SNARE son proteínas presentes en la membrana vesicular como sinaptobrevina, sinaptofisina y sinaptotagmina (esta interviene tanto en la exocitosis como en la endocitosis).

    • Las t-SNARE están presentes en la membrana del terminal, como la sintaxina y la SNAP25.

    De esta forma con la interacción de la sinaptobrevina como v-SNARE y la sinaxina y SNAP25 como t-SNARE se acercan la membrana vesicular con la terminal, y finalmente entre en juego la sinaptotagmina, que en presencia de Ca2+ forma el poro de fusión.

    La liberación de neurotransmisores en cuántica, cada vesícula produce un potencial cúantico y el potencial de acción final es la suma de todos los potenciales cuánticos

    2.2 Aspectos moleculares de la presinapsis: EndocitosisEl entrelazado entre las SNARE es muy estable, y para la endocitosis en primer lugar habraá

    que desentralazarlas. Para ello se requiere la función de una proteína soluble, la SNAP, de forma que las SNARE en general sirven de receptores para la SNAP, que a su vez sirve de receptor para la NSF, una ATPasa que emplea la hidrólisis de ATP para romper la interacción entre las SNARE, posibilitando la endocitosis.

    En este punto la sinaptotagmina facilita la incorporación de la AP2 a la vesícula aún abierta, una proteína adaptadora de clatrina. De esta forma funciona como receptor de clatrina, que a su vez recubre la vesícula formando una fosa cubierta unida a la membrana. Ahora entra en juego la dinamina que forma un anillo de constricción alrededor del cuello de la vesícula, favoreciendo así la liberación de la vesícula de la membrana plasmática, lo que permite obtener vesículas libres cubiertas, que posteriormente perderan la cáscara de clatrina, y podrán reciclarse o degradarse.

    2.3 Aspectos moleculares de la presinapsis: Final de la señalizaciónEl neurotransmisor liberado se une a receptores postsinápticos que traducen la información

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    de la neurona presináptica a la postsináptica, produciendo una respuesta en los canales postsinapticas de la célula diana. Los neurotransmisores tienen una función breve y concisa, y por tanto tras actuar deben desaparecer, lo que implica la existencia de estrategias de limpieza de la brecha, que a su vez dependen del tamaño de los neuortransmisores:

    1. En los neurotransmisores pequeños destacan tres procesos:

    a) La recaptura por la propia neurona que lo libera, lo que implica la existencia de proteínas transportadoras específicas que se activan con la unión del neurotransmisor que es introducido en el terminal. Tras esto pueden darse dos vías:

    i. La unión a proteínas transportadores de la vesícula, y por tanto el reciclaje de la molécula.

    ii. El metabolismo intracelular, que requiere enzimas que metabolicen específicamente el neurotransmisor.

    b) El metabolismo a nivel de la hendidura sináptica por proteínas que faciliten la degradación extraclular.

    c) Por último el metabolismo intraglial, para el cual los astrocitos tienen transportadores específicos así como el aparato enzimático correspondiente.

    2. Para los neurotransmisores grandes no hay recaptura, la degradación siempre es a nivel extracelular por enzimas proteolíticas.

    3. Neurotransmisores y neuromoduladores El principio de Dale afirma que una neurona sólo produce un determinado neurotransmisor,

    sin embargo en las neuronas se encuentran dos tipos de vesículas:

    • Pequeñas y claras, con neurotransmisores de molécula pequeña.

    • Grandes y densas, con neuropéptidos.

    De esta forma con una estimulación de baja frecuencia (aumento de los niveles de Ca2+ moderado y muy localizado) sólo se liberan las vesículas pequeñas ,mientras que con estimulaciones de alta frecuencia (que conllevan mayores niveles de Ca2+) se liberan ambos tipos de vesículas. Esta diferencia en la liberación es acorde con la función de cada tipo de transmisor, el papel esencial de señalización lo llevan a cabo los neurotransmisores, y los neuromoluladores realizan una modulación de la acción de los neurotransmisores (potenciando o inhibiendo su acción).

    3.1 Características de los neurotransmisoresDestacan cinco:

    1. Tienen origen neuronal, y por tanto las neuronas han de tener las enzimas que intervienen en la síntesis a partir de precursores. Estas enzimas a su vez sirven de marcadores específicos de los diferentes tipos neurales, por ejemplo la Tyr hidroxilasa es marcador de neuronas que liberan catecolaminas.

    2. Son amacenados en el terminal de la propia neurona que los produce, desde donde son liberados ante un aumento de Ca2+.

    3. Los neurotransmisores se unen a receptores específicos presentes en la membrana

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    postsináptica.

    4. Tras su función se inactivan metabólicamente o son retirados.

    5. Los efectos de los neurotransmisores son reproducibles experimentalmente.

    3.2 Esquema de neurotrasmisores y neuromoduladores

    • Los neurotrasmisores se dividen en:

    ◦ Aminas biógenas, que controlan todas las funciones animales:

    ▪ Acetilcolina (ACh).

    ▪ Histamina.

    ▪ Monoaminas, las más relevantes en los patrones emocionales:

    ✔ Serotonina (5-HT), la más relacionada con las emociones.

    ✔ Catecolaminas, de mayor a menor importancia en el sistema nervioso central, y de menor a mayor importancia en el periférico:

    ✗ Dopamina (DA), la catecolamina más importante del sistema nervioso central, y la menos en el sistema nervioso periférico.

    ✗ Noradrenalina (NA).

    ✗ Adrenalina (A).

    ◦ Aminoácidos:

    ▪ GABA.

    ▪ Glutamato.

    ▪ Glicina.

    ▪ Taurina.

    ▪ Aspartato.

    • Destacan por otro lado las siguientes sustancias neuroactivas:

    ◦ Neuropéptidos.

    ◦ NO y CO, gases que no se unen a receptores de membrana.

    4. Postsinapsis en sinapsis químicas Una vez liberado el neurotransmisor se une a receptores específicos y realiza una acción

    breve y precisa, pudiendo ser la respuesta a nivel de estos receptores de dos tipos:

    • Facilitadora (activadora).

    • Inhibitoria.

    Las diferentes arquitecturas de sinapsis presentan característicamente estos tipos de respuesta:

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    1. Las sinapsis axodendríticas suelen ser activadoras o facilitadoras.

    2. Las sinapsis axoaxónicas son moduladoras, es decir modulan la acción de la neurona postsináptica.

    3. Las sinapsis axosomáticas son generalmente inhibitorias.

    Además en el sistema nervioso periférico en general las sinapsis constan de una neurona presináptica y de una neurona postsnáptica, mientras que en el sistema nervioso central una neurona presináptica puede contactar con miles de neuronas presinápticas, generando tanto respuestas inhibitorias como excitatorias.

    En cualquier caso, como consecuencia de la acción de los neurotransmisores sobre los receptores aparece un mensaje eléctrico que conlleva cambios en el potencial de membrana debido a la apertura de ciertos canales eléctricos. De esta forma, es la acción específica sobre diferentes tipos de receptores la que define los tipos de respuesta:

    • La apertura de canales de Ca2+ o Na+ determina respuestas facilitadoras.

    • La apertura de canales de Cl- y K+ determina respuestas inhibitorias.

    4.1 ReceptoresExisten dos tipos de receptores:

    1. Receptores ionotrópicos, en los cuales el receptor está asociado físicamente a un canal iónico o forma parte de él.

    2. Receptores metabotrópicos, receptores acoplados a segundos mensajeros que ponen en marcha una serie de procesos enzimáticos que a su vez producen esos segundos mensajeros.

    En lo referente a las diferencias, fundamentalmente la acción de los receptores ionotrópicos es muy rápida, poco mantenida en el tiempo y de limitada amplificación; mientras que la acción de los metabotrópicos es más lenta, mantenida y de gran amplificación.

    A) Receptores ionotrópicos

    En general se dividen en tres tipos:

    1. Receptores de estructura pentamérica, cada una de cuyas subunidades tiene una cadena con cuatro pasos transmembrana, y los grupos N-t y C-t extracelulares; precisamente la unión del agonista se da en la región N-t. Dentro de este grupo están los receptores de acetilcolina nicotínicos, los receptores de GABAA, los receptores de glicina, algunosreceptores de serotonina...

    2. Receptores de estructura tetramérica, cada una de cuyas subunidades tiene tres pasos transmembrana (con un loop situado en segundo lugar que sólo atraviesa la hemimembrana

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    Ilustración 1: Receptores ionotrópicos

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    interna). Tiene el N-t extracelular y el C-t intracelular, y los agonistas se unen o bien a la región N-t o al loop extracelular entre los pasos transmembrana tres y cuatro. Pertenecen a este grupo los receptores típicos de glutamato (NMDA, kainato...).

    3. Receptores de estructura trimérica, con tan sólo dos hélices transmembrana con los grupos N-t y C-t intracelulares; en consecuencia la unión del agonista se da por necesidad en el loop extracelular. Son los receptores típicos de los sistemas purinérgicos, como los P2X (receptores de ATP).

    Entre los monómeros de estas estructuras se forman canales, cuyos aminoácidos definen con su carga la selectividad iónica del canal.

