Inmunologíe y Embarazo - hvn.es · PDF fileClases de Residentes 2007 Inmunología y embarazo Dra. Vico / Dr. Salamanca 6 constituyendo el 20 % de las proteínas totales del organismo

Clases de Residentes 2007 Inmunología y embarazo

Dra. Vico / Dr. Salamanca 1

Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario

Virgen de las Nieves Granada

INMUNOLOGÍA Y EMBARAZO. Irene Vico Zúñiga

INTRODUCCIÓN

La inmunología es uno de los grandes pilares de la fisiología del embarazo,

constituyendo la llave a la comprensión de muchos procesos patogénicos. La

enorme complejidad de sus mecanismos, a la par que los múltiples puntos que

aún hoy son un misterio, explican el respeto y el desconocimiento de los

médicos clínicos por esta ciencia. El objetivo que se pretende en esta clase es

hacer un repaso somero, y con el deseo implícito de que fuera práctico, de los

mecanismos inmunológicos que son la base a muchas de las aplicaciones que

sustentan a nuestra especialidad.

La dotación genética paterna que lleva un feto le convierte en un semialoinjerto

para la madre receptora, es decir: la mitad de su información genética

pertenece al padre, y como consecuencia la mitad de sus antígenos deberían

ser reconocidos como extraños por el sistema inmune de la madre. Por ello

cabría esperar que el huevo fuese rechazado. Así pues, las leyes que rigen el

transplante inmunológico se ponen en entredicho ya que, habitualmente, el

rechazo no se produce.

La placenta de los mamíferos ha estado sujeta a dos presiones opuestas

durante la evolución, eliminar los patógenos mientras al mismo tiempo protege

al feto del rechazo inmunitario. Little, en 1924, postuló que esto debía tener su

causa en que el feto no tenía ninguna característica suficientemente individual

como para ser reconocido como extraño por la madre. Billingham y Medawar

en 1953 propusieron cuatro razones por las que el feto habitualmente no

provoca reacción inmunitaria en la madre: la separación anatómica del feto y la

madre, la inmadurez antigénica del feto, considerar el útero como un lugar



privilegiado inmunológicamente y la disminución de la respuesta inmunitaria por

el organismo materno.

Evidencias experimentales indican que los aloantígenos fetales son

reconocidos por el sistema inmune materno, pero este reconocimiento induce

tolerancia en los linfocitos T y los linfocitos B específicos maternos. Sin

embargo, a pesar de esta tolerancia inmune, también se objetiva que en

muchas ocasiones en las que el embarazo fracasa hay detrás un mecanismo

inmunológico (se observa que, previamente a los abortos hay importante

actividad inflamatoria con activación del complemento e infiltración linfocitaria

de los tejidos).

Por lo tanto, para que la gestación tenga éxito inmunológicamente hablando

necesita la interacción de múltiples factores, como son: hormonas, citocinas y

factores supresores de la actividad de los linfocitos T, que actúan

fundamentalmente en el ámbito local. Una correcta interacción determinará que

la madre desarrolle tolerancia hacia el feto y viceversa.

En resumen podemos decir que la inmunología puede asemejarse a una

orquesta en la que el adecuado funcionamiento de sus instrumentos supone

una consecución satisfactoria del embarazo, mientras que un desajuste en su

afinación puede generar patologías como son el aborto de repetición, la

Preeclampsia o la amenaza de parto pretérmino.

RECUERDO DE INMUNOLOGÍA

El sistema inmune se encarga de proteger al organismo frente a

microorganismos patógenos o sustancias extrañas. Para ello, reconoce dichas

sustancias, se encarga de su procesamiento y de su eliminación. Existen dos

tipos de respuesta: la innata y la adquirida.

La inmunidad innata o natural, que está prácticamente desarrollada desde el

nacimiento, carece de especificidad; es constante en el tiempo porque no tiene

memoria y es la primera línea de defensa. En ella se incluye todo tipo de

barreras frente a la infección: físicas (epitelios, cilios, arrastre de fluidos, flora

bacteriana...), químicas ( secreciones mucosas, variaciones de pH, lactoferrina,



lisozima...), celulares (macrófagos, neutrófilos, células Natural Killer) y

mediadores (sistema del complemento, citocinas, reactantes de fase aguda).

La inmunidad adquirida se suma a la innata, perfeccionándola. Se basa en

los linfocitos, que no están presentes en la inmunidad natural. Necesita una

sensibilización previa y produce una respuesta específica variable con el

tiempo, y bajo la cooperación indispensable del sistema macrófago-monocítico.

Esta respuesta se caracteriza en que se aprende y en caso necesario se

reproduce (memoria).

Dentro de la inmunidad adquirida hay dos clases de respuestas según el

proceso que la origine:

La respuesta celular, desencadenada por infección intracelular (ya sean virus,

bacterias, hongos y protozoos), células tumorales (productoras de proteínas

anómalas), y macrófagos cargados de productos de difícil digestión.

La respuesta humoral, que se especializa en la eliminación de antígenos

presentes en el suero o en los tejidos y fluidos de nuestro organismo, como las

bacterias extracelulares clásicas, las toxinas y los helmintos.

Cada respuesta tiene como protagonista a un tipo de células y/o sustancias

que analizaremos a continuación:

En la respuesta innata toman parte macrófagos, neutrófilos y células Natural

Killer.

Los macrófagos (MO) reciben también el nombre de histiocitos (en tejidos) o

monocitos (en sangre). Se activan por lipopolisacáridos (LPS), el interferón

gamma (INFγ) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). Secretan IL-1, IL-6,

TNFα, INFα y beta. Se encargan de la presentación de antígenos tras

procesarlos y de fagocitar y eliminar los residuos tanto celulares como tisulares.

