Information från Läkemedelsverket #5 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

Dosering av antibiotika till nötkreatur och får– ny rekommendationDessa rekommendationer är resultatet av ett expertmöte som Läkemedelsverket höll hösten 2012. Målet är att genom korrekt dos, doseringsintervall och en väl avvägd behandlingstid säkerställa god effekt och samtidigt minska risken för resistensutveckling. Dokumentet kompletterar de rekommendationer och riktlinjer om profylax och behandling av infektioner hos produktionsdjur som Läkemedelsverket och Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap tidigare tagit fram.

sid 4

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • nummer 5 • oktober 2013

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Läkemedelsbehandling vid schizofreni – behandlingsrekommendation Behandlingsrekommendationen ”Läkemedelsbehandling vid schizofreni” baseras på ett expertmöte som Läkemedelsverket höll i januari 2013, där Socialstyrelsen och SBU var representerade. Publicering av rekommendationen har samordnats med Socialstyrelsens ”Nationella riktlinjer om antipsykotisk läkemedelsbehandling vid schizofreni och schizofreni-liknande tillstånd”. Båda bygger på SBU:s litteraturgenomgång från 2012 och är avsedda att komplettera varandra.

sid 15

Långa ögonfransar – snygg till vilket pris?Det kan finnas potenta läkemedelssub-stanser i kosmetika som säljs med argu-mentet att förlänga ögonfransarna. Vid analys av 26 ögonfransserum hittades prostaglandinanaloger (PGA) i var tredje produkt. Läkemedelsverket avråder från användning av ögonfransserum/-näring som innehåller PGA liksom från produkter utan innehållsdeklaration.

sid 5

Nya läkemedelsmonografierTOBI Podhaler (tobramycin)Cayston (aztreonam)Colobreathe (kolistin)Tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator)Jetrea (ocriplasmin) Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska)

sid 66 TLV informerarsid 79

Summering av första året med nya farmakovigilanslagstiftningen

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté, PRAC, har ett övergripande ansvar inom EU för att bedöma och övervaka säkerhetsfrågor för humanläkemedel. Under PRAC:s första år har den vetenskapliga basen för säkerhetsutvärderingarna stärkts och öppenheten och insynen i arbetet ökat.

sid 7

sid 4 Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga infektioner i öppenvårdLäkemedelsverket och Smittskyddsin-stitutet har uppdaterat sin gemensamma broschyr med behandlingsrekommen-dationer för vanliga infektioner i öppen-vården. Antibiotika ska ges på rätt indi-kation, till rätt patient och i rätt dos.

Med två månader kvar till jul kan hösten kännas lång och mörk. Information från Läkemedelsverkets nya utseende och fullmatade innehåll lockar förhoppningsvis till att tända läslampan och ger därmed en möjlighet till förkovran nu när höstrusket gör att vi alla helst håller oss inomhus.

På senare år har fyra nya antibiotikaprodukter för inhala-tion blivit godkända. De används vid behandling av patien-ter med cystisk fibros med skovvis återkommande lung- inflammation orsakad av Pseudomonas aeruginosa. I detta nummer presenteras en serie läkemedelsmonografier om dessa fyra antibiotikaprodukter.

Socialdepartementet meddelade under sensommaren att den av myndighetsutredningen föreslagna Kunskapsmynd-igheten inte blir verklighet. Läkemedelsverket kommer därmed att finnas kvar som en självständig myndighet med säte i Uppsala. Även om just förslaget om en kunskapsmynd-ighet inte kommer att genomföras hade utredningen mycket goda intentioner. För att ta tillvara på dess slutsats om vikten av ett samlat statligt kunskapsunderlag måste de olika berörda myndigheterna i ännu högre grad öka och förtäta samarbetet. Rollerna mellan myndigheterna illustre-ras väl av exemplet schizofreni nedan. SBU står för bak-grundsmaterialet i den vetenskapliga litteraturen, Socialstyr-elsen står för nationella riktlinjer som anger hur vården bör arbeta inom ett visst område och Läkemedelsverket står för värderingen av läkemedel och rekommendation i läkeme-delsbehandlingen. Dessa olika roller samverkar till att ge sjukvården bästa möjliga underlag i patientarbetet.

Mindre än 1 % av befolkningen drabbas av schizofreni, men det är en sjukdom som oftast drabbar unga människor. Sjukdomen är i de flesta fall kronisk och orsakar därför mycket lidande för individer, men den innebär även långva-rig arbetsoförmåga och därmed stora kostnader för samhäl-let. Det här numret av Information från Läkemedelsverket innehåller en ny rekommendation för läkemedelsbehand-ling vid schizofreni. Denna bygger på SBU:s litteratur-översikt från 2012. Socialstyrelsen har tidigare gett ut na-tionella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni och kommer nu, samtidigt med Läkemedelsverkets rekom-mendation, ut med nationella riktlinjer för läkemedels-behandling av schizofreni. Läkemedelsverket och Social-styrelsen har varit i kontakt med varandra i utarbetandet av respektive dokument. De två text-erna kompletterar varandra och publiceras samma datum.

Höstliga hälsningar och en

förhoppning om god läsning!

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 5 : 2013

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 Uppsalatelefon 018-17 46 00telefax 018-54 85 66e-post: [email protected]

ansvarig utgivare: Christina rångemark åkerman

redaktion: kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, sophia Persson-käll och Pernilla Örtqvist.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: medicinsk information

Issn 1101-7104 tryck: taberg media aB, 2013

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Ny kunskap och ökad samverkan

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 5 : 2013 • 3

InneHåLL

Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga infektioner ..................................................................................... 4Långa ögonfransar – snygg till vilket pris? ........................... 5Pharmacovigilance risk assessment Committee (PraC) – erfarenheter från kommitténs första år ................................................................................. 7årsrapport för eudravigilance .......................................................... 8Granskning av asiatiska hälsoprodukter ................................. 8kartläggning av faktorer som styr sjukvårdens behov av licensläkemedel .................................................................... 9allvarlig risk för förväxling av elektrolytlösningar ............ 10den europeiska läkemedelsmyndigheten ema rekommenderar ändringar i användningen av

metoklopramid ............................................................................................. 11PraC rekommenderar begränsad användning av kortverkande beta-agonister inom förlossningsvård ... 12

Uppdaterad söktjänst för läkemedel och substanser ... 12PraC rekommenderar tillfällig indragning och omformulering av numeta G13e samt riskminimeringsåtgärder för numeta G16e ........................... 13klamydia ska behandlas av sjukvården ................................... 13

Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 14

– Behandlingsrekommendation ................................................. 15

– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 28

verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel ............ 29

Preparatöversikt ......................................................................................... 32

antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende .......... 35

metodik för evaluering av behandlingseffekt...................... 39

effekt och behandlingsavbrott ...................................................... 43

Biverkningar ................................................................................................... 46Översikt om neuroleptikas interaktionspotential

och viktigaste farmakokinetiska egenskaper .................. 48

schizofreni, mortalitet och komorbiditet ............................... 52farmakologisk behandling av schizofreni

hos barn och ungdomar ...................................................................... 56Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni

under graviditet och amning ............................................................... 59

Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldre ........... 61

Inhalationsbehandling med antibiotika för

patienter med cystisk fibros ........................................................... 66

toBI Podhaler (tobramycin) ........................................................... 67

Cayston (aztreonam) ............................................................................ 69

Colobreathe (kolistin) ........................................................................... 72

tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator) ............... 74

Jetrea (ocriplasmin) ............................................................................... 75

tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska) ............................. 77

tLv informerar .............................................................................................. 79

Biverkningsrapportering ....................................................................... 81

Biverkningsrapportering, djur ............................................................ 83

anmälan om negativa händelser och tillbud

med medicintekniska produkter ...................................................... 84

tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88

Nyheter och rapporter Nya läkemedelsmonografier

Frågor till Läkemedelsverket

Läkemedelsbehandling vid schizofreni

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Biverkningsblanketter

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

För att ytterligare förbättra antibiotikaanvändningen har Smittskyddsinstitutet och Läkemedelsverket till-sammans tagit fram en uppdaterad broschyr med behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvården.

I slutet av september skickades broschyren ut till över 1 500 vårdcentraler och närakutmottagningar i landet. Målet är att sjukvården ska ha bra kunskap om, och lättillgängliga verk-tyg för att avgöra, när och hur antibiotika bör användas.

Ersätter inte klinisk bedömningBehandlingsrekommendationerna avser i första hand hand-läggning av patienter utan allvarlig underliggande sjukdom inom öppenvården och ersätter inte den kliniska bedöm-ningen av den individuella patienten. Mer information och fullständiga behandlingsrekommendationer finns på Läke-medelsverkets och Smittskyddsinstitutets respektive webb-platser, där även en pdf-fil av den uppdaterade broschyren finns för nedladdning.

Vad är nytt? Nytt i broschyren är den uppdaterade behandlingsrekom-mendationen om faryngotonsillit (halsfluss) från 2012 samt en sammanfattning av Smittskyddsinstitutets kunskapsun-derlag Tecken på allvarlig infektion hos barn från 2013. All-varliga infektioner hos barn är ovanliga i primärvården, vilket medför en risk att symtomen inte tolkas rätt i ett tidigt skede. Denna sammanfattning baseras på ett expertmöte som hölls i Smittskyddsinstitutets regi våren 2012.

Utskicket av broschyren har gjorts i samverkan med de lokala Stramagrupperna i de olika landstingen, vilka också är de som arbetar med att implementera dessa behandlingsrekommendationer på landstingsnivå.

För att kunna bevara antibiotika som effektiva läkemedel i sjukvården är det helt avgörande att bromsa den ökande antibiotikaresistensen i vårt samhälle. En rationell antibioti-kaanvändning är en av nyckelfaktorerna i detta arbete. Anti-biotika ska enbart ges när den gör nytta, på rätt indikation till rätt patient och i rätt dos. Denna broschyr är ett bra stöd till läkare i primärvården för att uppnå detta.


nYHeter oCH r aPPorter

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga infektioner

Omslag till broschyr Behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvård.

Under sensommaren 2012 uppmärksammade Läkemedels-verket att det kunde finnas potenta läkemedelssubstanser i kosmetiska produkter. Dessa kosmetiska produkter säljs som ögonfransserum och ögonfransnäring med förespeglingen att förlänga och förändra utseendet på ögonfransarna. Ögonfransarna påstås bli ”naturligt längre”, vackrare, fylligare och starkare.

BakgrundUnder 1990-talet introducerades läkemedel innehållande pro-staglandinanaloger (PGA) som sänker trycket i ögat vid sjukdo-men glaukom. Exempel på PGA är latanoprost, bimatoprost, travoprost och tafluprost. Ögondroppar mot glaukom, till ex-empel Xalatan och Lumigan, är godkända som läkemedel över hela världen och används i stor omfattning. Biverkan i form av att ögonfransarna förändras har rapporterats både i kliniska studier och av användare av ögondropparna.

På den amerikanska marknaden finns i dagsläget ett ögonfransserum godkänt som läkemedel av den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration (FDA). Läkemedlet heter Latisse och den aktiva substansen är en PGA. Latisse skrivs ut på recept efter läkarkontakt och den används vid hypotrikos, det vill säga onormalt liten hårtillväxt. Produkten stryks på vid ögonfransroten för att ögonfransarna ska växa.

På både den europeiska och den amerikanska marknaden finns så kallade ögonfransserum och ögonfransnäringar som påstås förlänga ögonfransar till försäljning. Dessa säljs som kosmetiska produkter i dagligvaruhandeln och på Internet. Exempel på vad tillverkarna kallar aktivt innehåll i dessa kosmetiska produkter är olika peptider, växtextrakt och/eller PGA.

BiverkningarÖgonfransserum säljs ofta i en mascaraliknande hylsa. Istäl-let för en borste används en liten pensel för att applicera se-rumet vid ögonfransroten. Produkterna blev snabbt popu-lära, men samtidigt uppmärksammade Läkemedelsverket att det började komma in biverkningsrapporter gällande pro-dukterna. Biverkningarna rörde både området omkring och i ögat, eftersom det visade sig vara vanligt att användaren vid applicering fick in en del av produkten i ögat. Ögonläkeme-del som innehåller PGA har flera kända biverkningar, bland annat ögonirritation, rödögdhet, färgförändring av iris och färgförändring av huden runt ögat. Andra biverkningar är ögonsmärta, svullna, röda eller kliande ögonlock och dim-syn. Även omfördelning av fett kring ögat har observerats.

Läkemedelsverket beslöt att titta närmare på produkt-gruppen ögonfransserum och hösten 2012 startades ett projekt. Det första som gjordes, då detta var en relativt okänd produktgrupp, var att kartlägga marknaden. Projek-tet riktade in sig på produkter som kunde köpas i butiker eller från webbsidor på svenska som riktade sig till svenska konsumenter.

Utredare från Läkemedelsverket besökte Apoteksmässan, olika butiker i Uppsala och beställde ögonfransserum ifrån nätbutiker. I januari 2013 hade 26 ögonfransserum samlats in och analyser kunde påbörjas.

AnalysEn speciell analysmetodik utvecklades för att med hjälp av vätskekromatografi-masspektrometri fastställa om produk-terna innehöll någon PGA eller inte. Analysmetoden är mycket känslig och kan identifiera mycket låga koncentratio-ner av PGA. Vid analysen kan eventuella PGA i provet sepa-reras från andra beståndsdelar i ögonfransserum och identi-fieras. Själva analyserna var en utmaning då produkterna ofta innehöll många olika ämnen, ofta var trögflytande och svåra att förbereda för analys.

PGA i vart tredje ögonfransserumPGA identifierades i vart tredje ögonfransserum, se Tabell I. I tre av dessa produkter var PGA inte deklarerade på för-packningen.Följande ögonfransserum visade sig innehålla PGA:

Xlash Eyelash Enhancer•Neulash•Neulash (New improved formula)•NeuveauBrow•NeuveauBrow (New improved formula)•RevitaLash•Nutraluxe MD Lash•M2 Lashes Eyelash activating serum•Peter Thomas Roth Lashes to die for Platinum•



Långa ögonfransar – snygg till vilket pris?

”Biverkningar av ögonfransserum började rapporteras”

Ögonfransserum som analyserats. Källa: Läkemedelsverket.

Tabell I. Samtliga analyserade produkter med resultat.

Produktnamn Identifierad prostaglandinanalog Deklarerad på innehållsförteckningen

neulash Isopropylkloprostenat Ja

neulash (new improved formula) Isopropylkloprostenat nej

neuveauBrow Isopropylkloprostenat Ja

neuveauBrow (new improved formula) Isopropylkloprostenat nej

revitaLash dekloro-dihydroxi-difluoro-etylkloprostenolamid Ja

nouriche by revitaLash -

talika Lipocils expert -

Priori Lash recovery serum -

depend Ögonfransserum -

Lashfood nanopeptide natural eyelash Conditioner -

Lashfood conditioning liquid eyeliner -

Xlash eyelash enhancer Bimatoprost nej

maxLash -

raisis -

ailu eyelash Growth Liquid -

dHC eyelash tonic -

Lash P7 -

Xtreme Lashes amplifeye Lash and Brow fortifier By Jo mousselli

-

nutraluxe md Lash Isopropylkloprostenat Ja

Prolash -

Isadora dynamic Lash Growth activator -

Lashtoniic eyelash -

iLash the white one -

m2 Lashes eyelash activating serum en närbesläktad prostaglandinanalog till bimatoprost (metylamido-dihydro-noralfaprostal)

Ja

Peter thomas roth Lashes to die for Platinum 17-fenyl-trinorprostaglandin-e2-serinolamid Ja

Den viktigaste slutsatsen som Läkemedelsverket drar är att vissa ögonfransserum innehåller läkemedelssubstans. Detta är inte acceptabelt då läkemedelssubstanser inte ska finnas i kosmetiska produkter.

Dessutom har innehållet av PGA inte varit deklarerat i innehållsförteckningen för vissa ögonfransserum, vilket medför att konsumenten inte ges möjlighet att välja att undvika ett ögonfransserum som innehåller denna typ av ämne.

En viktig skillnad mellan en kosmetisk produkt och ett läkemedel är att ett läkemedel utvärderas och godkänns med avseende på effekt, kvalitet och säkerhet medan någon sådan kontroll inte finns för kosmetiska produkter.

Avråder från användningLäkemedelsverket avråder konsumenter från att använda produkter som stimulerar tillväxt av ögonfransar om de innehåller PGA. Detta eftersom det finns risk för att pro-dukterna kan ge biverkningar i och runt ögat. Produkter utan innehållsdeklaration bör man också undvika att an-vända eftersom det då inte är möjligt att veta vilka ämnen produkten innehåller. I kosmetikaregelverket finns dessutom ett krav på att det i märkningen av kosmetiska produkter alltid ska finnas en innehållsförteckning.



Förpackningar av ögonfransserum som köpts in för analys. Källa: Läkemedelsverket.

PRAC, som är den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté, kunde fira sin ettårsdag i juli i år. Ett år då man med stöd av den nya farmakovigi-lanslagstiftningen involverat patienter och representan-ter från sjukvården i beslutsprocesserna, stärkt den ve-tenskapliga basen för säkerhetsutvärderingarna och ökat öppenheten och insynen i arbetet.

PRAC bildades i samband med att den nya farmakovigilans-lagstiftningen trädde i kraft i juli 2012 och har ett övergri-pande ansvar inom EU för att bedöma och övervaka säker-hetsfrågor för humanläkemedel.

Säkerhetsuppföljningar kan ge nya rekommendationerPRAC:s arbete innebär en kontinuerlig övervakning av läke-medel för att säkerställa att nyttan med dem fortsätter att överväga riskerna, från det att läkemedlen godkänns och så länge de finns på marknaden. Det sker genom en rad olika aktiviteter.

PRAC har under året genomfört ett stort antal säkerhets-uppföljningar av olika läkemedel och läkemedelsgrupper och utfärdat en rad nya rekommendationer. Bland dessa kan nämnas:

Diane 35 och dess generika (för att minska risken för •blodpropp)kodein (för att minska risken för bland annat andnings-•svårigheter hos barn och vissa vuxna)diklofenak (för att förhindra allvarliga hjärt-kärl- •biverkningar).

Läs mer om PRAC:s rekommendationer på Läkemedels-verkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller i tidigare nummer av Information från Läkemedelsverket.

Hälso- och sjukvårdpersonal och patienter är representerade i PRACDen nya farmakovigilanslagstiftningen har möjliggjort för nya grupper att aktivt delta i det europeiska säkerhetsarbetet. Bland PRAC:s medlemmar återfinns, förutom representan-ter från de olika läkemedelsmyndigheterna inom EU och experter nominerade av EU-kommissionen, även represen-tanter för hälso- och sjukvårdspersonal och patientorganisa-tioner. PRAC efterlyser numera i vissa fall också information direkt från allmänheten. Man planerar även att bjuda in till öppna diskussioner i säkerhetsfrågor via public hearings.

Ökad öppenhet och insynDen nya farmakovigilanslagstiftningen innebär ett uttalat engagemang för ökad öppenhet och insyn. Mer information än tidigare görs nu tillgänglig redan när en säkerhetsutred-ning startar. PRAC har regelbundna möten varje månad och

i anslutning till dem publiceras agendor, nyheter och proto-koll på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu. Informatio-nen är samlad under fliken ”About us/Committees/PRAC/Agendas, minutes and highlights”.

I nära anslutning till PRAC:s månadsmöten publicerar Läkemedelsverket motsvarande nyheter på svenska om på-började och avslutade säkerhetsutredningar. Dessa säker-hetsutredningar kan leda till nya rekommendationer för ett läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Nyheterna publiceras både på Läkemedelsverkets webbplats och ofta i efterföljande nummer av Information från Läkemedelsverket.

Översikt över PRAC:s aktiviteterPRAC:s arbete innebär att:

utreda • unionsomfattande bedömningar av säkerhets-frågor (safety referrals). Utredningarna kan gälla ett läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Sedan juli 2012 har 21 sådana unionsförfaranden påbörjats. Hittills har tio av dem lett till nya rekommendationer.bedöma och prioritera• säkerhetssignaler, det vill säga information om nya eller ofullständigt dokumenterade biverkningar som kan vara orsakade av ett läkemedel och som behöver utredas ytterligare. Under sitt första år har PRAC påbörjat utredningar av 92 signaler. Av de 55 signaler som är färdigutredda har majoriteten lett till ändringar i produktresumé och bipacksedel eller beslut om ytterligare uppföljning. Några har lett till att en unionsomfattande bedömning av säkerhetsfrågan har inletts.bedöma • riskhanteringsplaner (Risk Management Plans, RMP) inskickade av företagen i samband med ansökan om marknadsföringstillstånd. Riskhanterings-planer innehåller uppgifter om kända risker med det ansökta läkemedlet, metoder för att upptäcka nya risker och hur de ska minimeras.bedöma • periodiska säkerhetsrapporter (Periodic Safety Update Reports, PSUR) som skickas in av företagen vid givna tillfällen efter att ett läkemedel blivit godkänt, och som ska innehålla uppgifter om inrapporterade bi-verkningar samt annan information som har betydelse för balansen mellan läkemedlets nytta och risk.utvärdera design och resultat av • säkerhetsstudier efter godkännande (Post-authorisation Safety Studies, PASS) som utförs för godkända läkemedel för att ge ytterligare information om deras säkerhet eller för att mäta effekten av riskhanteringsåtgärder.rekommendera åtgärder för att säkerställa att läkeme-•delsföretagen fullgör sina åtaganden om säkerhetsupp-följning i de fall de nationella myndigheterna upptäckt brister i samband med en inspektion.

Artikeln f inns i sin helhet på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee: one year of public health promotion and protection



Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) – erfarenheter från kommitténs första år



Årsrapport för EudraVigilanceDen europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har pu-blicerat en första årsrapport för EudraVigilance efter att den nya farmakovigilanslagstiftningen trädde i kraft i juli 2012.

EudraVigilance är en gemensam europeisk biverkningsdata-bas som togs i bruk i december 2001. Den innehåller biverk-ningsrapporter (vid senaste årsskiftet 3,9 miljoner) som skickats in från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal till de nationella läkemedelsmyndigheterna inom EU, och som sedan överförts elektroniskt till databasen. Den inne-håller också biverkningsrapporter som inkommit via företa-gen som marknadsför läkemedlen.

EudraVigilance är ett unikt verktyg för EMA och de na-tionella läkemedelsmyndigheterna för att kontinuerligt följa säkerheten för humanläkemedel som är godkända inom EU. Signaler om nya risker detekterade via EudraVigilance sänds till EMA:s säkerhetskommitté PRAC för prioritering, ut-värdering och vid behov åtgärder för att minska riskerna. De nationella läkemedelsmyndigheterna ansvarar också för lö-pande signaldetektion i EudraVigilance enligt en arbetsför-delning på substansnivå mellan länderna.

Under året har framsteg gjorts när det gäller datainsam-ling och hantering, till exempel genom en standardisering av biverkningsrapporterna och förbättrade rutiner för att upp-täcka och hantera dubbelrapportering av enskilda fall.

Ett nytt verktyg för signalspaning, som ger mer detaljerad in-formation, har implementerats. Information finns nu även om till exempel medicineringsfel och missbruk. Antalet signaler har ökat med 40 % under 2012 jämfört med föregående år.

Öppenhet och kommunikation har stärkts, till exempel genom att databasen gjorts tillgänglig (på olika nivåer) för såväl läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag som allmänhet och forskningsorganisationer. Säkerhetssignaler som leder till utredningar och åtgärder via PRAC publiceras numera på EMA:s webbplats.

Årsrapporten f inns i sin helhet på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu: First Annual Report on EudraVigilance for the European Parliament, the Council and the Commission. Reporting period: 1 January to 31 December 2012.

”EudraVigilance är ett unikt verktyg för EMA”

Granskning av asiatiska hälsoprodukterLäkemedelsverket genomför, tillsammans med andra myndigheter, ett projekt i syfte att undersöka riskerna med hälsoprodukter producerade i Asien.

Olika former av asiatiska hälsoprodukter har fått en ökad utbredning i Sverige under de senaste decennierna. Många av dessa produkter säljs idag i livsmedelsbutiker eller på kli-niker med inriktning mot traditionell kinesisk medicin (TCM). Globalt sett finns det en stor kunskap om den säker-hetsproblematik som har visat sig föreligga för många av dessa produkter. Vid analyser har produkterna visats inne-hålla exempelvis läkemedelssubstanser, giftiga växter eller tungmetaller. Däremot är kunskapen liten om innehållet i de produkter som säljs i Sverige. Därför genomför Läkeme-

delsverket just nu ett projekt i samverkan med Livsmedels-kontrollen i Stockholm och Livsmedelsverket. I projektet har ett antal produkter som säljs som hälsokost och är till-verkade i Asien köpts in från både livsmedelsbutiker och TCM-kliniker. Dessa produkter analyseras för tungmetaller, läkemedelssubstanser och vissa växttoxiner. Analyserna ge-nomförs vid Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets labo-ratorier. Syftet med projektet är att få en ökad kunskap om säkerheten hos dessa produkter i Sverige, för en förbättrad tillsyn. En gemensam slutrapport kommer att presenteras i slutet av året. I samband med detta kommer Läkemedelsver-ket även att presentera en mer detaljerad rapport för vår del av projektet.



Läkemedelsverket har i enlighet med uppdrag från re-geringen (S2013/2702/FS) kartlagt vilka faktorer som styr sjukvårdens behov av licensläkemedel. Uppdraget har genomförts genom kartläggning av information i Läkemedelsverkets system för hantering av licensansök-ningar, samt genom dialog med förskrivare och besluts-fattare inom vården.

Användningen av licensläkemedel är begränsad, vilket exem-pelvis illustreras av att kostnaden inom läkemedelsförmånen för dessa läkemedel står för cirka 150 miljoner kronor av den totala kostnaden om cirka 20 miljarder. Tillgången till dessa läkemedel innebär dock en medicinskt viktig möjlighet att behandla patienter som av olika anledningar inte kan få sina behov tillgodosedda genom användning av godkända läke-medel. Läkemedelsverket får årligen in cirka 70 000 ansök-ningar om licens. Dessa ansökningar avslås i mindre än 3 % av fallen. Den främsta anledningen till avslag är att det finns ett godkänt läkemedel som bedöms som likvärdigt.

Kartläggningen visar att en stor andel av licensansök-ningarna avser ett litet antal läkemedel. Frekventa ansök-ningar görs för läkemedel som används vid sömnproblem och för behandling av ADHD, samt hittills för behandling av svår acne (ett läkemedel med denna indikation har dock godkänts under 2013). En mindre andel av ansökningarna avser i sin tur en mängd olika läkemedel, spridda över många terapiområden.

Många faktorer synes påverka hälso- och sjukvårdens behov av licensläkemedel. En av dessa faktorer är att sjukvår-den har behov av läkemedel i en annan läkemedelsform och/eller styrka än vad som är godkänt. Sådana behov förekom-mer ofta vid behandling av barn och ungdomar. Vidare är det påtagligt att behovet av olika läkemedel varierar över tid. Ökat behov kan bero på till exempel avregistrering av ett godkänt läkemedel eller restnoteringar av läkemedel. God-kännande av läkemedel som tidigare beviljats licens innebär att behovet av att ansöka om licens i princip upphör. Föränd-ringar i tillgången på enskilda läkemedel kan snabbt få kon-sekvenser för antalet ansökningar om licens.

Läkemedelsverket finner att en mycket liten del av licens-ansökningarna gäller godkända läkemedel som inte ingår i läkemedelsförmånen. En licensansökan kan inte beviljas en-bart av ekonomiska skäl. Det måste föreligga medicinska skäl, till exempel att patienten har fått biverkningar av det godkända läkemedlet.

Läkemedelsverket och Apotekens Service arbetar under 2013 med en ny kommunikationslösning för licenshante-ringen, för att öka skyddet av de personuppgifter som hante-ras. I samband med det arbetet ses möjligheten över att även ge ett effektivare administrativt stöd för förskrivare och apotekspersonal vid licensansökan.

Hela rapporten kan läsas på www.lakemedelsverket.se.

Kontaktperson sarah sandin, gruppchef [email protected]äxel: 018-174600

Kartläggning av faktorer som styr sjukvårdens behov av licensläkemedel

Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2008:1 ändrad och omtryckt genom 2012:21) om till-stånd till försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter).

Licens är ett försäljningstillstånd till apotek för att få • sälja ett i sverige icke godkänt läkemedel.förskrivaren ska motivera det medicinska behovet, • och apotek kan då ansöka om licens.Licens kan inte beviljas för mer än ett år i taget.• Licensen är knuten till ett apotek och apotek inom • samma juridiska person.Generell licens gäller vid rekvirering av läkemedel för • sjukvårdens behov på klinik.för förskrivning av licensläkemedel på recept krävs • enskild licens.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se



Allvarlig risk för förväxling av elektrolytlösningarDet är sedan tidigare väl känt att det föreligger en för-växlingsrisk mellan olika elektrolyter på grund av likhe-ten mellan förpackningarna för koncentrerad natrium-klorid (4 mmol/mL), kaliumklorid (2 mmol/mL) och isoton natriumklorid. Tidigare förväxlingar har lett till dödsfall och skada. Ett sätt att minska risken är att redan i upphandling av elektrolytlösningar ta särskild hänsyn till risk för förväxling mellan produkter.

Sjukvården i Västmanlands läns landsting kontaktade Läke-medelsverket för att rapportera vad de uppfattar som en all-varlig risk för förväxling mellan koncentrerad natriumklorid (4 mmol/mL), kaliumklorid (2 mmol/mL) och isoton natri-umklorid. Efter den senaste upphandlingen av elektrolyter inom landstinget har byte av produkter skett. Sjukvården upplever i och med bytet flera problem, till exempel är för-packningarnas form och utseende mycket lika, produktnam-nen är inte desamma som tidigare och uppfattas som mer lika sinsemellan. De nya förpackningarna saknar också ”mem-bran”, vilket innebär att sprutan skruvas direkt på ampullen. Tidigare krävdes kanyl till de koncentrerade lösningarna vilket tydligt skiljde dem från isoton natriumklorid.

Allvarlig riskProblemet med förväxlingsrisk för elektrolyter har också uppmärksammats i en artikel i Läkartidningen 2011 (1). Man redovisade 32 misstag med koncentrerade kalium- och natriumlösningar som anmälts enligt Lex Maria eller via HSAN under åren 1996–2009. I sju av fallen förväxlades kaliumklorid och isoton natriumklorid – fyra av dessa orsa-kade cirkulationskollaps, varav tre med dödlig utgång. I 15 fall förväxlades koncentrerad natriumklorid och isoton natriumklorid. De flesta av dessa fall gav ingen allvarlig skada. I ett fall var dock förväxlingen en av flera faktorer då ett för tidigt fött barn drabbades av en hjärnblödning som senare ledde till döden.

Förpackningar kan göras olikaVissa företag saluför förpackningar som har annan utform-ning för koncentrerade lösningar, exempelvis finns förpack-ningar med oktagonal form. Förpackningar för koncentre-rade lösningar kan också ha membran så att kanyl behöver användas för att dra upp innehållet, till skillnad från förpack-ningar för isoton natriumklorid där en luer-spruta direkt kan sättas på ampullen. I de fall ett företag har använt sig av ge-nerisk namnsättning för sina produkter och förpackningsut-formning samt märkning också är närapå identiska, blir ris-kerna för förväxling mellan produkterna betydligt större.

Möjliga insatser för att minska risken för förväxling En mycket viktig åtgärd är att redan vid upphandling av elektrolyter prioritera risken för förväxling. Exempelvis genom att redan i kravspecifikationen poängtera risk för förväxling som en viktig faktor. Upphandling av varje lös-ning bör också ske separat, vilket gör att produkter med olika utseende och därmed minskad risk för förväxling, kan upp-handlas från olika företag vid behov.

En annan åtgärd som för närvarande diskuteras är att för-ändra märkningen av dessa produkter i syfte att minska för-växlingsrisken. Tanken är att de produkter som identifieras som högriskläkemedel ska få en iögonfallande färg på etiket-ten. Ett pilotprojekt för upphandling centralt i samarbete mellan SKL och Läkemedelsverket har därför påbörjats, där förändrade krav på förpackningarnas märkning kommer att vara med som en del i kravlistan för upphandlingen.

I avvaktan på att detta projekt genomförs och eventuellt förändrade förpackningar finns tillgängliga, är det viktigt att risken för förväxling mellan elektrolyter med snarlika för-packningar uppmärksammas.

Åtgärder som bör vidtagas lokalt för att minska förväx-lingsrisken är tydlig riskinformation, genomgång och even-tuellt förändring av rutiner samt personalutbildning. Detta gäller särskilt om man fått en förändrad riskbild med mer snarlika produkter. Vidare bör de koncentrerade lösningarna förvaras åtskilda från andra vätskelösningar. Om möjligt bör färdigberedda infusionsvätskor med elektrolyter väljas. Om incidenter ändå inträffar, oavsett om skada uppkommit eller inte, är det viktigt att dessa rapporteras lokalt men även till Läkemedelsverkets biverkningsregister, www.lakemedelsverket.se/rapportera*

* Sedan 2012 ska även biverkan vid användning utanför indikation anmälas. Det inkluderar oavsiktlig felanvändning vid förskrivning, expediering eller administrering av läkemedel, till exempel förväx-ling av läkemedel.

ReferenserFyhr AS, Akselsson R. Läkartidningen 2011;108:923–7.1.

”Förpackningarnas form och utseende är mycket lika”



Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommenderar ändringar i användningen av metoklopramid

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s veten-skapliga kommitté (CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use) rekommenderar ändringar i användningen av läkemedel som innehåller metoklo-pramid. Ändringarna inkluderar sänkt dos, kortare behandlingstid och färre godkända behandlingsom-råden. Detta för att minska risken för potentiellt allvar-liga neurologiska biverkningar.

Metoklopramid i SverigeMetoklopramid är ett antiemetikum. I Sverige finns läkeme-del som innehåller metoklopramid för humant bruk under namnet Primperan, i form av injektionsvätska (5 mg/mL), tabletter (10 mg) och suppositorier (20 mg). De nya rekom-mendationerna kommer att medföra ändringar i de nuva-rande godkända indikationerna i Sverige, samt en sänkning av rekommenderad högsta dosering. Användning hos barn under 1 års ålder är sedan tidigare kontraindicerad i Sverige. Med anledning av de nya rekommendationerna om maximal dosering (10 mg 3 gånger dagligen) kommer suppositorier (20 mg) att avregistreras.

Bakgrund till rekommendationenLäkemedel som innehåller metoklopramid är nationellt godkända inom de europeiska länderna, vilket medfört skillnader i godkända indikationer länderna emellan.

CHMP:s utredning av metoklopramid utfördes på upp-maning av den franska läkemedelsmyndigheten som efterfrå-gade en värdering av nyttan kontra riskerna, inom alla ålders-grupper, samt en harmonisering av indikationer inom alla europeiska länder.

Den utredning som CHMP gjort bekräftar de välkända riskerna för neurologiska biverkningar såsom reversibla ex-trapyramidala symtom och tardiv dyskinesi. Risken för akuta neurologiska biverkningar är större hos barn. Tardiv dyski-nesi rapporteras oftare hos äldre. Risken är större vid höga doser eller långvarig behandling. Resultat från utredningen indikerade att riskerna övervägde nyttan av metoklopramid vid tillstånd som kräver långvarig behandling. Det har också förekommit sällsynta fall av allvarliga effekter på hjärta eller cirkulation, särskilt efter injektionsbehandling.

Med anledning av de kända riskerna för neurologiska och andra biverkningar, särskilt hos barn och yngre personer, har CHMP kommit till slutsatsen att indikationerna för meto-klopramid ska begränsas till korttidsbehandling, med en maximal dos om 0,5 mg/kg kroppsvikt dagligen och där det finns tillräckligt med dokumentation för effekt.

CHMP rekommenderar att metoklopramid bara ska för-skrivas för korttidsbehandling (upp till fem dagar), att det inte ska användas av barn under 1 års ålder och att det bara används som ett andrahandsval till barn över 1 års ålder vid förebyggande av illamående och kräkning efter kemoterapi och vid behandling av illamående och kräkning efter opera-tion. Hos vuxna kan metoklopramid användas som förebyg-gande behandling av illamående och kräkning associerat med cytostatikabehandling, kirurgi och i samband med migrän. Maximala doser ska sänkas och högre styrkor av lä-kemedlen tas bort från marknaden.

CHMP:s rekommendation har lämnats till den europeiska kommissionen för ett legalt bindande beslut. Produktinfor-mationen kommer att uppdateras.

Information till hälso- och sjukvårdspersonalFör att minimera risken för neurologiska och andra bi-•verkningar ska metoklopramid bara förskrivas för kort-tidsanvändning (upp till fem dagar). Det ska inte längre användas vid kroniska tillstånd såsom gastropares, dys-pepsi och gastroesofageal reflux. Ej heller som adjuvans vid kirurgi eller röntgenundersökning.Vuxna: Metoklopramid är fortsatt indicerat vid förebyg-•gande av postoperativt illamående och kräkning samt cytostatikainducerat illamående och kräkning, och för behandling av illamående och kräkning associerat med akut migrän (där det också kan användas för att för-bättra absorption av orala analgetika).Barn från ett års ålder: Metoklopramid ska bara användas •som andrahandsval vid förebyggande av cytostatikain-ducerat illamående och kräkning och behandling av etablerat postoperativt illamående och kräkning. An-vändning till barn under 1 års ålder är kontraindicerad.Dosering: Vuxna och barn från 1 års ålder: Maximal •dos under 24 timmar är 0,5 mg/kg kroppsvikt. Nor-mal dosering sänks till 10 mg upp till 3 gånger dagligen för vuxna. Rekommenderad dos till barn är 0,1–0,15 mg/kg kroppsvikt, upp till 3 gånger dagligen.

Se även pressmeddelande från EMA den 27 juli 2013: “European Medicines Agency recommends changes to the use of metoclopramide” http://www.ema.europa.eu under News & events och därefter News and press release archive.

”Sänkt dos, kortare behandlingstid och färre godkända indikationer rekommenderas”



PRAC, den europeiska läkemedelsmyndighetens säker-hetskommitté, rekommenderar att kortverkande beta-agonister i form av tabletter eller stolpiller inte längre ska användas inom förlossningsvård för att förhindra för tidig förlossning eller vid alltför uttalat värkarbete. Injektionsformen av dessa läkemedel rekommenderas för korttidsanvändning.

Kortverkande beta-agonister används allmänt i Europa för behandling av astma. I flera europeiska länder, liksom i Sverige, är vissa kortverkande beta-agonister också god-kända för att hämma sammandragningar vid för tidigt värkarbete. I Sverige är Bricanyl tabletter, oral lösning och lösning för infusion godkända för detta ändamål. När läke-medlen används vid för tidigt värkarbete ges de vanligtvis i form av injektioner, som tabletter eller som stolpiller. Man använder då också högre doser än vid astmabehandling.

Det är sedan tidigare känt att höga doser av kortverkande beta-agonister ökar risken för hjärt-kärlbiverkningar. Bi-verkningarna varierar från hjärtklappning och oregelbunden

hjärtrytm till allvarliga händelser som lungödem. På grund av detta innehåller produktinformationen redan information om att läkemedlen inte får användas till patienter som har ökad risk för hjärt-kärlsjukdom.

Med kännedom om risken för hjärt-kärlbiverkningar, och med tanke på de mycket begränsade data som stödjer nyttan av kortverkande beta-agonister som intas via mun-nen eller som stolpiller, konstaterade PRAC efter att ha värderat tillgängliga data att risken var större än nyttan för dessa beredningsformer.

Tillgängliga data visade dock att läkemedlen i injektions-form effektivt dämpar förlossningsvärkar under en kortare tidsperiod (upp till 48 timmar). PRAC konstaterar att nyt-tan av läkemedlen i injektionsform överväger risken för hjärt-kärlbiverkningar då de används under kort tid (upp till 48 timmar), mellan den 22:a och 37:e graviditetsveckan och under överinseende av specialist med kontinuerlig övervak-ning av mamman och det ofödda barnet.

PRAC rekommenderar begränsad användning av kortverkande beta-agonister inom förlossningsvård

Uppdaterad söktjänst för läkemedel och substanserPå Läkemedelsverkets webbplats finns söktjänsten Läke-medelsfakta där du kan hitta information om alla i Sverige godkända läkemedel, inklusive naturläkemedel och växtbaserade läkemedel. Du hittar även aktuell bipacksedel, produktresumé, förpackningsinformation och en rad andra uppgifter. Söktjänsten ger också åt-komst till information om cirka 4 500 läkemedelssub-stanser, i ett nytt register som Läkemedelsverket förvaltar sedan 2012.

Söktjänsten Läkemedelsfakta har funnits tillgänglig på myndighetens webbplats sedan 2006, och just nu pågår ar-bete med att förbättra tjänsten på en rad punkter.

Det substansregister som Läkemedelsverket inrättade 2012 är snart fullt sökbart, och substansinformationen i de båda registren finns med både engelska och svenska namn.

Läkemedelsinformationen har utökats med bland annat innehållsinformation och förpackningsinformation samt bättre koppling mot läkemedlets produktresumé, bipacksedel och de utredningsrapporter som beskriver bakgrunden till beslut om godkännande.

Den nya söktjänsten kommer att lanseras under oktober-november, och en mer detaljerad beskrivning av både innehåll och funktioner kommer i nästa nummer.

Ingång till söktjänsten Läkemedelsfakta på www.lakemedelsverket.se



Klamydia ska behandlas av sjukvården

Idag kan man testa sig för klamydia med självtester. Om man har fått ett positivt svar på ett klamydiatest för hemmabruk ska man alltid kontakta sjukvården för dia-gnos, behandling och för att få recept på rätt läkemedel.

Klamydia behandlas med antibiotika, som endast får säljas av godkända apotek. Alla godkända svenska apotek ska an-vända den officiella apotekssymbolen.

Läkemedelsverket avråder från att beställa antibiotika på nätet på egen hand. Risken för felbehandling är stor (fel preparat eller fel dos). I värsta fall kan produkten innehålla

en helt annan substans än den som anges, vilket kan ge oönskade biverkningar.

Klamydia är en anmälningspliktig sjukdom som måste rapporteras till Smittskyddsinstitutet. Varje år smittas över 37 000 personer av klamydia. Klamydiamåndagen ägde rum den 9 september och är en årligt återkommande kampanj där 20 landsting/regioner samverkar för ökad testning och rådgivning kring den sexuellt överförda infektionen.

Se även www.smi.se samt www.klamydiamandagen.se.

På grund av risk för förhöjda nivåer av magnesium i blodet rekommenderar PRAC, den europeiska läkeme-delsmyndighetens säkerhetskommitté, att marknads-föringstillståndet för Numeta G13E tillfälligt dras in till dess att en ny formulering finns tillgänglig. För Numeta G16E bedömer PRAC att nytta/riskbalansen är oförändrat positiv förutsatt att vissa riskminime-ringsåtgärder vidtas.

Numeta G13E och Numeta G16E är intravenösa närings-medel som ges till för tidigt födda spädbarn respektive till fullgångna, nyfödda spädbarn och barn upp till två år som inte kan ges näring via munnen eller via sond. Näringsmed-len innehåller socker, fett, aminosyror och andra viktiga näringsämnen inklusive magnesium.

PRAC rekommenderar tillfällig indragning av mark-nadsföringstillståndet för Numeta G13E på grund av en ökad risk för hypermagnesemi, ett allvarligt tillstånd som kan yttra sig som svaghet, illamående och kräkningar, and-ningssvårigheter och lågt blodtryck. Indragningen gäller till dess att en ny formulering finns tillgänglig.

För Numeta G16E bedömer PRAC att nytta/riskbalan-sen är oförändrat positiv, förutsatt att patientens blodnivåer av magnesium kontrolleras före behandlingens start och med lämpliga mellanrum därefter. Vid förhöjda blodnivåer av magnesium eller vid tecken på hypermagnesemi ska be-handlingen med Numeta G16E avbrytas eller tillförselhas-tigheten minskas.

PRAC:s utredning startade efter ett flertal rapporter om hypermagnesemi (utan kliniska symtom) hos för tidigt

födda spädbarn. Som en försiktighetsåtgärd återkallade till-verkaren Numeta G13E i de EU-länder där den marknads-förs. PRAC har nu utvärderat alla tillgängliga data rörande risken för hypermagnesemi med Numeta G13E och Numeta G16E.

PRAC konstaterade att administrering av Numeta G13E kan leda till en ökad risk för hypermagnesemi. PRAC note-rade svårigheten med att identifiera symtom på hypermag-nesemi hos för tidigt födda spädbarn, vilket innebär att tillståndet kanske inte upptäcks förrän det orsakat allvarliga komplikationer.

