INTERVAL ANTARA KEHAMILAN DAN RESIKO PREEKLAMPSIA

Rolv SkjÆrven, Ph. D., Allen J. Wilcox, M. D., Ph. D., dan Rolv T. Lie, Ph. D.

Abstrak

Latar belakang. Resiko terjadinya preeklampsia secara garis besar adalah lebih

rendah pada kehamilan kedua dibandingkan pada kehamilan pertama, namun tidak lebih

rendah apabila ibu memiliki pasangan lain untuk kehamilan kedua. Terdapat sebuah

penjelasan mengatakan bahwa resiko akan berkurang dengan pengulangan paparan

maternal dan adaptasi terhadap antigen spesifik yang terdapat pada pasangan yang sama.

Namun bagaimanapun juga, perbedaan dalam resiko tersebut mungkin dapat dijelaskan

pada interval antar kelahiran. Semakin panjang interval antar kelahiran mungkin

berhubungan dengan perubahan pasangan dan peningkatan resiko terjadinya

preeklampsia.

Metode. Menggunakan data dari Registrasi Medis Kelahiran di Norwegia, kami

melakukan sebuah penelitian pada populasi berdasar data registrasi yang termasuk di

dalamnya adalah kelahiran yang terjadi antara tahun 1967 hingga 1998. Kami meneliti

551.478 wanita yang mana telah melakukan dua atau lebih persalinan tunggal dan

209.423 wanita yang mana memiliki tiga atau lebih persalinan tunggal.

Hasil. Preeklampsia terjadi dalam 3,9% dari kehamilan pertama, 1,7% dari

kehamilan kedua, dan 1,8% dari kehamilan ketiga ketika wanita tersebut memiliki

pasangan yang sama. Resiko terjadinya preeklampsia dalam kehamilan kedua atau ketiga

secara langsung berhubungan dengan waktu yang diperlukan sejak persalinan pertama,

dan ketika interval kelahiran adalah 10 tahun atau lebih, resiko tersebut diperkirakan

sama dengan yang terjadi pada wanita nulipara. Setelah dilakukan penyesuaian pada ada

atau tidaknya perubahan pasangan, umur ibu, dan tahun persalinan, odds ratio untuk

preeklampsia untuk setiap pertambahan satu tahun interval antar kelahiran adalah 112

(confidence interval 95%, 1,11 hingga 1,13). Dalam analisis yang belum disesuaikan,

kehamilan yang dilakukan dengan pasangan baru berhubungan dengan peningkatan

resiko preeklampsia, namun setelah dilakukan penyesuaian pada interval antar kelahiran,

resiko terjadinya preeklampsia menjadi berkurang (odds ratio untuk preeklampsia dengan

adanya perubahan pasangan adalah 0,73; confidence interval 0,66 hingga 0,81).

Kesimpulan. Efek proteksi dari kehamilan sebelumnya terhadap terjadinya

preeklampsia hanya bersifat sementara saja (transient). Setelah dilakukan penyesuaian

terhadap interval antar kelahiran, perubahan pasangan tidak berhubungan dengan

peningkatan resiko preeklampsia. (N Engl J Med 2002;346:33-8)

Preeklampsia adalah sebuah komplikasi kehamilan yang bersifat sementara

namun potensial menjadi berbahaya, yang terjadi pada 3 hingga 5 persen wanita hamil.1,2

Walaupun penyebab preeklampsia masih belum pasti,3 fitur epidemiologi dari kondisi

tersebut telah membawa kita pada spekulasi tentang penyebab imunologi. Resiko

preeklampsia dua kali lebih banyak pada kehamilan pertama dibanding kehamilan kedua

atau selanjutnya.4-6 Penelitian yang dilakukan baru-baru ini telah memperkirakan bahwa

resiko tersebut akan berkurang pada kehamilan kedua hanya apabila pasangan dari ibu

adalah sama.1,7 Terdapat hipotesis yang mengatakan bahwa resiko preeklampsia akan

berkurang dengan paparan maternal berulang dan adaptasi terhadap antigen asing dari

pasangannya.3,8,9 Berdasarkan hipotesis ini, pasangan baru akan membawa antigen baru,

yang akan menghasilkan resiko preeklampsia yang sama dengan resiko preeklampsia

yang terdapat pada kehamilan pertama. Namun bagaimanapun, terdapat kemungkinan

bahwa peningkatan resiko preeklampsia yang berhubungan dengan perubahan pasangan

berhubungan dengan interval yang lebih panjang dengan persalinan sebelumnya, yang

akan meningkatkan resiko preeklampsia.5,10 Kami menggunakan data registrasi yang

besar di Norwegia untuk mengevaluasi efek pada resiko dari preeklampsia baik pada

interval antar kelahiran dan perubahan pasangan.