    B) Receptores metabotrópicos

    Siempre son receptores monoméricos compuestos por una cadena polipeptídica con siete pasos transmembrana, el grupo N-t extracelular y el C-t intracelular; a nivel de la región N-t los aminoácidos están glicosilados, lo que favorece la estabilidad de la proteína en la membrana. Una serie de aminoácidos concretos forman los loop extracelulares donde se unen los agonistas, e intracelularmente destaca la región entre los pasos cinco y seis (tercer loop intracelular), y la región C-t, donde tiene lugar la interacción con la proteína G; además, estas regiones (tercer loop intracelular y C-t) son sensibles a fosforilación, pudiendo cambiar de este modo la actividad del receptor.

    Las proteínas G siempre están asociadas al receptor, se trata de estructuras triméricas (αβγ) con sus tres constituyentes proteicos en interacción cuando el receptor está inactivo, pero que se disocian en la subunidad α (que además pasará de unir GDP a GTP) y el dímero βγ con su activación. Existen diferentes tipos de proteína G en función del segundo mensajero que producen y su situación:

    1. La proteína Gs con la activación del correspondiente receptor estimula la producción de AMPc como segundo mensajero. Con la unión de la subunidad αs a GTP, se une a la adenilato ciclasa (AC), una proteína anclada a la membrana plasmática de 12 pasos transmembrana que resulta de este modo activada, y cataliza la formación de AMPc y 2 PPi a partir de ATP. A su vez el AMPc se une a la proteína PKA, desembocando la activación de esta kinasa capaz de fosforilar diferentes sustratos:

    a) Proteínas asociadas a canales iónicos, provocando de este modo cambios en el potencial de membrana.

    b) Proteínas asociadas a vesículas sinápticas.

    c) Enzimas que intervienen en la biosíntesis de neurotransmisores.

    2. La proteína Gi, con su activación desencadena la disminución de la actividad de la adenilato ciclasa, disminuyendo de este modo los niveles de AMPc y por ende la actividad de la PKA activada, así como la fosforilación de sus sustratos. Debido al comportamiento antagónico de estas dos proteínas G se suelen colocalizar.

    3. La proteína Gq al ser activada estimula la producción de DAG e IP3. Esto se debe a que esta proteína activa a la fosfolipasa C (PLC) que cataliza la hidrólisis de fosfoinosítidos generando DAG (que queda unido a la membrana) e IP3 (hidrosoluble), que a su vez tendrá receptores en el retículo endoplásmico (RE) que constituyen canales de Ca2+, aumentando de este modo los niveles de Ca2+ intracelulares.

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  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    Por otro lado la activación de la proteína Gq también implica la fosforilación de proteína sustratos por dos vías: (1) por u lado el DAG sólo, o con concurso de Ca2+ activa la PKC, kinasa soluble en el citosol e inactiva, que a de ser llevada a la membrana para su activación, y por otro (2) el aumento de los niveles de Ca2+ producido por la acción del IP3 posibilita que el catión se una a la calmodulina provocando así la fosforilación de proteínas sustrato.

    4. Por último, el dímero βγ parece ser responsable de la producción del segundo mensajero ácido araquidónico. De este modo el dímero βγ activa la fosfolipasa A2, presente en la membrana, que favorece la escisión de los fosfoinosítidos de membrana generando ácido araquidónico, que a su vez se oxida en tres sistemas diferentes:

    a) 12-lipooxigenasa, dando 12-HPETE (prostaglandinas).

    b) 5-lipooxigenasa, dando 5-HPETE (leucotrienos), ambos (5-HPETE y 12-HPETE) eicosanoides liposolubles.

    c) Ciclooxigenasa, que genera PAG y tromboxanos.

    La amplificación de las señales es muy importante en los receptores metabotrópicos, de esta forma la unión de un neurotransmisor a un receptor activa de 10 a 20 proteínas G, que activan las correspondientes adenilato ciclasas en un paso sin amplificación, generando cada una numerosas moléculas de AMPc, posteriormente en otro paso sin amplificación se activan las PKA, que sin embargo si son capaces de fosforilar numerosos sustratos.

    4.2 Vías de transducción

    A) Proteína kinasas

    Son enzimas encargadas de fosforilar las proteínas sustrato con intermediación de segundos mensajeros (que los activan):

    1. La PKA es la diana del AMPc, tiene cuatro subunidades, dos catalíticas y dos reguladoras; en ausencia de AMPc los dos pares de subunidades están asociados, de forma que la PKA está inactiva, pero en presencia de AMPc, un nucleótido cíclico se une a cada subunidad reguladora, dejando libre el par de subunidades catalíticas, activas. Estas subunidades catalíticas tienen actividad Serin/ Treonin kinasa, provocando así la respuesta.

    2. La PK dependiente de Ca2+/ Calmodulina (PKCC) está compuesta por una sola subunidad con un dominio regulador y un dominio catalítico asociados, que se disocian, quedando expuesta la región catalítica, con la unión de Ca2+/ Calmodulina.

    3. La PKC tiene como segundo mensajero el DAG, el Ca2+ y la fosfatidil serina (PS), y como el caso anterior se trata de un monómero con un dominio catalítico y regulador.

    B) Proteína fosfatasas

    Una vez dada la respuesta es necesario volver al punto de inicio, para ello intervienen proteína fosfatasas (PPasas), que desfosforilan el residuo Serina/ Treonina fosforilado. Estas proteína fosfatasas están estrictamente reguladas:

    • La proteína Inhibidor-1 regula la actividad de la fosfoproteína fosfatasa 1 (PPasa 1). Para que el inhibidor-1 esté activo a de estar fosforilado, de esta forma la PKA fosforila al inhibidor-1, que a su vez inhibe la PPasa 1 en un buclo de retroalimentación positiva, perimiento que el efecto de la PKA sobre las proteínas dianas sea más duradero.

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    • Por otro lado proteína Calcineurina (regulada por los niveles de Ca2+) favorece la desfosforilación de inhibidor-1, con lo que media la activación de la PPasa 1, y de este modo la desfosforilación de las proteínas sutrato.

    C) Acción en el núcleo

    La acción de PK puede dar respuestas que impliquen la fosforilación de factores de transducción, que acabarán provocando cambios permanentes (tales como síntesis de proteínas). De esta forma podemos diferenciar en función de a donde llegue la respuesta:

    • Cuando la acción de las PK se restringe al citosol se da respuestas que regulan cambios como los emocionales.

    • Cuando la actividad de las PK llega al núcleo regula la plasticidad del sistema nervioso, que engloba procesos como la memoria, el aprendizaje, la ontogenia del SNC...

    Por su parte los receptores ionotrópicos regulan principalmente procesos motores y de percepción.

    D) El óxido nítrico (NO)

    El gas óxido nítrico es un segundo mensajero importante en procesos de aprendizaje y memoria. Se produce por la activación de la óxido nítrico sintasa (NOS), que a su vez necesita la acción de proteínas dependientes de Ca2+/ Calmodulina.

    Los receptores NMDA de glutamato están implicados en el aprendizaje y la memoria dado que permiten permeación de Ca2+, que se une a la calmodulina, y acaba activando la NOS que genera el NO. Posteriormente el NO difunde a través de las membranas funcionando como un mecanismo transcelular de acción retrógrada; de esta forma, en la célula presináptica el NO actúa a través del GMPc, que a su vez abre proteínas canal.

    E) Receptores metabotrópicos que cambian el potencial sin segundos mensajeros

    Los receptores muscarínicos colinérgicos está, como todos los demás, a proteínas G de forma tal que con la activación el dímero βγ activa canales rectificadores de K+.

    5. Receptores presinápticos Existen receptores en la membrana presináptica que pueden tener características diferentes a

    las que se encuentran en la correspondiente postsinapsis, por ejemplo los receptores presinápticos de dopamina son más sensibles que los postsinápticos. Como sucede con los postsinápticos pueden implicar respuestas facilitadoras (aumentando el potencial de membrana hasta un valor aproximado del potencial de acción) o inhibidoras (disminuyendo el potencial de membrana, alejándolo por tanto del umbral de exitación). Los receptores presinápticos se pueden agrupar en dos conjuntos:

    • Autoreceptores, sensibles al propio receptor que libera la neurona.

    • Heteroreceptores , sensibles a un neurotransmisor diferente no liberado por la neurona que los presenta.

    De hecho hay muchos tipos de autoreceptores y heteroreceptores a nivel de la presinapsis que modulan la acción de las neuronas, aumentando o disminuyendo la liberación, contrando el tiempo de liberación, e incluso regulando la síntesis de los mismos neurotransmisores.

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  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    Esto replantea de que depende el efecto de los neurotransmisores en la brecha:

    1. Por un lado de los mismos receptores a los que se una, pudiéndose unir un mismo neurotransmisor a receptores que producen respuestas activadoras o inhibitorias.

    2. Y por otro a la concentración de neurotransmisor, como es el caso de la noradrenalina (NA), que a alta concentración activa los receptores α, inhibitorios y presinápticos, con lo que desciende la liberación de NA; y a baja concentración se une a los receptores β, activadores. Esto constituye un modo de homeostasis del organismo, autoregulando los niveles del neurotransmisor.

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    TEMA 2: SISTEMA COLINÉRGICO

    1. Generalidades de la acetilcolina La acetilcolina (ACh) fue el primer neurotransmisor descubierto (aproximadamente en el

    1907), en el órgano eléctrico del pez torpedo, está cargado positivamente y no es ni un aminoácido ni un derivado.