Los neutrófilos sólo se encargan de fagocitar.

Las células Natural Killer (NK) son linfocitos granulares grandes, no B no-T, con

receptores para lo propio, para la IL-2, IL-12 y el INFα y TNFα. Entre sus

funciones se encuentra la inmunidad celular en el compartimiento vascular, la

producción de TNFα, la citotoxicidad inespecífica mediada por IL-12 (atacan a



células indiferenciadas que no expresan HLA-I, como ocurre con las células

tumorales) y la citotoxicidad específica mediada por IL-2 y por anticuerpos Ig G.

En la respuesta adquirida, el papel de los linfocitos es fundamental.

Los linfocitos B se producen en el hígado fetal desde la octava semana hasta el

quinto mes de vida intrauterina y a partir de este momento es la médula ósea la

que se encarga de su elaboración. Se transforman en células plasmáticas al

ser activados por un antígeno (HLA independientes), y producen anticuerpos

específicos contra ese antígeno. Los linfocitos B activados que no se

transforman en células plasmáticas quedan como linfocitos B de memoria, para

que en un segundo contacto con ese mismo antígeno la respuesta sea más

rápida y más intensa.

Los linfocitos T se producen en la médula ósea y maduran en el timo.

Responden fundamentalmente a la presentación (HLA dependiente) de

antígenos tisulares y de la membrana de las células. Al activarse el linfocito T

presenta otras moléculas en su superficie que actúan como coestimuladoras,

cuyos ligandos en las células presentadoras de antígeno son las moléculas B7.

Si el reconocimiento del antígeno se produce en ausencia de señales

coestimuladoras se desencadena un fenómeno de tolerancia inmunológica.

Hay dos subtipos de linfocitos, los CD4 hellper-cooperadores y los CD8 o

citotóxicos-supresores. El cociente CD4/CD8 es alrededor de 1,5.

CD4: Ayudan a Linfocitos B y T CD8, por lo que su acción es indirecta.

Los antígenos deben serles presentados unidos a moléculas de HLA-II.

Dentro de los CD 4 hay dos subclases:

Th1: sintetizan INFγ, inhibe la producción de IL-4 por las Th2, favorecen

la respuesta celular, es favorecida por IL-12 segregada por MO, activa a

los MO y participa en la hipersensibilidad retardada y en la defensa

frente a los patógenos intracelulares.

Th2: Producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10; inhiben la producción de INFγ,

sobretodo la IL-4, favorecen la respuesta humoral y participan en

reacciones de hipersensibilidad inmediata y en la defensa frente a

parásitos.



CD8: Destruyen células que expresan antígenos no propios asociados a

HLA-I producidos dentro de la propia célula. En la citotoxicidad participa

el FAS-L que ellos expresan y la liberación de sustancias lesivas

acumuladas en gránulos: perforina, fragmentinas, nucleolisina. Impiden

la acción de los linfocitos T y B, por eso se han llamado supresores.

También quedan clones de CD 8 de memoria, pero para ser activados

necesitan la cooperación de los CD4.

Las sustancias que sintetizan estas células efectoras son las siguientes:

Citocinas: son proteínas de bajo peso molecular con acción autocrina y

paracrina. Su acción se efectúa a través de la estimulación de receptores

específicos para cada tipo de interleuquina. Se caracterizan por cuatro

propiedades: pleiotrofismo (diferentes efectos biológicos en diferentes tipos de

células), redundancia (diferentes citoquinas tienen el mismo efecto), sinergismo

( la combinación del efecto de dos citoquinas es mayor que la suma de los

efectos individuales) y antagonismo (una citoquina inhibe o contrarresta a otra).

Hay interleucinas pro-inflamatorias como son la IL-1, IL-6, TNFα, IL-2, IL-12,

INFγ, TNFβ, IL-16; anti-inflamatorias como la IL-10, TGFβ, INFα y INFβ. La

principal quimiocina es la IL-8.

Proteínas del complemento: son sintetizadas por MO y hepatocitos. Actúan

como una cascada de 20 proteínas plasmáticas que acaban formando

complejos de ataque a la membrana de células extrañas. Hay dos vías por las

que puede activarse esta cascada, la vía clásica (inmunocomplejos,

lipopolisacáridos bacterianos) y la vía alternativa (microorganismos de forma

innata, inmunoglobulinas). El sistema del complemento tiene capacidad de auto

amplificación, por lo que existen mecanismos que la regulan, como son el DAF

(factor acelerador de la descomposición), el CR1, CR2, CR3, factor I, la

properdina, etc.

Anticuerpos: Tiene tres funciones principales. La primera, la neutralización de

su antígeno para que deje de ser patógeno, la segunda, la opsonización, que

consiste en aumentar la afinidad de los antígenos para que otros mecanismos

sean los que acaben con ellos, y por último, la activación indirecta del

complemento. Son proteínas sintetizadas por las células plasmáticas,



constituyendo el 20 % de las proteínas totales del organismo. Constan de

cuatro cadenas, dos ligeras y dos pesadas, idénticas entre sí dos a dos, y

unidas por la zona bisagra. Por un extremo se unen al Antígeno (cada Ig

tiene dos fragmentos Fab idénticos) y por el otro a células fagocíticas,

mastocitos y basófilos (región Fc). Este extremo también tiene la propiedad de

activar el complemento.

CONSTITUCIÓN DEL TROFOBLASTO. ANATOMÍA DE LA INTERFASE.

Etapa prelacunar. A los ocho días de desarrollo el blastocisto ya ha realizado

su implantación inicial en el endometrio decidualizado gracias a la temprana

diferenciación del trofoblasto, en el quinto día postfecundación. En este

momento, el trofoblasto ya se ha diferenciado en dos capas de células: una

interna de células mononucleares llamada citotrofoblasto y otra externa,

espesa masa citoplasmática multinucleada y en contacto con la decidua, que

es el sincitiotrofoblasto primitivo.