METODE

Data Persalinan

Kami menggunakan data dari Registrasi Medis Kelahiran Norwegia, yang terdiri

dari catatan yang lebih dari 1,8 juta kelahiran antara 1967 hingga 1998. Kelahiran mati

(stillbirth) yang terjadi pada umur kehamilan 16 minggu atau lebih juga dilaporkan pada

registrasi. Registrasi terdiri dari nomor identifikasi personal yang khas untuk semua ibu,

kelahiran hidup, dan hampir semua ayah.

Semua bayi yang lahir dari ibu dihubungkan dengan rata-rata nomor identifikasi

nasional dari ibu tersebut. Kami mengidentifikasi terdapat 551.478 set (7,6%) persalinan

pertama dan kedua yang terjadi pada periode ini. Dari kesemuanya, 509.548 dari

pasangan (92,4%) memiliki ayah yang sama, dan 31.683 (5,7%) memilki ayah yang

berbeda, sedangkan sisanya 10.247 (1.9%), tidak dapat dijelaskan apakah memilki ayah

yang sama atau tidak. Selanjutnya setelah melakukan hal yang sama seperti diatas, kami

juga mengidentifikasi terdapat 209.423 set persalinan pertama, kedua, dan ketiga yang

terjadi pada periode ini. Dari keseluruhan 158.284 set (7,6%) memiliki ayah yang sama,

yang mana pada 24.252 set (11,6%), pasangan berubah antara persalinan pertama dan

kedua (4,6%) atau antara persalinan kedua dan ketiga (7,0%). Untuk sisanya 26.887 set

(12,8%), informasi tentang ayah hilang pada setidaknya sebuah kehamilan.

Penghitungan Interval antar Kelahiran

Interval antar kelahiran dihitung berdasarkan waktu (hari) antara dua tanggal

kelahiran yang berurutan. Kami menggunakan tanggal kelahiran (dibandingkan tanggal

perkiraan konsepsi) untuk menghitung interval antar kelahiran. Hal ini disebabkan

karena informasi tentang tanggal kelahiran 100% lengkap, dibandingkan dengan

informasi tentang umur kehamilan (yang mana penting untuk memperkirakan tanggal

perkiraan konsepsi) yang sering hilang atau tidak dapat dipercaya. Efek samping

menggunakan tanggal kelahiran dibandingkan dengan tanggal perkiraan konsepsi

diperkirakan lebih kecil untuk analisis yang difokuskan pada interval antar kelahiran.

Interval antar kelahiran dikategorikan berdasarkan tahun lengkapnya kelahiran (misal:

interval antar kelahiran dua tahun mengindikasikan sebuah periode pada setidaknya dua

tahun atau kurang dibandingkan tiga tahun).

Definisi dari Preeklampsia

Preeklampsia didefiniskan sebagai peningkatan tekanan darah minimal hinggal

140/90 mmHg setelah umur kehamilan 20 minggu, sebuah peningkatan tekanan darah

diastolik pada minimal 15 mmHg dari pengukuran terakhir sebelum umur kehamilan 20

minggu, atau peningkatan tekanan darah sistolik pada minimal 30 mmHg dari

pengukuran terakhir sebelum umur kehamilan 20 minggu, disertai dengan proteinuria

(ekskresi protein setidaknya 0,3 g setiap 24 jam).11 Diagnosis preeklampsia dalam

sebuah catatan medis secara rutin dimasukkan ke dalam formulir regsitrasi medis sebagai

sebuah diagnosis spesifik yang dilakukan oleh bidan atau dokter ahli kandungan. Dalam

beberapa kasus formulir regsitrasi berisi informasi tentang adanya hipertensi, proteinuria

atau edema selama kehamilan. Kami memasukkan kasus kehamilan yang disertai

preeklampsia (yang merupakan diagnosis spesifik) serta hipertensi dan proteinuria yang

berhubungan dengan kehamilan.5

Analisis Statistik

Kami menggunakan stratifikasi dan teknik regresi logistik untuk mengevaluasi

kemungkinan adanya faktor bias. Dalam analisis ini, kami membagi persalinan menjadi

tiga periode yang berdasarkan waktu (1967 hingga 1976, 1977 hingga 1986, dan 1987

hingga 1998) dan umur ibu menjadi 5 kategori (kurang dari 20 tahun, 20 hingga 24 tahun,

