Information från Läkemedelsverket #2 2012

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 23 • nummer 2 • april 2012

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom– ny rekommendation

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ett samlingsnamn for sjukdomarna Crohns sjukdom och ulcerös kolit. För drabbade individer orsakar IBD vanligen betydande sjuklighet och målet med dagens behandling är att minska den inflammatoriska aktiviteten. Eftersom det inte finns en botande behandling är de flesta patienter i behov av långtidsmedicinering.

sid 14

Läkemedel och miljöDe senaste åren har Läkemedelsverkets arbete med miljöfrågor blivit intensivare och allt större fokus ligger nu på internationellt arbete.

sid 10 Nyttan överväger för Alli och XenicalEn europeisk utredning visar att nyttan överväger riskerna för preparat som innehåller orlistat vid behandling av patienter med ett BMI på 28 kg/m2 eller mer.

sid 9

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

TLV informerarsid 72Nya läkemedelBuccolam (midazolam)Jevtana (cabazitaxcel)Prevenar 13

sid 66

Samordnar forskning kring narkolepsi Läkemedelsverket samordnar nu ytterligare forskning för att försöka få en förklaring till sambandet mellan narkolepsi och vaccinering med Pandemrix.

sid 6 Tramadol narkotikaklassasFrån och med den 15 mars är alla tramadolläkemedel, oavsett mängd aktiv substans, narkotikaklassade.

sid 5

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2011

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 2 : 2012

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

I samverkan för bättre hälsaLäkemedelsverkets vision är att vi ska vara En ledande kraft i samverkan för bättre hälsa. Samverkan är en central del i visionen och en förutsättning för att vi ska uppnå vårt mål att verka för en bättre folk- och djurhälsa. Det handlar om samverkan med andra myndigheter, experter inom sjukvår-den, universitet, bransch- och patientorganisationer samt andra aktörer som arbetar med hälsan i fokus. Men det handlar också till stor del om internationell samverkan – inom EU och globalt.

Nationell och internationell samverkan har till exempel varit helt avgörande vid de utvärderingar och bedömningar som gjorts kring sambandet mellan Pandemrix och upp-komsten av narkolepsi. Nu har Läkemedelsverket tagit initia-tiv till att ytterligare forskning genomförs för att försöka få en förklaring till det samband man noterat mellan narko-lepsi och vaccination med Pandemrix. Studierna genomförs både i egen regi och av externa forskare och ska bland annat besvara frågor om samband mellan vaccination, infektion och autoimmun sjukdom. Läkemedelsverket ska samordna dessa studier som beräknas pågå under hela 2012. Läs mer om detta på sid 6.

Ett annat område som kräver stor internationell sam-verkan, som du också kan läsa om i detta nummer, är miljö och hållbar utveckling. Under de senaste åren har Läke-medelsverkets internationella arbete i dessa frågor blivit allt intensivare. Vi har bland annat skrivit samarbetsavtal med våra brasilianska och kinesiska systermyndigheter i syfte att under-lätta kunskapsutbyte inom bland annat miljöfrågor. Större delen av läkemedelsproduktionen sker i Indien och Kina och fokus på dessa områden är därför en nödvändighet.

Men vi riktar också in oss på regelverket inom EU och la förra året fram ett förslag om att miljöaspekter ska införas i GMP-reglerna för tillverkning av läkemedel. Om detta för-slag går igenom kommer det även att få globala konsekvenser eftersom de läkemedel som säljs inom EU måste vara till-verkade enligt GMP – oavsett var tillverkningen sker.

De nationella samverkansformerna blir också allt viktigare för Läkemedelsverket – inte minst genom den nationella läke-medelsstrategin där vi sedan augusti förra året har sam- ordningsansvaret för de projekt och aktiviteter som nu pågår för att förbättra läkemedelsanvändningen i Sverige. Hela syftet med strategin är att genom samverkan få en kraftsam-ling kring olika frågeställningar och problem inom läkemedels-området.

Men Läkemedelsverkets samverkan och samarbeten med olika parter sker också i det lilla och i den dagliga verksam-heten. Vi är till exempel väldigt glada över att vi har möjlig-heten att genomföra återkommande expertmöten där vi tillsammans med er inom sjukvården arbetar fram nya rekommendationer för läkemedelsbehandling. I det här numret presenterar vi en ny rekommendation för läke-medelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom som är resultatet av ett expertmöte vi genomförde i oktober förra året. Vår förhoppning är att dessa rekommendationer ska vara ett stöd för er i den kliniska vardagen. På så sätt kan de få vara ett litet bidrag till vår strävan att verka för bättre hälsa – genom samverkan.

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 2 : 2012 • 3

Suturmodul återkallas efter allvarliga komplikationer ........................................................... 5Ny föreskrift om kliniska läkemedelsprövningar på människor............................................................... 5Läkemedel med tramadol narkotikaklassas .............. 5Läkemedelsverket samordnar forskning kring vaccinsäkerhet och narkolepsi ................................... 6Nya rekommendationer för läkemedel som innehåller aliskiren ............................................. 8Nyttan överväger riskerna för läkemedel som innehåller orlistat (Alli och Xenical) ................. 9Odeklarerade konserveringsmedel i var tionde hudkräm .................................................. 9Läkemedel och miljö ur Läkemedelsverkets synvinkel ..................................................................... 10Läkemedel tillverkade vid Ben Venue Laboratories ............................................ 12Trasylol (aprotinin) rekommenderas åter få marknadsföras ................................................ 12Ny blankett för förskrivning av livsmedel ............... 13

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerarTLV informerar ......................................................... 72

Observanda

Innehåll

Biverkningsblanketter

Biverkningsblankett .................................................. 76Biverkningsblankett, djur ......................................... 78

Nya läkemedel

Buccolam (midazolam) ............................................. 66Jevtana (cabazitaxcel) ................................................ 68Prevenar 13 ................................................................ 70

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ......................................... 80Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom

– Ny rekommendation ........................................... 14– Bakgrundsdokumentation ................................. 25

Immunreglering och immunmodulerande mekanismer vid IBD-behandling ............................ 25Immunmodulerande behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom ............................. 29Biologisk behandling av inflammatorisk tarmsjukdom – anti-TNF-strategier ........................ 38Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) och immunmodulerande behandling– infektionsrisk och vaccinering................................ 41Tumörrisk vid läkemedelsbehandling av IBD ......... 45Handläggning av inflammatorisk tarmsjukdom i samband med graviditet ......................................... 48Avvägning avancerad immunmodulering i förhållande till kirurgi vid IBD ............................. 61


observanda

Läkemedelsverkets uppgift är att se till att den enskilde patienten, hälso- och sjukvården samt djursjukvården får tillgång till säkra och effektiva läkemedel av god kvalitet och att dessa används ändamålsenligt och kostnadseffektivt.Till denna uppgift hör även att tillhandahålla information till allmänheten via Läkemedelsupplysningen.

Vi är dessutom tillsynsmyndighet för kosmetika och hygienprodukter samt för tillverkare och produkter inom medicinteknik. Till våra uppgifter hör också tillståndsgivning och tillsyn över legal hantering av narkotika samt tillstånds-givning för apoteksverksamhet. Inom Läkemedelsverkets organisation finns också Giftinformationscentralen. Vi är cirka 650 anställda, varav många farmacevter och läkare. Läkemedelsverket lyder under Socialdepartementet och verksamheten är i huvudsak avgiftsfinansierad. Läs mer om oss på lakemedelsverket.se

Vi söker tre läkare inom specialiteterna

Internmedicin med inriktning njurmedicin Onkologi Internmedicin med inriktning hjärta/kärl (vikariat 1 år)

Söker du ett intellektuellt stimulerande arbete på hög vetenskaplig nivå i ett internationellt nätverk? Är du intresserad av läkemedelsfrågor och vill påverka användningen av läkemedel inte bara i Sverige utan också i EU? Vill du verka strategiskt och ge många patienter möjligheten till rätt läkemedel? Då kan arbetet som klinisk utredare på Läkemedelsverket vara något för dig. Vi erbjuder intressanta arbetsuppgifter och goda möjligheter till kompetensutveckling i en stimulerande tvärvetenskaplig arbetsmiljö. Vi arbetar med internationella uppdrag på europeisk basis med uppdragsgivare från hela världen. Din huvuduppgift blir att värdera klinisk dokumentation, medicinsk ändamålsenlighet samt säkerhetsuppföljning för nya och befintliga läkemedel, nationellt och i ett europeiskt samarbete. I arbetet ingår även att påverka utformningen av nya krav och riktlinjer för läkemedelsutveckling samt att delta i veten-skaplig rådgivning till läkemedelsföretag. Läkemedelsverket söker dig som tycker om att läsa vetenskaplig dokumentation, bedöma nytta/risk och sammanfatta i rapportform. Du ska ha klinisk erfarenhet från sjukvård och/eller läkemedelsindustrin. Du bör vara disputerad eller ha erfarenhet av eget forskningsarbete.

Viktiga egenskaper är:analytisk förmåga samarbetsförmåga drivkraft och förmåga att komma till avslut flexibilitet samt förmåga att prioritera rätt mycket god förmåga att uttrycka sig i tal och skriftmycket god kunskap i engelska språket.

Om du tycker att det här låter intressant är du välkommen att ta kontakt med någon av en-hetscheferna Ulla Björkroth eller Thomas Uhlin samt ämnesområdesansvarig för farmako terapi Bengt Ljungberg. Fackliga företrädare är Kerstin Wickström, SACO, och Pia Wictor, Fackförbundet ST. Samtliga nås på telefon 018-17 46 00 eller genom e-post [email protected].

Vill du veta mer, gå in på www.lakemedelsverket.se/overgripande/Arbeta-hos-oss/Vad-gor-en-lakare-pa-LV

Välkommen med din ansökan, märkt med diarie nummer 5831:2012/504277 senast den 16 april 2012. Ansökan skickar du till Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala eller [email protected]. Din ansökan ska bestå av kortfattat CV samt ett personligt brev. Om du skickar ansökan via e-post, var vänlig ange diarienummer i ämnesraden. I denna rekrytering samarbetar vi med rekryteringsföretaget Capitel.

Tillverkaren Covidien (tidigare US Surgical, Tyco Health-care Group LP) har återkallat Duet TRS Loading Units som används vid suturering av vävnader. Återkallandet berör thoraxkirurgiska verksamheter och sker på grund av att ett flertal allvarliga skadefall och dödsfall har in-träffat när produkten har använts. Inga rapporter om komplikationer har rapporterats i Sverige.

Tillverkaren Covidien (tidigare US Surgical, en division inom Tyco Healthcare Group LP) har återkallat Duet TRS Loading Units från thoraxkirurgiska verksamheter. Produk-ten ingår som en del i ett laparoskopiskt produktsystem för suturering av vävnader. Sutureringen sker via klamrar som sätts fast med hjälp av speciella suturmaskiner. Produkten används bland annat inom thoraxkirurgi och allmänkirurgi för att sy ihop vävnader.

Återkallandet berör dock bara de verksamheter som an-vänder Duet TRS Loading Units av typen Universal Straight och Articulating Single Use Loading Units i brösthålan.

Tillverkaren har fått rapporter om allvarliga skadefall samt dödsfall vid användningen av instrumentet. Tillverka-rens slutsats utifrån de rapporterade fallen är att Duet TRS Loading Units kan orsaka skador på anatomiska strukturer.

Skador på viktiga organ kan resultera i livshotande postope-rativa komplikationer. Användning av instrumentariet inom thoraxkirurgi är nu kontrainciderad både inom vuxenkirurgi och inom barnkirurgi.

Tillverkaren har skickat ett säkerhetsmeddelande om återkallandet till berörda sjukhus i Sverige. Tillverkaren ar-betar med att ta fram nya instruktioner för instrumentariet. I de nya instruktionerna ska anvisningar ges om att produk-ten inte ska användas inom thoraxkirurgi.

Läkemedelsverket påminner sjukhusen om att thoraxki-rurgiska verksamheter omedelbart ska skicka eventuella kvarvarande berörda produkter av märket Duet TRS Load-ning Units tillbaka till tillverkaren.

Inga rapporter om inträffade komplikationer har inkom-mit till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket påminner om att allvarliga negativa händelser och tillbud som inträffar med medicintekniska produkter ska rapporteras till tillver-kare och till Läkemedelsverket.


observanda

Suturmodul återkallas efter allvarliga komplikationer

Ny föreskrift om kliniska läkemedelsprövningar på människor Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på människor trädde i kraft den 1 februari 2012.

I samband med att den nya föreskriften trädde ikraft publi-cerades en vägledning som har till syfte att beskriva och tolka innehållet i gällande regelverk. Vägledningen kommer

att kompletteras efter hand. Samtidigt har också informatio-nen på Läkemedelsverkets hemsida för kliniska prövningar reviderats i enlighet med den nya föreskriften.

Läkemedel med tramadol narkotikaklassasFrån och med den 15 mars kommer alla tramadolläkeme-del, oavsett mängd aktiv substans, att vara narkotika.

Substansen tramadol narkotikaklassades den 1 december 2007. Samtidigt gjordes undantag för vissa beredningar avsedda för medicinskt eller vetenskapligt bruk. Under de senaste åren har missbruket av de läkemedel som varit un-

dantagna ökat och regeringen har därför, på förslag från Läkemedelsverket, beslutat att undantagen ska upphöra att gälla från och med den 15 mars 2012. Detta innebär bland annat att det är olagligt för privatpersoner att köpa läkeme-del med tramadol från andra länder och att föra in dessa med post till Sverige.


observanda

Läkemedelsverket samordnar forskning kring vaccinsäkerhet och narkolepsi

Läkemedelsverket har tidigare informerat om resultaten i de studier som genomförts i Sverige för att bedöma säkerheten av pandemivaccinet Pandemrix. För att för-söka få en förklaring till det samband man noterat mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix har Läkemedelsverket tagit initiativ till att ytterligare forskning genomförs. Studierna, som utförs både i egen regi och av externa forskare, samordnas av Läke-medelsverket och beräknas pågå under år 2012.

Planerade forskningsprojektLäkemedelsverkets nationella uppdrag innebär bl.a. att följa upp vacciners effekt och säkerhet i klinisk användning. Ett antal studier har genomförts och Läkemedelsverket medver-kar också aktivt i säkerhetsuppföljningsarbetet på EU-nivå. Forskningsresultat från Sverige och Finland, där man note-rat en riskökning för narkolepsi efter vaccination med Pan-demrix, är av stor vikt även för övriga länder framför allt inom EU, även om man där inte hittills visat på motsvarande riskökning.

En rad olika faktorer, förutom ärftliga egenskaper, miss-tänks ha samband med insjuknande i narkolepsi, t.ex. infek-tion med influensa eller andra infektioner. Det är dock inte klarlagt i vilken omfattning dessa verkligen är utlösande faktorer, eller om det bara handlar om tidssamband.

Det är angeläget att öka förståelsen för bakomliggande faktorer till den ökade risken för narkolepsi som noterats. Lä-kemedelsverket har därför tagit initiativ till att ytterligare forskning genomförs. Detta sker genom samordning av egna studier och av forskningsprojekt som genomförs av externa forskare. I vissa delar genomförs projekten i samverkan med forskare i Finland.

Viktiga frågeställningar som behöver belysas är:Hur kan den ökade förekomsten av narkolepsi hos barn •som vaccinerats med Pandemrix förklaras? Vilken betydelse har genetiska faktorer för utveckling •av narkolepsi? Vilka immunologiska mekanismer kan förklara ett •samband mellan vaccination och/eller H1N1-infektion och narkolepsi? Vad förklarar skillnaden i narkolepsiincidens mellan •norra och södra Sverige? Kan man identifiera riskfaktorer/mekanismer för utveck-•ling av autoimmun sjukdom i samband med vaccination? Vilken betydelse har H1N1-infektion respektive andra •infektioner och deras relation till vaccinationstidpunkt för utveckling av narkolepsi? Skiljer sig sjukdomsbilden vid den typ av narkolepsi •som observerats i samband med vaccination med Pandemrix från ”vanlig” narkolepsi? Hur utvecklas incidensen av narkolepsi efter pandemin •i förhållande till den tidigare kända sjukdomsförekom-sten i Sverige?

I samverkan med externa sakkunniga har Läkemedelsverket bedömt att följande forskningsprojekt kan bidra till ökad kunskap för att belysa de aktuella frågeställningarna. I urva-let av forskningsprojekt har hänsyn bland annat tagits till redan pågående relevant forskning inom området.

Infektioner, vaccination och risk för narkolepsi – en 1. fall-kontrollstudie. Genetik och immunologi vid narkolepsi i anknytning 2. till Pandemrixvaccination. Autoantikroppar – immunohistokemisk analys. 3. Immunologi och riskfaktorer för narkolepsi.4. Narkolepsi och influensavaccinet i en experimentell 5. studie. A(H1N1)2009-influensapandemin 2009/2010 och 6. narkolepsi i Sverige. Registerbaserad kohortstudie av autoimmuna/neuro-7. logiska sjukdomar och avstötningsreaktioner efter vac-cination med Pandemrix.

Projekten genomförs av forskare vid Karolinska Institu-tet, Smittskyddsinstitutet respektive Läkemedelsverket och kommer att pågå under 2012.

För att karakterisera patienterna och kartlägga möjliga risksamband med vaccinet, genomgångna sjukdomar inklu-sive influensa och andra infektioner, sjuklighet i släkten etc. genomförs intervjuer inom ramen för en s.k. fall-kontroll-studie där patienterna jämförs med friska individer. Vid kontakt med patienter kommer också blodprover att tas för olika analyser. Olika genetiska och immunologiska faktorers betydelse för utveckling av narkolepsi, men också för vacci-ners liksom influensans roll för detta, kommer att belysas.

En del rent experimentella studier kommer också att ge-nomföras för att undersöka olika samband och möjliga sjukdomsmekanismer. Förutom de studier som använder patientprover och uppgifter insamlade direkt från patienter och deras familjer kommer olika register att användas för att belysa viktiga frågeställningar.

Läkemedelsverket kommer att använda registerdata för att genomföra en utökad uppföljning i sju landsting/sjuk-vårdsregioner. Detta möjliggör en jämförelse mellan cirka 3–4 miljoner vaccinerade individer och 2–3 miljoner ovac-cinerade vad gäller risken för neurologiska och autoimmuna sjukdomstillstånd. Studien görs på ett större antal patienter och med längre observationstid än den tidigare registerstu-dien i Stockholms län, för att verifiera att inte någon ökad risk finns för de utvalda sjukdomstillstånden.

Smittskyddsinstitutet utför i samverkan med Läkeme-delsverket en studie där man analyserar eventuella samband mellan fallen av narkolepsi i Sverige, den epidemiska sprid-ningen av svininfluensa 2009 och befolkningens vaccina-tionsstatus under pandemin. Detta görs i syfte att försöka finna en förklaring till de regionala skillnaderna i sjuk-domsförekomst som påvisades i fall-inventeringsstudien av narkolepsi (1).

Förutom dessa forskningsstudier medverkar Läkeme-delsverket i arbetet med att inrätta ett nationellt kvalitetsre-

gister för narkolepsi. Kvalitetsregistret är under uppbyggnad och drivs av specialister inom barn- och vuxenneurologi. Detta register kommer att möjliggöra uppföljning av patien-ter och deras behandling över tid och på så sätt bidra till ökad kunskap om narkolepsisjukdomen. Registret finansieras, som andra kvalitetsregister, av Sveriges Kommuner och Landsting.

BetydelseResultaten från de planerade studierna är av betydelse för att kunna bedöma vilket specifikt samband som kan finnas mel-lan vaccination med Pandemrix och uppkomsten av narko-lepsi. Studierna syftar dessutom till att besvara frågor om samband mellan vaccination, infektion och autoimmun sjukdom och på så sätt öka den allmänna kunskapen om vac-cinsäkerhet. Detta är av stor betydelse såväl för individen som för befolkningen, som underlag till fortsatt utveckling av säkra vacciner som kan användas i de nationella vaccina-tionsprogrammen.

Detta gör det möjligt för Läkemedelsverket att fullgöra sitt uppdrag att följa upp läkemedels effekt och säkerhet under hela dess livscykel.

BakgrundI samband med pandemin 2009/2010 vaccinerades cirka 60 % av Sveriges befolkning mot svininfluensan (A[H1N1]-influensa). Enligt uppgifter från Smittskyddsinstitutet an-vändes cirka 6,1 miljoner doser av Pandemrix. För att följa upp vaccinets säkerhetsprofil uppmanades hälso- och sjuk-vården och konsumenter att rapportera misstänkta biverk-ningar efter vaccination. Resultaten från analyserna av in-komna biverkningsrapporter publicerades löpande på Läkemedelsverkets webbplats (2). De vanligaste biverkning-arna var lokala reaktioner vid injektionsstället samt influen-saliknande symtom. De inrapporterade biverkningarna avvek inte märkbart för vad man sett i de kliniska prövningar som föregick godkännandet av vaccinet, frånsett allergiska reak-tioner och vissa neurologiska biverkningar som var något vanligare än förväntat.

Under våren och sommaren 2010 fick Läkemedelsverket in de första rapporterna från hälso- och sjukvården om att barn och ungdomar misstänktes ha fått narkolepsi efter vac-cination mot svininfluensan. En liknande ökning av biverk-ningsrapporter sågs vid samma tid också i Finland. För att ta reda på om det finns en ökad risk att insjukna i narkolepsi efter vaccination med Pandemrix genomförde Läkemedels-verket tre olika studier:1. En studie som byggde på registerdata där antalet diag-

nostiserade fall av narkolepsi jämfördes mellan vaccine-rade och ovaccinerade individer. Resultaten från denna studie visade på en 4-faldigt ökad risk för narkolepsi hos barn och ungdomar < 20 år efter vaccination med Pan-demrix, jämfört med dem som inte vaccinerats. Någon riskökning hos vuxna sågs inte (3).

2. En s.k. fallinventeringsstudie för att undersöka om anta-let fall av narkolepsi i Sverige hade ökat under 2009–2010, då pandemin hade sin utbredning i Sverige, jämfört med tidigare år. En jämförelse av vaccinerade

och ovaccinerade barn och ungdomar (< 20 år) visar att risken att insjukna i narkolepsi med kataplexi var sju gånger högre för vaccinerade barn/ungdomar än för ovaccinerade. Dessa siffror kan också uttryckas som att det uppkom 4 fler fall av narkolepsi med kataplexi per 100 000 hos vaccinerade barn/ungdomar. Ett tydligt mönster sågs i studien: incidensen var låg under tiden före pandemiperioden, ökade kraftigt under sista kvar-talet 2009 och nådde ett maximum under första kvarta-let 2010, för att under följande tre kvartal minska påtag-ligt till en låg nivå. Incidensmönstret överensstämmer med aktiviteten för H1N1-influensan i Sverige och vac-cinationsprogrammets start och slut. En annan observa-tion som gjordes var att incidensen tycks variera med breddgrad. Incidensen var högst i de södra regionerna (2,14–2,99 per 100 000 personår), medelhög i de mel-lersta regionerna (0,99–1,88 per 100 000 personår) och lägst i den nordligaste regionen (0,25 per 100 000 per-sonår) (1).

3. För att studera biverkningsprofilen med avseende på vissa autoimmuna och neurologiska sjukdomar utförde Läkemedelsverket i samverkan med Karolinska Institutet en registerstudie, där förekomsten av de utvalda sjukdo-marna jämfördes mellan vaccinerade och ovaccinerade individer i Stockholms län/inom Stockholms läns lands-ting. I studien sågs ingen riskökning av allvarliga och sällsynta neurologiska eller autoimmuna tillstånd, till exempel Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros eller ledgångsreumatism, för vaccinerade jämfört med ovac-cinerade individer. Resultaten visade att det kan finnas en liten ökning i förekomsten av facialispares och pares-tesi. Dessa symtom noterades huvudsakligen hos perso-ner med medicinska riskfaktorer som vaccinerats. På grund av det begränsade underlaget kunde inte några slutsatser dras om risken för narkolepsi (4).

Resultaten från studierna har tillsammans med uppgifter från Finland lett till att Pandemrix inte längre rekommende-ras för användning på barn och ungdomar < 20 år. Ett tydligt samband sågs mellan vaccination mot svininfluensan och en ökad risk för narkolepsi hos barn och ungdomar, men hittills insamlade data gjorde det inte möjligt att dra slutsatser kring verkningsmekanismerna. Dessa epidemiologiska studier be-höver nu följas upp med särskilt riktade studier om orsaks-mekanismer som kan förklara riskökningen.

Om narkolepsi Narkolepsi är en neurologisk sjukdom som påverkar hjärnans reglering av sömn och vakenhet. Den som har narkolepsi drabbas av plötsliga sömnattacker, oftast flera gånger per dag. Det är en mycket ovanlig sjukdom som drabbar både män och kvinnor. Oftast uppstår narkolepsi i tonåren, men det kan också ske tidigare eller senare i livet.

Symtom Sömnattacker, ofta i samband med stillsamma aktivite-•ter eller monotont arbete. Trötthet på dagen. •


observanda


observanda

Kataplexi – förlust av kontrollen över vissa muskler. Ofta •sker det i samband med olika känslotillstånd, till exempel att benen plötsligt viker sig vid skratt eller ilska. Sömnparalys – känsla av förlamning i samband med •insomnande och uppvaknande. Oförmåga att röra armar eller ben och att tala. Förlamningen släpper efter en kort stund.

Diagnostik Diagnosen ställs utifrån de ovanstående typiska symtomen med uttalad sömnighet och kataplexi. Det tar ofta lång tid att fastställa diagnosen, eftersom liknande sjukdomstecken kan finnas vid andra, vanligare, tillstånd. Kataplexi anses dock specifikt för narkolepsi. Oftast, och särskilt om kata-plexi saknas, görs kompletterande sömnundersökningar med multipel sömnlatenstest (MSLT). Då mäts sömnlaten-sen, vilket är den tid det tar innan man somnar och dessutom mäts hur länge det dröjer innan man går in i REM-sömn. Ytterligare stöd för diagnosen kan fås genom blodprov för vävnadstypning. Numera går det också att mäta halten av orexin i ryggvätskan. Dessa prover används när diagnosen är svår att ställa med andra metoder. Låg orexinhalt styrker diagnosen (5).