För Numeta G16E konstaterade PRAC att även om magnesiuminnehållet kan resultera i ett något högre mag-nesiumintag än vad som föreslås i vissa rekommendationer, är de föreslagna åtgärderna tillräckliga för att garantera en säker användning av läkemedlet. Risken för hypermagnesemi är förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos patienter vars mödrar fått magnesiumtillskott före förloss-ningen. Produktinformationen kommer att uppdateras med information om den möjliga risken för hypermagnesemi samt vilka åtgärder som bör vidtas för att minska denna risk. PRAC rekommenderade också att en studie genomförs för att ytterligare utvärdera blodnivåerna av magnesium hos fullgångna, nyfödda spädbarn och barn upp till två år.

PRAC:s rekommendation kommer nu att utvärderas av CMDh (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human).

PRAC rekommenderar tillfällig indragning och omformulering av Numeta G13E samt riskminimeringsåtgärder för Numeta G16E


fr åGor tILL L äkemedeLsverket

Varför finns det inga hormonella preventivmedel för män i Sverige? Vad är kraven för att Läkemedelsverket ska godkänna denna typ av läkemedel? När tror ni att det kommer att finnas på marknaden?Läkemedelsverket är en myndighet som ansvarar för god-kännanden och kontroll av bland annat läkemedel. Läkeme-delsverket varken utvecklar eller producerar läkemedel.

Läkemedelsverket kan inte påverka vilka olika läkemedel läkemedelsföretagen ska utveckla, och vi kan inte spekulera i när ett hormonellt preventivmedel för män kommer att finnas tillgängligt på den svenska marknaden. Om ett läkemedel ska utvecklas beror på om läkemedelsföretagen anser att det finns ett behov och en marknad för det, då det kostar väldigt mycket att utveckla läkemedel. När det kommer in en ansökan från ett företag så utreder Läkemedelsverkets experter om läkemedlet kan godkännas.

När det gäller vilka krav Läkemedelsverket skulle ställa på preventivmedel för män så är det samma krav som för alla läkemedel. Ett företag som ansöker om ett godkännande av ett läkemedel måste kunna visa data på god kvalitet, effekt och säkerhet.

Mer information om Läkemedelsverkets verksamhet och om hur läkemedel godkänns finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.

Det måste vara besvärligt för de personer som är överkänsliga mot majs eller vete när så många läke-medel verkar innehålla majs-/vetestärkelse. Kan man inte byta bort majs-/vetestärkelsen från läkemedlen och ersätta det med ris- och potatisstärkelse?Det finns ett regelverk som styr vilka hjälpämnen som får ingå i läkemedel. Stärkelse är ett sådant godkänt hjälpämne som ingår i många läkemedel som bindemedel eller fyllnads-medel. Det finns olika typer, till exempel majs-, ris-, potatis- och vetestärkelse. Det ska framgå av produktresumén och bipacksedeln för ett läkemedel om det innehåller stärkelse, och i så fall vilken typ.

Läkemedel som innehåller vetestärkelse ska enligt regel-verket vara försedda med en särskild varning. De innehåller dock så små mängder att även känsliga, glutenintoleranta patienter i allmänhet kan ta dessa läkemedel utan besvär. Jämfört med livsmedel innehåller läkemedel i allmänhet mycket små mängder stärkelse och för majs-, ris- och potatis-stärkelse finns inget krav på någon särskild varning. Som en jämförelse kan du läsa om allergimärkning för livsmedel på Livsmedelsverkets webbplats www.slv.se.

Läkemedelsverket har ingen möjlighet att styra över vilka hjälpämnen företagen använder, så länge hjälpämnena är godkända och läkemedlen uppfyller kraven på kvalitet. Man kan dock alltid vända sig till det/de företag som tillverkar de läkemedel man behöver och framföra sina synpunkter. Mer information om hjälpämnen i läkemedel hittar du på Läke-medelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.

Jag arbetar som veterinär och försöker i möjligaste mån att minska antibiotikaanvändningen i mitt arbete. Jag ser att man nu kan köpa metronidazol receptfritt. Hur kan det godkännas? Hur har man tänkt med avseende på resistens?Läkemedelsverket godkände receptfrihet för det första kutana preparatet med metronidazol 2011. Idag är kräm och gel i styrkorna 0,75 och 1 % i de minsta förpackningarna re-ceptfria. Den godkända indikationen är behandling av patien-ter med rosacea, där diagnosen rosacea först ställts av läkare. Detaljerad information finns i bipacksedeln. Endast metronid-azolpreparat avsedda för lokalbehandling är receptfria.

Beslutet föregicks av en omfattande utredning och för-ankring hos experter, bland annat Strama (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibioti-karesistens). Läkemedelsverkets beslut grundades på att för-delen med ökad tillgänglighet för de berörda patienterna övervägde riskerna. Ur resistensperspektiv fanns inga skäl att säga nej till receptfrihet, men uppföljning för att motverka felanvändning och indikationsglidningar kommer att ske. Beslutet om receptfrihet är grundat på de särskilda omstän-digheter som råder för just dessa preparat och denna indika-tion, och ska inte ses som ett allmänt ställningstagande vad gäller topikala antibiotika.

Det var inte Läkemedelsverket (och inte heller Strama) som initierade receptfrihet. När en ansökan om receptfrihet kommer till Läkemedelsverket gör vi en bedömning av nytta och risk enligt vissa principer, oavsett vilken typ av läkemedel det rör sig om. I detta fall gjorde alltså den sammanlagda bedömningen att ansökan beviljades.

För kännedom finns en artikel i Läkartidningen nr 40 2011, sidan 1976, som publicerades i samband med beslutet om receptfrihet.

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?


BeHandLInGsrekommendatIon

Läkemedelsbehandling vid schizofreni – behandlingsrekommendation

InledningDenna behandlingsrekommendation baseras på ett ex-pertmöte som hölls 24–25 januari 2013. Mötet arrang-erades av Läkemedelsverket. Socialstyrelsen och SBU var representerade vid mötet.

Behandlingsrekommendationen är grundad på SBU:s litte-raturöversikt Schizofreni - läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation (november 2012), se SBU:s webbplats, www.sbu.se.

För evidensgradering av här presenterade behandlingsre-kommendationer hänvisas till SBU-rapporten. Litteraturre-ferenser samt fylligare information om bakgrunden till re-spektive avsnitt i behandlingsrekommendationen återfinns i respektive bakgrundsdokument, efter själva behandlingsre-kommendationen.

Schizofreni är i de flesta fall en kronisk invalidiserande sjukdom. Den årliga incidensen är 15 individer på 100 000, punktprevalensen är cirka 4,5 i en population på 1 000 indi-vider och livstidsrisken för att insjukna i schizofreni är unge-fär 0,7 procent. De vanligaste manifestationerna vid schizo-freni delas in i så kallade positiva symtom, till exempel hallucinationer och vanföreställningar, och negativa symtom, som apati och viljestörning. Funktionsförlusten vid schizo-freni är betydande, vilket innebär att 80–90 procent av per-sonerna med schizofreni inte har förvärvsarbete. Sjukdomen har hög överdödlighet, både i naturliga och onaturliga döds-orsaker, till exempel suicid.

Behandlingen vid schizofreni består av en kombination av läkemedel, psykosociala insatser och omvårdnad. Det finns evidens för att multiprofessionella öppenvårdsteam som inte-grerar behandlings- och stödinsatser ger bäst resultat. Orga-nisationen av psykiatrin är en viktig förutsättning för att in-satserna ska fungera optimalt. Särskilda psykopedagogiska förhållningssätt och aktivt uppsökande arbetsmetoder är viktiga komponenter, liksom delat beslutsfattande där pa-tienten bör ha en aktiv roll i vårdplaneringen.

Verkningsmekanismer för schizofreni- läkemedelDe farmakologiska egenskaperna hos ett läkemedel förklarar inte bara effekter utan också vissa biverkningar, samt utsätt-ningsbesvär som kan uppstå när medicineringen avbryts. Enligt en rapport från World Psychiatric Association från 2008 finns inte mindre än 62 olika substanser som används som antipsykotiska läkemedel i olika delar av världen. I Sve-rige har vi för närvarande 18 godkända preparat samt tillgång till några preparat som förskrivs via licens. Det som är ge-mensamt för denna, i övrigt heterogena, grupp av substanser är att de på ett eller annat sätt blockerar dopamin D2-recep-torn i hjärnan. Den kliniska effekten av dessa läkemedel är relaterad till deras bindningsgrad till D2-receptorn. Detta gäller dock i lägre grad för klozapin.

Det första läkemedlet med antipsykotisk effekt var klorpro-mazin, som introducerades i början av 1950-talet av de båda franska psykiatrikerna Delay och Deniker. Klorpromazinets intåg på mentalsjukhusen kom att bli en av de viktigaste milstolparna i psykiatrins historia. När sedan den svenske farmakologen, och sedermera nobelpristagaren i medicin (år 2000), Arvid Carlsson, i början av 1960-talet formulerade dopaminhypotesen för schizofreni utifrån djurförsök började man sträva efter att ta fram läkemedel med en specifik verk-ningsmekanism. Ett sådant läkemedel är haloperidol, som har en mycket hög affinitet till D2-receptorn. Flera andra specifika dopamin D2-receptorblockerare kom att syntetise-ras de närmast följande decennierna och kom senare att kallas för First Generation Antipsychotics (FGA).

En stor nackdel med första generationens antipsykotiska lä-kemedel är deras stora och dosberoende benägenhet att framkalla extrapyramidala biverkningar, som rigiditet, för-långsammad motorik och rörelserubbningar. Sedan intro-duktionen av klozapin på 1980-talet har utvecklingen delvis gått åt ett annat håll. Klozapin kom länge att betraktas som en ”dirty drug” eftersom detta läkemedel har affinitet för flera olika receptorsystem. Detta ansågs länge vara en stor nackdel, främst ur biverkningssynpunkt. Idag har synen förändrats och de flesta nyare antipsykotiska läkemedel är verksamma på flera receptorsystem och har kommit att be-nämnas Second Generation Antipsychotics (SGA) trots att de inte utgör någon enhetlig grupp. Ett undantag är amisulprid som uppvisar en relativ selektivitet för D2-receptorn. I övrigt har utvecklingen kommit att domineras av läkemedel med högre bindningspotential till serotonerga 5-HT2A-receptorer än till D2-receptorer, vilket anses minska risken för extrapy-ramidala symtom (EPS) jämfört med första generationens antipsykosläkemedel. Med få undantag (till exempel aripi-prazol, som är en partiell dopaminagonist) har de allra flesta antipsykotiska läkemedel antagonistisk effekt på de olika re-ceptorer som de binder till.

Behandling med antipsykotiska läkemedelTerapeutisk allians och behandlingsföljsamhet (adherence, compliance) Den ansvarige läkaren kan påverka förloppet genom korrekt diagnostik kombinerat med systematiskt utprövad och utvär-derad effektiv läkemedelsbehandling. För en mer gynnsam

”Behandling av schizofreni – en kombination av läkemedel, psykosocialt stöd och omvårdnad”

prognos på lång sikt är en förtroendefull relation mellan patient, närstående, läkare och andra behandlare viktig. På så sätt kan en grund läggas för behandlingsmotivation och patienten ges bästa möjliga skydd mot återfall i psykos.

Att patienten själv deltar i beslut om sin behandling är en viktig faktor för behandlingsresultatet och gör det möjligt att individualisera terapiinsatserna. Ett evidensbaserat för-hållningssätt är att använda ett så kallat delat beslutsfattande, det vill säga patienten upplyses om fördelar och nackdelar med behandlingsregimen och ges möjlighet att vara delaktig i beslut om val av läkemedel och beredningsform. Behandla-ren bör förvissa sig om att informationen har uppfattats rätt och att patienten samtycker till behandlingen. Behandlaren bör klargöra att utvärdering av läkemedelsbehandlingen är viktig med avseende på den effekt som eftersträvas, men också gällande eventuella biverkningar. Denna utvärdering ligger till grund för en eventuell förändring av läkemedels-behandlingen.

Enligt tillgängliga studier av användningen av antipsy-kosläkemedel i klinisk praxis, framför allt de uppmärksam-made studierna CATIE, EUFEST och CUtLASS, är det vanligt med behandlingsavbrott för samtliga antipsykotiska läkemedel som ingick – men det kan finnas skillnader mellan olika preparat. Vanliga orsaker till att patienten avbryter sin behandling är biverkningar eller otillräcklig effekt, men också bristande sjukdomsinsikt.

Dessa studier diskuteras vidare i den tidigare nämnda SBU-rapporten samt i bakgrundsdokumenten ”Metodik för evaluering av behandlingseffekt” och ”Effekt och behand-lingsavbrott”.

Med hjälp av plasmakoncentrationsbestämning (Thera-peutic Drug Monitoring, TDM) kan man ta reda på om en misstänkt dosberoende biverkning kan kopplas till onor-malt höga plasmakoncentrationer av läkemedlet. Vidare kan man ta reda på huruvida det finns utrymme för dosök-ning vid otillräcklig effekt. Utebliven effekt trots maxi-mala rekommenderade doser kan bero på att patienten bryter ned läkemedel mycket effektivt (ultrasnabba meta-boliserare) eller på att andra läkemedel som tas samtidigt ökar nedbrytningen. Om man misstänker att patienten har dålig compliance, det vill säga inte tar sina läkemedel som ordinerat, kan TDM också vara till hjälp. I de fall TDM ger stöd för att patienten tar sin medicin, men behandlingsef-fekten är otillfredsställande, kan dosen ökas eller mer sede-rande preparat läggas till.

Preparatval och doseringPreparatval görs om möjligt i samråd med patienten, med utgångspunkt från patientens symtom, sjukdomens svårig-hetsgrad samt preparatets biverkningsmönster. Läkemedlet prövas under 4–6 veckor med en försiktig upptrappning av dosen. Speciellt hos förstagångsinsjuknade är det viktigt med försiktig doshöjning för att undvika biverkningar, som lätt kan göra patienten negativ till fortsatt medicinering. För FGA är det av vikt att undvika EPS och för SGA alltför kraftig sedering och, med vissa preparat, viktuppgång. Vid fastställd schizofrenidiagnos bör dosen vara stabil och läke-medlet bör inte sättas ut om behandlingsresultatet är till-fredsställande. Doserna bör vara i det lägre intervallet i början av behandlingen.

Man skiljer mellan akutbehandling och underhållsbehand-ling. Vid akutbehandling av positiva symtom i form av van-föreställningar, hallucinationer, motorisk oro och aggressi-vitet kan biverkningar uppkomma och bör monitoreras noggrant. Dosjustering bör om möjligt göras. Det är dock inte alltid möjligt att helt undvika biverkningar. Biverk-ningar vid underhållsbehandling med SGA, till exempel se-dation och kognitiv påverkan, är särskilt viktiga att notera, och här kan FGA vara att föredra.

Det finns god evidens för att risperidon, olanzapin och klozapin samtliga har bättre effekt än FGA mot såväl positiva, negativa som kognitiva symtom vid schizofreni. Aripiprazol har generellt något sämre antipsykotisk effekt men medför låg risk för viktuppgång, sedation och sexuella biverkningar. Aripiprazol, olanzapin och risperidon bör därför vara första-handsval vid behandling av nydebuterad schizofreni.



Rekommendationsruta 1. Praktiska behandlingsrekommendationer vid schizofreni hos vuxna.

Vid nydebuterad schizofreni eller vid återinsjuk-•nande på grund av medicinutsättning ska ett anti-psykotiskt läkemedel insättas utan dröjsmål.Behandling med antipsykotiska läkemedel för-•länger livet på den som lider av en psykossjukdom.Valet av läkemedel ska utgå från patientens symtom •och svårighetsgrad, samt från biverkningsmönster.Vid underhållsbehandling med antipsykotiskt lä-•kemedel ska i första hand ett preparat från gruppen SGA väljas. FGA ger alltför ofta biverkningar i form av kognitiv nedsättning och EPS, på sikt främst tardiv dyskinesi.Det finns evidens för att aripiprazol, olanzapin, •och risperidon ska betraktas som förstahandsval vid behandling av nydebuterad schizofreni. Aripi-prazol har generellt något sämre antipsykotisk ef-fekt men medför låg risk för viktuppgång, sedation och sexuella biverkningar. Vid akutbehandling av patienter med stark oro eller aggressivitet kan ett preparat från gruppen FGA användas, till exempel zuklopentixolacetat. Klozapin ska i regel övervägas först sedan minst två •antipsykotiska medel, inklusive SGA-preparat, provats i adekvata doser utan att ge tillfredsstäl-lande klinisk förbättring. Övervägandet bör göras tidigare än vad som i allmänhet sker idag. Om två antipsykosmedel kombineras bör de ha •olika verknings- och biverkningsprofil.Främst klozapin och olanzapin ger inte sällan bety-•dande viktökning, något som på sikt kan leda till metabolt syndrom och typ II-diabetes.Alla patienter som behandlas med antipsykotiska •läkemedel ska regelbundet monitoreras med avse-ende på vikt, BMI, midjeomfång, blodtryck, faste-blodsocker och blodfetter.SGA kan kombineras med stämningsstabiliserare •(litium, valproat, lamotrigin) vid schizoaffektiv sjukdom.

Klozapins biverkningsprofil gör att läkemedlet inte rekom-menderas förrän minst två andra preparat prövats utan adekvat effekt. Vid svåra tillstånd, till exempel vid kraftig suicidalitet eller snabb progress hos unga, kan klozapin prö-vas tidigare. Vid motorisk oro och aggressivitet kan zuklo-pentixolacetat användas. Preparatet bör dock förbehållas akuta situationer där det är viktigt med en snabbt insättande effekt, till exempel om patienten är psykotisk, agiterad och avvisar peroral medicinering. Om möjligt bör man även i en akut situation erbjuda antipsykosläkemedel i samförstånd med patienten enligt delat beslutsfattande. Om ytterligare sedering behövs kan tillägg av sedativa/anxiolytika övervä-gas. Vid underhållsbehandling bör ett preparat ur gruppen SGA väljas.

Val av beredningsformI första hand bör man välja ett peroralt preparat vid farmako-logisk behandling.

Initiering av depåinjektionsbehandling är ett exempel på en förändring som kan upplevas antingen inkräktande på patientens autonomi, eller tvärtom som en praktisk lösning. Det senare kan vara fallet om patienten ofta glömmer att ta sin medicin.

Olika depåberedningar skiljer sig åt vad gäller intervall och monitorering vid injektionsbehandling. Noggrann titre-ring är avgörande vid initiering av FGA-behandling i depå-beredning, men även vid användning av andra depåbered-ningar. Effekten av en dosjustering kan ibland ses först efter det att flera depåinjektioner har givits.

Fördelar med depåbehandling:Minskad risk för medicineringsglömska.•Bättre monitorering av behandlingsföljsamhet.•Säkrare dokumentation av erhållen dos.•Möjligen minskad risk för återfall i sjukdom. Kan vara •en fördel vid samtidigt missbruk/beroende.

I likhet med vad som gäller för perorala beredningar bör även dosen och doseringsintervallet för depåpreparat titreras individuellt utifrån effekt och biverkningar. En noggrann titrering av den perorala dosen underlättar initieringen av depåpreparat.

Nackdelar med depåbehandling:Svårt att styra, till exempel att på kort tid sänka plasma-•koncentrationen vid besvärande eller farlig biverkning.Tar längre tid att individualisera, det vill säga nå en op-•timal balans mellan effekt och biverkning.Inom ett doseringsintervall på fyra veckor kan det finnas •en initial period med biverkningar och en period, ofta i slutet av intervallet, med ökade sjukdomssymtom.Risk för fibros och smärtor i muskulaturen vid injek-•tionsstället.Vid behandling med olanzapin i depåberedning krävs •att patienten observeras i tre timmar efter injektionen, då kraftig sedation kan uppstå i sällsynta fall, så kallat postinjection delirium sedation syndrome (PDSS). Denna biverkning brukar försvinna inom några få timmar.

Uppföljning och utvärdering av effekt och tolerabilitet är densamma vid dosering av olika antipsykotiska läkemedel, och oberoende av beredningsform. Vid behandling med

antipsykosläkemedel ska även metabola riskfaktorer följas minst en gång per år.

Vid samtidig användning av flera antipsykotiska läkeme-del bör interaktioner noga kontrolleras. I möjligaste mån bör man undvika att kombinera läkemedel med liknande biverkningsprofil, till exempel sedation eller antikolinerga biverkningar. Vissa kombinationer kan eventuellt vara gynnsamma ur biverkningssynpunkt men sämre vad gäller receptorfarmakologisk profil. Det gäller bland annat kom-binationen av dopaminblockad och partiell dopaminago-nism (aripiprazol), där läkemedlen kan motverka varandra ifråga om antipsykotisk effekt.

Byte av antipsykotiskt läkemedelOrsaker till byte av antipsykotiskt läkemedel kan vara brist-ande effekt, biverkningar som är intolerabla för patienten, kraftig viktökning/metabola symtom eller annat. Läkeme-delsbyte kan även motiveras av patientens preferens för ett visst läkemedel, eller av olämplig eller av patienten oönskad administreringsform. Proceduren vid byte bör vara inriktad på att upprätthålla en antipsykotisk dos. Därför bör det nya läkemedlet sättas in samtidigt som det gamla trappas ner. Detta görs för att undvika återfall i sjukdom, men även för att undvika utsättningssymtom av det första läkemedlet. In-somnia kan bli följden av ett för snabbt skifte från risperidon till aripiprazol, som är en partiell agonist. Beredningsformen har också betydelse vid skifte av antipsykotiskt läkemedel. Vid övergång från depåberedning till peroral medicinering kan den perorala administreringen inledas vid tidpunkten för nästa injektionstillfälle utan någon nedtrappning. Vid det omvända – från peroral administration till depåpreparat – bör den perorala dosen finnas kvar en tid eftersom det tar lång tid att uppnå steady state av en given depådos. För att testa tolerabilitet för ett visst preparat bör tablettformen ha prövats innan depåinjektion inleds.

Byte från klozapin till annat antipsykotiskt läkemedel bör göras mycket gradvis på grund av risken för rebound-effekt, det vill säga akuta psykossymtom till följd av för snabb ut-sättning. Vidare kan utsättningsbesvär, till exempel influen-saliknande symtom, bli följden av för snabb utsättning av klozapin.

Psykosociala insatserSocialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatserSocialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd publicera-des i februari 2011. En viktig grundsats är att psykosociala insatser bör kombineras med adekvat läkemedelsbehandling



”Förstahandsval vid nydebuterad schizofreni är aripiprazol, olanzapin och risperidon”

för bästa resultat. Socialstyrelsen har lyft fram följande om-råden för riktade insatser i sina centrala rekommendationer: tidiga åtgärder, delaktighet, psykopedagogisk utbildning, psykologisk behandling, kognitiv/social träning, arbete och boende. För den grupp av patienter som kan betecknas ha svårast att fullfölja behandling, som har en komplex sjuk-domsbild med stora kognitiva svårigheter, rekommenderas Assertive Community Treatment (ACT) som en modell för att samordna insatser.

Se Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni på www.socialstyrelsen.se.

Utvärdering av behandlingseffektBehandlingsmålet vid schizofreni och liknande långvarig psykossjukdom bör, efter en episod av psykos, vara remission och förbättrad funktion, samt att förebygga återfall. För att uppnå remission krävs i allmänhet noggrann uppföljning av läkemedelsbehandlingen, återkommande patientmotive-rande åtgärder, samverkan med närstående samt rehabilite-rande och andra autonomistärkande åtgärder. Att uppnå stabil remission efter en episod av psykos kan ta lång tid och kräver målinriktad uthållighet av alla berörda parter.

Många personer med schizofreni avbryter behandlingen tidigt. Behandlingsbortfallet är ofta mycket stort under det första året, vilket innebär svårigheter när behandlingseffek-terna ska beräknas. Det är viktigt att samtliga patienter in-kluderas i utvärderingen, både i vetenskapliga studier och i kliniskt arbete.

Man bör även utvärdera samsjuklighet, framför allt med depression, beroende/missbruk och/eller suicidalitet. För utvärdering av depression används gärna CDSS (se nedan).

Det är viktigt att man tillsammans med patienten och eventuella anhöriga diskuterar den allmänna uppläggningen av behandlingen och hur framtida behandlingsavbrott ska hanteras, samt tidiga varningstecken på återfall. Omsorg bör läggas på behandlingskontraktet. Det är också viktigt att ta hänsyn till vilken fas av sjukdomen en patient befinner sig.

Verktyg för evaluering av behandlingseffektI kliniken mäts förändring av psykotiska symtom, avbry-tande av behandling, livskvalitet och biverkningar. Viktigt är också att registrera suicidalt beteende och andra psykiska symtom, till exempel ångest och depression. Det är också värdefullt att kunna mäta och följa kognitiv funktionsnivå. Att följa den allmänna funktionsnivån är kanske det allra viktigaste.

Vad gäller uppföljningen av läkemedelsbehandlingen hänvisas till Svenska Psykiatriska Föreningens rekommen-dationer från 2009 för uppföljning av behandling. Se www.svenskpsykiatri.se.

Svenska Psykiatriska Föreningens riktlinjer för uppföljning vid schizofreniBehandling kan mätas i olika funktioner:

Sjukdomsgradpsykossymtom (PANSS, PANSS-R)•affektiva symtom (CDSS) •globalt mått (CGI-S) •

Biverkningarmotoriska (SAS, • Simpson Angus Scale) metabola effekter av sjukdom och behandling•vikt, längd och bukomfång•blodglukos •blodfetter•blodtryck•

Bruk av drogeralkohol (AUDIT, • Alcohol Use Disorders Identification Test) andra droger (DUDIT, • Drug Use Disorders Identifica-tion Test)

Omvårdnadsbehov, till exempel CAN (• Camberwell Assessment of Needs) patientperspektiv•EQ-5D (EuroQoL) för livskvalitet •lokalt anpassad enkät för tillfredsställelse med given •sjukvård

Skattningsskalor för symtom och effektAtt bedöma effekten av ett läkemedel på psykotiska symtom kräver att strukturerade bedömningsinstrument används. De skattningsskalor som presenteras här är utarbetade för kliniska prövningar men är användbara även i klinisk praxis.

Två ofta använda bedömningsinstrument i kliniska pröv-ningar av läkemedel mot schizofreni är Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) och Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Den enklaste skalan är en så kallad global skattning som kallas Clinical Global Impression (CGI), där behand-lande läkare skattar huruvida patienten har blivit bättre, sämre eller är oförändrad.

The Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) är användbar för depressionsskattning vid schizofreni, till skillnad mot vanliga depressionsskalor där negativa symtom felaktigt kan bidra till depressionsindex.

De flesta studierna i SBU:s rapport har använt PANSS och detta instrument presenteras därför utförligare.

PANSS är en skattningsskala vid bedömning av schizo-freni och schizofren symtomatologi. Den finns både i en strukturerad form och i en semistrukturerad form. En strukturerad bedömning ger bättre överensstämmelse mel-lan olika bedömare. PANSS består av 30 frågor. Varje fråga poängsätts 1–7, där 1 betyder att symtomet inte förekommer och 7 betyder att symtomet inte kan bli allvarligare. Skatt-ningen går till så att man ber patienten berätta om sig själv och sin situation. Därefter går man över till att ställa sina strukturerade frågor. Sju av frågorna i PANSS belyser före-komst av positiva schizofrena symtom, till exempel halluci-



”Behandlingsmålet bör vara remission, förbättrad funktion samt att förebygga återfall”

nationer och vanföreställningar. Sju andra frågor belyser fö-rekomst av negativa symtom som känsloavflackning, minskad initiativförmåga och tillbakadragenhet. Sexton frågor är av allmän karaktär och belyser depressivitet, ångest och kropps-liga vanföreställningar. En PANSS-skattning tar ungefär en timme. Utbildning krävs för att genomföra skattningen. PANSS-skalan har använts i de flesta schizofrenibehand-lingsstudierna, och förändringar av den totala poängen för symtomen är i regel det primära effektmåttet. Skillnaderna mellan medelvärdena för de två behandlingsgrupperna (mean differences) används i flera av de i SBU-rapporten re-dovisade metaanalyserna. Ett annat effektmått är 50 % re-duktion av det totala individuella initiala PANSS-värdet.

Remissionsskattningsskalan används i första hand för att följa förloppet hos en enskild individ. Den bygger på samt-liga symtomskattningsskalor. Man har gjort en klusteranalys av dessa och fått fram de olika dimensionerna. Remissions-skattningsskalan innehåller åtta delar. Tre dimensioner av psykopatologi identifieras: den negativa, den desorganiserade och psykotism-dimensionen. Skalan mäter effekten av anti-psykosläkemedel. Remission innebär en dikotomisering av skalan. För att en patient ska sägas vara i remission får inte högre värde än tre poäng föreligga för någon av de åtta de-larna under minst sex månader. Användning av remissions-skattningsskalan kräver utbildning och certifiering.

Skattning med den fullständiga PANSS-skalan ska göras av en psykiater, medan remissions-PANSS-skattning kan göras av till exempel en psykiatrisjuksköterska eller av en tränad skötare.

Se SBU:s rapport Schizofreni – läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation, nov 2012. Se också bakgrundsdokumentet ” Metodik för evaluering av behandlingseffekt”.

Säkerhet vid behandling med antipsykotiska läkemedelVid behandling med antipsykosläkemedel bör man vara för-siktig med tanke på eventuella biverkningar, och med tanke på tänkbara interaktioner med andra läkemedel. Vid val av läkemedel, dos och beredningsform ska hänsyn tas till pa-tientens önskemål, utan att läkaren för den skull frångår sin expertroll. Vid uppföljningar efter att ett nytt läkemedel satts in är det till hjälp att använda skattningsskalor, för att inte förbise besvär som kan vara obehagliga eller direkt plågsamma för patienten (se nedan under rubriken ”Skatt-ningsskalor för biverkningar”). Att finna en balans mellan optimal effekt och acceptabla biverkningar, samtidigt som patienten är delaktig i läkemedelsval och administrerings-sätt, gynnar patientens förtroende för och följsamhet till sin behandling.

För att kunna diskutera nytta och risk vid behandlingen med antipsykotiska läkemedel är det viktigt att såväl nytta som eventuella biverkningar registreras och kvantifieras.

BiverkningarInnan SGA introducerades på 1990-talet var de allt över-skuggande biverkningarna av FGA extrapyramidala symtom (EPS), som akut dystoni, parkinsonism, akatisi och tardiv

dyskinesi. Ofta gavs höga doser av antikolinerga läkemedel för att lindra dessa biverkningar, med negativa effekter på kognitionen som följd. Frekvensen av nydebuterad tardiv dys kinesi är högre vid risperdalbehandling (3 %) jämfört med övriga SGA (1–2 %).

Vid behandling med vissa SGA (mest uttalat för klozapin och olanzapin) är viktuppgång, ortostatism och sedation vanliga och ibland besvärliga biverkningar. Det är viktigt att regelbundet följa metabola riskfaktorer som ökande midje-mått, fasteblodsocker, blodtryck och blodfetter. Se Svenska Psykiatriska Föreningen ”Att förebygga och handlägga me-tabol risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom”, Stockholm 2010.

För vissa läkemedel bör man vara observant på att förlängd QT–tid kan uppträda och registrera EKG. Till skillnad från de flesta idiopatiska biverkningar är QT-tidsförlängning dosberoende. Därför bör man vara observant på farmakoki-netiska interaktioner som kan öka serumkoncentrationen av ett läkemedel, samt identifiera patienter som är långsamma metaboliserare.

För äldre (> 65 år) bör åldersanpassad dosjustering göras och särskild försiktighet iakttas vid nedsatt njurfunktion (se avsnittet om behandling av psykossjukdom hos äldre). För äldre med kognitiv svikt, till exempel vid begynnande de-mens, bör läkemedel med antikolinerg effekt (främst olanza-pin och klozapin) om möjligt undvikas på grund av risk för ytterligare nedsättning av minnesfunktioner, förvirring samt förstoppning och urinretention.

Sexuella biverkningar rapporteras sällan spontant men är viktiga att fråga efter, eftersom de ofta kan vara orsak till behandlingsavbrott. Speciellt noteras dessa biverkningar vid behandling med risperidon och paliperidon och för FGA. Den prolaktinstegring som orsakar denna typ av biverk-ningar är en följd av dopaminblockad.

Vid behandling med klozapin är det viktigt att regelbun-det följa antalet vita blodkroppar i perifert blod för att und-vika agranulocytos, en sällsynt (cirka 0,5 %) men allvarlig bi-verkning. Blodprov med bestämning av LPK och totala antalet neutrofila blodkroppar görs därför varje vecka under de första 18 veckorna av behandlingen och därefter varje månad. Sedan sådan regelbunden provtagning infördes har antalet nya dödsfall, kopplat till denna biverkning vid kloza-pinbehandling, kraftigt reducerats. Under perioden 2005–2008 har ett enda dödsfall rapporterats för denna biverkning i Sverige. Eosinofili kan ses i samband med myokardit och kardiomyopati, som är sällsynta men allvarliga biverkningar vid klozapinbehandling. Dessa tillstånd medför sekundär risk för ökad dödlighet. Om en klozapinbehandlad patient får symtom i form av oklar nytillkommen dyspné, bröst-smärta och/eller takykardi eller andra symtom från hjärtat i vila, bör myokardit eller kardiomyopati misstänkas. Patien-ten ska handläggas som vid akut hjärtinfarkt. Ett EKG bör



”Skattningsskalor är till hjälp vid uppföljning av behandling”

då tas och en kardiolog konsulteras. Om diagnosen verifieras bör klozapin sättas ut permanent.

Klozapin minskar dock dödligheten vid schizofreni när alla dödsorsaker inkluderas.

Skattningsskalor för biverkningarUKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser) är en biverknings-skala som används för skattning av många besvär och sym-tom i samband med behandling med antipsykotiska läkeme-del, både FGA och SGA. Denna omfattande skattningsskala är validerad. Skalan är avsedd att användas av läkare eller annan psykiatriskt skolad personal. Den är självinstruerande och lätt att använda.

ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) är en skattningsskala som används specifikt för extrapyramidala symtom vid behandling med FGA och vissa SGA. Den om-fattar fyra typer av läkemedelsinducerade motoriska biverk-ningar: parkinsonism, akatisi, dystoni samt tardiv dyskinesi.

BARS (Barnes Akathesia Scale) är en skattningsskala som används för skattning av akatisi, en motorisk biverkning som är förknippad med starkt obehag för patienten och kan leda till behandlingsavbrott.

SAS (Simson Angus Scale) är en mycket använd skatt-ningsskala som skattar extrapyramidala symtom.

Vid besvär av EPS och om det antipsykotiska läkemedlet inte bör bytas ut (eller dosen justeras nedåt) kan antikoli-nerga läkemedel, till exempel biperiden eller trihexyfenidyl, vara av värde. Man bör dock vara restriktiv med dessa läke-medel då de kan ge minnesstörningar, inlärningssvårigheter, obstipation och urinretention. Antikolinerga läkemedel har dålig eller ingen effekt mot akatisi och kan förvärra tardiv dyskinesi.

InteraktionerFarmakodynamiska interaktionerEn del läkemedel leder, då de kombineras med antipsykotika, till antingen förstärkt eller motverkad effekt av antipsyko-tiska medel, på grund av samverkande eller motverkande farmakologiska effekter. Dopaminerga läkemedel, till exem-pel bromokriptin, rotigotin och kabergolin, motverkar anti-psykotiska läkemedel som är dopamin D2-antagonister.

En ökad risk för biverkningar uppstår om två läkemedel från olika läkemedelsklasser, med ungefär samma biverk-ningsprofil, ges samtidigt. Bensodiazepiner eller bensodia-zepinliknande läkemedel ökar risken för kraftig sedering när de kombineras med antipsykotika. Utöver ökad risk för se-dering kan kombinationen av klozapin eller quetiapin med bensodiazepiner i sällsynta fall leda till bensodiazepinin-toxikation med allvarliga konsekvenser, till exempel and-ningsdepression. Vissa antidepressiva, till exempel venla-faxin, har också sederande effekt.

Farmakokinetiska interaktionerVilka farmakokinetiska interaktioner som är relevanta för vart och ett av läkemedlen beror främst på hur läkemedlet ifråga elimineras.För en kort sammanfattning av några vik-tiga interaktioner, se Tabell I. Se också respektive produkt-resumé för mer fullständig information.

Klozapin och olanzapin elimineras till stor del genom meta-bolism katalyserad av enzymet CYP1A2. Hämmare av detta enzym, till exempel fluvoxamin och ciprofloxacin, ger ökad exponering och en dosreduktion kan behöva göras. Ned-brytning av klozapin och olanzapin påskyndas av substanser som finns i tobaksrök (inte relaterat till nikotin). En reduk-tion av dosen av klozapin och olanzapin kan behöva göras vid rökstopp. Dosminskning rekommenderas även vid över-gång från rökning till snus, nikotininnehållande plåster, tuggummi eller liknande. TDM före och efter rökstopp kan tillämpas för att titrera om dosen.

Dosreduktion av klozapin eller olanzapin vid insättande av p-piller och dosökning vid utsättande av p-piller kan be-höva göras. TDM före och veckorna efter insättande av p-piller, samt individualiserad dosering kan användas för att bibehålla effekten av det antipsykotiska läkemedlet.

Haloperidol, aripiprazol och sertindol metaboliseras av det genetiskt polymorfa enzymet CYP2D6 och av CYP3A4. Hos personer som är långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 (se nedan) ger läkemedel som kraftigt hämmar CYP3A4 en mycket stor ökning av plasmakoncentrationerna av haloperidol, aripiprazol och sertindol. Starka CYP3A4-hämmare är kontraindicerade vid behandling med sertindol. Risk-nyttabalansen ska särskilt övervägas och dosen halveras för aripiprazol vid kombination med starka CYP3A4-häm-mare. Risken för kraftiga ökningar ska också beaktas för haloperidol (ej fullständigt reflekterat i nuvarande produkt-information). Bland starka CYP3A4-hämmare kan nämnas vissa läkemedel i gruppen makrolider. Moderata CYP3A4-hämmare är bland andra grapefrukt, erytromycin, verapamil och diltiazem. Quetiapin metaboliseras till stor del av CYP3A4 och samtidig behandling med CYP3A4-hämmare (se ovan samt produktinformation) är kontraindicerad då markanta exponeringsökningar erhålls.

Flera av de äldre läkemedlen metaboliseras till stor del av CYP2D6. Potenta hämmare, till exempel fluoxetin, pa-roxetin och bupropion, ger upphov till ökad exponering. Observera också att 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA, ecstasy) är en mycket potent CYP2D6-hämmare. Det föreligger en genetisk variabilitet i enzymaktivitet för enzymet CYP2D6 och det finns genetiska subpopulationer med långsam respektive mycket snabb metabolism. Med hjälp av genotypning kan man bestämma den metabolise-rande förmågan hos CYP2D6.

Exponeringen för många antipsykotiska läkemedel mins-kas vid samtidig medicinering med enzyminducerande läke-medel, till exempel flera antiepileptika (karbamazepin, feno-barbital och fenytoin). Störst effekt förväntas på läkemedel som till stor del elimineras av CYP3A4 (se exempel ovan), även om många eliminationsprocesser påverkas.

Ett bra sätt att kontrollera effekten av interaktioner är att mäta läkemedelskoncentrationen före och efter en föränd-ring av dosen av enzymhämmande eller enzyminducerande läkemedel, eller vid förändrade rökvanor. Detta förhåll-ningssätt ger också möjligheten att bibehålla en plasmakon-centration som har befunnits optimal för den individuella patienten.





Tab

ell I

. Läk

emed

elss

äker

het

och

farm

ako

kin

etis

ka in

tera

kti

on

er.

Läk

eme

del

s-

sub

sta

ns

Do

seri

ng

s-

inte

rva

ll fö

r

de

på

be

red

nin

g

Fra

mtr

äda

nd

e lå

ng

sik

tig

a

biv

erk

nin

ga

r

Va

nlig

a lä

kem

ed

el

som

me

dfö

r

kon

ce

ntr

ati

on

sök

nin

g

för

neu

role

pti

ka 2

Kin

etik

/

met

ab

olis

mT

DM

Uts

ätt

nin

gsb

esvä

rA

vbro

tt in

om

18

må

nad

er

CA

TIE

Avb

rott

ino

m

12 m

ån

ade

r E

UF

ES

T

Po

ten

tiel

la a

kuta

ri

ske

r 3

ris

per

ido

n2

veck

or

Pro

lakt

inst

egri

ng,

vikt

ökn

ing

+74

%n

/ao

rto

stat

ism

vid

sna

bb

d

osö

knin

g

Per

fena

zin

3–4

vec

kor

eP

sfl

uoxe

tin, p

arox

etin

, b

upro

pio

ns

nab

b/l

ång

sam

m

etab

olis

erar

e+

tard

iv d

yski

nesi

75 %

n/a

aku

t dys

toni

Pal

iper

ido

n4

veck

or

Pro

lakt

inst

egrin

gn

jurf

unkt

ion

+n

/an

/ao

rto

stat

ism

ola

nzap

in 4

2 ve

cko

rU

ttal

ad v

ikt-

up

pg

ång

(m

etab

ola

ris

ker)

Cip

roflo

xaci

n,

fluvo

xam

ins

nab

b r

ök-

av

vänj

ning

kan

le

da

till ö

kad

ko

ncen

trat

ion

+In

fluen

salik

nand

e b

esvä

r,in

som

ning

ssvå

righe

ter

64 %

33 %

ko

gni

tiva

biv

erkn

ing

ar

vid

ant

iko

liner

g

käns

lighe

t

Hal

op

erid

ol 1

4 ve

cko

re

Ps

ery

tro

myc

in,

klar

itro

myc

in+

tard

iv d

yski

nesi

n/a

72 %

aku

t dys

toni

Zuk

lop

entix

ol 1,

4

4 ve

cko

rs

edat

ion

fluo

xetin

, par

oxet

in,

bup

rop

ion

sna

bb

/lån

gsa

m

met

abo

liser

are

+n

/an

/aa

kut d

ysto

ni

klo

zap

in 4

n/a

Utt

alad

vik

t-

upp

gån

g

(met

abo

la r

iske

r),

ben

mär

gs-

d

epre

ssio

n

Cip

roflo

xaci

n,

fluvo

xam

ins

nab

b r

ök-

av

vänj

ning

kan

le

da

till ö

kad

ko

ncen

trat

ion

+r

ebo

und

/sna

bb

t åt

erfa

ll i p

syko

s,in

fluen

salik

nand

e

bes

vär,

inso

mni

ngss

vårig

hete

r

n/a

n/a

ag

ranu

locy

tos,

ka

rdio

myo

pat

i/

per

ikar

dit,

ant

ikol

iner

ga

effe

kter

arip

ipra

zol 1

n/a

aka

tasi

, eP

s

(frä

mst

ho

s äl

dre

)e

rytr

om

ycin

, kl

aritr

om

ycin

, flu

oxet

in,

par

oxet

in, b

upro

pio

n

sna

bb

/lån

gsa

m

met

abo

liser

are

+n

/an

/a

Zip

rasi

do

n 1

n/a

ort

ost

atis

m_

79 %

45 %

Qt-

förl

äng

ning

Que

tiap

in 4

n/a

sed

atio

n,

vikt

ökn

ing

(m

etab

ola

ris

ker)

ery

tro

myc

in,

klar

itro

myc

in, d

iltia

zem

, ve

rap

amil,

gra

pef

rukt

+In

som

ning

ssvå

righe

ter

82 %

53 %

so

mno

lens

, o

rto

stat

ism

, Q

t-fö

rlän

gni

ng

1 Inj

ekti

onsl

ösni

ng fö

r aku

t bru

k fin

ns.

2 Van

lig in

tera

gera

nde

sam

beha

ndlin

g nä

mns

i ta

belle

n. J

ohan

nesö

rt o

ch a

ndra

enz

ymin

duce

rand

e lä

kem

edel

, till

exe

mpe

l mån

ga a

ntie

pile

ptik

a, k

an m

insk

a ef

fekt

en a

v sa

mtl

iga

läke

med

el i

tabe

llen.

3 Mal

ignt

neu

role

ptik

asyn

drom

är s

älls

ynt m

en k

an fö

reko

mm

a vi

d sa

mtl

iga

läke

med

el.

4 Ant

ikol

iner

g ef

fekt

.

Val av behandling och dosering vid nedsatt organfunktion Somatisk basutredning rekommenderas inför insättande av antipsykotisk medicinering till en patient som inte tidigare behandlats med antipsykotiskt läkemedel. Blod-, lever- och njurfunktionsstatus samt blodfetter, vilo-EKG, bukomfång, vikt och BMI bör kontrolleras. Drogscreening och komplet-terande utredningar rekommenderas vid behov. Vid nyin-sättning eller byte av antipsykotisk medicinering är det också väsentligt att tänka på potentiella interaktioner med annan medicinering, somatisk samsjuklighet och eventuellt drog-missbruk/beroende.