Etapa lacunar: Gracias a la acción corrosiva y al intento de invadir del

sincitiotrofoblasto, en la etapa lacunar se crean en su espesor espacios

rodeados de tejido sincitial, llamado columnas sincitiales. En etapas

posteriores, el citotrofoblasto subyacente comienza a evaginarse hacia el

sincitiotrofoblasto (vellosidad primaria) y posteriormente le sigue el mesodermo

extraembrionario, en el que a su vez aparecen islotes vasculares. Es lo que se

conoce como vellosidad secundaria. En este momento, la capacidad lítica del

sincitiotrofoblasto ha hecho que los vasos sanguíneos maternos se rompan, y

las lagunas antes mencionadas estén ahora llenas de sangre materna. Se

llama vellosidad terciaria a aquella que está compuesta por sincitiotrofoblasto,

citotrofoblasto, mesénquima extraembrionario y auténticos vasos en su eje

conectados con la circulación umbílico-alantoidea. Esto ocurre en el día 21

postfecundación. De estas vellosidades terciarias surgen brotes que repiten el

mismo proceso hasta aumentar la superficie de intercambio lo suficiente como

para nutrir y oxigenar adecuadamente al feto. Algunas de estas vellosidades no

se vascularizan y crecen hasta llegar a la cara materna del espacio intervelloso,

sirviendo como anclaje a la decidua.



El citotrofoblasto penetra también en el mesénquima subyacente y llega a

alcanzar las arterias espirales, que empiezan a mostrar edema endotelial y

destrucción de la capa muscular media que es sustituida por material fibrinoide.

De este modo, las arterias espirales se convierten en vasos fláccidos que no

responden a estímulos vasoactivos y se caracterizan por tener una gran

capacitancia.

Hasta el cuarto mes, la composición de la vellosidad es inmadura. La

membrana vellositaria (sincitio + citotrofoblasto) va adelgazando, hasta casi

perderse por completo en citotrofoblasto, y lo mismo ocurre con el

mesénquima, de forma que las paredes capilares contactan directamente con

el sincitiotrofoblasto, en contacto a su vez con la sangre materna. Por eso la

placenta humana recibe el nombre de Hemocorial.

CONTACTO MATERNO-FETAL.

Existen diversos lugares donde el sistema inmunitario materno puede ponerse

en contacto con el feto e iniciar teóricamente el mecanismo de rechazo del

aloinjerto. Esta posibilidad se mantiene a lo largo de toda la gestación.

El contacto puede producirse: En el lugar donde el blastocisto toma contacto

con el endometrio para implantarse, en el espacio intervelloso, bañado por

sangre materna y cubierto por el sincitiotrofoblasto de las vellosidades coriales,

entre el citotrofoblasto velloso y las células del sistema inmune presentes en la

decidua. La decidua se considera el sitio donde con mayor probabilidad tiene

lugar el reconocimiento inmune del trofoblasto. Es el lugar con mayor población

de células del sistema inmune, con un 40% de linfocitos granulares grandes, un

20% de macrófagos y un 10% de linfocitos T. Como veremos más adelante,

estas proporciones varían a lo largo de la gestación.

MODULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE MATERNO-FETAL.

Los mecanismos planteados para el no rechazo del aloinjerto que supone el

feto para la madre han sido muchos, la mayoría aún sin una explicación clara.

Son los siguientes:



Peculiaridades del sistema HLA.

Camuflaje de antígenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la

acción lesiva de los anticuerpos anti HLA

Actuación de las citoquinas. Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal.

Expresión de Fas (CD95) y Fas ligando

Producción de indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO)

Disminución de la actividad del complemento

Inmunomodulación hormonal

Cambios en la celularidad decidual uterina

Peculiaridades del sistema HLA.

El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es un amplio grupo de genes con

múltiples loci en el cromosoma 6 que codifica dos clases de proteínas de

membrana (I y II) conocidas como Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA).

Su herencia es codominante, por lo que el gen del padre y de la madre se

expresan en el fenotipo del hijo, y se expresan los dos alelos de cada loci.

El HLA clase I, se expresa en todas las células nucleadas y en las plaquetas. El

HLA clase II (DR, DP y DQ) se expresa en la estirpe monocito-macrófagos,

linfocitos B activados, linfocitos T CD4 activados y en el endotelio vascular.

Hay seis tipos de HLA I, tres clásicos (A, B y C) polimórficos y por eso

prácticamente únicos en cada persona, y tres tipos no clásicos (E, F, G), que

no exhibe polimorfismo, de manera que son prácticamente monomórficos y se

expresan de modo prácticamente igual en todos los individuos.

El INFα, β y γ aumentan la expresividad celular de HLA tipo I. El INFγ aumenta

la expresividad del HLAII en células que ya lo tienen (excepto en linfocitos B) y

en células que no lo tenían previamente. Hay tumores que provocan la

desaparición de HLA-I de la superficie celular y escapan a la vigilancia

inmunológica CD8. El mecanismo que utiliza el aloinjerto fetal para no activar

el rechazo materno es parecido (Guillard).



El trofoblasto de las vellosidades coriales escapa al reconocimiento por no

presentar en su superficie celular HLA de clase I ni II. De este modo, se

comporta de forma inerte para el sistema inmunitario materno.

El citotrofoblasto (trofoblasto extravelloso) expresa abundantemente un tipo de

HLA de clase I no clásico, el HLA-G (Loke), que teóricamente lo haría más

vulnerable a la acción de los natural killer. Sin embargo, se ha demostrado que

el HLA-G se une a los principales receptores inhibidores de las células NK, el

KIR, e inhibe su función citotóxica.