    En el sistema nervioso periférico la acetilcolina es el neurotransmisor presente en las sinapsis neuromusculares, mientras que en el sistema nervioso central en el núcleo basal de Meynert se encuentran la mayoría de los somas neuronales colinérgicos, estándo presente también el sistema colinérgico en interneuronas de otras regiones (neuronas que comienzan y acaban en una misma región).

    1.1 Especificidad de isómerosLa molécula de acetilcolina es muy flexible, siendo

    capaz de rotar a través de los enlaces τ1, τ2 y τ3, generalmente lo hace a través del enlace τ2, definiendo de este modo dos conformaciones:

    • Una forma cis, con mayor afinidad por los receptores nicotínicos.

    • Una forma trans, con mayor afinidad por los receptores muscarínicos.

    1.2 Síntesis de acetil-CoA y recaptura de colina Se sintetiza en el terminal nervioso a

    partir del acetil-CoA (originado en el ciclo de Krebs a partir de glucosa) que proviene de la mitocondria, y la colina, mediante la acción de la enzima citosólica colina-acetil transferasa, y en un solo paso. En este sentido parece ser que un aumento de los niveles de Ca2+ favorece la salida de acetil-CoA de la mitocondria.

    Por tanto la glucosa en las mitocondrias es necesaria para la biosíntesis de acetilcolina. Por otra parte, la colina es una molécula esencial (no se puede biosintetizar), y viene de la dieta (atraviesa la barrera hematoencefálica), la fosfatidilcolina de la membrana, y casi en un 50% de la recaptura, pues en la brecha sináptica la acetilcolina es hidrolizada a acetato y colina, que obviamente es recapturada. Aunque la

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    Ilustración 2: Flexibilidad de la acetilcolina

    Ilustración 3: Acetilcolina

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    membrana plasmática constituye un depósito de colina, sólo es usado cuando hay mucha demanda, y un uso desmesurado de acetilcolina puede tener efectos deletereos relacionadas con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La afinidad de la enzima por los sustratos (acetil-CoA y colina) es elvada, por tanto en última instancia el factor limitante para síntesis del neurotransmisor es la colina, precursor limitante, cuyos niveles son por tanto capaces de controlar la producción del neurotransmisor.

    En lo referente a la recaptura de colina, este precursor entra en las neuronas colinérgicas a través de dos transportadores:

    1. Un transportador de alta afinidad dependiente de simporte de Na+ (que también cotransporta Cl-). Tiene una KM de 1-5 μM/l, por enzima de la cual se satura.

    2. Un transportador de baja afinidad, no saturable, y no dependiente de Na+ ni específico de neuronas colinérgicas, que aunque puede transportar la colina principalmente transporta la propia acetilcolina. Tiene una KM de 100 μM/l.

    Además, una vez producida la acetilcolina en el terminal es capaz de inhibir a la enzima responsable de su síntesis, la colina acetil transferasa en un feed back negativo.

    1.3 Almacenamiento vesicular de acetilcolinaUna vez sintetizada la acetilcolina en el

    citosol, se introduce en vesículas secretoras en contra de gradiente, para lo cual se requiere un transportador vesicular de acetilcolina (TV ACh), un transportador de 12 pasos transmembrana que realiza un cotransporte de tipo antiporte con la entrada de una molécula de acetilcolina por la salida de dos H+; por tanto este transportador requiere la existencia de un gradiente electroquímico definido por altas concentraciones de H+ en el interior vesicular respecto al citosol. Para ello se necesita la presencia de una ATPasa que bombea H+ al interior vesicular, con el correspondiente gasto de ATP. Consecuentemente la vesículina, una molécula de carga negativo presente en el interior de las vesículas permite la electroneutralidad.

    De esta forma el interior de las vesículas alcanza una concentración de acetilcolina de unos 50-100 μM/l. Existen dos subpoblaciones de estas vesículas de acetilcolina:

    • Vesículas pequeñas y densas, que contienen el neutransmisor reción formado y están presentes en la zona activa (cercanas a la membrana terminal), y por tanto son las primeras en liberarse.

    • Vesículas grandes y poco densas, que constituyen el pool de reserva. De esta manera su función principal es suministrar acetilcolina, para ello están más alejadas de la membrana y por tanto no se suelen liberar con un potencial de acción.

    En cualquier caso, con la llegada de potenciales de acción al terminal y la dinámica de liberación vesicular se expulsa al exterior celular toda la vesícula, que incluye acetilcolina, vesiculina y ATP. La acetilcolina se une a los correspondientes receptores, ejerce su acción y debe ser rápidamente degradada.

    -12-

    Ilustración 4: Almacenamiento y recaptura de acetilcolina

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    1.4 Terminación de la señalización: acetilcolinesterasasLa acetilcolinesterasa cataliza la hidrólisis de acetilcolina a

    acetato y colina, fenómeno necesario para la terminación de la respuesta sináptica. Como ya se ha dicho, la colina puede ser recapturada, pero también puede ser degradada a betaína, que a continuación pasará a serina.

    La acetilcolinesterasa es una enzima globular que puede encontrarse en forma de dímero unido por puentes disulfuro, tetrámero de dímeros unidos por fuerzas de Van der Waalls, pero concretamente en la brecha sináptica suele encontrarse en forma de tríos de tetrámeros asociados iónicamente a colas de colágeno, definiendo una estructura de 12 unidades catalíticas

    En el ciclo catalítico de la acetilcolinesterasa cabe destacar los siguientes acontecimientos:

    1. Existen una interacción iónica de la enzima y la acetilcolina, esto se debe a la atracción electrostática entre la carga positiva del N de la acetilcolina y la carga negativa del carboxilo de un glutamato específico de la acetilcolinesterasa. Además la enzima también tiene un lugar de unión catiónico con se une a la carga negativa del carboxilo de la acetilcolina.

    2. La enzima posteriormente pasará a tener una unión esteárica con el neurotransmisor, debido al ataque nucleofílico del OH de una serina sobre el O carbonílico de la acetilcolina. Esto desemboca en la fomación de un complejo inestable enzima-acetilcolina que termina con la liberación de colina y la acetilación de la enzima en su resto serina.

    3. Por última la enzima acilada sufrirá hidrólisis, recuperando la actividad y liberando acetato.

    Esta enzima es muy eficiente, capaz de hidrolizar unas 5000 moléculas de acetilcolina en un segundo (turn over), y cualquier disminución en su actividad tiene importantes efectos deletéreos:

    • Provoca importantes alteraciones en la transmisión colinérgica debido a que disminuye sustancialmente la presencia del precursor limitante, la colina.

    • La acetilcolina permanece más tiempo de lo debido en la brecha, dando una estimulación incontrolada que provoca tetanización.

    Esto sucede por ejemplo debido a la acción de los organofosforados, que fosforilan el OH de la serina, pero también puede tener persepectivas terapéuticas, y de este modo la galantina es un agonista de los receptores nicotínicos y un inhibidor de las anticolinesterasas que aumenta la transmisión colinérgica que se ve mermada en la enfermedad de Alzheimer.

    2. Receptores colinérgicos Los receptores de acetilcolina se agrupan en dos conjuntos:

    1. Receptores ionotrópicos, también denominados nicotínicos, de acción rápido y cuyo principal agonista farmacológico es la nicotina. Se localizan en la sinapsis muscular esquelética, en las sinapsis preganglionares del sistema nervioso autónomo, y en el sistema nervioso central en general en terminales presinápticas de glutamato, serina,

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    Ilustración 5: Acetilcolinesterasas

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    dopamina..., modulando la secreción de estos neurotransmisores como heteroreceptores.

    2. Receptores metabotrópicos, también denominados muscarínicos, sensibles a la amina terciaria muscarína y de 10 a 1000 veces más abundantes que los nicotínicos. Se localizan en las sinapsis postganglionares, en la musculatura lisa y en el sistema nervioso central.

    2.1 Receptores nicotínicosEstos receptores tienen una

    esctructura pentamérica formada por diferente combinación de subunidades en el sistema nervioso periférico, 2αβγδ, y en el sistema nervioso central, tan sólo con subunidades α y β. En cualquier caso las cinco subunidades tienen cuatro hélices transmembrana con los dominios C-t y N-t hacia el medio extracelular, y en conjunto sus pasos transmembrana M2 tapizan el canal definiendo un canal de Na+; por tanto son siempre activadores. Cabe destacar gran homología entre las subunidades, donde destaca la presencia de restos serina y treoninca en el paso M2.

    La parte más voluminosa del canal es la extracelular con 6,5 nm,la transmembrana tiene 3 nm y la interna 2 nm, y en estas regiones destaca la presencia de tres anillos hidrofóbicos flanqueando el paso M2:

    1. A nivel citosólico.

    2. A nivel hidrofóbico, en la membrana.

    3. A nivel de la membrana externa.

    Estos anillos tienen carga negativa debido a la presencia de residuos glutamato y aspartato que configuran un filtro de selectividad de carga, limitando la entrada de cationes. Por su parte, el diámetro del poro (la distancia entre los pasos M2) delimita el tamaño de los iones que pueden entrar. En conjunto la estructura constituye un canal selectivo para Na+, sin embargo alteraciones en la estructura puede cambiar esta selectividad, de esta forma los receptores con la subunidad α7 limitan menos el tamaño de los iones, y facilitan la entrada de Ca2+.