Möjliga orsakerEn rad olika faktorer, förutom genetiska egenskaper, miss-tänks ha samband med insjuknande i narkolepsi, t.ex. infek-tion med influensa eller streptokocker, stress eller svåra livs-situationer. Det är dock inte klarlagt i vilken omfattning dessa verkligen är utlösande faktorer, eller om det bara

handlar om tidssamband. Man har också ansett att det kan vara en autoimmun reaktion som orsakar narkolepsin, dvs. att kroppens immunförsvar angriper kroppsegna celler, i det här fallet de orexin/hypokretinproducerande nervcellerna. Även specifika komponenter i vaccinet har diskuterats som möjliga bidragande orsaker.

Förekomst Den exakta förekomsten är inte känd, men i internationell litteratur anges att 270–500 personer per miljon invånare har narkolepsi i någon form. Detta skulle motsvara högst 4 500 personer i landet. I Sverige har enligt tidigare års sta-tistik cirka fem nya fall per miljon barn och ungdomar yngre än 20 år per år och cirka 1–2 per 100 000 vuxna årligen di-agnostiserats. Enligt resultaten i de ovan refererade svenska studierna uppskattas att cirka fyra ytterligare fall av narko-lepsi uppkommit bland 100 000 barn/ungdomar yngre än 20 år som vaccinerats med Pandemrix (1,5).

Referenser1. Rapport från fallinventeringsstudie om Pandemrix och narkolepsi (2011-

06-30).2. Samlad information om Pandemisk influensa A(H1N1) och vaccinet

Pandemrix.3. Svensk registerstudie av narkolepsifall stärker misstänkt samband med

Pandemrix hos barn och ungdomar (2011-03-29).4. Bardage, et al. BMJ 2011;343:d5956 doi: 10.1136/bmj.d5956.5. Dauvilliers, et al. www.thelancet.com, Vol. 369, February 10, 2007.

Nya rekommendationer för läkemedel som innehåller aliskiren

Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har nu avslutat en genomgång av läkemedel som innehåller aliskiren och rekommenderar att dessa läkemedel inte ska användas av patienter med diabetes eller måttligt till allvarligt försämrad njurfunktion, som samtidigt an-vänder läkemedel som innehåller angiotensin converting enzymhämmare (ACE-hämmare) eller angiotensinre-ceptorblockerare (ARB).

Dessutom rekommenderar myndigheten att en varning läggs till i produktinformationen angående kombinationen av aliskiren med ACE-hämmare eller ARB som fortsätt-ningsvis inte heller rekommenderas till övriga patienter ef-

tersom ogynnsamma effekter inte kan uteslutas. Läkemedel som innehåller aliskiren är godkända för behandling av högt blodtryck där grundorsaken till blodtrycksstegringen är okänd.

Patienter som för närvarande medicinerar med ett läke-medel som innehåller aliskiren rekommenderas att diskutera sin behandling med sin läkare vid nästa planerade besök. Patienter rekommenderas att inte avsluta sin behandling med aliskiren utan att tala med sin läkare eftersom avslu-tande av behandling mot högt blodtryck utan medicinsk övervakning kan medföra risker.

I Sverige ingår aliskiren i Rasilez.


observanda

Nyttan överväger riskerna för viktminskningspreparat som innehåller orlistat vid behandling av patienter med ett BMI på 28 kg/m2 eller mer. Det visar utredningen som den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskap-liga kommitté (CHMP) nu avslutat. Utredningen inled-des med anledning av ett mindre antal rapporter om allvarliga leverbiverkningar.

Utredningen av läkemedel som innehåller orlistat inleddes i augusti 2011 med anledning av rapporter om allvarliga lever-biverkningar. CHMP har gått igenom alla tillgängliga data gällande såväl leverbiverkningar som övriga biverkningar.

Från 1997 till januari 2011 har totalt 21 fall av allvarlig leverskada rapporterats där ett samband med behandling med Xenical misstänktes, även om andra faktorer fanns som också kan ha bidragit. För Alli har nio fall av leversvikt rap-porterats mellan maj 2007, när Alli introducerades på mark-naden och januari 2011. Även här fanns andra faktorer som

kan ha bidragit. Antalet fall ska relateras till att Xenical och Alli tillsammans beräknas ha använts av över 53 miljoner patienter i världen. CHMP drar slutsatsen att antalet allvar-liga leverreaktioner vid behandling med orlistat var få och i de flesta fall fanns andra faktorer som trolig orsak till risken för leverskada, såsom övriga sjukdomar och läkemedel.

Baserat på utredningen drar CHMP slutsatsen att nyttan med läkemedel som innehåller orlistat fortsatt överväger ris-kerna vid behandling av patienter med ett BMI på 28 kg/m2 eller mer, och rekommenderar att produktinformationen för dessa läkemedel harmoniseras så att informationen om mycket sällsynta leverbiverkningar är lika för alla läkemedel som innehåller orlistat.

I utredningen ingick Xenical och Alli samt andra läkeme-del som innehåller orlistat och är nationellt godkända i vissa länder.

Nyttan överväger riskerna för läkemedel som innehåller orlistat (Alli och Xenical)

Odeklarerade konserveringsmedel i var tionde hudkräm

Läkemedelsverket har kontrollerat 74 hudkrämer som sålts på den svenska marknaden. Laboratorieanalyserna visade att en av tio kontrollerade produkter innehåller konserve-ringsmedel som inte deklarerats, men få produkter har brister vad gäller mikrobiologisk kvalitet.

Läkemedelsverket har granskat 74 hudkrämer och liknande produkter gällande konserveringsmedel och produkternas mikrobiologiska kvalitet. De kemiska analyserna omfattade tio olika ämnen som är, eller har varit, vanligt förekommande konserveringsmedel i kosmetika och hygienprodukter.

Läkemedelsverkets granskning visade att nio av de 74 pro-dukterna (12 %) hade brister gällande konserveringsmedel eller mikrobiologisk kvalitet. Åtta produkter innehöll ett eller flera konserveringsmedel som inte redovisats i ingrediensförteck-ningen, vilket är allvarligt.

En av de av 74 produkterna hade brister gällande mikro-biologisk kvalitet och belades med saluförbud.

– Vi ser allvarligt på att ingående konserveringsmedel inte deklarerats i produktmärkningen hos en tiondel av de gran-skade produkterna, eftersom det bryter mot reglerna och också orsakar problem för allergiker som måste undvika vissa konserveringsmedel, säger Magnus Crona, utredare på Läkemedelsverket.

Orsaken till att konserveringsmedel inte har deklarerats i märkningen kan vara att tillverkaren inte känt till att pro-duktens råvaror innehållit konserveringsmedel. Sådan kun-skap är tillverkare skyldiga att ha.

Granskningen har medfört att brister hos produkter har åtgärdats eller till att företag har slutat saluföra produkter med brister. Läkemedelsverkets metoder för analys av kon-serveringsmedel finns publicerade i en separat rapport.

Läkemedelsverket har på regeringens uppdrag arbetat med miljöfrågor inom läkemedelsområdet under ett tio-tal år. I detta arbete har Läkemedelsverket en samlande, stödjande och pådrivande roll inom verkets tillsynsom-råden, men också för att vidga engagemanget i miljöfrå-gor i vidare bemärkelse. Under de senaste åren har arbetet intensifierats, och större fokus ligger nu på internatio-nellt arbete både inom och utom EU:s gränser. En av de främsta anledningarna till detta är att större delen av läkemedelsproduktionen sker i Indien och Kina.

Grön läkemedelsproduktion – miljö som GMP-kravBland kemikalier med möjlig giftverkan intar läkemedel på sätt och vis en särställning, eftersom de per definition ska ha effekt på den levande organismen. I utvecklingsprocessen strävar man efter att balansera effekt mot säkerhet, kemisk/biologisk stabilitet mot nedbrytbarhet, effektduration mot elimination. Fysiologisk effekt och stabilitet är även av stor vikt ur ekologisynpunkt.

Stiftelsen för miljöstrategisk forskning (MISTRA) har ett särskilt program för forskning om miljö och läkemedel (MistraPharma), där Charlotte Unger, Läkemedelsverkets miljöchef, är styrelseordförande sedan ett drygt år tillbaka. Hösten 2011 fick MistraPharma anslag för att under de kommande fyra åren fortsätta arbetet med att bland annat identifiera de värsta miljöbovarna bland våra aktiva substan-ser och förbättra avloppsreningssystemen för dessa ämnen. Att hormonrester i avloppsvatten påverkar fiskar som lever nedströms reningsverk är väl mer eller mindre allmänt känt, och antibiotika är en annan problematisk läkemedelsgrupp i detta hänseende, med tanke på resistensutveckling. Inom programmet ryms även utredningar av regulatorisk styrning och riskhantering med avseende på miljön.

Riksdagen har tidigare beslutat om 16 miljökvalitetsmål, varav en giftfri miljö är ett. Arbetet med detta har under 2011 och 2012 intensifierats i och med miljömålsbered-ningens arbete, där särskilt fokus läggs på läkemedel och kosmetiska produkter.

I regleringsbrevet för 2009 fick Läkemedelsverket i upp-drag att utreda möjligheterna att inkorporera miljöaspekter i GMP-reglerna. Det färdiga förslaget presenterades för re-geringen i juni 2011, och ingår nu även som ett förslag i miljömålsberedningens underlag till den parlamentariska grupp som kommer att lämna förslag till regeringen i som-mar. Den parlamentariska utredningen innebär att förslaget kan få en bred politisk förankring. Om detta förslag skulle bli verklighet är fördelarna bland annat:

Regeländringen skulle få genomslag även utanför EU, •eftersom de läkemedel som säljs inom EU måste vara tillverkade enligt GMP – oavsett var tillverkningen sker.Det finns ett etablerat system för tillsyn enligt GMP att •utgå ifrån.

En fokusering på ämnen som påverkar hormonsystem, •medför antibiotikaresistens samt ämnen som produce-ras och används i stora volymer.

Eftersom EU:s regelverk inte tillåter att miljöhänsyn tas vid godkännande av humanläkemedel (däremot får miljö-aspekter vägas in i bedömningen av veterinärpreparat), skulle detta också innebära att Läkemedelsdirektivet behö-ver ändras. Detta har myndigheten i sina utredningar fram-fört till regeringen sedan 2004.

Läkemedelsverket försöker även påverka utanför EU:s gränser. Under 2011 ingick verket ett avtal med sina brasili-anska och kinesiska motsvarigheter. Syftet med dessa sam-arbetsavtal är att underlätta kunskapsutbyte mellan myndig-heterna inom flera områden. I dagsläget har bland annat följande områden identifierats:

förenkling av informationsflödet i övergripande frågor •som rör läkemedelsanvändning förfalskade läkemedel•farmakovigilans•antibiotikaresistens•medicinteknik•hållbar utveckling, med fokus på till exempel tillverk-•ningsproblematik och frågor om kassation.

Miljöarbete inom ÖstersjöstrateginI oktober 2009 antog Europeiska rådet en strategi för Öst-ersjöregionen, med syfte att genom ett utökat samarbete mellan de berörda staterna lösa de problem som finns och stärka förutsättningarna för hållbar utveckling inom regio-nen. Detta berör ett antal svenska myndigheters ansvarsom-råden. Strategin kompletteras med en handlingsplan där 15 områden prioriteras och ett 80-tal flaggskeppsprojekt defi-nieras. Ett av dessa, ”Make the Baltic Sea a Lead in Sustain-able Development for Pharmaceuticals”, leds av Sverige genom Läkemedelsverket. Ett första uppstartsmöte hölls under hösten 2011 där glädjande nog aktörer inom både miljö- och läkemedelsområdet, från näringsliv till myndig-heter, välkomnade ett samarbete.

Arbetet kommer att fortlöpa under tre år och bland annat prioritera kassation och utsläpp från tillverkningsenheter i Östersjöområdet.

Industri, landsting och apotekLagen om offentlig upphandling ändrades 2010. Nu säger den att man bör ställa krav på att hänsyn tas till miljö och sociala faktorer, jämfört med tidigare då det enbart stod att det var tillåtet att ställa sådana krav. Regeringen har inrättat ett expertorgan, Miljöstyrningsrådet, som ska ge stöd åt offentlig och privat sektor, samt åt organisationer, inför upphandlingar.


observanda

Läkemedel och miljö ur Läkemedelsverkets synvinkel

Läkemedelsindustriföreningen (LIF) har sedan 2005 arbetat med att miljöklassificera de läkemedel som finns med i FASS. Systemet är nationellt och frivilligt och har tagits fram i samband med Läkemedelsverket, Sveriges Kommuner och Landsting (SKL), Stockholms läns landsting samt dåvarande Apoteket AB. Informationen bygger på de aktiva substanser, för närvarande omkring 1 200 stycken, som förekommer i de läkemedel som ingår i FASS.se. Målet är att miljöinformatio-nen ska gås igenom och uppdateras vart tredje år, till exempel med avseende på försäljningsvolym.

Det pågår även ett samarbete mellan myndigheter, SKL och LIF med flera för att komma fram till en definition av vad ett grönt läkemedel är. Vilka krav kan ställas på produk-tionen? Hur påverkar användningsmönstret bedömningen? Hur mycket går till kassation?

Läkemedel och miljö på siktI diskussionen av läkemedels miljöpåverkan är det viktigt att poängtera att det inte ska vara den enskilda patientens ansvar att ta ställning till vilka konsekvenser den valda eller före-slagna behandlingen har på miljön, och sätta det i relation till den egna hälsan. Detta är en fråga för professionen.

Läkemedelsverkets bild är att industrin tar miljöfrågorna på allvar, vilket är positivt med tanke på att forskning och produktion är både resurskrävande och genererar stora mäng-der avfall. Likaså välkomnas gröna initiativ från vård- och apoteksaktörerna:

Enligt nu gällande EU-regler får inte läkemedel miljö-•märkas – däremot får sådan information finnas på hyll-kanter där läkemedel säljs. På en omreglerad apoteks-marknad skulle miljö kunna vara ett sätt att profilera sig.Information är viktig och den ska vara enkel, tillgänglig •och relevant. Kan miljöinformation inkluderas i vårdens IT-system?

Miljöhänsyn skulle också kanske kunna vägas in i bedöm-ning av receptfrihet och subvention. Om ett läkemedel upp-fyller alla kriterier för receptfrihet, men är en potentiell mil-jörisk – är det då lämpligt att det är receptfritt? Eller ska det förbli receptbelagt så att användningen blir mer begränsad och kontrollerad? Regeringen utreder också för närvarande om det är görligt att inkludera miljöhänsyn i bedömningen av om ett läkemedel ska ingå i förmånssystemet.

Vad gäller avfalls- och avloppshantering har vi i Sverige jämförelsevis goda förutsättningar att kontrollera vad som släpps ut. Kassation av läkemedel är dock en mycket viktig fråga och tas upp som en punkt i Nationella läkemedelsstra-tegin, tillsammans med bland annat säkrare ordinationspro-cesser, ökad uppföljning av läkemedelseffekter och prissätt-ningsmodeller (för mer information, se bland annat http://www.lakemedelsverket.se/overgripande/Om-Lakemedels-verket/Nationell-lakemedelsstrategi/). Alla aktörer åläggs att ta sitt ansvar, både för att sköta kassationen på ett ansvarsfullt sätt och också för att minimera behovet av att kassera läkemedel.

Baserat på en intervju med Charlotte Unger, ämnesområdes-ansvarig Miljö. Telefon 018-17 46 00 (växel).


observanda

SammanfattningEn förutsättning för god folkhälsa är en god yttermiljö. Även om de svenska förhållandena står sig förhållandevis väl vid internationella jämförelser, innebär det inte att det inte finns utrymme för förbättringar. Alla aktörer inom området har ett ansvar att minska behovet och omfattningen av läkemedelskassationen. Även subven-tion av läkemedel är ett område där miljöhänsyn i någon form skulle kunna bli aktuellt i framtiden, liksom vid upphandlingar.

Läkemedelsverket stödjer en utvecklad forskning om läkemedels miljöpåverkan, liksom utveckling av grönare tillverkningsprocesser, men att arbeta över gränser är alltid en utmaning. För att läkemedelsutveckling ska kunna anses vara hållbar bör den ta hänsyn till både hälso- och miljöaspekter. Läkemedelsverket kommer även fortsättningsvis att verka för att öka förståelsen för sambandet mellan folk- och djurhälsa och miljö.

Den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CHMP) har gjort en utvärdering av ytterli-gare läkemedel som tillverkas vid Ben Venue Laboratories (BVL) i Ohio, USA, på grund av tidigare påvisade brister i tillverkningens kvalitetssystem. CHMP rekommende-rar nu att Angiox, Busilvex, Mepact, Vidaza, Vistide, Velcade, Ecalta, Soliris, Torisel och Cayston förskrivs som tidigare, eftersom alternativa tillverkare eller bered-ningsformer finns tillgängliga. Utvärderingen av Caelyx och Ceplene kommer att presenteras inom kort.

Läkemedelsverket har tidigare informerat om att inspektio-ner vid BVL i Ohio, USA, där ett stort antal läkemedel från olika läkemedelsföretag tillverkas, har påvisat brister i till-verkningens kvalitetssystem. Under tiden för utredningen beslutade tillverkaren att avbryta all produktion och distri-bution från denna tillverkningsenhet.

Läkemedelsmyndigheterna i Europa har arbetat med att identifiera läkemedel där en bristsituation kan få allvarliga konsekvenser för patienters behandling och för att ta ställ-ning till om läkemedel som producerats vid BVL och som distribuerats till respektive land ska dras in eller inte.

På grund av den tänkbara risken som identifierats vad gäller möjlig partikelkontaminering och sterilitetsproblem utfär-dade CHMP tillfälliga rekommendationer i november och december 2011. Dessa innebär att enbart läkemedel som är absolut nödvändiga för patienterna och där ingen alternativ tillverkare eller beredningsform finns tillgänglig bör fort-sätta att användas.

CHMP har nu slutfört utvärderingen av ytterligare läke-medel som tillverkas vid BVL. CHMP rekommenderar att Angiox, Busilvex, Mepact, Vidaza, Vistide, Velcade, Ecalta, Soliris, Torisel och Cayston förskrivs som tidigare, eftersom alternativa tillverkare eller beredningsformer av läkemedlen finns tillgängliga. Utvärderingen av två andra läkemedel (Caelyx och Ceplene) som tillverkas vid BVL pågår och re-sultatet kommer att presenteras av EMA inom en snar framtid.

För Vibativ och Luminity rekommenderar CHMP att försäljningstillståndet dras in tills företaget har en kvalitets-säkrad tillverkningsenhet. Dessa läkemedel marknadsförs dock för närvarande inte i EU.


observanda

Läkemedel tillverkade vid Ben Venue Laboratories

Trasylol (aprotinin) rekommenderas åter få marknadsföras

Den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) veten-skapliga kommitté (CHMP) rekommenderar efter ut-redning att läkemedel som innehåller aprotinin åter får marknadsföras i Europa.

Trasylol har inte marknadsförts i Europa sedan 2008 då EU-kommissionen efter rekommendation från CHMP tillfälligt drog in marknadsföringstillståndet. Beslutet kom sedan en kanadensisk studie (BART-studien) stoppats på grund av ökad mortalitet i den grupp patienter som behandlats med aprotinin i samband med operation jämfört med patienter som antingen fick aminokapronsyra eller tranexamsyra.

EMA har nu avslutat en utvärdering av nyttan och riskerna med aprotinin och har granskat alla tillgängliga data inklu-sive de slutliga resultaten från BART-studien.

Konklusionen är att för patienter med hög risk för stor blodförlust som ska genomgå by pass-operation av hjärtats blodkärl överväger nyttan riskerna. Rekommendationen har nu vidarebefordrats till Kommissionen som inom kort kom-mer att fatta det slutgiltiga beslutet. Förskrivare kommer att få ytterligare information via brev.

Läkemedelsverket har tagit fram en ny livsmedelsanvisning för förskrivning av speciallivsmedel till barn under 16 år. Den tidigare anvisningen kan fortsätta att användas som längst till och med den 28 februari 2013.

På den nya blanketten finns utrymme för förskrivning av tre produkter och upp till tre smakvarianter kan anges per pro-dukt. Mängd av respektive smakvariant ska anges. Varu- och artikelnummer ska anges för att öka säkerheten och minska risken för förväxling av produkter. Förskrivarens namn, specialistkompetens, telefon och tjänsteställe är obligatoriska uppgifter. Arbetsplatskod samt förskrivarkod har lagts till som frivilliga uppgifter.

Den nya livsmedelsanvisningen ligger som en bilaga till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:13) om förskriv-ning av vissa livsmedel (senaste uppdatering LVFS 2012:1). Där framgår specifikationer för livsmedelsanvisningen såsom format, papper, tryck, tryckfärg och teckensnitt. Läkeme-delsverket tillhandahåller inte blanketten utan det är det egna landstinget som ombesörjer tryckning av blanketten samt eventuell version till landstingets datajournalsystem. Observera att e-recept av speciallivsmedel inte påverkas i och med den nya livsmedelsanvisningen. Den tidigare livsmed-elsanvisningen kan fortsätta att användas till och med den 28 februari 2013.


observanda

Ny blankett för förskrivning av livsmedel

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på

www.lakemedelsverket.se

Nedanstående rekommendationer för farmakologisk behandling av inflammatorisk tarmsjukdom utarbetades vid ett expertmöte som Läkemedelsverket höll den 5–6 oktober 2011.

IntroduktionInflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ett samlingsnamn för sjukdomarna Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC). Vid nydiagnostiserad akut kolit kan det ibland vara svårt att skilja mellan UC och CD. För drabbade individer orsakar IBD vanligen betydande sjuklighet och behovet av sjukvårdsresurser kan vara omfattande. Epidemiologiska studier visar att båda sjukdomarna ökar och i Sverige är nu incidensen av CD 8–9/100 000 invånare. Motsvarande siffra för ulcerös kolit är 6–19/100 000. Prevalensen av sjukdomarna är 210–220/100 000 invånare (CD) respek-tive 230–250/100 000 (UC) vilket betyder att cirka 0,5 % av befolkningen har IBD. Sjukdomarna debuterar vanligen vid 15–35 års ålder, men de kan debutera redan i barndo-men, vilket ofta medför en ökad risk för försämrad tillväxt och för ett aggressivare sjukdomsförlopp.

För majoriteten av IBD-patienterna får sjukdomen ett godartat förlopp och sjukdomsaktiviteten tenderar att minska med tiden, och ibland upphör behovet av farmakologisk behandling. Populationsbaserade studier visar att drygt 20 % av patienterna med CD utvecklar en kroniskt aktiv eller successivt progredierande sjukdom. Motsvarande andel för UC är ungefär 7 % utan immunnedsättande eller biologisk behandling. Båda sjukdomarna medför ofta inflammatoriska manifestationer utanför tarmen, till exempel i leder, ögon, gallvägar, hud och skelett. Vid CD är upprepad tarmkirurgi vanlig, ibland med behov av temporär stomi, som i vissa fall blir permanent. Aktuella norska data talar för att knappt 38 % av patienterna med CD har genomgått kirurgi tio år efter diagnos medan motsvarande siffra för UC är 10 %. En ökad användning av immunnedsättande och biologiska lä-kemedel har förbättrat behandlingsresultaten, men också medfört en ökad risk för biverkningar, framför allt infektio-ner och möjligen även lymfomutveckling.

Beträffande patogenetiska mekanismer vid IBD och im-munnedsättande effekter av de olika läkemedelsgrupperna samt deras biverkningsbild, var god se Appendix.

LäkemedelsbehandlingMålet med dagens behandling av patienter med IBD är att minska den inflammatoriska aktiviteten. I terapiarsenalen ingår kortikosteroider, aminosalicylater (5-ASA, mesalazin), tiopuriner, metotrexat, monoklonala antikroppar mot TNF-α (”TNF-hämmare”) och antibiotika.

De läkemedel som används är inte alltid godkända för behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. Flera har an-vänts kliniskt på denna indikation under många år och det finns ett antal studier som visat positiva resultat vid dessa sjukdomar. Någon botande behandling vid IBD finns inte och därför är de flesta patienter i behov av kontinuerlig medicinsk behandling.

Ett flertal tydliga behandlingsmål kan ställas upp:Att uppnå och bevara remission utan behov av långvarig •(> 3 månader) behandling med kortikosteroider.Att undvika långtidskomplikationer.•Att minimera behov av sjukhusvård.•Att minimera behov av omfattande eller upprepad •tarmresektion.Att patienten upplever god livskvalitet och behåller sin •arbetsförmåga.

Behandlingens effekt bör utvärderas vid i förväg be-stämda tidpunkter. Totalt sett bör det som regel inte gå mer än högst sex månader tills en effektiv behandling identifie-rats. Med en aktiv behandlingsstrategi kan tidigare fruktade komplikationer, som till exempel uppkomst av korttarms-syndrom, långvarigt opiatbruk för kronisk buksmärta eller svårläkta tarmfistlar – oftast undvikas.

Crohns sjukdomKortikosteroider (peroralt tillförda) används som första lin-jens behandling av skov vid CD, oftast prednisolon initialt i dosen 40 (30–60) mg/dag (Rekommendationsgrad A) med nedtrappning av dagsdosen med 5 mg per vecka. Med tanke på biverkningsprofilen kan budesonid (initialdos 9 mg/dag) i 8–10 veckor övervägas vid enbart ileocekalt engagemang, särskilt vid lindrigt eller måttligt svårt skov (Rekommenda-tionsgrad A).

Aminosalicylater (5-ASA, mesalazin) har använts tradi-tionellt vid CD. Det saknas dock evidens för att preparaten kan inducera eller behålla medicinskt inducerad remission hos denna patientgrupp. Förhoppningsvis kommer framtida studier att klarlägga preparatens eventuella effekt vid be-handling av kolonsjukdom. Däremot utgör 5-ASA (2–4 (5) g/dag) ett behandlingsalternativ som postoperativ reci-divprofylax efter kolonresektion (Rekommendationsgrad B) och kan även ha en viss effekt efter ileocekal resektion. Visst stöd finns även för behandling med sulfasalazin vid milt eller lindrigt skov.

Tiopuriner har visats vara effektiva för induktion av re-mission, som steroidsparande medel och som remissions-underhållande behandling (Rekommendationsgrad A). En azatioprindos på 2–2,5 mg/kg/dygn bör eftersträvas. Lägre doser har inte visat sig vara effektiva, möjligen med undantag i vissa subgrupper med nedsatt metaboliseringsförmåga.


ny rekommendatIon

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom– ny rekommendation

Den maximala dosen är individuell och begränsas i klinisk praxis av preparatens myelotoxiska effekt. Den perifera blod-bilden kan snabbt förändras. Varken regelbunden monitor-ering av perifer blodbild, bestämning av genotyp eller enzym-aktivitet av tiopurinmetyltransferas (TPMT), eliminerar risken för leukopeni. En upptitrering av dosen under 2–4 veckor fungerar oftast bra i praktiken.