Viktig kompletterande information för varje antipsykotiskt läkemedel framgår av dess produktresumé som återfinns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se eller via www.fass.se (FASS för förskrivare, flik produkt-resumé).

LeverfunktionNedsatt leverfunktion bör föranleda försiktighet vid dose-ring av antipsykotisk medicinering. Vägledning för när dosreduktion bör övervägas kan hämtas från produktresu-mén för det aktuella läkemedlet. Koncentrationsbestämning av läkemedel i plasma ger ibland ett värdefullt komplement till den kliniska bilden när det gäller att optimera doseringen av ett läkemedel till den lägsta effektiva dosen. Detta gäller till exempel perfenazin. Det bör dock observeras att om lä-kemedlet har hög proteinbindning kan en TDM-bestämning av total (bunden + obunden) koncentration i denna patient-grupp ge en underskattning av den obundna, farmakologiskt aktiva, koncentrationen av läkemedlet. Exempel på antipsy-kotika med hög proteinbinding är zuklopentixol, aripiprazol och ziprasidon. Nedsatt leverfunktion, ofta upptäckt via patologiska leverprover, bör föranleda konsultremiss till in-ternmedicinare för kompletterande bedömning av lever-funktion och bakomliggande genes. För exempelvis olanza-pin ska en lägre startdos övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försik-tighet. I avsnitt 4.2 i produktresumén för respektive anti-psykotisk substans finns rekommenderad dosering vid lever-funktionsnedsättning.

Njurfunktion Nedsatt njurfunktion leder till ökad koncentration av sub-stanser som främst elimineras genom renal utsöndring. Vid kraftig njurfunktionsnedsättning kan dock även leverns metabolism av läkemedel påverkas.

Paliperidon metaboliseras i lägre grad i levern än andra antipsykotiska substanser. Utsöndring via njurarna är avgö-rande för paliperidon och nedsatt elimination vid njurfunk-tionsnedsättning leder till ökad exponering av substansen. Därför är det vid behandling med paliperidon viktigt att ta reda på om patienten har nedsatt njurfunktion. Vid lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 50– < 80 mL/min) är den rekommenderade startdosen 3 mg en gång per dag. Dosen kan höjas till 6 mg en gång dagligen, baserat på kli-nisk respons och tolerabilitet. Vid måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 10 – < 50 mL/min) är

den rekommenderade startdosen 1,5 mg dagligen, vilket kan ökas till 3 mg en gång per dag efter förnyad klinisk be-dömning. Då paliperidon inte har studerats på patienter med kreatininclearance lägre än 10 mL/min rekommende-ras inte användning till dessa patienter.

För olanzapin anges i produktresumén att en lägre start-dos (5 mg) ska övervägas vid nedsatt njurfunktion.

Mag-tarmkanalOm misstanke finns om nedsatt upptag av läkemedel i tar-men, exempelvis till följd av överviktskirurgi eller celiaki, finns indikation för plasmakoncentrationsbestämningar, eftersom en nedsatt absorption av läkemedlet leder till lägre plasmakoncentrationer. Man kan överväga byte från perorala beredningar till depåinjektionslösning för att uppnå jämnare exponering av aktiv antipsykotisk substans. Vid diarréer kan på motsvarande sätt behov av dosjustering föreligga.

Val av behandling vid samtidigt drogmissbruk Kunskapen om eventuella interaktioner mellan missbruks-preparat och antipsykotiska läkemedel är mycket ofullstän-dig. Dock vet man att ecstacy är en stark CYP2D6-hämmare och kan ge upphov till ökade koncentrationer av läkemedel som metaboliseras av detta enzym.

Det finns få randomiserade primärstudier som jämför SGA- och FGA-preparat. Dessa studier ger ett begränsat underlag för att SGA ger bättre effekt än FGA, vid samtidigt drogsug (craving) eller droganvändande. Vidare minskar alkohol- och droganvändande mer efter injektion med depå-beredning av risperidon än med peroralt risperidon eller in-jektion med depåberedning av FGA, hos patienter med schizofreni och missbruk/beroende (begränsat underlag). Det finns måttligt starkt vetenskapligt underlag för att per-soner med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende svarar lika bra på SGA (klozapin inte studerat) som på perfe-nazin och haloperidol vad gäller minskning av psykiska symtom.

Val av behandling vid samtidig annan sjukdom Somatisk samsjuklighetDet är viktigt att uppmärksamma att patienter med schizo-freni på gruppnivå har en ökad somatisk sjuklighet. Detta förhållande bör föranleda en kartläggning av samsjuklighet hos den enskilde patienten och samverkan med somatiska specialiteter i behandlingen av patientgruppen.



”Nedsatt leverfunktion bör föranleda försiktighet vid dosering av antipsykotisk medicinering”

Samtidig somatisk ohälsa vid psykossjukdom försummas ty-värr ofta. Personer med schizofreni har svårt att identifiera, och också svårt att kommunicera, sina somatiska symtom. Behandlingsansvarig psykiater har en viktig roll i att över-vaka att tillräckliga, regelbundna och adekvata somatiska undersökningar görs och att behandlingskrävande symtom och laboratoriefynd följs upp på ett korrekt sätt. God sam-verkan mellan psykiatri, primärvård och tandvård är också viktig för dessa patienter.

Kardiovaskulära sjukdomar Dödligheten i hjärt-kärlsjukdom är förhöjd i gruppen med schizofreni jämfört med normalbefolkningen. Den relativa ökningen i den schizofrena gruppen jämfört med normalbe-folkningen uppgick i en svensk registerstudie till 4,7 gånger för män och 2,7 gånger för kvinnor. Dessa resultat har repli-kerats i andra studier.

I en stor finländsk registerstudie (FIN11-studien) identi-fierades inga uppenbara skillnader mellan typ av antipsyko-tiskt läkemedel i relation till död i ischemisk hjärtsjukdom. I en annan studie där kardiovaskulära riskfaktorer söktes, ba-serat på data från fem observationsstudier (Oregon-studien, 2008), påvisades däremot en ökad risk för utveckling av myokardit eller kardiomyopati för klozapin i motsats till andra undersökta SGA (olanzapin, quetiapin och risperi-don), för vilka inget signifikant samband med ökad död i ischemisk hjärtsjukdom kunde påvisas.

Dödligheten är högre i hjärtinfarkt vid schizofreni, vilket kan hänga samman med livsstilsfaktorer som rökning, över-vikt och fysisk inaktivitet. Många av riskfaktorerna för hjärt-kärlsjukdom går att påverka och man bör implementera program för schizofrenipatienter för att förändra riskbeteen-den för hjärt-kärlsjukdom. Tillgången till behandling och behandlingsuppföljning/-utvärdering bör vara högt prioriterad.

Metabolt syndrom, cerebro- och kardiovaskulära riskfaktorer och sjukdomar Somatiska riskfaktorer och sjukdomar bör givetvis behandlas adekvat även hos patienter med schizofrenidiagnos. Främsta riskfaktorerna är hypertoni, glukosintolerans, förhöjda blodfetter och bukfetma. Förhöjda nivåer av triglycerider, LDL- och totalt kolesterol samt sänkta nivåer av HDL-koles-terol kan föreligga. Ingen eller för sent insatt antipsykotisk behandling vid schizofreni ger upphov till ökad dödlighet i somatisk sjukdom, framförallt i koronar hjärtsjukdom. Vad avser val av antipsykotiskt läkemedel är de riskfaktorer som anges för diabetes relevanta även för metabolt syndrom. Livsstilsfaktorer är lika viktiga att påverka som för befolk-ningen i sin helhet. Att följa dessa rekommendationer är särskilt väsentligt för denna patientgrupp.

Se Svenska Psykiatriska Föreningen ”Att förebygga och handlägga metabol risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom”, Stockholm 2010.

Diabetes Förekomsten av diabetes är förhöjd vid schizofreni, oavsett behandling med antipsykosläkemedel. Sjukdomen debuterar vid betydligt yngre år än i den övriga befolkningen. Det fö-religger en ökad prevalens av diabetes, 12,7 % jämfört med 2,4 % i normalbefolkningen, i åldersgruppen 45–55 år.

Både FGA och SGA ökar risken för diabetes mellitus. Vad gäller SGA föreligger förhöjd risk främst för olanzapin, och i något lägre grad för klozapin som uppvisar marginellt högre risk än FGA. En del av risken sammanhänger med ökad vikt, men det finns även en ökad diabetesrisk som inte är relaterad till viktuppgång. Vid val av antipsykotiskt läkemedel rekom-menderas i första hand ett med begränsade metabola bief-fekter. Om klozapin- eller olanzapininsättning övervägs hos en patient med diabetes bör denna medicinering kombineras med metformin, oavsett vilken övrig diabetesbehandling patienten får. Denna subgrupp av patienter bör behandlas i samråd med primärvård eller internmedicinspecialist som ansvarar för diabetesbehandling.

Det föreligger en signifikant ökad risk att utveckla diabe-tes mellitus vid behandling med klozapin (OR 1,18) och olanzapin (OR 1,03 till 5,8), men inte vid behandling med risperidon (OR 0,97 till 2,2) eller quetiapin (OR 0,99). Könsskillnader är inte undersökta med avseende på behand-ling med SGA och diabetesutveckling.

EpilepsiDe flesta antipsykotiska substanser har en kramptröskelsänk-ande effekt. Speciellt gäller detta klozapin. Om en patient har oklara krampanfall i anamnesen bör insättande av kloza-pin föregås av EEG-registrering. Om det föreligger EEG-förändringar bör klozapin kombineras med krampförebyg-gande behandling. Vid preparatval bör man tänka på risk för farmakokinetiska interaktioner. Se avsnittet Interaktioner i detta dokument.

CancerRökning är vanligare i denna patientkategori än i övriga befolkningen, vilket ökar risken för främst lung- och bröst-cancer. I litteraturen diskuteras också om prolaktinföränd-ringar på grund av antipsykotika kan bidra till bröstcancer. Ökad mortalitet i cancer vid schizofreni har noterats i stu-dier, framför allt för lung-, bröst- och prostatacancer och för gynekologisk cancer. Sannolikt beror detta både på försenad klinisk upptäckt och på diagnostisk latens. Det finns ett behov av ökad observans och beredskap vad avser somatisk utredning och diagnostik hos patienter med schizofrenidiagnos.



”Samtidig somatisk ohälsa vid psykossjukdom försummas tyvärr ofta”

Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)KOL är kanske den viktigaste sjukdomen som medför ökad dödlighet vid respiratorisk sjukdom. Prevalensen är förhöjd bland schizofrena jämfört med övriga befolkningen. Det är viktigt att implementera rökavvänjningsprogram. Om pa-tienten blir rökfri kan ofta doseringen av vissa antipsykotiska läkemedel behöva ändras, likaså om en rökfri patient börjar röka. Se vidare under avsnittet Interaktioner i denna be-handlingsrekommendation.

Suicidalitet Hos patienter som har insjuknat i schizofreni föreligger hög risk för suicid, och livstidsrisken ligger på cirka 5 %. Den förväntade livslängden är mer reducerad till följd av suicid hos män än hos kvinnor. Dödligheten är högst under de första fem åren efter insjuknandet och är förhöjd i alla ålders-grupper. De riskfaktorer för suicidalitet som särskilt bör nämnas är manligt kön, relativt hög premorbid funktionsnivå, tidigare suicidförsök och depression. Antipsykotisk medici-nering minskar överdödligheten i suicid. Flera studier har visat att klozapin är den antipsykotiska substans som ger den största reduktionen av suicidfrekvensen. Åtminstone i två studier minskar klozapin även suicidbeteende. Följsamhet till den antipsykotiska läkemedelsbehandlingen är av avgö-rande betydelse för att förhindra suicid oavsett preparatval. Vid klinisk depression bör även antidepressiva användas.

Läkemedelsbehandling av schizofreni hos barn och ungdomar Före puberteten är schizofreni mycket sällsynt och beror då i regel på ökad ärftlig belastning. Tidigt utvecklas ofta en autismliknande bild. Man ser brister i uppmärksamhet, språkutveckling och socialt samspel under flera år före debut av de psykotiska symtomen. Risken att drabbas av schizo-freni ökar successivt efter puberteten, men psykossymtom är oftare en del av ett affektivt syndrom, dissociation, effekt av drogbruk eller en stressreaktion hos en person med en au-tismspektrumstörning. Prognosen är sämre vid tidig debut, särskilt före puberteten.

Barn och ungdomar är mer känsliga för biverkningar av antipsykotika än vuxna. Detta gäller främst EPS, prolaktin-relaterade sexuella biverkningar och sedation, men framför allt viktuppgång. Viktuppgång är en särskilt betydelsefull biverkning då den påverkar både fysisk och psykisk hälsa samt psykosocial funktion. Viktuppgång ökar risken för metabolt syndrom, diabetes, hypertoni, osteoartrit, depres-sion och ätstörning. En oroväckande stor viktökning bland unga ses för olanzapin. Olanzapin ger även ökad risk för störningar i glukosomsättning och blodfetter. Klozapin ger

också en mycket stor risk för viktökning hos unga. Risken för besvärande viktökning är påtaglig även för quetiapin och risperidon, medan man ser en lägre risk för viktökning vid behandling med aripiprazol och ziprasidon. Den ökade ris-ken för viktökning och metabola störningar av olanzapin motsvaras inte av ökad behandlingseffekt.

Det finns kontrollerade studier som har påvisat effekt av antipsykosmedlen risperidon, olanzapin, quetiapin, aripi-prazol och paliperidon, men även av haloperidol, mot pla-cebo. SGA (klozapin, olanzapin och risperidon) var bättre än haloperidol, medan ett annat äldre preparat (molindon) var lika bra som olanzapin och risperidon i TEOSS-studien. Klozapin har i två mindre men kontrollerade studier jäm-förts med olanzapin vid behandlingsrefraktär schizofreni hos unga. Stor och signifikant effektstorlek (cirka 0,9) sågs vad gäller negativa symtom. Övriga utfallsmått visade mått-liga effektstorlekar (cirka 0,5–0,6) men nådde ej signifikans på grund av lågt antal patienter. Fynden stöds av vuxen-studier vid terapirefraktär schizofreni.

Läkemedelsbehandling av schizofreni under graviditet och amningDet finns ett begränsat antal studier som underlag för tera-pival vid behandling med antipsykotika i samband med graviditet och amning. Nästan alla läkemedel passerar pla-centa, och vid behandling i samband med graviditet bör man väga läkemedlets betydelse för kvinnans behandling



Rekommendationsruta 2. Praktiska behandlingsrekommendationer vid schizofreni hos ungdomar

Vid psykossymtom före och i anslutning till puber-•teten ska andra diagnoser, som affektivt syndrom, dissociation och stressreaktion i samband med au-tism och andra utvecklingsneurologiska tillstånd, i första hand övervägas. Risken att drabbas av schi-zofreni ökar successivt under tonåren.I första hand rekommenderas de SGA som prövats •på barn och ungdomar, det vill säga risperidon, aripiprazol, paliperidon eller quetiapin. Biverk-ningsprofilen får avgöra vilket preparat som väljs.Olanzapin har också prövats på barn och ungdo-•mar, men ger en ökad risk för viktökning samt för störningar i glukosomsättning och blodfetter och ska därför inte användas som förstahandsmedel.Det är av särskild vikt att noggrant monitorera bi-•verkningsbilden vid läkemedelsbehandling av schizofreni hos unga. Detta kräver utgångsvärden och därefter systematisk uppföljning beträffande längd, vikt, midjemått, laboratoriestatus och be-dömning av extrapyramidala och prolaktinrelate-rade (sexuella) besvär.Haloperidol bör inte användas eftersom det har •sämre effekt än risperidon och olanzapin, samt medför ökad risk för EPS. Klozapin ska användas vid terapirefraktär schizo-•freni.

”Hos patienter som har insjuknat i schizofreni föreligger hög risk för suicid”

mot de effekter det kan innebära för barnet att exponeras under fosterlivet. Eftersom risken för återinsjuknande i psykos är stor bör antipsykotisk behandling inte avbrytas på grund av graviditet. Tidpunkten, det vill säga när under graviditeten exponering sker, men även dosen av läkemed-let, har stor betydelse för den eventuella effekten på fostret. Psykiatrisk sjukdom i sig kan påverka graviditetsutfallet negativt.De stora fysiologiska förändringar som sker hos den gravida kvinnan kan ha betydelse för läkemedelsomsättningen och därmed läkemedelsnivåerna i plasma. Om möjlighet finns att mäta koncentrationen av antipsykotiska läkemedel i plasma kan detta vara av värde.

Ett nära samarbete mellan barnmorskor, obstetriker, psykiatriker, neonatologer och barnläkare med flera, är vik-tigt för att optimera behandlingen av gravida och ammande kvinnor med schizofreni. Behandling i samråd med en välin-formerad och motiverad patient ökar compliance och är gynnsam för behandlingseffekten, med minskad risk för be-handlingsavbrott och återinsjuknande i psykossjukdom i samband med graviditet och amning.

Läkemedelsbehandling av schizofreni eller liknande psykossjukdom hos äldreDet evidensbaserade underlaget för behandling med anti-psykosmedel av äldre patienter med psykossjukdom är svagt, vilket tydligt framgår av SBU:s litteraturgenomgång från 2012. Behandlingsrekommendationer för äldre med schizo-freni baseras på det begränsade antal studier av varierande

vetenskaplig kvalitet som är utförda, litteraturöversikter, konsensusdokument och samlad klinisk erfarenhet. För refe-renser, se bakgrundsdokumentet ”Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldre”. Eftersom riskerna för motoriska sidoeffekter är lägre med SGA än med FGA, bör SGA använ-das vid behandling av äldre med tidig eller sen debut av schizofreni eller liknande psykossjukdom, till exempel van-föreställningssyndrom. En klinisk tumregel är att startdos och underhållsdos till äldre bör vara lägre än de doser som ges till yngre och vuxna. Uppföljning av medicinering sker enligt samma principer som för yngre. Speciell uppmärksam-het bör riktas mot risken för sidoeffekter som påverkar kog-nition och motorik. Man bör tänka på att sidoeffekter varierar avsevärt mellan olika personer i hög ålder.

Hos patienter med tidigt debuterande schizofreni bör en mångårig och framgångsrik behandling med FGA inte av-brytas till förmån för annat preparat enbart på grund av att patienten blivit äldre. Biverkningar som trötthet och EPS kan uppstå på grund av förändringar som hör till åldrandet. I en sådan situation bör ett byte ske till preparat med mer gynnsam biverkningsprofil. Om den kliniska effekten avtar eller om sidoeffekter blir allt mer framträdande bör den far-makologiska behandlingen omprövas.

Följande förteckning innehåller aspekter av egenskaper hos olika SGA som är relevanta framför allt ur ett äldreper-spektiv. Se även respektive preparats produktresumé.

Risperidon har fördelen att sakna antikolinerga sidoef-fekter, vilket reducerar risken för kognitiv påverkan och andra ogynnsamma effekter som urinretention och för-stoppning. Med tanke på att äldre är speciellt känsliga för antikolinerga sidoeffekter är denna egenskap särskilt gynn-sam. Trots lägre risk för EPS jämfört med många FGA finns en risk för sådana vid högre doser. Även viktökning och or-tostatisk hypotension kan förekomma. Dosrekommendatio-nen är 0,5–3 mg per dygn. Hos patienter som är 75 år och däröver rekommenderas inte doser över 1,5 mg.

Olanzapin medför en låg men inte obefintlig risk för EPS. Preparatet har antikolinerga egenskaper samt risk för viktök-ning och andra metabola sidoeffekter. Dosrekommendation är 2,5–10 mg per dygn. Till patienter som är 75 år eller äldre rekommenderas inte doser över 7,5 mg per dygn.

Quetiapin medför en låg risk för EPS. Risk för trötthet och ortostatisk hypotension bör beaktas vid användning av preparatet. Dosrekommendationen är 100–300 mg per dygn.

Aripiprazol har låg risk för antikolinerga sidoeffekter men kan ge EPS. Dosrekommendationen är 5–10 (–15) mg per dygn.

Klozapin medför risk för antikolinerga sidoeffekter och ger inte sällan sedation. En fördel med preparatet är den låga



Rekommendationsruta 3. Praktiska behandlingsrekommendationer för schizofreni under graviditet och amning

Behandling vid graviditet och amning är komplex •och kräver en individuell nytta/risk-värdering. På grund av risken för återinsjuknande i psykos ska •en pågående antipsykotisk behandling vid schizo-freni inte sättas ut med anledning av graviditet. Patienten bör heller inte sättas över på ett annat antipsykotiskt läkemedel om inte mycket starka skäl föreligger. Det är också viktigt att sträva efter god compliance för att minska risken för behand-lingsavbrott och återinsjuknande.Det kan vara av värde att mäta koncentrationen av •det antipsykotiska läkemedlet i plasma på kvinnor i barnafödande ålder (för att kunna använda kon-centrationen som ett baslinjevärde). Dosen av anti-psykotiska läkemedel kan behöva justeras under graviditeten. Nyttan med amning bör vägas mot den eventuella •risk som exponering för antipsykotiska läkemedel via bröstmjölk kan utgöra för barnet. Ställningsta-gande till amning bör göras i samråd med modern.Vid amning, då modern behandlas med ett anti-•psykotiskt läkemedel, ska barnet monitoreras avse-ende biverkningar (till exempel sedering, mat-ningssvårigheter, dålig viktuppgång).

”En tumregel är att startdos och underhållsdos till äldre bör vara lägre än till yngre och vuxna”

risken för akuta EPS och för tardiv dyskinesi. Viktökning, andra metabola sidoeffekter och ortostatisk hypotension är nackdelar. Risken för agranulocytos är ökad hos äldre. Låga initialdoser rekommenderas, 6,25–12,5 mg per dygn. Hit-tillsvarande erfarenhet vid behandling av äldre är att dosin-tervallet är relativt brett. Doser över 250 mg per dygn re-kommenderas inte till äldre.

I samband med att personer med schizofreni blir 65 år bören förnyad diagnostisk värdering göras, framför allt •med tanke på nytillkommen kognitiv dysfunktion och affektiva symtom,en läkemedelsgenomgång göras, alternativt kan prepa-•ratbyte övervägas för att minimera risker för EPS eller kognitiva svårigheter.

Vid sjukdomsdebut och uppföljning bör somatisk under-sökning göras, innefattande kontroll av vikt, syn och hörsel, samt laboratoriestatus enligt uppföljningsprogram för neu-roleptika. Regelbundna undersökningar med MMSE-SR (Mini Mental State Examination, Svensk Revidering) samt Klocktest bör också göras.



Deltagarlista

expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Överläkare, docent Per AllardInstitutet för klinisk vetenskap/enheten för psykiatriUmeå universitet901 85 UmeåochÄldrepsykiatriska enhetenPsykiatriska klinikenNorrlands Universitetssjukhus901 85 Umeå

Psykiater, med. dr. Bengt AndréeLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Tonny AndersenPsykiatriska klinikenNorrlands Universitetssjukhus901 85 Umeå

Apotekare Sahra BarziLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Farmakokinetiker Eva Gil BerglundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor emeritus Mats BerglundLunds universitetAvd PsykiatriBox 117221 00 Lund

Docent, överläkare Bo Bergman*Psykiatrisk specialistmottagningFarsta-SkarpnäckGamla Dalarövägen 48122 31 Enskede

Överläkare Gunilla Campenhausen BUP-kliniken, SpecialmottagningenDrottning Silvias BUSSahlgrenska Universitetssjukhuset416 85 Göteborg

Klinisk expert, docent Kerstin ClaessonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Utredare Maria ErikssonSocialstyrelsen106 30 Stockholm

Överläkare, docent Lena FlycktStockholm Centre for Psychiatric ResearchNorthern Stockholm PsychiatrySt Görans HospitalPatientvägen 2, III112 81 Stockholm

*Representant utsedd av SBU.



Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Chefsöverläkare Håkan JarbinBarnpsykiatriska kliniken301 85 Halmstad

Professor, överläkare Nils Lindefors Karolinska Institutet och Psykiatri Sydväst141 86 Stockholm

Professor, överläkare Leif LindströmAkademiska NorrPsykos- och rehabteamet751 85 Uppsala

Överläkare, docent Mussie MsghinaKarolinska Institutet och Psykiatri Sydväst141 86 Stockholm

Överläkare Henrik PellingBUP-klinikenAkademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Verksamhetschef, chefsöverläkare Pia RydellSahlgrenska UniversitetssjukhusetPsykiatri Psykos431 80 Mölndal

Överläkare, docent Carl-Olav StillerKarolinska UniversitetssjukhusetKarolinska Institutet, Klinisk farmakologi171 76 Stockholm

Specialist i klinisk farmakologi, med. dr. Birgitta Norstedt WiknerKarolinska Institutet171 77 StockholmochSocialstyrelsen 106 30 Stockholm

Specialistläkare klinisk farmakologi, med. dr. Inger ÖhmanKarolinska Institutet171 77 StockholmochLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Urban ÖsbyTiohundra ABBox 905 761 29 Norrtälje

Anne-Liis von Knorring har skrivit manus.Mikael Nilsson (SBU) har deltagit i mötesplaneringen.

samtliga läkemedelsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se


BakGrUndsdokUmentatIon

artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling vid schizofreni – bakgrundsdokumentation

Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel Mussie Msghina

PreparatöversiktLeif Lindström

Antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende Mats Berglund

Metodik för evaluering av behandlingseffekt Mats Berglund

Effekt och behandlingsavbrott Carl-Olav Stiller

BiverkningarLeif Lindström

Översikt om neuroleptikas interaktionspotential och viktigaste farmakokinetiska egenskaperEva Gil Berglund

Schizofreni, mortalitet och komorbiditetTonny Andersen

Farmakologisk behandling av schizofreni hos barn och ungdomarHåkan Jarbin , Anne-Liis von Knorring

Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni under graviditet och amningInger Öhman, Birgitta Norstedt Wikner

Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldrePer Allard



BakgrundPå senare tid har det sakta men säkert skett en betydande konvergens i användningsområden för olika psykofarmaka. Till exempel är antidepressiva läkemedel nuförtiden indice-rade inte bara mot egentlig depression utan också mot ån-gestsjukdomar och impulsiva och kompulsiva störningar. Indikationen för antipsykotiska läkemedel har vuxit till att gälla även behandling av bipolär sjukdom, egentlig depres-sion och ospecifika beteendestörningar. Trots denna grad-visa glidning av indikationer fortsätter vi att klassificera psykofarmaka utifrån deras ursprungliga terapiområden, som ”stämningsstabiliserande”, ”lugnande”, ”antidepress-iva”, ”antipsykotiska” och så vidare. Detta grupperingssätt ger ingen information om läkemedlens farmakologiska egenskaper och leder inte alltför sällan vilse i så måtto att en patient kan få läkemedel från flera terapiområden (”stäm-ningsstabiliserande”, ”lugnande”, ”antidepressiva”, ”anti-psykotiska”) som alla mer eller mindre har samma farmako-logiska egenskaper på flera signalsubstanssystem. De farmakologiska egenskaperna hos läkemedlen förklarar inte bara verkningsmekanismen utan också deras farmako-dynamiska biverkningar och potentiella utsättningsbesvär vid medicinbyte eller avbrott i behandling. Hela denna in-formationsrikedom går förlorad när man grupperar läke-medlen enbart utifrån terapiområde. Det är därför viktigt att man som läkare bildar sig en uppfattning om verknings-mekanismen för de olika läkemedel man ordinerar, för att kunna använda dem (och vid behov kombinera dem) på ett optimalt sätt.

Neurokemiska modeller av schizofreniTrots uppmuntrande framsteg på flera områden är behand-lingen av psykiska sjukdomar, inklusive schizofreni, fortfa-rande en svår utmaning på grund av den enorma komplexi-teten i hjärnfunktionerna och de enorma bristerna i vår förståelse av de genetiska, neurobiologiska och psykosociala aspekterna av psykiatrisk psykopatologi. De neurokemiska modellerna för psykossjukdomar kretsar oftast kring be-skrivning av patologiska förändringar i funktionen av sig-nalsubstanserna dopamin, glutamat/GABA, serotonin och acetylkolin. Av alla dessa förklaringsmodeller torde den glutamaterga modellen vara mest lovande för utvecklandet av nya behandlingsstrategier och har som förklaringsmodell ytterligare stärkts i och med karakteriseringen av NMDA-encefaliten: en autoimmun variant av limbisk encefalit som hos 90 % av patienterna härmar de positiva, negativa och kognitiva symtomen av schizofreni, och där etiologin har visat sig vara blockad av glutamat NMDA-receptorn via specifika autoantikroppar som går att påvisa både i serum och i cerebrospinalvätska (1). Med utgångspunkt från sådana neurokemiska modeller och hypoteser pågår ständiga försök att ta fram antipsykotiska läkemedel med olika verknings-mekanismer, dock än så länge utan större klinisk framgång (2,3).

D2-blockad – den gemensamma nämnarenEnligt rapporten från WPA (4) finns idag inte mindre än 62 olika substanser världen över som används som antipsyko-tiska läkemedel. I Sverige har vi 18 godkända preparat samt tillgång till några licenspreparat. Det som är gemensamt för alla dessa läkemedel är att de på ett eller annat sätt blockerar dopamin D2-receptorn i hjärnan. Den effektiva dosen av dessa läkemedel är också direkt relaterad till deras bind-ningsstyrka till dopamin D2-receptorn (5). Allmänläkaren som behandlar högt blodtryck har flera olika preparat med olika verkningsmekanismer att välja mellan och kan med fördel kombinera kalciumblockare, β-blockare, ACE-häm-mare, angiotensinreceptorblockerare och vätskedrivande läkemedel för att hålla sjukdomen under kontroll. Såsom läget är nu är vi dock vid farmakologisk psykosbehandling begränsade till en enda verkningsmekanism, en verknings-mekanism som är någorlunda effektiv mot hallucinationer och vanföreställningar men betydligt mindre effektiv mot negativa och kognitiva symtom, nämligen dopamin D2-blockad (6).

Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedelMussie Msghina

SammanfattningDe farmakologiska egenskaperna hos ett läkemedel ger viktig information om läkemedlets verkningsmekanism, om dess potentiella biverkningar och eventuella utsätt-ningsbesvär vid behandlingsavslut. Det finns idag inte mindre än 62 olika substanser som används som anti-psykotiska läkemedel i olika delar av världen, med den gemensamma nämnaren att alla är blockerare av dopa-min D2-receptorn i hjärnan. Genom åren har dessa dopaminbaserade antipsykotiska läkemedel visat sig vara effektiva mot hallucinationer och vanföreställ-ningar, men betydligt mindre effektiva mot schizofreni-sjukdomens negativa och kognitiva symtom. Förutom blockad av dopamin D2-receptorn är många av de nya antipsykotiska läkemedlen också verksamma på flera andra signalsubstanssystem såsom acetylkolin-, hista-min-, noradrenalin- och serotoninsystemen. Det pågår stora ansträngningar att för kliniskt bruk ta fram anti-psykotiska läkemedel med en annan verkningsmekanism än dopaminblockad, men än så länge utan större framgång.

”Det är viktigt att man som läkare bildar sig en uppfattning om verkningsmekanismen”

Receptorfarmakologi för några antipsykotiska läkemedelDe första antipsykotiska läkemedlen (till exempel klorprom-azin och tioridazin) upptäcktes empiriskt på 1950-talet. De hade låg affinitet för dopamin D2-receptorn och högre affinitet för mottagarproteiner av andra signalsubstanser, till exempel histamin, noradrenalin, serotonin och acetylkolin. När man på 1960-talet formulerade dopaminhypotesen för schizofreni (7) eftersträvade man att ta fram läkemedel med en specifik verkningsmekanism, de så kallade magic bullets. Exempel på sådana substanser är haloperidol, som är mycket specifik för dopamin D2-receptorn upp till doser 10-faldigt högre än den nuvarande kliniska användningen. Sedan in-troduktionen av klozapin på 1980-talet har utvecklingen gått åt andra hållet och klozapin, liksom de flesta antipsyko-tiska läkemedel som introducerades på marknaden efter klo-zapin, tillhör den så kallade dirty drug-gruppen som är verksamma på flera signalsubstanssystem (Tabell I).

Tabell I. Receptorfarmakologi för några antipsykotiska läkemedel.

Läkemedel Enzymsystem som läkemedlet verkar på

Haloperidol dopamin

aripiprazol* dopamin, serotonin

risperidon serotonin, dopamin, noradrenalin

Ziprasidon serotonin, dopamin, noradrenalin

olanzapin acetylkolin, histamin, serotonin, dopamin, noradrenalin

Quetiapin noradrenalin, histamin, acetylkolin, serotonin, dopamin

klozapin acetylkolin, histamin, noradrenalin, serotonin, dopamin

*Till skillnad från de andra läkemedlen är aripiprazol en partiell agonist och inte en full antagonist.

Några av dessa läkemedel har dessutom aktiva metaboliter där metaboliten ibland har samma verkningsmekanism som modersubstansen (till exempel hydroxyrisperidon som lik-som modersubstansen risperidon är en D2-blockare) eller en annan verkningsmekanism än modersubstansen (till exempel metaboliten N-desmetylklozapin, också kallad norklozapin, som är en muskarinagonist medan klozapin är en muskarin-antagonist [8]).

Farmakodynamiska biverkningarInte bara verkningsmekanismen utan också de farmakodynamiska biverkningarna av dessa läkemedel går att relatera till de olika preparatens farmakologiska egenskaper (Tabell II) (9).

Blockad av histamin H1-receptorn leder till sedering, vikt-uppgång och dyslipidemi, och de läkemedel som har högre bindningsaffinitet till H1-receptorn, som klozapin och olan-zapin, leder till större viktuppgång och mer uttalad sedering jämfört med de antipsykotiska läkemedel som inte verkar på H1-receptorn.

Blockad av α1-noradrenalinreceptorn leder till hypoten-sion och ortostatism, varför antipsykotika verksamma på α1-receptorn måste trappas upp långsamt för att undvika fallrisk och svimning.

Dopamin D2-blockad förmedlar den antipsykotiska effekt-en men kan också framkalla extrapyramidala biverkningar (EPS) samt leda till dysfori, anhedoni och ökad serumpro-laktinhalt. De läkemedel som har låg bindningsaffinitet till D2-receptorn, till exempel klozapin och quetiapin, har mind-re benägenhet att framkalla EPS än till exempel haloperidol och risperidon som båda har hög bindningsaffinitet till D2-receptorn.

Blockad av serotonin 5-HT2A-receptorer tros förmedla viss antipsykotisk effekt och mildra de extrapyramidala bi-verkningar som framkallas av dopaminblockad. Det finns också data som tyder på att blockad av 5-HT2C kan leda till viktuppgång genom mättnadsblockad.

Acetylkolin är verksamt i både centrala och perifera nerv-systemet och blockad av muskarinreceptorer leder till för-sämrat minne och inlärningsförmåga samt, i periferin, till urinretention, muntorrhet, förstoppning och dimsyn.

Tabell II. Farmakodynamiska biverkningar av antipsykotiska läkemedel.

Receptor Biverkning

Histamin H1 sedering, viktuppgång, yrsel

adrenerg α1 Hypotension, ortostatism

dopamin d2 extrapyramidala biverkningar (ePs), prolaktinstegring, anhedoni, dysfori

serotonin 5-Ht2a anti-ePs?

serotonin 5-Ht2C mättnadsblockad, viktuppgång

acetylkolin (muskarinreceptorer)

försämrat minne och kognition, muntorrhet, förstoppning, dimsyn, urinretention, anti-ePs

Sammanställt efter Gardner et al (9).

UtsättningsbesvärEfter långvarig användning av ett antipsykotiskt läkemedel inträffar ofta adaptiva förändringar i hjärnan som kan leda till utsättningsbesvär om behandlingen av någon anledning skulle avbrytas. Utsättningsbesvären börjar i regel inom någon vecka efter utsättning av det aktuella läkemedlet och misstolkas inte sällan som försämring av grundsjukdomen. För antipsykotiska läkemedel finns en triad av utsättningsbe-





svär som är relaterade till deras receptorfarmakologi be-skrivna (10). Dessa framgår av Tabell III. Ett ytterst drama-tiskt sådant fall är de kolinerga och histaminerga utsättningsbesvär som uppträder inom någon vecka efter plötsligt avbrytande av klozapinbehandling, och som ibland kräver långvarig sjukhusinläggning (11).

Tabell III. Utsättningsbesvär.

Utsättningsbesvär Symtom

antikolinerga Illamående, kräkning, rastlöshet, förvirring, sömnbesvär, influensa-liknande symtom

antihistaminerga sömnlöshet, rastlöshet, akatisi

antidopaminerga Ökad känslighet för psykos och extrapyramidala symtom

Sammanfattningsvis är alltså antipsykotiska läkemedel en heterogen grupp med den gemensamma nämnaren att de alla i terapeutiska doser blockerar dopamin D2-receptorn. Antipsykotiska läkemedel är dessutom behäftade med flera farmakodynamiska och idiopatiska biverkningar samt ut-sättningsbesvär, där de farmakodynamiska biverkningarna och några av utsättningsbesvären går att relatera till läke-medlens receptorfarmakologi och utifrån dessa egenskaper går att förutspå. Allt detta måste tas i beaktande för att op-timera behandlingsutfall samt mildra eventuella biverk-ningar och potentiella utsättningsbesvär, framför allt vid polyfarmaci.

ReferenserDalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, 1. Dessain SK, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Lynch DR. Anti-NM-DAreceptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091–8.Shekhar et al. Selective Muscarinic Receptor Agonist Xanomeline as a 2. Novel Treatment Approach for Schizophrenia. Am J Psychiatry 2008;165:1033–9. Patil et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat 3. schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nature Medicine 2007;13:1102–7.Tandon R et al. World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry 4. Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophrenia Research 2008;100:20–38. Daniel R Weinberger. Schizophrenia drug says goodbye to dopamine. 5. Nature Medicine 2007;13(9):1018–9. Seeman P, Lee T. Antipsychotic drugs: Direct correlation between 6. clinical potency and presynaptic action on dopamine neurons. Science 1975;188:1217–9. Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on 7. formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963;20:140–4.Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I, et al. The role of M1 muscarinic 8. receptor agonism of N-desmethylclozapine in the unique clinical ef-fects of clozapine. Psychopharmacology 2004;177(1–2):207–16.Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P. Modern antipsychotic 9. drugs: a critical overview. CMAJ 2005;172(13):1703–11.Weiden PJ, Buckley PF. Reducing the Burden of Side Effects during 10. Long-Term Antipsychotic Therapy: The Role of “Switching” Medica-tions. J Clin Psychiatry 2007;68 [Supp 6]:14–23.


BakgrundAntipsykotiska läkemedel har utgjort hörnpelaren vid be-handling av schizofreni och andra psykoser alltsedan de först introducerades för 60 år sedan då Delay och Deniker (1) för första gången testade substansen klorpromazin vid psykos. Det innebar en milstolpe vid behandling av svårare psykiska sjukdomar. Under 1950-talet introducerades flera nya så kallade neuroleptika (ordet betyder ”nervhämmare”) vid behandling av oroliga psykotiska patienter vilket kom att innebära ett paradigmskifte vid de stora mentalsjukhusen. I början av 1960-talet kunde den svenske farmakologen och sedermera nobelpristagaren Arvid Carlsson visa att neuro-leptika sannolikt verkade genom att blockera hjärnans dopa-minreceptorer, vilket gav upphov till den så kallade dopa-minhypotesen vid schizofren psykos (2). Eftersom blockering av dopaminreceptorerna i främst striatum i hjärnan ger upphov till motoriska störningar, så kallade extrapyramidala biverkningar (EPS), så fanns länge en föreställning att den antipsykotiska effekten och EPS inte gick att skilja åt, vilket kom att innebära att läkemedelsindustrin i hög utsträckning kom att testa nyare potentiella antipsykotiska läkemedel ut-ifrån deras förmåga att inducera EPS (så kallad katalepsi) hos försöksdjur genom dopaminblockad. Detta innebar en hämning i utvecklingen av nyare mera effektiva läkemedel vid schizofreni. När man under 1970-talet fann att läkemed-let klozapin kunde ha en antipsykotisk effekt utan att ge EPS infördes andra djurmodeller inom industrin för att ta fram nya antipsykotiska läkemedel.

Ordet ”neuroleptika” har alltmer kommit ur bruk och idag talar vi i stället om antipsykotiska läkemedel. Sedan nyare antipsykotiska medel började introduceras på 1990-talet kom man att tala om gamla eller ”typiska” i motsats till de nya eller ”atypiska” antipsykotiska läkemedlen och senare om First generation antipsychotics (FGA) respektive Second generation antipsychotics (SGA). Denna indelning är lite olycklig då varken FGA eller SGA är några enhetliga grupper

utan uppvisar stora skillnader även inom vardera gruppen. Men eftersom det är en idag tämligen etablerad benämning kommer i det följande de äldre preparaten att kallas för FGA och de nyare SGA för enkelhetens skull.

Första generationens antipsykotiska läkemedel (FGA)Inom denna grupp brukar man skilja mellan hög- och låg-dospreparat, vilket är en rent deskriptiv indelning eftersom högdospreparaten måste ges i doser över 50–100 mg per dygn för att ha effekt medan lågdospreparaten har en anti-psykotisk effekt redan vid 5–10 mg per dygn. Högdosmedlen har också en bredare både farmakologisk och klinisk profil då de verkar på flera receptorsystem, medan lågdospreparaten är mera specifika dopaminblockerare. Till högdospreparaten räknas klorpromazin, levomepromazin, tioridazin och mel-peron men idag finns av dessa endast levomepromazin kvar på marknaden; de övriga är avregistrerade. Till lågdosprepa-raten räknas idag haloperidol, perfenazin, flupentixol och flufenazin. Gemensamt för den senare gruppen är att läke-medlen har en liten terapeutisk bredd, det vill säga den anti-psykotiska dosen ligger nära den dos som ger EPS.

Levomepromazin har en tämligen modest antipsykotisk effekt men är kraftigt sederande och har därför också en viss ångestdämpande och antiaggressiv effekt. Det är idag ovanligt att levomepromazin används ensamt vid underhålls-behandling vid schizofreni utan läkemedlet används mest som en tilläggsmedicinering i akut psykotisk fas och som sedativum till natten. Många patienter upplever att levome-promazin gör dem trötta och ”avtrubbade”.

Zuklopentixol är mitt emellan hög- och lågdospreparat med en ganska stor spännvidd beträffande doseringen, där ganska höga doser, 50–150 mg per dag, kan ges vid akut psykos med kraftig oro och agitation. Vid långtidsbehand-ling bör betydligt lägre doser ges på grund av den kraftiga sedationen och känslan av avtrubbning hos patienten. Finns i injektionsform som endast ges i akutsituationer med kraftig oro och agitation, i regel i samband med bältesläggning. Depotberedning används som underhållsbehandling, men här måste en noggrann dostitrering ske för att undvika den sederande och avtrubbande effekten som preparatet ofta ger. Det ger ofta en kognitiv nedsättning som påverkar patientens vardag negativt.

Haloperidol är kanske det mest typiska av de ”typiska” antipsykotiska läkemedlen och något av referenssubstans när det gäller studier då man jämför gamla med nyare antipsyko-



PreparatöversiktLeif Lindström

SammanfattningAntipsykotiska läkemedel utgör en viktig hörnsten vid behandling av schizofreni och andra psykoser. Samtliga har en blockerande effekt på dopamin D2-receptorerna vilket är en förutsättning för en antipsykotisk effekt. Man brukar idag skilja på första (FGA) och andra (SGA) generationens antipsykotiska läkemedel men ingen av grupperna är homogen. FGA kännetecknas förutom av en antipsykotisk effekt även av uttalade extrapyramidala biverkningar (EPS). SGA har betydligt lägre frekvens av EPS men en ökad risk för viktökning, metabolt syndrom och typ II-diabetes. SGA har alltmer kommit att använ-das som förstahandsval vid behandling av schizofreni. Klozapin intar en särställning då det ofta har effekt vid så kallad terapirefraktär schizofreni.

”Ordet neuroleptika har alltmer ersatts av begreppet antipsykotiska läkemedel”



tiska medel. Haloperidol har en kraftig dopaminblockerande effekt i hjärnan och redan vid doser på 4–6 mg/dygn uppnås en occupancy på cirka 80 % av dopaminreceptorerna i stria-tum (4) vilket innebär att risken att inducera EPS är stor. Preparatet är effektivt vid behandling av akut psykos men vid underhållsbehandling är dostitrering av största vikt för att undvika EPS. Risken för utveckling av tardiv dyskinesi är tämligen hög vid långtidsbehandling.