    A) Isoformas de los receptores nicotínicos

    Los agonistas colinérgicos y los antagonistas competitivos se unen a las subunidades α, siendo el resto estructurales. Se han descrito hasta 10 subunidades α (α1-α10) y 3 subunidades β (β2-β4), que potencialmente pueden generar numerosas permutaciones de receptores, aunque no todos son funcionales. En el sistema nervioso central la estequiometría es 2α3β, estando muy restringida la presencia de las subunidades γδ, e incluso se ha visto que estas subunidades α y β, pueden ser algo diferentes, por ejemplo poseyendo cinco pasos transmembrana. Además en el sistema nervioso no aparecen α1,característico de las sinapsis neuromusculares, y la isoformas más frecuente poseen α4 y β2, siendo también destacables α5 y el resto de subunidades β (β3 y β4).

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    Ilustración 6: Estructura de los receptores nicotínicos

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    B) Activación de los receptores nicotínicos

    Con la unión del ligando al receptor hay un pequeño cambio conformacional que deja en evidencia el segundo lugar de unión para el segundo ligando. Tras la unión de los dos ligandos tendrá lugar la activación del receptor, tendrá lugar una isomerización en la que parece que desciende el paso M2 hacia la zona citosólica, permitiendo la entrada de Na+ a favor de gradiente, provocando una despolarización que genera una señal de activación.

    2L + R ↔ LR + L ↔ L2R ↔ L2R*

    Tras la activación viene la disociación de los ligandos (a lo que contribuye el descenso de los niveles de acetilcolina desplazando el equilibrio hacia la misma disociación) que implica la inactivación del canal (su cierre), pero parece ser que se dan varios ciclos de activación/ inactivación (isomerización) (es decir varios pasos consecutivos de L2R ↔ L2R*), en los cuales el canal se abre y cierra con los ligandos unidos, llegando un momento en el que el receptor se desensibiliza, y permanece cerrado aunque tenga unido el ligando. Esto plantea el siguiente esquema de unión de ligando sobre el receptor desensibilizado, y por tanto incapaz de activarse (pasar a L2R*):

    2L + R' ↔ LR' + L↔ L2R

    Y en conjunto la unión de los dos esquemas se debe a reacciones en vertical, más lentas, que hace referencia a isomerizaciones unimoleculares del receptor (R ↔ R', siendo el R' el receptor desensibilizado):

    La constante R'/R mide la velocidad de isomerizaciones moleculares que dan lugar a la inactivación del receptor, y una vez el receptor se ha desensibilizado permance un tiempo en este estado hasta pasar a ser activo. Esta desensibilización se produce por fosforilación por tres proteín kinasas:

    • La PKA, que actúa sobre las subunidades γ y δ.

    • La PKC, capaz de fosforilar las subunidades α y δ.

    • Y tirosin kinasas (TK), que fosforilan restos de las subunidades β, γ y δ.

    C) Implicaciones de los receptores nicotínicos

    Estos receptores tienen una respuesta rápida, de 1 a 2 ms, lo que implica que la nicotina como agonista produzca una activación rápida del sistema colinérgico relacionado con el control motor y la memoria a corto plazo, con lo que a priori cabria pensar que la nicotina tiene efectos beneficiosos, y en este sentido tiene efectos clínicos sobre los enfermos de Párkinson, para la coordinación motora, o para la memoria y el aprendizaje en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo estos receptores también se localizan como heteroreceptores en el sistema nervioso central en neuronas dopaminérgicas, peptidérgicas, serotoninérgicas, gabaérgicas, glutamatérgicas..., y es la facilitación en la liberación de dopamina lo que lleva a la dependencia.

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    K/2 K

    2L + R ↔ LR + L ↔ L2R ↔ L2R*

    ↕ K'/2 ↕ K´ ↕

    2L + R' ↔ LR' + L ↔ L2R'

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    2.2 Receptores muscarínicosSon receptores de respuesta lenta (de 100 a 200 ms), con siete pasos transmembrana con el

    N-t extracelular y el C-t citosólico (potencialmente fosforilable para su regulación), y de gran homología entre sus diferentes tipos, salvo en el tercer loop intracelular (i3), donde reside la especificidad de respuesta del receptor, estos, la región de interacción con las diferentes proteínas G. En función de su especificidad se diferencian dos familias de receptores muscarínicos:

    1. Una familia compuesta por los receptores M2 y M4, que al ser activados (por una molécula de acetilcolina) acaban generando una respuesta inhibitoria.

    2. Una familia compuesta por los receptores M1, M3 y M5, que generan respuestas activadoras.

    A) Receptores muscarínicos inhibitorios: M2 y M4En general se les atribuyen dos acciones que constituyen una respuesta inhibitoria:

    1. Debido a su acoplamiento con proteína Gi inactivan la adenilato ciclasa. Estos receptores están coolocalizados con receptores β adrenérgicos que estimulan la adenilato ciclasa, y en conjunto se produce un balance activador e inhibidor capaz de regular la actividad de la enzima.

    2. Además actúan a través de la apertura de canales rectificadores de K+, que implican un aumento de la hiperpolarización de membrana que se aleja del umbral de despolarización, dificultando la formación de potenciales de acción.

    B) Receptores muscarínicos activadores: M1, M3 y M5Están acoplados a la proteína Gq, que a su vez activa la PLCβ (fosfolipasa Cβ), relacionada

    con la producción de los segundos mensajeros DAG e IP3, consecuentemente el DAG activa a la PKC que a su vez conlleva la activación de la PLD2 (fosfolipasa D2) responsable de la hidrólisis de fosfatidilcolina en colina y más DAG, provocándose de este modo un feed back positivo. En cualquier caso, lo más destacable del efecto activador es la apertura de lo canales de Ca2+ por el IP3 con el consiguiente aumento de los niveles del catión, que a su vez tendrá consecuencias:

    1. Activa los canales dependientes de Ca2+ de K+ y Cl-, en por tanto un feed back negativo.

    2. Favorece la fosforilación de proteínas dependientes de Ca2+/Calmodulina.

    3. Por último, el Ca2+ activa la PLA2 (fosfolipasa A2), que a partir de la hidrólisis de fosfolípidos de membrana produce ácido araquidónico, que a su vez se metaboliza a eicosanoides, prostaglandinas o tromboxanos, capaces de activar la guanidil ciclasa (GC). Esta enzima genera como mensajero intracelular GMPc, que actúa directamente sobre canales iónicos.

    A modo de conclusión se produce una activación importante neuronal, generalmente postsináptica.

    C) Función e implicaciones de los receptores muscarínicos

    Los receptores muscarínicos están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central a una proporción muy superior a los nicotínicos, siendo sobretodo destacable su presencia en el estriado, el hipocampo y la corteza (salvo para M5, menos extendido y estudiado).

    Con esta distribución se les relaciona con funciones como la memoria y el aprendizaje,

    -16-

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    localizados en la región hipocampal, y el control motor y postural, sobretodo en el estriado donde inhiben al sistema dopaminérgico. En este sentido en condiciones normales hay un equilibrio entre el sistema colinérgico y dopaminérgico, que se ve alterado en las dos principales afecciones motoras neurodegenerativas:

    • En la enfermedad de Párkinson sobreviene una destrucción del sistema dopaminérgico, origen del desequilibrio en la coordinación que causa ausencia de movimiento, temblores... Como abordaje terapéutico se usa bloqueantes muscarínicos o agonistas dopaminérgicos, como la L-DOPA.

    • En el corea de Huntington disminuyen los niveles de acetilcolina, provocando ausencia de inhibición sobre el sistema dopaminérgico y de este modo su hiperactividad, que se manifiesta con temblores coriónicos.

    3. Vías nerviosas colinérgicas En primates el 90% de todos

    los somas neuronales colinérgicos del sistema nervioso central parten de núcleo basal de Meynert, en roedores destacan otros núcleos.

    Las inervaciones son principalmente en corteza, hipocampo y tálamo, con diferentes funciones. También hay receptores colinérgicos en el estriado, como hemos visto, pero en esta región no hay inervaciones, sino interneuronas locales (soma y axón en la misma área). Además, en la corteza piriforme de roedores (no en primates) también se encuentran interneuronas colinérgicas.

    En el siguiente esquema se muestran las principales vías colinérgicas en roedores:

    Nombre Localización de los cuerpos celulares Áreas invervadas

    Ch1 Parte del septum medial (ms) Sobretodo el hipocampo, y en menor medida el tálamo

    Ch2 Parte del núcleo vertical de la banda diagonal (td)

    Sobretodo el hipocampo, y en menor medida el tálamo

    Ch4 Parte del núcleo basal de Meynert (bas) Corteza cerebral y amígdala, y en menor medida el tálamo

    Ch5 Parte del núcleo pedunculopontino del tronco del encéfalo (tpp)

    Sobretodo el tálamo y en menor medida la corteza

    Ch6 Parte del núcleo del tegmento dorsolateral (dltn)

    Sobretodo el tálamo, al núcleo del rafe y en menor medida la corteza

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    Ilustración 7: Relación entre el sistema dopaminérgico y colinérgico en el estriado

    Ilustración 8: Vías colinérgicas

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    3.1 Funciones de las vías colinérgicasSe ha destacado la inervación en tres regiones: el hipocampo, la corteza y el tálamo, donde

    este sistema neurotransmisor tendrá diferentes funciones.