Det finns färre studier som specifikt har studerat merkap-topurin som underhållsbehandling, men tillgängliga data talar för att merkaptopurin har en effekt jämförbar med azatioprin och preparatet är därtill förstahandsalternativ vid azatioprinintolerans (dosintervall 1–1,5 mg/kg/dygn) (Re-kommendationsgrad B).

Tiopuriner har en kortikosteroidsparande effekt och kan ur ett kliniskt perspektiv övervägas vid något av nedanstå-ende tillstånd:

Extensiv sjukdom, det vill säga när mer än 100 cm av •mag-tarmkanalen är angripen.Tidigt recidiv (inom tre månader).•Frekventa recidiv (två eller fler per år).•Steroidberoende sjukdom.•Steroidrefraktär sjukdom.•

Metotrexat används till patienter som är intoleranta mot eller refraktära till tiopuriner. Dokumentationen är begrän-sad. Standarddos vid induktionsbehandling är 25 mg intra-muskulärt eller subkutant per vecka i 12–16 veckor, med ef-terföljande dosreduktion till 15 mg intramuskulärt eller subkutant per vecka som fortsatt underhållsbehandling vid uppnådd remission (Rekommendationsgrad B). Däremot finns ingen påvisad effekt vid lägre doser eller vid peroral behandling. Behandlingen bör kompletteras med peroralt given folsyra för att minska biverkningar, men folsyra ska inte ges samma dag som peroralt metotrexat.

TNF-hämmare är ett värdefullt alternativ i behandlings-arsenalen. Såväl adalimumab som infliximab är godkänt i Sverige för behandling av CD. Beroende på grad av sjuk-domsaktivitet ges induktionsbehandling med adalimumab som subkutan injektion i doseringen 80 mg vecka 0 och 40 mg vecka 2, alternativt 160 mg vecka 0 och 80 mg vecka 2 samt därefter underhållsbehandling med 40 mg varannan vecka (Rekommendationsgrad A). Hos patienter som förlo-rar effekt över tid kan remission ofta återuppnås genom att dosen temporärt ökas till 40 mg varje vecka (Rekommenda-tionsgrad B). Infliximab ges som infusion i dosen 5 mg/kg kroppsvikt vid vecka 0, 2 och 6 samt därefter som under-hållsbehandling var åttonde vecka (Rekommendationsgrad A). På motsvarande sätt kan patienter som förlorar effekt över tid ofta åter fås i remission genom att dosen temporärt höjs till 10 mg/kg kroppsvikt, alternativt genom att dose-ringsintervallet kortas (Rekommendationsgrad B).

Antibiotika har i sig en svag antiinflammatorisk effekt (via minskad bakterieförekomst i tarmlumen) men evidens saknas idag för att något av de på den svenska marknaden förekom-mande preparaten har en remissionsinducerande effekt. Symtomatisk behandling med metronidazol (400 mg × 2) alternativt ciprofloxacin (500 mg × 2) kan däremot med fördel ges vid fistulerande CD, och särskilt vid perianal sjukdom (Rekommendationsgrad B).

Faktaruta 1. Principer för farmakologisk behandling vid CD. Mono- respektive kombinationsterapi diskuteras i texten.

Skov Behandling

Lindrigt Ingen behandlingbudesonid 9 mg dagligen (vid ileocekalt engagemang)Prednisolon 30–40 mg dagligen

måttligt budesonid 9 mg dagligen (vid ileocekalt engagemang)Prednisolon 30–60 mg dagligen

svårt Intravenösa steroider: betametason 8 mg eller precortalon 50–75 mg dagligentnf-hämmare (adalimumab, infliximab) vid bristande behandlingssvar

recidiverande kroniskt aktivsteroidberoende

tiopuriner: azatioprin 2–2,5 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1–1,5 mg/kg kroppsviktmetotrexat i.m./s.c. 25 mg per veckatnf-hämmare (adalimumab, infliximab)

Ulcerös kolitHörnstenen vid underhållsbehandling liksom vid mild till måttlig sjukdomsaktivitet av UC är aminosalicylater (5-ASA, mesalazin) (Rekommendationsgrad A). Effekten är dosbe-roende och dosen kan ökas till 5 g oralt med tillägg av 1 g rektalt dagligen. Behandlingen kan ofta ges som en daglig dos vilket ökar följsamheten och därmed effekten (Rekom-mendationsgrad A). Vid proktit och vänstersidig kolit kan rektala beredningar användas, 1–2 g dagligen (Rekommenda-tionsgrad A).

Kortikosteroider används vid mer aktiv sjukdom eller vid otillräcklig effekt av aminosalicylater, vanligen prednisolon i initialdodosen 20–60 mg/dag med nedtrappning under 4–9 veckor (Rekommendationsgrad A). Rektala kortikoste-roidberedningar är andrahandsmedel efter 5-ASA-prepa-raten vid proktit och vänstersidig kolit.

Immunhämmande behandling med tiopuriner (azatio-prin 2,0–2,5 mg/kg alternativt 6-merkatopurin 1,0–1,5 mg/kg) rekommenderas vid steroidberoende ulcerös kolit (Rekommendationsgrad A), frekventa recidiv (≥ 2 per år) trots underhållsbehandling med aminosalicylater eller vid intolerans mot dessa läkemedel.

TNF-hämmare. Infliximab kan ges som underhållsbe-handling då immunhämmande behandling sviktar och kol-ektomi inte blir aktuell (se nedan). Därtill kan infliximab (5 mg/kg) ges som engångsinfusion i ”rescue”-behandling vid steroidrefraktärt måttligt till svårt skov, för att undvika kol-ektomi (Rekommendationsgrad A). För närvarande saknas säkra indikatorer för vilka patienter i denna akutsituation som ska ges engångs- respektive underhållsbehandling.

En ansökan om att adalimumab ska godkännas för be-handling av UC har erhållit ett positivt yttrande av EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) i februari 2012. Det for-mella godkännandet från EU-kommissionen förväntas inom tre månader.


ny rekommendatIon

Ciklosporin (2 mg/kg kroppsvikt) som intravenös rescue-behandling vid svår steroidresistent UC, har fått visst genom-slag internationellt. Kortsiktigt svarar 51–80 % av patien-terna på behandlingen men recidivfrekvensen är hög och efter fem till sex år har majoriteten av patienterna genomgått kolektomi. Om ciklosporin används bör behandlingstiden begränsas till tre till sex månader, och tiopuriner ges som fortsatt underhållsbehandling (Rekommendationsgrad C). Svenska erfarenheter är begränsade då biverkningsproblemati-ken bedömts betydande och associerad mortalitet är beskriven från flera centra.

Faktaruta 2. Principer för farmakologisk behandling vid UC. Mono- respektive kombinationsterapi diskuteras i texten.

Skov Behandling

Lindrigt Insättning eller doshöjning av peroralt 5-asa med eller utan samtidigt rektalt 5-asa

måttligt Perorala kortikosteroider: prednisolon 20–60 mg dagligen

svårt* Intravenösa kortikosteroider: betametason 8 mg eller precortalon 50–75 mg dagligenvid bristande behandlingssvar: tnf-hämmare (infliximab, adalimumab), eventuellt ciklosporin 2 mg/kg

recidiverandekroniskt aktivsteroidberoende

tiopuriner: azatioprin 2–2,5 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1–1,5 mg/kg kroppsvikttnf-hämmare (adalimumab, infliximab)

* sjukhusvårdad patient

Vilka patienter ska behandlas med TNF-hämmare? Crohns sjukdom Tidig debut, kortikosteroidbehov vid insjuknandet, extensiv sjukdom (> 100 cm), perianala manifestationer, utbredda och djupa ulcerationer i slemhinnan samt rökning har angetts vara riskfaktorer för aggressiv CD och motivera insättande av TNF-hämmare (adalimumab eller infliximab) tidigt i sjukdomsförloppet (framför allt när kirurgi är olämplig av olika skäl). Emellertid är den kliniska nyttan av dessa obser-vationer begränsad då en eller flera av dessa faktorer förelig-ger hos majoriteten av patienterna med nydiagnostiserad CD. Andra faktorer som recidivbenägenhet, inkluderande täta recidiv, spelar stor roll vid ställningstagande till TNF–hämmarbehandling.

”Rapid step up”-strategi har blivit allt vanligare. Detta innebär att patienter blir föremål för ställningstagande till behandling med TNF-hämmare inom cirka sex månader från diagnos om de fortsatt har aktiv sjukdom trots optime-rad immunsuppression (tiopuriner, metotrexat) eller är into-leranta mot kortikosteroider och/eller immunhämmare (Rekommendationsgrad D).

Dessutom bör man för patienter som vårdas inneliggande för svår akut CD och som inte svarar på högdosbehandling

med kortikosteroider överväga behandling med adalimumab eller infliximab i syfte att minska behovet av akut kirurgi.

För patienter med perianal fistulerande CD, där kombi-nationen av annan medicinsk och kirurgisk behandling inte gett tillfredsställande effekt, bör behandling med adalimu-mab eller infliximab i kombination med fortsatta kirurgiska åtgärder tidigt övervägas (Rekommendationsgrad A). Hos patienter med recidiverande/persisterande fistelsjukdom eller komplicerat fistelsystem vid svår proktit kan behandling med TNF-hämmare vara aktuell redan i inledningsskedet. Generellt sett ger kombinationsbehandling med TNF-hämmare och insättning av nylon- eller gummitråd i fistel-gången för att säkerställa dränage (setons) bättre resultat än respektive behandling var för sig. Det är av yttersta vikt att fistelsystemet och eventuella abscesser är adekvat dränerade innan TNF-hämmare sätts in, för att undvika infektioner och sepsis. Induktionsbehandling med TNF-hämmare kan ofta påbörjas två till fyra veckor efter att setons har lagts in och dränage är säkerställt. För detaljer kring handläggning av perianal fistulerande CD, se Svensk gastroenterologisk förenings riktlinjer på följande webbplats: http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm.

Ulcerös kolit Randomiserade placebokontrollerade studier med inflixi-mab har visat signifikant effekt vid måttligt svår till svår kronisk kontinuerlig UC avseende respons och remission, inklusive steroidfri remission, upp till ett år efter behand-lingsstart. För närvarande saknas säkra indikatorer för att avgöra om en engångsinfusion/induktionsbehandling (vecka 0, 2 och 6) med infliximab är tillräcklig för att inducera en mer varaktig remission och kunna undvika kolektomi, res-pektive vilka patienter i rescue-situationen som ska fortsätta med underhållsbehandling med infliximab.

Adalimumab har nyligen fått positivt yttrande av EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) för behandling av måttligt svår till svår aktiv UC hos vuxna som har haft otillräckligt svar på konventionell behandling, vilket inkluderar korti-kosteroider, 6-merkaptopurin eller azatioprin, eller som inte tål eller har kontraindikation för dessa terapier.

Kombinationsbehandling med infliximab och azatioprin har visat sig vara bättre än monoterapi med endera preparatet hos patienter som är naiva avseende azatioprin och infliximab. Behandlingsvalet bör dock vägas mot risken för biverkningar hos den enskilda individen (Rekommendationsgrad B).

Patienter som vårdas inneliggande med skov av UC och som inte har svarat på sedvanlig högdosbehandling med kortikosteroider bör ges engångsinfusion med infliximab 5 mg/kg (Rekommendationsgrad A). Det är viktigt att dessa patienter tidigt i sjukdomsförloppet bedöms i samråd mellan gastroenterolog och kolorektalkirurg, och informeras om att kolektomi kan bli aktuellt vid uteblivet eller otillräckligt behandlingssvar. Rekommendationen är att en sådan ge-mensam bedömning sker innan beslut om infliximabbe-handling tas.

Rescue-behandling bör kombineras med insättning/op-timering av övrig behandling (5-ASA och/eller tiopuriner). I de fall där optimerad behandling med immunhämmare inte gett önskad effekt, bör dock underhållsbehandling med


ny rekommendatIon

infliximab eller adalimumab övervägas (Rekommendations-grad D).

För mer detaljerad information kring handläggning av akut måttligt svårt till svårt skov av UC, se Svensk gastroen-terologisk förenings riktlinjer på webbplatsen: http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm.

Monoterapi eller kombinationsbehandling med läkemedelDet finns studier som ger stöd för bättre effekt av kombina-tionsterapi, åtminstone hos patienter som inte tidigare be-handlats med azatioprin och TNF-hämmare. Mekanismen bakom en gynnsam effekt kan vara såväl en genuint additiv effekt på sjukdomsaktiviteten som en följd av minskad anti-kroppsbildning. En viktig faktor att ta hänsyn till är hur bi-verkningsrisken påverkas av mono- respektive kombinations-terapi.

Hos patienter för vilka tidigare behandling med im-munsuppressiva läkemedel har fallerat, är det oklart ifall kombinationsbehandling med TNF-hämmare och immun-hämmande medel är bättre än enbart TNF-hämmare som monoterapi.

Vilka variabler bör följas för att utvärdera behandlingseffekten av TNF-hämmare?Inför insättande av TNF-hämmare bör patienten bedömas utifrån följande parametrar: aktuell symtombild (Harvey Bradshaw Index (HBI) respektive Mayo Score/Walmsley Index), endoskopifynd samt biokemiska markörer (CRP, Hb, albumin och fekalt kalprotektin). Symtomindex och bioke-miska markörer bör monitoreras fortlöpande under pågående behandling (exempelvis efter 3, 6 och 12 månader och där-efter minst årligen). Syftet med detta är att ha ett bra besluts-underlag inför val av fortsatt behandlingsstrategi (oföränd-rad, modifierad respektive avbruten behandling) samt för att fånga upp komplikationer till behandlingen (se Faktaruta 3). Det råder delade meningar om behovet av regelbunden en-doskopisk respektive radiologisk utvärdering av symtomfria patienter, men sådan utvärdering rekommenderas av expert-gruppen inför ställningstagande till utsättning av TNF-hämmare samt minst vartannat år under pågående behand-ling (Rekommendationsgrad D).

Effekten av induktionsbehandling med TNF-hämmare bör utvärderas efter cirka tolv veckor och vid uteblivet terapi-svar bör preparatet sättas ut. Vid partiellt terapisvar kan dosökning göras men om ingen effekt av denna åtgärd erhålls ska behandlingen avslutas. Alternativa orsaker till en patients kvarstående symtom bör noggrant övervägas. Vid påvisad aktiv inflammation kan behandling med en annan TNF-hämmare prövas (Rekommendationsgrad A), och det har visats att adalimumab har effekt hos cirka 30 % av dem som inte svarat på behandling med infliximab. Byte från adalimu-mab till infliximab har troligen en liknande effekt.

Vid underhållsbehandling med TNF-hämmare ses tera-pisvikt (”loss of respons”) av varierande grad hos cirka 40 % av patienterna, varvid dosökning (ökad dos och/eller mins-kat tidsintervall) bör övervägas om dosökning ej gjorts tidi-gare (Rekommendationsgrad A), åtminstone vid CD. Ofta kan man efter en tid återgå till ursprungsdoseringen. Vid

fungerande underhållsbehandling av CD med infliximab rekommenderas inte byte till adalimumab då detta kan leda till försämrad långtidskontroll av sjukdomen. Vid akut infu-sionsreaktion bör premedicinering med kortikosteroider och antihistaminer prövas; om detta inte fungerar rekommende-ras byte till annan TNF-hämmare.

Hur länge bör behandling med TNF-hämmare pågå?Frågan om behandlingstidens längd är föremål för diskus-sion. Alltifrån livslång behandling till utsättningsförsök hos patienter i klinisk remission under minst ett år har föreslagits. Visst vetenskapligt stöd finns för att sätta ut TNF-hämmare hos patienter med CD som står på azatioprin, har varit i kli-nisk remission i minst sex månader och där biokemiska och endoskopiska tecken på inflammatorisk aktivitet saknas (Re-kommendationsgrad B). Patienter, för vilka tidigare optime-rad behandling med immunhämmare har fallerat, bör vara i stabil klinisk, biokemisk och endoskopisk remission och ha behandlats i åtminstone ett år med TNF-hämmare före ut-sättningsförsök (Rekommendationsgrad B). För patienter som inte förut behandlats med immunsuppressiva läkemedel, kan eventuell utsättning av TNF-hämmare övervägas tidi-gare. Vid vissa svenska centra görs detta redan efter induk-tionsbehandlingen, så kallad bridging. En betydande andel av de patienter som får underhållsbehandling med TNF-hämmare återfaller i aktiv sjukdom vid utsättningsförsök och förefaller behöva behandling med TNF-hämmare under flera år (Rekommendationsgrad D).

Uppföljning av behandling bör med fördel ske i det na-tionella kvalitetsregistret för inflammatorisk tarmsjukdom (SWIBREG), i vilket det går att skapa särskilda moduler för att följa behandlingseffekter.

När är kirurgi indicerat?Vid komplicerad IBD-sjukdom är ett tidigt omhänderta-gande i ett multidisciplinärt team av stor betydelse för att rätt värdera tillgängliga farmakologiska och/eller kirurgiska behandlingsformer. Vid CD begränsad till ileocekalregio-nen, kan kirurgi övervägas tidigt i sjukdomsförloppet. Komplicerad sjukdomskaraktär (stenoserande eller fistule-rande sjukdom) stärker indikationen för kirurgi.

Vissa studier har visat en ökad risk för postoperativa komplikationer hos patienter som erhållit biologisk behand-ling inför kirurgi, medan andra inte har funnit ett sådant samband. Försiktighet bör därför tillsvidare råda, då dessa patienter ofta är svårt sjuka och många andra kända riskfak-torer kan föreligga samtidigt. Vid tveksamhet är temporär stomi ett säkert alternativ vid CD, med rekonstruktion när patientens fysiska och nutritionella tillstånd optimerats och andra eventuella riskfaktorer kunnat minimeras.

Vid akut svår UC, som inte svarar på rescue-behandling med infliximab, bör kolektomi utföras. Tidig kontakt med kolorektalkirurg är av yttersta vikt och bör tas innan inflixi-mab ges. Det är viktigt att ett eventuellt beslut om kolektomi inte försenas och därför bör patientens tillstånd dagligen utvärderas tillsammans med kolorektalkirurg. Beslut om en eventuell operation fattas senast fyra till fem dagar efter den första infliximabinfusionen.


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

Angående kirurgisk behandling, se vidare ”Nationella rikt-linjer för handläggning av akut svårt skov av ulcerös kolit”, http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm.

Data avseende preoperativ infliximabbehandling talar inte för en ökad risk för peri- och postoperativa komplikationer vid enbart kolektomi, medan risken är mer svårbedömd vid rekonstruktiv kirurgi.

Infektionsrisker och infektionsprofylax vid inflammatorisk tarmsjukdom och samtidig immun-hämmande behandling Det finns relativt få studier av infektionsrisk hos IBD-pa-tienter vid behandling med läkemedel som sätter ned im-munförsvaret. Kunskapen extrapoleras delvis från andra patientgrupper, framför allt från patienter med reumatoid artrit. Risken varierar i olika studier avseende behandling med TNF-hämmare, men en tydligt ökad risk för opportu-nistiska infektioner ses vid kombinationsbehandling. Risken för postoperativa komplikationer, opportunistiska och svåra infektioner ökar, särskilt vid samtidig kortikosteroidbe-handling. Infektionsrisken ökar också med stigande ålder (i synnerhet hos patienter över 65 år) och vid co-morbiditet. Med tanke på infektionsrisken vid framtida behandling är det önskvärt att en adekvat infektionsanamnes tas redan vid diagnos av IBD. Alla patienter bör screenas för hepatit B och C, samt för tuberkulos, i god tid innan immunhämmande behandling inleds. HIV-test kan övervägas.

Tuberkulosscreening och profylaxPå grund av en ökad risk för tbc rekommenderas screening både för aktiv sjukdom och för latent infektion innan be-handling med biologiska läkemedel påbörjas.

Beträffande testning och annan screening se Faktaruta 4. Screening och behandling av latent infektion bör utföras

av läkare/enhet med vana vid detta eller av tbc-specialist.

VaccinationVaccinsvar hos IBD-patienter som behandlas med TNF-hämmare är fortfarande ett relativt outforskat område och studierna är förhållandevis små. Det saknas belägg för att inaktiverade vacciner orsakar autoimmuna komplikationer eller försämring av IBD-sjukdomen.

Levande vaccinerMPR (mässling, påssjuka, röda hund), rotavirusvaccin, vattkoppsvaccin, oralt tyfoidvaccin samt gula febernvaccin är de levande vacciner som används i Sverige idag. Dessa bör ges minst en månad innan biologisk behandling, eller annan terapi som nedsätter immunförsvaret, påbörjas. Efter avslu-tad behandling bör man vänta upp emot ett halvår, beroende på typ av preparat, innan levande vaccin ges.

Faktaruta 3. Kliniska index.Syfte: Att spegla sjukdomsaktiviteten.Användning: Utvärdering av behandlingseffekt såväl i studier som i den kliniska vardagen.Innehåll: En kombination av olika kliniska parametrar (antal diarréer, blod i avföringen, buksmärtor, välbefinnande, extraintestinala manifestationer), biokemi (Hb, CRP) samt endoskopisk bild.

Crohns sjukdom Crohn´s Disease Activity Index (CDAI) Kräver bland annat 1 veckas symtomregistrering, vilket gör det opraktiskt att använda i klinisk vardag. Poäng ges för allmänt välbefinnande, antal diarréer, grad av buksmärta, palpabel resistens i buken, vikt, hematokrit, behov av antidiarroisk medicinering samt eventuella komplikationer som ledvärk eller hudutslag. Poäng: ≤ 150 remission, 150–219 mild sjukdom, 220–450 måttlig sjukdom och > 450 svår sjukdom.

Ulcerös kolit Mayo Score, ibland kallat Disease Activity Index (DAI eller UCDAI)En kombination av kliniska och endoskopiska parametrar, där antal diarréer, grad av blodtillblandning, endoskopisk bild och läkarens sammanfattande bedömning av svårighetsgraden ingår.Poäng: 2–5 lätt aktivitet, 6–11 måttlig aktivitet och 12 hög aktivitet/svårt skov.

Harvey Bradshaw Index (HBI)Poäng ges för samma symtom/fynd som vid CDAI, med undantag av vikt, Hb och medicinering. Poängen beräknas på symtom-bördan föregående dag.Poäng: 0–4 remission, 5–7 lätt aktivitet, 8–16 måttlig aktivitet och > 16 hög aktivitet/svårt skov. Dessa båda index innefattar inte endoskopisk bild, något som varit svårt att validera vid CD. Exempel på endoskopiskt index vid CD är Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS).

Walmsley index (eller Simple Clinical Colitis Acitivity Index) innefattar inga endoskopiska parametrar.

Vaccin mot tbc (BCG) är ett levande vaccin som inte rekom-menderas inför immunhämmande behandling.

Mödrar som behandlas med TNF-hämmare under gravi-diteten bör informeras om att läkemedlet kan överföras via placenta till barnet. Levande vaccin till nyfödda som har ex-ponerats för TNF-hämmare i livmodern rekommenderas inte under de första fem till sex månaderna efter moderns sista injektion under graviditeten.

Inaktiverade vaccinerAlla vacciner som ingår i det nuvarande barnvaccinations-programmet, med undantag av MPR, och de flesta så kallade resevacciner är inaktiverade. De kan ges oberoende av im-munhämmande behandling även om effekten, mätt som antikroppssvar, troligtvis försämras om vaccinationen ges under pågående behandling. Inför resor bör eventuell vac-cinering diskuteras med infektionsspecialist. Övriga vacciner (till exempel HPV och TBE) kan ges på samma indikationer som till friska individer.


ny rekommendatIon

Faktaruta 4. Tbc-screening inför behandling med TNF-hämmare.

Anamnes - Född i ett land med hög incidens av tbc? - Bott > 3 månader i ett sådant land och haft nära kontakt med lokalbefolkningen? - Levt nära en person med tbc? - Tidigare behandlad för aktiv eller latent tbc? - BCG-vaccinerad? När? Hur många gånger? - Sjukvårdsarbete? - Missbruk? - Symtom på aktiv tbc (hosta, viktnedgång, feber)?Kliniskt status

Lungröntgen

Immunreaktivitetstest - TST (intrakutant tuberkulintest) Negativt: Gör IGRA-test Om 6–9 mm: Remiss tbc-specialist Om > 9 mm: Behandling för latent tbc - IGRA (Interferon Gamma Release Assays) * Negativt: Ingen åtgärd om riskfaktorer för tbc saknas i anamnes, status och röntgen Positivt: Behandling för latent tbc

Faktaruta 5. Genomgång av vaccinationsstatus hos IBD-patienter vid diagnos och inför framtida behandling som nedsätter immunförsvaret.

Vaccin Rekommendation Kommentar

Grundskydd (difteri, tetanus) Ja. Påfyllnadsdos vart 20:e år Ges i barnvaccinprogrammet vid 14–16 års ålder

Pneumokock* Ja. Polysackaridvaccin,påfyllnadsdos vart 5:e år (max 2 doser) alter-nativt flervalent konjugatvaccin

Ökad risk för svårt sjukdomsförlopp

Influensa* Ja, årligen Ökad risk för svårt sjukdomsförlopp/ sekundär bakteriell infektion

Hepatit b Överväg, framför allt till personer i riskgrupper**Liberal indikation

alltid serologi före start av immunnedsättande behandling och efter genomförd grundvaccination

varicella zoster anamnes avseende tidigare genomgången sjukdom/vaccinering. vid osäkerhet tas sero-logi. vid seronegativitet ges vaccin

Levande vaccin. Ges minst 1 månad före immunnedsättande behandling

mPr anamnes avseende tidigare genomgången sjuk-dom/vaccinering. vid osäkerhet tas serologi.vid seronegativitet eller till patienter som tidigare endast fått en dos, ge vaccin

Levande vaccin. Ges minst 1 månad före immunnedsättande behandling

* om patienten har BCG-vaccinerats efter ett års ålder eller vaccinerats upprepade gånger kan IGRA-test göras direkt då TST kan bli falskt positivt.

* Rekommenderas av Socialstyrelsen till immunsupprimerade patienter.**Vid längre resor, resor till släktingar i endemiska länder eller resor med enklare standard, injektionsmissbruk, sjukvård i endemiska länder eller riskbeteende (oskyddat sex, piercing, tatuering).