25 hingga 29 tahun, 30 hingga 34 tahun, dan 35 tahun keatas). Dalam menaksir interval

antar kelahiran, kami menggunakan umur ibu saat persalinan terakhir dan periode saat

terjadinya persalinan. Umur dan periode diperlakukan sebagai variabel kategori, dan

interval antar persalinan diperlakukan sebagai variabel linear yang dikategorikan ke

dalam 10 kelompok berdasarkan tahun lengkapnya kehamilan (apabila <1 tahun

dimasukkan ke dalam kategori 1 tahun, apabila >10 tahun dimasukkan ke dalam kategori

10 tahun). Untuk interval antar kelahiran, yang merupakan variabel utama, kami

menggunakan peningkatan resiko setiap pertambahan tahun antar persalinan sebagai

perkiraan odds ratio. Data yang kami analisa kami khususkan hanya pada wanita tanpa

riwayat preeklampsia pada kehamilan sebelumnya dan pada wanita hamil yang memiliki

pasangan yang sama untuk semua kehamilannya. Kami hanya mempertimbangkan

kehamilan yang memiliki catatan kelahiran, yang juga termasuk didalamnya kelahiran

mati yang terjadi setelah umur kehamilan 16 minggu.

HASIL

Resiko Preeklampsia Berdasarkan Paritas

Preeklampsia terjadi pada 3,9% dari kehamilan pertama. Ketika kehamilan

selanjutnya terjadi dengan pasangan yang sama, preeklampsi terjadi pada 1,7%

kehamilan kedua, dan 1,8% kehamilan ketiga (Tabel 1). Ketika wanita dengan

preeklampsia pada kehamilan pertama dieksklusikan, preeklampsia terjadi hanya pada

1,3% dari kehamilan kedua dan ketiga (Tabel 1).

Tabel I

Resiko terjadinya preeklamsia pada kehamilan pertama, kedua,

dan ketiga pada pasangan yang sama

Efek dari Interval antar Persalinan

Diantara wanita yang tidak memiliki riwayat preeklampsia, median interval antar

kelahiran adalah 2,9 tahun antara persalinan pertama dan kedua dan 3,6 tahun antara

persalinan kedua dan ketiga. Resiko preeklampsia pada kehamilan kedua ditemukan

meningkat secara stabil sesuai dengan pertambahan waktu yang dimulai sejak kehamilan

pertama. Perkiraan odds ratio untuk preeklampsia adalah 1,16 setiap pertambahan waktu

satu tahun (confidence interval 95%, 1,15 hingga 1,18). Dengan peningkatan waktu 10

tahun setelah kehamilan pertama, resiko preeklampsia meningkat lebih dari tiga kali lipat,

mendekati tingkat resiko yang ditemukan pada wanita nulipara. Peningkatan interval

antara persalinan kedua dan ketiga berhubungan secara langsung dengan peningkatan

resiko preeklampsia

Gambar I

Resiko preeklampsia diketahui meningkat dengan pertambahan usia ibu,12 dan

hubungan ini kemungkinan besar memilki kontribusi pada peningkatan resiko

preeklampsia pada peningkatan interval antar kelahiran. Tidak kurang daripada itu,

peningkatan interval antar kelahiran tetap ada walaupun setelah kami melakukan kontrol

untuk umur ibu (dalam kategori lima tahun) (odds ratio, 1,13 setiap tahun; confidence

interval 95%, 1,12 hingga 1,14). Hasil yang sama juga didapatkan setelah dilakukan

analisis pada umur ibu yang telah disesuaikan dengan menggunakan kategori satu tahun.

Terdapat peningkatan sedang resiko preeklampsia pada lima belas tahun pertama

registrasi kelahiran (1967 hingga 1982), dan resiko tetap stabil setelahnya. Setelah kami

melakukan penyesuaian untuk tahun persalinan, hasil yang didapatkan tidak berubah

(data tidak diperlihatkan).