    A) Proyecciones al hipocampo y a la corteza

    Sobretodo las proyecciones al hipocampo están relacionados con el aprendizaje y la memoria.

    B) Proyecciones al tálamo

    Estas proyecciones están relacionadas con el control del sueño y la vigilia, de hecho el sistema colinérgico activa el sueño REM.

    De esta manera, durante el sueño REM el encefalograma pasa de alto a bajo voltaje y hay atonia muscular, pues bien, en ambos procesos está involucrado el sistema colinérgico en dos vías diferentes:

    1. En lo referente a la atonía muscular entra en juego la vía descendiente. En la protuberancia hay interneuronas colinérgicas (activadas por neuronas serotoninérgicas) que activan neuronas glutamatérgicas que se proyectan al bulbo raquídeo, donde activan neuronas glicinérgicas (inhibitorias), que a su vez invervan motoneuronas colinérgicas en la médula, provocándose de este modo la atonía.

    Interneu. ACh (Protuberancia) →+ Neu. Glut. → + Neu. Glici. (Bulbo) →- Motoneu.

    2. En lo referente al cambio a bajo voltaje del encefalograma participa la vía ascendente. En la misma protuberancia parten neuronas colinérgicas (activadas por las mismas neuronas serotoninérgicas) e invervan el tálamo, donde a su vez activan neuronas gabaérgicas, (inhibitorias) últimas responsables del cambio en el encefalograma del sueño REM.

    Neu. ACh (Protuberancia) → + Neu. GABA (tálamo)

    4. Patologías relacionadas con el sistema colinérgico Destaca la miastemia gravis y los efectos la toxina botulínica:

    • La miastemia gravis es una enfermedad autoinmune que destruye los receptores nicotínicos de la placa motora.

    • La toxina de Clostridium botulinum, usada en clínica como Botox, inhibe la liberación de acetilcolina actuando a nivel de las proteínas de la membrana presináptica provocando parálisis flácida del músculo liso.

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    Ilustración 9: Acetilcolina y sueño REM

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    TEMA 3: CATECOLAMINAS I – DOPAMINA

    1. Generalidades de las aminas biógenas Las aminas biógenas son neurotransmisores derivados de aminoácidos entre los que se

    encuentran las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina), la serotonina y la histamina:

    • Las catecolaminas tienen como precursor aminoácídico la tiroxina.

    • La serotonina viene del triptófano.

    • El precursor de la histamina es la L-histidina.

    En general todas las aminas biógenas regulan actividades vegetativas. Comenzamos estudiando las catecolaminas.

    1.1 Las catecolaminasSon aminas con un grupo catecol (3-4 dihidroxibenceno). Destacan tres importantes

    neurotransmisores:

    • La dopamina.

    • La noradrenalina.

    • La adrenalina.

    2. Generalidades del sistema dopaminérgico La dopamina es el neurotransmisor por excelencia en

    invertebrados, y se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central (en mayores niveles que cualquier otra catecolamina).

    2.1 Biosíntesis de dopamina

    A) Síntesis de DOPA a partir de tirosina – Formación del grupo catecol

    La dopamina inicia su síntesis a partir de la L-tirosina, aminoácido en gran concentración en los depósitos tisulares, con origen en la dieta y que atraviesa la barrera hematoencefálica gracias al transportador de aminoácidos neutros. En las neuronas catecolaminérgicas es sutrato de la tirosina hidroxilasa (TH), que como su nombre indica hidroxila el aminoácido para formar el grupo catecol, generando L-3, 4 dihidroxifenilananina (L-DOPA). La tirosina hidroxilasa tiene una KM de 2 μM/l, por tanto se satura a concentraciones fisiológicas, o dicho de otra forma, siempre está saturada, y por tanto la presencia del precursor aminoacídico no define la regulación de la síntesis del neurotransmisor, sino que lo hará la actividad de la enzima. En este sentido caben destacar dos estrategias para el aumento de la actividad enzimática:

    1. El grado de reducción de la enzima. Esto es, la enzima a de estar reducida para catalizar la hidrólisis, y para ello es fundamental el papel del cofactor BH4 (tetrahidrobiopteridina).La

    -19-

    Ilustración 10: Grupo catecol

    Ilustración 11: Dopamina

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    enzima actúa en su forma reducida (THH2) para generar L-DOPA a partir de L-tirosina, y en la catálisis revierte a la forma oxidada (TH), por tanto un segundo ciclo catalítico implica la acción de la BH4, que permite la reversión a la forma enzimática activa, y por tanto reducida (THH2):

    THH2 + L-Tyr → L-DOPA + TH

    TH + BH4 → THH2 + BH2En un ulterior paso es necesaria la recuperación de BH4 a patir del cofactor oxidado, BH2, gracias a poder reductor:

    BH2 + NADPH + H+ → BH4 + NADP+

    Como se ha dicho, dada la gran afinidad de la enzima por su sustrato, en la síntesis de L-DOPA no es limitante la presencia de tirosina, sino la de la actividad enzimática, que en este caso se correlaciona con la concentración de la enzima reducida, THH2, para cuya formación es un requisito el cofactor BH4, cuyos niveles son por tanto secuendariamente limitantes. En este sentido, a medida que se producen catecolaminas la propia L-DOPA, así como la dopamina presentan un efecto regulador sobre la acción de la tiroxina hidroxilasa en dos sentidos:

    a) Los grupos catecoles, presentes en estas formas moleculares, son capaces de oxidar el BH4 a BH2, limitando así la presencia de tiroxina hidroxilasa reducida (THH2).

    b) La L-DOPA compite con la TH por la unión con BH4.

    2. La fosforilación de la enzima. Para su unión a BH4 (previa a su reducción por el mismo cofactor), la TH a de pasar de baja afinidad (TH) a alta afinidad (TH*). Pues bien, esto constituye un punto de regulación alostérica por fosforilación debido a que la forma de alta afinidad (TH*) es la forma fosforilada de la enzima. Para esta fosforilación se requieren una serie de protein kinasa, cuya actividad está bajo el control del impulso nervioso que llega al terminal:

    a) Con la llegada del potencial de acción al terminal se abren canales de Ca2+ dependientes de voltaje, entre Ca2+ que se une a calmodulina y desencadena la activación de protein kinasas dependientes de Ca2+/ Calmodulina.

    b) En última instancia la llegada el impulso nervioso provoca la liberación de neurotransmisores gracias al aumento de los niveles de Ca2+, y estos neurotransmisores a través de autoreceptores (como receptores muscarínicos M1, M3 o M5, o incluso receptores dopaminérgicos) es capaz de activar la adenilato ciclasa, que produce AMPc,

    -20-

    Ilustración 12: Síntesis de catecolaminas

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    mensajero intracelular que en última instancia se une y activa la PKA.

    Sin embargo este sistema también permite atenuaciones mediante diversas estrategias:

    a) La presencia de autoreceptores dopaminérgicos inhibitorios disminuye la actividad de la adenilato ciclasa, con lo que baja los niveles de AMPc, la acción de la PKA, y por ende la fosforilación de la tiroxina hidroxilasa y su niveles en forma reducida.

    b) Estos autoreceptores dopaminérgicos también abren canales de K+, produciendo una hiperpolarización que aleja del umbral de despolarización al terminal, y por tanto dificultan que se

    den los potenciales de membrana, implicados en la fosforilación de la tiroxina hidroxilasa. Por tanto en estas condiciones no se dan los potenciales de acción y no entra Ca2+ en el terminal.

    c) Estos sistemas de regulación a través de autoreceptores son a corto plazo. En un nivel superior de regulación se pueden dar regulación a largo plazo para la síntesis de catecolamias, que implica modificaciones en la transcripción nuclear que impliquen cambios en la concentración de la tiroxina hidroxilasa.

    B) Síntesis de dopamina a partir de DOPA

    Una vez sintetizada la L-DOPA, la DOPA descarboxilasa elimina el grupo carboxilo propio del aminoácido precursor generando dopamina. La DOPA descarboxilasa es una enzima no específica que descarboxila todos los aminoácidos aromáticos, y dada su concentración y su KM, su acción no constituye un paso limitante.

    2.2 Almacenaje, secreción y recaptura de dopaminaUna vez sintetizada en el citosol, la dopamina a de ser rápidamente almacenada en vesículas

    debido a la presencia citosólica de MAO (monoamina oxidasa). Unos transportadores específicos de monoaminas, el VMAt1 y el VMAt2, conduce en contra de un gradiente entre 10 y 100 veces superior el neurotransmisor dentro de las vesículas, empleando como medio energético un antiporte con H+, que son bombeados al interior vesicular por una ATPasa. La dopamima tiene carga positiva debido al grupo amino, por ello son necesarios dos componentes de las vesículas para estabilizar la carga:

    • Cromoproteínas.

    • ATP con el cual la dopamina se encuentra formando sales, a razón de 4 DA/ 1 ATP o incluso

    -21-

    Ilustración 13: Regulación de la tiroxina hidroxilasa

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    8DA/ 1 ATP.

    En consecuencia la liberación de las vesículas de dopamina va acompañada de una liberación de ATP y cromoproteínas.