Överväganden under pågående immunhämmande behandlingÄven lindriga infektionssymtom kan indikera en allvarlig infektion i denna patientgrupp, och patienterna bör bedö-mas av behandlande läkare samt eventuellt handläggas i samråd med infektionsspecialist. Vid allvarliga infektioner bör den immunhämmande behandlingen sättas ut. Adekvat diagnostik och behandling ska genomföras skyndsamt. Vid frekvent återkommande herpes simplexinfektioner (> 6 gånger/år) bör profylaktisk antiviral medicinering övervä-gas. Vid kombinerad immunnedsättande behandling med tre preparat eller fler bör profylax mot pneumocystis jirovecii övervägas. För mer information angående övriga infektioner se ”Riktlinjer för handläggning av infektionsproblem vid immunmodulerande behandling av IBD” på http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm.

MalignitetsriskerLymfomVid CD föreligger en måttligt ökad risk för lymfoproliferativ sjukdom. Motsvarande riskökning ses inte vid UC. Hos tio-purinbehandlade IBD-patienter ses ingen generellt ökad tumörrisk, men det finns en tre- till femfaldigt ökad risk för lymfom, framför allt non-Hodgkin-lymfom. Åldern är troli-gen en viktig riskfaktor. Under en tioårsperiod med tio-purinbehandling är risken för lymfoproliferativ sjukdom mindre än 1 % hos unga vuxna. Om tiopurinbehandling påbörjas efter 65 års ålder är motsvarande risk 5 %.

Majoriteten av lymfomen är Epstein-Barr-virus (EBV)-positiva. Patienter med anamnes på symtomatisk mononu-kleos tycks vara en särskild riskgrupp. Män som är EBV-ne-gativa när de påbörjar tiopurinbehandling är en annan riskgrupp, då de löper en ökad risk att utveckla fatal mono-nukleos eller post-mononukleoslymfom. Det är inte klarlagt om kombinationsterapi med tiopuriner och TNF-hämmare är förenad med en ytterligare ökad lymfomrisk, förutom att den är associerad med en betydligt mer sällsynt lymfomform, det hepatospleniska T-cellslymfomet (HSTCL).

Studier avseende lymfomrisk vid metotrexatbehandling vid IBD saknas. Data från patienter med reumatoid artrit tyder inte på en ökad risk för lymfom.

Det är mycket svårt att uppskatta risken för lymfom vid TNF-hämmarbehandling. Allt från ingen ökad risk till ganska hög risk har rapporterats och den främsta anled-ningen är att det inte finns några studier som bedömt TNF-hämmare i monoterapi.

Hudtumörer Det finns en lätt ökad bakgrundsrisk för hudtumörer av så kallad icke-melanomtyp (skivepitelcancer och basaliom) hos CD-patienter. Tiopurinmetaboliter ökar ljuskänsligheten i huden och därmed risken för dessa hudtumörer. En kraftigt ökad risk ses hos transplanterade patienter som står på im-munhämmande behandling. En riskökning i storleksord-ningen två till fyra gånger för den tiopurinbehandlade CD-patienten är bekräftad i flera studier och det tycks finnas ett visst samband med behandlingens längd. Möjligen finns det också en måttlig riskökning vid behandling med TNF-hämmare, men underlaget för detta är svagare.

Cervixdysplasi/cancerEftersom en majoritet av cervixcancerfallen är relaterade till HPV-infektion skulle immunsuppression teoretiskt sett kunna öka denna risk. Dock råder fortfarande en kontrovers kring detta och det finns inga övertygande bevis för att tio-puriner skulle öka risken för cervixcancer. Kvinnliga patien-ter bör vaccineras mot HPV enligt gällande riktlinjer och rekommenderas att genomgå sedvanliga dysplasikontroller.

Graviditet och amning5-ASASulfasalazin, balsalazid, mesalazin och olsalazin bedöms samtliga vara säkra avseende behandling under graviditet. Folsyra är viktigt för utvecklingen av neuralröret, varför substitution med 2 mg/dag rekommenderas vid medicine-ring med sulfasalazin som hämmar absorptionen av folat. Reversibel oligospermi finns rapporterad vid behandling med sulfasalazin. Mesalazin har i studier visats vara säkert i doser upp till 3 g/dag. Det finns inga uppgifter om ökade risker med högre doser. Dessa läkemedel anses även vara säkra vid amning.

KortikosteroiderAlla kortikosteroider passerar placenta men konverteras ef-fektivt av placentalt 11-hydroxygenas till mindre aktiva me-taboliter, vilket resulterar i en relativt liten påverkan på fostret. Prednisolon metaboliseras snabbare än betametason, varför prednisolon är att föredra under graviditet. Många studier har visat att behandling med kortikosteroider under graviditet är säker. Konsensus är därför att de sammantagna riskerna i samband med graviditet är mycket små, och betyd-ligt mindre än de risker som inflammatorisk aktivitet medför. Det finns begränsade data för budesonid, men sammantaget bedöms även detta preparat vara säkert.

Prednisolon uppmäts i låga koncentrationer i bröstmjölk, och för att minimera exponeringen för barnet rekommende-ras fyra timmars amningsuppehåll efter oralt intag av detta läkemedel.

TiopurinerFlera studier av tiopurinbehandlade gravida IBD-patienter beskriver normalt graviditetsutfall utan ökad risk för prema-turbörd, missfall, missbildningar eller neonatala infektioner. Tiopurinbehandling under graviditet har historiskt sett varit kontroversiellt, men på basis av flera moderna studier rekom-menderas att en patient med välinställd azatioprin- eller 6-merkaptopurinbehandling kan fortsätta behandlingen under graviditet och amning. Azatioprin och 6-merkapto-purin är odetekterbara eller detekteras i mycket små mängder i bröstmjölk. Metaboliterna går inte att detektera hos barnet, vilket också stöder att man kan fortsätta tiopurinbehand-lingen under amningsperioden.

MetotrexatMetotrexat är kontraindicerat vid graviditet eftersom prepa-ratet är teratogent. Intracellulära metotrexatnivåer är inte


ny rekommendatIon


ny rekommendatIon

mätbara efter sex veckors uppehåll. Inför planerad graviditet bör dock kvinnan ha varit utan metotrexat under minst tre månader, vilket också gäller manliga patienter för att neo-spermatogenesen ska vara opåverkad av läkemedlet. Det finns dock ingen dokumenterad risk för fostermissbildningar på grund av metotrexatexponering hos män. Metotrexat är kontraindicerat vid amning.

TNF-hämmare (infliximab och adalimumab)Det har gått drygt tio år sedan den första TNF-hämmaren (infliximab) introducerades och det finns nu erfarenhet från ett relativt betydande antal gravida patienter som behandlats med dessa preparat utan att graviditetsutfallet skilt sig från normalpopulationens. Det finns dock inga studier på ris-kerna avseende immunmognad eller malignitet på sikt hos barn till mödrar som behandlats med TNF-hämmare. Efter-som bevisläget är osäkert är det en grannlaga uppgift att av-göra vilken behandling som kan ges till en gravid patient. Transporten av TNF-hämmare över placenta ökar väsentligt efter vecka 26, varför man om möjligt bör sätta ut preparaten vid denna tidpunkt för att minimera påverkan av TNF-hämmare på det nyfödda barnet. Detta måste dock vägas mot risken för skov, som utgör en signifikant risk för såväl fostret som kvinnan och därmed bör bedömas individuellt (Rekommendationsgrad D). Behandlingen med TNF-hämmare kan återupptas efter förlossningen. Vid behandling med adalimumab eller infliximab är anti-TNF-antikroppar inte mätbara, eller endast mätbara i mycket små mängder, i bröstmjölken. De har heller inte uppmätts i barnets cirkula-tion varför riskerna för barnet under amning troligen är små.

Beträffande vaccinationsråd till barn till mödrar som be-handlats med TNF-hämmare under graviditet – var god se också avsnittet Vaccination.

KombinationsbehandlingI de fall patienten står på kombinationsbehandling med tio-puriner och TNF-hämmare, kan man överväga att sätta ut ett av preparaten. Ett sådant beslut måste dock vägas mot den tidigare sjukdomshistorien och aktuell sjukdomsaktivi-tet, då pågående inflammation är den största riskfaktorn vid graviditet.

AntibiotikaEnligt en studie kan metronidazol ge ökad risk för läpp-gomspalt, varför man avråder från behandling med detta under första trimestern. Ciprofloxacin, liksom övriga kino-loner, har hög affinitet för benvävnad och brosk och kan hos barn ge artropatier, och bör därför undvikas under första trimestern. Bägge preparaten utsöndras i bröstmjölk och bedöms därför som olämpliga under amningsperioden.

Symtomlindrande läkemedelLoperamid bör undvikas på grund av ökad risk för hypo-spadi enligt vissa studier. Riskerna vid amning anses vara låga, men data saknas.

Patogenetiska mekanismer vid IBDVid Crohns sjukdom och ulcerös kolit är både det medfödda (innata) och det förvärvade (adaptiva) immunsystemet akti-verat, se Figur 1. Orsaken till den kontinuerliga immun-responsen är okänd.

I det innata immunsystemet ingår bland annat dendri-tiska celler, monocyter/makrofager, mastceller samt neutro-fila och eosinofila granulocyter. Vid stimulering kommer ett svar inom bara några minuter, och det varar cirka tolv tim-mar. Detta system är relativt ospecifikt och saknar minne.

Det adaptiva immunsystemet omfattar B-lymfocyter och T-lymfocyter. Detta immunsystem reagerar långsammare än det innata och svaret med antikroppsproduktion eller aktivering av tillräckligt många effektorceller kan dröja flera dagar. Det adaptiva systemet är specifikt och har minne.

Patogenesen vid IBD är okänd. Den rådande hypotesen talar för att hos patienter med genetiskt anlag uppstår in-flammationen på grund av ett inadekvat (”överaktivt”) im-munsvar på tarmens bakterieflora. Framför allt anses aktive-rade T-celler ha en central betydelse, särskilt vid Crohns sjukdom. Inflammationen föregås av en defekt i slemhinne-barriären i kombination med yttre miljöfaktorer (Figur 2).

Immunhämmande effekter av läkemedels-behandling KortikosteroiderKortikosteroider binder till en intracellulär receptor i cellens cytoplasma och bildar ett komplex som binder till glukokor-tikoidresponsiva element i DNA. Detta leder dels till syntes av antiinflammatoriska proteiner, dels till syntes av proteiner som kan orsaka biverkningar, bland annat påverkan av glu-koneogenesen. Ovan nämnda komplex kan även direkt hämma bildningen av andra proteiner, till exempel IL-1 och IL-2, genom att binda till element som dämpar genuttryck eller konkurrerar med co-aktivatorer i cellkärnan. Kom-plexet har även en indirekt hämmande effekt på syntesen av inflammatoriska proteiner som IFN-γ och TNF-α genom blockad av transkriptionsfaktorerna AP1 och NF-κB.

Kortikosteroider har flera biverkningar, vilket begränsar långtidsanvändandet, såsom dyspepsi, akne, månansikte, ödem, sömn- och humörpåverkan, sjukdomskänsla, myalgi, artralgi, glukosintolerans, hypokalemi, infektionskänslig-het, katarakt, osteoporos, osteonekros, myopati, binjurepå-verkan och ökat intrakraniellt tryck.

Aminosalicylater (5-ASA, mesalazin)Aminosalicylater verkar lokalt i tarmslemhinnan där de på-verkar produktionen av flera faktorer. De är dels ligander till transkriptionsfaktorn PPARγ som i sin tur nedreglerar NF-κB, dels blockerar de arakidonsyrametabolismen, vilket leder till minskad produktion av prostaglandiner, kemotak-tiska substanser och inflammatoriska proteiner.

5-ASA-preparat lämpar sig för långtidsbehandling och har relativt få biverkningar. Bland biverkningarna kan näm-nas huvudvärk, buksmärta, diarré, akut intolerans (kan likna ett aktivt inflammatoriskt skov). Interstitiell nefrit och nef-rotiskt syndrom är ovanligt.


ny rekommendatIon

APPENDIX

Innata och adaptiva immunsystemet

Innata systemet

epitel

dentritiska celler

monocyt/makrofager

neutrofiler

Adaptiva systemet

t-lymfocyter

b-lymfocyter antikroppar

effektorceller

Timmar Dagar

michael eberhardsson

0 6 12 0 3 6

Figur 1.

Bakterieflorafödoantigenmiljö

mucusdefensiner

autofagi nod

dendritiska celler

makrofager

neutrofiler

Innata immunsystemet

Adaptiva immunsystemetIL-17 Inf-γ L-2 IL-13

th1, tH2, th17 tregIL-10

Genetiska defekter i - mucusabarriären- innata immunsystemet

bakterier

barriärdefekt

Immundysfunktion

2011 marsal/eberhardsson

t-cellsdriveninflammation

Figur 2.

TiopurinerAzatioprin och merkaptopurin metaboliseras till flera olika metaboliter där tioguaninnukleotider (6-TGN) i huvudsak anses svara för de immunhämmande effekterna. 6-TGN in-korporeras direkt i cellernas nukleinsyrasyntes, vilket leder till brott på DNA, samt har en direkt inhiberande effekt på purinsyntesen. Detta leder till immunmodulering och anti-proliferation. Metaboliterna hämmar även direkt intracellu-lära signalvägar i lymfocyter, vilket inducerar programmerad celldöd (apoptos) av T-lymfocyter. Tioguaninerna verkar också på dendritiska celler samt hämmar uttrycket av ett flertal cytokingener. En antibakteriell effekt har också påvi-sats. Preparaten har en långsamt insättande verkan varför slutlig utvärdering av effekten kan göras först efter tre till sex månader.

Exempel på biverkningar som ses av tiopuriner är intole-rans (vanligt), influensaliknande symtom som myalgi och huvudvärk, diarré, myelotoxicitet (leukopeni), levertoxicitet och pankreatit. Risken för malignitetsutveckling berörs i avsnittet ”Malignitetsrisker”.

MetotrexatMetotrexat är en folsyraanalog som hämmar den intracellu-lära folsyrametabolismen. Detta leder till minskad omvand-ling av homocystein till metionin och därmed hämmas DNA-syntesen. Metotrexat har även en immunhämmande effekt via ökning av intracellulärt adenosin, vilket minskar frisättningen av inflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1 och IL-6) från monocyter och minskar den oxidativa stres-sen i neutrofiler. Metotrexat är mycket teratogent, vilket måste beaktas vid eventuell behandling av personer i fertil ålder. Preparatet är framför allt associerat med gastrointesti-nala biverkningar, men risken kan reduceras genom samtidig behandling med folsyra. Exempel på biverkningar är illamå-ende, dyspepsi, stomatit och diarré, leverpåverkan och inter-stitiell pneumonit (lungfibros).

Behandling med TNF-hämmareTNF-hämmare är antikroppar som neutraliserar lösligt TNF-α, och därmed minskar den inflammatoriska aktivite-ten. Antikropparna binder även till membranbundet TNF-α på T-lymfocyter, vilket leder till cellmedierad cytotoxicitet då makrofager, dendritiska celler och NK-celler dödar T-lymfocyter. När antikroppen binds till T-lymfocyter aktive-ras även komplementsystemet som lyserar cellen. Vidare sker en intracellulär fosforylering, vilket aktiverar signalvä-gar som inducerar apoptos och hämmar cytokinfrisättning från T-lymfocyterna (bland annat TNF-α, IL-1β, IL-10 och IL-12).

TNF-hämmare är potenta läkemedel och bland de rap-porterade biverkningarna kan nämnas akuta infusionsreaktio-ner, anafylaxi, ledbesvär, feber, myalgi, sjukdomskänsla, sena överkänslighetsreaktioner, infektionskänslighet (inklusive re-aktivering av latent tuberkulos), debut eller exacerbation av centralt demyeliniserande sjukdomar (inklusive optikusneurit och multipel skleros), samt perifera demyeliniserande stör-ningar och psoriasisliknande hudförändringar. Risken för malignitetsutveckling berörs i avsnittet ”Malignitetsrisker”.

Stor försiktighet, med noggrann monitorering, ska iakt-tas vid behandling av patienter med hjärtsvikt (NYHA I–II) och preparatgruppen ska helt undvikas till patienter med svår hjärtsvikt (NYHA III–IV).


ny rekommendatIon

Kvalitetsgradering av evidens(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet3 b Individuella fall-kontrollstudier4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.

Gradering av rekommendationerA Baseras på evidensgrad 1a, b eller cB Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och bC Baseras på evidensgrad 4D Baseras på evidensgrad 5


ny rekommendatIon

DeltagarlistaEn sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se

Professor, överläkare Sven AlmerInstitutionen för Klinisk och Experimentell medicinLinköpings UniversitetsamtMagtarmmedicinska klinikenUniversitetssjukhuset581 85 Linköping

Docent, överläkare Ragnar Befrits Karolinska Universitetssjukhuset/SolnaGastrocentrum medicin171 76 Stockholm

Överläkare Jan BjörkKarolinska Universitetssjukhuset/SolnaGastrocentrum Medicin171 76 Stockholm

Docent, tf. överläkare Marie CarlsonAkademiska sjukhusetMag-tarmmottagningenSektionen för gastroenterologiOTM-divisonen751 85 Uppsala

Biträdande överläkare Michael Eberhardson Karolinska Universitetssjukhuset/SolnaGastrocentrum Medicin171 76 Stockholm

Docent, överläkare Britt-Marie ErikssonAkademiska sjukhusetVO Infektionssjukdomar751 85 Uppsala

Docent Nils FelteliusLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Med dr Lennart ForslundLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Olof GripSkånes universitetssjukhusGastrokliniken205 02 Malmö

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Jonas HalfvarsonUniversitetssjukhuset ÖrebroSektionen för gastroenterologi, Medicinkliniken701 85 Örebro

Docent, överläkare Erik HertervigSkånes universitetssjukhus Gastrokliniken221 85 Lund

Överläkare, biträdande smittskyddsläkare Helena Hervius AsklingSmittskydd StockholmBox 17533 118 91 Stockholm

Farmacie magister Pernilla MagnussonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

ST-läkare, Ph.D. Jan Marsal Skånes universitetssjukhus Gastrokliniken221 85 Lund

Överläkare Pär MyrelidUniversitetssjukhusetKirurgiska kliniken581 85 Linköping

Docent, överläkare Berit SternbySkånes universitetssjukhus Gastrokliniken 221 85 Lund

Överläkare Mari ThörnAkademiska sjukhusetMag-tarmmottagningenSektionen för gastroenterologiOTM-divisonen751 85 Uppsala


bakGrundsdokumentatIon

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom– bakgrundsdokumentation

Immunreglering och immunmodulerande mekanismer vid IBD-behandlingMichael Eberhardson

Vid de inflammatoriska tarmsjukdomarna Crohns sjukdom och ulcerös kolit är både det innata och det adaptiva im-munsystemet aktiverat. Orsaken till den kontinuerliga im-munresponsen är okänd, men framför allt vid Crohns sjuk-dom är tarmens bakterier väsentliga för att underhålla processen. Dagens IBD-behandling utgår från att minska det inflammatoriska svaret och i den moderna terapiarsena-len ingår kortison, 5-ASA, tiopuriner, metotrexat och mo-noklonala antikroppar mot TNF-α. Kortison har ett mycket brett anslag mot både det innata och adaptiva immunsvaret och dess främsta effekt är att hämma gener som uttrycker pro-inflammatoriska proteiner hos immunceller. Dessutom påverkas cellernas intracellulära signalering oberoende av genmodifiering, vilket svarar för den snabba effekten av kortikosteroider. 5-ASA verkar lokalt i tarmslemhinna och minskar cytokinproduktionen hos immunceller, framför allt genom att stimulera receptorn PPAR-γ. Tiopurinernas ef-fekt på immunsystemet involverar olika biprodukter i den komplicerade metabolismen av läkemedlet. Förutom sub-stitution av guanin vid DNA-kopieringen hos vita blodkrop-par samt hämning av purinsyntesen induceras även program-merad celldöd genom modifering av den intracellulära sig-naleringen hos T-celler. Metotrexat stör folsyrametabolismen och därmed hämmas DNA-syntesen. Dessutom ansamlas adenosin intracellulärt, som är en effektiv antiinflammato-risk molekyl. De senaste tio åren har biologisk behandling, vilket innefattar monoklonala antikroppar mot TNF-α som neutraliserar cytokinen och därmed minskar immunceller-nas möjligheter att aktivera varandra, blivit en viktig del i IBD-vården. Antikropparnas bindning till membranbundet TNF leder även till att framför allt T-celler dör genom akti-vering av komplementsystemet samt programmerad celldöd.

ImmunregleringPatogenesen bakom de inflammatoriska tarmsjukdomarna Crohns sjukdom och ulcerös kolit är inte helt klarlagd. Ge-mensamt för de båda tillstånden är en oavbruten inflamma-torisk aktivitet i tarmslemhinnan. I denna process deltar immunceller från både det innata och det adaptiva immun-systemet, vilka produceras i benmärgen och tar sig till den inflammerade vävnaden via blodcirkulationen (1–3). Det innata immunsystemet består framför allt av monocyter, som blir makrofager när de går över från cirkulationen till vävnaden, samt granulocyter. Även så kallade dendritiska celler som återfinns i slemhinnan räknas till den innata im-muniteten, dock är man osäker på deras cirkulerande mot-svarighet. Detta immunsystem aktiveras omedelbart vid in-vasion av främmande agens och reagerar relativt ospecifikt på generella ytstrukturer som är gemensamma för flera olika patogener. Både dendritiska celler och makrofager har för-mågan att presentera antigen från de invaderande mikro-berna för det adaptiva immunsystemet. Därigenom aktiveras T-celler och B-celler först efter att det innata immunsyste-met identifierat ett angrepp över slemhinnebarriären, vilket kan definieras som ”first line of defense” (4). Det innata immunsystemet aktiveras inom timmar, medan det adaptiva svaret kan dröja flera dagar. Det sistnämnda är dock mycket specifikt för den aktuella inkräktaren vilket möjliggör en mycket kraftfull eliminering av patogena agens i tarmen utan att den normala tarmfloran slås ut. Hos en patient med inflammatorisk tarmsjukdom har båda dessa grenar av im-munsystemet aktiverats (5). Således innebär inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) att det innata immunsystemet har identifierat ett hittills okänt antigen som brutit slemhinne-barriären. Dendritiska celler och makrofager har aktiverats, frisatt cytokiner som lockat granulocyter och naiva T- och B-lymfocyter till skadeplatsen. Granulocyterna har frisatt antibakteriella proteiner och kloner av lymfocyter utrustade med den rätta antigenspecifika receptorn expanderar snabbt i slemhinnan. På immunologisk nivå skiljer sig Crohns sjukdom och ulcerös kolit åt, framför allt avseende vilka immunkompetenta celler som dominerar, med delvis olika cytokinmönster vid de två diagnoserna (5,6).

Intestinal floraOrsaken till ovan beskrivna immunaktivering vid IBD är fortfarande inte klarlagd. Framför allt vid Crohns sjukdom har bakteriell genes diskuterats. Många indicier talar för att Crohn-inflammationen inte är en autoimmun aktivering utan kräver närvaro av bakterier. Inflammation utvecklas inte i djurmodeller för Crohns sjukdom om djuren hålls i en steril miljö (7). Förutom hypotesen att den allmänna floran i tarmlumen underhåller den inflammatoriska processen, finns vissa studier som pekar på att specifika bakterier kan spela en roll. Bland annat har adhesiva invaderande E. coli (AIEC) och Mycobacterium tuberculosis avium föreslagits bidra till inflammationen. Minskat antal Faecalibacterium prausnitzii-bakteier har även kopplats till tarminflammation (8–10). Man har observerat närvaro av bakterier dikt an mot epitelet hos såväl ulcerös kolit- som Crohnpatienter. Detta område närmast epitelet utgör en steril zon skyddad av ett slemlager hos friska personer (11). Ytterligare evidens för tarmflorans betydelse är den kliniska användningen av anti-biotika, där studier visar goda respons- och remissionssiffror för till exempel vissa makrolider (12).

Intestinal slemhinnaÄven störd barriärfunktion har föreslagits, vilket innebär att immunkompetenta celler i lamina propria kan exponeras för tarmflora och därmed aktiveras. Hos upp till 25 % av första-gradssläktingarna till IBD-patienter kan en ökad tarmper-meabilitet påvisas och man har även visat att ökad intestinal permeabilitet predikterar skov (13,14). Studier har även identifierat genetiska varianter associerade med barriärfunk-tion hos IBD-patienter, t.ex. mdr-1 vid ulcerös kolit och re-ducerat epitelcellsuttryck av defensiner vid såväl ulcerös kolit som vid Crohns sjukdom (4,15).

Intestinalt immunförsvarDen tredje hypotesen som framförts är idén om IBD som en primär immunologisk dysfunktion. Den första genetiska mutationen som kunde kopplas till Crohns sjukdom, poly-morfism i NOD2-genen, stöder denna teori. NOD2-genen är en intracellulär receptor som känner igen muramyldipep-tid, ett protein som är gemensamt för ett flertal bakterier. Denna receptor aktiverar makrofager när de har fagocyterat bakterier och genen är nedreglerad hos vissa Crohnpatienter, det vill säga Crohns sjukdom skulle kunna vara ett resultat av ineffektiv eliminering av bakterier i lamina propria. Denna teori stöds av kliniska studier där man påvisat sämre immun-respons mot subkutant injicerat E.coli hos Crohnpatienter. Förutom NOD2-mutationer har man hos makrofager från Crohnpatienter identifierat minskad cytokinfrisättning som kopplas till polymorfism i generna IRGM och ATG16L1. Denna defekt har visat sig bero på felaktiga posttranslation-ella modifieringar som resulterar i transport till lysosomer och degradering av makrofagens cytokiner innan frisättning, så kallad autofagi (3,4,16).

Modern behandlingEftersom grundorsaken till IBD fortfarande är okänd går behandlingen ut på att minska det symtomgivande inflam-matoriska svaret genom att modulera de aktiverade immun-

cellerna. I den moderna terapiarsenalen ingår kortison, 5-ASA, tiopuriner, metotrexat samt monoklonala antikrop-par mot TNF-α. De har alla olika immunmodulerande pro-filer, vilket medför att man ofta kombinerar behandlingarna för att få tillräckligt immunhämmande effekt.