Perfenazin har en god antipsykotisk effekt och används i regel i doser om 8–16 mg per dygn. Det ger en något lägre frekvens av EPS än haloperidol, ger inte heller samma kraf-tiga dopaminblockad och lämpar sig vid underhållsbehand-ling av schizofreni. Tyvärr kommer den perorala beredningen att avregistreras medan depotformen även fortsättningsvis kommer att vara tillgänglig, detta efter stora protester från psykiaterkåren vid hot om nedläggning av tillverkningen. Depotformen finns som dekanoat och enantat, där dekanoa-tet är det vanligast använda då effekten är mera långvarig.

Flupentixol har en god antipsykotisk effekt utan att ge påtaglig sedering. Ges i doser mellan 4 och 6 mg vid under-hållsbehandling. Högre doser har inte visat sig ge någon ytterligare antipsykotisk effekt utan ökar risken för EPS. Viss försiktighet bör iakttas vid behandling av agitation ef-tersom flupentixol i stort saknar sederande effekt. Finns även i depotberedning. Risken för EPS bör alltid uppmärk-sammas vid längre tids behandling.

Flufenazin finns endast i depotform (dekanoat) och har en kraftigt dopaminergt blockerande effekt (> 80 % oc-cupancy vid antipsykotiska doser), vilket ger stor risk för EPS och tardiv dyskinesi vid längre tids behandling. Pre-paratet har idag tämligen begränsad användning jämfört med övriga FGA.

Andra generationens antipsykotiska läkemedel (SGA)SGA är en grupp läkemedel som introducerades i början av 1990-talet och som snabbt fick en stor spridning och popu-laritet då de lanserades som fria från EPS, vilket inte var helt sant eftersom förekomsten av EPS i regel är en dosfråga. De kom att mer och mer konkurrera ut den äldre generationen antipsykosläkemedel trots ofta mycket stora prisskillnader till FGA:s fördel. SGA är ingen enhetlig grupp läkemedel utan skiljer sig avsevärt åt inbördes beträffande klinisk ef-fekt, biverkningsprofil och följsamhet i behandlingen (adhe-rence). Gemensamt är dock att SGA i stor utsträckning blockerar även serotoninerg aktivitet vilket antas bidra till den låga förekomsten av EPS och samtidigt till en indirekt dopaminfrisättning i frontala delar av hjärnan, vilket för-bättrar de kognitiva funktionerna.

Risperidon introducerades i början av 1990-talet som ett av de första preparaten tillhörande SGA, även om det råder viss tveksamhet om medlet ska räknas dit på grund av den relativt kraftiga dopaminreceptorblockaden. Initialt re-kommenderades tämligen höga doser (8–16 mg/dygn) vil-ket gav en hög frekvens av EPS, något som medfört att man idag sällan ger högre doser än 8 mg med bibehållen god antipsykotisk effekt. Tidiga studier av risperidon gav vissa hållpunkter för att patienternas kognition förbättrades och inte försämrades som vid behandling med FGA. Det har

också visats att risperidon har effekt på såväl positiva som negativa symtom vid schizofreni men en nackdel är den ganska påtagliga prolaktinstegringen som inte sällan leder till sexuella biverkningar, speciellt hos yngre män. Risperi-don finns som depotberedning, vilken fått en utbredd an-vändning.

Paliperidon är den aktiva 9-hydroxymetaboliten av ris-peridon och ges i något högre dos än modersubstansen. Det är tveksamt om paliperidon har några fördelar framför rispe-ridon, ur effekt- eller biverkningssynpunkt. Även paliperidon finns i depotform, som har fördelen att den kan ges med fyra veckors intervall och dessutom injiceras i överarmen.

Olanzapin är det preparat som mest liknar klozapin då det gäller receptorprofil, men som ändå saknar klozapinets ef-fekt vid terapirefraktär schizofreni. Olanzapin har en god antipsykotisk effekt och förbättrar såväl positiva som nega-tiva symtom och kom att få en utbredd användning, delvis beroende på en mycket aktiv marknadsföring från företagets sida. En bidragande orsak till preparatets popularitet torde också vara den goda följsamheten i behandlingen som pa-tienterna uppvisar. I den berömda CATIE-studien från 2005 (3) visade olanzapinet lägst antal avbrott i behand-lingen på grund av bristande effekt eller biverkningar. Samma goda effekt visade olanzapinet i den europeiska multicenterstudie (EUFEST) (4) där man behandlade nyin-sjuknade schizofrena patienter med dels haloperidol och dels med något av fyra preparat från SGA-gruppen, där olanzapin föll bäst ut. En stor nackdel med preparatet är viktuppgång, som är vanligt förekommande, och därmed också risk för utveckling av metabolt syndrom och typ II-diabetes. Även olanzapin finns i depotberedning, som har en god antipsykotisk effekt men nackdelen att den kan ge så kallat postinjection syndrome med främst kraftig sedering, vilket innebär att patienten måste hållas under uppsikt i tre timmar efter injektionen.

Ziprasidon har en något annorlunda farmakologisk profil än övriga SGA-preparat. Det har en god antipsykotisk effekt vid rätt dosering; vid introduktionen rekommendera-des alltför låga doser. Fördelen med ziprasidon är att det varken ger EPS, prolaktinstegring eller viktuppgång. Den tidigare misstanken om förlängd QTc-tid har inte kunnat verifieras i senare studier. Nackdelen är att läkemedlet måste ges två gånger per dag och tillsammans med föda.

Quetiapin är också ett ”bredspektrum-antipsykotikum” som binder till ett flertal receptorpopulationer och som förutom sin antipsykotiska effekt även är verksamt vid de-pressiv fas av bipolär sjukdom. Det har en kort halveringstid och en hög dissociation från dopamin D2-receptorerna, men kan trots detta ges en gång per dag, företrädesvis till kvällen. Det har effekt på såväl positiva som negativa symtom och saknar i stort EPS. En nackdel är viktökning och risk för metabolt syndrom.

”SGA introducerades i början av 1990-talet”

Sertindol räknas också som en SGA men har inte fått någon större användning på grund av kardiella biverkningar i form av risk för QTc-förlängning. Medlet rekommenderas inte som ett förstahandsval vid behandling av schizofreni.

Aripiprazol skiljer sig från övriga SGA i såväl sin receptor-farmakologiska profil som till klinisk effekt. Aripiprazol är en partiell dopaminreceptoragonist/-antagonist som saknar se-dativ effekt då den inte binder särskilt väl till alfa-adrenerga, histaminerga eller kolinerga receptorer. Preparatet har god effekt vid såväl positiva schizofrena symtom som vid akut mani och ger inte viktökning, utan snarare viktminskning hos patienter som ökat mycket i vikt av andra antipsykotiska läkemedel. Aripiprazol har därför blivit ett populärt ”add-on”- preparat. Det kan ge EPS, främst i form av akatisi.

Klozapin var det första SGA-preparatet som kom, redan på 1970-talet, men det drogs in över hela världen 1975 efter åtta dödsfall i agranulocytos i Finland. Efter noggrann mo-nitorering av vita blodkroppar de första 18 veckorna efter insättning kunde det registreras i Sverige och många andra länder i slutet av 1980-talet. Klozapin har profilerat sig som ett effektivt preparat vid så kallad terapirefraktär schizofreni, det vill säga till patienter som inte svarat adekvat på annan antipsykotisk behandling. Nackdelen med klozapin är, för-utom att det kräver regelbunden monitorering av vita blod-kroppar, även viktökning, risk för metabolt syndrom och typ II-diabetes. Klozapin ger inte EPS.

PreparatvalAll behandling med antipsykotiska läkemedel ska utgå från individens symtom och deras svårighetsgrad. Man skiljer mellan akut- och underhållsbehandling. Vid akutbehandling kan biverkningar accepteras som inte kan accepteras vid längre tids behandling. De flesta patienter med schizofreni kräver mycket lång, ofta livslång behandling med antipsyko-tiska läkemedel. Vid akutbehandling där det föreligger hu-vudsakligen positiva symtom i form av vanföreställningar, hallucinationer, tankestörningar och motorisk oro kan FGA med fördel användas, där man ofta utnyttjar preparatets bi-verkningar i form av sedation och kognitiv avtrubbning och inte så mycket den direkt antipsykotiska effekten, som kom-mer senare. Preparat som rekommenderas är haloperidol och zuklopentixol, ofta i injektionsform och inte sällan mot pa-tientens vilja varför LPT måste föreligga. Ett ofta använt preparat är zuklopentixolacetat (Cisordinol Acutard) som har en snabb effekt främst vid motorisk oro och aggressivitet. Man måste vara uppmärksam på risken för akut dystoni som för patienten kan vara plågsam och skrämmande, något som kan göra individen negativt inställd till all medicinering i framtiden. Preparatet bör dock förbehållas akuta situationer där det är viktigt med en snabbt insättande effekt, till exem-pel om patienten är psykotisk, agiterad och avvisar peroral medicinering. Om möjligt bör man även i en akut situation erbjuda antipsykosläkemedel i samförstånd med patienten enligt delat beslutsfattande. Om ytterligare sedering behövs kan tillägg av sedativa/anxiolytika övervägas. Vid under-hållsbehandling bör däremot ett SGA väljas, eftersom de flesta preparat i denna grupp har mindre uttalade EPS och har bättre effekt mot såväl negativa symtom som kognitiva

störningar. Det finns evidens för att risperidon, olanzapin, klozapin och i viss mån även aripiprazol samtliga har en bättre effekt än FGA mot såväl positiva som negativa sym-tom. Aripiprazol, olanzapin eller risperidon bör därför vara förstahandsval vid nydebuterad schizofreni. Klozapin bör sparas tills man försökt två andra preparat utan framgång.

Om däremot en patient med schizofreni behandlats under lång tid (många år) med ett preparat ur FGA-gruppen kan det vara svårt att byta till ett SGA (se CATIE-studien!). Det går väl att kombinera två antipsykotiska läkemedel, men de bör då ha något olika farmakologisk profil. Att kombinera tre antipsykotiska preparat förekommer inte sällan i den kli-niska verkligheten, men en sådan kombinationsbehandling bör alltid övervägas och motiveras noggrant, och endast an-vändas i undantagsfall. Man bör då hellre överväga att i stället inleda behandling med klozapin. Tyvärr finns fortfa-rande en tveksamhet hos många psykiatriker till att använda klozapin vilket får till följd att en effektiv behandling fördröjs onödigt länge. SGA kan också med fördel kombineras med stämningsstabiliserare (litium, valproat, lamotrigin) när det föreligger en schizoaffektiv sjukdom. Sannolikt föreligger en underförskrivning av antidepressiva medel vid underhållsbe-handling med antipsykotiska läkemedel. Vid kombination av SGA och bensodiazepiner vid svår ångest bör man vara uppmärksam på risken för andningsdepression och död (7).

ReferenserDelay J, Deniker P. Le traitments de psychoses par une methode neu-1. rolytique derive prolongée et continue. CR Congr Méd Alién Neurol (France) 1952;50:497–502.Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on 2. formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963;20:140–4.Meyer JM, Nasrallah HA, McEvoy JP, et al. The clinical antipsychotic 3. trial of intervention effectiveness (CATIE) schizophrenia trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome. Schizophr Res 2005;80:9–18.Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, et al. Effectiveness of antipsy-4. chotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform dis-order; an open randomized clinical trial. Lancet 2008;371:1085–97.Farde L, Nordström AL, Halldin C, et al. PET-studies of dopamine 5. receptors in relation to antipsychotic drug treatment. Clin Neurophar-macol 1992;15(suppl.1):468–9.Idänpään-Heikkilä J, Alhava E, Olkinuora M, et al. Agranulocytosis dur-6. ing treatment with clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:193–8.Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, et al. Polypharmacy with antipsy-7. chotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizo-phrenia. Arch Gen Psychiatry 2012;69:476–83.



”Om möjligt bör man även i en akut situation erbjuda antipsykotiska läkemedel i samförstånd med patienten”



FrågeställningarFinns det skillnad i behandlingseffekt på missbruk hos •personer med schizofreni och samtidigt missbruk/ beroende som behandlas med SGA jämfört med FGA?Finns det skillnader i behandlingseffekt hos personer •med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende som behandlas med depåberedning av SGA jämfört med depåberedning av FGA/peroral medicinering?Finns det skillnader i behandlingseffekt på psykiska •symtom hos personer med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende som behandlas med SGA jämfört med FGA?

Inklusions- och exklusionskriterierPopulation: Personer 17 år eller äldre med schizofreni, dia-gnostiserade enligt DSM-IV eller ICD-10, och samtidigt missbruk/beroende.

Intervention: SGA jämfört med FGA, injektion med de-påberedning av SGA jämfört med annan antipsykotisk medicin.

Utfall: Förändring av missbrukstillståndet (missbruk, drogsug). Förändring av psykostillståndet (symtomskatt-ning, livskvalitet, avbrott, intagning på psykiatrisk klinik).

Resultat av litteratursökningen och urval av studierLitteratursökningen gav 246 abstrakt. Fyra systematiska översikter lästes i fulltext (1–4). Alla bedömdes vara av hög kvalitet. Wobrock och medarbetare inkluderade också kom-binationsbehandling med läkemedel mot drogsug och anti-depressiva läkemedel (3). Därför valde vi att enbart inklu-dera denna systematiska översikt. Någon skillnad i slutsatser fanns inte mellan de olika översikterna. Primärstudier som publicerats efter sökningen av systematiska översikter inklu-derades, liksom de effectiveness-studier som identifierats från CATIE, CUtLASS och EUFEST där individer med missbruk/beroende inkluderades i motsats till de flesta andra RCT-studier av schizofreni (3). Vidare inkluderades en långtidsstudie av patienter med schizofreni och miss-bruk/ beroende som redovisades i kapitel 3.11 och där ef-fekten av läkemedelsbehandlingen redovisades i kapitel 3.13.

Beskrivning av studier och resultatÖversikt studierWobrock och medarbetare redovisade elva RCT-studier av läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni och missbruk/beroende (3). Samtliga studier var små och möj-liggjorde inte en jämförelse mellan SGA och FGA vad gäller reduktion av psykiska symtom. Däremot bedömdes det möjligt att analysera förändringar av missbruksmönster och drogsug. Tre av fem studier visade bättre effekt av SGA än av FGA. Dessa redovisas nedan. Två studier med totalt 252 individer jämförde effekten av SGA depå med FGA depå eller peroral medicinering. SGA-gruppen uppvisade mindre alkohol- och droganvändande. För att jämföra SGA- mot FGA-effekten vad gällde psykiska symtom använde vi de studier som ingick i effectiveness-gruppen där patienter med missbruk/beroende hade inkluderats. Vi använde sekun-däranalyser av gruppen med missbruk/beroende.

Effekt missbruk SGA mot FGABerk och medarbetare jämförde olanzapin och haloperidol i en dubbelblind randomiserad studie (n = 30; 4 veckor) (5). Läkemedlens effekter var likvärdiga, men olanzapin med-förde mindre extrapyramidala symtom.

Antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende Mats Berglund

Sammanfattning Frågeställningar: Finns det skillnad i behandlingseffekt hos personer med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende, som behandlas med andra generationens anti-psykotika (SGA) jämfört med första generationens anti-psykotika (FGA) vad gäller missbruk, behandling med depåberedning och psykiska symtom?

Litteratursökning: En systematisk översikt av Wo-brock inkluderades, liksom de effectiveness-studier som identifierats från CATIE, CUtLASS och EUFEST där individer med missbruk/beroende inkluderats. Vidare inkluderades en långtidsstudie av patienter med schizo-freni och missbruk/beroende.

Översikt studier: Wobrock fann att tre av fem studier visade bättre effekt av SGA än av FGA på missbruk. Två studier med totalt 252 individer jämförde effekten av SGA depå jämfört med FGA depå eller peroral medicin-ering. SGA-gruppen uppvisade mindre alkohol- och droganvändande. I effectiveness-studierna förelåg inga skillnader mellan SGA och FGA vad gällde psykiska symtom. I studien av långtidsförloppet hade patienter som behandlats med klozapin ett betydligt bättre för-lopp vad gällde alkohol/droger än de som inte behand-lats med klozapin.

Evidensgraderade resultat: Det finns begränsat ve-tenskapligt underlag för att SGA ger bättre effekt än FGA hos personer med schizofreni och med samtidigt drogsug (craving) eller droganvändande (⊕ ⊕ □ □).

Det finns begränsat vetenskapligt underlag för att personer med schizofreni och samtidigt missbruk mins-kar alkohol- och droganvändande mer efter injektion med depåberedning av risperidon jämfört med peroralt risperidon eller injektion med depåberedning av FGA (⊕ ⊕ □ □).

Det finns måttligt starkt vetenskapligt underlag för att personer med schizofreni och samtidigt missbruk svarar lika bra på SGA (klozapin inte studerat) som på perfenazin och haloperidol vad gäller minskning av psykiska symtom (⊕ ⊕ ⊕ □).

Sayers och medarbetare jämförde olanzapin och haloperidol i en dubbelblind studie av patienter med dubbeldiagnos (n = 24; 26 veckor) (6). Vad gäller effekt på beroendesymtom-en minskade användandet av kokain mer av olanzapin än av haloperidol, samtidigt som graden av drogsug ökade.

Smelson och medarbetare jämförde olanzapin med halo-peridol i en randomiserad dubbelblindstudie vid behandling av personer med schizofreni och samtidigt kokainberoende (n = 31; 6 veckor) (7). De fann ett minskat drogsug i olanza-pingruppen.

Brown och medarbetare studerade effekten av att rando-miserat byta FGA till quetiapin (n = 24; 12 veckor) (8). Quetiapingruppen hade lägre drogsug men oförändrat drog- användande jämfört med FGA-gruppen.

Berk och medarbetare fann inga skillnader i en rando-miserad studie mellan risperidon och haloperidol vid be-handling av psykoser utlösta av cannabis (n=30, 4 veckor) (9).

Depåberedning SGA mot depåberedning FGA eller peroral medicineringRubio och medarbetare genomförde en öppen randomiserad studie av depåberedning med risperidon jämfört med depå-beredning av zuklopentixol (FGA) (n = 115; 24 veckor) (10). Bedömarna var blindade och fann signifikant lägre drogan-vändande och längre tid till första återfallet i gruppen be-handlad med SGA. PANSS förbättrades mer i SGA- än i FGA-gruppen. SGA-gruppen hade också färre extrapyrami-dala symtom och bättre följsamhet i behandlingen.

Rosenheck och medarbetare studerade 369 schizofrena patienter från USA (11). Patienterna erhöll 25–50 mg av in-jektion med depå av risperidol varannan vecka eller fick pero-ral medicinering enligt läkares rekommendation. Patienterna följdes upp under två år. Det var inga skillnader mellan dem som blev inlagda i de två grupperna (depå 39 %, peroral medicinering 45 %). Övriga effektmått visade inte heller någon skillnad. Av patienterna hade 37 % aktuella alkohol- eller drogproblem. I en särskild analys jämfördes dessa grup-per vad gällde användandet av droger i relation till typ av medicinering. Signifikanta förbättringar av Addiction Seve-rity Index (ASI) (alkohol subscale) och Drug Attitude In-ventory skedde i gruppen med depåmedicinering i förhål-lande till gruppen med peroral medicinering.

Effekt psykiska symtom SGA mot FGACATIE och beroendetillståndEffectiveness-studierna inkluderade alla patienter med miss-bruk i motsats till de flesta tidigare randomiserade kontrol-lerade studierna. I CATIE, som är den största av dessa studier, använde ungefär 60 % av patienterna alkohol och/eller dro-ger (12). Kriterierna för diagnos på pågående missbruk/be-roende uppfylldes av 37 %. Bland dem med beroendediagnos använde 87 % enbart alkohol, 44 % marijuana och 36 % ko-kain (13). Det förelåg inga skillnader i effekt av FGA respek-tive SGA hos individer som använde droger (14).

CUtLASS och beroendetillståndDet finns få analyser om beroendetillstånd i CUtLASS och ingen som analyserar skillnader mellan FGA- och SGA-läke-medel hos patienter med beroendetillstånd (kapitel 3.10).

EUFEST och beroendetillståndFå delstudier är konklusiva när det gäller FGA- och SGA-preparat vid beroendetillstånd. I en studie slås självmordsbe-teende och beroendetillstånd ihop. Den gruppen hade lägre avbrottsfrekvens än övriga vid behandling med SGA-läke-medel, medan inga skillnader fanns vid behandling med ha-loperidol (15). I en annan studie jämfördes avbrott mellan beroendepatienter och övriga utan att säkra skillnader förelåg (16).

Långtidsförloppet vid schizofreni och samtidigt missbruk/beroendeDrake har rapporterat om långtidsförloppet hos personer som både har schizofreni och en beroendediagnos (17). Efter tre år hade 36/151 patienter erhållit klozapin på sed-vanliga kliniska indikationer. Patienter med alkoholberoende hade 13 dagar med alkoholkonsumtion när de stod på kloza-pin jämfört med 54 dagar då de inte stod på klozapin. Vid slutet av studien var 79 % av patienterna som behandlats med klozapin missbruksfria, men bara 34 % av dem som inte be-handlats med klozapin. Resultaten för patienter med bero-ende av droger var också positiva, men denna grupp var mindre och slutsatserna därför mer osäkra.

Patienterna förbättrades successivt under 10-årsperioden vad gällde symtom, användande av alkohol och droger, insti-tutionalisering, funktionstillstånd och livskvalitet. 63 % hade aktivt uppnått missbruksfrihet.

Brunette och medarbetare rapporterade från samma stu-die om förloppet hos dem som behandlats med klozapin och dem som inte behandlats med klozapin (18). Av metodolo-giska skäl valde man att studera förloppet efter den första missbruksfria halvårsperioden för att hålla kontroll över motivation och andra förväxlingsfaktorer (confounders). Pa-tienter som behandlades med klozapin under sitt första missbruksfria halvår, hade betydligt mindre risk att återfalla under det följande året än missbruksfria patienter som be-handlades med andra antipsykotika (8 % mot 40 %). Förfat-tarna konkluderade att klozapin kunde övervägas för be-handling av personer med schizofreni och samtidig beroendediagnos för att undvika återfall i missbruk.

Evidensgraderade resultatDet finns begränsat vetenskapligt underlag för att andra •generationens antipsykotika (SGA) ger bättre effekt än första generationens antipsykotika (FGA) hos personer med schizofreni och med samtidigt drogsug (craving) eller droganvändande (⊕ ⊕ □ □).Det finns begränsat vetenskapligt underlag för att per-•soner med schizofreni och samtidigt missbruk minskar alkohol- och droganvändande mer efter injektion med depåberedning av risperidon jämfört med peroralt ris-peridon eller injektion med depåberedning av FGA (⊕ ⊕ □ □).





Det finns måttligt starkt vetenskapligt underlag för att •personer med schizofreni och samtidigt missbruk svarar lika bra på SGA (klozapin inte studerat) som på perfena-zin och haloperidol vad gäller minskning av psykiska symtom (⊕ ⊕ ⊕ □).

Diskussion I den systematiska översikten, som inkluderar elva randomise-rade kontrollerade studier (de flesta små) samt ett antal öppna studier, visar SGA bättre effektivitet (aripiprazol, klozapin, olanzapin, quetiapin eller risperidon i olika studier) vad gäller psykopatologi, minskat alkoholsug och minskad användning av alkohol och droger jämfört med FGA. De empiriska bevisen för att SGA är bättre än FGA, baserade på randomiserade kontrollerade studier, är dock svaga.

I effectiveness-studierna inkluderades patienter med miss-bruk/beroende. Huvuddelen av dessa artiklar utgörs av se-kundäranalyser där effekter på patienter med och utan miss-bruk/beroende kan analyseras. Mest intressant är Perkins och medarbetares studie som visade att det sämre förloppet hos dem med missbruk/beroende kunde förklaras av en direkt påverkan på behandlingsföljsamhet för läkemedlet, medan direkta effekter på behandlingsavbrott på grund av missbruk inte kunde beläggas (19). Några skillnader mellan effekterna av SGA och FGA på psykotiska symtom kunde inte dokumen-teras i subanalyser av patienter med pågående missbruk/bero-ende. Däremot fanns sådana skillnader bland patienter utan missbruk/beroende.

Två studier visade möjligheter att påverka behandlingsfölj-samheten med depåberedningar av läkemedlet hos personer med missbruk/beroende. Rubio och medarbetare kunde visa att injektion med depåberedning av risperidon var bättre än motsvarande FGA, med längre tid till första återfall, större förbättringar av psykiatriska symtom, mindre extrapyramidala symtom och bättre behandlingsföljsamhet (10). Rosenheck

och medarbetare fann att deras depåberedning hade signifi-kant positiv effekt på missbruket jämfört med peroral medicin-ering, men ingen säker effekt på de psykiatriska symtomen (11). Då injektion med depåberedning av antipsykotika antas förbättra behandlingsföljsamhet, och då det sämre förloppet hos personer med missbruk/beroende har visats ha samband med låg behandlingsföljsamhet, är detta resultat logiskt.

Den presenterade långtidsstudiens resultat med goda effekter av klozapin är viktiga, men inte konklusiva, bero-ende på avsaknad av randomisering eller systematiskt urval av populationen.

Kunskapen om eventuella interaktioner mellan missbruks-preparat och antipsykotiska läkemedel är mycket ofullständig. Dock vet man att ecstasy är en stark CYP2D6-hämmare och kan leda till ökade koncentrationer av läkemedel som metabo-liseras av detta enzym (20).

Referenser1. San L, Arranz B, Martinez-Raga J. Antipsychotic drug treatment of

schizophrenic patients with substance abuse disorders. Eur Addict Res 2007;13:230–43.

2. Tiet QQ, Mausbach B. Treatments for patients with dual diagnosis: a re-view. Alcohol Clin Exp Res 2007;31:513–6.

3. Wobrock T, Soyka M. Pharmacotherapy of schizophrenia with comorbid substance use disorder – reviewing the evidence and clinical recommenda-tions. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1375–85.

4. Lubman DI, King JA, Castle DJ. Treating comorbid substance use disor-ders in schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2010;22:191–201.

5. Berk M, Brook S, Trandafir AI. A comparison of olanzapine with halope-ridol in cannabis-induced psychotic disorder: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 99;14:177–80.

6. Sayers SL, Campbell EC, Kondrich J, et al. Cocaine abuse in schizophre-nic patients treated with olanzapine versus haloperidol. J Nerv Ment Dis 2005;193:379–86.

7. Smelson DA, Ziedonis D, Williams J, et al. The efficacy of olanzapine for decreasing cue-elicited craving in individuals with schizophrenia and co-caine dependence: a preliminary report. J Clin Psychopharmacol 2006;26:9–12.

8. Brown ES, Nejtek VA, Perantie DC, et al. Cocaine and amphetamine use in patients with psychiatric illness: a randomized trial of typical antipsy-chotic continuation or discontinuation. J Clin Psychopharmacol 2003;23:384–8.

Effektmått Antal patienter(antal studier)

Effekt Vetenskapligtunderlag

missbruk effektperorala studiersGa mot fGa

rCt139(5)ej blindade

sGa > fGa3 av 5 studier effekt pådrogsug (craving) ellerdroganvändande

⊕ ⊕ □ □–2 kvalitet

missbruk effektinjektion med depåberedningav sGa jämfört med peroral medicineringeller injektionmed depåberedningav fGa

rCt252(2)

Injektion risperidon > injektion zuklopentixolInjektion risperidon > peroralmedicin (sekundäranalys)mindre alkohol- ochdroganvändande

⊕ ⊕ □ □–1 precision–1 kvalitet

effekt sGa mot fGaCatIe, eUfest

rCt697(2)

sGa = fGa(perfenazin/haloperidol)mindre psykiska symtom

⊕ ⊕ ⊕ □–1 kvalitet

Tabell I. Behandlingseffekt hos personer med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende som behandlas med antipsykotika.



9. Berk M, Brook S, Nur F. A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabis-induced psychotic disorder: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2000;14:177–80.

10. Rubio G, Martinez I, Ponce G, et al. Long-acting injectable risperidone compared with zuclopenthixol in the treatment of schizophrenia with substance abuse comorbidity. Can J Psychiatry 2006;51:531–9.

11. Rosenheck RA, Krystal JH, Lew R, et al. Long acting risperidone and oral antipsychotics in unstable schizophrenia. N Engl J Med 2011;364:842–51.

12. Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. Substance use in persons with schizophrenia: baseline prevalence and correlates from the NIMH CATIE study. J Nerv Ment Dis 2006;194:164–72.

13. Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. Substance use and psycho-social functioning in schizophrenia among new enrollees in the NIMH CATIE study. Psychiatr Serv 2006;57:1110–6.

14. Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. The effectiveness of an-tipsychotic medications in patients who use or avoid illicit substances: results from the CATIE study. Schizophr Res 2008;100:39–52.

15. Boter H, Derks EM, Fleischhacker WW, et al. Generalizability of the results of efficacy trials in first-episode schizophrenia: comparisons between subgroups of participants of the European First Episode Schi-zophrenia Trial (EUFEST). J Clin Psychiatry 2010; 71:58–65.

16. Gaebel W, Riesbeck M, von Wilmsdorff M, et al. Drug attitude as pre-dictor for effectiveness in first-episode schizophrenia: Results of an open randomized trial (EUFEST). Eur Neuropsychopharmacol 2010;20:310–6.

17. Drake RE, Xie H, McHugo GJ, et al. The effects of clozapine on alcohol and drug use disorders among patients with schizophrenia. Schizophr Bull 2000;26:441–9.

18. Brunette MF, Drake RE, Xie H, et al. Clozapine use and relapses of substance use disorder among patients with co-occurring schizophrenia and substance use disorders. Schizophr Bull 2006;32:637–43.

19. Perkins DO, Gu H, Weiden PJ, et al. Predictors of treatment disconti-nuation and medication nonadherence in patients recovering from a first episode of schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder: a randomized,double-blind, flexible-dose, multicenterstudy. J Clin Psychiatry 2008;69:106–13.

20. Yang J, Jamei M, Heydari A, et al. Implications of mechanism-based inhibition of CYP2D6 for the pharmacokinetics and toxicity of MDMA. J Psychopharmacol. 2006 Nov;20(6):842–9.




LitteratursökningLitteratursökning utfördes i databaserna PubMed, CINAHL, Embase, PsycInfo, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Reviews, HTA, DARE, Campbell Collaboration, HEED och NHSEED. Sökstrate-gierna konstruerades utifrån de övergripande frågeställ-ningarna. Litteratursökningen utfördes tillsammans med informationsspecialister från SBU. Ytterligare studier har sökts via de vetenskapliga artiklarnas referenslistor samt i översiktsartiklar. Sista uppdaterade sökningen gjordes i maj 2011.

GranskningsprocessDe vetenskapliga artiklarnas sammanfattningar lästes och granskades av två bedömare oberoende av varandra. Målet var att identifiera studier som var relevanta för frågeställ-ningarna. Resultaten från de oberoende granskarna jämför-des, och artiklar vilka identifierades som ”möjligen rele-vanta” av en eller båda granskarna beställdes i fulltext. Båda bedömarna granskade artiklarna i fulltext, oberoende av varandra, för att inkludera dem som befanns relevanta. De studier som någon av granskarna bedömde uppfylla, eller möjligen uppfylla, inklusionskriterierna togs med till den slutliga granskningen.

Granskningen omfattade värdering av studiernas relevans för projektets frågeställningar och metodologiska kvalitet – studiedesign, intern validitet (rimligt skydd mot systemat-iska fel), analys av resultat, statistisk styrka och generaliser-barhet. För att tillförsäkra enhetlig, transparent och reproducerbar bedömning med begränsade subjektiva inslag användes granskningsmallar, specifika för olika studieupp-lägg och frågeställningar, se SBU:s metodbok (1). Efter bedömning gavs varje enskild studie ett mått på metodolo-gisk kvalitet (hög, medelhög, låg). Slutligen sammanställdes viktiga fakta från de inkluderade studierna i tabellform.

Systematiska översikterDet vetenskapliga underlaget i Kapitel 3.1 – 3.10, vilka redo-visar den systematiska genomgången av läkemedelsbehand-ling, är i huvudsak baserat på tidigare publicerade systema-tiska översikter. Under de senaste 15 åren har antalet publicerade systematiska översikter och metaanalyser ökat kraftigt (2). Att basera nya översikter på befintliga översikter är ett område under utveckling. AHRQ i USA har i sin me-todbok redovisat en modell som SBU har använt i denna rapport (3). I huvuddrag innebär arbetssättet att publicerade översikter identifieras genom litteratursökning. I första hand bedöms om översikterna är relevanta för frågeställ-ningen. Därefter värderas kvaliteten med hjälp av en valide-rad mall för kvalitetsbedömning av systematiska översikter (4–6).

Om det för frågeställningarna finns relevanta översikter av hög kvalitet, bestäms om den bästa av de senast publice-rade ska användas, eller om fler än en översikt behöver be-aktas för att besvara varje enskild fråga. Urvalet har baserats på översikternas relevans, kvalitet och fullständighet samt transparens i rapportering. De utvalda översikterna har i regel följande karaktäristika: inkludering av opublicerade studier, separat analys av dubbelblinda studier, inga språk-restriktioner, metaanalyser med sensitivitetsanalys och metaregression samt publicering i ledande vetenskapliga tidskrifter.

I princip har endast systematiska översikter med rando-miserade studier inkluderats då dessa har högst evidens-värde. RCT-studier fanns i regel för de olika formulerade frågorna. Efter det att de olika systematiska översikterna

Metodik för evaluering av behandlingseffektMats Berglund

SammanfattningLitteratursökning och granskningsprocess: Litteratur-sökningen utfördes tillsammans med informations-specialist från SBU. Granskningsprocessen genomfördes av två oberoende bedömare.

Systematisk översikt: Den systematiska genomgången av läkemedelsbehandling är i huvudsak baserad på tidi-gare publicerade systematiska översikter. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) i USA har utvecklat en modell som SBU har använt i denna rapport. Om det för frågeställningarna finns relevanta översikter av hög kvalitet bestäms om den bästa av de senaste publi-cerade ska användas eller om mer än en översikt behöver beaktas.

Bedömning av vetenskapligt underlag: GRADE an-vändes. Bedömningen utgår från studiernas design. Evi-densstyrkan påverkas av studiekvalitet, relevans, sam-stämmighet, överförbarhet, effektstorlek, precision i data eller risk för publikationsbias. Evidensstyrkan graderas i fyra nivåer.

Behandlingsutfall: Behandlingsstudierna vid schizo-freni utmärks av ett stort bortfall som försvårar den statistiska bearbetningen. I jämförelsen mellan andra (SGA) och första (FGA) generationens läkemedel har endast dubbelblinda studier inkluderats då dessa skiljer sig från andra typer av RCT-studier.

Effectiveness-studier: Dessa studier analyseras i sär-skilt kapitel. De karakteriseras av vida inklusionskriterier och långa uppföljningstider där upplägget ska vara så likt den kliniska situationen som möjligt.

Skalor: I de flesta RCT-studierna har Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) använts för att mäta förändring av symtom.

Jämförelse med andra systematiska översikter: Resul-taten av jämförelsen mellan SGA och FGA validerades mot NICE riktlinjer och en översikt från Oregon Uni-versity, båda från 2010. Vår översikt och metaanalys innehöll betydligt fler studier än de andra. Vad gäller effektstorlekarna mellan SGA och FGA överensstämde dessa påfallande väl mellan de olika översikterna.

bestämts, har primärstudier inom området som publicerats efter den systematiska översiktens genomförande, identifie-rats och presenterats.

Ett avsteg har gjorts. Ungefär samtidigt som vi inledde vårt arbete, publicerade Tiihonen och medarbetare en stor kohortstudie som inkluderade schizofrena patienter (n = 66 000) som följdes under elva år (7). Dödsfallen relaterades till användandet av antipsykotisk medicinering. Patienter som behandlats med klozapin hade en lägre frekvens av total dödlighet liksom dödlighet i självmord.

SBU initierade därför en registerstudie om död och suicidalt beteende hos personer med schizofreni relaterade till typ av använt läkemedel. Denna studie ingår också i rapporten.

Bedömning av vetenskapligt underlagStudiekvalitet avser den vetenskapliga kvaliteten hos en en-skild studie och dess förmåga att besvara en viss frågeställ-ning på ett tillförlitligt sätt. Evidensstyrkan är en bedömning av hur starkt det sammanlagda vetenskapliga underlaget är för att besvara en viss frågeställning på ett tillförlitligt sätt.

SBU tillämpar det internationellt utarbetade evidensgra-deringssystemet GRADE (8). För varje effektmått utgår man i den sammanlagda bedömningen från studiernas de-sign. Därefter kan evidensstyrkan påverkas av förekomsten av försvagande eller förstärkande faktorer som till exempel studiekvalitet, relevans, samstämmighet, överförbarhet, ef-fektstorlek, precision i data eller risk för publikationsbias. Ju starkare evidens desto mindre sannolikt är det att redovisade resultat kommer att påverkas av nya forskningsrön inom överblickbar framtid.

Generellt ställs högre kvalitetskrav på studier som visar ”lika stor” (non-inferiority) effekt av testade interventioner. Studier som från början är designade för att testa överlägsen-het (superiority) är ofta inte tillräckligt stora eller av tillräck-ligt god kvalitet för att även testa likhet (non-inferiority). Eftersom slutsatser om non-inferiority således blir påtagligt osäkrare än slutsatser om överlägsenhet har avdrag i regel gjorts med minst ett kvalitetspoäng.

Evidensstyrkan graderas i fyra nivåer:Starkt vetenskapligt underlag (• ⊕ ⊕ ⊕ ⊕). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvag-ande faktorer vid en samlad bedömning.Måttligt starkt vetenskapligt underlag (• ⊕ ⊕ ⊕ □). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning.

Begränsat vetenskapligt underlag (• ⊕ ⊕ □ □). Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försva-gande faktorer vid en samlad bedömning.Otillräckligt vetenskapligt underlag (• ⊕ □ □ □). När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsä-gande, anges det vetenskapliga underlaget som otill-räckligt.

BehandlingsutfallMånga personer med schizofreni avbryter behandlingen ti-digt. Bortfallet är ofta 40–60 % under det första året, vilket innebär svårigheter när behandlingseffekterna ska beräknas. Intention to treat-principen används vid beräkning av effek-terna. Det innebär att alla patienter som randomiserats och inlett terapi ska ingå i beräkningarna.

För att beskriva förändringar av symtom vid behandling användes i tidigare studier principen om last observation carried forward. Det innebär att den sista observationen som gjorts innan patienten avbrutit behandlingen används som slutvärde av behandlingens effekt. Detta är förknippat med flera felkällor. I studier från senare år används en annan be-räkningsform baserad på så kallad mixed model-analys, där både det sista värdet och den generella utvecklingen under behandlingen ingår.

Den aktuella översikten inkluderade, vad gäller jämförel-sen mellan SGA och FGA, enbart dubbelblinda studier. Det har visats att enkelt blindade eller icke-blindade studier ger större skillnader mellan SGA- och FGA-preparaten än dub-belblindade (9). Här skiljer sig SBU-översikten från många andra systematiska översikter och metaanalyser som också inkluderar icke-dubbelblinda studier (alla Cochrane-över-sikter och många andra).

Samtliga SGA-preparat utvärderades mot placebo. Den genomsnittliga effektstorleken var 0,51. Frekvensen förbätt-rade var 41 % med SGA mot 24 % med placebo och NNT var 6. I tidigare studier har effekten varit betydligt större. Cole rapporterade 1968 (10) om en stor studie av fenotiazin. An-talet patienter som svarade på behandling var 61 % jämfört med 22 % i placebogruppen och NNT var 2. Hälften av dessa patienter var nyinsjuknade, i motsats till senare placebostu-dier där huvudsakligen patienter i en kronisk fas av sjukdo-men ingår. I Coles studie var medelåldern 28 år medan den var 38 år i de senare studierna. Det är känt att patienter som inte har kommit in i kronisk fas har bättre effekt av antipsy-kotika än patienter i kronisk fas.

Effectiveness-studierEffectiveness-studier, eller behandling med antipsykotika i allmänt bruk i sjukvården, har haft en särskild roll inom ut-värderingen av behandlingseffekter vid schizofreni även om metodiken används generellt inom medicinen. Bakgrunden är följande: Många av de tidigare positiva resultaten för SGA jämfört med FGA var baserade på korttidsstudier som var sponsrade av läkemedelsindustrin och där patienterna var kraftigt selekterade, bortfallet högt och resultaten i huvudsak var baserade på symtomskattningar.



”De senaste 15 åren har antalet publicerade systematiska översikter och metaanalyser ökat kraftigt”



Dilemmat mellan å ena sidan kraftigt ökade kostnader för de nya medicinerna och å andra sidan avsaknad av tillfredsstäl-lande evidens för deras större effektivitet, gjorde att flera initiativ togs för en ny typ av praktiskt kliniska studier under den senare delen av 1990-talet. Dessa studier skulle inte sponsras av läkemedelsindustrin. De karakteriseras av vida inklusionskriterier och långa uppföljningstider, där uppläg-get skulle vara så likt den kliniska situationen som möjligt i en rigoröst randomiserad design. Avsikten var att studera effekterna av läkemedlen i en klinisk verklighet och med re-presentativa patientpopulationer. Ibland används termen effectiveness-studier medan de tidigare studierna har rubri-cerats som efficacy-studier. Resultaten av dessa studier redo-visas i ett särskilt kapitel. Tre studier är inkluderade i den aktuella översikten: CATIE, CUtLASS och EUFEST.

SkalorAtt bedöma effekten av ett läkemedel kräver att strukture-rade bedömningsinstrument används.

Två ofta använda bedömningsinstrument vid kliniska prövningar vid schizofreni är Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (11) och Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (12). De flesta studierna i vår rapport har använt PANSS och detta instrument presenteras därför utförligare.

PANSS är en skattningskala som används mycket i världen vid bedömning av schizofreni och schizofren symtomatologi. Den finns både i en strukturerad form och i en semistruktur-erad form. En strukturerad bedömning ger bättre interbe-dömarreliabilitet.

PANSS mäter totalsymtom samt positiva respektive nega-tiva symtom. PANSS består av 30 frågor. Varje fråga poäng-sätts från 1 till 7, där 1 betyder att symtomet inte förekommer och 7 betyder att symtomet inte kan bli allvarligare. Skatt-ningen går till så att man ber patienten berätta om sig själv och sin situation. Därefter går man över till att ställa sina strukturerade frågor. Sju av frågorna i PANSS belyser före-komst av positiva schizofrena symtom. Exempel på positiva schizofrena symtom är hallucinationer och vanföreställ-ningar. Sju frågor belyser förekomst av negativa symtom, som till exempel känsloavflackning, minskad initiativför-måga och tillbakadragenhet. Sexton frågor är av allmän ka-raktär och belyser depressivitet, ångest och kroppsliga van-föreställningar. En PANSS-skattning tar ungefär en timme. Utbildning krävs för att genomföra skattningen. Skalan har använts i de flesta studier, och förändringar av totala symtom är i regel det primära effektmåttet. Skillnaderna mellan medelvärdena av de två behandlingsgrupperna (mean diffe-rences), används i flera av de redovisade metaanalyserna. Ett annat mått är 50 % reduktion av det totala individuella ini-tiala PANSS-värdet.

Remissonsskattningsskalan är en annan och ofta använd skattningskala för schizofren symtomatologi (13). Den byg-ger på PANSS och innehåller åtta ”items”. Tre dimensioner av psykopatologi identifierades: den negativa, den desorga-niserade och psykotisism-dimensionen. Dessa tre kombine-rades med DSM-IV:s fem kriterier för schizofrenidiagnos. De åtta symtomen var vanföreställningar, ovanligt tankein-nehåll, hallucinationer, konceptuell desorganisation, maner-lighet, avtrubbade affekter, social tillbakadragenhet och

bristande spontanitet. För att en patient ska vara i remission får hon eller han inte ha högre värde än 3 poäng på något av de åtta symtomen under minst sex månader. Användning av remissionsskattningsskalan kräver utbildning innan den börjar användas.

Mäter vi rätt variabler?Vi har analyserat förändring av psykotiska symtom, avbry-tande av behandling, livskvalitet och biverkningar i tillgäng-liga studier. Vi har också studerat suicidalt beteende och psykiska symtom. Däremot har vi inte rapporterat om kog-nitiva förändringar i den systematiska delen av rapporten på grund av att antalet RCT-studier är litet.

Jämförelse med andra systematiska översikterVi validerade våra resultat av jämförelsen mellan SGA och FGA mot två andra systematiska översikter, som publicera-des efter det att arbetet med vår översikt hade påbörjats och vårt val av systematiska översikter hade genomförts. Dessa översikter var NICE riktlinjer om schizofreni som publicera-des år 2010 (14) och Atypical Antipsychotic Drugs som pub licerades av Oregon University år 2010 (15).

