Rezistenta la insulina definitie, patogenie, evaluareAura Reghina

InsulinorezistentaDefinitiiIR- starea in care o cantitate data, cunoscuta, de insulina produce un efect mai mic decit cel normal, asteptat.IR- scade captarea insulinei in tesuturile tinta: ficat, muschi, tesut adipos.Indicator al starii de insulinorezistenta un index SI (determinat in cursul euglycemic clamp) aflat in quartila inferioara a distributiei acestui index in populatia generala (OMS).Indexul SI aflat in decila inferioara a distributiei acestui index in populatia caucaziana neobeza, nediabetica, normotensiva. (EGIR)Alberti KG et al Diabet Med; 15: 539-553, 1998Ferrannini E J.Clin Invest; 100: 1166-1173, 1997

Efectele metabolice ale insulineiIR consta in rezistenta la efectele metabolice ale insulinei:Supresia productiei endogene de glucozaEfectul stimulator de preluare a glucozei in tesuturile periferice (in principal muschi)Efectul de inhibare al lipolizei in tesutui adipos

Istoric1921 incepe utilizarea insulinei in tratamentul DZ tip 1; se constata variatie interindividuala in eficienta insulinei in suprimarea hiperglicemiei1939 Himsworth si Kerr pe baza testului insulina- glucoza (50g glucoza+ 5 unit Insulina- AUC) impart pacientii in insulino-sensibili si insulino-insensibili1960 Yalow si Berson: dozarea RIA a insulinei- pacientii cu DZ de maturitate au nivelul insulinemiei mai mare in cursul TTGO decit cei cu NGT.Karam: hiperinsulinemia la pacientii obezi nediabetici1970 este descris receptorul pentru insulina1988 Reaven si conceptul de sindrom XTratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Clasificarea starilor de rezistenta la insulinaI. Produse ale unei secretii anormale a celulelor beta pancreaticeSindromul insulinei mutanteHiperproinsulinemiaII. Antagonistii circulanti (prereceptor) ai insulineiCresterea degradarii insulineiAntagonistii circulanti ai insulineiAntagonisti imunologici (anticorpi antiinsulina, anticorpi antireceptori de insulina)Antagonisti hormonali (cortizol, GH, catecolamine, glucagon, hormoni tiroidieni, androgeni, prolactina, insulina prin efect down regulation); hiperglicemia prin efect toxicIII. Defecte ale celulelor tintaSindromul insulinorezistenteiObezitateDiabet zaharat tip 2LipodistrofiaSOPCLeprechaunismulRezistenta extrema la insulinaDistrofia musculara DuchenneAtaxia FriedreichInsuficienta renala, ciroza hepatica, boli maligne, infectii, HTA

Dupa Beck-Nielsen International Textbook of Diabetes mellitus 1992

Tipuri de insulinorezistentaScaderea insulinosensibilitatiiScaderea responsivitatii la insulinaMixtJoslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Clasificarea insulinorezistenteiLa nivel de prereceptorLa nivelul receptorului pentru insulinaAlterarea genetica a structurii sau expresieiModificari ale activitatii receptorului prin fosforilarea serineiDownregulationPostreceptorLa orice nivel pe caile semnalului insulinicJoslins Diabetes mellitus 14th edition 2005

Produsi de secretie anormala a celulei betaPreproinsulinaInsulina mutanta: PheB25Leu, PheB24Ser, ValA3LeuHisB10AspAsociata cu diabet zaharatHiperproinsulinemieDefecte genetice ale conversiei proinsulineiDefecte ale endopeptidazelor

Joslins Diabetes mellitus 14th edition 2005

Receptorul pentru insulinaJoslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Forme genetice de insulinorezistentaDefect genetic al expresiei receptorului pentru insulinaRarCea mai severa forma de IRBoli congenitale: leprechaunism, sindromul Rabson-Mendenhall: retard de crestere intrauterina si postnatalaSdr insulinorezistentei de tip ADifera de fenotipul soarecelui KO pentru receptorul de insulina. Alte forme genetice

Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Semnalul insulinicJoslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Substratul receptorului pentru insulinaFamilia proteinelor IRS Domeniu de legare a tirozinfosfatazei la capatul N terminalInalta afinitate pentru receptorul de insulina20 locuri pentru tirozinfosforilareMasa moleculara 60-180kDaGena IRS-3 pare sa fie nefunctionala la omIRS-1 si IRS-2 au distributie larga; IRS-3, IRS-4 distributie limitataIRS-3 exprimat in adipocit si creierIRS-4 tesut embrionar, fibroblast, muschi, ficat, inima, hipotalamus, rinichiAlte substrate directe ale receptorului de insulina /IGF-1: Gab-1, p62, Cbl, ShcJoslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Rolul complementar al IRSJoslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Receptorul pentru insulina in muschi si GLUT-4Shepherd PR, Barbara B. Kahn. NEJM 341:248-257

Forme dobindite de insulinorezistentaDown reglarea RI duce la hiperinsulinemie usoara ce creste internalizarea si degradarea RI (Dz tip 2 si obezitate)Down reglarea IRSFosforilarea serineiProteinele SOCS (supresori ai semnalului citokinelor)SerinkinazeFFA TNF leptina rezistina-Joslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Adipocitul si insulinorezistentaJoslins Diabetes Mellitus 14th 2005

Rolul acizilor grasi liberi (FFA)-teoria lipotoxicitatiiAdipocitele omentale sunt rezistente la insulina si elibereaza FFAInhiba semnalul insulinicInhiba preluarea de glucoza mediata de insulinaInhiba sinteza de glicogenInhiba oxidarea glucozei (prin inhibarea piruvat dehidrogenazei- ciclul Randle)Stimuleaza acumularea de TG in ficat si muschiCreste productia hepatica de glucozaAgonistii PPAR gama, alfa, acid nicotinic reduc acumularea de lipide in muschi

Produsii adipocituluiTNF alfaPrimul descrisCreste fosforilarea serinei IRS-1Scade activitatea de kinaza a receptorului de insulinaLeptinaActioneaza la nivel central unde inhiba aportul de alimenteIn vitro interfera cu semnalul insulinicIn vivo posibil efect antiinsulinicRezistinaProteina din familia FIZZ (found in inflamatory zone)Scade captarea glucozei dependenta de insulinaShuldiner AR N Engl J Med 345:1345, November 1, 2001

Proteina de legare a retinolului creste insulinorezistentaPolonsky KS N Engl J Med 354:2596, June 15, 2006

AdiponectinaCea mai abundenta proteina din adipociteExpresia mRNA este scazuta la obezi si in diabetul lipoatroficAdministrarea de adiponectina scade nivelul FFA, trigliceridele din muschi si ficat, determina scadere ponderala, amelioreaza controlul glicemic

Ram Weiss et al NEJM vol 350:2362-2374; 2004Manju Chandran Diabetes Care 26:2442-2450, 2003

Evaluare insulinorezistenteiSe bazeaza pe masurarea directa sau indirecta a efectului de crestere a captarii tisulare a glucozei indus de insulina.Laborioase, costisitoare, aparatura complexaUtilizate in scop de cercetare si ca metode etalon pentru validarea unor metode mai simple.