KortikosteroiderKortison har en mycket bred effekt och påverkar cirka 1 % av kroppens genom. Både det innata och adaptiva immunsyste-met nedregleras. Den antiinflammatoriska effekten medieras via glukokortikoidreceptorn som återfinns intracellulärt i cytoplasman. När kortikosteroider binder till receptorn för-flyttas komplexet inom 20 minuter till cellkärnan där det sätter sig på specifika så kallade positiva glukokortikoid-responsiva element i DNA, vilket resulterar i inducerad syntes av antiinflammatoriska proteiner. Denna mekanism kallas transaktivering och utgör även den huvudsakliga mekanis-men bakom biverkningarna hos kortison, eftersom även reglerande proteiner i metabolismen aktiveras, vilket leder till bland annat induktion av enzymer i glukoneogenesen. Komplexet sätter sig även på negativa glukokortikoid-responsiva element som hämmar genuttryck för till exempel IL-1 och IL-2. Den tredje interaktionen benämns trans- repression och innebär att kortikosteroid-receptorkomplexet binder till proinflammatoriska transkriptionsfaktorer i geno-met och därmed förhindrar transkriptionen av ”activator protein 1” och NF-κB. Komplexet konkurrerar även med co-aktivatorer i cellkärnan och därmed minskar uttryck av cytokiner som IFN-γ och TNF-α (17).

Dock dröjer dessa fyra genetiska mekanismer timmar till full effekt vilket inte kan förklara det snabba anslag som man kan se i kliniken, till exempel vid kortisoninhalation för astma. På senare år har man identifierat åtminstone tre icke-genetiska och därmed snabba effekter. Den första mekanis-men utgår från själva glukokortikoidreceptorn. När kortiso-net binder till receptorn släpper ett antal vidhäftade signalproteiner och dessa blir då aktiva i cytoplasman, där de har en nedreglerande funktion. Man har identifierat flera kinaser samt ett antal ”heat-shock proteiner” som medierar denna effekt. Ytterligare icke-genomisk effekt medieras via membranbundna kortikosteroidreceptorer som upptäcktes för ett fåtal år sedan. Dessa receptorer återfinns på mono-cyter, B-celler samt T-celler och är uppreglerade hos personer med inflammatoriska sjukdomar. Receptorerna inducerar apoptos (programmerad celldöd) hos sin värdcell och man har även funnit att signaler från aktiverade T-cellsreceptorer, som är väsentliga för det adaptiva immunförsvaret, inhiberas av dessa membranbundna kortisonreceptorer. Den sista icke-genomiska effekten innebär att kortikosteroider fastnar i cellens yttermembran samt i mitokondriernas väggar och därigenom störs transporten av natrium och kalcium. Detta minskar energiproduktionen och immuncellen nedregleras (18,19). Hos monocyter/makrofager och dendritiska celler innebär kortisonbehandlingen att framför allt IL-1, IL-6 och TNF minskar. Man ser en minskad migration till lymf-körtlar, en dämpad antigenpresentation och cellerna går i apoptos. Hos det adaptiva immunförsvaret ses bland annat en minskad proliferation i lymfkörtlar och vävnad samt ökad apoptos (19).





5-ASA5-ASA (5-aminosalicylsyra) introducerades på 40-talet och är därmed ett av de äldsta läkemedlen vid IBD. På senare år har dess roll vid Crohns sjukdom ifrågasatts, medan positio-nen som den främsta underhållsbehandlingen vid ulcerös kolit är väletablerad. Från början var 5-ASA bundet till ett antibiotikum, sulfapyridin, som tillsammans bildade sulfa-salazin. Trettiofem år senare kunde Azad Kahn och medar-betare visa att 5-ASA-delen står för den antiinflammatoriska effekten och därmed påbörjades utvecklingen av alternativa molekyler enbart bestående av 5-ASA vilka uppvisade bättre biverkningsprofiler (20). Vid såväl lokal som oral behandling verkar 5-ASA lokalt i tarmslemhinnan med en direkt korre-lation mellan lokal koncentration och effekt. Länge har den huvudsakliga mekanismen bakom 5-ASA:s immunmodule-rande egenskaper varit okänd. En minskning av cytokin-produktionen i tarmslemhinnan har observerats, bland annat IL-1β, IL-2 och IFN-γ. 5-ASA inhiberar transkriptio-nen av NF-κB i epitelet genom att modulera RelA/p65-fosforyleringen. Dessutom blockerar 5-ASA den pro-in-flammatoriska effekt som TNF-α har på den lokala slemhinnan och på de immunceller som deltar i den lokala inflammationen samt minskar produktionen av prostaglan-diner och leukotriener (20,21). Dock har på senare år troli-gen den huvudsakliga mekanismen bakom 5-ASA identifie-rats genom upptäckten att molekylen är en stark agonist till PPAR-γ, det vill säga samma receptor som den nya genera-tionens antidiabetiska läkemedel av typen glitazoner är rik-tade mot. Förutom att påverka fettmetabolismen och insulin-känsligheten inhiberar PPAR-γ-receptorn även produktionen av IL-1β, TNF-α, diverse kemokiner samt adhesionsmoleky-ler. Dessutom minskar receptorn den lokala proliferationen av inflammatoriska celler genom att inducera apoptos (21,22). Studier har påvisat ett kraftigt nedreglerat uttryck av PPAR-γ i kolonslemhinna från ulcerospatienter jämfört med såväl friska personer som Crohnpatienter, vilket kan förklara varför 5-ASA:s effekt ter sig begränsad till ulcerös kolit. 5-ASA har föreslagits ha cancerprofylaktiska egenska-per vid behandling av ulcerös kolit och teoretiskt torde just PPAR-γ-stimuleringen vara en möjlig mekanism eftersom receptorn hämmar proliferationen av neoplastiska celler (20).

TiopurinerI Sverige används idag tiopurinerna azatioprin och 6-mer-kaptopurin. Tiopurinernas effekt på immunsystemet vilar på flera olika mekanismer som innefattar en rad biprodukter i den komplicerade metabolismen av läkemedlet. Azatioprin och 6-merkaptopurin konverteras till 6-tioguanin, som er-sätter guanin i DNA hos leukocyter i delning, vilket minskar proliferationen såväl centralt i benmärgen som perifert i den inflammatoriska härden. Tiopurinmetyltransferas (TPMT) metylerar tiopurinerna till 6-metylmerkaptopurin-ribonu-kleotider som direkt hämmar purinsyntesen i vita blodkrop-par. Vidare bildas metylnitroimidazol från azatioprin (men inte 6-merkaptopurin) med immunsuppressiva egenskaper där mekanismen fortfarande är oklar (23,24). En av de mest intressanta observationerna på senare tid är att biprodukten 6-TGTP hämmar Rac1 vid CD28-stimulering av lymfocyter

vilket leder till apoptos hos de T-celler som har aktiverats av ett antigen, medan vilande T-celler förblir opåverkade. Detta sker via inhibition av STAT3 och NF-κB (25). Den sistnämnda mekanismen kan även förklara den fördröjda responsen som ses hos IBD-patienter då man inte kan för-vänta sig full immunsuppression förrän efter två till tre må-nader. Djurförsök har visat att den inducerade apoptosen kräver att T-cellerna exponeras upprepade gånger för det aktuella antigenet. Denna över tid utdragna programmerade celldöd hos aktiverade T-celler kombinerat med inhiberad expansion av nya T-celler via guaninsubstitutionen med 6-tioguanin leder slutligen till förbrukning av just den T-cellsklon som aktiverats av den inflammatoriska processen (26).

MetotrexatMetotrexat är en folatantagonist som transporteras in i cel-len där folsyrametabolismen inhiberas. Detta leder till en minskad omvandling av homocystein till metionin och därmed hämmas DNA-syntesen, vilket utnyttjas vid onko-logiska indikationer. Man har länge ansett att denna anti-proliferativa egenskap är huvudmekanismen bakom lågdos-behandlingen vid IBD. Denna effekt av metotrexat verkar framför allt riktad mot det adaptiva immunsystemet efter-som T-celler prolifererar i högre grad än till exempel mono-cyter. Man har även kopplat de vanligaste biverkningarna som leukopeni, anemi, stomatit och gastrointestinal sårbild-ning till den antiproliferativa egenskapen. Dock har man i kliniken noterat att biverkningarna kan minimeras genom att tillföra patienten extra folsyra och därmed kompensera för den minskade folsyrametabolismen. Förvånansvärt nog påverkas inte den antiinflammatoriska effekten av denna fo-latsubstitution, vilket föranlett teorier kring alternativa me-kanismer bakom immunhämningen (27). Den främsta teo-rin är att metotrexat blockerar metabolismen av AICAR (aminoimidazolkarboxamidoribonukleotid), vilket förutom att hämma purinsyntesen leder till anhopning av intracel-lulärt adenosin med välkända antiinflammatoriska egenska-per. Detta leder till mindre frisättning av TNF, IL-2- receptorn nedregleras på T-cellerna och produktionen av den antiinflammatoriska cytokinen IL-10 ökar. Resultatet blir en hämning av de inflammatoriska egenskaperna hos neutrofiler, monocyter/makrofager, dendritiska celler samt lymfocyter, det vill säga metotrexat har ett brett anslag över såväl det innata som det adaptiva immunsystemet (24,27).

Anti-TNF-antikropparTvå monklonala antikroppar, infliximab och adalimumab, är registrerade för Crohns sjukdom i Sverige och har affinitet mot Tumour Necrosis Factor alpha (TNF-α), en av de vikti-gaste proinflammatoriska cytokinerna i immunförsvaret. TNF-α uttrycks i cellen som membranbunden prekursor (tmTNF), vilken i sin tur spjälkas av TNF-α converting en-zyme till lösligt TNF-α (sTNF). Monocyter/makrofager är de viktigaste producenterna av TNF-α, men även T-celler, granulocyter och stromaceller kan producera cytokinen. Såväl den membranbundna som den lösliga TNF-varianten fungerar som ligand för TNF-receptor I och II (28). Den

viktigaste mekanismen är neutralisation av lösligt TNF-α och därmed minskad inflammatorisk aktivitet. Ytterligare en rad mekanismer är dock väsentliga vid behandlingen av Crohns sjukdom. Antikropparna binder till membranbundet TNF-α vilket även förhindrar cytokinens bindning till TNF-receptorer i analogi med neutralisering av lösligt TNF-α. Denna bindning till tmTNF ger ytterligare tre effekter. Den första utgörs av antikroppsberoende cellmedierad cytotoxi-citet (ADCC) och innebär att makrofager, dendritiska celler och Natural Killer-celler (NK-celler), som alla har receptorer som känner igen antikroppar som fastnat på celler, dödar de T-celler som har infliximab/adalimumab fästa på sitt mem-branbundna TNF. Den andra mekanismen innebär att även komplementsystemet fastnar på de T-celler som har dessa monoklonala antikroppar på sina tmTNF och därmed lyseras T-cellerna av komplementkaskaden. Den tredje mekanismen innebär så kallad reverserad signalering vilket betyder att infliximab/adalimumab även fungerar som en ligand för membranbundet TNF och därmed aktiverar en fosforyl- eringssignal in i T-cellen som via kaspas-3-signalvägen indu-cerar apoptos. Man har även noterat att reverserad signale-ring kan leda till hämning av cytokinfrisättning från T-cellen, bland annat TNF-α, IL-1β, IL-10 och IL-12 (29,30). Således riktar sig effekten av anti-TNF-antikroppar både mot det innata och adaptiva immunsystemet.

Referenser1. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and

immunobiology. Lancet 2007;369(9573):1627–40.2. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med

2009;361(21):2066–78.3. Cho JH. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel

disease. Nat Rev Immunol 2008;8(6):458–66.4. Dessein R, Chamaillard M, Danese S. Innate immunity in Crohn’s

disease: the reverse side of the medal. J Clin Gastroenterol 2008;42(Suppl 3):144–7.

5. Brown SJ, Mayer L. The immune response in inflammatory bowel dis-ease. Am J Gastroenterol 2007;102(9):2058–69.

6. Fuss IJ, Heller F, Boirivant M, et al. Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ul-cerative colitis. J Clin Invest 2004;113(10):1490–7.

7. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007;448(7152):427–34.

8. Greenstein RJ. Is Crohn’s disease caused by a mycobacterium? Com-parisons with leprosy, tuberculosis, and Johne’s disease. Lancet Infect Dis 2003;3(8):507–14.

9. Barnich N, Darfeuille-Michaud A. Role of bacteria in the etiopatho-genesis of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2007;13(42):5571–6.

10. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbio-ta analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(43):16731–6.

11. Barbosa T, Rescigno M. Host-bacteria interactions in the intestine: homeostasis to chronic inflammation. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 2010;2(1):80–97.

12. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, et al. Antibiotic therapy in inflamma-tory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastro-enterol 2011;106(4):661–73.

13. Soderholm JD, Olaison G, Lindberg E, et al. Different intestinal per-meability patterns in relatives and spouses of patients with Crohn’s dis-ease: an inherited defect in mucosal defence? Gut 1999;44(1):96–100.

14. Wyatt J, Vogelsang H, Hubl W, et al. Intestinal permeability and the pre-diction of relapse in Crohn’s disease. Lancet 1993;341(8858):1437–9.

15. Wehkamp J, Koslowski M, Wang G, et al. Barrier dysfunction due to distinct defensin deficiencies in small intestinal and colonic Crohn’s disease. Mucosal Immunol 2008;1(Suppl 1):67–74.

16. Fava F, Danese S. Crohn’s disease: bacterial clearance in Crohn’s disease pathogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7(3):126–8.

17. Spies CM, Bijlsma JW, Burmester GR, et al. Pharmacology of glucocorti-coids in rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol 2010;10(3):302–7.

18. Song IH, Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol 2006;246(1–2):142–6.

19. Stahn C, Lowenberg M, Hommes DW, et al. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and selective glucocorticoid receptor agonists. Mol Cell Endocrinol 2007;275(1–2):71–8.

20. Caprilli R, Cesarini M, Angelucci E, et al. The long journey of salicylates in ulcerative colitis: The past and the future. J Crohns Colitis 2009;3(3):149–56.

21. Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L, et al. Intestinal antiinflamma-tory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome prolifer-ator-activated receptor-gamma. J Exp Med. 2005;201(8):1205–15.

22. Dubuquoy L, Rousseaux C, Thuru X, et al. PPARgamma as a new thera-peutic target in inflammatory bowel diseases. Gut 2006;55(9):1341–9.

23. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM, et al. Review article: thiopu-rines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(5):715–29.

24. Pierik M, Rutgeerts P, Vlietinck R, et al. Pharmacogenetics in inflam-matory bowel disease. World J Gastroenterol 2006;12(23):3657–67.

25. Tiede I, Fritz G, Strand S, et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lympho-cytes. J Clin Invest 2003;111(8):1133–45.

26. Ben-Horin S, Goldstein I, Fudim E, et al. Early preservation of effector functions followed by eventual T cell memory depletion: a model for the delayed onset of the effect of thiopurines. Gut 2009;58(3):396–403.

27. Cronstein B. How does methotrexate suppress inflammation? Clin Exp Rheumatol 2010;28(5 Suppl 61):21–3.

28. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev Immunol 1992;10:411–52.

29. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antago-nist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008;117(2):244–79.

30. Taylor PC. Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. Curr Opin Pharmacol 2010;10(3):308–15.





Hörnstenen i detta avseende är tiopurinerna som används framför allt som steroidsparande läkemedel. Azatioprin och merkaptopurin anses vara effektmässigt likvärdiga även om det saknas en formell “head-to-head”-jämförelse mellan preparaten. Användningen av metotrexat i injektionsform har varit förhållandevis begränsad i Sverige, men har en rela-tivt god effekt vid Crohns sjukdom och är ett andrahands-alternativ till tiopuriner. Ciklosporin kan vara ett alternativ till infliximab eller kolektomi vid svårt skov av ulcerös kolit.

Under det dryga senaste decenniet har anti-TNFα-antikroppar blivit ett värdefullt behandlingsalternativ, sär-skilt för patienter som inte svarat på, eller blivit intoleranta mot, traditionell immunmodulering. Trots detta uppnår en betydande del av patienterna inte klinisk remission. Effekten av olika former av kombinationsbehandlingar är ofullstän-digt kända, liksom frågor om behandlingstidens längd.

De betydligt mindre studerade läkemedlen takrolimus, tio-guanin, everolimus, talidomid och mykofenolatmofetil kan utgöra alternativ för en liten grupp patienter men använd-ningen bör begränsas till specialiserade centra.

Målsättningen med all behandling är att kunna indivi- dualisera och optimera behandlingsmetoderna samt att väga effekt och biverkningar i förhållande till kostnader. Därför är en ingående kännedom om, och ett optimalt användande av traditionella immunmodulerande läkemedel, liksom av nyare terapimöjligheter, nödvändiga i den snabba utveckling av behandlingsstrategier som pågår vid inflammatorisk tarm-sjukdom.

InledningVid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) finns flera behand-lingsalternativ att tillgå (Tabell I). Kortikosteroider och aminosalicylater är ineffektiva eller begränsade av biverk-ningar hos en stor grupp patienter och därför kommer upp till hälften av IBD-patienterna att vara i behov av långvarig immunmodulering.

En optimal behandling kräver ingående kännedom om tillgängliga läkemedel, ett noggrant övervägande av be-handlingens nytta i förhållande till biverkningar/risker, framför allt hos barn och äldre, samt ett nära erfarenhetsut-byte och samarbete mellan gastroenterologer och kirurger. Centralt i behandlingen av svårare former av IBD har av-vägningen mellan avancerad immunmodulering och kirurgi blivit. Därför har också behovet av multidisciplinära terapi-konferenser, s.k. MDT, blivit tydligt och varje enhet som idag sköter patienter med IBD bör ha sådana verksamhets-former.

Immunmodulerande behandling vid inflammatorisk tarmsjukdomSven Almer

SammanfattningVid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) finns flera be-handlingsalternativ att tillgå. Kortikosteroider används både vid Crohns sjukdom och vid ulcerös kolit som första linjens behandling av sjukdomsskov, medan aminosalicylater huvudsakligen används som under-hållsbehandling vid ulcerös kolit. Vid Crohns sjukdom är bevisen för aminosalicylaternas effekt svaga. Antibio-tika används för fistulerande Crohns sjukdom. Sam-mantaget är dessa terapier ineffektiva eller begränsade av biverkningar hos en stor grupp patienter och därför kommer upp till hälften av IBD-patienterna att vara i behov av långvarig immunmodulering.

Tabell I. Aktuella behandlingsmöjligheter vid inflammatorisk tarmsjukdom.

Kortikosteroider

Aminosalicylater balsalazid, mesalazin, olsalazin, sulfasalazin

Immunmodulatorer tiopuriner, metotrexat, ciklosporin

TNF-hämmare Infliximab, adalimumab, certolizumab pegol – ”biologiska preparat”

Anti-adhesionsmolekyler ”biologiska preparat”

Antibiotika

Nutritionsbehandling

Kirurgi vid komplicerad fistulerande och strikturerande sjukdom, samt vid otillräcklig effekt av läkemedelsbehandling

Hörnstenen i den immunmodulerande behandlingsarsen-alen är tiopurinerna vilka framför allt används som steroid-sparande läkemedel. Azatioprin och merkaptopurin anses vara effektmässigt likvärdiga även om det saknas en formell “head-to-head”-jämförelse dem emellan. Användningen av metotrexat i injektionsform vid Crohns sjukdom är ett andrahandsalternativ till tiopuriner på denna indikation. Ciklosporin kan vara ett alternativ till infliximab eller kol-ektomi vid svårt skov av ulcerös kolit.

Sammantaget har dessa medel varit i bruk vid IBD under lång tid, även om de inte är registrerade på denna indikation. De är billiga och har huvudsakligen använts vid kroniskt aktiv och/eller steroidberoende sjukdom. Svenska gastro-enterologer har en god kännedom om dem, inklusive nya rön om tiopurinmetabolismen (1).

De betydligt mindre studerade läkemedlen takrolimus, tioguanin, everolimus, talidomid och mykofenolatmofetil kan utgöra alternativ för en liten grupp patienter men an-vändningen bör begränsas till specialiserade centra (2).

Det finns motstridiga data om huruvida en ökande an-vändning av immunmodulerare minskar behovet av tarmre-sektioner vid Crohns sjukdom (3,4). En förbättrad inflam-mationskontroll borde leda till minskad förekomst av komplikationer, liksom minskat behov av sjukhusinlägg-ningar och operationer, och när sådana behövs, till mer be-gränsade resektioner.

Under det senaste dryga decenniet har TNF-hämmare kommit till utbredd användning, särskilt hos patienter som inte svarat på, eller blivit intoleranta mot, tidigare behand-lingar. På grund av en ökad användning av dessa läkemedel, både som monoterapi och i kombination med andra immun-modulerande medel, har det diskuterats hur man ska förhålla sig till patienter i behov av underhållsbehandling med TNF-hämmare under lång tid. Stort fokus har lagts på ekonomiska aspekter för den enskilda patienten och för samhället, efter-som dessa preparat är mycket dyrare än “traditionella” im-munmodulerande läkemedel. Som en yttersta immunmodu-lerande behandling har stamcellstransplantation föreslagits och en europeisk multicenterstudie för särskilt svårt sjuka Crohnpatienter pågår (ASTIC).

Trots tilltagande kunskap och en utökad behandlingsar-senal finns det flera olösta problem. Ett sådant är vår aktuella oförmåga att hos en enskild patient förutse behandlingens ef-fekt och uppträdandet av biverkningar. Stora, ännu inte in-friade förhoppningar, knyts här till en mer individanpassad behandling baserad på farmakogenetiska data. Ett annat problem är frågan om när under sjukdomsförloppet en be-handlingsinsats gör störst nytta, såväl i det korta som i det längre perspektivet. Vidare är uppnådda remissionsnivåer idag ofta relativt beskedliga trots användning av avancerad immunmodulering (Figur 1). Även med dessa begränsningar kan ett flertal tydliga behandlingsmål för behandlingen stäl-las upp (Tabell II). Vidare kan, med en aktiv behandlings-strategi, tidigare fruktade komplikationer som uppkomst av korttarmssyndrom, långvarigt opiatbruk mot kronisk buksmärta eller svårläkta tarmfistlar till stor del undvikas.

Vid Universitetssjukhuset i Linköping har vi lång erfaren-het av behandling med tiopuriner och biologiska preparat, samt dessutom sedan flera år av behandling med metotrexat, tioguanin och mykofenolatmofetil.

Tabell II. Moderna behandlingsmål vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom.

uppnå och bevara remission utan behov av långvarig (> 3 månader) behandling med kortikosteroider.

undvika långtidskomplikationer.

minimera behov av sjukhusvård.

minimera omfattande/upprepad tarmresektion.

God livskvalitet och bibehållen arbetsförmåga.

Figur 1. Uppnådd klinisk remission med olika läkemedel vid behandling av aktiv Crohns sjukdom. Resultat från randomiserade kliniska prövningar. Adapterad från Peyrin-Biroulet, Aliment Pharmacol Ther 2011 (39).

LitteraturenUtvecklingen kring behandling av IBD är snabb. Ett flertal aktuella uppdateringar av behandlingsmöjligheterna förelig-ger såväl från Europa (5–7) som från USA (8–12) samt inter-nationella samarbeten (13,14) och i Cochraneanalyser (15–18). Aktuella översikter på svenska finns i nationella riktlinjer (19,20), på Svensk gastroenterologisk förenings webbplats (http://www.svenskgastroenterologi.se) samt i Läkemedelsboken (21).

Den granskade litteraturen är svåröverskådlig av flera skäl. Dels rör det sig om artiklar publicerade under en lång tidspe-riod, 1971–2008, dels varierar inklusionskriterier och ef-fektmått mellan studier och över olika tidsperioder. Till stor del är publikationerna av äldre datum. Så är till exempel 21 av 29 randomiserade och placebokontrollerade studier (72 %) publicerade före år 2000. Även mellan översiktsartiklar och metaanalyser finns det metodologiska skillnader, t.ex. i urval-et av ingående studier. Dokumenten från ECCO och Cochraneinstitutet är i viss mån mindre strikta i urvalet än en aktuell genomgång gjord av American College of Gastro-enterology (12). Iögonfallande är också hur relativt få studier som gjorts av de immunmodulerande läkemedlen när man jämför med studier av aminosalicylater och de biologiska medlen. Därtill är antalet ingående patienter förhållandevis litet; i de ovan nämnda 29 studierna har sammanlagt inklu-derats 1 240 patienter med Crohns sjukdom och 402 patien-ter med ulcerös kolit.

Framställningen här baseras huvudsakligen på arbetet med de svenska nationella riktlinjerna (19,20), de senaste



%60

50

40

30

20

10

0

steroids

methotrexate

Certolizumab

adalimumab

Infliximab

Remission



ECCO-dokumenten (5,6) samt på aktuella genomgångar från British Society of Gastroenterology (7) och American College of Gastroenterology (10–12).

Översiktliga behandlingsscheman vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit finns i Tabell III och IV.

TiopurinerTiopuriner används framför allt som steroidsparande läke-medel vid inflammatorisk tarmsjukdom. Azatioprin och merkaptopurin anses vara effektmässigt likvärdiga även om det saknas en formell “head-to-head”-jämförelse mellan preparaten. Utifrån svensk terapitradition används i första hand azatioprin (1).

Tillämpningen av nya farmakogenetiska insikter, möjlig-heter till metabol monitorering, kombinationsbehandling med TNFα-antikroppar samt försök till modulering av me-tabolismen har banat väg för en “modern” användning av tiopurinerna.

Verkningsmekanism och tidAzatioprin och merkaptopurin är inaktiva så kallade prodrugs, som i kroppen aktiveras till flera aktiva metaboli-ter via en komplex metabolism. Tioguaninnukleotider (6-TGN) anses vara de främsta immunmodulerande meta-boliterna och förekommer som tioguanosinmono-, di-, och trifosfater. Förutom att 6-TGN direkt inkorporeras i nuklein-

syra (både RNA och DNA) blockerar tioguanosintrifosfat det lilla G-proteinet Rac-1 i aktiverade T-lymfocyter; där-med omvandlas en antiapoptotisk signaleringsväg till en apoptotisk. Tioguaninerna verkar också på dendritiska celler och hämmar uttrycket av ett flertal cytokingener. En anti-bakteriell effekt har också påvisats. Den långsamt insättande effekten begränsar möjligheten till monoterapi med prepa-raten vid aktiv IBD.