Algunos estudios dan más protagonismo a otro tipo de HLA no clásico como es

el HLA-C. El estudio de Hiby et al. estudia el HLA-C, más polimórfico que el

HLA-G, expresado en el espacio intervelloso y diana específica del KIR y su

relación con la Preeclampsia. Según este estudio, la funcionalidad de los NK

durante el embarazo depende de la combinación de dos sets de genes

polimórficos, el genotipo materno para KIR y los alotipos fetales del HLA-C. Los

resultados afirman que la frecuencia de los distintos alelos del HLA-C es

semejante en las mujeres sanas y en las que se desarrolla Preeclampsia. Sin

embargo, el genotipo AA del KIR es más frecuente en aquellas que desarrollan

Preeclampsia, y está a su vez aumentado en la Preeclampsia cuando en el

genotipo fetal se demuestra el HLA-C2. Como conclusión, aclaran que el primer

defecto en la Preeclampsia es causado por la inhibición excesiva de las células

NK uterinas, encabezadas por la pobre invasión trofoblástica de las arterias

uterinas. Otros estudios hablan del HLA-E, expresado en el trofoblasto

extravelloso, como Kanellopoulos-Langevin et al. y que afirman que inhibe

directamente la función de los NK, o incluso dicen que la expresión de HLA-G

solamente se produce para modular la expresión de HLA-E (Patel).

La mayoría de los trabajos se centran en el HLA-G. Se sabe que es expresado

en tejidos periféricos durante infecciones virales y órganos transplantados,

donde protege de la respuesta inflamatoria favoreciendo la diferenciación a

linfocitos Th2. Durante la gestación es localizado en el citotrofoblasto

extravelloso, favorecido por la IL-10, como luego veremos, y que participa en la

producción de citoquinas por parte de los macrófagos de la interfase.

Entre las funciones del HLA-G se encuentran la regulación de la expresión de

otros HLA no clásicos, como el HLA-E, proteger de la histolisis por parte de los



NK, interactuar con los CD8 y mediar el rechazo de transplante en algunos

modelos experimentales e, indirectamente, modular el entorno de citoquinas en

la interfase materno-fetal y regular el grado de invasión del blastocisto durante

la implantación.

También se habla del HLA G soluble (Kanellopoulos-Langevin, Patel, Bouteiller,

Hackmon). Se le han atribuido funciones inmunosupresoras, modulando la

liberación de citoquinas desde las células mononucleares deciduales (Kanai),

activar a los CD8 e inhibir la proliferación CD4, y también se le ha implicado en

la regulación de la capacidad invasiva del blastocisto, determinando la

implantación del huevo. Se ha detectado tanto en suero materno como en

liquido amniótico, donde hipotéticamente estaría implicado en la inducción de la

tolerancia. Bouteiller et al. lo consideran tan importante en la implantación, que

lo proponen como un parámetro a tener en cuenta a la hora de seleccionar los

embriones que se seleccionan para técnicas de reproducción.

Otros, como Patel, han relacionado los niveles de HLA-G con patología

obstétrica. Sostienen que la Preeclampsia y los abortos se relacionan con

niveles de HLA-G menores que en gestaciones normales y en embarazo

molares, con mayores concentraciones de HLA-G.

Camuflaje de antígenos fetales presentes en el trofoblasto y Bloqueo de la acción lesiva De los Anticuerpos anti HLA

Algunos autores sugieren el recubrimiento de los antígenos distintos al HLA por

diversos mecanismos que les sirven de camuflaje, ocultándolos a la actuación

del sistema inmune materno. Se ha sugerido que el recubrimiento con

sialomucina, fibrina o la unión con anticuerpos bloqueantes contra antígenos

fetales específicos presentes en la superficie pueden ser mecanismos que

contribuyan a evitar la respuesta inmune.

También se ha sugerido anticuerpos anti-anticuerpos paternos en suero

materno, que podrían unirse a antígenos fetales y bloquear su acción lesiva

(Lewis).

En el curso del embarazo, normalmente de en la segunda mitad, aparecen

anticuerpos antiHLA paternos en la circulación sistémica de la madre, siendo



más frecuente en las multíparas (35-60%) que en las primíparas (25%). Las

células fetales pueden alcanzar la circulación materna al liberarse globos

sincitiales (brotes de vellosidades terciarias) al espacio intervelloso, y de aquí

migrar al sistema venoso materno. Sin embargo, su presencia no parece tener

consecuencias adversas sobre la placenta o el feto. ¿Por qué?.

Se suceden una serie de acontecimientos en la circulación de esas

inmunoglobulinas que explican su aparente inocuidad. Solo las Ig G pueden

atravesar la placenta, al ser las únicas para las que el sincitiotrofoblasto tiene

receptores (Fc-R). El sincitio las incorpora a los tejidos fetales mediante

endocitosis, y en la cara fetal de la placenta se libera y se dirige a la circulación

fetal. E este nivel, la Ig anti-HLA es frenada por las células del mesénquima de

las vellosidades que expresan antígenos de HLA relevantes en su superficie,

así los anticuerpos son filtrados antes de alcanzar la circulación fetal. Así

también se entiende porque las Ig maternas para las que el mesénquima no

tiene antígeno que las neutralice (como los anticuerpos contra patógenos) no

son filtradas y pasan a la circulación fetal, proporcionando inmunidad pasiva al

feto.

Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal. citoquinas.

Como ya se ha dicho en el recuerdo de inmunología, los linfocitos T hellper

(CD4) pueden diferenciarse a dos subtipos de poblaciones con acciones

distintas, los Th1 y los Th2 en función del tipo de citocinas más prevalentes en

el medio en el que se produce. Si prevalece la IL-12 y el TNF, se favorece la

diferenciación a Th1 y si lo que más hay en el entorno es IL-4, la vía favorecida

es la Th2.