Metoda clamp-ului glicemicModelul mimimalTestul infuziei quadrupleITT (testul tolerantei la insulina)Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Metoda glicemic clampElaborata de Andres in 1976; in prezent se foloseste metoda DeFronzo 1979Standardul de aur in masurarea insulinorezistenteiSe bazeaza pe mentinerea unor niveluri fixe de insulina si glicemieEuglycemic clamp- se mentine constata glicemia bazala normalaIsoglycemic clam- se mentine nivelul bazal al subiectuluiHyperglycemic clamp Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Metoda euglycemic clampConcomitent in cursul investigatiei se mentin fixe: insulinemia si glicemiaNivelul insulinemiei este crescut si mentinut constant (rata de infuzie a insulinei depinde de nivelul insulinemiei de atins); cel mai frecvent 80-100 microU/ml; insulina se administreaza pe injectomat.Clearance-ul insulinei este diferit in functie de individ. Glicemia este mentinuta la nivel bazal prin infuzie de glucoza 20% asociata cu KCl. Rata de infuzie este ajustata in functie de glicemie (5-10min) masura din singele venos arterializat. In conditii de hiperinsulinemie diferenta arterio-venoasa a glicemiei este de 20-35 mg/dl. Perioada steady-state: nivelele insulinemiei, glicemiei, rata de infuzie a glucozei constante (rata de infuzie a glucozei=rata de captare in muschi)SI=M/GxIx100SI=sensibilitatea la insulinaM=rata de infuzie a glucozei la steady-state mg/min/kg masa slabaG=glicemia la steady-state (g/l)I=diferenta intre insulina la steady-state si insulina bazala (microU/ml)

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Metoda hiperglicemic clampSe efectuaza la un nivel al glicemiei de 180 mg/dl obtinut prin infuzie de glucoza.Raspunsul insulinosecretor la in conditii de hiperglicemie constanta este bifazic.Este folosita in principal pentru masurarea raspunsului insulinosecretor.Nu estimeaza fidel starea de sensibilitate la insulina pentru ca nivelul insulinemiei si rata de infuzie a glucozei nu ating parametrii ceruti de starea de steady-state (hiperglicemia prin efectul legii actiunii maselor influenteaza utilizarea glucozei).Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Modelul minimalFSIVGTT (frequent sampled IVGTT)Dezvoltat de Bergman in 1981Se bazeaza pe deducerea marimii rezistentei la insulina prin utilizarea unui program computerizat elaborat pe baza unui model matematic. Determina secretia insulinei si sensibilitatea la insulina prin interpretarea dinamica a valorilor glicemiei si insulinemiei plasmatice in cursul IVGTT. La scaderea nivelului glicemiei contribuie: Un mecanism dependent de nivelul glicemieiUn mecanism dependent de nivelul raspunsului insulinosecretorIndexul sensibilitatii la insulina cuprinde efectul global al insulinei asupra ficatului si tesuturilor periferice (nu le poate separa)Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Testul infuziei quadrupleRealizat de Shen, Reaven si Farquhar in 1970Principiu: masurarea variatiilor interindividuale ale captarii tisulare a glucozei in conditiile realizarii unor niveluri egale ale insulinemiei. Metoda: se administreaza continuu 150 minGlucoza: 6mg/kgc/minAdrenalina: 6 microg/minPropranolol: 80 microg/minInsulina: 80 mU/minEste blocata productia hepatica de glucoza (prin insulina si glucoza)Este blocata secretia endogena de insulina (prin adrenalina si propranlol)La steady-state nivelul insulinemiei este constant si egal intre indivizirata de infuzie a glucozei=rata captarii glucozei in tesuturile periferice.I=SSPG/V I=impedanta (rezistenta la insulina); SSPG=steady-state plasma glucose level; V=rata de infuzie a glucozeiTratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Testul de toleranta la insulina iv (ITT)Metoda rapida si simplaScreening-ul persoanelor cu glicemie a jeun normala sau cu diabet zaharat tip 2Principiu: se masoara viteza de disparitie a glucozei din singe dupa administrare de insulina iv (scaderea se datoreaza captarii tisulare a glucozei si inhibarii productie hepatice de glucoza)Se administreaza 0.1 u/kgc insulina regular bolus iv apoi se recolteaza singe venos arterializat la 1,3,5,7,9,11,13,15 min.K ITT = 0.693/T1/2 K =constanta ratei de scadere a glucozei; T timpul de injumatatire a glucozei. Corelatia cu euglycemic clamp 0.86 la subiectii normali si 0.81 la subiectii cu diabet.Inconvenient: hipoglicemia