Akhirnya, kami mempertimbangkan kemungkinan adanya peningkatan resiko

preeklampsia dengan pertambahan interval antar kelahiran bisa dibiaskan dengan sebuah

hubungan antara preeklampsia dan subfertilitas. Bila wanita yang kurang fertil memiliki

resiko preeklampsia yang lebih tinggi, maka peningkatan resiko preeklampsia yang

disertai pertambahan interval antar kelahiran dapat dihubungkan dengan adanya wanita

kurang fertil yang berlebihan. Namun, kami tidak menemukan hubungan antara resiko

preeklampsia pada kehamilan pertama dan interval antara kehamilan pertama dan kedua

(odds ratio untuk preeklampsia pada kehamilan pertama, 1,01 setiap tahun; confidence

interval 95%, 0,99 hingga 1,01)

Efel dari Perubahan Pasangan

Hubungan antara pertambahan interval antar kelahiran dan peningkatan resiko

preeklampsia mungkin dapat dijelaskan dengan fakta bahwa perubahan pasangan lebih

banyak terjadi diantara wanita dengan interval antar kelahiran yang lebih lama. Dalam

kohort kami, sekitar 6% dari wanita melakukan perubahan pasangan antara kehamilan

pertama dan kedua. Waktu median untuk kehamilan kedua ketika pasangan tetap sama

adalah 2,9 tahun, berbanding dengan 5,9 tahun dengan perubahan pasangan (Tabel 2).

Secara seragam, waktu median dari kehamilan kedua ke kehamilan ketiga adalah 3,6

tahun ketika pasangan tetap sama, dan 7,5 tahun dengan perubahan pasangan. Diantara

wanita tanpa riwayat preeklampsia, komplikasi terjadi pada 1,3% kehamilan kedua

dimana pasangan tetap sama dan 1,5% dimana terjadi perubahan pasangan. Resiko

preeklampsia pada wanita yang melakukan perubahan pasangan dibandingkan dengan

wanita yang tidak melakukan perubahan pasangan adalah kecil namun secara statistik

signifikan (odds ratio 1,14; confidence interval 95%, 1,04 hingga 1,26) (Tabel 3). Resiko

terjadinya preeklampsia secara seragam juga meningkat untuk kehamilan ketiga apabila

memilki pasangan berbeda (odds ratio 1,42; confidence interval 95%, 1,25 hingga 1,62).

Kami menaksir hubungan antara interval antar kelahiran dan resiko preeklampsia

pada kehamilan kedua, menstratifikasi wanita sesuai dengan apakah pasangan mereka

sama atau tidak pada kedua kehamilannya. Efek yang kuat dari interval antar kelahiran

tetap terlihat tanpa terpengaruh oleh ada atau tidaknya perubahan pasangan (Gambar 2).

Efek dari perubahan pasangan tereliminasi ketika interval antar kelahiran masuk ke

dalam hitungan. Secara fakta, setelah interval antar kelahiran dimasukkan ke dalam

perhitungan, resiko preeklampsia lebih rendah pada kehamilan dengan pasangan baru

dibandingkan dengan kehamilan dengan pasangan yang sama (Gambar 2).

Kami juga menggunakan analisis multivarian untuk menaksir efek simultan dari

interval antar kelahiran dan dengan atau tanpa perubahan pasangan dalam resiko

preeklampsia (Tabel 3). Setelah dilakukan penyesuaian untuk interval antar kelahiran,

perubahan pasangan tidak lagi berhubungan dengan peningkatan resiko preeklampsia,

namun hanya pada penurunan resiko komplikasinya. Hasil yang didapatkan secara

esensial tetap sama setelah dilakukan penyesuaian pada umur ibu dan periode terjadinya

persalinan (Tabel 3).

Termasuk di dalam analisis ini kelahiran mati yang terjadi pada umur kehamilan

mulai dari 16 minggu umur kehamilan. Seringnya kejadian preeklampsia dalam

kehamilan selanjutnya, kami menganalisa ulang data persalinan kedua dengan

mengeksklusikan kelahiran mati pada umur kehamilan kurang dari 21 minggu.

Hubungan dari interval antar kelahiran dan perubahan pasangan dengan resiko

preeklampsia tetap tidak berubah.

Tabel 2

Tabel 3

Gambar 3

DISKUSI

Kami menemukan bahwa wanita multipara yang hamil 10 tahun atau lebih setelah

kehamilan pertama memilki resiko preeklampsia yang sama dengan wanita nulipara.