Las células Th1 inducen varias acciones citotóxicas e inflamatorias mediadas

por la acción de la IL-2, IL-12, INFγ y TNFα, y son responsables de las

reacciones inflamatorias de la inmunidad celular, la hipersensibilidad retardada

y la lesión tisular en las enfermedades infecciosas y autoinmunes. Por eso, el

descenso de las IL th1 se ha relacionado con la disminución de la

sintomatología de la artritis reumatoide o la tiroiditis autoinmune (Lewis). Las

células Th2 producen, como ya se ha dicho, IL4, IL5, IL6 e IL10, y se asocia a



una respuesta de tipo humoral, favoreciendo la aparición de anticuerpos. Hay

citoquinas que no encajan típicamente ni con la respuesta Th1 ni con la Th2

pero también son importantes en el mantenimiento del embarazo, como son la

IL-11 y la IL-18, que están presentes en momentos específicos del embarazo,

por lo que sugieren una función reguladora (Lewis).

Se ha estudiado que una prevalencia de la respuesta Th1 sobre la Th2 se

asocia con tasas mayores de reabsorciones fetales, fallos en la implantación y

menor resistencia a la infección y menor producción de INFγ (Kanellopoulos-

Kanellopoulos-Langevin). Ha podido demostrarse su acción citotóxica directa

sobre el embrión como lesión de células trofoblásticas. Tanto el TNFα como el

INFγ provoca la inhibición del crecimiento trofoblástico in vitro. Por ejemplo, la

infección por leishmania determina una respuesta inmune fundamentalmente

Th1, produciéndose INFγ, IL-2 y TNFα. Se ha comprobado que culmina con

aborto, que puede ser evitado en animales de experimentación con la

administración de IL-10 durante la gestación. Así mismo, a infección por Gram.

negativos, desencadena una respuesta inmunológica típicamente Th1, activa la

formación en el trofoblasto de IL-6 y IL-8 y se ha relacionado con mal

pronóstico del embarazo y mayor riesgo del parto pretérmino (Hanna).

Sin embargo, las citoquinas asociadas a una respuesta Th2, contribuyen a la

implantación del embrión, desarrollo de la placenta y supervivencia del feto

hasta el término de la gestación (Dealtry).

Las distintas citoquinas se producen en distinta cuantía según el momento de

la gestación en el que las valoremos, así como sus receptores. Tanto las

citoquinas pro como las antinflamatorias son expresadas en sangre periférica

materna, incluida la IL-2, IL-4, IL-10 y el INFγ, por lo que no parece que, como

se pensaba, el sistema inmune materno esté comprometido durante el

embarazo (Hanna).

La producción en la interfase maternofetal depende no sólo de los

relativamente escasos linfocitos T CD4, sino también de otras células

productoras de citocinas existentes tanto en el territorio materno como en el

fetal. Así, tanto el trofoblasto y los macrófagos en el trofoblasto velloso como

los LGL, las células NK, los macrófagos y las células estromales a nivel de la



decidua contribuyen a mantener este ambiente Th2 que se desarrolla en el

transcurso del primer trimestre de la gestación. Hacia final del tercer trimestre,

y en relación con el parto, se establece una predominancia de tipo Th1, lo que

ha llevado a algunos autores a considerar los fenómenos inmunológicos como

elementos implicados en los mecanismos de inicio del parto.

Numerosos estudios han tenido como objetivo averiguar el papel de cada

citoquina durante el desarrollo embrionario, los cambios que sufren según la

edad gestacional o las consecuencias que tiene una alteración artificial en sus

niveles para el producto de la concepción:

IL-10

Es un potente antinflamatorio de producción local, producida por los linfocitos

granulares grandes, por el cito y el sincitiotrofoblasto. En realidad no es una IL

típicamente Th1 ni Th2, ya que ambos tipos de linfocitos pueden producirla.

Entre sus propiedades se encuentra la regulación a la baja de la producción de

citoquinas y quimiotaxis de los linfocitos Th1 y MO, interfiere en la presentación

de los antígenos, directa o indirectamente inhibe la respuesta de los CD8 y los

NK, actúa como mediador de otros reguladores intrauterinos (la progesterona,

catecolaminas y prostaglandinas inducen la producción de IL-10), es inhibidor

autocrino de la metaloproteinasa 9 producida en el citotrofoblasto humano,

bloquea el parto pretérmino inducido por lipopolisacárido en ratones, modifica

la actividad y expresión de PG-deshidrogenasa en cultivo de vellosidades

coriales humanas y células del corion y activa la producción de HLA tipo G.

En el estudio que realizó Hanna et al. se comprobó que la IL-10 se producía a

niveles significativos en el primer y segundo trimestre, pero su producción

disminuía a término. Así mismo, la trascripción de ARNm para la IL-10 también

disminuía con la edad gestacional, por lo que no se podía achacar la

disminución de IL-10 a la senescencia placentaria, y la cantidad de receptores

para la IL-10 se mantenía constante a lo largo de la gestación, por lo que la

producción de la IL es independiente de la expresión de su receptor. En sangre

periférica de mujeres embarazadas, los niveles de IL-10 eran mayores en el

primer trimestre, pero luego se iban igualando poco a poco hasta ser

prácticamente iguales que en no gestantes al final del embarazo. Tras el parto,



hay una relevación de los niveles del ARNm de IL-10 por un posible feed back

negativo tardío.

El papel de la IL-10 en el mantenimiento del embarazo y la inmunomodulación

se considera uno de los más importantes.