Crohns sjukdomVid Crohns sjukdom är tiopuriner effektiva för induktion av remission, som steroidsparande medel och som remissions-underhållande behandling (Tabell V). I metaanalyser har oddskvoten för effekt jämfört med placebo varit i intervallet 2–4, med NNT-värden (number-needed-to-treat) på 3–6 (17,18). Vid aktiv sjukdom var, på grund av preparatens långsamt insättande effekt, resultatet än bättre när enbart studier som varade ≥ 17 veckor inkluderades (NNT 4) (18). Med azatioprin uppnås hos en tidigare obehandlad grupp med aktiv sjukdom steroidfri remission efter sex månader hos 30 % (22). Det finns inget stöd för att behandling med intravenös uppladdning skulle vara effektivare än traditionell peroral behandling. En slående effekt har visats hos barn vid insättning av merkaptopurin tillsammans med prednisolon inom åtta veckor efter diagnos, dvs. mycket tidigt i sjuk-domsförloppet (23). Återfallsfrekvensen under 18 månader var 9 % för merkaptopurin mot 47 % för placebo.

Tabell III. Terapiarsenal vid Crohns sjukdom.

Skov Behandling

Lindrigt Ingen behandling (förstagångsinsjuknande).budesonid 9 mg dagligen.Prednisolon 30–60 mg dagligen.

måttligt budesonid 9 mg dagligen.Prednisolon 30–60 mg dagligen.

svårt sjukhusvård.Intravenösa steroider betametason 8 mg eller precortalon 50–75 mg dagligen.Lågmolekylärt heparin som trombosprofylax.nutritionstillägg, enteral nutrition, ev. total parenteral nutrition.Infliximab vid bristande behandlingssvar.

recidiverande kroniskt aktivsteroidberoende

tiopuriner: azatioprin 2 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1 mg/kg kroppsvikt.metotrexat i.m./s.c. 25 mg per vecka.tnf-hämmare (infliximab, adalimumab).tarmresektion.

Tabell IV. Terapiarsenal vid ulcerös kolit.

Skov Behandling

Lindrigt Insättning/doshöjning av peroralt mesalazinpreparat.

måttligt Perorala kortikosteroider, prednisolon 30–40 mg dagligen.

svårt sjukhusvård.Intravenösa steroider betametason 8 mg eller precortalon 50–75 mg dagligen.Lågmolekylärt heparin som trombosprofylax.nutritionstillägg, enteral nutrition, ev. total parenteral nutrition.Infliximab (eller ciklosporin) vid bristande behandlingssvar (rescue-terapi).

recidiverandekroniskt aktivsteroidberoende

tiopuriner: azatioprin 2 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1 mg/kg kroppsvikt.tnf-hämmare (infliximab, eventuellt adalimumab).kolektomi.

Tabell V. Indikationer för tiopurinbehandling av Crohns sjukdom.

a. behandling av aktiv sjukdom för att uppnå remission: Lindrig–måttlig sjukdomsaktivitettillsammans medtnf-hämmare vid måttlig–svår sjukdomsaktivitetPerianal, fistulerande sjukdomextensiv sjukdom > 100 cm tarm inflammerad.

b. steroidrefraktär och steroidberoende sjukdom

C. tidigt återfall inom 3 månader efter föregående skov

d. frekventa återfall ≥ 2/år

e. remissionsbevarande

f. förhindra återfall postoperativt

En aktuell genomgång med strikta granskningskriterier (10) av publicerade studier har 1) ifrågasatt tiopuriners förmåga att inducera remission samt 2) understrukit att den remis-sionsbevarande effekten huvudsakligen är belagd i tre utsätt-ningsstudier.

Förebyggande av postoperativa återfall är ett annat an-vändningsområde. Även om resultaten här är mindre impon-erande så talar tillgängliga data till förmån för tiopurinerna, med återfallsfrekvenser som ligger 8–13 % under jämförelse-preparaten och med NNT-värden på 8–13 (24).

Tiopuriner har en glukokortikoidsparande effekt och kan ur ett kliniskt perspektiv övervägas vid

tidigt recidiv (< 3 månader)•frekventa recidiv (• ≥ 2 per år)steroidberoende sjukdom•steroidrefraktär sjukdom•extensiv CD.•

Det finns inga studier som specifikt har studerat merkap-topurin som underhållsbehandling, men man kan utgå från att merkaptopurin har en effekt jämförbar med azatioprin och det är därtill förstahandsalternativ vid azatioprinintole-rans (25).

Ulcerös kolitTrots att färre studier har gjorts vid ulcerös kolit har använd-ningen vid denna sjukdom blivit allmänt spridd och då främst som remissionsbevarande behandling (16,26). I en sexmå-nadersstudie av steroidberoende patienter var azatioprin signifikant mer effektivt än mesalazin för att uppnå klinisk och endoskopisk remission samt undvika steroidbehand-ling – 58 % i azatiopringruppen mot 21 % i mesalazingruppen (27).

Sammanslagna data från tre randomiserade och placebo-kontrollerade underhållsstudier talar för en 40-procentig riskreduktion i den tiopurinbehandlade gruppen (10). Im-munmodulerande behandling med tiopuriner rekommende-ras vid steroidberoende UC, frekventa recidiv (≥ 2/år) trots underhållsbehandling med aminosalicylater eller vid intole-rans mot dessa medel.

Monitorering/prediktionBehandling i dosintervallen azatioprin 2–2,5 mg/kg kropps-vikt/dygn respektive merkaptopurin 1–1,5 mg/kg kropps-vikt/dygn, bör eftersträvas. Lägre doser har inte visat sig vara effektiva (möjligen med undantag i subgrupper). Den ”maximala” dosen är individuell och begränsas i klinisk praxis av preparatens myelotoxiska effekt. Den perifera blod-bilden kan snabbt förändras. Varken regelbunden monitore-ring av perifer blodbild eller bestämning av enzymet tiopurin-metyltransferas (TPMT) eliminerar risken för leukopeni.

Bestämning av TPMT och läkemedelsmetaboliterAktiviteten i det nedbrytande enzymet TPMT är av bety-delse vid behandling med tiopuriner. Värdet av att bestämma aktivitet (fenotyp) eller genotyp av TPMT innan behand-lingsstart är omdiskuterat men rekommenderas av FDA och i BSGs riktlinjer (7). Vid Universitetssjukhuset i Linköping införde vi redan 2003 rutinmässig bestämning av TPMT-aktivitet inför insättande av tiopuriner, såväl vid inflamma-torisk tarmsjukdom som vid behandling av autoimmun he-patit. Till dags dato har vi samlat erfarenhet av cirka 20 000 bestämningar av TPMT och/eller tiopurinmetaboliter. En aktuell sammanställning visar att tre fjärdedelar av svenska gastroenterologer använder TPMT-bestämning (1).

Det viktigaste skälet till att vilja känna till enzymaktivite-ten är att man vill hitta en av 300 patienter som helt saknar aktivitet och därför har stor risk för svår benmärgspåverkan, men bestämningen möjliggör också en direkt dosjustering. Patienter som är heterozygota för genetiska varianter av TPMT tolererar en normal tiopurindos sämre än patienter som är vildtyp för samma varianter (28). De patienter (cirka 10 %) som har nedsatt aktivitet bör därför behandlas med cirka 50 % av normaldos. Patienter som saknar TPMT-aktivi-tet ska generellt sett inte behandlas med tiopuriner.

Ett ”terapeutiskt intervall” för 6-TGN-nivåerna mätt i röda blodkroppar har föreslagits reflektera den kliniska ef-fekten av behandlingen. I en metaanalys omfattande sex studier (437 patienter) analyserades tillförlitligheten av 6-TGN-värden över 230–250 (variation mellan inkluderade studier) som tröskelvärde för klinisk effekt (29). Med denna cut-off visade det sig att även om 62 % av patienterna med 6-TGN över tröskelvärdet var i remission, så var också 36 % av patienterna med lägre nivåer i remission. Detta illustrerar heterogeniteten i behandlingssvar och svårigheten att i dagsläget klassa patienter baserat på mätning av metabolit-koncentrationer.

Värdet av rutinmässig bestämning av metabolitkoncen-trationer hos okomplicerade patienter är inte övertygande visat vad gäller kostnadseffektivitet eller för att förbättra be-handlingsutfallet. Däremot har mätning av metaboliter sin plats i speciella situationer, som vid misstanke om bristande behandlingsföljsamhet, vid otillräcklig effekt trots fulldos, vid vissa typer av biverkningar (benmärgs- och/eller leverpå-verkan), samt vid planerad behandling med högre tiopurin-doser än vanligt.





Avvikande, “skev” metabolismOförmåga att producera adekvata 6-TGN-nivåer är förknip-pad med dålig effekt av tiopurinbehandling samtidigt som ovanligt höga koncentrationer av metylerade metaboliter har satts i samband med myelotoxicitet (28) och leverpåver-kan. Ett sådant ”skevt” metabolitmönster kan hävas genom att kombinera allopurinol, en xantinoxidasinhibitor, med reducerad tiopurindos, en behandling som visats vara ef-fektiv utan allvarliga biverkningar (30). Vid universitets-sjukhusen i Linköping och Lund har vi hittills behandlat 40 patienter upp till fem år med denna kombination och våra resultat stämmer väl överens med vad som rapporterats i lit-teraturen. Det finns behov av prospektiva studier där denna kombination jämförs med idag etablerade behandlingar för att kunna fastställa dess plats i terapiarsenalen vid IBD.

BiverkningarAnvändningen av tiopuriner har framför allt begränsats av förekomsten av biverkningar, vilka ses hos upp till 30 % av patienterna. Majoriteten (70 %) uppträder inom de första tre månaderna efter behandlingsstart (Figur 2) (31). Fler än 50 % av azatioprinintoleranta patienter tål emellertid mer-kaptopurin på lång sikt (25).

Figur 2. Tid till uppträdande av läkemedels- biverkningar vid tiopurinbehandling av 364 patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Majoriteten av biverkningarna (70 %) inträffade under de tre första behandlingsmånaderna, medan 25 % av fall med benmärgspåverkan inföll efter minst tolv månaders behandling. Adapterad från Hindorf, Aliment Pharmacol Ther 2006 (31).

Gastrointestinala biverkningar som illamående och kräk-ning är liksom influensaliknande symtom vanliga. Leuko-peni utvecklas hos cirka 3 % av patienterna och risken för myelotoxicitet kvarstår under hela behandlingstiden; 25 % av fallen inträffar efter det första behandlingsåret (31). Pa-

tienten ska noggrant instrueras att ta snar kontakt vid oför-klarlig feber eller bestående/uttalade infektionssymtom. Leverpåverkan liksom pankreatit är relativt ovanligt (< 5 %), men monitorering av transaminaser rekommenderas och patienten bör informeras om att söka kontakt vid nytill-komna buksmärtor. Patienter som haft klinisk pankreatit vid azatioprinbehandling bör inte ges merkaptopurin då risken för återkommande pankreatit är hög.

Allvarliga systemiska viroser med exempelvis varicella zoster, mononukleos och cytomegalovirus kan förekomma.

Användning av 6-tioguanin har föreslagits som ett alter-nativ till patienter med intolerans för eller uteblivet behand-lingssvar på azatioprin eller merkaptopurin. På grund av risken för allvarlig läkemedelsinducerad leverskada, speciellt nodulär regenerativ hyperplasi, har behandling med 6-tio-guanin övergivits av de flesta centra. Det är troligt att låg-dosbehandling (20 mg dagligen) under noggrann övervak-ning av leverfunktionen, inklusive MR-undersökning och leverbiopsi, är försvarbar hos utvalda patienter.

En av två metaanalyser har visat på en ökad risk för lym-fom vid behandling med tiopuriner. Riskökning och be-handlingsduration tycks inte vara kopplade till varandra vilket ifrågasätter kausaliteten, liksom samtidig förekomst av EBV-infektion. I en aktuell prospektiv studie av nära 20 000 patienter under tre år påvisades en femfaldig riskök-ning hos tiopurinbehandlade patienter, även om den abso-luta risken var låg, < 1 % vid tio år (32). En något ökad risk för hudcancer har också påvisats.

Hur länge ska underhållsbehandling fortgå? För patienter i remission med tiopuriner som underhållsbe-handling kan man överväga att avsluta behandlingen efter cirka fyra år i fullständig remission, med beaktande av en hög risk för återfall (> 50 % efter tre år) vilken verkar vara oberoende av hur lång tid patienten dessförinnan varit i re-mission. Reintroduktion av en tiopurin fungerar i de flesta fall vid recidiv.

Hos patienter med Crohns sjukdom behandlade med kombinationen infliximab och azatioprin och som är i lång-varig stabil klinisk och endoskopisk remission talar prelimi-nära data för att man kan överväga att avsluta infliximab-behandlingen, då mer än hälften av patienterna kan förväntas vara i fortsatt remission med enbart immunmodulering under de följande tolv månaderna (33). Vid återfall är för-nyad behandling med infliximab ofta effektiv.

MetotrexatMetotrexat är ett andrahandsalternativ vid Crohns sjukdom som kan användas till patienter som är intoleranta mot, eller refraktära till, tiopuriner. Dokumentationen är begränsad med sammanlagt tre placebokontrollerade studier vardera vid Crohns sjukdom och vid ulcerös kolit. Användningen av metotrexat har varit förhållandevis begränsad i Sverige.

Verkningsmekanism och tidMetotrexat är en folatantagonist med ett flertal verknings-mekanismer. Det hämmar dihydrofolatreduktas, cellprolife-

16

14

12

10

8

6

4

2

0

12

34

56

78

910

1112

> 1

2

Pancreatitis

allergic systemic

Hepatotoxicity

Gastrointestinal

myelotoxicity

Treatment months

No

. of c

ases

ration och stimulerar apoptos. För den antiinflammatoriska effekten är troligen en ökning av intracellulärt adenosin mest betydelsefull med effekt på ett flertal celltyper. Effekten är relativt snabbt insättande, 4–8 veckor. Jämfört med oral tillförsel ger injektionsbehandling ökad biotillgänglighet.

Crohns sjukdomStandarddos vid induktionsbehandling är 25 mg i.m. per vecka i 12–16 veckor med efterföljande dosreduktion till 15 mg i.m. per vecka som fortsatt underhållsbehandling vid uppnådd remission. En Cochraneanalys har konfirmerat re-sultaten utan påvisad effekt vid lägre doser eller vid peroral behandling. Behandlingen kompletteras med peroralt folacin som ska undvikas de dagar i veckan som metotrexat tas.

Vid återfall är dosökning till 25 mg/vecka effektivt hos ungefär hälften av patienterna. Kontrollerade långtidsstudier saknas, men tillgängliga data talar för en avtagande effekt med tiden. Någon rekommendation avseende behandlings-längden med metotrexat kan inte ges. Metotrexat och aza-tioprin visade sig i en liten studie likvärdiga att under en sexmånadersperiod bibehålla en steroidinducerad remission hos tiopurinnaiva patienter. En aktuell översikt om me-totrexatbehandling hos barn har nyligen publicerats i Läkar-tidningen (34).

Ulcerös kolitOralt metotrexat har i placebokontrollerade studier inte visat effekt vare sig vid aktiv sjukdom (en studie) eller som under-hållsbehandling (två studier). I två okontrollerade studier av tablettbehandling till patienter som sviktat på tiopuriner uppnåddes remission hos 42–62 %. Kliniska prövningar med injektionsbehandling pågår.

Monitorering/prediktionFörekomsten av några genpolymorfier (bl.a. SLC19A1) har kopplats till effekt vid metotrexatbehandling av reumatoid artrit och ALL hos barn. Metod för koncentrationsbestäm-ning av modersubstansen och en OH-metabolit finns, men det är osäkert om nivåerna kan relateras till effekt eller bi-verkningar.

BiverkningarBiverkningar uppträder hos 27–49 % och leder till avbry-tande i 10–25 %. Tidiga biverkningar som illamående, sto-matit och diarré kan begränsas genom samtidig förskrivning av folsyra. Leverpåverkan med transaminasstegring är van-ligt men cirrosutveckling sällsynt. Monitorering av lever-parametrar rekommenderas. Nytillkomna luftvägssymtom hos en behandlad patient bör utredas och eventuell pneumo-nit uteslutas (< 3 per 100 patientår).

Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet på grund av uttalad teratogen effekt och konception bör undvikas hos såväl män som kvinnor upp till sex månader efter det att metotrexat har seponerats. Amning rekommenderas inte.

CiklosporinCiklosporin har ingen plats i behandlingen av Crohns sjuk-dom, men kan vara ett alternativ till infliximab eller kolek-tomi vid svårt skov av ulcerös kolit, men svenska erfarenheter är mycket begränsade.

Verkningsmekanism och tidCiklosporin bildar ligander vilka binder sig till kalcineurin, ett kalcium- och kalmodulinberoende proteinfosfatas, vilket leder till hämning av antigeninducerad sekretion av lymfo-kiner, framför allt interleukin-2, samt minskad T-cellsaktive-ring. Effekten kommer relativt snabbt.

Crohns sjukdomEn kontrollerad studie talar för att peroralt ciklosporin (5–7,5 mg/kg/dag) eventuellt skulle kunna ha effekt vid intolerans eller resistens mot steroider. Frånvaro av skillnad i remissionsfrekvens samt utebliven effekt i övriga terapistu-dier medför att behandlingen inte kan rekommenderas. Det finns inga data som talar för att ciklosporin är effektivt som underhållsbehandling vid CD.

Ulcerös kolitIntravenöst ciklosporin som ”rescue”-behandling vid svår steroidresistent UC har fått genomslag internationellt. Kort-siktigt svarar 51–80 % av patienterna, men recidivfrekvensen är hög och efter 5–6 år har majoriteten genomgått kolektomi. En Cochraneanalys sammanfattar att evidens saknas för att ciklosporin är mera effektivt än standardbehandling vid akut UC (15), nog främst på grund av att få patienter inkluderats. Om ciklosporin används bör behandlingstiden begränsas till 3–6 månader och tiopuriner ges som fortsatt underhållsbe-handling. Profylax mot pneumocystis jirovecii bör övervägas.

Monitorering/prediktionKoncentrationsbestämning.

BiverkningarBland allvarliga biverkningar, varav en del letala, finns oppor-tunistiska infektioner, sepsis, njurpåverkan, hypertoni och grand mal-anfall. Biverkningsförekomsten kan minskas genom lägre intravenös dos, oral beredning eller genom att samtidig steroidbehandling undviks.

TakrolimusVerkningsmekanism och tidSamma som för ciklosporin.

Crohns sjukdomPeroral takrolimusbehandling kan inte rekommenderas på grund av frånvaro av kontrollerade data, med undantag av en möjlig, om än låg absolut effekt, vid fistulerande sjukdom. Det finns inga data som talar för att takrolimus är effektivt som underhållsbehandling vid CD.





Ulcerös kolitEn placebokontrollerad studie har visat effekt vid steroidre-fraktär ulcerös kolit hos tiopurinnaiva patienter. Evidens saknas för behandling vid svårt skov av UC.

Monitorering/prediktionKoncentrationsbestämning.

BiverkningarTakrolimus har samma biverkningsprofil som ciklosporin.

MykofenolatmofetilMykofenolatmofetil är otillräckligt studerat vid inflamma-torisk tarmsjukdom. Några pålitliga data som kan ligga till grund för behandlingsrekommendationer finns ej.

Utredning och provtagning före insättande av immunmodulerande behandlingInför behandling med tiopuriner bör hematologiprover, njurfunktionsprov och leverstatus (ALAT och ALP) kon-trolleras. Bestämning av TPMT-status bör göras då det medför en möjlighet att identifiera patienter med ökad risk för utveckling av biverkningar samt underlättar direkta dosjusteringar. Oavsett om TPMT analyseras eller ej bör patienten instrueras att ta kontakt vid feber, oförklarade in-fektionssymtom eller buksmärtor.

Inför insättande av metotrexat bör samma prover (un-dantaget TPMT-analys) kontrolleras. Hos kvinnor i fertil ålder måste graviditet undvikas. Vidare bör lungröntgen övervägas och alltid utföras hos rökare samt hos patienter med luftvägssymtom. Risken för samtidig tuberkulos eller virushepatit ska beaktas och vid behov utredas. Vid behand-ling med metotrexat finns en liten risk för leverfibros varför leverprover bör kontrolleras.

Kombinationsbehandling med TNF- hämmareSteroidberoende sjukdom ses hos en betydande andel av patienter med IBD. Tiopuriner i monoterapi är effektivt men en kombination av tiopuriner och TNF-hämmare kan vara överlägset ettdera läkemedlet. Tidigare studier har visat att en viktig funktion hos tiopuriner (liksom hos metotrexat) vid kombinationsbehandling är att minska bildningen av antikroppar riktade mot TNF-hämmare.

En kombination av tre infusioner av infliximab givna under sex veckor tillsammans med tiopuriner som under-hållsbehandling var mycket effektiv hos steroidberoende pa-tienter med Crohns sjukdom, särskilt hos dem som var tio-purinnaiva (35). I denna grupp uppnåddes efter tolv veckor steroidfri klinisk remission hos 83 % jämfört med 41 % i den grupp som fick placeboinfusioner plus tiopuriner. Vid 52 veckor var respektive andelar 52 % och 32 %. Kombinations-behandlingen var också effektiv hos patienter som redan be-handlades med tiopuriner, om än i mindre utsträckning.

I SONIC-studien randomiserades patienter med aktiv Crohns sjukdom, naiva för såväl tiopuriner som för inflixi-mab, till långtidsbehandling med antingen azatioprin, in-fliximab eller en kombination av båda. Imponerande resultat för att uppnå steroidfri remission (Figur 3) erhölls med bäst effekt vid kombinerad behandling (22). Vid ulcerös kolit är resultaten liknande med bättre effekt av kombinationsbe-handling avseende steroidfri remission vid 16 veckor (40 %) än med singelbehandling azatioprin (24 %) eller infliximab (22 %) (36).

Värdet av kombinationsbehandling med traditionell im-munmodulering hos patienter med samtidig anti-TNF-be-handling har ifrågasatts (37). Aktuella data talar dock för att kombinationsbehandlingen i jämförelse med singelbehand-ling ger behandlingsvinster i form av minskad sjukdomsak-tivitet, förbättrad fistelkontroll samt minskat behov av dosökning av TNF-hämmare (38).

Det finns mycket få tillförlitliga uppgifter om kombina-tionen av tiopuriner med andra immunmodulerande be-handlingar vid IBD.

Figur 3. Ettårsresultat från Sonicstudien vilken jämförde behandling med azatioprin, infliximab samt infliximab plus azatioprin för att uppnå remission utan steroider hos patienter med aktiv Crohns sjukdom naiva för båda preparaten (n = 508). AZA = azatioprin, PLA = placebo, IFX = infliximab, W50 ALL = resultat för intention-to-treat-gruppen efter 50 veckor, W50 PP = resultat för per-protokoll-gruppen efter 50 veckor. Adapterad från Colombel 2010 (22).

SlutsatserDagens behandling av inflammatorisk tarmsjukdom är mångfasetterad. En ökande användning av immunmodule-rande läkemedel hos 50 % av patienterna eller mer på specia-liserade enheter har förbättrat behandlingsresultaten men också medfört en ökad risk för biverkningar, framför allt infektioner och möjligen lymfomutveckling.

Traditionell immunmodulerande behandling har en lång tradition, välkänd biverkningsprofil och fördelen av låg kostnad. Dokumentationen av preparatens verkan är väldigt varierande och behovet av nya ”moderna” behandlingsstu-dier stort, framför allt av underhållsbehandling och i kombi-

80

70

60

50

40

30

20

10

0

aZa + PLa

IfX + PLaaZa + IfX

W26 W50 ALL W50 PP

30 24,1 54,7

44,4 34,9 60,8

56,8 46,2 72,2

Steroid-free remission % P< 0.01

nation med andra preparat. Tillkomsten av TNF-hämmande terapier är ett stort framsteg i behandlingsarsenalen, men man riskerar att möjligheterna att utnyttja den fulla poten-tialen hos mera ”traditionell” immunmodulering förbises.

Tiopuriner är viktiga läkemedel i behandlingen. I klinisk praxis bör en bestämning av TPMT-status inför behand-lingsstart göras, då det ger möjlighet att identifiera patienter med en ökad risk för utveckling av biverkningar samt under-lättar direkta dosjusteringar. Hos patienter som är azatio-prinintoleranta bör behandling med merkaptopurin prövas eftersom mer än hälften av dem tolererar ett sådant byte. Vid aktiv eller steroidberoende IBD verkar en kombinationsbe-handling med tiopuriner och infliximab vara mer effektiv än respektive läkemedel som monoterapi. Detta tycks gälla såväl för tidigare obehandlade patienter som för patienter med mer etablerad sjukdom.

Mätning av tiopurinmetaboliter har sin plats i speciella situa-tioner. Däremot har rutinmässig mätning av metaboliter hos patienter med ett okomplicerat sjukdomsförlopp hittills inte visat sig vara kostnadseffektivt och inte heller förbättrat be-handlingsresultaten.

Övriga läkemedel har en begränsad användning. Me-totrexat i injektionsform har en plats i behandlingen av Crohns sjukdom vid genuin tiopurinintolerans, medan ci-klosporin kan användas vid akut skov av ulcerös kolit, även om erfarenheterna i Sverige av denna behandling är begrän-sade. En tabellarisk sammanfattning av behandlingseffek-terna finns i Tabell VI. Tioguanin, takrolimus, talidomid och mykofenolatmofetil kan möjligen vara alternativ för en-skilda patienter, men erfarenheterna är begränsade och an-vändningen bör begränsas till särskilt specialiserade centra.



Tabell VI. Evidensgraderad behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom. Evidensgrad: A = Stark, B = Måttlig, C = Begränsad, D = Ingen. Modifierat efter Hertervig, E, Ekesbo R. Läkemedelsboken 2011-2012.

Aktivt preparat vs. Placebo

Crohns sjukdom Ulcerös kolit

Akutbehandling Remissionsbevarande Akutbehandling Remissionsbevarande

budesonid a+ a= d d

Prednisolon a+ b= b+ d

tiopuriner a+ a+ b+ b+

metotrexat b+ b+ C= C=

Ciklosporin C- C- b+ e

Infliximab a+ a+ a+ a+

adalimumab a+ a+ b+ b+

ReferenserHindorf U, Andersson P. How are thiopurines used and monitored by 1. Swedish gastroenterologists when treating patients with inflammatory bowel disease? Scand J Gastroenterol 2011;46:1215–21.Ng SC, Chan FK, Sung JJ. Review article: the role of non-biological 2. drugs in refractory inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:417–27.Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, et al. Impact of the increa-3. sing use of immunosuppressants in Crohn’s disease on the need for intestinal surgery. Gut 2005;54:237–41.Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, et al. Natural history of Crohn’s 4. disease in a population-based cohort from Cardiff (1986–2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates. Gut 2010;59:1200–6.Travis SP, Stange EF, Lémann M, et al. European evidence-based 5. consensus on the management of ulcerative colitis: current manage-ment. J Crohns Colitis 2008;2:24–62.Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The second European 6. evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010;4:28–62.Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of 7. inflammatory bowel disease in adults. Gut 2011;60:571–607.Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in 8. adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010;105:501–23.Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Management of Crohn’s 9. disease in adults. Am J Gastroenterol 2009;104:465–83.