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Modelul structuralMetoda dezvoltata pe baza unui model matematic bazat pe raspunsul fiziologic al celulelor beta la glucozaMasoara indirect rezistenta la insulina si functia beta celulara.CIGMA (Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment)Infuzie continua de glucoza 5mg/kgc greutate ideala/minSe masoara glicemia si insulinemia la 50, 55, 60 minHOMA (Homeostatic Model Assessement)Utilizeaza nivelele bazale ale glicemiei si insulinemieiR= IxG/22.5 I=insulinemia bazala (microU/ml); G=glicemia bazala (mmol/l)R= IxG/405 G=glicemia (mg/dl)Nu este indicata pentru evaluarea rezistentei la insulina la diabeticiTratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Alti indici validati prin comparare cu metoda clampIndexul insulinogen = (I30-I0)/(G30-G0)x100I30 =insulinemia (microU/ml) la 30 minI0 = insulinemia (microU/ml) bazalaG30 glicemia (mg/dl) la 30 min dupa ingestia de glucoza (TTGO)G0 glicemia bazala (mg/dl)QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)QUICKI = 1/ logI0+logG0

Tratat de diabet Paulescu Ed Academiei 2004

Indici derivati din valorile glicemiei si insulinemiei a jeun si la 2 ore in cursul TTGOCiampelli L et al 2005 JCEM

Corelatii intre indexuri ale sensibilitatii la insulinaKatz et al 2000 JCEM

SI-ClampSI-FSIVGTTSI-QUICKISI-Clamp1--SI-FSIVGTT0.571-SI-QUICKI0.780.52-SI-HOMA0.60.50.77

InsulinorezistentaStressInfectiiHipertensiune arterialaSOPCSindroame geneticeObezitateDiabet zaharat tip 2AcromegalieCushingHipertiroidieStari fiziologice: sarcinapubertateMedicamenteglucocorticoizi

Sindromul metabolicIn 1988 conceptul original de Sindrom X apartine lui Reaven ce il defineste ca o asociere de stari, elemente patogene si boli, ce se concretizeaza in factori de risc cardiovascular si determina un risc cardiovascular considerabil.

Initial Sindromul X cuprindea:Scaderea tolerantei la glucoza sau diabet zaharat tip 2HiperinsulinemieHipertrigliceridemieScaderea nivelului plasmatic de HDL colesterolHipertensiune arteriala esenitala

Reaven GM- The role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 37: 1595-1607, 1988

Definirea termenilor: (I)Criterii OMS:Insulinorezistenta si/sauAlterarea reglarii glucozei (glicemia a jeun >100mg/dl si/sau glicemia la 2 ore dupa incarcarea cu glucoza>140mg/dl)+ 2 sau mai multe din urmatoarele:Hipertensiune arteriala (TAsistolica 140mmHg si/sau TAdiastolica 90mmHg);Trigliceride >150mg/dl si/sau HDL colesterol 0.85 pentru femei) si/sau IMC>30 kg/m2;Microalbuminuria (raport albumina/creatinina >30mg/g).

Criterii EGIR:

Hiperinsulinemie

+ 2 sau mai multe din urmatoarele:Hiperglicemia (glicemia a jeun110mg/dl)Hipertensiune arteriala (TAsistolica 140mmHg si/sau TAdiastolica 90mmHg);Dislipidemia (trigliceride >180mg/dl si/sau HDL colesterol

Definierea termenilor: (II)Criterii NCEP, ATPIII:

Oricare 3 din 5:

Obezitate abdominala: T 102cm si 88cm ;Trigliceridele 150mg/dl;HDL colesterolul

PATOGENIA SINDROMULUI METABOLIC SI A BOLILOR ASOCIATEDISLIPIDEMIE ATEROGENAcolesterol LDL mici si dense TriglicerideHDL-colesterolALTERAREA TOLERANTEI LA GLUCOZAIGT/IFGDZ tip 2Disfunctie endotelialaObezitatea AbdominalaTNFalfaIL6FFAAdiponectinaFactori geneticiSedentarismDiete hipercaloriceHTAStetohepatita nonalcoolicaSTARE PROCOAGULANTAPAI 1 CRP FibrinogenBOALA MACROVASCULARA:BCI, AVC, BOALA VASCULARA PERIFERICAINSULINOREZISTENTA