IL- 4

Esta citoquina es segregada sin necesidad de ser estimulada por los tejidos

amnióticos y deciduales humanos. Es un potente inhibidor de los linfocitos Th1

al inhibir la producción de INFγ y de IL-12 y con ello el feed back positivo que

tiene lugar en la respuesta celular (el INFγ activa a los MO, los MO segregan

IL-12 y la IL-12 favorece la diferenciación a Th1). Además, estimula la

producción de progesterona en el cuerpo lúteo.

Sin embargo, solo se ha demostrado una débil expresión en trofoblasto durante

el primer trimestre y sus niveles son prácticamente indetectables a término. Los

niveles en sangre periférica son equivalentes a los de la mujer no embarazada.

En cuanto a su receptor, se ha localizado durante el primer trimestre en el

citotrofoblasto y en las vellosidades coriales, sugiriendo su actuación como

blanco de la IL-4 producida en la decidua. En la placenta a término sólo hay

receptores de IL-4 en las vellosidades. En el sincitiotrofoblasto no existen

receptores (Hanna).

IL-6 e IL-13

Ambas son citoquinas de la respuesta Th2. El blastocisto, una vez implantado

segrega IL-6 para inhibir la respuesta inflamatoria del endometrio y activar la

producción de progesterona por parte del cuerpo luteo. La IL-13 solo se

expresa durante el embarazo temprano en la placenta, y luego los niveles van

disminuyendo con la edad gestacional.

INFγ

Es una citoquina típica de la respuesta celular, protagonizada por los linfocitos

Th1. Se produce solo al final del embarazo, pero a niveles muy bajos. Sus

niveles en la embaraza a término son menores que los de la no gestante.

TNFα



El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) se produce por los macrófagos en el

inicio de cualquier infección y como respuesta al stress. Durante el embarazo,

hay leucocitos productores de TNFα en la placenta. Su efecto es

fundamentalmente proinflamatorio. El aumento en los niveles de TNFα en el

ambiente fetal, posiblemente a partir de células necróticas placentarias, se ha

relacionado con pérdida del embrión (Kanellopoulos-Langevin), hemorragias

masivas y necrosis en placentas infectadas por diversos patógenos (Chlamidia,

Nisseria, Tricomona) bajo condiciones en las que el daño fetal directo no ha

podido comprobarse.

Las acciones proinflamatorias del TNFα son fundamentalmente la quimiotaxis

de macrófagos, con la subsiguiente lesión tisular y desarrollo de una respuesta

Th1.

En el endometrio del embarazo temprano también se ha demostrado la

expresión de Factor Inhibidor de la Migración de Macrófagos (MIF), que inhibe

la histolisis mediada por NK, activa la fagocitosis de los macrófagos y activa la

producción de TNFα y IL-1� que también es quimiotáctico, manteniendo la

producción de fagocitos activados en el endometrio (Kanellopoulos-Langevin).

PROSTAGLANDINA E2 (PGE2)

La PGE2 se produce localmente en la decidua y contribuye al mantenimiento

de la preponderancia de la respuesta linfocitaria Th2. Actúa a distintos niveles

celulares: sobre las células T, dirigiendo su subtipo de producción hacia Th2,

amentando la producción de IL-10 por parte de los macrófagos, inhibe la IL-12,

induce a un estado de anergia de los linfocitos T que interactúan con las

células presentadoras de antígeno, lo que puede ayudar a la falta de rechazo.

Expresión de Fas (CD95) y Fas ligando.

La apoptosis o muerte celular programada se ha propuesto como mecanismo

de defensa del trofoblasto frente al sistema inmune (Lewis). Este mecanismo

puede ponerse en marcha por las citoquinas propias de la respuesta Th1, el

TNFα o la expresión de Fas ligando en la membrana de ciertas células.



El Fas ligando (Fas-L) es un péptido de membrana que se expresa en el

citotrofoblasto, sincitiotrofoblasto y decidua. Cuando los linfocitos expresan

Fas, se une al Fas-L de estos tejidos y se pone en marcha la cascada de las

caspazas en el linfocito activado, sufriendo la muerte celular y protegiendo de

este modo del ataque inmune por las células T. Los linfocitos apoptósicos son

rápidamente eliminados por los fagocitos y no inducen inflamación.

Kanellopoulos et al. indujo la mutación lpr en ratas, y así bloqueaba el Fas-L.

En los resultados analizados se muestra un infiltrado linfocitario extenso y

muerte celular en la interfase, dando lugar a camadas menores que en ratas no

manipuladas genéticamente.

El resultado de la apoptosis de los linfocitos T activados por un antígeno fetal

es que se pierden células específicas contra él, induciendo tolerancia.

Actualmente se está estudiando la familia de proteínas B7 expresadas en las

células presentadoras de antígeno, necesarias para la coestimulación del

linfocito. Parece que además tienen la capacidad de facilitar la diferenciación

hacia Th2 y pueden inducir apoptosis.

Producción de Indolamina 2,3 dioxigenasa

La indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) es una enzima que actúa catabolizando

triptófano a nivel placentario. Es producida por los macrófagos y el

sincitiotrofoblasto tras ser estimulados con factor estimulante de colonias y

otros productos de activación. Su inhibidor competitivo es el 1-metil-tryptofano,

usado en varios estudios para valorar su papel en el mantenimiento de la

gestación.

Mellor et al. estudiaron a ratas expuesta ha IDO inhibidor, y comprobaron que

rápida y uniformemente la gestación fracasaba en pocos días si el cruce había

sido alogénico, pero no si era singénico. La anatomía patológica informó de

depósito masivo de complemento (C3) correlativo a la dosis administrada de

inhibidor de IDO y necrosis hemorrágica en la interfase materno fetal y en la

decidua, hemorragias extensas y un infiltrado inflamatorio mixto. El deposito de

C3 tenía lugar a pesar de la expresión correcta de su inhibidor en condiciones

normales, el Crry, y en ausencia de anticuerpos.