    Una vez liberada la dopamina a la brecha ejercerá su acción en receptores presinápticos y postsinápticos, tras lo cual deberá ser retirada. Para ello encontramos transportadores específicos de dopamina, los DAT, tanto a nivel presináptico en neuronas dopaminérgicas como en astrocitos. Su principal función es limpiar la hendidura de dopamina, conduciéndola de este modo al interior neuronal o glial. Existen dos tipos de DAT, ambos presentes en todos los terminales dopaminérgicos y en la glía asociada:

    1. Los DAT de alta afinidad, cuya KM es de μM y por tanto funciona rápidamente pero se satura a baja concentración.

    2. Los DAT de baja afinidad, de mayor KM y con función a mayores concentraciones.

    Ambos transportadores tienen 12 pasos transmembrana, con el C-t y el N-t intracelulares y lugares de glicosilación en el segundo loop extracelular que definen el anclaje a la membrana. Su unión a la dopamina está mediada por residuos concretos:

    • La carga negativa del carboxilo de residuos aspartato se une al grupo amino.

    • El grupo hidroxilo de una serina interacciona con el grupo catecol.

    Una vez dada la interacción entre neurotransmisor y transportador, propiciada por la citada unión, se realiza un simporte de Na+ y Cl-, en el que las tres moléculas (Na+, Cl- y DA) entran al interior celular.

    Además los DAT tienen lugares de fosforilación que permiten la sincronía entre la actividad neuronal y la actividad del transportador. De esta forma con la llegada del potencial de acción, como se vio anteriormente se acaban activando una serie de proteín kinasas (PK dependiente de Ca2+/ Calmodulina y PKA, entre otras) que actuarán a diversos niveles de la molécula:

    • Su dominio N-t es sensible a la fosforilación por PKA y PKC (que también es susceptible de actuar en su segundo loop).

    • Su dominio C-t es sensible a la fosforilación por PKA y PK2 (dependiente de Ca2+/ Calmodulina).

    La sincronía se basa en que con estas modificaciones el transportador es afuncional, y por tanto cuando se está dando exocitosis de dopamina no hay recaptura, y tras la liberación, con la repolarización de la membrana se dá la desfosforilación proteína, y por ende su activación y la consecuente recaptura de dopamina.

    Muchos fármacos, como la cocaína, actúan a nivel de los transportadores aumentando la presencia del dopamina en la brecha.

    -22-

    Ilustración 14: DAT

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    2.3 Degradación y reciclaje de dopaminaUna vez en el interior neuronal o glial, tras la recaptura, la dopamina podrá seguir dos

    caminos:

    • Metabolismo tanto glial como neuronal.

    • Reciclaje en las neuronas, esto es, la entrada directa en las vesículas a través del antiporte de los VMAt.

    La degradación de dopamina se puede dar mediante dos rutas:

    1. La primera comienza con la acción de la MAO, de la cual existen dos subtipos diferentes tanto inmunológicamente como en su preferencia por sustrato. Concretamente sobre la dopamina actúa la MAO B, presente de forma preferenicial en glía y curiosamente en neuronas serotoninérgicas, a nivel citosólico, concretamente ligada a la membrana externa mitocondrial. En cualquier caso la MAO realiza una desaminación oxidativa, transformando la monoamina en cuestión en el aldehido correspondiente, y en este caso la dopamina en 3,4- Dihidroxifenilacetaldehido.

    Dopamina → 3, 4- Dihidroxifenilacetaldehido

    Posteriormente la 3,4- Dihidroxifenilacetaldehido es oxidada por la aldehido desidrogenasa, generándose así el ácido correspondiente, en este caso el ácido 3,4- dihidroxifenilacético o DOPAC, metabolito por excelencia en ratas.

    3,4-Dihidroxifenilacetaldehido → Ácido 3,4- Dihidroxifenilacético

    -23-

    Ilustración 15: Metabolismo de la dopamina

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    Por tanto, para evaluar la actividad de las neuronas dopaminérgicas el cálculo del turnover de dopamina se realiza mediante el cociente [DOPAC]/ [DA]. Volviendo al metabolismo, el último paso de esta vía es la acción de la catecol metil transferasa (COMT), que metila un OH del grupo catecol generándo ácido homovalínico (HVA), principal metabolito de la dopamina en primates (siendo por tanto el turnover de dopamina en estas especies [HVA]/ [DA]). Esta enzima ocupa una porción extracelular, por tanto implica un paso extracelular de la vía.

    Ácido 3,4- Dihidroxifenilacético → Ácido homovalínico

    2. La segunda vía al parecer no acontece en neuronas. Se inicia con la metilación del OH del grupo catecol en posición tres de la dopamina, generando 3- Matoxitiramina (MTA).

    Dopamina → 3- MatoxitiraminaEsta a su vez es sustrato de la MAO, dando el aldehido correspondiente, el 3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido.

    3- Matoxitiramina → 3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido

    Por último, la 3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido es sustrato de la aldehido deshidrogenasa dando ácido homovalínico.

    3- Matoxi- 4 -Hidroxifenil- Acetaldehido → Ácido homovalínico

    3. Receptores de dopamina Existen dos familias de receptores de dopamina:

    1. La familia D1, compuesta por los receptores D1 y D5, facilitadores, que activan la adenilato ciclasa. Como todos los receptores acoplados a proteína G presentan 7 pasos transmembrana y el dominio N-t extracelular y glicosilado para dar estabilidad. Esta familia presenta característicamente el tercer loop intracelular, I3, muy corto y un dominio C-t extremadamente largo, con el cual interaccionan con la proteína Gs. Sus principales lugares de fosforilación son los loop intracelulares I2 e I3.

    Los diferentes subtipos de esta familia tienen particularidades características:

    a) D1 aveces está acoplado a DARP-32, una fosfatasa que al ser fosforilada a través de la acción de D1 incrementa su actividad.

    b) D3 tiene una gran afinidad por los fármacos psicoactivos o antipsicóticos.

    c) D5 tiene mucha más afinidad que D1 por la dopamina.

    2. La familia D2, compuesta por los receptores D2, D3 y D4, que inhiben la adenilato ciclasa. Como los anteriores con 7 pasos transmembrana y lugares de glicosilación el dominio N-t extracelular, pero característicamente tienen un loop intracelular I3 largo, con el cual interaccionan y activan la Gi. Se diferencian dos subtipos en esta familia:

    a) Los D2S (small), con menos de 29 aminoácidos en el loop I3.

    b) Los D2l (large), con más de 29 aminoácidos en el loop I3.

    Entonces los receptores de dopamina regulan la actividad de la adenilato ciclasa, y por tanto la presencia de PKA funcionales, lo que permite a su vez dos tipos de respuestas:

    • Respuestas a corto plazo y rápido, mediante la fosforilación de proteínas.

    -24-

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    • Respuestas permanentes, si el sustrato a fosforilar es un factor de transcripción, y por tanto media respuestas génicas. Estos respuestas génicas pueden a su vez llevar a más respuestas indirectas, como la acción de factor de transcripción en la producción de más receptor.

    3.1 Receptores y autoreceptoresEntre los receptores presentes en las regiones dopaminoceptivas (regiones donde se proyecta

    el axón de las neuronas dopaminérgicas) hay tanto receptores de la familia D1 como de la familia D2, pero los autoreceptores son al parecer todos D2, y en función de su localización concreta en la célula mediarán diferentes procesos:

    • Cuando son activados en la zona somatodendrítica atenúan la formación del potencial de acción.

    • Cuando son activados en el terminal provocan una disminución de la síntesis y liberación de dopamina, dado que median la inactivación de la PKA, una de las proteínas responsables de la fosforilación de la tiroxina hidroxilasa.

    3.2 Dinámica de receptores de dopaminaLa presencia y la sensibilidad de los receptores de dopamina presenta gran plasticidad, y por

    tanto en función del grado de actividad dopaminérgica cambiará notablemente el número de receptores y su sensibilidad:

    • Si aumenta la actividad de las neuronas dopaminérgicas disminuye el número de receptores y su sensibilidad.

    • Si baja la actividad dopaminérgica aumenta su número e incrementa su sensibilidad.

    Así, en afecciones como la enfermedad de Párkinson en la que disminuye la actividad dopaminérgica el número de receptores y su sensibilidad serán altos, y en el caso contrario, como pueden ilustrar los individuos que se dopan continuamente, disminuye el número de receptores y su sensibilidad. Esto plantea interesantes abordajes experimentales: si lesionamos un lado de la vía nigroestriatal habrá rotación hacia el lado lesionado o ipsilateral, si a este individuo se le administran agonistas dopaminérgicos (de D1 y D2), como apomorfna, la rotación se invertirá, estos es, será contralateral, pues estos agonistas encontrarán receptores más sensibles y más numerosos en el lado lesionado. La administración de antagonistas vuelve a generan una rotación ipsilateral, pues en el lado lesionado siguen sin llegar agonistas, y por tanto su actividad es superada por la poca actividad dopaminérgica que subsista en el lado intacto. Sin embargo la adminsitración de anfetaminas estará precedida de rotación ipsilateral, pues actúan a nivel de la recaptura y la liberación.

    A) Plasticidad de receptores en la enfermedad de Parkinson

    En los individuos con Párkinson por tanto tienen mayores niveles de receptores D1 y D2, además de presentar el DAT disminuido, lo que conduce a mayores concentraciones de dopamina en la brecha y por más tiempo.

    B) Plasticidad de receptores en la esquizofrenia

    En los individuos con esquizofrenia DAT y D1 son normales, si embargo D2 presenta altos niveles.