NICE riktlinjer för schizofreni publicerades år 2010 i en uppdaterad version. Metaanalytisk metodik användes om möjligt. Studierna delades upp i antipsykotisk behandling initialt, under akut episod, som farmakologisk återfallspre-vention och vid behandlingsresistens. Dessutom redovisades studier om depåmedicinering samt effectiveness-studier (CATIE och CUTLASS). Separata analyser gjordes för de olika grupperna.

I Leucht och medarbetares analys, som SBU-resultaten är baserade på, analyserades initialt alla studier som jämförde SGA mot FGA samtidigt. Inflytande av olika karakteristika studeras sedan med statistiska metoder som metaregression-er och sensitivitetsanalys (9).

I SBU:s genomgång av SGA mot FGA finns fyra SGA med bättre effekt än FGA vad gäller PANSS total, nämligen amisulprid, klozapin, olanzapin och risperidon. I NICE-rapporten finns stöd för att klozapin har bättre effekt än FGA. Antalet studier är mycket större i SBU:s genomgång än i NICE. Effektvärden är påfallande överensstämmande mellan SBU och NICE för olanzapin (-0,28 respektive -0,28) och risperidon (-0,13 respektive -0,11), men också bra överensstämmande för amisulprid (-0,31 respektive -0,19) och klozapin (-0,52 respektive 0,43).

”Att bedöma effekten av ett läkemedel kräver att strukturerade bedömningsinstrument används”

Oregon University publicerade sin uppdatering av Atypical Antipsychotic Drugs i juli år 2010. De konkluderade på föl-jande sätt: Klozapin och olanzapin ger färre avbrott i be-handling med läkemedel upp till två år, även om skillnaderna mellan olika SGA vad gäller korttidseffekten inte är stor. Klozapinbehandling har lägre suicidfrekvens och lägre före-komst av suicidalt beteende hos patienter med hög suicidrisk, men leder oftare till avbrott på grund av biverkningar än övriga preparat. Överensstämmelsen mellan resultaten från Oregon University och SBU är god.

Referenser1. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: En handbok.

Version 2012-02-01. Stockholm: Statens beredning för medicinsk ut-värdering (SBU); 2012. 221 s.

2. Booth A, Clarke M, Ghersi D, et al. An international registry of systema-tic-review protocols.Lancet 2011;377;108-9.

3. White CM, Ip S, McPheeters M, et al. Using existing systematic reviews to replace de novo processes in conducting Comparative Effectiveness Reviews. In: Agency for Healthcare Research and Quality. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews [posted September 2009]. Rockville, MD. Available at: http://effectivehealthcare.ahrq.gov/healthInfo.cfm?infotype=rr&ProcessID=60.

4. Shea BJ, Bouter LM, et al. External validation of a measurement tool to assess systematic reviews (AMSTAR). PLoS One 2007;2:e1350.

5. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.

6. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al. AMSTAR is a reliable and valid me-asurement tool to assess the methodological quality of systematic re-views. J Clin Epidemiol 2009;62;1013-20.

7. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of morta-lity in patients with schizophrenia: a populationbased cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620-7.

8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consen-sus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336;924-6.

9. Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-ge-neration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009;373;31-41.

10. Cole J. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psy-chiatry 1964;10;246-61.

11. von Knorring L, Lindstrom E. The Swedish version of the Positive and Negative Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Con-struct validity and interrater reliability. Acta Psychiatr Scand 1992;86;463-8.

12. Overall J, Gorham, DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep 1962;10;799-12.

13. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, et al. Remission in schi-zophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychia-try 2005;162:441-9.

14. NICE. Guideline on core interventions in the treatment and manage-ment of schizophrenia in adults in primary and secondary care. National Clinical Guideline Number 82. pages 1-494. National Collaborating Centre for Mental Health. The British Psychological Society, Leicester UK and The Royal College of Psychiatrists, London UK; 2010.

15. McDonagh M, Peterson K, Carson S, et al. Drug class review: Atypical antipsychotic drugs: Final update 3 Report [Internet]. Portland (OR): Oregon Health & Science University; 2010 Jul.






EffektSyftet med läkemedelsbehandling vid schizofreni är att uppnå en minskning av symtomen i det akuta skedet samt att förhindra återfall på lång sikt. För att kunna ta ställning till vilket läkemedel som har den bästa effekten och minst bi-verkningar är det viktigt att man studerar samma typ av pa-tienter. Detta görs bäst inom ramen för randomiserade och dubbelblinda studier, där varken den behandlande läkaren eller patienten är medveten om vilket preparat som har getts. Ju större studierna är, desto mindre blir risken för att skill-naderna mellan grupperna skulle bero på slumpen. Eftersom behandling med läkemedel vid schizofreni pågår under lång tid borde man kunna förvänta sig flera omfattande långtids-studier.

De flesta studierna är dock relativt korta, inte minst de med placebo som kontroll. Det saknas i princip tillräckligt omfattande randomiserade studier som har pågått i mer än två år som jämfört effekt och biverkningar av olika antipsy-kotiska läkemedel (1). De flesta studier jämför endast två preparat mot varandra. Ett fåtal oberoende studier har jämfört flera olika antipsykotiska läkemedel mot varandra, såsom EUFEST-(2) och CATIE-(3) studierna.

Det vanligaste huvudeffektmåttet (primary endpoint) i randomiserade kontrollerade studier på patienter med schizo-freni är Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).

För att kunna översätta resultaten ifrån kliniska pröv-ningar och metaanalyser redovisas resultaten i form av NNT (number needed to treat), som i detta fall anger hur många patienter som måste behandlas för att en patient ska få en

minst 50-procentig minskning i PANSS. Om det saknas uppgifter som kan översättas till NNT redovisas ett effekt-skattningsmått som kallas Hedges g eller viktade skillnader i PANSS.

Effekt av antipsykotiska läkemedel jämfört med placeboMinskningen avseende PANSS är större hos patienter som behandlas med antipsykotika än med placebo. Skillnaden är som regel statistiskt signifikant. För vissa läkemedel (ami-sulprid, aripiprazol, haloperidol, olanzapin, risperidon och ziprasidon) föreligger det även en skillnad i andelen patienter som får en minst 50-procentig PANSS-reduktion. Detta ses inte för quetiapin, sertindol och zotepin. I fallet klozapin finns endast en liten studie. Studierna är inte homogena vare sig i omfattning eller duration, vilket illustreras av att andelen patienter som inte får en klinisk effekt i placebo-gruppen varierar mellan 66 och 89 %, jämfört med 44–83 % av patienterna som erhållit antipsykotiska läkemedel (4).

För detaljerade uppgifter om skillnader i PANSS, konfi-densintervall och effektstorlek mätt med Hedges g hänvisas till SBU-översikten (1).

Effekt av andra generationens antipsykotiska läkemedel jämfört med första generationens antipsykotiska läkemedel Med reservation för att gruppen första generationens anti-psykotiska (FGA) läkemedel inte är en homogen grupp, så kan man ur metaanalyser extrahera NNT för hur många patienter som måste behandlas med andra generationens antipsykotiska läkemedel (SGA) istället för med FGA, för att ytterligare en patient ska få en mer än 50-procentig minskning i PANSS.

Effektskillnaden i PANSS mellan FGA, mätt med Hedges g, ligger på 0,13 för risperidon, 0,28 för olanzapin, 0,31 för amisulprid och 0,52 för klozapin (5). Som tumregel för tolkningen av Hedges g brukar 0,2 anges motsvara en liten effekt, 0,5 en medelstor effekt och 0,8 en stor effekt.

Effektjämförelse mellan olika preparat inom gruppen andra generationens antipsykotika Metaanalysen som låg till grund för denna del av SBU-rapporten (6) presenterar tyvärr inte data i form av andelen patienter som fick en minst 50-procentig minskning i PANSS. Men Hedges g för effektskillnader ligger mellan 0,11 och 0,29, vilket kan tolkas som obetydliga till små effektskillnader.

Effekt och behandlingsavbrott Carl-Olav Stiller

SammanfattningBehandling med andra generationens antipsykotiska läkemedel vid schizofreni resulterar i en minskning av symtom som skattas med PANSS. Skillnaden jämfört med placebo är i regel statistiskt signifikant. För vissa preparat är andelen patienter som får minst 50 % reduk-tion i PANSS större i gruppen som erhöll antipsykotiska läkemedel än i placebogruppen.

Andelen patienter som fick en minst 50-procentig reduktion i PANSS var signifikant högre bland dem som erhöll amisulprid, klozapin, olanzapin och risperi-don jämfört med gruppen som behandlades med första generationens antipsykotiska läkemedel. Skillnaderna inom gruppen andra generationens antipsykotiska läke-medel avseende effekt är relativt små och den kliniska betydelsen är oklar.

Relativt många patienter som behandlas med anti-psykotiska läkemedel avbryter sin behandling. Patienter med schizofreni som behandlas med placebo avbryter behandlingen i större utsträckning än patienter som får antipsykotiska läkemedel.

Det föreligger några statistiskt signifikanta skillnader i effekt mätt med PANSS, och meta-analysen som refereras i SBU-rapporten redovisar skillnader i PANSS total som viktade medelvärden (weighted mean difference; WMD). Klozapin minskade PANSS mer än zotepin (WMD 6,0), olanzapin var bättre än aripiprazol (WMD 5,0), risperidon (WMD 1,9), quetiapin (WMD 3,7) och ziprasidon (WMD 8,3). Risperi-don var bättre än quetiapin (WMD 3,2) och även bättre än ziprasidon (WMD 4,4). Om dessa skillnader är kliniskt rele-vanta är inte säkert, med tanke på att PANSS är en skala mellan 30 och 220.

Behandlingsavbrott vid behandling med andra generationens antipsykotika jämfört med placeboEftersom läkemedelsbehandling vid schizofreni brukar pågå under mycket lång tid är det viktigt att ta reda på vilka pre-parat som fördras bäst och där patienterna väljer att fortsätta behandlingen. Personer med schizofreni som behandlas med quetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol och paliperidon har signifikant färre behandlingsavbrott oberoende av orsak, jämfört med placebo (4,7). Således kan man anta att förde-larna med behandlingen överväger biverkningarna, i alla fall på kort sikt, eftersom de flesta studierna mot placebo var re-lativt korta. Risken för behandlingsavbrott i gruppen SGA varierade mellan 29 % för risperidon och amisulprid och 54 % för sertindol. Behandlingsavbrott i placebogruppen varierade mellan 40 och 100 %. Den stora skillnaden i be-handlingsavbrott i placeboarmarna kan tyda på att studierna av skillnad mellan de olika SGA och placebo inte direkt kan jämföras på grund av olikheter i studielängd eller studiebe-tingelser.

Tvärtemot vad man kanske anade, är behandlingsavbrott på grund av biverkningar lika vanliga hos dem som behandlas med olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripipra-zol, amisulprid, sertindol och zotepin som hos dem som behandlas med placebo.

Som tecken på nyttan med antipsykotiska läkemedel ob-serverades färre behandlingsavbrott, på grund av otillräcklig medicinsk effekt jämfört med placebo, för olanzapin, risperi-don, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, sertindol och zotepin. NNT för att förhindra ett behandlingsavbrott på grund av otillräcklig effekt varierade mellan 4 för risperi-don och 11 för aripiprazol.

Behandlingsavbrott vid behandling med andra generationens antipsykotika jämfört med första generationens antipsykotika Med reservation för att SGA inte är någon enhetlig grupp så redovisas en signifikant lägre risk för behandlingsavbrott för olanzapin, amisulprid och risperidon jämfört med FGA, oberoende av dos. Vid exklusion av de studier som använde sig av onödigt höga doser av FGA så är det endast skillnaden mot olanzapin som är statistiskt signifikant (7). Risken för behandlingsavbrott med quetiapin, aripiprazol, klozapin och ziprasidon är av samma storleksordning som för FGA. För aripiprazol och amisulprid saknas studier där dessa läke-medel jämförs med normaldos av FGA.

Cochrane-översikten över paliperidon listar inga studier som jämför paliperidon med FGA (8). Även litteratursök-ning avseende randomiserade kliniska prövningar av palipe-ridon var utan resultat.

FGA bör dock inte betraktas som en enhetlig grupp, ef-tersom risken för behandlingsavbrott med olanzapin var lägre än med haloperidol, men jämförbar med flufenazin eller perfenazin.

Skillnader i behandlingsavbrott inom gruppen andra generationens antipsykotika Risken för behandlingsavbrott på grund av otillräcklig effekt är likartad för flera SGA, såsom amisulprid, aripiprazol, sertindol, ziprasidon, risperidon, quetiapin och paliperidon.



Antal studier (patientantal) NNT för 50 % minskning i PANSS (95 % konfidensintervall)

amisulprid 10 (924) 6 (4–10)

klozapin 19 (1 914) 7 (5–13)

olanzapin 15 (3 887) 11 (7–24)

risperidon 27 (3 328) 15 (9–36)

aripiprazol, 5 (2 094) Icke signifikant

quetiapin 9 (2 006) Icke signifikant

sertindol 3 (1 190) Icke signifikant

ziprasidon 3 (644) Icke signifikant

zotepin 11 (991) Icke signifikant

”Syftet med behandlingen är att uppnå en minskning av symtomen samt att förhindra återfall”



Olanzapin, klozapin och möjligen även amisulprid skiljer sig något från denna grupp, då risken för behandlingsavbrott på grund av otillräcklig effekt är lägre än för quetiapin, risperi-don och ziprasidon.

Den relativa risken för behandlingsavbrott är dock inte helt lätt att översätta till klinisk vardag. Man bör komma ihåg att de ingående studierna inte nödvändigtvis har inklu-derat exakt samma typ av patienter och att även andra stu-diebetingelser, som dosval, dostitrering och studielängd, kan ha påverkat utfallet. Den ideala situationen är en så kal-lad head-to-head-jämförelse där patienterna i samma studie randomiseras till de olika preparaten. Endast ett fåtal studier har jämfört fler än två preparat mot varandra. Den så kallade CATIE-studien hade ett sådant upplägg. Fynden från CATIE-studien (3), som pågick under 18 månader, stödjer resultaten från Leucht och medarbetare (6), som visar att olanzapin medförde färre behandlingsavbrott på grund av otillräcklig effekt än risperidon, quetiapin eller ziprasidon. Således är inte SGA en homogen grupp avseende behand-lingsavbrott, och varje preparat måste granskas separat.

Behovet av flera omfattande randomiserade studier som jämför olika antipsykotiska läkemedel mot varandra är up-penbart för att kunna få en uppfattning om vilka preparat som minskar risken för behandlingsavbrott på grund av otillräcklig effekt.

ReferenserSchizofreni Läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vår-1. dens organisation En systematisk litteraturöversikt. November 2012 . SBU Rapport nr: 213 • ISBN 978-91-85413-50-8 • ISSN 1400-1403Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H et al. EUFEST study group. 2. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1085-97. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Clinical Antipsychotic 3. Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effective-ness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23. Leucht S, Arbter D, Engel RR et al. How effective are second-genera-4. tion antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry. 2009 Apr;14(4):429-47. Leucht S, Corves C, Arbter D et al. Second-generation versus first-5. generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373: 31–41Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C et al. A meta-analysis of 6. head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2009 Feb;166(2):152-63. Rabinowitz J, Levine SZ, Barkai O et al. Dropout rates in randomized 7. clinical trials of antipsychotics: a meta-analysis comparing first- and second-generation drugs and an examination of the role of trial design features. Schizophr Bull. 2009 Jul;35(4):775-88.Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone palmitate for schizophrenia. 8. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD008296.


Samtliga läkemedel med antipsykotisk effekt har biverk-ningar i större eller mindre utsträckning, vilka ofta begränsar deras användning och utgör ett stort problem när det gäller följsamheten i behandlingen (adherence). För en person som har nedsatt eller helt saknar sjukdomsinsikt och som inte kan förstå varför han/hon ska ta ett läkemedel kan även måttliga biverkningar leda till oönskade avbrott i behandlingen.

Biverkningarna kan ofta härledas till vilken receptorpo-pulation som påverkas av läkemedlet och ju ”bredare” ett preparat är i sin receptorprofil, desto brokigare biverknings-spektrum ser man. Om vi ser på FGA så har de så kallade högdospreparaten ett delvis annat biverkningsspektrum än till exempel haloperidol, som huvudsakligen blockerar dopaminreceptorerna. Levomepromazin och zuklopentixol är de enda högdos-FGA vi har kvar på marknaden. Båda kännetecknas av hög grad av sedation, vilket kan vara posi-tivt vid akutbehandling av agitation, oro och ångest men en stor nackdel vid underhållsbehandling då somnolens, kon-centrationssvårigheter och tröghet i tankeförmågan in-skränker även vardagliga aktiviteter. Andra biverkningar är kardiell påverkan med takykardi, palpitationer och postural hypotension samt gastrointestinala biverkningar med mun-torrhet och förstoppning.

Olika grad av extrapyramidala symtom (EPS) ses vid be-handling med samtliga neuroleptika som tillhör FGA-grup-pen, beroende på den dopaminerga receptorblockaden. EPS brukar indelas i a) akut dystoni som uppstår inom kort tid efter administra-

tionen (oftast efter injektion) och som kan upplevas som både skrämmande och smärtsam,

b) parkinsonism med stelhet, skakningar och minskade medrörelser i armar och hasande gång,

c) akatisi, främst i benen, som upplevs som en inre oro och svårigheter att stå eller sitta stilla men som också kan misstolkas som ökad ångest och oro och är kanske den mest plågsamma biverkningen för patienten, samt

d) tardiv dyskinesi (TD) som kan uppstå relativt sent i be-handlingen, därav namnet. Den kännetecknas av ofrivil-liga rörelser, främst i tungan och käkpartiet, och kan uppfattas som tuggande rörelser. TD kan i enstaka fall omfatta hela bålen med skruvande rörelser av armarna. Det är viktigt att vara uppmärksam på tidiga tecken på tardiv dyskinesi då den kan bli irreversibel om den får kvarstå för länge. Tidiga tecken kan vara diskreta tung-protrusioner eller sidorörelser av underkäken, som lätt kan uppfattas som tics. Vid begynnande TD ska medicin-byte ske till en svagare dopaminblockerare. Behandling med antikolinerga medel förvärrar snarare tillståndet.

Den dopaminblockerande effekten kan också leda till ökad prolaktininsöndring, vilket kan leda till galaktorré hos både män och kvinnor samt amenorré hos kvinnor och erek-tionsstörning hos män. Den kognitiva avtrubbning som ofta ses är sannolikt också kopplad till den dopaminblockerande effekten.

Den allvarligaste biverkningen är tveklöst malignt neurolep-tikasyndrom (MNS) som är livshotande och kräver intensiv-vårdsbehandling. Kliniska tecken kan komma under två till tre dagar under upptrappning av läkemedlet eller, vilket är ovanligare, efter flera års behandling och kännetecknas av rigiditet, autonom dysfunktion, hypertermi och medvetan-depåverkan.

Ett delvis annorlunda biverkningsmönster ser man vid användning av andra generationens antipsykotiska läkemedel (SGA). Genomgående har de lägre frekvens EPS men mer av endokrina/metabola biverkningar för vissa av preparaten, men inte alla. Det innebär en annorlunda hantering av bi-verkningsproblematiken med mer fokusering på livsstilspro-blematik i form av kostråd, motion, rökstopp etc.

Viktökning är en tidig parameter som kan indicera en se-nare utveckling av så kallat metabolt syndrom som i sin tur ökar risken för typ II-diabetes och hjärt-kärlkomplikationer med för tidig död i hjärtinfarkt eller stroke. Det metabola syndromet är viktigt att upptäcka tidigt och innefattar flera tillstånd som förekommer i olika kombinationer såsom bukfetma, insulinresistens/hyperinsulinemi, hypertoni och blodfettsrubbningar. Den vanligaste ökningen av blodfetter är triglyceridemi även om andra rubbningar, inklusive förhöjt



BiverkningarLeif Lindström

SammanfattningAntipsykotiska läkemedel brukar indelas i första (FGA) respektive andra (SGA) generationens antipsykosläke-medel. Deras biverkningsmönster skiljer sig åt vilket har praktiska kliniska konsekvenser. FGA kännetecknas av förhållandevis hög grad av så kallade extrapyramidala biverkningar (EPS) i form av parkinsonism med stelhet, skakningar och bradykinesi samt akatisi, akut dystoni och efter längre tids behandling tardiv dyskinesi (ofri-villiga mun- och käkrörelser). SGA har relativt låg frekvens av EPS men ger i stället ökad risk för betydande viktökning som på sikt kan utvecklas till ett så kallat metabolt syndrom med nedsatt insulinkänslighet, vilket kan leda till typ II-diabetes och komplikationer från hjärta och kärl. Klozapin kan i ovanliga fall ge upphov till agranulocytos varför regelbunden monitorering av neutrofila leukocyter är nödvändig.

”Det är viktigt att upptäcka det metabola syndromet tidigt”



kolesterol, kan förekomma. Fria fettsyror från den viscerala fettväven tömmer sig direkt i portakretsloppet och når levern och påverkar insulinfunktion, glukosmetabolism och lipo-proteinproduktion, vilket kan leda till glukosintolerans och hypertriglyceridemi. Regelbunden mätning av blodtryck, vikt, bukomfång, fasteblodsocker och blodlipider bör göras hos alla personer med en psykossjukdom och inte enbart hos dem som behandlas med SGA, då även FGA kan ge viktök-ning med risk för metabolt syndrom. Det bör påpekas att risken för att utveckla en diabetessjukdom är tre till fyra gånger förhöjd hos personer med schizofreni, oavsett typ av behandling (1,2). Redan 1879 skrev Sir Henry Maudsley om sambandet mellan diabetes och ”insanity” (3).

Viktökning ses vid behandling av de flesta antipsykotiska läkemedel, men är särskilt uttalad med olanzapin, klozapin och quetiapin och ses i mindre grad med risperidon och FGA. Ökningen ses i regel tidigt i behandlingen, inom de första sex veckorna, speciellt för olanzapin. Ökningen planar ut med tiden men kan bli så kraftig som upp mot 20–25 kg vilket kan kräva insatser från dietist och sjukgymnast för kost- och motionsråd. Tillgängliga data talar för att aripi-prazol och ziprasidon inte ger någon betydande viktökning och heller inte ökad risk för metabolt syndrom. Däremot kan EPS, främst i form av akatisi, förekomma vid behandling med dessa preparat.

Klozapin har förutom viktökning och risk för metabolt syndrom en rad andra allvarliga biverkningar som måste uppmärksammas. Dit hör främst risken för utveckling av agranulocytos som man idag beräknar till 0,6–0,7 % (4). Denna allvarliga biverkning uppstår i cirka 90 % av fallen tidigt i behandlingen, varför rekommendationen är att mo-nitorera LPK och neutrofila granulocyter varje vecka under de första 18 veckorna och därefter en gång per månad. Andra komplikationer till klozapinbehandling är kardiell påverkan med takykardi, ortostatisk hypotension och i mera sällsynta fall myokardit, som kan vara dödlig. Andfåddhet och bröstsmärtor måste genast föranleda utredning och eventuellt sjukhusvård. Sedationen kan initialt vara besvä-rande, även om preparatet ges till kvällen, och kan kvarstå

under lång tid. Salivation, speciellt nattetid, kan vara mycket besvärande och kräva dossänkning, eftersom den är dosbe-roende. Atropindroppar under tungan vid sänggående kan prövas. Klozapin ger en sänkning av kramptröskeln och kan i sällsynta fall utlösa ett grand mal-anfall och kräva tillägg av ett antiepileptiskt preparat (OBS! Dock ej karbamazepin på grund av ökad risk för agranulocytos.).

All behandling med antipsykotiska läkemedel vid främst schizofreni innebär hela tiden en balansgång mellan önskad effekt och oönskade biverkningar, det vill säga en cost-bene-fit-analys. I den ena vågskålen ska vägas den kraftigt ökade mortaliteten och dålig livskvalitet vid schizofreni, i den andra de svåra biverkningar som i sin tur nedsätter livskvali-teten och minskar följsamheten i behandlingen.

ReferenserGreen AI, Canuso CM, Brenner MJ, et al. Detection and management 1. of comorbidity in patients with schizophrenia. Psychiatr Clin North Am 2003;26:115–39.Dixon L, Weiden P, Delahanty J, et al. Prevalence and correlates of 2. diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr Bull 2000;26:903–12.Maudsley H. The pathology of Mind. Second part of the physiology 3. and pathology of the mind, recast/enlarged and rewritten. Third edition. London: Macmillan, 1879.Munro J, O’Sullivan D, Andrews C, et al. Active monitoring of 12,760 4. clozapine recipients in the UK and Ireland. Beyond pharmacovigilance. Br J Psychiatry 1999;175:576–80.

”Diabetesrisken är tre till fyra gånger förhöjd hos schizofrena”

Detta avsnitt avser att ge vägledning till förskrivaren avse-ende de viktigaste farmakokinetiska egenskaperna som be-höver tas i beaktande vid behandling med olika neuroleptika. De nya substanserna är väl dokumenterade medan det för de äldre finns mer sparsam farmakokinetisk information, trots att ett stort antal akademiska studier har genomförts. Alla neuroleptika utom ett (paliperidon) elimineras genom meta-bolism. Detta medför att ökade koncentrationer av läkemed-len erhålls vid nedsatt leverfunktion. Nedsatt njurfunktion förväntas endast öka exponeringen av metaboliserade läke-medel vid grav njurfunktionsnedsättning, eftersom man då sekundärt kan se effekter också på leverns funktion. Speci-fika behandlingsrekommendationer för patienter med ned-satt lever- och njurfunktion finns i produkternas produkt-resuméer.

En viktig eliminationsväg för många neuroleptika är me-tabolism i levern katalyserad av enzymet CYP2D6. Vissa av de atypiska medlen metaboliseras av andra enzymer, till ex-empel CYP3A4 och/eller av CYP1A2. Om ett läkemedel till stor del metaboliseras av CYP2D6 blir exponeringen av lä-kemedlet markant förhöjd i den del av populationen (cirka 7 % bland kaukasier) som saknar CYP2D6 på grund av sin genetiska uppsättning och som kallas långsamma metaboli-serare (PM, poor metaboliser). Analogt får så kallade ultra-snabba metaboliserare (UM, ultrarapid metaboliser), vilka har ökad mängd CYP2D6, en sänkt exponering för läke-medlet på grund av ökad metabolismhastighet. De patienter som har den mest frekventa genuppsättningen, och därmed den vanligaste enzymaktiviteten, kallas snabba metabolise-rare (EM, extensive metaboliser). Man kan ta reda på en pa-

tients genuppsättning genom att genotypa patienten, en analys som utförs på flera av våra universitetssjukhus.

Om ett samtidigt administrerat läkemedel hämmar ett enzym som har stor betydelse för ett neuroleptikums elimi-nation, reduceras eliminationshastigheten av det neurolep-tiska läkemedlet med ökad systemexponering som följd. Hämningen sätter vanligen in direkt, men full effekt av hämningen erhålls när hämmaren och det påverkade läke-medlet nått steady state.

Enzyminducerande medel ökar syntesen av läkemedels-metaboliserande enzym och transportproteiner (till exempel P-gp) och ger upphov till minskad exponering på grund av en ökad eliminationshastighet. De generella enzyminduce-rarna (se Tabell I) påverkar många enzymer: CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 och CYP1A2 samt flera UGT-enzymer (glukuronsyra-konjugerande enzym). CYP3A4 påverkas vanligen i störst utsträckning. Inducera-rens potens avgör hur många av enzymerna som påverkas i kliniskt relevant utsträckning. CYP1A2 induceras också via ytterligare en mekanism som aktiveras av substanser i ciga-rettrök (ej nikotin). CYP2D6 induceras inte av de generella enzyminducerarna. Läkemedel för vilka CYP2D6 katalyserar det mesta av eliminationen kan ändå påverkas av inducerare, men i mycket mindre grad. Detta beror på att mindre elimi-nationsvägar kan induceras och då påverka exponeringen. Effekten på enzymsyntesen sätter in gradvis under en till två veckor. Nytt steady state för inducerare samt också för påver-kat läkemedel måste dessutom uppnås innan den fullständiga effekten ses. Om induceraren sätts ut tar det lika lång tid för effekten att försvinna som det tog för den att sätta in.

Nedan följer en kort översikt över olika neuroleptikas farmakokinetik. Först behandlas de nyare och mer använda preparaten, därefter de äldre substanserna. I Tabell I och II listas inducerare och hämmare av de enzym som är viktigast för preparatgruppen.

QuetiapinQuetiapin elimineras genom metabolism, främst katalyserad av CYP3A4, och har en halveringstid om cirka 6 timmar. En 5- till 8-faldig ökning av AUC (arean under plasmakoncent-rationskurvan) erhölls vid administrering av den starka CYP3A4-hämmaren ketokonazol. Samtidig användning av quetiapin och hämmare av CYP3A4 är därför kontraindice-rad (se Tabell II). Det är inte heller rekommenderat att under pågående quetiapinbehandling konsumera grapefruktjuice, eftersom tunntarmens CYP3A4 då hämmas. Generella en-zyminducerare (se Tabell I) ger reducerade plasmakoncen-trationer av quetiapin. En mycket markant reduktion av expo-neringen (cirka 80-procentig) har observerats vid behandling med fenytoin.



Översikt om neuroleptikas interaktionspotential och viktigaste farmakokinetiska egenskaperEva Gil Berglund

SammanfattningDetta avsnitt avser att ge vägledning till förskrivaren avseende de viktigaste farmakokinetiska egenskaperna som behöver tas i beaktande vid behandling med olika neuroleptika. De nya substanserna är väl dokumenterade medan det för de äldre finns mer sparsam farmakokine-tisk information, trots att ett stort antal akademiska studier har genomförts. Alla neuroleptika utom ett (paliperidon) elimineras genom metabolism. Följaktli-gen är det viktigt att identifiera situationer då leverns funktion eller leverns metabolism av det specifika läke-medlet är nedsatt, då en ökad plasmakoncentration av neuroleptika är att förvänta. Leverns metaboliska för-måga kan vara nedsatt på grund av att ett samtidigt an-vänt läkemedel hämmar de enzymer som är viktiga för neuroleptikas metabolism. Patientens genuppsättning påverkar också leverns förmåga till metabolism och kan både ge upphov till kraftigt sänkt metabolism och ac-celererad metabolism av vissa neuroleptika.



Risperidon Risperidon metaboliseras av CYP2D6 till 9-hydroxirisperi-don, vars farmakologiska effekt är likvärdig med risperidons. Risperidon och 9-hydroxirisperidon utgör tillsammans den aktiva antipsykotiska fraktionen. Även om snabba metaboli-serare (EM) har lägre koncentrationer av risperidon och högre av 9-hydroxirisperidon än långsamma metaboliserare (PM) är farmakokinetiken för den aktiva antipsykotiska fraktionen i stort sett densamma för populationerna. Den aktiva antipsykotiska fraktionen har en halveringstid om 24 timmar. Högre plasmakoncentration av den aktiva anti-psykotiska fraktionen och minskat clearance av denna har observerats hos äldre och hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. CYP2D6-hämmare påverkar den ak-tiva antipsykotiska fraktionen i liten utsträckning men observation rekommenderas för att utvärdera om dosjust-ering behövs.

Effekten av CYP3A4-hämmande läkemedel är svårförut-sägbar. Verapamil, som hämmar CYP3A4 och P-gp, höjer plasmakoncentrationen av risperidon medan erytromycin varken påverkar risperidon eller den antipsykotiska fraktion-en. Generella enzyminducerare (se Tabell I) minskar den antipsykotiska fraktionen och en dosjustering kan krävas.

PaliperidonPaliperidon är den aktiva metaboliten av risperidon. Admi-nistrering av paliperidon depottabletter tillsammans med en standardmåltid med högt fett- och kaloriinnehåll ger cirka 50 % ökad exponering jämfört med intag på fastande mage. Patienten bör därför alltid inta läkemedlet på liknande sätt i relation till mat, till exempel alltid fastande eller alltid med frukosten. Paliperidon elimineras till stor del genom renal utsöndring och metaboliseras endast till liten del. Halver-ingstiden är omkring 23 timmar. Eliminationen av palipe-ridon minskar med avtagande njurfunktion. Njurfunktion-ens betydelse bör också beaktas vid behandling av äldre patienter.

Valproat ökar exponeringen för paliperidon och en dos-sänkning kan behövas vid insättning av valproat. Generella enzyminducerare ger upphov till en måttlig reduktion av paliperidons exponering, mestadels orsakad av en ökning av paliperidons renala clearance. Troligen beror detta på in-duktion av P-gp i njure och därmed ökad tubulär sekretion av paliperidon. En dosjustering kan krävas. Läkemedel som påverkar passagetiden genom mag-tarmkanalen, till exempel metoklopramid, kan påverka upptaget av paliperidon.

Aripiprazol Aripiprazol elimineras genom metabolism, till stor del kata-lyserad av CYP3A4 och CYP2D6. Den genomsnittliga halveringstiden för aripiprazol är cirka 75 timmar hos CYP2D6-EM och den dubbla hos PM. Potenta hämmare av CYP2D6 ger upphov till ökade koncentrationer och dosjus-tering kan krävas. Den potenta hämmaren kinidin ger en dubblerad AUC av aripiprazol. Den potenta CYP3A4-häm-maren ketokonazol gav endast en 60-procentig ökning. I avsaknad av CYP2D6, antingen på grund av kraftig häm-ning eller individens genuppsättning, blir betydelsen av CYP3A4 sannolikt större och mer markanta ökningar för-väntas vid hämning. Om man inte genotypat för CYP2D6 och därigenom vet att patienten är EM, bör man ta hänsyn till risken för stora ökningar av exponeringen. Generella enzyminducerare ger upphov till reducerad aripiprazolex-ponering och dosjusteringar kan krävas.

Klozapin Klozapin elimineras genom levermetabolism och har en halveringstid på cirka 12 timmar. Metabolismen katalyseras av enzymet CYP1A2. Mängden av CYP1A2 varierar mycket mellan individer och därför är variabiliteten i exponeringen stor. Stor variabilitet ses också inom individen över tid. Starka hämmare av detta enzym, såsom fluvoxamin och ci-profloxacin (se Tabell II), kan ge upphov till markant ökade plasmakoncentrationer av klozapin. Moderata hämmare ökar också koncentrationerna. Viss del av metabolismen förefaller också vara katalyserad av CYP3A4 och det finns rapporter om interaktion med hämmare av enzymet. Fluo-xetin 20 mg/dag har observerats ge en 58-procentig ök-ning av klozapinnivåerna (1). Ämnen i cigarettrök (ej niko-tin) inducerar CYP1A2 och ökar därför klozapins clearance kraftigt. Rökare kan därför behöva flerfaldigt högre doser av läkemedlet. Vid rökavvänjning eller rökre-duktion kan en dosjustering krävas (2). De generella enzym-inducerarna (se Tabell I) ger också upphov till sänkta plasmakoncentrationsnivåer.

”Effekten på enzymsyntesen sätter in gradvis under en till två veckor”

Tabell I. Exempel på inducerare av CYP3A4 och CYP1A2 (inte CYP2D6).

Enzym Potenta* Moderata**

CYP3a4 och CYP1a2 johannesört, rifampicin, fenytoin,

karbamazepin, rifabutin, fenobarbital

bosentan, tioridazin, modafinil, etravirin efavirenz,

ritonavirboostrad tipranavir, (CYP1a2: rökning)

* Kan ge ≥ 80 % minskning av exponeringen av läkemedel som metaboliseras av enzymet.** Kan ge 50–80 % minskning av exponeringen av läkemedel som metaboliseras av enzymet.

Olanzapin Olanzapin metaboliseras i levern genom glukuronidering och oxidation. Halveringstiden är åldersberoende (cirka 34 och 52 timmar hos äldre respektive yngre patienter). CYP1A2 katalyserar oxideringen. Detta medför hög variabilitet och att rökning påverkar exponeringen (se klozapin). Hämmare av enzymet ger upphov till ökad exponering och en dosre-duktion kan krävas. Den starka hämmaren fluvoxamin ger upphov till en halvering av clearance (och därmed en för-dubbling av plasmakoncentrationerna).

Sertindol Sertindol metaboliseras av CYP2D6 och har en halverings-tid om cirka 3 dagar. CYP2D6-PM har 2–3-faldigt ökad expon-ering. Hämmare av enzymet kan ge upphov till lika stora ökningar. Starka CYP2D6-hämmare ska användas med extra stor försiktighet, och sänkt dos ska övervägas och EKG-övervakning utföras. Det andra huvudsakliga inblan-dade enzymet är CYP3A4. Moderata till starka hämmare av enzym et kan ge upphov till plasmakoncentrationsökningar. Hos CYP2D6-PM är CYP3A4 ännu viktigare för elimina-tion en och markanta ökningar förväntas om man hämmar enzymet. Eftersom det vanligen är okänt om en patient är CYP2D6-PM så är starka CYP3A4-hämmare och vissa mo-derata hämmare kontraindicerade. Medlet är också kontra- indicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion. Enzyminducer-ande medel kan minska plasmakoncentrationen av sertindol.

Ziprasidon Samtidigt födointag ökar biotillgängligheten och ziprasidon ska därför tas i samband med måltid. Halveringstiden är 7 timmar. Metabolism till S-metyldihydroziprasidon är den främsta eliminationsvägen. In vitro-studier indikerar att denna väg katalyseras av aldehydoxidas. Viss oxidativ meta-bolism sker också, i huvudsak katalyserad av CYP3A4 och CYP1A2. Metaboliterna S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid har QTc-förlängande egenskaper in vitro. S-metyldihydroziprasidon utsöndras genom gallsekretion, med ett mindre bidrag från CYP3A4-katalyserad metabo-lism. Ziprasidonsulfoxiden utsöndras via njurarna samt me-taboliseras av CYP3A4. Starka CYP3A4-hämmare ger en måttlig ökning av ziprasidon och dess metaboliter. Ökningen

har inte bedömts som kliniskt relevant. Enzyminducerande medel ger upphov till sänkta nivåer men effekten förefaller måttlig.

Kort information om äldre neuroleptikaLevomepromazin Det finns bara ofullständiga data om levomepromazins eli-mination och interaktionspotential. Levomepromazin sulf-oxideras under sin första passage. Läkemedlet har en halve-ringstid på cirka 25 timmar men variabiliteten mellan individer är stor (3). Levomepromazin metaboliseras enligt produktresumén av CYP2D6 men inga skillnader sågs i ex-poneringen mellan CYP2D6-PM och -EM i en artikel av Bagli et al. 1995 (4). Levomepromazin hämmar enzymet CYP2D6 och kan därför ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel vars metabolism katalyseras av detta enzym. I produktresumén varnas för interaktioner med CYP2D6-hämmare, men det verkar inte finnas in vivo-data som stöd.

Flufenazin Flufenazin elimineras genom metabolism. Halveringstiden för flufenazin är cirka 15 timmar. Exponeringen hos rökare är reducerad med 50 %, vilket indikerar att CYP1A2 är ett av de huvudsakliga metaboliserande enzymen. Ereshefsky et al. (5) och Goff et al. (6) observerade att fluoxetin 20 mg × 1 ökade plasmakoncentrationerna av flufenazin med 65 %, vilket antyder att CYP2D6 också bidrar till metabolismen. CYP2D6-hämmare kan ge ökad flufenazinexponering. Hämmare av CYP1A2 förefaller också kunna ge upphov till ökad exponering. Generella enzyminducerare skulle, liksom rökning, kunna ge upphov till minskad exponering. Enligt produktresumén hämmar flufenazin CYP2D6 och kan då ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som till stor del metaboliseras av detta enzym. I produktresumén finns också en varning baserad på klorpromazin om effekt på warfarin.

Perfenazin Perfenazin metaboliseras av CYP2D6. Kombination med läkemedel som hämmar CYP2D6 ökar exponeringen. Po-tenta hämmare bör undvikas eller hanteras med dosreduktion



Tabell II. Exempel på hämmare av CYP2D6, CYP3A4 och CYP1A2.

Enzym Stark hämmare* Moderat hämmare**

CYP2d6 kinidin, fluoxetin, paroxetin, bupropion, ecstasy

duloxetin, terfenadin, cinacalcet, tipranavir/ritonavir, moklobemid, dronedaron

CYP3a4 många HIv-läkemedel, boceprevir, telapre-vir, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, konivaptan, nefazodon

grapefruktjuice, dronedaron, några av HIv- läkemedlen, verapamil, diltiazem, imatinib, ciklosporin, ciprofloxacin, cimetidin, erytromycin

CYP1a2 fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin p-piller (etinylestradiol/gestoden), propranolol, cimetidin

*Kan ge ≥ 5-faldig ökning av exponeringen för läkemedel som metaboliseras av enzymet.** Kan ge 2–5-faldig ökning av exponeringen för läkemedel som metaboliseras av enzymet.



om sambehandling behövs (till exempel f luoxetin och paroxetin).

I produktresumén anges att perfenazin också kan hämma CYP2D6 och därmed metabolismen av ett flertal neurolep-tika och vissa antidepressiva medel.

Haloperidol Haloperidol elimineras genom flera metabolismvägar. CYP3A4 och CYP2D6 katalyserar två av de större vägarna in vivo. Haloperidol har en halveringstid om 24 timmar. Avsaknad eller potent hämning av CYP2D6 ger 80 % ökning av exponeringen. I produktresumén varnas för CYP2D6-hämmare, inklusive fluoxetin, paroxetin, venlafaxin och buspiron. Kraftig hämning av CYP3A4 ger en moderat (55-procentig) ökning av haloperidolexponeringen. Dock bör effekten av CYP3A4-hämmare inte negligeras eftersom man hos CYP2D6-PM kan får en trefaldig ökning om CYP3A4 hämmas (7). Enzyminducerare inducerar metabolismen av haloperidol med minskade plasmakoncentrationer som följd. Haloperidol hämmar CYP2D6 (8) och kan därför ge ökade koncentrationer av läkemedel som till stor del meta-boliseras av detta enzym.

Flupentixol Halveringstiden av flupentixols aktiva cis(Z)-isomer är cirka 35 timmar. Metabolismen av flupentixol följer tre huvud-sakliga vägar: sulfoxidering, N-dealkylering av sidokedjan samt konjugering med glukuronsyra. Elimination och inter-aktionspotential är sparsamt dokumenterade. Produktresu-mén varnar för kinidin som hämmare av CYP2D6 samt för fluoxetin, paroxetin, tri- och tetracykliska antidepressiva och venlafaxin, av samma skäl, med hänvisning till att neu-roleptika som grupp ofta metaboliseras av CYP2D6.

Klorprotixen Klorprotixens halveringstid är 15 timmar och elimination sker genom metabolism, huvudsakligen genom sulfoxidering och N-demetylering. Liksom för flupentixol är elimi-neringen och interaktionspotentialen sparsamt dokumente-rad. Produktresumén varnar för CYP2D6-hämmare på basen av neuroleptikas interaktionspotential som grupp. Man varnar också för att den farmakologiska effekten av kodein, som metaboliseras till morfin av CYP2D6, kan re-duceras. Dock finns inga varningar för ökad exponering av andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6.

Zuklopentixol Zuklopentixols halveringstid är cirka 20 timmar. CYP2D6 katalyserar en stor del av elimineringen och kombination med starka CYP2D6-hämmare (kinidin, paroxetin, fluoxe-tin, venlafaxin) får därför en markant effekt. CYP2D6-PM får ungefär 2- till trefaldigt ökad exponering (9,10).

Referenser1. Spina E, Avenoso A, Facciolà G, et al. Effect of fluoxetine on the plasma

concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(3):141–5.

2. Lowe, EJ och Ackman, ML. Impact of Tobacco smoking cessation on stable clozapine or olanzapine treatment. Ann Pharmacother 2010;44:727–32.

3. Dahl SG, Strandjord RE, Sigfusson S. Pharmacokinetics and relative bioavailability of levomepromazine after repeated administration of ta-blets and syrup. Eur J Clin Pharmacol 1977;11(4):305–10.

4. Bagli M, Höflich G, Rao ML, et al. Bioequivalence and absolute bioav-ailability of oblong and coated levomepromazine tablets in CYP2D6 phenotyped subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33(12):646–52.

5. Ereshefsky L, Jann MW, Saklad SR, et al. Effects of smoking on fluphe-nazine clearance in psychiatric in patients. Biol Psychiatry 1985;20(3):329–32.

6. Midha KK, Sarid-Segal O, et al. A placebo-controlled trial of fluoxetine added to neuroleptic in patients with schizophrenia. Psychopharmaco-logy (Berl). 1995;117(4):417–23.