Hicieron lo mismo con ratas genéticamente modificadas, provocándoles una

inmunosupresión (sin linfocitos B ni T) y que además eran tratadas con el

inhibidor de IDO. En esta ocasión, no se producía aborto ni en los cruces

alogénicos ni en los singénicos. Con esto demostraban que la inflamación era

dirigida por el reconocimiento de antígenos fetales por parte de los linfocitos T.

Hicieron diversos cruces, y comprobaron que los abortos eran más precoces

cuanto más incompatibles alogénicamente eran los progenitores, siempre que

sobrepasaran un umbral de incompatibilidad.

Se habla entonces de una respuesta inflamatoria mediada por linfocitos T y una

activación del complemento anticuerpo-independiente (Mellor, Kanelopoulos-

Langevin). El papel de las células que expresan IDO es suprimir la inmunidad

mediada por linfocitos T para no activar el proceso inflamatorio, como la

activación del complemento y su depósito en la interfase.

Disminución de la actividad del complemento

Como ya se ha mencionado anteriormente, el complemento es uno de los

principales sistemas efectores de la inmunidad humoral, así como mecanismo

importante en la inmunidad innata. Se activa por dos vías, la clásica ( unión de

C1 al complejo antígeno – anticuerpo) y la alternativa ( C3b se une

directamente a superficies antigénicas). El trofoblasto expresa reguladores del

sistema del complemento para que la gestación tenga éxito.

Hay tres mecanismos por los que se inhibe la cascada del complemento:

- Proteína cofactor de membrana (MCP o CD46): interacciona con C3b y C4b y

bloquea la unión de los anticuerpos al complemento

- Factor Acelerador del consumo (DAF o CD55): aumenta la velocidad de

disociación de convertasas de C3.

- Inhibidor del complejo de ataque a membrana (CD59): Bloquea la unión de

C9 y así impide la formación del CAM.

Se ha comprobado experimentalmente que la supervivencia de fetos de ratas

depende de la expresión del factor inhibidor del complemento Crry en la

interfase materno-fetal. Si se provoca su fallo genéticamente, fracasan todas



las gestaciones, incluso aquellas singénicas con la madre. El mecanismo

efector es el depósito de C3, y se ha sabido al comprobar que en las madres

con déficit de C3 no ocurre la pérdida fetal, a pesar de haberle bloqueado la

expresión de Crry. Si ocurre, sin embargo, a pesar de eliminar la población de

linfocitos B, por lo que se descarta su participación en este proceso. Además,

se ha visto que la expresión de Crry necesita para ser efectivo que se

acompañe de una producción adecuada de IDO, porque si se administra su

inhibidor, el resultado es inflamación local, depósito de complemento y necrosis

hemorrágica, con la pérdida fetal subsiguiente (Mellor 2001).

Langevin y su equipo manipularon genéticamente el dominio N terminal de la

proteína de unión TATA, alterando la expresión de Crry, y como resultado

obtuvieron una disfunción placentaria que activaba inflamación, hemorragia y

necrosis, de forma que más del 90 % de los fetos morían a mitad de la

gestación. Concluyeron que la activación incontrolada del complemento induce

el aborto.

También se habla de la anexina II. Es una glicoproteína de membrana,

secretada por la placenta y que se une a los fosfolípidos de carga negativa.

Tiene capacidad de inhibir parcialmente la proliferación de células inmunes, así

como para disminuir la síntesis de IgG e IgM por las células B.

Inmunomodulación hormonal

Aún en ausencia de datos concluyentes, hay que citar el papel de las hormonas

en la inmunomodulación durante el embarazo.

El estradiol y la progesterona, y algunas proteínas placentarias como la

proteína específica del embarazo, SP-1, que estimula la producción de

citocinas Th2 por los monocitos, y la PAPPA, que inhibe in vitro la proliferación

de las células T y la secreción de IL-2 ayudan a la tolerancia materna al

promover la respuesta Th2 sobre la Th1.

Se ha descrito el Factor Inhibidor de Leucocitos (LIF) que es sintetizado y

secretado por el endometrio materno y células estromales. Su receptor es

necesario para la implantación, diferenciación y crecimiento del trofoblasto



(Lewis). Pues bien, entre las sustancias que activan al LIF, se encuentra la

progesterona, la IL-4 y la IL-1. El INFγ y la IL-12 lo inhiben.

La progesterona es necesaria para el mantenimiento del embarazo, y para eso

su producción en el cuerpo lúteo es estimulada por las IL-6 y IL-4.

Los linfocitos de las mujeres embarazadas son especialmente sensibles a la

progesterona. El embarazo por sí mismo aumenta el número de receptores de

progesterona que son expuestos en los linfocitos de sangre periférica,

haciéndoles más susceptibles de los mecanismos inhibidores de la

progesterona. En su presencia, los linfocitos segregan una proteína que tiene

un efecto inhibidor directo del efecto citolítico de los NK. Las concentraciones

de progesterona solo son suficientes para inhibir el sistema inmune localmente

en el útero y placenta. (Lewis)

En el sincitiotrofoblasto la progesterona favorece la producción de citoquinas

Th2.

Junto con la progesterona, como ya se ha dicho anteriormente, las

catecolaminas y las prostaglandinas inducen la producción de IL-10 (Hanna)

así como la gonadotrofina coriónica humana. Los estrógenos, sin embargo,

hacen que el endometrio produzca interleuquinas quimiotácticas y los

macrófagos sean atraídos a la interfase materno-fetal (Özenci).

Cambios en la celularidad de la decidua uterina

La decidua tiene como función la protección de los tejidos maternos de la

invasión trofobástica, la nutrición del embrión, su aislamiento y protección

inmunológica del embrión y de la madre.