    -25-

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    3.3 Dopamina y coordinación motoraEl movimiento está modulado por los sistemas dopaminérgicos en los ganglios basales,

    donde diferenciamos dos vías con la presencia característica de una de las dos familias de receptores dopaminérgicos:

    1. Los receptores facilitadores D1 activan la vía directa de coordinación motora, que viaja por los ganglios basales hasta la corteza donde inicia el movimiento.

    2. Los receptores inhibidores D2 activan la vía indirecta (por desinhibición), que también asciende a la corteza, pasando por los ganglios basales, donde produce paralización del movimiento.

    Por tanto alteraciones en el equilibrio D1/ D2 provocará disquinesias:

    • Si hay hiperactividad de los receptores D1 en estas vías se dan movimientos espasmódicos, característicos del Corea de Hungtinton.

    • La hiperactividad de los receptores D2 provoca ausencia de movimiento, característica del Párkinson.

    4. Psicofarmacología de los circuitos dopaminérgicos Los sistemas dopaminérgicos están implicados en el control motor, en las emociones, la

    secreción de hormonas a nivel hipotalámico e hipofisiario, y en la toma de alimento y agua. Por tanto, alteraciones en estos sistemas producen afagia, adipsia, disquinesia, alteraciones endocrinas y disfunciones en los comportamientos emocionales, según la siguiente relación:

    • Un aumento de la acción del sistema dopaminérgico produce manía.

    • Un descenso del tono dopaminérgico desemboca en depresión.

    Característicamente el transtorno bipolar o maniaco-depresivo involucra las dos etapas recurrentes. Todas estas implicaciones habrán de ser tenidas en cuenta en el espectro de acción de los fármacos.

    1. Existen fármacos que impiden el transporte de tirosina, limitando los niveles del precursor. Este fenómeno también acontece en algunas afecciones, así en la fenilcetonuria aumentan las concentraciones de fenilalanina, que compite con el transportador de aminoácidos neutros de la barrera hematoencefálica, bajan los niveles de dopamina y se da depresión; o cuando el aporte de tirosina y triptófano es limitado en la dieta.

    2. Otros fármacos se sirven del paso limitante que conforma la catálisis de la tiroxina hidroxilasa, concretamente la α-metiltirosina compite por la tiroxina hidroxilasa disminuyendo la síntesis relativa de dopamina.

    3. Algunos fármacos tienen como diana el transportador vesicular de monoaminas o VMAt, que introduce monoaminas como la dopamina a las vesículas, a salvo de la acción de las MAOs. Como estos transportadores no son específicos, si se administra cualquier monoamina, como reserpina o tetrabenacina, baja el transporte de dopamina al interior vesicular, que por tanto queda en el citosol y es sustrato de las MAO. Esto causa patrones de depresión, y por tanto estos fármacos se utilizan como antipsicóticos, tranquilizantes...

    a) La reserpina se une irreversiblemente al VMAt, y por tanto tienen una acción drástica, lo que explica su uso en esquizofrénicos.

    -26-

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    b) La tetrabenacina se une reversiblemente.

    4. Hay fármacos que bloquean o estimulan la liberación de dopamina. Entre estos fármacos destacan las anfetaminas. Concentraciones menores de anfetaminas impiden la recaptación de dopamina, aumentando su tiempo de acción en la brecha.

    5. También se utilizan agonistas dopaminérgicos para estimular la coordinación motora o como antidepresivos.

    6. Típicamente las drogas actúan a nivel de la recaptación de dopamina. Así, la cocaína y las anfetaminas se unen a receptores de dopamina y los bloquean, aumentando las concentraciones y el tiempo de permanencia en la hendidura sináptica. Sin embargo diferencias de acción en estos fármacos implican efectos diferentes:

    a) La cocaína es estimulante y causa euforia.

    b) Las anfetaminas son sólo estimulantes.

    7. Por último también se utilizan inhibidores del metabolismo, donde destacan los iMAO, inhibidores de la MAO que inhiben la degradación de dopamina, serotonina y noradrenalina.

    5. Vías dopaminérgicas De dos áreas situadas en el mesencéfalo, por encima del pedúnculo cerebral, parten casi

    todas las vías nerviosas de dopamina, tanto ascendentes, descendentes como locales; estas dos áreas son:

    1. El área tegmental ventral.

    2. La sustancia nigra, que debe su nombre al color de la neuromelanina, un polímero de dopamina. Se diferencian dos partes:

    a) La región dorsal, denominada pars compacta, característica por tener los núcleos celulares muy compactos.

    b) La región ventral o pars reticulata, con más espacio entre los domas, de forma que se diferencian las dendritas, dando al conjunto un aspecto reticular.

    Existen dos clasificaciones para las vías dopaminérgicas: la clasificación de Fuxe, y la clasificación en función de las prolongaciones.

    5.1 Clasificación de Fuxe

    A) Vías ascendentes

    1. Vía nigroestriatal, que parte de la sustancia nigra (A9) e inerva los ganglios basales. Tanto la vía nigroestriatal como la mesolímbica presentan muchos autoreceptores (familia D2) y son haloperidol positivo (el halperidol es un agonista), y en general muy sensibles a agonistas y antagonistas. La función de esta vía es modular la coordinación motora y el comportamiento postural; sus alteraciones se manifiestan como disquinesias.

    2. Vía mesolímbica, que parte del área tegmental ventral (A10) y se proyecta al núcleo accumbens y a los tubérculos olfatorios. Como la nigroestriatal presenta muchos autoreceptores, es haloperido positiva y en general es muy sensible a agonistas y antagonistas. Esta vía regula el comportamiento postural y estereotipado (motor

    -27-

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    repetitivo), además está implicado en los sistemas de recompensa, en sus proyecciones al sistema límbico. De esta manera, ante una situación atractiva se libera dopamina en el núcleo accumbens definiendo la recompensa. Cabe destacar que los opioides modulan esta vía.

    3. Vía mesolímbico cortical, que parte del área tegmental ventral (A10) y se proyecta a todo el sistema límbico (amígdala, septum, hipocampo...) y a la corteza cerebral. A diferencia de la mesolímbica y la nigroestriatal tiene pocos autoreceptores, es haloperidol negativa y tiene poca sensibilidad a agonistas o antagonistas; además se caracteriza por su alto turnover (velocidad). La vía mesolímbico cortical modula las funciones del lóbulo frontal, regulando las entradas nerviosas que llegan al cerebro así como los procesos neurocognitivos, sobretodo atención y memoria, y las emociones. De esta forma un exceso de la función de esta vía promueve la atención y la memoria, pero puede llegar a causar esquizofrenia o ansiedad, y un bloqueo dificulta la atención y la memoria pero genera depresión (anedonia, anergia...).

    4. Vía mesotalámica, que parte del área tegmental ventral (A10) y inerva la habénula.

    B) Vías descendentes

    1. Vía diencefalo espinal, nace en la zona diencefálica (hipotálamo y tálamo) e inerva los ganglios de la médula espinal, controlando las salidas del sistema nervioso autónomo.

    2. Vía mesocerúlea, nace en la sustancia nigra y el área tegmental ventral e inerva el locus ceruleus, la principal núcleo noradrenérgico. Regula inhibitoriamente los sistemas noradrenérgicos.

    3. Vía mesocerebelar, parte de la sustancia nigra y el área tegmental ventral e inerva las células de Purkinje, produciendo activación.

    4. Vía vagal, inerva las vísceras torácicas.

    C) Vías locales

    Estas vías nacen y mueren en la misma región. Se caracterizan por ser similares a la mesolímbico cortical, esto es poca presencia de autoreceptores, halperidol negativa, poca sensibilidad a agonistas y antagonistas, pero presenta sin embargo un turnover medio.

    1. Vía incertohipotalámica, nace en la zona medial del incerto y proyecta al POA y al hipotálamo.

    2. Vía tuberoinfundibular, parte del núcleo arcuato a la eminencia media del hipotálamo, el área que interviene en el control endocrino del individuo En el hipotálamo se da una regulación inhibitoria sobre las células lactotropcas (liberadoras de prolactina), de hecho la dopamina también se denomina prolactotastina (factor inhibidor de prolactina), así como regulación de la liberación de otros factores hipotalámicos, como el LHRH y el TRH.

    3. Vía tuberohipofisal, del núcleo arcuato del hipotálamo a la neurohipófisis, donde controla negativamente la liberación de angiotensina y MSH.

    4. Por último también destacan interneuronas a nivel hipotalámico.

    -28-

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    5.2 Vías en función de su prolongación

    A) Sistemas ultracortos

    1. Vías del sistema retiniano, que va den de la capa plexiforme a la retina.

    2. Vías dopaminérgicas del bulbo olfatorio.

    B) Sistemas intermedios

    1. Vía tuberohipofisal, que va del núcleo arcuato (en el hipotálamo) al lóbulo intermedio de hipotálamo.

    2. Vía incertohipotalámica,que nace en la zona medial del incerto y proyecta al POA y al hipotálamo.

    3. Vía periventricular medular.

    C) Sistemas largos

    Compone las vías que parten del área tegmental ventral (A8, A9) y la sustancia nigra (A10).