7. Park JY, Shon JH, Kim KA, et al. Combined effects of itraconazole and CYP2D6*10 genetic polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of haloperidol in healthy subjects. J Clin Psycho´-pharmacol 2006;26(2):135–42.

8. Gram, LF, Debruyne, D, Caillard, V, et al. Substantial rise in sparteine metabolic ratio during haloperidol treatment. Br J Clin Pharmacol 1989;27(2):272–275.

9. Davies SJ, Westin AA, Castberg I, et al. Characterisation of zuclopen-thixol metabolism by in vitro and therapeutic drug monitoring studies. Acta Psychiatr Scand 2010;122(6):444–53.

10. Dahl ML. Cytochrome p450 phenotyping/genotyping in patients re-ceiving antipsychotics: useful aid to prescribing? Clin Pharmacokinet 2002;41(7):453–70.

Övrig informationUniversity of Washington s Drug Interaction Data Base (www.druginteractioninfo.org).

Svensk produktinformation från citerade läkemedel samt EPARs (Public assessment reports) från EMAs nätportal (www.emea.europa.eu/ema)

InledningPå senare år har den mycket stora överdödligheten hos pa-tienter med schizofreni jämfört med normalbefolkningen alltmer uppmärksammats. I en rapport från National Asso-ciation of State Mental Health Program Directors (USA 2006) konstateras att “People with serious mental illness served by our public mental health systems die, on average, at least 25 years earlier than the general population”. Flera betydande studier publicerade under 2000-talet har försökt ge svar på följande viktiga frågor som exempelvis formulerats av Bushe et al. (2010):

Ökar dödligheten hos patienter med schizofreni jämfört med normalbefolkningen?

Vilka är dödsorsakerna?Vilka effekter har antipsykotiska läkemedel på mortalitet

och komorbiditet?

En synnerligen viktig fråga är vilken roll psykiatrisk och/eller somatisk komorbiditet har för överdödligheten. En (sannolikt mest teoretisk) svårighet i detta är att gränsen mellan ”ren” (oberoende) komorbiditet och schizofrenisjuk-domens konsekvenser och komplikationer är flytande. Vissa sjukdomstillstånd (exempelvis diabetes) kan mycket väl ha gemensam genetisk bakgrund med schizofreni medan andra sjukdomstillstånd (exempelvis missbrukssjukdomar) kan ha bakgrund i den minskade förmåga till självreglering som schizofrenisjukdomen innebär.

Nedanstående grundar sig på genomgång av tillgänglig litteratur – med fokus på litteratur publicerad efter år 2000. Med bara få undantag saknas randomiserade studier inom området; sammanställningen bygger i huvudsak på över-siktsartiklar, metaanalyser och stora registerstudier.

Ökar dödligheten hos patienter med schizofreni?I en systematisk översikt från 2007 (37 studier, 25 länder) undersöker Saha et al. Standardized Mortality Ratio (SMR) hos schizofrena patienter. SMR är mortality rate i en given population (exempelvis patienter med schizofreni) i förhål-lande till förväntad mortality rate i denna grupp (predicerad av mortality rate i standardpopulationen). Mortalitet (mor-tality rate) anges oftast som antal dödsfall per 1 000 individer och år.

SMR var 2,58 (alla dödsorsaker) för schizofrena patienter (således mellan två och tre gångers överdödlighet jämfört med normalbefolkningen). Störst överdödlighet fanns för unnatural cause (till största delen suicid) med SMR 12,9; men även för död i annan sjukdom (natural cause) fanns tydlig överdödlighet (Tabell I). Särskilt oroande var att SMR för schizofrena patienter föreföll ha ökat från 1970-talet till 1990-talet (Tabell II). Ökningen av SMR kunde avspegla förbättrad hälsa i normalbefolkningen, men ökad dödlighet bland schizofrena patienter kunde ej uteslutas. Mot det se-nare talar dock att Saha et al. fann den absoluta dödligheten för schizofrena patienter (case fatality rate) relativt konstant från 1970 till 1990-talet.

Tabell I. Överdödlighet för schizofrena patienter.

all-cause smr 2.58 (median)

natural cause smr 2.41 (median)

Unnatural cause smr 12.9 (median)

Tabell II. SMR för schizofrena patienter från 1970-tal till 1990-tal.

smr ( all-cause ) in the 70’s 1.84

in the 80’s 2.98

in the 90’s 3.20

Tabell I och II. Modifierade efter Saha et al. 2007.



Schizofreni, mortalitet och komorbiditetTonny Andersen

SammanfattningPå senare år har den mycket stora överdödligheten hos patienter med schizofreni uppmärksammats. I en rap-port från National Association of State Mental Health Program Directors (USA 2006) konstateras att “People with serious mental illness served by our public mental health systems die, on average, at least 25 years earlier than the general population”. Följande viktiga frågor behöver svar:

Ökar dödligheten hos patienter med schizofreni jämfört med normalbefolkningen?

Vilka är dödsorsakarna?Vilka effekter har behandling med antipsykotiska

läkemedel på mortaliteten?Svar har sökts vid genomgång av tillgänglig litteratur

– med fokus på litteratur publicerad efter år 2000. Med bara få undantag saknas randomiserade studier inom området; man utgår därför i huvudsak från översiktsar-tiklar, metaanalyser och stora registerstudier.

Mortaliteten hos patienter med schizofren sjukdom förefaller inte öka. Det finns en mycket påtaglig över-dödlighet i självmord under sjukdomsförloppets första år; under sjukdomstillståndets kroniska fas dominerar överdödlighet i hjärtsjukdom, cancer och infektions-sjukdomar. Flera studier visar samstämmigt att behand-ling med antipsykotiska läkemedel minskar överdödlig-heten i schizofreni – och att dödligheten minskar ytterligare vid långtidsbehandling. Det finns inget stöd för att SGA (Second Generation Antipsychotics) som grupp ökar dödligheten i kardiovaskulär sjukdom jäm-fört med FGA (First Generation Antipsychotics). I en stor finsk registerstudie fann man minskad dödlighet totalt och i självmord under behandling med klozapin, Det finns i andra studier indikationer på att klozapin minskar risken för suicidförsök.



Den stora finska registerstudien FIN11 (Tiihonen et al. 2009) gav ej hållpunkter för ökande total dödlighet; 1996 var skillnaden i förväntad livslängd (vid 20 års ålder) 25,0 år mellan schizofrena patienter och normalbefolkningen – 2006 hade skillnaden minskat till 22,5 år (Tabell III).

Tabell III.

Förväntad livslängd 1996 2006

vid 20-års ålder -25,0 (32,5–57,5)

-22,5 (37,5–59,9)

vid 40-års ålder -18,5 -17,0

Modifierad efter Tiihonen et al. 2009.

En möjlig minskning av dödligheten antyds även i senare studier – exempelvis Thomas et al. (2010) som fann lägre total mortalitet än förväntat (8,0 per 1 000; medelålder i kohorten 37,1 år) i en studie med mortalitet som primärt utfallsmått. Laursen (2011) fann den förväntade livslängden förkortad med 18,7 år för män och 16,3 år för kvinnor i en kohortstudie omfattande hela Danmarks befolkning.

Vilka är dödsorsakerna?Saha et al. fann som nämnts stor överdödlighet i unnatural cause (suicid), med även påtaglig överdödlighet i kardio-vaskulär sjukdom, cancer, lungsjukdom och infektions-sjukdomar (Tabell IV). Brown (2000) uppskattade över-dödlighet i suicid till omkring en tredjedel av den totala överdödligheten.

Tabell IV.

all causes smr 2.58 (median)

Cancer smr 1.37 (median)

Cardiovascular disease smr 1.79 (median)

respiratory disease smr 3.19 (median)

Infectious disease smr 4.29 (median)

Unnatural cause smr 12.9 (median)

Modifierad efter Saha et al. 2007.

Bushe et al. pekar i sin översikt från 2010 på mycket stora skillnader i förekomst av suicid mellan olika uppföljnings-studier. Mortensen och Juel (1993) fann att 46 % av alla dödsfall i deras material (förstagångsinsjuknande) berodde på suicid, medan Chong et al. (2009) har 0 % suicid i sitt material (äldre patienter). Dessa skillnader beror sannolikt på olikheter mellan kohorternas ålderssammansättning och studiernas observationstid. Alaräisänen et al. (2009) fann i sin uppföljning att 70 % av alla självmord hos schizofrena sker inom de första två åren efter sjukdomsdebut. Studier med förstagångsinsjuknande speglar således i första hand mortalitet i suicid, medan studier med äldre patienter speg-lar överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom, cancer, lung-

sjukdom och infektionssjukdomar. Palmer et al. (2005) och Hor och Tailor (2010) uppskattar livstidsrisk för död i suicid till cirka 5 % – vilket sannolikt är något mindre än gängse läroboksuppfattning.

För kardiovaskulär sjukdom (CVD) finns en betydande överdödlighet för schizofrena patienter, som relativt är störst hos yngre patienter. Kiviniemi et al. (2010) fann störst SMR för CVD-mortalitet i 20–24-årskohorten; Osborne et al. (2007) fann en hazard ratio på 3,61 för död i CVD i en 18–49-års patientgrupp.

Mortensen och Juel (1993) fann överraskande hög död-lighet i cancer i en kohort förstagångsinsjuknade (7 % av all mortalitet i materialet). Som förväntat finns i långtidsupp-följningar, som inkluderar äldre patienter, en betydande överdödlighet i cancer och lungsjukdomar. Catts et al. (2008) och Busche et al. (2009) fann hög incidens av lung-cancer och bröstcancer hos patienter med schizofren sjuk-dom. Dalton et al. (2008) fann mortaliteten i cancer ökad jämfört med incidensen; senare diagnos och mindre omfat-tande behandlingsinsatser skulle kunna ligga bakom detta.

Vilka effekter har antipsykotiska läkemedel på komorbiditet och relaterad mortalitet?Effekter av antipsykotisk medicinering på mortalitet i kar-diovaskulär sjukdom hos schizofrena patienter har varit fö-remål för stort intresse. Vissa SGA har rätt uttalade metabol-iska bieffekter (med risk för viktökning, metabolt syndrom och diabetes); ökad mortalitet i kardiovaskulär sjukdom kunde befaras. Leslie och Rosenheck (2004) finner i en mycket stor uppföljningsstudie (över 56 000 patienter med schizofrenidiagnos) incidensen av nydiagnostiserad diabetes till 4,4 % – jämfört med 0,65 % i befolkningen i övrigt. Vid jämförelse med FGA fanns störst riskökning för klozapin (hazard ratio 1,57) och olanzapin (hazard ratio 1,15). Lam-bert et al. (2006) finner i en stor uppföljningsstudie 3–4 gångar så stor risk för diabetes hos patienter med schizo-freni som i normalbefolkningen – och riskökning för olan-zapin, quetiapin och risperidon jämfört med haloperidol (hazard ratios 1,60–1,67). Det kan konstateras att det finns en betydande samsjuklighet mellan schizofreni och diabetes. Risken för diabetes är ökad för SGA jämfört med FGA, men riskökningen är liten (från Leslie och Rosenheck’s rapporte-rade incidenser kan NNH – Number Needed to Harm – uppskattas till cirka 50–100 för SGA jämfört med FGA).

Bidrar den något ökade risken för diabetes (och associe-rade metaboliska bieffekter) hos SGA till överdödligheten i kardiovaskulär sjukdom hos patienter med schizofreni? Daumit et al. (2008) beräknar 10-årsrisk för koronar sjuk-dom (med Framingham Heart Study formula) hos patienter före och efter upp till 18 månaders behandling med anti-

”70 % av alla självmord hos schizofrena sker inom de första två åren efter sjukdomsdebut”

psykotiska läkemedel randomiserade i CATIE studien (Lie-berman et al. 2005). Man fann 10-årsrisken för kardio- vaskulär sjukdom ökad efter behandling med olanzapin jämfört med risperidon. FIN11-studien gav emellertid ej hållpunkter för ökad kardiovaskulär mortalitet för SGA jämfört med FGA. Dean och Thuras (2009) fann större risk för död i kardiovaskulär sjukdom med FGA än med SGA (risk ratio 2,0). Strom et al. (2011) fann i sin Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes (ZODIAC), som hade non-suicidal mortalitet som primärt effektmått, ingen skillnad mellan ziprasidon och olanzapin. Trots ökad meta-bolisk belastning av vissa SGA finns inga övertygande håll-punkter för att SGA ökar mortaliteten i kardiovaskulär sjukdom hos patienter med schizofreni.

Vilka effekter har antipsykotiska läkemedel på total mortalitet och mortalitet i suicid?Den finska registerstudien FIN11 visar att behandling med antipsykotiska läkemedel minskar den totala mortaliteten hos patienter med schizofreni (behandlade patienter jämfört med obehandlade patienter). Särskilt bör uppmärksammas att mortaliteten minskar ytterligare vid långtidsbehandling.

SBU har inom ramen för en systematisk litteraturöversikt av läkemedelsbehandling vid schizofreni, genomfört en svensk registerstudie med 26 040 patienter med ICD10-dia-gnoser F20 och F25 (Ringbäck et al. 2012). För patienter med schizofrenidiagnos (F20) analyserades mortalitet, suicid och suicidförsök. Resultaten samstämmer i stort med resul-taten från FIN11-studien. Man finner att läkemedelsbe-handling under minst 6 månader (oavsett läkemedel) minskar mortaliteten i suicid (odds ratio 1,6; icke-behandlade/ behandlade).

I FIN11-studien fanns indikation på minskad total mor-talitet och i synnerhet mortalitet i suicid hos patienter i be-handling med klozapin jämfört med behandling med perfe-nazin. Visst stöd fanns för bättre effekt av klozapin även vid långtidsbehandling. I SBU-registerstudien fanns bara svagt stöd för sådana klozapineffekter.

Meltzer et al. (2003) genomförde en randomiserad 2-års-studie på olanzapin/klozapin med suicidalt beteende som primärt effektmått. Man fann minskat suicidalt beteende under klozapinbehandling jämfört med olanzapin (hazard ratio 0,76). I SBU-registerstudien följdes som nämnts även suicidförsök. Man fann minskad förekomst av suicidförsök hos patienter i klozapinbehandling (odds ratio 0,52 efter korrektion för kliniska variabler).

Sammanfattande synpunkterÖverdödligheten vid schizofren sjukdom är skrämmande hög. Överdödligheten förefaller dock inte öka – möjligen kan en viss förbättring anas. Överdödligheten i självmord är mycket påtaglig; självmord kan uppskattas svara för omkring en tredjedel av all överdödlighet. Tidigt i sjukdomsförloppet dominerar överdödlighet i självmord; i kroniska faser finns överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom, men även överdöd-lighet i cancer, lungsjukdom och infektionssjukdom är mar-kant. Det finns hållpunkter för att patienter med schizofren sjukdom diagnostiseras senare och får färre behandlings-

insatser än andra patienter. Uppmärksamheten omkring so-matisk hälsa och sjukdom måste öka för patienter med schi-zofreni.

Flera studier visar samstämmigt att behandling med antipsy-kotiska läkemedel minskar överdödligheten i schizofreni – och att dödligheten minskar ytterligare vid långtidsbehand-ling. Mycket fokus har legat på negativa metaboliska effekter av SGA-läkemedel; SGA är dock långt ifrån en homogen lä-kemedelsgrupp varför säkra slutsatser ej kan dras. Det finns inga stöd för att SGA som grupp ökar risken för död i kar-diovaskulär sjukdom jämfört med FGA.

I FIN11-studien finner man minskad total dödlighet under behandling med klozapin – det SGA-läkemedel som har mest negativ metabolisk effekt. En möjlig förklaring skulle kunna finnas i klozapins bättre antipsykotiska effekt – och patienters högre grad av följsamhet till klozapinbe-handling. Återfall i akut psykos medför en kaskad av negativa händelser som sannolikt innebär större risker för liv och hälsa än den metaboliska belastningen. Även den tydligt minskade mortaliteten i suicid kan sannolikt förstås i detta perspektiv. I SBU:s registerstudie fanns inga signifikanta effekter av klozapin på dödlighet totalt och bara begränsat stöd för minskad mortalitet i självmord; däremot fanns samstämmigt med andra studier minskning av suicidalt beteende under klozapinbehandling.

ReferenserAlaräisänen et al. Suicide rate in schizophrenia in the Northern Finland 1. 1966 Birth Cohort. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2009;44:1107–10.Brown et al. Causes of excess mortality in schizophrenia. A meta-ana-2. lysis. Br J Psychiatry 2000;177:212–7.Busche et al. Schizophrenia and breast cancer incidence: a systematic 3. review of clinical studies. Schizophr Res 2009;114(1–3):6–16Bushe, Taylor, Haukka. Mortality in schizophrenia: a measurable 4. clinical endpoint J Psychopharmacol 2010;24:17–25Catts et al. Cancer incidence in patients with schizophrenia and their first-5. degree relatives - a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2008;117:323–36.Chong et al. Mortality rates among patients with schizophrenia and 6. tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 2009;29:5–8.Dalton et al. Social inequality in incidence of and survival from cancer 7. in a population-based study in Denmark, 1994–2003: Summary of findings. European Journal of Cancer 2008;44:2074–85.Daumit et al. Antipsychotic effects on estimated 10-year coronary 8. heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophr Res 2008;105:175–87.Dean, Thuras. Mortality and tardive dyskinesia: long-term study using 9. the US National Death Index. Br J Psychiatry 2009;194:360–4.Framingham Heart Study formula. www.framinghamheartstudy.org10. Hor, Tailor. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and 11. risk factors. J Psychopharmacol 2010;24:81–90.Kiviniemi et al. Regional differences in five-year mortality after a first 12. episode of schizophrenia in Finland. Psychiatr Serv 2010;61:272–9.Lambert et al. Diabetes Risk Associated with Use of Olanzapine, 13. Quetiapine, and Risperidone in Veterans Health Administration Pa-tients with Schizophrenia. Am J Epidemiol 2006;164:672–81.



”Behandling med anti-psykotiska läkemedel minskar överdödligheten i schizofreni”



Laursen. Life expectancy among persons with schizophrenia or bipo-14. lar affective disorder. Schizophr Res 2011;131:101–4.Leslie och Rosenheck. Incidence of Newly Diagnosed Diabetes Attri-15. butable to Atypical Antipsychotic Medications. Am J Psychiatry 2004;161:1709–11.Lieberman et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with 16. chronic Schizophrenia (CATIE). N Engl J Med 2005;353:1209–23Meltzer et al. Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia 17. International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psy-chiatry 2003;60:82–91.Mortensen, Juel. Mortality and causes of death in first admitted schi-18. zophrenic patients. Br J Psychiatry 1993;163:183–9.Osborne et al. Relative risk of cardiovascular and cancer mortality in 19. people with severe mental illness from the United Kingdom’s General Practice Research Database. Arch Gen Psychiatry 2007;64:242–9.Palmer, Pankratz, Bostwick. The lifetime risk of suicide in schizoph-20. renia: a reexamination. Arch Gen Psychiatry 2005;62:247–53.Parks et al. Morbidity and Mortality in People with Serious Mental Ill-21. ness. National Association of State Mental Health Program Directors (NASMHPD) Medical Directors Council. 2006 www.nasmhpd.org.

Ringbäck et al. SBU Rapport nr 213: 2012.22. Saha et al. A Systematic Review of Mortality in Schizophrenia. Is the 23. Differential Mortality Gap Worsening Over Time? Arch Gen Psychia-try 2007;64:1123–31. Strom et al. Comparative Mortality Associated With Ziprasidone and 24. Olanzapine in Real-World Use Among 18,154 Patients With Schi-zophrenia: The Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes (ZODIAC). Am J Psychiatry 2011;168:193–201.Thomas et al. Safety of sertindole versus risperidone in schizophrenia: 25. principal results of the sertindole cohort prospective study (SCoP). Acta Psychiatr Scand 2010;122:345–55.Tiihonen et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schi-26. zophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620–7.


BakgrundUpp till och med tolv års ålder är schizofreni ytterst sällsynt, med en prevalens på 2/100 000. Det sker en markant ökning vid puberteten, då prevalensen hos ungdomar 13–19 år ökar till 2/1 000. Bland prepubertala barn dominerar pojkar, men hos ungdomar är könsfördelningen i stort sett lika (1).

Hos yngre barn och hos barn i tidiga tonår är positiva psykotiska symtom vanligast vid sjukdomar som inte är schizofreni, som till exempel depression. Bland äldre ungdo-mar med positiva psykotiska symtom ökar sannolikheten för schizofrenidiagnos med stigande ålder, men affektiva sjuk-domar eller svår traumatisering torde vara vanligare. Vid schizofreni är det vanligt att problem med uppmärksamhet, språkutveckling och socialt samspel funnits flera år innan de psykotiska symtomen uppträder. Dessa problem och symtom liknar till stor del det man ser vid ADHD och autismspekt-rum. Under denna prodromala tid, vanligen under två till fem år, försämras de sociala funktionerna och skolprestatio-nerna. Irritation, aggressioner, utbrott och social isolering förekommer ofta. En nedgång i kognitiva förmågor brukar också finnas något år innan de psykotiska symtomen visar sig. Alldeles innan den psykotiska perioden kommer, brukar många lida svårt av depression. När den psykotiska episoden uppträder är hörselhallucinationer vanligast. Visuella hallu-cinationer är mer typiska hos barn före 13 års ålder. Ofta förekommer olika sensoriska hallucinationer samtidigt. I övrigt är symtomatologin lik den hos vuxna, men svårigheter med kognition och socialt samspel är ofta mer uttalade vid tidig debut (1,6). Att ett välavgränsat autistiskt syndrom eller Aspergers syndrom och schizofreni finns samtidigt fö-rekommer inte oftare än vad slumpen anger (2).

Svårigheter med motorisk koordination är mycket vanligt och ses ofta lång tid före insjuknandet i psykos. Omkring 10–20 % har en begåvningsnivå i gränsområdet till utveck-lingsstörning. Neuropsykologiska test visar allmänna brister

vad gäller informationshantering, som inte är kopplade till något specifikt område. Under sjukdomsförloppet har man, särskilt hos prepubertala barn, funnit förlust av grå substans med förstoring av ventriklarna, progressiv minskning av ce-rebellums volym och att begåvningsnivån sjunker (3). För-loppet är på sikt mer ogynnsamt för barn och ungdomar än för vuxna (4).

BehandlingBehandlingen har en bred ansats. Både psykofarmaka och psykosociala interventioner rekommenderas i behandlingen av schizofreni. Det finns emellertid inga systematiska studier av psykosociala interventioner för barn med schizofreni. En kontrollerad studie finns, där man under två år följt ungdo-mar och unga vuxna med schizofreni, som antingen fått kognitiv förstärkning (Cognitive evaluation theory; CET) i ett integrerat kognitivt rehabiliteringsprogram eller psyko-edukation. CET förbättrade de neurokognitiva funktio-nerna till viss del (5). I klinisk praxis är familjens medverkan viktig och central i planering av behandlingen. Om det finns andra psykiska problem, som missbruk av droger eller depression, pågående psykiska och/eller miljöstressorer, ska dessa problem också åtgärdas. Specialundervisning är ofta nödvändig.

FarmakaDet är viktigt att så snabbt som möjligt minska de psykotiska symtomen, förbättra den dagliga funktionen och förhindra återinsjuknande, vilket antipsykotiska läkemedel gör (6). Nyligen har en systematisk genomgång av behandling med både första (FGA) och andra generationens antipsykotika (SGA) publicerats (7). Studier publicerade från och med 1987 av barn, ungdomar och unga vuxna ≤ 24 år ingick i denna genomgång. Sökning gjordes i elva databaser av ran-domiserade kontrollerade (RTC) och icke-RTC studier lik-som kohortstudier. Alla relevanta studiers metodologiska kvalitet, risk för bias och bevisvärde enligt AHRQ GRADE (8) bedömdes av två granskare. De två granskarna var överens i 91 % av studierna. Övriga löstes genom konsensus.

Man fann 23 RCT och 2 kohortstudier, som rapporterade antipsykotikas effekt vid schizofreni och schizofrenirelate-rade psykotiska tillstånd med totalt n = 2 544, och mestadels akutstudier med behandlingsperiod med median 6 veckor (range 3 veckor – 18 månader). Haloperidol jämfördes med klozapin, olanzapin eller risperidon i 5 studier, 9 studier



Farmakologisk behandling av schizofreni hos barn och ungdomarHåkan Jarbin, Anne-Liis von Knorring

SammanfattningAndra generationens antipsykotika och klozapin tycks ha bättre effekt på symtom och funktion hos barn och och ungdomar med schizofreni än de äldre antipsyko-tiska preparaten. Därför rekommenderas i första hand de SGA som prövats på barn och ungdomar, det vill säga risperidon, aripiprazol, olanzapin, paliperidon eller quetiapin. Biverkningsprofilen får avgöra vilket preparat som väljs. Olanzapin ger en ökad risk för viktökning och ska inte användas som förstahandsmedel. Klozapin har bättre effekt vid behandlingsresistent schizofreni-sjukdom men ökad risk för allvarliga biverkningar, varför detta läkemedel ska användas om tidigare antipsykotisk behandling med minst två medel i adekvat dos inte givit tillfredsställande effekt.

”Irritation, aggressioner, utbrott och social isolering förekommer ofta”



jämförde olika SGA-preparat och 7 jämförde två olika doser av samma SGA. Haloperidol och SGA-preparat jämfördes med placebo i 1 respektive 7 studier.

Patienter behandlade med aripiprazol, olanzapin, palipe-ridon, quetiapin och risperidon visade större förbättring enligt kliniskt globalt intryck (CGI) samt positiva och nega-tiva symtom än de som fick placebo. Risperidon uppvisade större skillnad mot placebo än de övriga SGA-preparaten. Studierna bedömdes ha måttligt bevisvärde. När metod-skillnader i studierna analyseras kan man notera att studierna med risperidon lyckats få lägre placeborespons, samtidigt som man haft lägre tröskel för respons på PANSS, 20 % re-duktion vs. 30 % reduktion i övriga studier av psykosmedel (10). Man kan därför inte bortse från att ett något bättre utfall för risperidon betingas av metodologiska skillnader i studiedesign.

SGA (klozapin, olanzapin och risperidon) hade signifikant bättre effekt än haloperidol enligt bedömning med CGI och BPRS, men inte vad gällde PANSS (7), medan ett annat äldre preparat (molindon) var lika bra som olanzapin och risperidon i TEOSS-studien (14). Inga skillnader fanns mel-lan klozapin och olanzapin eller olanzapin och risperidon vad gäller CGI eller positiva och negativa symtom. SGA och placebo skilde sig inte vad gäller suicidalt beteende. Dessa jämförelser bedömdes ha lågt bevisvärde. I review-artikeln av Fraguas (11) drogs andra slutsatser och konkluderades att klozapin är bättre än både haloperidol och olanzapin för unga med behandlingsrefraktär schizofreni med debut före 13 respektive 18 års ålder. Behandlingsrefraktär definierades som två behandlingsförsök med psykosmedel under minst 4 veckor i dos motsvarande minst 100 mg klorpromazin. Ett bekymmer med dessa studier är lågt antal patienter och därmed hög risk för så kallade typ 2-fel (att kliniskt väsent-liga skillander inte blir statistiskt signifikanta), men samti-digt stora effektstorlekar. Stor och signifikant effektstorlek (cirka 0,9) sågs vad gäller negativa symtom i båda studierna, medan övriga utfallsmått visade måttliga effektstorlekar (cirka 0,5–0,6) och nådde ej signifikans (12,13). Fynden stöds av vuxenstudier vid terapirefraktär schizofreni, som visar signifikans för bättre effekt med klozapin, men hos vuxna dock något lägre effektstorlekar.

Det gick inte att dra några slutsatser vad gäller olika dos-eringar för aripiprazol, paliperidon, quetiapin, risperidon och ziprasidon, då evidensen bedömdes vara låg (7).

Sammanfattningsvis var förbättringen större med SGA- än FGA-preparat. Klozapin var bättre än olanzapin vid be-handlingsrefraktär schizofreni hos unga, medan skillnader mellan övriga SGA ej kunde påvisas.

BiverkningarBarn och ungdomar tycks vara mer känsliga för biverk-ningar av antipsykotika än vuxna (9).

Viktuppgång är en betydelsefull biverkning, eftersom den påverkar både fysisk och psykisk hälsa. Även psykosocial funktion påverkas. Viktuppgång är kopplad till olika sjuk-domar, som diabetes, hypertoni, osteoartrit, depression och ätstörning. Störst risk för viktuppgång och metabola effekter finns för olanzapin och klozapin, därefter kommer risperi-don och quetiapin, samt därefter ziprasidon och aripiprazol. Den ökade risken för viktökning av olanzapin jämfört med risperidon och quetiapin har måttligt högt bevisvärde, öv-riga fynd lågt bevisvärde (7). FGA ger mindre risk för vikt-uppgång än klozapin, olanzapin och risperidon, men det finns inga jämförelser med de andra SGA-preparaten.

Hyperprolaktinemi kan påverka unga människors kroppsliga utveckling. Efter puberteten är det större risk för höga prolaktinnivåer vid behandling med antipsykotika. Alla FGA-preparat ökar prolaktinhalten, då de blockerar D2-receptorer. Detta sker initialt, men brukar normaliseras spontant med tiden vid långvarig behandling. Olika SGA-preparat har olika grad av D2-receptorblockad. Risperidon ger signifikant högre prolaktinnivåer än olanzapin eller quetiapin och högst prolaktinstegring. Därefter kommer haloperidol. Efter detta kommer olanzapin och ziprasidon, medan klozapin och quetiapin har lägst påverkan. Aripipra-zol ger istället en minskad prolaktinnivå, men detta brukar ej anses ha klinisk relevans.

Kardiovaskulära effekter har rapporterats i mindre ut-sträckning hos barn än hos vuxna. Både FGA- och SGA-preparat kan ge förlängning av normerad QT-tid (QTc) på EKG. Denna förlängning kan i sin tur leda till ventrikulär arytmi. Ziprasidon och tioridazin anses ge störst risk, men QT-tiden för ziprasidon är bara 10 millisekunder längre än för risperidon, quetiapin eller olanzapin. Klinisk relevans finns vid samtidig hjärtsjukdom eller ärftlighet för hjärt-rytmrubbning men inte i normalfallet.

Extrapyramidala symtom (EPS) som biverkning före-kommer framför allt vid behandling med FGA-preparat och är vanligare och svårare hos barn och ungdomar än hos vuxna. Framför allt är akut dystoni vanligt. Laryngospasm, kramper och smärtor förekommer framför allt i huvudets, nackens och ryggens muskler. De kan vara förknippade med okulogyra kriser. EPS förekommer mer sällan med SGA, men särskilt risperidon i hög dos kan ge EPS.

Tardiva dyskinesier (TD) är förknippade med premorbida tillstånd, sjukdomens svårighetsgrad och längd, samt hur lång tid den unge har exponerats för antipsykotika. Risk för TD vid behandling med SGA, där de unga exponerats mini-malt för FGA tidigare, har angetts till 4/1 000. Två tredje-delar av patienterna fick TD-symtom några veckor efter ut-sättandet, en form av dyskinesi som brukar avklinga efter ett halvt till ett år.

Sedation rapporteras ofta vid behandling med antipsyko-tika, vilket kan påverka barn och ungdomars skolarbete, ef-tersom man måste vara pigg och alert vid nyinlärning. Ari-piprazol har angivits ge en lägre andel med trötthet än risperidon, quetiapin, ziprasidon, olanzapin och klozapin. Tolerans uppnås relativt snabbt och endast 2–6 % anger trötthet vid uppföljning.

”Olika SGA-preparat har olika grad av D2-receptor-blockad”

Malignt neuroleptikasyndrom (MNS) är sällsynt, men kan vara livshotande. Tillståndet uppkommer oftast under de första veckornas behandling med antipsykotika, men kan uppkomma när som helst under behandlingen. MNS karak-teriseras av muskelrigiditet med muskelnekros, delirium och autonom dysfunktion med feber, takykardi samt hyper- eller hypotoni. Komplikationer kan vara hjärtstopp, aspirations-pneumoni, njursvikt på grund av myoglobinuri och dissemi-nerande intravaskulär koagulation. Hos patienter upp till 18 år med MNS har dödligheten angivits vara 10–20 % och svåra sequele rapporterades hos 20 %. Syndromet har inte bara rapporterats vid behandling med FGA utan också med SGA. Hos 66 % kommer MNS inom de två första veckornas behandling och hos 96 % inom den första månaden. Även om klozapin har få extrapyramidala biverkningar förekom-mer MNS även vid sådan behandling.

Påverkan på blodbilden kan uppkomma vid behandling med alla antipsykotika. Leukopeni är oftast lindrig och utan kli-nisk relevans. Framför allt klozapin medför en påtaglig risk för agranulocytos och uppföljning av blodstatus är därför nödvändig vid behandling med detta läkemedel. Risk för neutropeni och agranulocytos är lika stor för barn, ungdo-mar och vuxna. Vanligast är att denna biverkning kommer under de första veckornas behandling.

Toxisk leverpåverkan är sällsynt, men har rapporterats vid långtidsbehandling, framför allt med risperidon. Ibland finns ett samband med viktuppgång eller obesitas. Man har i några fall funnit att utsättning med viktnedgång gjort att fettlever normaliserats.

Epileptiska krampanfall kan framkallas särskilt av kloza-pin och är dosrelaterade. Man vet mindre om kramprisk hos barn och ungdomar vad gäller de nyare antipsykotiska läke-medlen, men även olanzapin och i viss mån risperidon ökar risken för EEG-avvikelser. Allmänt gäller att risken är större vid stigande ålder hos patienterna.

ReferenserRemschmidt H, Theisen F. Early-Onset Schizophrenia. Neuropsycho-1. biol 2012; 66:63-9.von Knorring A-L, Hägglöf B. Autism in Northern Sweden. A popula-2. tion based follow-up study: Psychopathology. Eur Child Adol Psychiat 1993; 2:91-7. Gogtay N, Vyas NS, Testa R, et al. Age of Onset of Schizophrenia: 3. Perspectives From Structural Neuroimaging Studies. Schiz Bull 2011; 37:504-13.Remschmidt H, Martin M, Fleischhaker C, et al. Forty-two-years 4. later: the outcome of childhood-onset schizophrenia. J Neural Transm 2007; 114: 505–12.Eack SM, Greenwald DP, Hogarty SS, et al. Cognitive Enhancement 5. Therapy for Early-Course Schizophrenia: Effects of a Two-Year Ran-domized Controlled Trial. Psychiatric Services 2009; 60:1468–76.AACAP Official Action. Practice Parameters for the Assessment and 6. Tratment of Children and Adolescents With Schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:4S-23S.Seida JC, Schouten JR, Boylan K, et al. Antipsychotics for Children 7. and Young Adults. A comparative Effectiveness Review. Pediatrics 2012; 129:e771–e784.Owens DK, Lohr KN, Atkins D, et al. AHRQ series paper 5: grading 8. the strength of a body of evidence when comparing medical interven-tions—Agency for Healthcare Research and Quality and the effective health-care program. J Clin Epidemiol 2010; 63:513–23.Ben Amor L. Antipsychotics in pediatric and adolescent patients: A 9. review of comparative safety data. J Affect Dis 2012; S22-S30.Correll CU. J Clin Psychiatry 2011;72 (8):e26.10. Fraguas D, Correll CU, Merchan-Naranjo J et al. Eff icacy and sa-11. fety of second-generation antipsychotics in children and adoles-cents with psychotic and bipolar spectrum disorders: comprehen-sive review of prospective head-to-head and placebo-controlled comparisons. Eur Neuropsychopharmacol. 2010; doi:10.1016/j.euroneuro.2010.07.002.Shaw P, Sporn A, Gogtay N et al. Childhood-Onset Schizophrenia, A 12. Double-Blind Randomized Clozapine-Olanzapine Comparison. Arch Gen Psychiatry 2006;63:721-730.Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G et al. Clozapine and “High-13. Dose” Olanzapine in refractory Early-Onset Schizophrenia: A 12-Week Randomized and Double-Blind Comparison. Biol Psychiatry 2008;63:524-529.Sikich L, Frazier JA McClellan J, et al. Double-blind comparison of 14. first- and second-generation antipsychotics in early-onset schizophre-nia and schizo-affective disorder: findings from the treatment of early-onset schizophrenia spectrum disorders (TEOSS) study. Am J Psy-chiatry 2008;165(11):1420-31.



”Sedation rapporteras ofta vid behandling med antipsykotika”



GraviditetI Sverige föds drygt 100 000 barn per år. Schizofreni och andra psykotiska tillstånd uppträder hos kvinnor i barnafö-dande ålder i storleksordningen 1–2 %. Schizofreni kräver oftast farmakologisk behandling och under 2011 behandla-des cirka 0,2 % av alla gravida kvinnor med antipsykotiska läkemedel (svenska data). Generellt när det gäller läkemedel så passerar nästan alla över placenta, och vid behandling i samband med graviditet bör man väga läkemedlets betydelse för kvinnans behandling mot de effekter det kan ha för fostret att exponeras för läkemedlet under fosterlivet. När under graviditeten en behandling sker och dosen av läke-medlet har stor betydelse för eventuella effekter på fostret. Det är viktigt att beakta att de stora fysiologiska föränd-ringar som sker hos den gravida kvinnan kan ha betydelse för läkemedelsomsättningen och därmed för läkemedels-nivåerna i plasma. Under graviditeten ökar bland annat aktiv-iteten av enzymerna CYP2D6 och CYP3A4, som är invol-verade i metabolismen av ett flertal antipsykotiska läke- medel. Denna ökade aktivitet av läkemedelsmetaboliserande enzym kan medföra lägre plasmakoncentration av läke-medlet och en dosjustering kan bli nödvändig. Om möjlig-het finns att mäta koncentrationen av antipsykotika i plasma, TDM (therapeutic drug monitoring), kan detta vara av värde.

Psykiatrisk sjukdom hos den gravida kvinnan kan i sig verka negativt på graviditetsutfallet såväl som på barnets utveckling. Postnatalt kan obehandlad sjukdom försvåra kvinnans förmåga att ta hand om sig själv och sitt barn. Ett nära samarbete mellan barnmorskor, obstetriker, psykiatri-ker, neonatologer och barnläkare är av största vikt för att optimera terapin till gravida och ammande kvinnor med schizofreni. Att patienten får stöd från anhöriga och övrigt socialt nätverk är också viktigt. Behandling under graviditet i samråd med en välinformerad och motiverad patient är gynnsam för behandlingseffekten och ökar compliance. Detta hjälper till att minska risken för behandlingsavbrott och återinsjuknande i psykossjukdom i samband med gravi-ditet. En gravid patient som redan är inställd på ett antipsy-kotiskt läkemedel bör inte sättas över på ett annat antipsyko-tikum om inte mycket starka skäl föreligger, eftersom man då riskerar ett återfall i psykossjukdom.

Resultat från studier avseende eventuell missbildningsrisk efter exponering för antipsykotiska läkemedel under foster-livet är motsägelsefulla. Enstaka rapporter har beskrivit missbildningar medan andra studier inte har kunnat påvisa någon ökad risk. En senare epidemiologisk studie från 2008, inkluderande drygt 500 kvinnor med antipsykotisk behand-ling, har visat en riskökning för hjärtmissbildning, men för att avgöra om detta är en reell effekt av läkemedlet eller ett resultat av multipel testning behöver fler studier dock göras. När det gäller riskbedömning är det viktigt att skilja på risk

på gruppnivå kontra risken för en individuell patient. Troli-gen är den individuella risken liten, och om en kvinna har använt antipsykotisk behandling in i den första trimestern finns det därför ingen anledning att diskutera ett avbrytande av graviditeten.

Efter exponering för antipsykotiska läkemedel under fostertiden har neonatal påverkan i form av bland annat adaptationsproblem, abstinens, extrapyramidala biverkningar och kramper rapporterats hos nyfödda barn. Studier avse-ende eventuella långtidseffekter på till exempel CNS efter exponering av antipsykotiska läkemedel under fosterlivet är begränsade.

I studier har kvinnor som behandlats med antipsykotiska läkemedel visat sig ha en ökad risk för graviditetsdiabetes. Studier har också visat att kvinnor med antipsykotisk be-handling oftare förlöses med kejsarsnitt än andra gravida kvinnor i populationen.

Sammanfattningsvis finns det begränsat antal studier som grund för vägledning vid terapival till gravida kvinnor med schizofreni; detta gäller speciellt för andra generatio-nens antipsykotika (SGA).

AmningNär det gäller ställningstagande till amning hos kvinnor med schizofreni som behandlas med antipsykotiska läkeme-del bör en individuell nytta/riskbedömning göras. Generellt när det gäller läkemedel passerar de flesta över till bröst-mjölk. Nyttan av amning (såsom till exempel viktiga när-ingsfaktorer för barnet, infektionsskydd och positiv inverkan på moder-barnrelationen) bör vägas mot de eventuella risker som exponering av antipsykotika via bröstmjölken kan medföra. Det är viktigt att ställningstagande till eventuell amning görs i samråd med modern och att information ges om att uppmärksamma eventuella läkemedelsbiverkningar hos barnet.

Sammanfattningsvis saknas i många fall kunskap rörande graden av exponering av det ammade barnet när det gäller antipsykotisk behandling av ammande kvinnor, och eventu-ella risker till följd av detta. De studier som finns ger ofta mycket begränsad information som vägledning.

Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni under graviditet och amningInger Öhman, Birgitta Norstedt Wikner

”Samarbete mellan barn-morskor, obstetriker, psykiatriker, neonatologer och barnläkare är av vikt”



ReferenserAltshuler LL, Szuba MP. Course of psychiatric disorders in pregnancy. 1. Dilemmas in pharmacologic management. Neurol Clin 1994;12:613–35.Bodén R, Lundgren M, Brandt L, et al. Antipsychotics during preg-2. nancy: relation to fetal and maternal metabolic effects. Arch Gen Psy-chiatry 2012;69:715–21.Cott AD, Wisner KL. Psychiatric disorders during pregnancy. Int Rev 3. Psychiatry 2003;15:217–30.Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A 4. systematic review. Schizophr Bull 2010;36:518–44.Gilad O, Merlob P, Stahl B, et al. Outcome of infants exposed to 5. olanzapine during breastfeeding. Breastfeed Med 2011;6:55–8.Hironaka M, Kotani T, Sumigama S, et al. Maternal mental disorders 6. and pregnancy outcomes: a clinical study in a Japanese population. J Obstet Gynaecol Res 2011;37:1283–9.Jablensky AV, Morgan V, Zubrick SR, et al. Pregnancy, delivery, and 7. neonatal complications in a population cohort of women with schi-zophrenia and major affective disorders. Am J Psychiatry 2005;162:79–91.

Levey L, Ragan K, Hower-Hartley A, et al. Psychiatric disorders in 8. pregnancy. Neurol Clin 2004;22:863–93.McKenna K, Koren G, Tetelbaum M, et al. Pregnancy outcome of 9. women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative study. J Clin Psychiatry 2005;66:444–9.Newham JJ, Thomas SH, MacRitchie K, et al. Birth weight of infants 10. after maternal exposure to typical and atypical antipsychotics: prospec-tive comparison study. Br J Psychiatry 2008;192:333–7.Oyebode F, Rastogi A, Berrisford G, et al. Psychotropics in pregnancy: 11. safety and other considerations. Pharmacol Ther 2012;135:71–7.Pinkofsky HB. Effects of antipsychotics on the unborn child: what is 12. known and how should this influence prescribing? Paediatr Drugs 2000;2:83–90.Reis M, Källén B. Maternal use of antipsychotics in early pregnancy 13. and delivery outcome. J Clin Psychopharmacol 2008;28:279–88.Yaeger D, Smith HG, Altshuler LL. Atypical antipsychotics in the tre-14. atment of schizophrenia during pregnancy and the postpartum. Am J Psychiatry 2006;163:2064–70.




InledningAvsnittet avser personer 65 år och däröver, om inte annat anges. Sverige har idag nästan 1,8 miljoner äldre. År 2030 beräknas en fjärdedel av befolkningen tillhöra gruppen äldre. Andelen äldre med psykossjukdom varierar mellan olika studier. Den beräknas omfatta mellan 1,7 och 4,2 % (1). Andelen personer med schizofreni uppskattas till 0,1–1,0 % (2). Först i den reviderade versionen av DSM-III nämns debut av schizofreni efter 45 års ålder, se Faktaruta 1. Antalet äldre med psykossjukdom kan förväntas öka påtag-ligt under de närmaste decennierna. Enligt nordamerikanska beräkningar kommer antalet schizofrena med sjukdomsde-but efter 55 års ålder att fördubblas fram till år 2020. Även om de demografiska förhållandena i Sverige inte är identiska med de nordamerikanska kan man förvänta sig en ökning av antalet äldre med psykossjukdom. En begränsad andel av

den vetenskapliga litteraturen om psykossjukdomar handlar om äldre. Förutom att det finns få studier försvåras genera-liserbarheten av varierande urvalsprinciper, populationer och diagnostiska kriterier i publicerade studier.