En el día 22-30 postfecundación el 40% de las células deciduales son

leucocitos. La mayoría de ellos, el 30%, son linfocitos granulosos grandes, y el

22% son macrófagos (Özenci).

Los linfocitos granulosos grandes (LGL) solo se encuentran el útero y se

originan en la médula ósea y pertenecen a la línea de las células NK. Son el

grupo de linfocitos predominantes, llegando a su máximo al final de la fase

secretora, en el momento esperado para la implantación. Esos linfocitos tienen



un fenotipo distintivo, caracterizado por una densidad superficial alta de CD56.

La infiltración por LGL aumenta por acción de la progesterona así como por

una producción de IL-15 y prolactina por células del estroma (Lewis). Están en

íntimo contacto con los aloantígenos fetales en el espacio intervelloso,

interviniendo en la modificación de la vasculatura uterina, aunque el

mecanismo es aun desconocido y protegiendo de los microorganismos a la

interfase materno-fetal gracias a las encimas proteolíticas que posee

(porfirinas) y a la secreción de citoquinas inflamatorias.

Se ha reconocido su papel protagonista en la implantación del blastocisto

(Lewis, Kanellopoulos-Langevin, Özenci). Özenci y su equipo estudiaron los

cambios celulares que se producían en la decidua día a día tras la concepción,

y observaron que los NK se mantenían en gran número en el primer trimestre

de la gestación, pero iban disminuyendo con la edad gestacional a partir del

segundo trimestre. Los macrófagos se desarrollaban de forma contraria,

aumentando a lo largo de la gestación. Los CD3 sin embargo, desaparecían

rápidamente dejando la decidua en manos de la inmunidad innata, y es máximo

a la cuarta semana de gestación. Su distribución es predominantemente

alrededor de las glándulas formando colonias celulares típicas. También

pueden encontrarse cerca del epitelio luminal, especialmente de las arterias

espirales.

Zhao et al. comprobaron que estos linfocitos T participaban el desarrollo de la

tolerancia materna, pues amentaban más en aquellos fetos alogénicos que en

los singénicos. Sufrían un incremento marcado durante el principio del

embarazo y decrecían progresivamente desde la mitad de la gestación hasta

llegar a término con niveles semejantes a los de mujeres no gestantes.

La otra población celular predominante en la decidua son los macrófagos.

Tienen efecto antinflamatorio, producen IDO y previenen la activación de los

linfocitos T (Lewis, Mellor). Son CD14+ y se ven atraídas por los factores de

crecimiento segregados por el endometrio bajo la influencia estrogénica. Se

distribuyen a lo largo del estroma de la decidua y se observan en grandes

cantidades alrededor de la pared vascular. Su número crece con la edad

gestacional, a término, representan el 10-15% del total de células deciduales.



INMUNOLOGÍA Y PATOLOGÍA OBSTÉTRICA.

Como se ha expuesto, hace falta que todos los mecanismos anteriores actúen

de forma sinérgica para que la gestación trascurra con normalidad. El 20-50%

de las infertilidades son por malformación uterina, endocrinopatía, síndrome

antifosfolípido, anormalidades genéticas de los progenitores e infecciones

(Patel).

Hay tres patologías que se han relacionado fisiopatológicamente con alguna

alteración inmunológica como son los abortos de repetición, la Preeclampsia y

la amenaza de parto prematuro.

La abortabilidad se considera cuando se producen tres o más pérdidas fetales

inexplicadas de fetos de menos de 500 gramos o menos de 20 semanas de

gestación. Sobre ello se han formulado diversas teorías: un mayor nivel de

soluble Fas en el suero de estas mujeres, que bloquearía el Fas-L de la

placenta y anularía la apoptosis de linfocitos T activados contra antígenos

fetales; la preponderancia de una respuesta Th1, al determinar mayores niveles

en suero materno de INFγ y menores de IL-10, IL-4 y LIF o mutaciones en el

HLA-G (Lewis). Experimentalmente se ha conseguido prevenir el aborto en

ratas con la administración de ciertas inerleucinas, como el GM-CSF y la IL-3.

Otros han especulado con un defecto en la actividad de la IDO (Mellor) en las

pérdidas precoces no justificadas por malformación o cromosomopatía, o con la

activación incontrolada del complemento (Kanellopoulos-Langevin)

En cuanto a la Preeclampsia, ya se ha dicho que se cree que un defecto en la

expresión de HLA-G o en la combinación de ciertos fenotipos de HLA-C fetal

con KIR fetal, favorecen su desarrollo.

En varios estudios se hace mención a la posibilidad de aplicar los

conocimientos de inmunología a la práctica, para prevenir por ejemplo las

amenazas de parto prematuro, muchas veces desencadenado por una

infección subyacente, que activa los mecanismos de inflamación Th1, y con

eso se favorece el inicio de los mecanismos del parto. Se ha visto que el HLA-

G soluble disminuye en edades gestacionales avanzadas en el líquido

amniótico (Hackmon), y la hipótesis por comprobar es si realmente tiene esto

un papel en el mecanismo de inicio del parto. También se ha visto que



conforme la edad gestacional va progresando, la celularidad en la decidua se

va acercando a la de la mujer no embarazada, disminuyen los niveles de

interleuquinas Th2 y aumentan las de Th1, y se ha experimentado con ratas y

se ha visto que se puede frenar la amenaza de parto pretérmino con la

administración de IL-10.

Toda intervención que pueda disminuir la respuesta inflamatoria durante el

embarazo puede contribuir a mejorar el pronóstico del embarazo, disminuir el

parto pretérmino y con ello la principal causa de morbi-mortalidad de los

neonatos.

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