    6. Alteraciones de las vías dopaminérgicas Si lesionamos las vías dopaminérgicas del sistema nervioso central, dadas sus funciones, se

    observan las siguientes patologías:

    1. Adipsia, pues el centro de la sed está en el hipotálamo.

    2. Afagia, dado que el centro de la saciedad también está en el hipotálamo.

    3. Aciensia, por las alteraciones en el control del movimiento.

    4. Anhedonia, es decir falta de placer y motivación.

    Por el contrario, una hiperactividad en estas vías produce euforia, humor e hiperactividad social.

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    TEMA 4: CATECOLAMINAS II – NORADRENALINA

    1. Generalidades del sistema noradrenérgico

    1.1 Biosíntesis, almacenamiento y liberación de noradrenalinaLa noradrenalina es una catecolamina, y por

    tanto tiene la ruta de síntesis común con la dopamina hasta la misma dopamina. Por tanto su precursor aminoacídico es la tirosina, que por la acción de la tiroxina hidroxilasa pasa a DOPA (3,4- dihidroxifenilalanina), que a su vez será descarboxilada por la DOPA descarboxilasa, generándose dopamina. En este punto actúa la dopamina β hidroxilasa, que hidroxila la cadena lateral de la dopamina en posición β formando noradrenalina; esta enzima tiene notables requerimientos catalíticos: ácido ascórbico (reducido), O2 y Cu2+ (a razón de 2 mol de Cu2+/ 1 mol de enzima), por tanto en presencia de quelantes de Cu2+ no se sintetiza noradrenalina. Esta enzima se encuentra ligada a las membranas vesiculares, y soluble en la luz vesicular, por tanto la producción de noradrenalina no se da en el citosol, sino que es vesicular. Secuencialmente los transportadores vesiculares de monoaminas, VMAt internalizan la dopamina en las vesículas donde se forma la noradrenalina, incluso algunos autores sostienen que la síntesis se da paralela al transporte. Como sucedía con la dopamina, la noradrenalina en el interior vesicular está formando sales con ATP, y también hay presencia de cromoproteínas, ambos fenómenos con la función del estabilizar electrostáticamente la carga de las vesículas, dada la carga positiva de las catecolaminas. En consecuencia con la exocitosis de la noradrenalina se libera además del neurotransmisor, cromoproteínas, ATP y la dopamina β hidroxilasa.

    Pero, al igual que en el sistema dopaminérgico, el control principal de la síntesis se da a nivel de la tiroxina hidroxilasa, cuya actividad está regulada por sus niveles, su grado de fosforilación y su grado de reducción.

    1.2 Receptores del terminal presinápticoLa existencia de receptores en el terminal presináptico es crucial para el funcionamiento de

    la misma terminal presináptica. Estos pueden ser:

    1. Autoreceptores, tanto activadores como inhibidores:

    a) Receptores α2, que al ser inhibidores con su activación disminuyen la liberación de

    -30-

    Ilustración 16: Síntesis de catecolaminas

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    noradrenalina, están situados a nivel somatodendrítico y tienen baja sensibilidad a la noradrenalina (es decir requieren para su acción altas concentraciones del neurotransmisor).

    b) Receptores β2, activadores, cuya respuesta por tanto implica un aumento de la liberación de la misma noradrenalina. Están situados tanto a nivel somatodendrítico como terminal y son muy sensibles a la noradrenalina.

    2. Heteroreceptores, de diversa naturaleza:

    a) Heteroreceptores colinérgicos, tanto nicotínicos, y por tanto activadores, como muscarínicos en sus subtipos inhibidores (M2 y M4). Obviamente los nicotínicos aumentan la liberación de noradrenalina y los muscarínicos M2 y M4 la bajan.

    b) Heteroreceptores dopaminérgicos de la familia D2, y que por tanto disminuyen la liberación de noradrenalina.

    c) Heteroreceptores de angiotensina, cuya activación facilita la liberación del neurotransmisor.

    d) Heteroreceptores de opioides, que al ser siempre inhibidores, su respuesta siempre implica el descenso de la liberación de noradrenalina.

    1.3 Recaptura y limpieza de noradrenalinaUna vez ha sido liberada la noradrenalina ha de ser retirada de la brecha. Para ello se utilizan

    dos estrategias.

    1. En torno al 40% presenta metabolismo extracelular.

    2. El restante 60% es recapturado por el transportador de noradrenalina, denominado NET.

    El NET tiene características similares al DAT (transportador de dopamina), se trata de una proteína de doce pasos transmembrana, con el C-t y el N-t intracelulares, y cuya unión a la molécula a transportador se debe a una serina para el grupo catecol y un aspartato para el grupo amino. Funcionan bajo el mismo principio, acoplados a un simporte de Na+ y Cl-. Y como también se observa en el DAT existen dos variantes del NET:

    • Los NET de baja afinidad, presentes en astrocitos y en los terminales noradrenérgicos, de gran capacidad.

    • Los NET de alta afinidad, presentes exclusivamente en los terminales noradrenérgicos, de baja capacidad y por tanto saturables.

    1.4 Degradación y recilcaje de noradrenalinaUna vez recapturada, la noradrenalina puede reciclarse en los terminales nerviosos, con lo

    que pasaría directamente a través del VMAt a una vesícula de secreción, o entrar en una vía de degradación, tanto en las células nerviosas como en las gliales. Sin embargo estos dos tipos celulares presentan predominantemente diferentes vías de degradación:

    1. En las neuronas la noradrenalina sufre desaminación oxidativa al ser sustrato de la MAO A (forma mayoritaria en las neuronas noradrenérgicas), generándose de este modo 3, 4- Dihidroxifenilglicoaldehido.

    Noradrenalina → 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido

    -31-

  • Neuroquímica de la transmisión nerviosa

    En el 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido esta ruta se divide en dos subrutas:

    a) La vía de oxidación, en la que el aldehido del 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido es oxidado por la aldehido deshidrogenasa al ácido correspondiente, el ácido 3,4- dihidroximandélico.

    3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido → Ácido 3, 4- dihidroximandélico

    Esta vía termina con la acción de la catecol metil transferasa (COMT) sobre el ácido 3, 4- dihidroximandélico, en cuyo hidroxilo en posición 3 forma un grupo metoxi, generándose así el ácido 3- metoxi- 4-hidroximandélico o ácido vanilmandélico (VMA).

    Ácido 3, 4- dihidroximandélico → Ácido 3- metoxi-4 hidroximandélico

    b) La vía de reducción, donde el aldehido del 3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido es reducido a un hidroxilo del DOPEG por la aldehido reductasa.

    3, 4- dihidroxifenilglicoaldehido → DOPEG

    Y por último el DOPEG es metilada en el hidroxilo en posición 3 de su grupo catecol por la catecol metil transferasa (COMT), formándose el MOPEG.

    DOPEG → MOPEG

    2. En la glía se da la vía extraneuronal, que se inicial con la metilación de la catecol metil transferasa (COMT) sobre la noradrenalina, generando una monoamina con el correspondiente grupo metoxi denominada normetanefrina.

    Noradrenalina → normetanefrina

    Posteriormente la normetanefrina sufre una desaminación oxidativa debido a la acción de la MAO (tanto A como B), generándose el aldehido correspondiente, 3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido.

    Normetanefrina → 3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido

    Como sucedía con el 3, 4- dihidroxifenil- glicoaldehido en la vía neuronal, en esta vía el 3-metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido supone el punto de división de la ruta en dos subrutas, una de oxidación y otra de reducción:

    a) La vía de oxidación en la que el grupo aldehido de la 3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido es sustrato de la aldehido deshidrogenasa, formándose el ácido correspondiente, de nuevo el ácido 3- metoxi- 4- hidroximandélico o ácido vanilmandélico.

    3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido → ácido 3- metoxi 4- hidroximandélico

    b) Y la vía de reducción en la que el grupo aldehido de la 3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido es sustrato de la aldehido reductasa, formándose el grupo hidroxilo del MOPEG.

    3- metoxi- 4- hidroxi- fenilglicoaldehido → MOPEG

    En cualquier caso en el sistema nervioso central la ruta metabólica es mayoritariamente por la vía de reducción, con concurso de la aldehido reductasa, y por tanto el principal metabolito del sistema noradrenérgico es el MOPEG. En el sistema nervioso periférico es mayoritariamente la oxidación,y por tanto el metabolito principal a este nivel es el ácido vanilmandélico.

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    2. Receptores noradrenérgicos Estos receptores tienen afinidad tanto por la adrenalina como por la noradrenalina, y se

    agrupan en tres grandes familias:

    1. La familia α1 media procesos activadores generalmente postsinápticos. Están acoplados a la proteína Gq, y por tanto activan a la la PLC (fosfolipasa C), produciendo de este modo los mensajeros intracelulares IP3 y DAG. A su vez se diferencian diferentes receptores de esta familia en función de su afinidad por agonistas y su respuesta:

    a) Los receptores α1A, con mayor afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina. Están presentes en los vasos deferentes y en el cerebro.

    b) Los receptores α1B, también con mayor afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina. Se encuentran en el hígado (relacionados con la glucogenolísis) y el cerebro.

    c) Los receptores α1C, con la misma afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina, y que además de activar a la PLC también activan a la PLA2 (fosfolipasa A2). Están presentes en el bulbo olfatorio.

    d) Los receptores α1D, también con la misma afinidad por la noradrenalina que por la adrenalina, y que además de activar la PLC activan la PLD (fosfolipasa D). Presentan la misma distribución que los receptores α1A, por