Schizofreni och schizofreniliknande tillstånd hos äldreEn majoritet av patienterna har insjuknat före 40 års ålder och bär med sig sin sjukdom in i åldrandet. Omkring 25 % av schizofrena insjuknar efter 40 års ålder. Efter 60 års ålder rapporteras mellan 3 och drygt 10 % av schizofrena insjukna, med tyngdpunkt närmare den lägre angivelsen. Äldre som debuterar med schizofreniliknande symtom uppfyller i be-gränsad omfattning diagnostiska kriterier för schizofreni. En internationell forskargrupp utarbetade ett konsensus utifrån en systematisk litteraturgenomgång om schizofreni med debut i senare skeden av livet. Två sjukdomstyper be-skrevs: late onset schizophrenia (LOS, debut efter 40 års ålder) och very-late-onset schizophrenia-like psychosis (VLOSP, debut efter 60 år) (3). I dessa sjukdomsvarianter är kvinnligt kön dominerande och vanligare ju högre upp i åldrarna de-buten sker. I jämförelse med tidigt debuterande schizofreni finns en mindre förekomst av formella tankestörningar. Man har tidigare ansett att negativa symtom förekommer i mindre utsträckning, vilket ej har bekräftats i senare studier. Hereditära faktorer betyder mindre vid VLOSP än vid tidi-gare debuterande schizofreni. Detta förslag på diagnostisk indelning sammanfattar riskfaktorer, orsaker och symtom vid psykossjukdom hos äldre på ett övergripande och syste-matiskt sätt. Den kliniska tillförlitligheten hos diagnosen VLOSP och dess distinktion mot andra psykostillstånd är än så länge oklar (4). Eftersom gränsen mellan schizofreni och andra sjukdomar med psykotiska symtom hos äldre inte alltid är skarp kommer även tillstånd i gränslandet att pre-senteras. Däremot utelämnas psykotiska symtom vid affektiv sjukdom, demenssjukdomar, Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar, somatiska sjukdomar inklu-sive konfusion samt perceptuella symtom som kan före-komma i samband med sorg.

Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldrePer Allard

SammanfattningSverige har idag nästan 1,8 miljoner äldre, definierat som personer 65 år och däröver. År 2030 beräknas en fjärdedel av befolkningen utgöras av äldre. Antalet äldre med psykossjukdom beräknas öka. Trots de demogra-fiska förhållandena och att 2–4 % av äldre har en psykos-sjukdom utgör studier av äldre patienter en liten andel av den vetenskapliga litteraturen om psykossjukdomar. Diagnostiken av schizofreni hos äldre försvåras av att diagnostiska kriterier för yngre och vuxna inte sällan har begränsad tillämpbarhet hos äldre. Vid farmakolo-gisk behandling av äldre måste hänsyn tas till föränd-ringar i farmakokinetik och farmakodynamik. Åldrandet medför en ökad känslighet för neuroleptika. Risken för parkinsonism och tardiv dyskinesi ökar på grund av förändringar av dopaminsystemet i samband med åld-randet. Acetylkolinsystemet genomgår förändringar som medför ökad risk för antikolinerga sidoeffekter, av vilka kognitiva störningar är de allvarligaste. Det veten-skapliga underlaget för behandling av schizofreni och schizofreniliknande störningar hos äldre baseras till inte liten del på extrapolerade data från studier på yngre och vuxna. Förhållandevis få studier av farmakologisk schizofrenibehandling är utförda på äldre patienter. Den vetenskapliga kvalitén på studierna är ofta begrän-sad, varför kliniskt tillförlitlig och användbar informa-tion i regel ej har kunnat erhållas från studierna. Be-handlingsrekommendationer måste därför i huvudsak baseras på litteraturöversikter och konsensusdokument. Det råder enighet om att SGA-preparat är förstahands-val till äldre med schizofreni på grund av lägre risk för motoriska sidoeffekter jämfört med FGA. Doserna ska vara lägre än för yngre och vuxna. Vid val av preparat måste de farmakologiska egenskaperna värderas speciellt avseende risker för sidoeffekter.

Faktaruta 1. Schizofrenibegreppet och äldre.

m. Bleuler 1941: Los, late onset schizophrenia, debut > 40 år.

m. roth 1955: late paraphrenia, debut > 65 år.

dsm-III schizofreni med debut över 45 år ”fanns ej”.

dsm-III-r Los, debut > 45 år.

Howard, rabbins, seeman, Jeste, 2000: vLosP, very- Late-onset schizophrenia-like Psychosis, debut > 60 år.

Tidigt debuterande schizofreni (early onset schizophrenia, EOS)Longitudinella studier över perioder mellan 25 och drygt 30 år har visat att förloppet är relativt stabilt ([4] och refe-renser där). En minoritet av patienterna drabbas av bety-dande kognitiva reduktioner relativt tidigt i sjukdomsför-loppet. Nedgången kan vara på demensnivå (5). Det är oklart varför dessa individer drabbas hårdare än andra. Möjligheten av en patogenetiskt ogynnsam interaktion mel-lan den schizofreniforma sjukdomsprocessen och hjärnans åldrande har diskuterats.

Sent debuterande schizofreni (late onset schizophrenia, LOS) Många likheter finns med tidigt debuterande schizofreni. Hereditet för schizofreni är av samma betydelse för båda grupperna. Vid LOS är visuella, taktila och olfaktoriska hal-lucinationer vanligare än vid EOS. Förföljelseidéer och kombinationer av vanföreställningar och hallucinationer är vanligare än vid EOS. Några longitudinella studier, exem-pelvis Brodaty et al. (6), har visat på en ökad frekvens av ut-veckling av kognitiv nedsättning eller demens vid debut av psykossjukdom i senare skeden av livet. De patogenetiska sambanden mellan psykossjukdom och demensutveckling är ofullständigt klarlagda.

Mycket sent debuterande schizofreniliknande psykos (VLOSP)Underlaget för VLOSP som en tydligt avgränsad sjukdoms-grupp är mycket begränsat. I de sparsamma rön som finns framträder att patienterna i jämförelse med EOS-patienter har en högre utbildning, en större andel är gifta och patien-terna svarar bättre på risperidon. Fynd av morfologiska av-vikelser i hjärnavbildning hos patienter med VLOSP gör att neurodegenerativa orsaksprocesser har misstänkts vid VLOSP (4). Detta skulle i så fall utgöra en principiellt viktig skillnad jämfört med tidigare debuterande schizofrenifor-mer, där en störning i hjärnans utveckling misstänks vara en patogenetisk mekanism.

VanföreställningssyndromKännetecknande är att vanföreställningarna är av icke-bisarr natur och handlar om situationer som kan inträffa i verklig-heten. Att bli förgiftad, avlyssnad, bedragen av partner eller beundrad på avstånd är exempel på sådana vanföreställ-ningar. Paranoia, parafreni och paranoid psykos är vanliga alternativa benämningar. Schizoid eller paranoisk personlig-hetsstörning kan öka risken för vanföreställningssyndrom hos äldre. Liksom vid LOS finns en kvinnlig övervikt.

Antipsykotika till äldre – farmakodynamiska och farmakokinetiska aspekterÅldrandet förknippas med en ökad känslighet för antipsyko-tika, vilket ökar risken för negativa konsekvenser som moto-riska störningar och kognitiv påverkan. Förändringar av plasmanivåer och av antal dopaminreceptorer anses vara av stor betydelse för äldres ökade risk för motoriska sidoeffekter. Ett samband mellan åldrande och ökade plasmanivåer av antipsykotika är dock inte helt entydigt visat (7). Däremot är det klarlagt att dopaminsystemet genomgår åldersrelaterade förändringar som medför reducerade nivåer av dopamin (7), reducerat antal dopaminerga neuronterminaler (8) och dopamin D2-receptorer (9).

Motoriska sidoeffekterÄldre har en ökad risk att drabbas av antipsykotikainducerad parkinsonism (10). Introduktionen av SGA medförde för-hoppningar om lägre frekvens av neurologiska sidoeffekter. Äldre patienter som behandlas med SGA har ändå visat sig ha en ökad benägenhet att drabbas av parkinsonism jämfört med yngre vuxna (11). Risken för EPS, inklusive tardiv dys-kinesi (TD), hos äldre är dock lägre för SGA än för FGA (12–14). Se även Jeste et al. (15) och Figur 1. Studier av lä-kemedelsbyte från FGA till SGA hos äldre schizofrena har visat att förekomsten av EPS då minskar (15).

Figur 1. Incidens av tardiv dyskinesi hos medelålders och äldre antipsykotikabehandlade öppenvårds- patienter.

Kumulativ incidens av tardiv dyskinesi hos medelålders och äldre öppenvårdspatienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel. Patienter som behandlas med SGA har en signifikant lägre risk att drabbas av tardiv dyskinesi jämfört med patienter som behandlas med FGA. [Peto-Prentice value (1 df) = 12.18, p = .0005]. Texten modifierad efter Dolder CR och Jeste DV, 2003.



”Antalet äldre med psykossjukdom kan förväntas öka de närmaste decennierna”

100

80

60

40

20

0 0 1 3 6

Months

Pe

rce

nt

wit

h d

efin

itiv

e T

ard

ive

dys

kine

sia

typical antipsychotics (n = 130)

atypical antipsychotics (n = 110)



Antikolinerga sidoeffekterMuskarinerga receptorer medierar viktiga kognitiva funk-tioner som uppmärksamhet, inlärning och minnesprocesser. Åldrandet medför en försämring av acetylkolinerga funktio-ner, vilket bidrar till den kognitiva nedsättning som före-kommer i samband med åldrande. De kolinerga förändring-arna kan förklara äldres ökade känslighet för preparat som blockerar centrala muskarinerga receptorer (16). Ett tydligt samband är konstaterat mellan antikolinerg medicinering – till största delen FGA-antipsykotika – och nedsatta presta-tioner på kognitiva test (16). I en longitudinell studie sågs en femfaldig riskökning för lindrig kognitiv störning (mild cognitive impairment, MCI) hos äldre som använde antiko-linerga läkemedel, däribland antipsykotika (17). Däremot sågs ingen ökad risk för demensutveckling, vilket är vanligt vid MCI av annan orsak (17). I en jämförande studie under-söktes antikolinerg effekt hos olika preparat, med atropin som en referens. Klozapin hade den högsta aktiviteten, följt av olanzapin och quetiapin, medan andra SGA och FGA hade minimal eller ingen aktivitet (18), se Tabell I. Resultatet bör tolkas med viss reservation eftersom studierna utfördes på råtthjärna. Författarna påpekar även att man inte kan utesluta agonistisk effekt hos de undersökta substanserna (18).

I kliniska studier har antikolinerga effekter av klozapin och olanzapin bekräftats, mest för klozapin, men effekterna är inte av den grad som in vitro receptorbindningsprofiler skulle förutsäga (19). Orsakerna till denna diskrepans är ofullständigt kända. Agonistisk effekt hos preparaten, affi-nitetsförhållanden hos klozapin och olanzapin till olika un-dergrupper av muskarinreceptorer och farmakodynamiska interaktioner inom preparatens receptorbindingsprofil i stort har föreslagits som tänkbara orsaker (19). Det saknas studier på äldre patienter med schizofreni där antikolinerga effekter av medicinering undersökts, liksom jämförelser mellan FGA och SGA beträffande kognitiva effekter i samma patientgrupp. Kognitiva förbättringar jämfört med baseline har iakttagits vid behandling med SGA av äldre med schizo-

freniforma sjukdomar (15). Även motsatta resultat har rap-porterats (15). Även om kliniska rön om klozapin och olanzapin modifierar farhågorna om antikolinerga sidoef-fekter hos preparaten är det ändå motiverat att beakta de risker för kognitiv påverkan hos äldre med schizofreni som kan finnas vid användning av antikolinergt verkande anti-psykotika. Det bör nämnas att SBU i en systematisk littera-turöversikt fastställt att läkemedel med antikolinerga effekter kan ge kognitiva störningar hos äldre (20).

Antipsykotika till äldre och mortalitetMortalitetsstudier hos äldre med antipsykotisk medicinering kompliceras av confounders som kroppssjukdomar, och tolkningen försvåras även av att bakomliggande kausala faktorer sannolikt utövar effekt innan patienterna uppnått ålder för en äldrepopulation. I en finsk retrospektiv register-studie framkom en reducerad mortalitet hos schizofrena som behandlas med antipsykotika. Minskningen var mest uttalad för klozapin (21). Även om äldre ingår i studien går resultaten inte att generalisera till åldersgruppen.

Hos äldre är mortalitet hos antipsykotikabehandlade pa-tienter i första hand studerat i relation till kardiologisk, kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjuklighet (22,23). Studierna omfattar populationer av dementa patienter eller diagnostiskt heterogena patientgrupper. Efter det att FDA 2005 funnit en nästan fördubblad mortalitetsrisk hos de-menta för SGA jämfört med placebo utfärdades en så kallad ”black box”-varning för SGA till dementa (24). Resultaten från jämförande studier mellan SGA och FGA är inte enty-diga. Ökad mortalitetsrisk för FGA har påvisats (referenser i [23]), medan man i några andra studier inte sett någon skillnad (referenser i [23]). I de diagnostiskt heterogena patientgrupperna ingick bland andra schizofrena. Studier som enbart inriktas på äldre antipsykotikabehandlade schi-zofrena patienter saknas dock. Vid retrospektiva jämförelser mellan diagnostiskt heterogena grupper av äldre som be-handlats med antipsykotika eller inte, har mortaliteten visat sig vara oförändrad eller minskad hos behandlade patienter. Studierna har inte undersökt skillnader mellan FGA och SGA (22,25).

När det gäller det näraliggande området cerebrovaskulära insjuknanden har man i vissa studier funnit en ökad risk hos antipsykotikabehandlade äldre jämfört med icke behandlade (26–28), medan en sådan riskökning inte setts i andra stu-dier (22,29,30). Ålder, kognitiv nedsättning, vaskulär de-mens, behandling med antikoagulantia, förmaksflimmer,

Tabell I. Antikolinerg aktivitet hos olika neuroleptika

Noll Ingen eller minimal Låg Moderat Hög

aripiprazolHaloperidolPerfenazinrisperidolZiprasidon

- Quetiapin klorpromazin olanzapin

klozapin tioridazin

Undersökningen är utförd med radioligand-receptorbindningsmetodik på råtthjärna. Atropin användes som bindningsreferens. Resultaten är omräknade för att gälla vanliga doser för äldre. (Modifierat efter Chew et al, 2008).

”Åldrandet medför en försämring av acetylkolinerga funktioner”

hypertoni och stroke i sjukhistorien har föreslagits som riskprofil för cerebrovaskulära insjuknanden i samband med antipsykotikabehandling (28). Schizofrena äldre är sårbara för de flesta av dessa risker. Det finns därför ett behov av in-tensifierad forskning om mortalitet hos äldre, antipsykotika-behandlade schizofrena.

Behandling av psykossjukdom hos äldreGenerella övervägandenDet är inte ovanligt att den äldre patienten uppvisar en sam-mansatt sjukdomsbild. Inför behandlingsåtgärder bör ut-redning och diagnostik ske med hänsynstagande till psykia-trisk och somatisk samsjuklighet. Olika sjukdomstillstånd hos äldre kan ha delvis gemensamma symtombilder, exem-pelvis schizofreni och demens med psykotiska symtom. Komplexiteten i patogenes och symtom gör därför att diffe-rentialdiagnostiska överväganden är viktiga, framför allt vid sent debuterande psykossjukdom.

Det vetenskapliga underlaget för användning av antipsy-kotika till äldre baseras på extrapolerade data från studier av yngre och vuxna. I SBU:s systematiska litteraturöversikt fann man ett otillräckligt vetenskapligt underlag för att av-göra om det finns skillnader mellan vuxna och äldre i sym-tomförbättring och biverkningar vid behandling av schizo-freni med FGA och SGA (31). Jämförande data mellan SGA och FGA hos äldre med schizofreni är sparsamt förekom-mande. Bättre effekt på psykotiska symtom med SGA än med FGA är visat (14,32–34). Fördelarna med SGA jämfört med FGA när det gäller lägre frekvens av extrapyramidala sidoeffekter inklusive TD hos äldre med schizofreni är be-skrivna tidigare i detta avsnitt.

Farmakologisk behandlingÖppna studier har visat att psykotiska symtom går i full re-mission med första generationens antipsykotika hos drygt hälften av äldre patienter med psykossjukdom (3). Enligt en systematisk översikt saknas evidensbaserat underlag för anti-psykotikabehandling av äldre med schizofreni (2). De flesta studier hade metodologiska brister. De fåtal randomiserade kontrollerade studier som ingick saknade kliniskt användbar information som vägledning angående val av preparat (2). I en motsvarande översikt av antipsykotisk farmakabehandling vid LOS bedömdes endast en studie vara av acceptabel veten-skaplig kvalitet, men den kliniskt vägledande informationen var mycket sparsam (35). Behandlingsrekommendationer för äldre med schizofreni får i avsaknad av evidens baseras på det begränsade antalet studier av varierande vetenskaplig kvalitet som är utförda, klinisk erfarenhet, litteraturöversik-ter (36,37) och konsensusdokument (38,39). SGA bör an-vändas vid behandling av äldre med tidig eller sen debut av schizofreni eftersom riskerna för motoriska sidoeffekter är lägre än för FGA. Antipsykotika till äldre med schizofreni eller schizofreniliknande sjukdomar ska ges i lägre doser än till vuxna, både vad gäller initialdos och underhållsdos. Uppföljning av medicinering sker enligt samma principer som för yngre med hänsyn till effekter och sidoeffekter.

Speciell uppmärksamhet bör riktas mot risken för sidoeffek-ter som påverkar kognition och motorik. Man bör tänka på att sidoeffekter varierar avsevärt mellan olika personer i hög ålder. Följande förteckning innehåller aspekter av egenskaper hos olika SGA av relevans framför allt i ett äldreperspektiv.

Risperidon har fördelen att sakna antikolinerga sidoef-fekter, vilket reducerar risken för kognitiv påverkan och andra ogynnsamma effekter som urinretention och för-stoppning. Med tanke på att äldre är speciellt känsliga för antikolinerga sidoeffekter är denna egenskap särskilt gynn-sam. Trots lägre risk för extrapyramidala sidoeffekter jämfört med många preparat i första generationen finns en risk för sådana vid högre doser. Även viktökning och ortostatisk hypotension kan förekomma. Dosrekommendationen är 0,5–3 mg per dygn. Till patienter som är 75 år och däröver rekommenderas ej doser över 1,5 mg.

Olanzapin har en låg men inte obefintlig risk för extrapy-ramidala sidoeffekter. Preparatet har antikolinerga egenska-per samt risk för viktökning och andra metabola sidoeffekter. Dosrekommendation är 2,5–10 mg per dygn. Till patienter som är 75 år eller äldre rekommenderas ej doser över 7,5 mg per dygn.

Quetiapin har en låg risk för extrapyramidala sidoeffekter. Risk för trötthet och ortostatisk hypotension bör beaktas vid användning av preparatet. Dosrekommendationen är 100–300 mg per dygn.

Aripiprazol har låg risk för antikolinerga sidoeffekter men kan ge extrapyramidala sidoeffekter. Dosrekommendationen är 5–10 (–15) mg per dygn.

Klozapin medför risk för antikolinerga sidoeffekter och ger inte sällan sedation. En fördel med preparatet är den låga risken för akuta extrapyramidala sidoeffekter och för tardiv dyskinesi. Viktökning, andra metabola sidoeffekter och or-tostatisk hypotension är nackdelar. Risken för agranulocytos är ökad hos äldre. Låga initialdoser rekommenderas – 6,25–12,5 mg per dygn. Hittillsvarande erfarenhet vid behandling av äldre är att dosintervallet är relativt brett. Doser över 250 mg per dygn rekommenderas inte till äldre.

Hos patienter med EOS bör en mångårig och framgångs-rik behandling med första generationens antipsykotika inte avbrytas till förmån för annat preparat enbart på grund av att patienten blivit äldre. Biverkningar som trötthet och extra-pyramidala störningar kan uppstå på grund av åldrandeför-ändringar. I en sådan situation bör ett byte ske till preparat med mer gynnsam biverkningsprofil. Om den kliniska ef-fekten avtar eller om sidoeffekter blir allt mer framträdande bör den farmakologiska behandlingen givetvis omprövas.



”Speciell uppmärksamhet bör riktas mot risken för sidoeffekter som påverkar kognition och motorik”



Det bör betonas att kontinuitet samt god och förtroendefull kontakt mellan vårdgivare och patient är en förutsättning för framgångsrik antipsykotikabehandling även hos äldre.

Övrig farmakologisk behandlingAntipsykotika kombinerade med kolinesterashämmare vid schizofreni har, jämfört med antipsykotika och placebo, gynnsamma effekter på negativa symtom, generell psykopa-tologi, depressiva symtom samt kognitiva domäner som uppmärksamhet, visuellt minne, språk och exekutiv funk-tion. Resultaten är presenterade i en översiktsartikel som omfattade patientgrupper upp till en medelålder av 60 år. Evidensen för dessa rön är dock svaga (40).

ReferenserSkoog I. Psychiatric disorders in the elderly. Can J Psychiatry 1. 2011;56:387–97. Marriott RG, Neil W, Waddingham S. Antipsychotic medication for 2. elderly people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD005580.Howard R, Rabins PV, Seeman MW, et al. Late-onset schizophrenia 3. and very-late-onset schizophrenia-like psychosis: an international consensus. The International Late-Onset Schizophrenia Group. Am J Psychiatry 2000;157:172–8.Iglewicz A, Meeks TW, Jeste DV. New wine in old bottle: late-life 4. psychosis. Psychiatr Clin North Am 2011;34:295–318, vii.Davidson M, Harvey PD, Powchik P, et al. Severity of symptoms in 5. chronically institutionalized geriatric schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995;152:197–207.Brodaty H, Sachdev P, Koschera A, et al. Long-term outcome of late-6. onset schizophrenia: 5-year follow-up study. Br J Psychiatry 2003;183:213–9.Uchida H, Mamo DC, Mulsant BH, et al. Increased antipsychotic 7. sensitivity in elderly patients: evidence and mechanisms. J Clin Psy-chiatry 2009;70:397–405. Epub 2008 Dec 16. Review.Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Decreased dopamine trans-8. porters with age in health human subjects. Ann Neurol 1994;36:237–9.Rinne JO. Muscarinic and dopaminergic receptors in the aging human 9. brain. Brain Res 1987;404:162–8.Caligiuri MP, Lacro JP, Jeste DV. Incidence and predictors of drug-10. induced parkinsonism in older psychiatric patients treated with very low doses of neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 1999;19:322–8.Lemmens P, Brecher M, Van Baelen B. A combined analysis of double-11. blind studies with risperidone vs. placebo and other antipsychotic agents: factors associated with extrapyramidal symptoms. Acta Psy-chiatr Scand 1999;99:160–70.Beasley CM, Dellva MA, Tamura RN, et al. Randomised double-blind 12. comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or halope-ridol. Br J Psychiatry 1999;174:23–30.Dolder CR, Jeste DV. Incidence of tardive dyskinesia with typical 13. versus atypical antipsychotics in very high risk patients. Biol Psychiatry 2003;53:1142–5.Kennedy JS, Jeste D, Kaiser CJ, et al. Olanzapine vs haloperidol in 14. geriatric schizophrenia: analysis of data from a double-blind control-led trial. Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:1013–20.Jeste DV, Dolder CR, Nayak GV, et al. Atypical antipsychotics in el-15. derly patients with dementia or schizophrenia: review of recent litera-ture. Harv Rev Psychiatry 2005;13:340–51.Lechevallier-Michel N, Molimard M, Dartigues JF, et al. Drugs with 16. anticholinergic properties and cognitive performance in the elderly: results from the PAQUID Study. Br J Clin Pharmacol 2005;59:143–51.Ancelin ML, Artero S, Portet F, et al. Non-degenerative mild cogni-17. tive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs: longitudinal cohort study. BMJ 2006;332:455–9. Epub 2006 Feb 1.Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, et al. Anticholinergic activity of 18. 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008;56:1333–41. doi: 10.1111/j.1532-5415.2008.01737.x. Epub 2008 May 26.

Bymaster FP, Felder CC, Tzavara E, et al. Muscarinic mechanisms of 19. antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27:1125–43. Review.20. Äldres läkemedelsanvändning – hur kan den förbättras? En syste-20. matisk litteraturöversikt. SBU nr 193, 2009.Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of 21. mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620–7.Barak Y, Baruch Y, Mazeh D, et al. Cardiac and cerebrovascular 22. morbidity and mortality associated with antipsychotic medications in elderly psychiatric inpatients. Am J Geriatr Psychiatry 2007;15:354–6.Vasilyeva I, Biscontri RG, Enns MW, et al. Adverse events in elderly 23. users of antipsychotic pharmacotherapy in the province of Manitoba: a retrospective cohort study. J Clin Psychopharmacol 2013;33:24–30. Food and Drug Administration. FDA public health advisory: deaths 24. with antipsychotics in elderly patients with behavioral disturbances. (Accessed November 3, 2005, at http://www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAd-visories/ucm053171.htm)Simoni-Wastila L, Ryder PT, Qian J, et al. Association of antipsychotic 25. use with hospital events and mortality among medicare beneficiaries residing in long-term care facilities. Am J Geriatr Psychiatry 2009;17:417–27. Percudani M, Barbui C, Fortino I, et al. Second-generation antipsy-26. chotics and risk of cerebrovascular accidents in the elderly. J Clin Psy-chopharmacol 2005;25:468–70.Kleijer BC, van Marum RJ, Egberts AC, et al. Risk of cerebrovascular 27. events in elderly users of antipsychotics. J Psychopharmacol 2009;23:909–14.Sacchetti E, Turrina C, Valsecchi P. Cerebrovascular accidents in el-28. derly people treated with antipsychotic drugs: a systematic review. Drug Saf 2010;33:273–88. Review.Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL, et al. Cerebrovascular events 29. among elderly nursing home patients treated with conventional or atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2005;66:1090–6.Barnett MJ, Wehring H, Perry PJ. Comparison of risk of cerebrovas-30. cular events in an elderly VA population with dementia between an-tipsychotic and nonantipsychotic users. J Clin Psychopharmacol 2007;27:595–601.Schizofreni. Läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vår-31. dens organisation. En systematisk litteraturöversikt. SBU nr 213, 2012.Davidson M, Harvey PD, Vervarcke J, et al. A long-term, multicenter, 32. open-label study of risperidone in elderly patients with psychosis. On behalf of the Risperidone Working Group. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:506–14.Howanitz E, Pardo M, Smelson DA, et al. The efficacy and safety of 33. clozapine versus chlorpromazine in geriatric schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;60:41–4.Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, et al. Olanzapine versus halo-34. peridol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997;154:457–65.Essali A, Ali G. Antipsychotic drug treatment for elderly people with 35. late-onset schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;2:CD004162.Madhusoodanan S, Sinha A, Sajatovic M, et al. The role of atypical 36. antipsychotic agents in the treatment of schizophrenia and schizoaf-fective disorders in the elderly. Curr Drug Saf 2006;1:227–41. Re-view.Khouzam HR, Emes R. Late life psychosis: assessment and general 37. treatment strategies. Compr Ther 2007;33:127–43. Review.Alexopoulos GS, Streim J, Carpenter D, Docherty JP. Expert Consen-38. sus Panel for Using Antipsychotic Drugs in Older Patients. Using an-tipsychotic agents in older patients. J Clin Psychiatry 2004;65 Suppl 2:5–99.Kane JM, Leucht S, Carpenter D, et al. Expert Consensus Panel for 39. Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders. The expert consensus guideline series. Optimizing pharmacologic treat-ment of psychotic disorders. Introduction: methods, commentary, and summary. J Clin Psychiatry 2003;64 Suppl 12:5–19.Singh J, Kour K, Jayaram MB. Acetylcholinesterase inhibitors for 40. schizophrenia Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007967. doi: 10.1002/14651858.CD007967.pub2. Review.

BakgrundCystisk fibros (CF) är en ovanlig ärftlig sjukdom orsakad av mutationer i den gen som kodar för proteinet Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Det de-fekta proteinet leder till att sekretionen i olika körtlar för-ändras, bland annat ses onormalt segt sekret i andningsvä-garna. Det föds cirka 20 barn med CF i Sverige varje år. Totalt lider cirka 25 000 personer i EU av CF varav cirka 650 är kända fall i Sverige.

CF ger upphov till en typisk progressiv, obstruktiv lung-sjukdom där förmågan till mukociliär transport är nedsatt varför slem och bakterier ansamlas i lungan. Detta bidrar till att patienter med CF är speciellt känsliga för lunginflamma-tion orsakad av Pseudomonas aeruginosa. Många patienter med CF infekteras med P. aeruginosa som små barn och in-fektionen kvarstår genom livet, med upprepade kliniska skov och successiv nedbrytning av lungvävnaden som följd.

Principer för behandlingBehandlingsstrategin inkluderar, vid sidan av antibiotikabe-handling, även bronkdilaterande, mukolytiska och antiin-flammatoriska substanser i syfte att förebygga skov. Vid akuta episoder ges systemisk antibiotikabehandling och dessutom kan förebyggande behandling ges lokalt via inhalation. Sedan 2001 finns TOBI, lösning för nebulisator (tobramy-cin), tillgänglig i Sverige för indikationen ”cyklisk långtids-behandling av kronisk lunginfektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa hos patienter från 6 år med cystisk fibros (CF)”. Inhalationsbehandling med antibiotika är en internationellt etablerad behandlingsform som även används vid svenska CF-centra, dock ej frekvent på grund av rädsla för resistens-utveckling och selektion av andra svårbehandlade patogener. På senare år har fyra nya produkter blivit godkända för an-vändning antingen som lösning för nebulisator eller som pulver för inhalation. Tre av dessa är centralt godkända i hela EU; TOBI Podhaler (inhalationspulver, innehåller amino-glykosiden tobramycin), Cayston (pulver för lösning till ne-bulisator, innehåller aztreonam) och Colobreathe (inhala-tionspulver, innehåller kolistin). Dessutom har Tadim (samma beredningsform av kolistin som den som tidigare fanns tillgänglig via licensförskrivning) nu godkänts som pulver för lösning till nebulisator, via den ömsesidiga god-kännandeproceduren.

Valet av aktiv substans och typ av inhalationsberedning bedöms individuellt. Förutom att det praktiska handhavan-det vid administrering skiljer, så finns indikationer på att såväl effekt som säkerhet varierar mellan produkterna.

Antibiotikaval vid inhalationsbehandlingDen substans som oftast rekommenderas som förstahands-val är tobramycin, framför allt om samtidig effekt på S. aureus är önskvärd, som nu finns tillgängligt både för användning i nebulisator och som inhalationspulver (TOBI respektive TOBI Podhaler). Effekten är begränsad men re-levant, då lungfunktionen visats bibehållas eller förbättras något under behandling och antalet akuta exacerbationer är lägre än vid placebobehandling. Bäst effekt ses hos pa-tienter som tidigare inte behandlats. En nackdel med be-handlingen är risken för resistensutveckling vilket bidragit till en cyklisk behandlingsregim med ett uppehåll i behand-ling under fyra veckor efter varje fyraveckorskur. Effekten av TOBI Podhaler visades vara likvärdig med den för tidi-gare godkända TOBI för nebulisator.

Ett alternativ till tobramycin är aztreonam (Cayston), som har visats ha jämförbar effekt, men hittills är dokumentatio-nen begränsad. Resistensutveckling kan dock vara ett pro-blem och det är oklart hur känsliga bakterierna behöver vara för att effekten ska vara fullgod. I Sverige används aztreonam oftast i kombination med annat antibiotikum för att minska risken för resistensutveckling. Behandlingen med Cayston sker också cykliskt med alternerande 28 dagar aktiv behand-ling och 28 dagar uppehåll, men den ska utföras tre gånger dagligen vilket kan uppfattas som en nackdel av patienten. Kolistin (Tadim och Colobreathe) får betraktas som andrahandsval främst beroende på risken för resistensut-veckling mot detta läkemedel, som används som sista linjens behandling av livshotande infektioner i andra sammanhang. Data som stöder godkännandet är begränsad om än mer omfattande för Colobreathe än för Tadim. Effekten är likar-tad men det är oklart om de skiljer sig åt när det gäller risk för bieffekter. Colobreathe (pulverinhalation) tenderar att ge fler inhalationsrelaterade biverkningar jämfört med nebuli-satorbehandling med tobramycin.

Alla läkemedel i gruppen är godkända från 6 års ålder utom Tadim som godkänts från 2 år. Dock är den specifika dokumentationen bakom denna skillnad begränsad. Detta torde dock vara en åldersgrupp som sällan behandlas med inhalationsmedel. I Sverige är kronisk kolonisering av P. aeruginosa sällsynt hos barn under 6 år. För att denna ål-dersgrupp ska kunna behandlas med inhalationsantibiotika krävs att de behärskar inhalationstekniken.

Här presenteras monografier för de fyra nya produkterna.


nYa L äkemedeLsmonoGr afIer

Nya läkemedelsmonografier

Inhalationsbehandling med antibiotika för patienter med cystisk fibros

”På senare år har fyra antibiotika i inhalations-form blivit godkända”



Indikation och doseringFörebyggande behandling av kronisk lunginfektion orsakad av Pseudomonas aeruginosa hos vuxna och barn från sex års ålder med cystisk fibros. Hänsyn ska tas till officiella rikt-linjer för korrekt användning av antibakteriella medel.

Inom godkänd åldersgrupp är dosen av TOBI Podhaler densamma för alla patienter, oavsett ålder och vikt. Rekom-menderad dos är 112 mg tobramycin (4 kapslar à 28 mg) för inhalation två gånger dagligen i 28 dagar. TOBI Podhaler tas i cykler där en behandlingsperiod om 28 dagar följs av en behandlingsfri period om 28 dagar.

Sammanfattning av kliniska studierMikrobiologiDen aktiva substansen i TOBI Podhaler är aminoglykosiden tobramycin som godkändes som intravenöst läkemedel redan 1975. Det finns även andra inhalationsberedningar med tobramycin, godkända i EU sedan tidigare. Tobramy-cin har normalt god effekt mot Pseudomonas aeruginosa men det finns inga brytpunkter för resistens fastställda för inhalationsbehandling. Det är känt att det krävs relativt höga halter av substansen i sputum för god effekt (> 10 gånger MIC). Vissa stammar av P. aeruginosa har nedsatt känslighet och det är oklart i vilken utsträckning detta på-verkar behandlingsresultatet. Studier har visat att känslighe-ten för tobramycin minskade något under behandlingen men att känsligheten återgick till samma nivå som före be-handling efter 28 dagars behandlingsuppehåll.

EffektTOBI Podhaler är en produkt där inhalationspulver i kapsel-form administreras med en medföljande inhalator. Dose-ringsregimen följer den tidigare godkända för TOBI lösning för nebulisator, vilket administrerats i cykler om 28 dagar följt av 28 dagars uppehåll i behandlingen. Skälet till be-handlingsuppehållet framförs vara att undvika alltför lång-varigt selektionstryck för bakterier med nedsatt känslighet. Några nya dosbestämningsstudier har inte utförts för TOBI Podhaler. Data från en av studierna som presenterats visar dock att mängden P. aeruginosa minskar under behandling men att mängderna återgår till samma nivåer som före be-handling, 28 dagar efter uppehåll.

Godkännandet baseras på två studier där såväl effekt som säkerhet studerades. I båda studierna gavs 112 mg TOBI Podhaler (4 kapslar à 28 mg) två gånger dagligen i tre cykler bestående av 28 dagar med behandling och 28 dagar utan behandling (en total behandlingsperiod om 24 veckor).

Den första omfattade 102 barn/ungdomar 6–21 år. Ungefär hälften var yngre än 13 år, jämnt fördelade mellan könen. Patienterna var diagnostiserade med cystisk fibros och ett positivt bakteriologiskt prov för P. aeruginosa. Vid studiens början var patienterna i stabil sjukdomsfas med ett FEV1 på

25–80 % (medelvärde 55 %) av förväntat. De hade inte be-handlats med tobramycin sedan åtminstone fyra månader före studiestart. Den första av de tre behandlingsomgång-arna var placebokontrollerad och vid de följande två be-handlingscyklerna behandlades samtliga patienter med TOBI Podhaler. Det primära effektmåttet var FEV1 ut-tryckt som procent av förväntat värde hos friska individer.

Den andra studien inkluderade 517 patienter över sex år med kronisk pulmonell infektion med P. aeruginosa som ti-digare behandlats med tobramycin, 70 % var vuxna. Inklus-ionskriterierna och sjukdomens svårighetsgrad motsvarade dem i den första studien, med undantaget att patienterna i den här studien i många fall nyligen behandlats med antibio-tika. FEV1 var 25–75 % (medelvärde 53 %). Studien var designad i första hand för att dokumentera säkerhet men tillräckligt dimensionerad för att även kunna visa likhet mel-lan TOBI Podhaler och komparatorn TOBI, tobramycinlös-ning 300 mg/5 mL för nebulisator givet två gånger dagligen under tre cykler.

Resultaten visade på god effekt i den första studien. Den genomsnittliga förbättringen (least square mean) i FEV1 dag 28 i den första cykeln var 13 % i testgruppen mot 0 % för placebo. Det 95 %-iga konfidensintervallet för skillnaden var (5,87; 21,70). Den förbättrade lungfunktionen som upp-nåddes under den första behandlingscykeln upprätthölls under de två efterföljande behandlingscyklerna med TOBI Podhaler.

Motsvarande data i studie två var något mer modest, 5,8 % i testgruppen och 4,7 % i kontrollgruppen, vilket san-nolikt kan tillskrivas att flertalet patienter sedan tidigare behandlats med tobramycin. Ett 85 % -igt konfidensintervall för skillnaden mellan grupperna beräknades till (-0,67; 2,69). Effekten för TOBI Podhaler bedömdes vara åtminstone lika bra som för komparatorn (marginalen för non-inferiority var satt till 6 %). En subgruppsanalys visade att effekten var bäst för patienter under 20 år.

Ett antal sekundära effektmått presenterades också från de båda studierna. Exempelvis visar data från den placebo-kontrollerade studien att antalet sjukhusvistelser var 0 % i testgruppen och 12 % i placebogruppen. I studien där TOBI Podhaler jämfördes med TOBI lösning för nebulisator gjordes även en analys av patienternas tillfredsställelse med behandlingen (Patient Reported Outcome, PRO). Patien-terna rapporterade att de var mer nöjda med TOBI Podhaler

TOBI Podhaler (tobramycin)ATC-kod: J01GB01Inhalationspulver, hårda kapslar, 28 mgNovartisGodkännandedatum: 2011-07-20. Central procedur.

än med komparatorn vid samtliga undersökningstillfällen, vilket till stor del tillskrevs den kortare inhalationsdurationen per doseringstillfälle, 6 minuter för pulverformuleringen jämfört med 20 minuter för nebulisatorn.

SäkerhetDen vanligaste biverkan hos patienter behandlade med TOBI Podhaler var hosta och andra inhalationsrelaterade biverk-ningar. Emellertid observerades inget samband mellan bronkospasm och hosta i någon av de kliniska studierna. Totalt rapporterades betydligt färre biverkningar i den grupp som behandlades med nebulisator i den andra studien (20 respektive 51 %). I båda studierna noterades att påverkan på smaksinnet, heshet och halsont var vanligare i de grupper som behandlats med testprodukten, dvs. pulverformule-ringen. I den öppna, aktivt kontrollerade studien tenderade patienter över 20 års ålder att avbryta studien oftare med TOBI Podhaler än med lösning för nebulisator (TOBI). Barn under 13 år avbröt oftare behandlingsarmen med TOBI lösning för nebulisator, medan avbrottsfrekvensen hos pa-tienter mellan 13 och 19 år var likartad för båda berednings-formerna. Avbrott på grund av biverkningar stod för cirka hälften av alla avbrott för båda beredningsformerna.

Tobramycin utsöndras i njurarna utan att metaboliseras och därför kan patienter med nedsatt njurfunktion ha för-höjda plasmanivåer under behandling. För att undvika tox-iska nivåer kan det vara lämpligt att mäta koncentrationen i plasma.

Säkerhetsdata för äldre patienter är ofullständiga. Risker för hög systemexponering på grund av åldersrelaterad för-sämrad njurfunktion bör beaktas.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet. För mer information se European Public As-sessment Report (EPAR) som publicerats på www.ema.europa.eu.



Läkemedelsverkets värderingBehandling med tobramycin är etablerat vid lokal be-handling av pseudomonas-infektion hos patienter med cystisk fibros. TOBI Podhaler som är en pulverberedning utgör då ett alternativ till tobramycinbehandling med nebulisator. Valet mellan TOBI Podhaler och nebulisa-torbehandling bör göras utifrån den enskilda patientens situation och önskemål då TOBI Podhaler ger kort admi-nistreringstid men även är förknippad med en större risk för bieffekter, främst inhalationsrelaterade biverkningar.

samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



Indikation och doseringSuppressiv behandling av kroniska luftvägsinfektioner orsa-kade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter från 6 års ålder med cystisk fibros. Hänsyn ska tas till officiella riktlin-jer för lämplig användning av antibiotika.

Den rekommenderade dosen för vuxna och barn från 6 års ålder är 75 mg tre gånger per dygn i 28 dagar. Cayston kan tas i upprepade cykler bestående av 28 dagar med be-handling följt av 28 dagar utan behandling med Cayston. Cayston är endast avsett för användning för inhalation.

Sammanfattning av kliniska studier Den aktiva substansen i Cayston är lysinsaltet av aztreonam som är ett betalaktamantibiotikum i gruppen monobakta-mer. Samma substans (men som argininsalt) har funnits godkänt för intravenöst bruk sedan 80-talet. Denna bered-ningsform är dock inte lämplig för lokal användning då ar-ginin påverkar slemmet i luftvägarna negativt. Med lysinsal-tet i Cayston bibehålls den antimikrobiella effekten utan motsvarande bieffekt.

MikrobiologiMonobaktamer påverkar bakteriecellväggens biosyntes på samma sätt som andra betalaktamer (till exempel penicillin) och har ett antibiotiskt spektrum som täcker flertalet gram-negativa bakterier men med lägre aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa vid intravenös administration. Resistens hos P. aeruginosa har dokumenterats och det finns ett antal olika mekanismer beskrivna, såväl kromosomala mutationer som rörliga gener på plasmider och integron. Det finns be-gränsad mängd känslighetsdata tillgänglig för lungisolat från CF-patienter. MIC-värden på mellan 0,125 och > 512 µg/mL har rapporterats och isolat med MIC över 16 mg/L (vilket är den fastställda brytpunkten för resistens när aztreo-nam ges intravenöst) är vanligt i Europa. Multiresistenta bakterier uppvisar ofta låg känslighet för aztreonam.

Någon klinisk brytpunkt för resistens har inte fastställts specifikt för inhalationsbehandling med aztreonam. Kon-centrationerna av aztreonam i sputum varierar mycket mel-lan individer och tycks vara högre hos vuxna än hos barn och ungdomar. De är dock betydligt högre än vid intravenös administrering. I de kliniska studierna hade många patienter bakterier med MIC-värden > 8 mg/L, men inga säkra sam-band mellan MIC-värden och klinisk effekt har kunnat fastställas med tillgängliga data.

Effekt Cayston administreras med nebulisator i cykler enligt samma mönster som enligt klinisk praxis används för tobramycin. Efter en behandlingstid på 28 dagar görs ett 28 dagars uppe-håll i behandlingen för att undvika ett långvarigt selektions-tryck för bakterier med nedsatt känslighet. Denna cykel kan sedan upprepas. Principen med cyklisk behandling är praxis för inhalationsbehandling med antibiotika sedan tidigare och har inte specifikt utprovats for Cayston.

Godkännandet skedde i två steg, initialt baserat på be-gränsade data vilka senare konfirmerades. Det initiala god-kännandet baserades på fyra studier där effekt och säkerhet studerades. Av dessa var den ena en dosbestämningsstudie, två var pivotala studier och en tredje en öppen uppföljnings-studie. Uppföljningsstudien kunde dock aldrig fullt utvär-deras då alltför många patienttyper (tidigare behandlingar etc) blandats och samtidig medicinering med andra läkeme-del tilläts. Därför kom det initiala godkännandet att baseras endast på data från en enda behandlingscykel och krav ställdes på uppföljande studier. Efter detta har ytterligare två studier presenterats, där den ena var en pivotal långtids-studie. Dessa två studier utgjorde grunden för det fullstän-diga godkännandet.