Khan KJ, Dubinsky MC, Ford AC, et al. Efficacy of immunosuppres-10. sive therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:630–42.Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, et al. Efficacy of biological therapies 11. in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:644–59.Talley NJ, Abreu MT, Achkar JP, et al. An evidence-based systematic 12. review on medical therapies for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2011;106:S2-S25.van Asseldonk DP, Sanderson J, de Boer NK, et al. Thiopurine Task 13. Force Interest Group. Difficulties and possibilities with thiopurine therapy in inflammatory bowel disease--proceedings of the first Thio-purine Task Force meeting. Dig Liver Dis 2011;43:270–6. D’Haens GR, Panaccione R, Higgins PD, et al. The London Position 14. Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn’s and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict response? Am J Gastroenterol 2011;106:199–212.Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, et al. Cyclosporine A for in-15. duction of remission in severe ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD004277.Timmer A, McDonald JW, Macdonald JK. Azathioprine and 6-mer-16. captopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007(1):CD000478.Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK, et al. Azathioprine or 17. 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009, Issue 1:CD000067.Prefontaine E, Macdonald JK, Sutherland LR. Azathioprine or 18. 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn‘s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2010, Issue 6:CD000545.



Almer S, Befrits R, Eriksson AS, et al. Modern läkemedelsterapi vid 19. Crohn – nationella riktlinjer. Läkartidningen 2009;106:2988–93.Tysk C, Almer S, Andersson MV, Befrits R, et al. Handläggning av 20. svårt skov av ulcerös kolit. Läkartidningen 2009;106:2994–8.Hertervig E, Ekesbo R. Inflammatoriska tarmsjukdomar. In: Ram-21. ström H, ed. Läkemedelsboken 2011–2012:111–25. Läkemedelsver-ket, Uppsala 2011.Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, aza-22. thioprine or combination therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2010;362:1383–95.Markowitz J, Grancher K, Kohn N, et al. A multicenter trial of 23. 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2000; 119: 895–902. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, et al. Azathioprine and 24. 6-Mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn’s Disease: A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009;104:2089–96.Hindorf U, Johansson M, Eriksson A, et al. Mercaptopurine treatment 25. should be considered in azathioprine intolerant patients with inflam-matory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:654–61.Gisbert JP, Linares PM, McNicholl AG, et al. Meta-analysis: the effi-26. cacy of azathioprine and mercaptopurine in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:126–37.Ardizzone S, Maconi G, Russo A, et al. Randomised controlled trial 27. of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid de-pendent ulcerative colitis. Gut 2006;55:47–53.Hindorf U, Lindqvist M, Peterson C, et al. Pharmacogenetics during 28. standardised initiation of thiopurine treatment in inflammatory bowel disease. Gut 2006;55:1423–31.Osterman MT, Kundu R, Lichtenstein GR, et al. Association of 29. 6-thioguanine nucleotide levels and inflammatory bowel disease acti-vity: a meta-analysis. Gastroenterology 2006;130:1047–53.Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, et al. Effect of allopurinol on 30. clinical outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:209–14.

Hindorf U, Lindqvist M, Hildebrand H, et al. Adverse events leading 31. to modification of therapy in a large cohort of patients with inflam-matory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:331–42.Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disor-32. ders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;374:1617–25.

Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, et al. Maintenance of remis-sion among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012;142:63–70.Hansson MEA, Arebro J, Casswall T, et al. Metotrexat ett alternativ 33. för unga med Crohns sjukdom. Läkartidningen 2011;108:860–3.Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for 34. steroid-dependent Crohn’s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054–61.Panaccione R, Gosh S, Middleton S, et al. Infliximab, azathioprine, or 35. infliximab + azathioprine for treatment of moderate to severe ulcera-tive colitis: the SUCCESS trial. J Crohns Colitis 2011;5:S8(13).Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D’Haens G, et al. Withdrawal 36. of immunosuppression in Crohn’s disease treated with scheduled in-fliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008;134:1861–8.Sokol H, Seksik P, Carrat F, et al. Usefulness of co-treatment with im-37. munomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut 2010;59:1363–8.Peyrin-Biroulet L, Lémann M. Review article: remission rates achie-38. vable by current therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:870–9.

Samtliga läkemedelsrekommendationer finns påwww.lakemedelsverket.se

Bakgrund1997 publicerade Targan et al. den första studien med anti-TNF vid svårbehandlad CD, refraktär mot övrig behandling (steroider och immunosuppression). Etthundraåtta patienter fick en intravenös engångsdos (5, 10, 20 mg av den mono-klonala antikropp som senare fick namnet infliximab), alter-nativt placebo. Primär endpoint var kliniskt svar definierat som > 70 poängs minskning av Crohn s Disease Activity Index (CDAI) och sekundär endpoint remission, CDAI < 150 poäng. Dosen 5 mg/kg gav signifikanta resultat vid utvärdering efter fyra veckor både för respons och remission, 81 v.s. 17 % respektive 33 v.s. 4 % (1). IFX har även dokumen-terad effekt vid fistulerande Crohn och kombineras numera som regel med kirurgiska åtgärder.

Ett flertal studier har senare bekräftat den ursprungliga studien av Targan et al. liksom även effekten av ytterligare två anti-TNF-substanser vid CD. Den ena är ADA (se ovan) som ges subkutant 40–80 mg varannan vecka. En tredje anti-TNF-substans (certilizumab-pegol, Cimzia) är för närva-rande inte registrerad i Sverige men godkänd i bland annat Schweiz och USA.

Initialt kom IFX att användas som engångsdos och däref-ter episodiskt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Det stod dock snart klart att denna strategi ökade risken för all-varliga infusionsbiverkningar beroende på reaktioner mot uppkomna antikroppar efter tidigare givet IFX och eventu-ellt med sämre resultat som följd. Detta, och resultat från nya studier med induktionsbehandling följt av underhållsbe-handling, har lett till att episodisk behandling med anti-TNF övergivits; ett undantag är så kallad rescue-behandling vid akut fulminant kolit med hotande kirurgi där engångsdose-ring eller två till tre infusioner har använts. I en svensk mul-ticenterstudie vid akut fulminant ulcerös kolit gavs IFX 5 mg/kg intravenöst som engångsdos v.s. placebo med minskad risk för kolektomi efter tre månader med IFX som resultat (2). Induktionsbehandling med IFX innebär be-

handling vecka 0, 2 och 6 med utvärdering av resultatet och ställningstagande till underhållsbehandling var åttonde vecka. Med ADA har doseringen varit 80 mg subkutant vid start följt av 40 mg varannan vecka med utvärdering efter åtta till tolv veckor och ställningstagande till eventuell un-derhållsbehandling. Efter hand har dock föreslagits en högre startdos av ADA – 160 mg subkutant följt av 80 mg efter två veckor och därefter 40 mg varannan vecka. I en färsk multi-centerstudie av UC med måttlig till uttalad aktivitet hade dosen ADA 160/80 mg en modest effekt på remissionsfrek-vens men ej på respons; ingen skillnad mot placebo noterades för dosen 80/40 mg efter åtta veckor (3).

10–15 % av IBD-populationen blir föremål för behandling med biologiska läkemedel (anti-TNF) enligt rapporter från flera europeiska IBD-centra. Behandlingsstrategier vid denna behandling av IBD, dvs. CD och UC, omfattar en rad olika frågeställningar såsom:

Vilka patienter skall behandlas? •När skall behandlingen påbörjas? •Hur länge skall och bör behandlingen pågå? •Vad är den optimala behandlingen avseende eventuell •kombination med andra läkemedel?Biverkningsprofilen för olika läkemedel? •

Eftersom endast IFX har både CD och UC som indikation och har använts betydligt längre än övriga TNF-hämmare kommer tyngdpunkten i denna framställning att ligga på IFX och IBD.

Vilka skall behandlas och när ska behandlingen påbörjas?Majoriteten av IBD-populationen har ett godartat sjuk-domsförlopp, ofta även utan behandling, och sjukdomarna tenderar att med tiden uppvisa minskad sjukdomsaktivitet. Sjukdomarna är mer aggressiva och progredierande hos omkring 25 % och leder hos dessa ofta till svårt lidande med



Biologisk behandling av inflammatorisk tarmsjukdom – anti-TNF-strategierRagnar Befrits

SammanfattningSedan 1999 har anti-TNF-antikroppar använts vid behandling av fall med Crohns sjukdom (CD) men under senare år även vid ulcerös colit (UC). Två anti-TNF-substanser är för närvarande godkända i Sverige. Infliximab (IFX) (Remicade), en ”chimeric” monoklonal IgG1-antikropp har indikationerna CD och UC. Adalimumab (ADA) (Humira) är en human anti-kropp med indikationen CD. IFX ges som intravenös infusion under 30–120 minuter var åttonde vecka vid underhållsbe-handling. ADA ges som subkutan injektion av patienten själv varannan vecka vid underhållsbehandling.

Någon direkt jämförelse mellan preparaten finns inte men effekten vid aktiv CD synes likvärdig. I Sverige behandlas i första hand patienter som inte svarat på eller är intoleranta mot tidigare given behandling. Detta innebär att flertalet patien-ter ofta får kombinationsbehandling med anti-TNF och annan immunosuppression. Steroider kan oftast utsättas hos patien-ter med framgångsrikt svar på biologisk behandling. Vid tidig mycket aggressiv sjukdom kan dock anti-TNF-behandling ges initialt innan annan behandling prövats. Frågan om behandlingstid och tidpunkten för avslutande av behandlingen är inte avgjord men utsättning av biologisk terapi hos patienter som uppvisat behandlingssvar och varit i klinisk remission ≥ 1 år har föreslagits, speciellt vid samtidig immunosuppression. Biverkningsprofilen bör beaktas och framför allt hos äldre med co-morbiditet är anti-TNF-behandling olämplig.



kraftigt sänkt livskvalitet och behov av kirurgi. Vid CD är upprepad tarmresektion vanligt med risk för kort tarm och ibland ileostomi (speciellt vid anorektal fistulerande sjuk-dom). Vid UC är cirka 25 % kolektomerade efter 30 års du-ration, numera dock oftast utan ileostomi tack vare införan-det av den ileoanala anastomosen.

Vissa kliniska fynd som tidig debut, < 40 år (senare före-slagits < 16 år), steroidbehov vid insjuknande, utbredd sjukdom > 100 cm, perianala manifestationer och rökning anses tala för aggressiv sjukdom hos en Crohn-patient (4,5) och medför att tidig anti-TNF-terapi kan vara motiverad (framför allt där kirurgi är olämplig av olika skäl). Även re-cidivbenägenheten har betydelse för frågan om insättning av anti-TNF-behandling. Låg ålder (< 25 år), kort intervall sedan senaste skov (< 6 månader), lång sjukdomsduration (> 5 år) och kolonengagemang ökar risken för återfall (6). Nyare data har även ifrågasatt remissionsinducerande och förebyggande effekt av 5-ASA-preparat vid CD, vilket även medfört ställningstagande till tidigare insättande av immu-nosuppression och/eller anti-TNF. I en jämförande studie av D´Haens et al. (7) mellan initial IFX-induktionsbehand-ling + immunosuppression (”top down”) och traditionell ”step up”-behandling vid aktiv tidig CD var signifikant fler patienter i steroidfri remission utan kirurgi i ”top down”-gruppen efter ett år. I en uppföljning av denna studie efter två år undersöktes också ”mucosal healing” (slemhinneläk-ning). Fler patienter med initial IFX-behandling uppvisade ”mucosal healing” vilket signifikant ökade sannolikheten för klinisk remission vid uppföljning efter tre och fyra år (8). Begreppet ”mucosal healing” som obligat markör för be-handlingsframgång har dock ännu inte riktigt fått fäste i kliniken utanför forskningsprojekt i Sverige.

Subanalyser från stora behandlingsstudier med ADA och certulizumab ger visst vetenskapligt stöd för att tidig be-handling med anti-TNF ger bättre behandlingsresultat (9,10).

I Sverige och stora delar av Europa har ”step up”-model-len dominerat synen på anti-TNF-behandling. Detta innebär att det i första hand endast är patienter som är refraktära eller intoleranta mot steroider och immunosuppression, of-tast i form av azatioprin (AZA) som kommer ifråga för anti-TNF-behandling. Detta medför att det stora flertalet pa-tienter har immunosuppression med otillräcklig effekt när anti-TNF introduceras. Frågan om mono- eller kombina-tionsterapi och fördelar eller nackdelar med vardera terapi-principen är kontroversiell och inte slutgiltigt avgjord (se nedan).

Kombinationsbehandling eller monoterapi?Vid ”step up”-principen kommer majoriteten av patienterna att ha kombinationsbehandling, med undantag av dem som är AZA-intoleranta. Det är klart visat att hos AZA- och anti-TNF-naiva patienter uppnås det bästa resultatet med IFX + immunosuppression vid såväl CD (13) som UC (14). I SONIC-studien randomiserades 508 CD-patienter till monoterapi med IFX eller AZA alternativt kombinationsbe-handling med båda. Inklusionskriteriet var naivitet för både AZA och IFX samt CDAI-index 220–450. Kombinations-

behandlingen visade sig klart överlägsen monoterapi avse-ende steroidfri remission efter ett år (kombinationsbehand-ling 46 %, IFX 35 %, AZA 24 %). Resultaten förbättrades ytterligare om man stratifierade för förhöjt CRP och endo-skopiska förändringar vid inklusion (13). Den tidigare gängse uppfattningen har varit att kombinationsbehandling med immunosuppression ger upphov till mindre antikropps-bildning mot anti-TNF och därmed bättre behandlingssvar men detta har varit svårt att visa i studier där effekten varit oberoende av samtidig immunosuppresssion eller ej. Helt nyligen publicerades dock data från Frankrike där patienter (98 CD, 23 UC) med IFX och immunosuppression, oavsett om naiva eller inte, löpte minskad risk för IBD-skov, peri-anala komplikationer och förlorat behandlingssvar jämfört med monoterapi med anti-TNF (15). En ytterligare faktor att ta hänsyn till är möjliga biverkningar av AZA och anti-TNF. En ovanlig form av lymfom (hepatospleniskt T-cells-lymfom) med mycket hög mortalitet har drabbat ett antal unga män med IBD och kombinationsbehandling. Sjutton fall, 15 män (13 CD, 3 UC, 1 RA), varav 16 med kombina-tionsbehandling, rapporterades 2008 med letal utgång i 15 (16). Denna lymfomtyp har även beskrivits hos patienter med enbart immunosuppression. Detta kan möjligen tolkas som att kombinationsbehandling bör undvikas hos unga män med IBD, och pedriatriker i Sverige rekommenderar att immunosuppression utsätts efter sex månaders kombina-tionsbehandling. Det finns således stöd för kombinations-behandling framför allt hos AZA-naiva patienter men be-handlingsvalet bör vägas mot risken för biverkningar hos den enskilda individen.

Initiala studier visade negativa resultat med IFX vid UC men senare studier har visat signifikant effekt på måttlig till allvarlig UC av kronisk kontinuerlig typ avseende respons och steroidfri remission efter ett års behandling liksom minskad risk för kirurgi (17). Bibehållen effekt i upp till tre år rapporteras från en uppföljningsstudie (18). Data angå-ende monoterapi eller kombinationsterapi med immunosup-pression vid UC har givit liknande resultat som vid CD; IFX + AZA var sålunda signifikant bättre än endera mono-terapin för att uppnå steroidfri remission efter 16 veckor (14). Vid akut fulminant UC med hot om kirurgi visade Järnerot et al. (2) att IFX 5 mg/kg som engångsdos mins-kade risken för kolektomi efter tre månader; immunosup-pression var tillåtet och kunde sättas in under uppföljningen. I en senare uppföljningsstudie bekräftades dessa resultat upp till tre år efter given behandling (19). Vid akut nydiag-nostiserad kolit är det många gånger omöjligt att avgöra om diagnosen är UC eller CD. Vid ”rescue”-behandling av akut kolit är det oftast regel att anti-TNF-behandlingen kombi-neras med optimering av övrig behandling (5-ASA- och AZA-behandling). För närvarande saknas säkra indikatorer på vilka patienter i rescue-situationen som skall ges under-hållsbehandling respektive när engångs IFX-infusion, som i den svenska studien av Järnerot et al. är tillräckligt för svar och undvikande av kolektomi. Hos patienter som tidi-gare fallerat optimering med immunomodulerare ska un-derhållsbehandling med TNF-hämmare övervägas efter rescue-behandling.

Hur länge kan och bör behandlingen pågå?Frågan om behandlingstidens längd är föremål för diskus-sion där alltifrån livslång behandling till utsättningsförsök hos patienter i remission under minst ett år har föreslagits. Ett problem är att vi inte vet vilka som skulle förbli i remis-sion även efter ett utsättande av läkemedlet, speciellt hos dem som har kombinationsbehandling med immunosup-pression där fortsatt behandling med enbart immunosup-pression kanske skulle vara tillräckligt. Louis E et al. avslu-tade IFX hos 115 CD-patienter i klinisk steroidfri remission i minst sex månader som alla dessutom hade immunosup-pression. Efter en medianuppföljning på 28 månader var 63 patienter i fortsatt remission. Efter ett år hade 44 % recidive-rat men majoriteten (> 90 %) av dessa svarade på återinsatt IFX. Manligt kön, ingen tidigare kirurgi, leukocytos > 6,0 × 109/L, Hb ≤ 14 g/L, CRP ≥ 5,0 mg/L och fekalt kalpro-tektin ≥ 300 µg/g utgjorde oberoende riskfaktorer för reci-div. Patienter med ≤ 2 av dessa löpte 15 % risk för recidiv efter ett år. Denna studie ger riktlinjer för beslut om när och hur infliximab kan avslutas hos patienter med kombinationsbe-handling med immunosuppression. Tidigare studier har visat att induktionsbehandling med IFX (vecka 0, 2, 6) som tillägg till azatioprin hos CD-patienter, både naiva och tidi-gare AZA-behandlade, förbättrat remissionsdata efter ett år, ”bridging therapy” (12). En ytterligare framtida möjlighet till ökat beslutsunderlag vid utsättning eller dosjustering och preparatbyte kan bli ”trough levels” (dalvärden) av IFX eller ADA, dvs. lägsta nivå i blod av given antikropp närmast före nästa infusion. Möjligheten att monitorera nivåerna finns nu som rutinmetod vid universitetssjukhusen.

Terapisvikt och intoleransTerapisvikt, ”loss of response”, inträffar hos upp till 40 % av IBD-patienterna med biologisk terapi (20). Olika åtgärder har prövats där ökad dos, minskat infusionsintervall eller kombinationen av dessa har gett goda resultat. Efter en tid kan man oftast återgå till tidigare dosering. Vid utebliven effekt kan byte till annan anti-TNF-substans prövas med lyckat resultat i 21 % (21). Vid biverkningar/intolerans kan intravenöst betapred före infusionen ha önskad effekt; om ej rekommenderas byte till annan anti-TNF-substans.

BiverkningarOpportunistiska infektioner i samband med anti-TNF-be-handling är ett kliniskt problem, speciellt i delar av världen med hög prevalens av TBC. I Sverige screenas för TBC, he-patit B och varicella zoster innan behandling ges. Vaccinering mot hepatit B , influensa och pneumokocker rekommenderas i förekommande fall. Generellt har i olika registeruppfölj-ningar (TREAT i USA och ENCORE i Europa) visats att det framför allt är steroider som ökar risken för infektions-komplikationer, men att risken ökar med antalet immuno-modulerande läkemedel som patienten tar (22). Äldre pa-tienter (> 70 år) med co-morbiditet bör helst ej ges anti-TNF-behandling.

Referenser1. Targan SR, Hanauer S, van Deventer SJ. A short-term study of chimeric

monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. N Eng J Med 1997;337:1029–35.

2. Järnerot G, Hertevig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gas-troenterology 2005;128:1805–11.

3. Rheinish W, Sandborn WJ, Hommes D, et al. Adalimumab for induc-tion of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomized controlled trial. Gut 2011; 60(6);780–7.

4. Beaugerie L, Seksis P, Nion-Larmurier, et al. Predictors in Crohn s dis-ease. Gastroenterology 2006;130:650–6.

5. Loly C, Belaiche J, Louis E, et al. Predictors of severe Crohn s disease. Scand J Gastroenterol 2008;43:948–54.

6. Sahmoud T, Hoctin-Boes G, Modigliani R, et al. Identifying patients with a high risk of relapse in quiescent disease. Gut 1995;37:811–8.

7. D´Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Early combined immunosup-pression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn s disease: an open randomized trial. Lancet 2008; 371:660–7.

8. Baert F, Moortgat L, van Assche G. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early Crohn s disease.Gastroenterology 2010;138:463–8.

9. Sandborn WJ, Colombel JF, Panes J. Higher remission and maintenance of response rates with subcutaneously monthly certulizumab in patients with recent onset Crohn s disease.Am J Gastroenterol 2006;101:454–6.

10. Schreiber S, Rheinish W, Colombel JF. Early Crohn s disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab: Subanalysis of CHARM.Gastroenterology 2007;132:147 A.

11. Louis E, Jean-Yves M, Vernier-Massouille G, et al. Maintenance of re-mission among patients with Crohn s disease on anti-metabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2011;0:000–000.

12. Lemann M, Mary J-Y, Duclos B. Infliximab plus azathioprin for steroid –dependant Crohn s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054–61.

13. Colombel JF, Sandborn WJ, Rheinish W. Infliximab, Azathioprin, or combination therapy for Crohn s disease. N Eng J Med 2010:362:1383–95.

14. Panaccione R, Gosh S, Middleton S, et al. Infliximab, Azathioprine, or Infliximab + Azathioprin for treatment of moderate to severe ulcerative colitis: the SUCCESS trial. Journal of Crohn s and Colitis 2011;5:8(13). Abstract presentation.

15. Sokol H, Seksis P, Carrat F, et al. Usefulness of co-treatment with im-munomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut 2010;59:1363–8.

16. Shale M, Kanfer E, Panaccione R. Hepatosplenic T cell lymphoma in inflammatory bowel disease. Gut 2008;57:1639–41.

17. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan B, et.al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (ACT I o II). N Eng J Med 2005;353:2462–76.

18. Rheinish W, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Long-term infliximab maintenance therapy for ulcerative colitis: the Act-1 and -2 extension studies. Inflamm Bowel Dis 2011:000–000.

19. Gustavsson A, Järnerot G, Hertevig E, et al. Clinical trial: colectomy after rescue treatment in ulcerative colitis – 3-year follow-up of the Swedish - -Danish controlled infliximab stady. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:984–9.

20. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 Crohn s disease patients: results from a single centre cohort. Gut 2009;58:492–500.

21. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction thera-py for Crohn s disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern med 2007;146(12):829–38.

22. Lichtenstein G, Feagan BG, Cohen RD. Serious infections and mortal-ity in association with therapies for Crohn s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(5):621–30.





Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) och immunmodulerande behandling– infektionsrisk och vaccineringHelena Hervius Askling

InfektionsriskI initiala kontrollerade studier av IBD-patienter med biolo-gisk behandling fann man inte något övertygande bevis för en förhöjd risk för allvarligare infektioner i behandlings-gruppen (1–4). I efterföljande observationella studier har resultaten varit varierande. En populationsbaserad dansk studie påvisade en ökad risk (5) medan däremot en holländsk studie inte kunde påvisa någon signifikant skillnad mellan behandlings- och placebogrupp (6). Man har vidare funnit att infektionsrisken ökar med patientens ålder (7) och om terapin innefattar flera andra immunsuppressiva läkemedel samtidigt (8). Särskilt betonas betydelsen av samtidig korti-

sonbehandling och ökad risk för både postoperativa kompli-kationer (9) och opportunistiska och svåra infektioner (6,8). Det finns flera publicerade fallbeskrivningar rörande ovan-liga opportunistiska infektioner: listerios, aspergillos, no-cardios, disseminerad CMV-infektion (10–13) samt även generaliserad varicella zoster och pneumocystis jiroveciin-fektioner (14). Vid monoterapi med natalizumab föreligger en särskild risk för reaktivering av JC-virus/progressiv mul-tifokal leukoencefalopati (15). Hos reumatoid artrit (RA)-patienter med biologisk behandling har man i en stor brittisk observationell kohortstudie inte sett någon ökad generell förekomst av bakteriella infektioner. Det fanns dock en ökad risk associerad till högre ålder, manligt kön, sjukdomsdura-tion, grundsjukdomens svårighetsgrad, steroidbehandling, diabetes och underliggande lungsjukdom. Man såg även en specifik ökad risk för svåra hud- och mjukdelsinfektioner och en ökad förekomst av infektioner med intracellulära bakterier såsom Salmonella, Legionella, Listeria och myko-bakterier inklusive Mycobacterium tuberculosis (16). Vid tuberkulosmanifestationer är dessa oftare extrapulmonella eller disseminerade (17). Hos RA-patienter har man också funnit att risken för opportunistiska infektioner är högst under första året efter behandlingsstart med TNF-hämmare och detta faktum analyseras i en välgjord studie där tids-sambandet delvis hänförs till högdos kortisonbehandling före terapibyte till TNF-hämmare samt hög ålder och un-derliggande sjukdomar hos dem som inte fullföljer behand-lingen på grund av komplikationer (18). Resonemanget bör kunna appliceras även på IBD-patienter. Med tanke på in-fektionsrisken vid immunmodulerande behandling bör en adekvat infektionsanamnes tas redan vid diagnos av IBD. Detta innefattar uppgifter om bland annat födelseland, tidi-gare vaccinationer, tidigare och planerade resor. Alla patien-ter bör screenas för hepatit B och tuberkulos (tbc). HIV-test kan övervägas. Vid infektionsinsjuknande är det särskilt viktigt med adekvat undersökning och diagnostik i den här patientgruppen.

VaccineringVaccinsvar hos IBD-patienter med immunmodulerande behandling är fortfarande ett relativt outforskat område och studierna är förhållandevis små. Internationella rekommen-dationer utgörs delvis av extrapoleringar från andra grupper av immunsupprimerade patienter, oftast dem med RA. I redovisade studier saknas belägg för att inaktiverade vacciner orsakar vare sig autoimmuna komplikationer eller en för-sämring av IBD-sjukdomen. En sammanfattning av förfat-tarens rekommendationer för vaccinering vid IBD-diagnos och under immunmodulerande behandling finns i Tabell I och II.