Preeklampsia dideskripsikan sebagai ”penyakit pada kehamilan pertama”3,13,14 dan sering

didefinisikan terjadi hanya diantara wanita nulipara. Walaupun data kami

mengkonfirmasi bahwa resiko preeklampsia menurun tajam setelah kehamilan pertama,

kami juga menemukan bahwa resiko meningkat pada kehamilan selanjutnya dalam

bertambahnya waktu. Peningkatan resiko preeklampsia yang bertambah dengan

peningkatan interval antar kelahiran ini diperkirakan bahwa pengaruh paritas yang lebih

besar hanya bersifat sementara.

Perubahan pasangan telah diberitakan meningkatkan resiko preeklampsia.1,7,13,15

Observasi ini mungkin telah dikacaukan oleh efek bias dari interval antar kelahiran.

Peningkatan resiko preeklampsia dengan adanya perubahan pasangan diartikan sebagai

dukungan terhadap hipotesis bahwa sebuah kegagalan sistem imunitas untuk beradaptasi

dengan antigen pasangan menyebabkan preeklampsia. Teori ini muncul pada tahun 1975

dalam sebuah laporan kasus dari preeklampsia pada kehamilan kedua pada wanita yang

berganti pasangan setelah melahirkan anak pertama.3,8,9,14,16-18 Data kami memperkirakan

bahwa setelah penyesuaian pada interval antar kelahiran, tidak ditemukan adanya

peningkatan resiko yang berhubungan dengan perubahan pasangan. Observasi terhadap

hubungan antara interval antar kelahiran dan resiko terjadinya preeklampsia mungkin

relevan dengan hasil penelitian lain tentang faktor resiko preeklampsia. Sebagai contoh,

keguguran berhubungan dengan penurunan resiko preeklampsia pada kehamilan

selanjutnya.4,12,19 Hasil ini mungkin dapat dijelaskan dengan fakta bahwa rata-rata

interval antar kehamilan lebih pendek setelah keguguran dibandingkan dengan kelahiran

hidup.20 Juga, inseminasi buatan dengan donor sperma dan penggunaan oosit donor telah

dilaporkan meningkatkan resiko preeklampsia.21,22 Wanita yang menerima perlakuan ini

kadang telah mencoba dalam waktu yang lama untuk menjadi hamil.

Walaupun pengaruh dari waktu sejak kehamilan sebelumnya tampak menjadi

sekuat seperti faktor resiko lain yang diketahui untuk preeklampsia, pengetahuan ini

sebaiknya tidak menjadi rekomendasi dalam menyarankan interval yang pendek antar

kehamilan. Efek samping dari kehamilan (persalinan preterm) adalah kebanyakan

disebabkan oleh interval yang pendek.23 Sebagai pencegahan terhadap efek samping ini,

batasan terendah interval antar kehamilan adalah pada 6 bulan antara persalinan dan

konsepsi selanjutnya pada negara maju, dan 18 bulan pada negara berkembang.24

Penelitian kami ini memiliki batasan. Kami tidak memilki data wanita yang

merokok, yang akan membuat bias dalam hubungan antara perubahan pasangan dan

resiko preeklampsia. Banyak wanita hamil di Norwegia merokok,25,26 dan merokok akan

lebih sering terjadi pada wanita yang perkawinannya berakhir dengan perceraian.27

Sehingga, merokok akan lebih sering terjadi pada wanita yang kehamilan selanjutnya

bersama dengan pasangan baru. Sejak merokok berhubungan dengan menurunnya resiko

preeklampsia,4,12,28 hubungan ini mungkin menjelaskan rendahnya resiko preeklampsia

yang terjadi pada wanita yang melakukan perubahan pasangan.

Batasan lain adalah kurangnya data tentang obesitas. Obesitas berhubungan

dengan peningkatan resiko preeklampsia,4,12 Resiko obesitas meningkat bersamaan

dengan peningkatan umur dan paritas. Bagaimanapun, bila peningkatan berat badan

memberikan kontribusi pada efek interval antar kelahiran, kami memperkirakan

peningkatan resiko preeklampsia pada kehamilan ketiga dibandingkan pada kehamilan

kedua. Tidak terlihan peningkatan tersebut (Gambar 1).

Peningkatan interval antar kehamilan terlihat merupakan faktor resiko utama

untuk preeklampsia, dengan resiko setelah 10 tahun sama dengan resiko pada wanita

nulipara. Kemudian, setelah dilakukan penyesuaian untuk interval antar kelahiran,

perubahan pasangan antara satu kehamilan dan kehamilan lain adalah bukan faktor resiko

preeklampsia.