I dosbestämningsstudien undersöktes två olika doser, 75 mg och 225 mg, mot placebo. Cirka 40 patienter rekry-terades till varje grupp. De inkluderade patienterna var be-handlingsnaiva avseende inhalationsbehandling med anti-biotika, äldre än 13 år (25 % var yngre än 18 år) och hade FEV1 ≥ 40 % av förväntat värde hos friska individer. Det primära effektmåttet var procentuell förändring i FEV1 mellan dag 0 och 14. Båda testgrupperna visade numeriskt något bättre resultat än placebo (6,20 % och 7,71 % jämfört med 4,08 % för placebo) men dessa resultat kunde inte be-kräftas statistiskt.

I de pivotala studierna utvärderas bara dosen 75 mg. Totalt inkluderades 211 respektive 164 patienter av båda könen till de båda studierna. Flertalet var från USA och många av patienterna deltog i båda studierna. Medelåldern var 26–27 år och de hade vid inklusion diagnosticerad CF med kronisk lunginfektion med P. aeruginosa samt ett posi-tivt sputumprov för P. aeruginosa och FEV1 på 25–75 % av förväntat värde. De båda studierna hade olika upplägg där den första fokuserade på Cayston som tilläggsbehandling. I denna studie behandlades först alla patienter med tobramy-cin lokalt i 4 veckor och delades sedan upp i grupper som fick behandling med antingen placebo eller med Cayston 2 re-spektive 3 gånger dagligen i ytterligare 28 dagar. Systemiskt azitromycin gavs parallellt till 70 % av patienterna. I den andra studien, som var placebokontrollerad, gavs Cayston som enda antibiotikum 3 gånger dagligen i 28 dagar. I båda

Cayston (aztreonam)ATC-kod: J01DF01Pulver och vätska till lösning för nebulisator, 75 mgGilead Sciences International LimitedGodkännandedatum: Initialt villkorat godkännande 2009-09-21, fullständigt godkännande 2011-09-05. Central procedur.

studierna gavs ett bronkodilaterande läkemedel direkt före testprodukten.

I den slutliga utvärderingen av de båda studierna bedöm-des primärt det mer vedertagna effektmåttet förändring i FEV1, vilket är det rekommenderade primära effektmåttet enligt EMA:s riktlinjer (Tabell I). Skillnaden i FEV1 visade sig vara oberoende av sjukdomens svårighetsgrad.

Det primära effektmått som företaget förordade i den första studien var behov av andra antibiotika enligt en prede-finierad skala. Det visade sig att det totala behovet av antibio-tika var likvärdigt i de tre grupperna, 60 % använde andra antibiotika i placebogruppen mot 53 % i testgrupperna (poolade data). Tiden till behov av andra antibiotika var dock något längre i testgrupperna (92 dagar mot 71 i place-bogruppen). I den andra studien användes som primärt ef-fektmått en skala som angavs mäta livskvalitet och den skalan visade en signifikant bättre effekt i testgrupperna jämfört med placebo. Dag 28 var det 45 % som försämrats i placebo-gruppen jämfört med 25 % i testgruppen.

Även mikrobiologiska effektmått, som minskad mängd P. aeruginosa i sputum (semikvantitativ beräkning) och skillnad i känslighetsmönster under behandling, utvärdera-des. Antalet bakterier i luftvägarna minskade under be-handling och ökade igen till baslinjenivå vid dag 42. I be-handlingsgruppen hade 43 % MIC-värden (det högsta uppmätta för varje enskild patient) över 8 mg/L. Det är oklart i vilken utsträckning behandlingsresultatet påverka-des av bakteriernas känslighet. Det kan noteras att hos de patienter där man kunde uppmäta variationer i bakterie-mängd i sputum mellan dag 0 och dag 28, så var reduktio-nen av bakteriemängden större i fall med bakterier med MIC < 8 jämfört med resistenta stammar (-2,01 jämfört med -0,49 log10 enheter).

Efter det initiala godkännandet kompletterades ansökan med resultat från ytterligare studier. Behandling tre gånger dagligen hade tidigare bedömts som något mer effektiv vid behandling under upprepade cykler, och denna doseringsre-gim valdes för de fortsatta studierna. I en långtidsstudie som inkluderade totalt 273 patienter (> 6 år med FEV1 < 75 %, stabil lungsjukdom, en färsk positiv sputumodling för

P. aeruginosa och tidigare behandlade med antibiotika i aerosolform utan tecken på läkemedelsintolerans) jämfördes Cayston (75 mg 3 gånger dagligen) med tobramycin (300 mg 2 gånger dagligen givet via nebulisator) under tre 4-veckors-cykler. Patienterna hade tidigare erfarenhet av inhalationsbe-handling med tobramycin men fick inte ha påbörjat någon systemisk behandling med azitromycin de senaste 4 veckorna. Medelåldern var 25 år, lika många män som kvinnor och knappt hälften hade FEV1 ≤ 50 % vid start. Data indikerade en fördel för aztreonam, men det bör beaktas att patienterna sedan tidigare behandlats med nebuliserat tobramycin, vilket sannolikt medfört ett sämre resultat för komparatorn. Två primära effektvariabler utvärderades; förändring i FEV1 % vid slutet av första cykeln (dag 28) och genomsnittlig för-ändring i FEV1 % i slutet av var och en av de tre cyklerna (Tabell II). Ett antal sekundära variabler dokumenterades också. Man kunde till exempel visa att antal sjukhusvistelser var lägre i gruppen som fick Cayston (40 jämfört med 58) och att andelen patienter som behövde annan antibiotikate-rapi var lägre (84 jämfört med 121). Det var däremot ingen skillnad i mängden bakterier i sputum.

Effektdata från barn sammanfattades i en variationsansö-kan efter godkännandet och indikationen kunde då ut-sträckas till att omfatta barn > 6 år. Det var inga nya studier som låg bakom utan en subgruppsanalys av tidigare presen-terade data, där totalt 137 patienter i åldern 6 till 17 år med förväntad FEV1 ≤ 75 % fick Cayston i kliniska fas II- och fas III-studier. Antalet exponerade barn bedömdes vara tillräck-ligt för att bedöma att effekten och säkerheten är tillfredstäl-lande för denna åldersgrupp.

Säkerhet Den totala databasen för klinisk säkerhet utgjordes vid det initiala godkännandet av totalt 373 exponerade patienter, varav 278 fullföljde minst en 28-dagarscykel. Av dessa hade 55 patienter fått totalt 6 behandlingscykler. Godkännandet begränsades ursprungligen till vuxna, men efter sub-gruppsanalyser där nya data efter godkännandet tillkommit utsträcktes godkännandet till att omfatta även barn > 6 år.



Tabell I.

Förändring i FEV1 dag 28

Placebo Cayston 2 gånger dagligen

Cayston 3 gånger dagligen

Poolade data (dvs. båda grupperna Cayston)

Skillnad mot placeboför poolade data (95 % konfidensintervall)

studie 1 (CP aI 005) -2,4 % 3,8 % 4,0 % 3,9 % 6,3(2,50; 10,1)

studie 2 (CP aI 007) -2,4 % 7,9 % 10,3(6,29; 14,3)

Tabell II.

Effektvariabel Cayston Tobramycin Skillnad (95 % konfidensintervall)

förändring i fev1 % dag 28

8,35 0,55 -7,80 (-11,73; -3,86)

Genomsnittlig förändring i fev1 % för 3 cykler

2,05 -0,66 -2,70statistiskt säkerställd skillnad



De vanligaste biverkningarna var hosta, väsande andning, halsont och nästäppa. Bronkospasm registrerades även i studierna (3 %), men var lika vanligt i placebogruppen.

Aztreonam utsöndras i njurarna utan att metaboliseras och därför kan teoretiskt sett patienter med nedsatt njur-funktion ha förhöjda plasmanivåer under behandling. På grund av den låga systemexponeringen (cirka 1 % av den som erhålls vid parenteral användning) förväntas dock inte kon-centrationerna nå toxiska nivåer och dosjustering är därför inte nödvändig.

Det finns en risk för att P. aeruginosa-isolat kan utveckla resistens mot aztreonam eller andra betalaktamantibiotika hos patienter som behandlats med Cayston. Dock sågs likart-ade förbättringar av lungfunktionen efter behandling med Cayston hos patienter med aztreonamkänsliga respektive aztreonamresistenta isolat av P. aeruginosa.

Cayston ska endast användas med den typ av nebulisator (Altera) som säljs tillsammans med läkemedlet.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. För mer information se European Public Assessment Report (EPAR) som publicerats påwww.ema.europa.eu.

Läkemedelsverkets värderingCayston utgör ett nytt alternativ vid behandling av Pseudomonas-infektioner i luftvägarna hos patienter med cystisk fibros. Tidigare har substansen aztreonam endast funnits tillgänglig för parenteral administrering. Möjligheten till inhalationsbehandling innebär därför ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen. Effekten vid inhalationsbehandling mot bakterier med nedsatt käns-lighet är inte fullständigt utredd, och konsekvenser för framtida möjligheter för parenteral behandling kan inte uteslutas. Behandling tre gånger dagligen kan upplevas som en nackdel för patienten.


Indikation och doseringBehandling av kroniska lunginfektioner, orsakade av Pseudo-monas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros (CF) från 6 års ålder och äldre. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Vuxna och barn som är 6 år och äldre: en kapsel (1 662 500 IE, vilket motsvarar cirka 125 mg kolistimetat-natrium) inhaleras två gånger om dagen. Dosintervallet bör vara så nära 12 timmar som möjligt. Behandlingen kan fortsätta så länge läkaren anser att patienten erhåller en kli-nisk fördel av den. Endast för användning för inhalation.

Sammanfattning av kliniska studierColobreathe är ett inhalationspulver innehållande den aktiva substansen kolistin, som är ett naturligt förekommande antibiotikum av typen polymyxin. I Colobreathe ingår en pulverberedning av kolistin i form av kolistimetatnatrium, en prodrug som hydrolyseras i kroppen till den aktiva kom-ponenten kolistin (primärt polymyxin E1). Kolistin har en baktericid effekt mot känsliga stammar av aeroba gramnega-tiva bakterier. Kolistin har funnits på marknaden i olika be-redningsformer i flera decennier, men avregistrerades i Sve-rige 1977 och har sedan dess endast funnits tillgängligt på licens. Substansen har främst använts för parenteral behand-ling och inhalationsbehandling med nebulisator av lung-infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos pa-tienter med cystisk fibros. På senare år har kolistin dock fått en allt viktigare roll vid behandling av akuta, allvarliga och livshotande infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier i avsaknad av andra verksamma behandlingsalternativ.

MikrobiologiKolistin verkar genom att upplösa cellväggen hos gramnega-tiva bakterier. Aktiviteten är i stort sett oberoende av resi-stensmekanismer verksamma mot andra antibiotikaklasser och omfattar förutom Enterobacteriaceae även flera icke-fermentativa arter som P. aeruginosa och Acinetobacter-arter. Några nya data på känslighetsmönster har inte bedömts i samband med godkännandet för Colobreathe, men littera-turdata tyder på att resistens ännu är ovanligt (1,2).

EffektNågra nya dosbestämningsstudier har inte gjorts, utan den behandlingsregim som förordats beräknades utifrån att in-halationspulvret ska ge samma exponering lokalt i lungan som den som uppnås vid inhalation av nebuliserat kolistin.

Några placebokontrollerade studier har inte heller utförts, utan vid sidan om pilotstudier för att ta fram beredningsfor-men består den kliniska dokumentationen av en fas III-studie där Colobreathe jämfördes med inhalerat tobramycin (via nebulisator). I denna studie inkluderades 380 patienter > 6 år, av båda könen med dokumenterad CF som komplice-rats av kronisk lunginfektion med P. aeruginosa (FEV1 25–75 % av förväntat värde). Samtliga hade innan randomi-sering behandlats med två cykler med nebuliserat tobramy-cin. 59 % var över 18 år och 45–50 % hade FEV1 < 50 %. Behandling med Colobreathe utfördes kontinuerligt med en kapsel (125 mg) två gånger dagligen under 24 veckor medan tobramycin användes enligt godkänd doseringsregim, det vill säga 300 mg två gånger dagligen i fyra veckor följt av fyra veckors uppehåll i tre cykler. Annan läkemedelsbehandling var tillåten under studien.

Den primära effektvariabeln var förändring i FEV1 % vid studiens slut (24 veckor, det vill säga efter tre fullständiga cykler där tobramycin bara administrerades under de första fyra veckorna av varje åttaveckorscykel). Dessutom under-söktes ett antal sekundära parametrar. Resultaten visade att effekten av Colobreathe föreföll jämförbar med tobramycin. Förändringen i FEV1 % var i medeltal -0,90 för testgruppen mot 0,35 för kontrollgruppen, uttryckt som procent av för-väntat värde, skillnaden mellan grupperna -1,16 (95 % konfi-densintervall -3,35; 0,84). Gränsen för non-inferiority var satt till -3 % och detta kriterium uppfylldes alltså inte, trots tidigare inhalationsbehandling med tobramycin och att ut-värderingen gjordes vid en tidpunkt då tobramycin inte ad-ministrerats på fyra veckor. De sekundära parametrarna som mätte lungfunktion visade på ett liknande mönster, medan parametrar som mätte tid till behov av annan behandling antydde en numeriskt något bättre effekt i den grupp som behandlades med Colobreathe. Någon skillnad mellan grup-perna i upplevd livskvalitet sågs inte. Känsligheten för kolistin var god. Bara 1 % av de isolerade P. aeruginosa-stammarna noterades som resistenta och andelen resistenta stammar ökade inte under studiens gång. Subgruppsanalyser stratifie-rade för ålder eller sjukdomsgrad indikerade likhet mellan grupperna. I en analys av livskvalitet antyddes viss fördel för Colobreathe. Detta kan delvis vara kopplat till att många patienter upplevde pulverinhalatorn som mer användarvänlig än den nebulisator som tobramycin administrerades med.

SäkerhetI den pivotala studien fullföljde drygt 83 % av patienterna i testgruppen den 24 veckor långa behandlingen jämfört med 89 % av patienterna i kontrollgruppen. Skillnaden berodde främst på att antalet avhopp på grund av biverkningar var



Colobreathe (kolistin)ATC-kod: R07AXInhalationspulver, hård kapsel, 125 mgForest Laboratories UK LtdGodkännandedatum: 2012-02-13. Central procedur.



högre i testgruppen. Det totala antalet rapporterade biverk-ningar var lika mellan grupperna men andelen allvarliga bi-verkningar var högre i testgruppen (26 % av det totala antalet i testgruppen mot 7 % i kontrollgruppen). De vanligaste bi-verkningarna var hosta, halsont och andra tecken på obehag i halsen och övre luftvägarna. Mag-tarmbiverkningar var vanligare i testgruppen (65 %) jämfört med kontrollgruppen (39 %), och Colobreathe upplevdes även i större utsträckning ge en obehaglig smak i munnen (48 % mot 13 % i kontroll-gruppen) samt påverkan på smaksinnet.

Kolistin absorberas inte från mag-tarmkanalen men det är osäkert i vilken utsträckning absorption kan ske från lungorna. Normalt torde absorptionen vara negligerbar, men vissa individer kan vara utsatta för en risk. Företaget har uppmanats att studera den systemiska absorptionen vidare. Hög systemexponering kan leda till njurskador, vilket är särskilt allvarligt för patienter med nedsatt njurfunktion. Även neurotoxicitet är en välkänd biverkan vid parenteral administrering av kolistin.

Colobreathe säljs tillsammans med en inhalator (Turbo-spin) och kapslarna bör endast administreras med denna.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. För mer information se European Public Assessment Report (EPAR) som publicerats på www.ema.europa.eu.

Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket.

Gales A, Jones R, Sader H. Contemporary activity of colistin and po-1. lymyxin B against a worldwide selection of Gram-negative pathogens: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J Antimicrob Chemother 2011;66:2070–4.Hansen CR, Pressler T, Høiby N. Early aggressive eradication therap-2. hy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic fibrosis patients: 15 years experience. J Cyst Fibros 2008;7(6):523–30.

Läkemedelsverkets värderingColobreathe är det första läkemedlet som möjliggör lokal behandling med kolistin som pulver för inhalation. Det utgör därför ett alternativ vid lokal behandling av Pseudomonas-infektion hos patienter med cystisk fibros. Effektnivån motsvarar den av tobramycin även om non-inferiority inte säkert kunde påvisas i studien som låg till grund för godkännandet. Då parenteralt kolistin numer kan vara ett sista behandlingsalternativ vid allvarliga in-fektioner med multiresistenta bakterier, bör lokal an-vändning av kolistin begränsas.


IndikationNebulisatorbehandling av kolonisation och infektioner i lungorna med känsliga Pseudomonas aeruginosa hos patien-ter med cystisk fibros. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Sammanfattning av kliniska studierTadim är ett pulver som bereds till lösning för nebulisering och innehåller den aktiva substansen kolistin, som är ett na-turligt förekommande antibiotikum av typen polymyxin. I Tadim ingår kolistin i form av kolistimetatnatrium, en prodrug som hydrolyseras i kroppen till den aktiva kompo-nenten kolistin (primärt polymyxin E1). Kolistin har en baktericid effekt mot känsliga stammar av aeroba gramnega-tiva bakterier. Kolistin har funnits på marknaden i olika be-redningsformer i flera decennier, men avregistrerades i Sve-rige 1977 och har sedan dess endast funnits tillgängligt på licens. Substansen har främst använts för parenteral behand-ling och inhalationsbehandling med nebulisator av lungin-fektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. På senare år har kolistin dock fått en allt viktigare roll vid behandling av akuta allvarliga och livshotande infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakte-rier i avsaknad av andra verksamma behandlingsalternativ.

MikrobiologiKolistin verkar genom att upplösa cellväggen hos gramnega-tiva bakterier. Aktiviteten är i stort sett oberoende av re-sisiensmekanismer verksamma mot andra antibiotikaklasser och omfattar förutom Enterobacteriaceae även flera icke-fermentativa arter som P. aeruginosa och Acinetobacter-arter. Några nya data på känslighetsmönster har inte bedömts i samband med godkännandet för Tadim men litteraturdata tyder på att resistens ännu är ovanligt (1,2).

Effekt Godkännandet bygger på att användning av kolistin för ne-bulisator är väletablerad inom EU sedan många år. Med an-sökan följde ett antal litteraturreferenser som dock är svåra att bedöma då de i många fall är gamla och av osäker kvalitet. Dosen är flexibel mellan 1 och 2 miljoner IE 2–3 gånger dagligen och bestäms utifrån svårighetsgrad och typ av in-fektion. En flaska 1 miljon IE motsvarar 80 mg.

Tadim är godkänt för akut och kronisk behandling. Be-handlingstiden 3 veckor upp till 3 månader rekommenderas för behandling vid initial kolonisering och återkommande infektioner, men betydligt längre tider kan vara aktuella vid

kronisk kolonisering. Kolonisering med P. aeruginosa käns-liga för kolistimetatnatrium bör bekräftas med sputumod-lingar, innan behandling med Tadim påbörjas.

Säkerhet Inte heller några nya säkerhetsdata har presenterats. De vanligaste biverkningarna av nebuliserat kolistin är hosta och bronkospasm.

Kolistin absorberas inte från mag-tarmkanalen men det är osäkert i vilken utsträckning absorption kan ske från lungorna. Normalt torde absorptionen vara negligerbar, men vissa indi-vider kan vara utsatta för risk. Hög systemexponering kan leda till njurskador, vilket är särskilt allvarligt för patienter med nedsatt njurfunktion. Även neurotoxicitet är en välkänd biverkan vid parenteral administrering av kolistin.

Tadim är godkänt för barn från två år. Specifika data för åldersgruppen 2–6 år är bristfälliga och därför kan ingen slutsats dras om produktens eventuella fördel jämfört med andra läkemedel för inhalation som används mot Pseudomo-nas-infektioner i denna åldersgrupp.

Tadim levereras med en Tadim-skiva för användning med I-neb AAD System, men kan användas även i andra typer av nebulisatorer.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på data som legat till grund för godkännandet samt på publicerade data. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Gales A, Jones R, Sader H. Contemporary activity of colistin and poly-1. myxin B against a worldwide selection of Gram-negative pathogens: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J An-timicrob Chemother 2011;66:2070–4.Hansen CR, Pressler T, Høiby N. Early aggressive eradication theraphy 2. for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic fibrosis patients: 15 years experience. J Cyst Fibros 2008;7(6):523–30.



Tadim (kolistin)ATC-kod: J01XB01 Pulver till lösning för nebulisator, 1 miljon IEProfile Pharma LimitedGodkännandedatum: 2010-07-02. Ömsesidig procedur.

Läkemedelsverkets värderingTadim är det första läkemedlet avsett för lokal behand-ling med nebuliserat kolistin och utgör därför ett alter-nativ vid lokal behandling av Pseudomonas-infektion hos patienter med cystisk fibros. Kunskap om säkerhet, ef-fekt och doseringsregimer för Tadim bygger på etablerad erfarenhet av behandling med nebuliserat kolistin, då inga nya data presenterades vid godkännandet. Då kolis-tin kan vara ett sista behandlingsalternativ vid allvarliga infektioner med multiresistenta bakterier, bör lokal an-vändning av kolistin begränsas.



Indikation och doseringJetrea är avsett för vuxna för behandling av vitreomakulärt traktionssyndrom (VMT), inklusive i samband med maku-lahål med en diameter mindre än eller lika med 400 μm. Den rekommenderade dosen är 0,125 mg (0,1 mL med ut-spädd lösning) som administreras genom en intravitreal in-jektion i det berörda ögat, som en dos.

Sammanfattning av kliniska studierEffekt I två nästan identiska, kontrollerade, 6 månader långa fas III-studier, TG-MV-006 (som inkluderade patienter från USA) och TG-MV-007 (som inkluderade patienter från USA och Europa), jämfördes effekten av ocriplasmin (125 µg) administrerat som en glaskroppsinjektion mot motsvarande injektion av placebo. Studierna inkluderade 464 ocriplasmin- och 188 placebobehandlade patienter varav 66 % var kvinnor. Efter 28 dagar observerades en ren avlossning av den vitreomakulära adhesionen utan att något kirurgiskt ingrepp behövde göras hos 28 % (TG-MV-006) och 25 % (TG-MV-007) av de ocriplasminbehandlade pa-tienterna (primärt utfallsmått, p = 0,003 och < 0,001 i de två studierna). Motsvarande siffror i kontrollgrupperna var 13 och 6 %. Hos majoriteten av patienterna lossades adhesio-nen inom 7 dagar efter injektionen och efter 28 dagar sågs ingen ytterligare effekt.

I de sammanslagna studierna var andelen patienter med en total glaskroppsavlossning 28 dagar efter injektionen cirka 10 % högre efter behandling med ocriplasmin jämfört med placebo. Andelen patienter som behövde glaskroppski-rurgi under samma tid var cirka 8 % lägre efter aktiv behand-ling. Hos de totalt 153 patienter vars traktioner resulterat i genomgående makulahål, observerades läkning utan att ki-rurgi behövdes hos cirka 30 % fler av de ocriplasminbehand-lade patienterna jämfört med de som fått placebo. Från dag 14 noterades en viss grad av synförbättring hos icke-opere-rade patienter som fått ocriplasmin och skillnaden mot pla-cebo ökade något under studiens gång.

Undergruppsanalyser indikerade att patienter som hade en mindre yta av adhesionen, inget epiretinalt membran, makulahål eller en sämre synskärpa vid studiestart hade störst nytta av behandlingen. Andra undergruppsanalyser visade att effekten avseende läkning av makulahål och behov

av glaskroppskirurgi i huvudsak drevs av utfallet från de studiecentra som låg i USA. Orsaken till detta är inte klar-lagd, men det noteras att analyserna var baserade på ett be-gränsat antal patienter från Europa.

Säkerhet Mycket vanliga (> 10 %) eller vanliga (> 1 %) biverkningar som observerades hos en högre andel av de ocriplasminbe-handlade patienterna inkluderade fläckar i synfältet, kon-junktivala blödningar, ögonsmärta, fotopsi, nedsatt syn-skärpa och kromatopsi. Andra väsentliga biverkningar inkluderade onormala elektroretinogram (ERG) samt nät-hinneavlossningar och rupturer. Synnedsättning och fo-topsi var i allmänhet övergående och observerades vanligen under den första veckan efter injektionen. ERG-förändring-arna, som ofta observerades tillsammans med kromatopsi, normaliserades i cirka hälften av fallen. Förändringarna var inte associerade med en försämring av synskärpan, men fö-retaget har ålagts att följa upp omfattningen av dessa biverk-ningar. Näthinneavlossningar/-rupturer, samt nya eller förvärrade redan existerande makulahål, observerades i en något högre grad hos placebobehandlade patienter. Det är inte osannolikt att flera av ovanstående biverkningar är se-kundära till dragningen i näthinnan när adhesionerna löses.

Enstaka fall av subluxationer av linsen har observerats hos människa och observerades efter upprepade injektioner av ocriplasmin i djurstudier. Säkerheten efter upprepad be-handling till patienter har inte etablerats då erfarenheten är begränsad till ett fåtal patienter. Någon ytterligare nytta kunde inte visas hos dessa patienter och upprepad behand-ling rekommenderas därför inte.

Hos de patienter som genomgick glaskroppskirurgi efter en ineffektiv ocriplasminbehandling, observerades inte någon högre incidens av allvarliga biverkningar jämfört med patienter som fick placeboinjektioner före operationen.

Den systemiska exponeringen av aktivt ocriplasmin för-väntas vara försumbar. Därför förväntas inte heller några systemiska biverkningar.

Behandlingen kan ge betydande biverkningar. Dock kan flertalet av dessa vara associerade med dragningar i näthin-nan när adhesionerna löses.

Jetrea (ocriplasmin) ATC-kod S01 (ännu ej tilldelad)Koncentrat för injektionslösning, 0,5 mg/0,2 mL ThromboGenics NVGodkännandedatum: 2013-03-13. Central procedur.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Nedanstående publicerade referens enligt punkt 2 har inte granskats av Läkemedelsverket.

EPAR European Public Assessment Report www.ema.europa.eu. 1. Stalmans et al., Enzymatic Vitreolysis with Ocriplasmin for Vitreoma-2. cular Traction and Macular Holes. N Engl J Med 2012;367:606–15.



Läkemedelsverkets värderingJetrea är det första läkemedlet som godkänts för be-handling av vitreomakulära traktioner. Även om en icke-kirurgisk avlossning av adhesionen och en läkning av makulahål erhölls hos en relevant andel av de behand-lade patienterna, resulterade det bara i en begränsad minskning av behovet av glaskroppskirurgi. Effekten bedöms därför som måttlig. Behandlingen kan ge bety-dande biverkningar. Dock kan flertalet av dessa vara as-socierade med dragningar i näthinnan när adhesionerna löses. Biverkningsprofilen hos de patienter som genom-gick glaskroppskirurgi efter en icke-fungerande ocri-plasminbehandling var också jämförbar med den hos de som fick placebobehandling före operationen. Då glas-kroppskirurgi inte är riskfritt och resulterar i en relativt långvarig postoperativ synnedsättning bedöms ändå att Jetrea har ett värde genom att till viss del kunna minska behovet av detta ingrepp.




IndikationBehandling av följande infektioner orsakade av känsliga aeroba gramnegativa bakterier:

sjukhusförvärvad pneumoni•komplicerade urinvägsinfektioner•

Det rekommenderas att Tadim väljs när antibiotika som vanligtvis används för behandling av dessa infektioner inte anses lämpliga för den enskilda patienten och/eller den/de orsakande patogenen/patogenerna.

InledningTadim är ett pulver som bereds till infusionslösning. Samma pulver är även godkänt i en beredningsform avsedd för ne-bulisator. Tadim innehåller den aktiva substansen kolistin, som är ett naturligt förekommande antibiotikum av typen polymyxin. I Tadim ingår kolistin i form av kolistimetatna-trium, en prodrug som hydrolyseras i kroppen till den aktiva komponenten kolistin (primärt polymyxin E1). Kolistin har en baktericid effekt mot sensitiva stammar av aeroba gram-negativa bakterier. Kolistin har funnits på marknaden i olika beredningsformer i flera decennier, men avregistrerades i Sverige 1977 och har fram till godkännandet av Tadim en-dast funnits tillgängligt på licens. Tadim har godkänts enligt ett regelverk som möjliggör att marknadsföringstillstånd ges för produkter som använts i många år inom EU, utan att företaget behöver genomföra nya kliniska studier, så kallad väletablerad användning (well established use).

På grund av den ogynnsamma säkerhetsprofilen, framför allt nefro- och neurotoxicitet, har användningen av kolistin varit starkt begränsad. Substansen har främst använts paren-teralt och som inhalationsbehandling av lunginfektioner orsakade av P. aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. På senare år har kolistin dock fått en allt viktigare roll vid behandling av akuta allvarliga och livshotande infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier, i avsak-nad av andra verksamma behandlingsalternativ.

MikrobiologiPolymyxinantibiotika är ytaktiva ämnen och verkar genom att ändra permeabiliteten i bakteriers cellmembran. De orsa-kar därmed bakteriell celldöd hos gramnegativa bakterier med ett hydrofobt yttre membran. Effekten är i stort sett oberoende av resistensmekanismer verksamma mot andra antibiotikaklasser. Aktiviteten omfattar förutom Enterobac-teriaceae även flera icke-fermentativa arter som P. aeruginosa och Acinetobacter-arter (1). Resistens har hittills varit ovan-ligt i Sverige men kan uppkomma, främst på grund av för-ändringar i bakteriernas yttermembran. Burkholderia cepa-

cia samt Proteus-, Providencia- och Serratia-arter är naturligt resistenta, medan förvärvad resistens ofta förekom-mer hos Stenotophomonas maltophilia. Rätt doserad är koli-stin även aktivt mot karbapenemasproducerande bakterier, men en oroande ökning av kolistinresistens har rapporterats internationellt, till exempel i Grekland. EUCAST (The Eu-ropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) har fastställt brytpunken för resistens mot kolistin mot En-terobacteriaceae och Acinetobacter-arter till > 2 mg/L, samt mot P. aeruginosa till > 4 mg/L (epidemiologisk brytpunkt). Data på farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD) tyder på att AUC över MIC är den parameter som bäst kor-relerar med kolistins klinisk effekt (2).

Brytpunkterna för resistens gäller doser på 2–3 miljoner IE tre gånger dagligen. En laddningsdos (9 miljoner IE) krävs för att snabbare uppnå tillräckliga koncentrationer. Några nya data på känslighetsmönster har inte bedömts i samband med godkännandet för Tadim.

Effekt Godkännandet bygger på att användning av kolistin är väl-etablerad inom EU sedan många år. De publicerade kliniska studier som ligger till grund för godkännandet är i många fall av osäker kvalitet, och speglar till stor del hur kolistin användes tidigare, vid infektioner vars svårighetsgrad var lägre än de infektioner som huvudsakligen behandlas idag. Vissa kliniska data på högre doser kolistin vid behandling av allvarliga infektioner orsakade av multiresistenta bakterier finns nu tillgängliga. En retrospektiv kohortstudie inklude-rande 258 patienter, med dokumenterade infektioner orsa-kade av multiresistenta gramnegativa bakterier, visade gott behandlingssvar hos 79 % av patienterna (3). En prospektiv studie på 28 IVA-patienter med sepsis orsakade av gramne-gativa bakterier som huvudsakligen endast var känsliga mot kolistin, behandlade med 4,5 miljoner IE två gånger dagli-gen, justerat efter njurfunktion, och med 9 miljoner IE ko-listin som laddningsdos, rapporterade utläkning hos 23 pa-tienter (82 %) (4).

Den dos som godkändes för Tadim härrör från den eta-blerade engelska produktresumén (1–2 miljoner IE var 8:e timme till vuxna patienter) och är att betrakta som en stand-arddos till måttligt sjuka patienter infekterade med fullt känsliga patogener, vilket sällan torde vara en indikation i svensk sjukvård. Det är väl känt att svårt sjuka patienter kan ha en förändrad kinetik på grund av fysiologiska förhållan-den och medicinska interventioner, vilket ofta innebär en ökad distributionsvolym. Detta kan leda till för låg expone-ring och en fördröjning i att uppnå effektiva plasmakoncen-trationer. Därför har doser på 9 miljoner IE per dag uppdelat på 2–3 doser, samt användning av en initial laddningsdos på

Tadim (kolistin)ATC-kod: J01XB01 Pulver till infusionsvätska, 1 miljon IE Profile Pharma LimitedGodkännandedatum: 2011-12-09. Ömsesidiga proceduren, enligt väletablerad användning (well-established use) inom EU.

9 miljoner IE föreslagits till njurfriska, främst vid svåra in-fektioner hos svårt sjuka patienter (5,6). Då det framför allt är dessa (ofta intensivvårdspatienter) som är aktuella för ko-listinbehandling i svensk sjukvård är, i de flesta fall, dessa högre doser mer relevanta än de som anges primärt i pro-duktresumén. Kliniska effekt- och säkerhetsdata med dessa regimer är dock begränsade och försiktighet rekommende-ras. Eftersom kolistimetat huvudsakligen elimineras renalt, behöver doseringen justeras för patienter med nedsatt njur-funktion. Aktuella behandlingsriktlinjer bör alltid beaktas vid behandling med kolistin, vilket bör ske i samråd med infektionsspecialist.

Säkerhet Inga nya säkerhetsdata presenterades i samband med god-kännandet, men det finns stor klinisk erfarenhet av kolistin-behandling. Kolistin förknippas framför allt med njur-toxicitet, vilken manifesteras som akut tubulär nekros. Njurfunktionen bör utvärderas innan behandling med Tadim startas. Njurpåverkan av varierande svårighetsgrad är mycket vanligt under behandling och det är därför vik-tigt att dagligen följa serumkreatinin under behandlingen och vid behov justera dosen. Njurfunktionen normaliseras oftast inom ett par veckor efter att behandlingen har avbru-tits. Neurotoxicitet ses hos cirka 5–10% av patienterna men symtomen är mestadels lindriga och reversibla. Vanligast är parestesier.

Det är den ogynnsamma säkerhetsprofilen som framför allt har begränsat användbarheten av systemiskt kolistin och nyttan av behandlingen ska alltid vägas mot riskerna.

Litteratur Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

Gales A, Jones R, Sader H. Contemporary activity of colistin and poly-1. myxin B against a worldwide selection of Gram-negative pathogens: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J An-timicrob Chemother 2011;66:2070–4.Michalopoulos AS, Falagas ME.2. Colistin: recent data on pharmacody-namics properties and clinical efficacy in critically ill patients. Ann In-tensive Care 2011;1:30.Falagas ME, Rafailidis PI, Ioannidou E, et al. Colistin therapy for 3. microbiologically documented multidrug-resistant Gram-bacterial in-fections: a retrospective cohort study of 258 patients. Int J Antimicrob Agents 2010;35:194–9.Dalfino L, Puntillo F, Mosca A, et al. High-dose, extended-interval 4. colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis 2012;54:1720–6.Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, et al. Population pharmacokinetics 5. of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various cate-gories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:3284–94.PM för kolistin, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Reviderat 2013-02-6. 20.



Läkemedelsverkets värderingGenom Tadim för infusion är nu kolistin för systemiskt bruk åter godkänt för den svenska marknaden. Därmed finns ytterligare en substans tillgänglig för livräddande behandling av svårt sjuka patienter med infektioner or-sakade av multiresistenta gramnegativa patogener. Tadim bör ges av eller i samråd med infektionsspecialist och dosen bör anpassas individuellt enligt svenska rikt-linjer. På grund av den ogynnsamma säkerhetsprofilen bör Tadim bara användas när andra alternativ saknas.



tLv

På grund av att Läkemedelsverket har mycket eget mate-rial publiceras i detta nummer enbart omprövningsbe-sluten samt Snabbguiden. För fullständig information se www.tlv.se samt hänvisning under de olika avsnitten.

Omprövning av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH)Luveris utesluts ur högkostnadsskyddet. Övriga FSH- och LH-läkemedel kvarstår i högkostnadsskyddet med begränsning.

I samband med att TLV omprövat läkemedel som används vid ofrivillig barnlöshet har företagen som marknadsför de två dyraste produkterna valt att sänka sina priser med cirka 25 procent. Prissänkningen frigör omkring 25 miljoner kronor per år.

Efter prissänkningarna kvarstår samtliga infertilitetslä-kemedel som omprövats i högkostnadsskyddet med be-gränsning förutom Luveris som utesluts. Begränsningen innebär att läkemedlen inte subventioneras vid äggfrysning av sociala skäl.

Priserna på läkemedel som innehåller FSH och LH och som används vid ofrivillig barnlöshet har varierat stort. TLV anser att det inte är visat att det finns skillnader i effekt mel-lan läkemedlen och ser dem som likvärdiga. Därmed finns det ingen anledning för priserna att skilja sig åt.

För kvinnor som vill plocka ut och frysa ner ägg för eventuella framtida behov utan direkt medicinsk orsak, så kallad äggfrysning av sociala skäl, kommer inte FSH-läke-medlen att vara subventionerade. TLV anser att FSH-be-handling som ges utan medicinsk orsak inte bör finansieras med allmänna medel.

Luveris (LH) ges tillsammans med FSH-läkemedel till kvinnor som har behov av båda hormonerna. Att ge läke-medlet Luveris samt ett FSH-läkemedel är betydligt mer kostsamt än att ge läkemedlet Menopur som innehåller både FSH och LH. TLV bedömer att patienter med behov av LH får likvärdig behandling med Menopur, men till en betydligt lägre kostnad.

Mot denna bakgrund utesluts Luveris ur högkost-nadsskyddet och FSH-läkemedlen subventioneras med begränsning.

Besluten träder i kraft den 1 oktober 2013.Läs mer: www.tlv.se/FSH

Omprövning av lokala östrogenerPå grund av företagets höga pris utesluter TLV originalläke-medlet Vagifem 10 mikrogram ur högkostnadsskyddet. Övriga läkemedel i omprövningen av lokala östrogener kommer att kvarstå inom högkostnadsskyddet. Det gäller även de flesta parallellimporterade Vagifem. Förskrivare måste därför skriva ut de parallellimporterade Vagifem som har subvention, för att patienterna ska få Vagifem inom högkostnadsskyddet.

Majoriteten av parallellimporterat Vagifem 10 mikro-gram kvarstår inom högkostnadsskyddet efter att företagen sänkt sina priser. Även Oestring vaginalinlägg kvarstår efter prissänkningar. Övriga behandlingsalternativ, Ovesterin vaginalkräm, Ovesterin vagitorium och Oestriol peroral ta-blett, fortsätter att ingå i högkostnadsskyddet. Även paral-lellimporterat Vagifem 25 mikrogram från företaget Orifarm kommer att vara subventionerat efter prissänkning.

Därmed finns samtliga beredningsformer kvar inom högkostnadsskyddet. Det innebär att alla olika sorters be-handlingsalternativ vid lokala östrogenbristsymtom fortfa-rande subventioneras.

TLV anser att priserna på Vagifem vaginaltablett är för höga. Företaget som marknadsför originalläkemedlet Vagi-fem 10 mikrogram har inte kunnat visa att produkten har bättre medicinsk effekt än det billigaste behandlingsalterna-tivet Ovesterin vaginalkräm, trots att Vagifem kostar nästan fyra gånger så mycket. Mot denna bakgrund beslutar vi att originalet Vagifem 10 mikrogram inte längre ska vara sub-ventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet. Ompröv-ningen frigör cirka 25 miljoner kronor per år i läkemedels-kostnader.

Läkemedlen som TLV omprövat används vid behandling av vaginal torrhet, urinträngningar samt återkommande urinvägsinfektioner. Dessa symtom kan uppstå hos kvinnor efter klimakteriet då kroppens egen produktion av hormonet östrogen minskar.

Besluten träder i kraft den 1 oktober 2013.Läs mer: www.tlv.se/lokalaostrogener

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholmkontakt vid frågor: [email protected]


tLv

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholmkontakt vid frågor: [email protected]

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionLodotra för behandling av måttlig till svår ledgångsreuma-tism hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet sedan den 23 maj 2013.

Dymista för behandling av allergisk rinit ingår i högkost-nadsskyddet. Beslutet gäller sedan den 23 maj 2013.

Eliquis vid förebyggande behandling av stroke och bild-ning av blodproppar hos vuxna som har en onormal hjärt-rytm, ”icke-valvulärt förmaksflimmer”, ingår i högkostnads-skyddet sedan den 29 maj 2013.

Seebri Breezhaler som bronkvidgande underhållsbehand-ling vid KOL ingår i högkostnadsskyddet sedan den 19 juni 2013.

Picato för behandling av aktinisk keratos ingår i högkost-nadsskyddet sedan den 27 juni 2013.

Hygropax för behandling av bland annat hypertoni ingår i högkostnadsskyddet sedan den 30 augusti 2013.

Isotretinoin Orifarm för behandling av svår akne ingår i högkostnadsskyddet sedan den 31 augusti 2013.

SmofKabiven och SmofKabiven Perifer, näringslösning, ingår i högkostnadsskyddet sedan den 30 augusti 2013.

Cetraxal för behandling av akut extern otit ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 30 augusti 2013.

Buccolam för behandling av långvariga, akuta krampan-fall hos barn ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 sep-tember 2013.

Zyclara för behandling av aktinisk keratos ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 6 september 2013.

Beslut om begränsad subventionBetmiga för behandling av symtom på en överaktiv blåsa ingår i högkostnadsskyddet för de patienter som provat men inte tolererar antikolinergika. Beslutet gäller sedan den 23 maj 2013.

Elonva för behandling av infertilitet ingår i högkostnads-skyddet förutom vid äggfrysning av sociala skäl. Beslutet gäller sedan den 29 maj 2013.

Tresiba ingår i högkostnadsskyddet vid behandling av typ 2-diabetes endast för patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upp-repade hypoglykemier. Beslutet gäller sedan den 19 juni 2013.

Forxiga ingår i högkostnadsskyddet vid behandling av diabetes typ 2 som tillägg till behandling med metformin. Beslutet gäller sedan den 21 juni 2013.

Adcetris är subventionerat och ingår i högkostnadsskyd-det endast som förbehandling för patienter som ska genomgå en allogen stamcellstransplantation om patienten förväntas behöva högst 6 behandlingscykler, samt vid monoterapi. Beslutet gäller sedan den 21 juni 2013.

Dexametason Abcur ingår i högkostnadsskyddet i de fall när andra kortikosteroider inte kan användas. Beslutet gäller sedan den 5 september 2013.

Avslag och uteslutningarJaydess hormonspiral ingår inte i högkostnadsskyddet. Be-slutet fattades den 13 juni 2013.

UppföljningsbeslutTLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Byetta är uppfyllt. TLV bedömer att Byettas subventionsstatus bör omprövas. Beslutet fattades den 13 juni 2013.

TLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Grazax är uppfyllt. Beslutet fattades den 20 juni 2013.

Läs mer om besluten TLV fattat på www.tlv.se/beslut/

beslut-lakemedel/

Utträde ur förmånerna Se www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/uttraden-lakemedel/

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.

BIverknInGsBL anket ter












Blanketten skickas till IVO (inspektionen för vård och omsorg)Box 45184104 30 Stockholm


Postadress/Postal address: P.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

tema:Icke godkända läkemedel

monografier:Incivo (telaprevir) Victrelis (boceprevir) Nevanac (nepafenak) – ny indikation Zinforo (ceftarolinfosamil) Atopica (ciklosporin) Cardalis vet. (benazepril + spironolakton) Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation Prascend (pergolidmesilat) Purevax Rabies

1: 2013

Information från Läkemedelsverket 2013(24)1

tema:Handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård

monografier:Caprelsa (vandetanib)Daxas (roflumilast) Fluenz (vaccin mot influensa)Gilenya (fingolimod)Signifor (pasireotid)Zelboraf (vemurafenib) RevitaCAM (meloxikam)Veraflox (pradofloxacin)Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt])

6: 2012


tema:Enteral läkemedelsadministrering

monografier:Constella (linaklotid) Forxiga (dapagliflozin) Humira (adalimumab)Certifect (fipronil/metopren/amitraz)

2: 2013


tema:Neonatal sepsis

monografier:Dacogen (decitabin)Protelos (strontiumranelat), kompletterande monografi – ny indikation och nya kontraindikationerTriesence (triamcinolonacetonid)Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto)

3: 2013


tema:Läkemedelsbehandling av narkolepsi

monografier:Eylea (aflibercept)Perjeta (pertuzumab)ZALTRAP (aflibercept)

4: 2013


tema:Läkemedelsbehandling– dosering av antibiotika till nötkreatur och får

Supplement: 2013

Information från Läkemedelsverket 2013(24)supplement

Documents

Information från Läkemedelsverket #5 2013