SammanfattningVid immunmodulerande behandling av IBD-patienter föreligger det en förhöjd risk för opportunistiska och svåra infektioner. Risken ökar om terapin innefattar flera immunsuppressiva läkemedel samtidigt och särskilt betonas betydelsen av högdosbehandling med kortison. Vid infektionsinsjuknande är det särskilt viktigt med adekvat undersökning och diagnostik i den här patient-gruppen. Behovet av skyddande vaccinering är större än hos friska personer då konsekvenserna av sjukdomarna kan bli allvarligare på grund av immunsuppression. Vac-cinsvar hos IBD-patienter med immunmodulerande behandling är fortfarande ett relativt outforskat område och studierna är förhållandevis små. Internationella re-kommendationer utgörs delvis av extrapoleringar från andra grupper av immunsupprimerade patienter, oftast de med RA. I redovisade studier saknas belägg för att inaktiverade vacciner orsakar vare sig autoimmuna kom-plikationer eller en försämring av IBD-sjukdomen. Så snart som möjligt efter diagnos IBD bör vaccinations-status gås igenom för att i förekommande fall vaccinera innan påbörjande av immunmodulerande behandling och därmed säkerställa ett optimalt vaccinationssvar. Inaktiverade vacciner kan ges oberoende av immunsup-pressiv behandling även om effekten, mätt som anti-kroppssvar, troligtvis försämras om vaccinationen påbörjas under behandlingen. Levande vacciner bör ges minst en månad innan påbörjande av immunmodule-rande behandling. Efter avslutande av immunsuppressiv behandling bör man vänta minst två till tre månader, beroende på typ av preparat, innan levande vaccin kan ges. Inför resa till områden med pågående sjukdomsut-brott, längre tids utlandsvistelser eller enklare levnads-standard bör infektionsläkare konsulteras i god tid före avresa.

Tabell I. Rekommendation – Vaccinering av ny diagnostiserade IBD-patienter inför framtida immunmodulerande behandling.

Vaccin Rekommendation Kommentar

Grundskydd (difteri, tetanus) Ja, påfyllnadsdos vart 20:e år Ges i barnvaccinationsprogrammet vid 14–16 års ålder

Pneumokock* Ja, polysackaridvaccin påfyllnadsdos vart 5:e år (max 2 doser) alternativt flervalent konjugatvaccin

Ökad risk för svårt förlopp

Influensa* Ja, årligen Ökad risk för svårt förlopp

Hepatit a Överväg om planerade resor Ökad risk för svårt förlopp

Hepatit b Överväg, framför allt riskgrupper**Liberal indikation

alltid serologi före behandlingsstart

tbe Ja, i riskområde Ökad risk för svårt förlopp

HPv Ja, kvinnor 9–26 år större förekomst av HPv 16 och 18 hos kvinnliga Ibd-patienter

varicella zoster Ja, om seronegativ Levande vaccin. Ges minst 1 mån före immunsuppressiv behandling

mPr Ja, om seronegativ eller tidigare endast 1 dos

Levande vaccin. Ges minst 1 mån före immunsuppressiv behandling

*Rekommenderas enligt Socialstyrelsen till immunsupprimerade patienter**Längre resor, resor till släktingar i endemiska länder eller resor med enklare standard, injektionsmissbruk, sjukvård i endemiska områden eller riskbeteende (oskyddat sex, piercing, tatuering)

Tabell II. Vaccinsvar under pågående immunmodulerande behandling.

Vaccin Vaccinsvar Kommentar

Influensa ++ Lägre antikroppstitrar med troligtvis tillräckligt skydd

Pneumokocker ++ Lägre antikroppstitrar med troligtvis tillräckligt skydd

Hepatit a + otillräckligt skydd efter 1 dos hos ra-patienter. 2 doser (0,6 månader) före resa alternativt gammaglobulin

HPv ? studier pågår i usa och australien (Ibd-patienter)

tbe ? studie pågår i sverige (ra-patienter)



Levande vaccinerLevande vacciner utgörs av ett försvagat smittämne med potentiell förmåga att orsaka klinisk sjukdom. Exempel på levande vacciner är MPR (mässling, påssjuka, röda hund), rotavirusvaccin, vattkoppsvaccin, oralt tyfoidvaccin och gula febernvaccin. Dessa bör ges minst en månad före påbörjande av immunmodulerande behandling. Efter avslutande av im-munsuppressiv behandling bör man vänta minst två till tre månader, beroende på typ av preparat, innan levande vaccin ges. BCG är ett specialfall av levande vaccin som inte rekom-menderas inför immunsuppressiv behandling.

Inaktiverade vaccinerInaktiverade vacciner kan utgöras av alltifrån avdödade smittämnen till rena laboratorieprodukter. Alla vacciner som ingår i det nuvarande allmänna barnvaccinationsprogram-

met, utom MPR, och de flesta så kallade resevacciner är in-aktiverade. De kan ges oberoende av immunsuppressiv be-handling även om effekten, mätt som antikroppssvar, troligtvis försämras om vaccinationen påbörjas under be-handlingen. Se nedan för respektive vaccin.

Sjukdomar som kan förebyggas med inaktiverat vaccinInfluensaIBD-patienter förefaller inte vara mer benägna att drabbas av influensa och det finns inte heller några säkra bevis för att de utvecklar ett svårare förlopp av sjukdomen. IBD-patienter med biologisk behandling anses utgöra en riskgrupp för svår influensa med risk för komplicerande lunginflammation (19). Risken för allvarlig influensa- och pneumokockinfek-tion är större hos äldre patienter (7). Studier på influensavac-cinationssvar hos RA-patienter med biologisk behandling



har generellt visat något lägre men acceptabla antikropps-titrar, jämfört med hos dem med icke-biologisk behandling (20). En liten studie (n = 112, varav 22 IBD-patienter) rö-rande influensavaccination hos patienter som behandlades med TNF-hämmare påvisade ingen signifikant skillnad mellan patientgrupperna och friska kontroller avseende seroprotektionsnivå. I samma studie var dock de absoluta titernivåerna i TNF-hämmargruppen lägre men utan skill-nad mellan sjukdomsgrupper (21). I en nyligen publicerad välgjord prospektiv studie undersöktes det serologiska svaret efter H1N1-influensavaccination hos 108 IBD-patienter, varav 48 % stod på biologisk behandling, singel- eller kom-binationsterapi. Resultaten visade att de patienter som stod på immunsuppressiv behandling hade ett sämre serologiskt svar, särskilt de som behandlades med biologiska läkemedel i kombination med ytterligare immunsuppressivt läkemedel (22). Under H1N1-pandemin rekryterades 575 IBD-pa-tienter till en studie om biverkningar efter influensavaccina-tion. Patienterna vaccinerades med fyra olika vacciner (ett icke-adjuvanterat och tre med adjuvans). Resultaten visade ingen ökad aktivitet av grundsjukdomen eller generell skill-nad i typ eller frekvens av biverkningar jämfört med en im-munfrisk population (23). Fyra pediatriska studier av IBD-patienter påvisade ett relativt gott serologiskt svar mot säsongsinfluensa, som dock var något sämre hos dem med TNF-hämmarbehandling och mot influensa B (24–27).

PneumokockerBakteriell lunginflammation har framkommit som en av de vanligaste infektionerna hos medicinskt immunsupprime-rade IBD-patienter (28) och även invasiv pneumokockinfek-tion har rapporterats (29). I en prospektiv kontrollerad studie av 64 vuxna IBD-patienter (20 TNF-hämmare + annan immunmodulerande behandling, 25 utan immunsuppressiv behandling, 19 åldersmatchade kontroller) gavs 23-valent pneumokock polysackaridvaccin. Det serologiska svaret var signifikant sämre i patientgruppen med immunsuppressiv behandling jämfört med de övriga och författarnas slutsats var att nydiagnostiserade IBD-patienter ska pneumokock-vaccineras före eventuell behandling (30). I en något större studie, utan kontrollgrupp, gavs 96 IBD-patienter samma typ av pneumokockvaccin. Slutsatsen var att de patienter som behandlades med TNF-hämmare ensamt eller i kombi-nationsbehandling hade ett sämre antikroppssvar tre veckor efter vaccination jämfört med dem med annan behandling (31). Polysackaridvaccinet ger inte ett optimalt immunsvar på sikt, och i och med utvecklingen av flervalenta konjugat-vacciner kommer förmodligen rekommendationerna att ändras till konjugatvaccinernas fördel på sikt. En svensk studie har analyserat antikroppssvaret efter ett 7-valent konjugerat pneumokockvaccin givet till vuxna artritpatien-ter. Resultaten visar tillfredsställande immunsvar vid TNF-hämmarbehandling men inte vid metotrexatbehandling (32).

Hepatit BHos IBD-patienter med biologisk behandling finns det en liten men reell risk för reaktivering av kronisk hepatit B (33). Av detta följer en generell rekommendation att alltid kon-

trollera hepatit B-serologi före insättande av behandling. Beroende på typ av serologiskt mönster och stadium av in-flammation kan antingen antiviral behandling eller uppföl-jande kontrollprover vara aktuellt. Enligt de nuvarande eu-ropeiska riktlinjerna rekommenderas hepatit B-vaccination till seronegativa patienter före insättande av immunsuppres-siv behandling (34). Det finns en pediatrisk studie (n = 100) rörande effekten av hepatit B-vaccination hos IBD-patienter som behandlades med infliximab. Fyrtiofyra procent av de tidigare hepatit B-vaccinerade barnen saknade skyddande anti-HBS-nivåer och i samma grupp var det 14 % som fort-farande saknade påvisbara antikroppstitrar efter en booster-dos (35). I en spansk studie inkluderades 129 vuxna IBD-patienter som behandlades med steroider, ”immu-nomodulatorer” och biologiska läkemedel. Efter en grundvaccination mot hepatit B hade bara 36 % skyd-dande anti-HBs-titrar (> 10 mIU/mL) men endast tio av patienterna behandlades dock med biologiska läkemedel (36). Enligt WHO:s rekommendation hade 177 länder in-fört allmän hepatit B-vaccination i barnvaccinationspro-grammet år 2008. I Sverige vaccineras endast barn med smitta i familjen eller med en förälder från ett högendemiskt land. Det utgör cirka 15 % av varje födelsekohort. Det saknas nationella vaccinationsrekommendationer för vuxna och barn i Sverige och risken att smittas är densamma för immunsuppri-merade IBD-patienter, även om konsekvenserna av sjukdomen kan bli allvarligare i denna grupp. Hepatit B-vaccinering under pågående immunsuppression kan eventuellt förstärkas med dubbel dos alternativt ett mer immunogent vaccin. Hepatit B-serologi bör kontrolleras efter genomförd vaccination.

Hepatit ADen växande gruppen av patienter med effektiv immunsup-pressiv behandling reser på samma sätt som friska och även om de inte har en större risk att smittas av reserelaterade sjukdomar, som hepatit A, så har de en ökad risk att bli all-varligt sjuka. Det finns inga publicerade studier angående effekten av hepatit A-vaccin till vuxna patienter med im-munmodulerande behandling. Preliminära resultat från en ännu opublicerad svensk studie på RA-patienter med TNF-hämmare och/eller metotrexat visar att skyddseffekten av en dos hepatit A-vaccin före resa är otillräcklig. En nyligen pu-blicerad pediatrisk studie från Polen har också visat dålig effekt efter endast en dos. Ingen av IBD-patienterna i denna studie hade dock biologisk behandling och behandling med steroider gav signifikant sämre serokonversion (37).

TBE (fästingburen hjärninflammation)TBE-vaccin ger en bra skyddseffekt efter grundvaccinering hos friska. En svensk studie har beskrivit 27 fall av TBE- sjukdom trots adekvat vaccinering. Sjuttio procent av patien-terna var mer än 50 år gamla och fem stycken klassificerades som immunsupprimerade – fem RA-patienter med behandling och en Mb Chron-patient i dialys (38). Det finns inga studier publicerade angående TBE-vaccination hos immunsupprime-rade men baserat på ovanstående data bör denna patientgrupp helst vaccineras före insättande av immunmodulerande behandling om vistelse i riskområde planeras.

HPV (humant papillomvirus)-infektionHPV-vaccination ska framöver ges inom ramen för det natio-nella vaccinationsprogrammet till alla tolvåriga flickor. Det finns inga publicerade vaccinationsstudier rörande vaccina-tion av immunsupprimerade. Flera studier har dock påvisat ökad förekomst av cancerogent HPV typ 16 och 18 hos kvinnliga IBD-patienter och det pågår vaccinationsstudier av denna patientgrupp, som särskilt bör rekommenderas vaccination tillsvidare.

Difteri/stelkramp/polio/kikhosta (= grundskydd)Socialstyrelsen rekommenderar alla vuxna påfyllnad av vac-cinskydd mot difteri och stelkramp vart 20:e år. Det finns en äldre studie som har visat otillräckliga antikroppsnivåer mot difteri och tetanus efter påfyllnadsdos till vuxna IBD-patien-ter (39), men ingen har hittills studerat effekten av immunmodulerande behandling. Med tanke på förmodat sämre antikroppssvar bör behov av påfyllnadsdos utvärderas före insättande av sådan behandling. Påfyllnadsdoser av polio- och kikhostevaccin bör ges på samma indikationer som för friska vuxna.

Övriga ovanliga reseassocierade sjukdomar (till exempel tyfoidfeber, meningokockmeningit, japansk encefalit, rabies)På ovanstående vacciner finns det överhuvudtaget inga studier gjorda på gruppen immunsupprimerade individer. Behovet av skyddande vaccinering är dock oftast större hos dem än hos friska personer då konsekvenserna av sjukdomen kan bli all-varligare. Samtidigt är det, med ledning av studier på andra vacciner, sannolikt att effekten av vaccinerna inte är lika bra. Inför resa till områden med pågående sjukdomsutbrott, längre tids utlandsvistelser eller enklare levnadsstandard bör infektionsläkare konsulteras i god tid före resan. Vaccinering ska ske i samråd med behandlande gastroenterolog.

Sjukdomar som kan förebyggas med levande vaccinMässling och varicella zoster-infektionGenomgången barnsjukdom eller vaccination mot mässling med två doser ger livslång respektive långvarig immunitet. Mässling och varicella zoster-infektion kan vara livshotande tillstånd hos immunsupprimerade individer. Om det finns osäkerhet angående immunitet och/eller antal vaccindoser före insättande av immunmodulerande behandling bör sero-logisk diagnostik göras. Levande MPR-vaccin eller vatt-koppsvaccin ges minst en månad före planerad immunsup-pressiv behandling.

Gula febernGula febern är en myggöverförd virussjukdom som förekom-mer i Sydamerika och Afrika. Om patienten planerar framtida resor till högendemiska områden kan man överväga vaccina-tion före insättande av immunsuppressiv behandling. Le-vande gula febernvaccin ges minst en månad före planerad immunsuppressiv behandling.

ReferenserPeyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, et al. Efficacy and safety of 1. tumor necrosis factor antagonists in Chrohn s disease: meta-analysis of placebo controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644–53.Sandborn WJ, Colombel JF, Enns R, et al. Natalizumab induction and 2. maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2005;353(18):1912–25.Targan SR, Feagan BG, Fedorak R, et al. Natalizumab for the treatment 3. of active Crohn’s disease: results of the ENCORE Trial. Gastroentero-logy 2007;132(5):1672–83.Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and 4. mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT re-gistry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(5):621–30. Erratum in: Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4(7):931. Caspersen S, Elkjaer M, Riis L, et al. Infliximab for inflammatory bowel 5. disease in Denmark 1999-2005: clinical outcome and follow-up evalua-tion of malignancy and mortality. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6(11):1212–7.Fidder H, Schnitzler F, Ferrante M, et al. Long-term safety of infliximab 6. for the treatment of inflammatory bowel disease: a single-centre cohort study. Gut 2009;58(4):501–8. Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Advanced age is an independent 7. risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Clin Gastroente-rol Hepatol 2011;9(1):30–5.Toruner M, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Risk factors for opportu-8. nistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroen-terology 2008;134(4):929–36.Aberra FN, Lewis JD, Hass D, et al. Corticosteroids and immunomodu-9. lators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology 2003;125(2):320–7.Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis 10. associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344(14):1099–100.Singh SM, Rau NV, Cohen LB,11. et al. Cutaneous nocardiosis complica-ting management of Crohn’s disease with infliximab and prednisone. CMAJ 2004;171(9):1063–4.Izbéki F, Nagy F, Szepes Z, et al. Severe Listeria meningoencephalitis in 12. an infliximab-treated patient with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14(3):429–31.Helbling D, Breitbach TH, Krause M. Disseminated cytomegalovirus 13. infection in Crohn’s disease following anti-tumour necrosis factor thera-py. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14(12):1393–5. Lawrance IC, Radford-Smith GL, Bampton PA, et al. Serious infections 14. in patients with inflammatory bowel disease receiving anti-tumor-ne-crosis-factor-alpha therapy: an Australian and New Zealand experience. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(11):1732–8. Berger JR, Houff SA, Major EO. Monoclonal antibodies and progres-15. sive multifocal leukoencephalopathy. MAbs 2009;1(6):583–9. Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al. Rates of serious infection, inclu-16. ding site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54(8):2368–76. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with 17. anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with solu-ble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French Research Axed on Tolerance of Biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009;60(7):1884–94. Strangfeld A, Eveslage M, Schneider M, et al. Treatment benefit or sur-18. vival of the fittest: what drives the time-dependent decrease in serious infection rates under TNF inhibition and what does this imply for the individual patient? Ann Rheum Dis 2011;70(11):1914–20.Fiore AE, Shay DK, Broder K, et al. Prevention and control of influenza: 19. recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practi-ces (ACIP), 2008. MMWR Recomm Rep 2008;57(RR-7):1–60.Kapetanovic MC, Saxne T, Nilsson JA, et al. Influenza vaccination as 20. model for testing immune modulation induced by anti-TNF and met-hotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology 2007;46(4):608–11. Gelinck LB, van der Bijl AE, Beyer WE, et al. The effect of anti-tumour 21. necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008;67(5):713–6.Cullen G, Bader C, Korzenik JR, et al. Serological response to the 2009 22. H1N1 influenza vaccination in patients with inflammatory bowel di-sease. Gut 2011 Jul 13. (Epub ahead of print).Rahier JF, Papay P, Salleron J, et al. H1N1 vaccines in a large observatio-23. nal cohort of patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators and biological therapy. Gut 2011;60(4):456–62.





Romanowska M, Banaszkiewicz A, Nowak I, et al. Immunization 24. against influenza during the 2005/2006 epidemic season and the humoral response in children with diagnosed inflammatory bowel disease (IBD). Med Sci Monit 2010;16(9):CR433–9. Lu Y, Jacobson DL, Ashworth LA, et al. Immune response to influ-25. enza vaccine in children with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2009;104(2):444–53.Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, et al. Immune response to in-26. fluenza vaccine in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(7):851–6. Debruyn JC, Hilsden R, Fonseca K, et al. Immunogenicity and safety 27. of influenza vaccination in children with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18(1):25–33. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. The safety profile of 28. infliximab in patients with Crohn’s disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004;126(1):19–31. Farah R, Lisitsin S, Shay M. Bacterial meningitis associated with in-29. fliximab. Pharm World Sci 2006;28(3):123–5.Melmed GY, Agarwal N, Frenck RW, et al. Immunosuppression impairs 30. response to pneumococcal polysaccharide vaccination in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2010;105(1):148–54.Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P, et al. Effects of immunos-31. uppression on immune response to pneumococcal vaccine in inflam-matory bowel disease: A prospective study. Inflamm Bowel Dis 2011 Jun 14. doi: 10.1002/ibd.21800. (Epub ahead of print). Kapetanovic MC, Roseman C, Jönsson G, et al. Antibody response is 32. reduced following vaccination with 7-valent conjugate pneumococcal vaccine in adult methotrexate-treated patients with established arthritis, but not those treated with tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheum 2011;63(12):3723–32.

Esteve M, Saro C, González-Huix F, et al. Chronic hepatitis B reacti-33. vation following infliximab therapy in Crohn’s disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53(9):1363–5.Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, et al. European evidence-based 34. Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportu-nistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009;3(2):47–91. Moses J, Alkhouri N, Shannon A, et al. Hepatitis B Immunity and 35. Response to Booster Vaccination in Children With Inflammatory Bowel Disease Treated With Infliximab. Am J Gastroenterol. 2011 Aug 30. doi: 10.1038/ajg.2011.295. (Epub ahead of print).Vida Pérez L, Gómez Camacho F, García Sánchez V, et al. Adequate 36. rate of response to hepatitis B virus vaccination in patients with in-flammatory bowel disease. Med Clin (Barc) 2009;132(9):331–5. Spanish.Radzikowski A, Banaszkiewicz A, Łazowska-Przeorek I et al. Immu-37. nogenecity of hepatitis A vaccine in pediatric patients with inflamma-tory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2011 May;17(5):1117-24.Andersson CR, Vene S, Insulander M, et al. Vaccine failures after ac-38. tive immunisation against tick-borne encephalitis Vaccine 2010;28(16):2827–31. Stevens R, Oliver M, Brogan M, et al. Defective generation of tetanus-39. specific antibody-producing B cells after in vivo immunization of Crohn’s disease and ulcerative colitis patients. Gastroenterology 1985;88(6):1860–6.

Tumörrisk vid läkemedelsbehandling av IBDErik Hertervig

Generellt kan sägas att cancerincidensen inte är nämnvärt ökad vid inflammatorisk tarmsjukdom. Specifika cancerfor-mer är ökade, men detta slår inte igenom i stora populations-baserade undersökningar. Den förväntade livslängden vid ulcerös kolit är densamma som för bakgrundspopulationen (1) eller längre, på grund av minskad risk för lungcancer till följd av den låga andelen rökare (2). För Crohn är den för-väntade livslängden något reducerad (3) och man kan påvisa att tumörrisken generellt är något ökad (4,5). Lymfom är vanligare, liksom kolorektal cancer och tunntarmscancer (5). Risken för tunntarmscancer är cirka 30 gånger ökad men den absoluta incidensen är fortfarande mycket låg då denna cancerform är mycket ovanlig. En ökad cancerrisk kan bero på olika faktorer såsom genetisk disposition, om-givningsfaktorer (t.ex. rökning), inflammation eller en följd av läkemedelsexposition. Här följer en översikt av studier om läkemedel och den åtföljande cancerrisken hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Se även Tabell I för en sammanställning av risker.

LymfomTiopurinerBakgrundsrisken för lymfom vid Crohns sjukdom är san-nolikt lätt ökad (6). Tiopurinbehandlade IBD-patienter har ingen generellt ökad tumörrisk (4) men det finns en ökad

Sammanfattning Risken för lymfom förefaller ökad i samband med im-munmodulerande och biologisk behandling av inflam-matorisk tarmsjukdom. Det är inte klarlagt om risken är en följd av sjukdomens svårighetsgrad eller är en följd av läkemedelsbehandling. Risken för lymfom är ökad med cirka tre till fyra gånger hos patienter med tiopurinbe-handling. Vid anti-TNF-behandling är risken mycket svårbedömd till följd av att de flesta patienterna i studier har exponerats eller samtidigt är exponerade för annan immunmodulerande terapi. Alltifrån ingen ökad risk till en risk som motsvaras av tiopurinterapi och högre är rapporterad. En sällsynt lymfomform, hepatospleniskt T-cellslymfom, är kopplad till kombinationsterapi med azatioprin och anti-TNF men även fall på azatioprin i monoterapi har rapporterats. Studier på risken för tu-mörutveckling på metotrexatbehandlad IBD saknas, men tillgängliga data på reumatoid artrit tyder inte på någon ökad risk. Risken för kolorektal cancer är mins-kad vid 5-ASA-terapi och möjligen också för tiopuriner. Risken för hudcancer av icke-melanomtyp är ökad cirka tre till fyra gånger vid tiopurinterapi. Möjligen är risken också ökad vid anti-TNF-terapi. Risken för cervikal dysplasi/cancer vid tiopurinterapi är omtvistad då stu-dier pekar åt skilda håll.

risk för lymfoproliferativ sjukdom, cirka tre- till femfaldig, framför allt för non-Hodgkin-lymfom. Underlaget utgörs dels av en metaanalys på sex väldesignade men heterogena kohortstudier där standardiserat incidensratio (SIR) är 4,18 (7), dels av en stor nationell fransk observationsstudie (CE-SAME) där en kohort på 19 486 patienter följts i 49 713 patientår (4). I CESAME-studien har man funnit att risken för lymfom är 5,3 gånger högre för tiopurinbehandlade pa-tienter än för dem som aldrig exponerats för tiopuriner, medan risken inte är förhöjd hos de patienter som tidigare exponerats men som slutat med tiopurinterapi. Åldern visade sig vara en viktig riskfaktor i CESAME-studien. Risken för en tioårsperiod av tiopurinbehandling uppgår till < 1 % hos unga vuxna, men är hela 5 % hos de patienter där tiopurin-behandlingen initierats hos patienter över 65 år. Majoriteten av lymfomen är Epstein-Barrvirus (EBV)-positiva. Patienter med anamnes på symtomatisk mononukleos tycks utgöra en särskild riskgrupp (8). EBV-negativa unga vuxna män som startar tiopurinbehandling kan också utgöra ett särskilt problem, då de har en ökad risk att utveckla fatal mononu-kleos eller postmononukleoslymfom (4), en risk som i CESAME-studien uppgick till 1:500. Kombinationsterapi med anti-TNF tycks inte öka risken nämnvärt men underla-get är svagt (9).

Hepatospleniskt T-cellslymfom (HSTCL) är en sällsynt lymfomtyp som utgör ett särskilt problem och som är kopplat till kombinationsbehandling av anti-TNF och tiopuriner. Sex fall på enbart tiopuriner i monoterapi finns också be-skrivna. Sammanlagt, fram till år 2011, finns 25 fall kopplade till anti-TNF-terapi rapporterade till Food and Drug Admi-nistration (FDA) (10). Den gemensamma nämnaren är långvarig tiopurinbehandling i kombination med TNF-hämmare (24/25) – 22 fall med IBD och tre fall reumatoid artrit. Unga män är överrepresenterade men HSTCL drab-bar även äldre och kvinnor. Den absoluta risken är svårbe-dömd men är mycket låg. Inget fall med IBD finns rapporte-rat från Sverige. Sjukdomen är snabbt förlöpande och oftast letal. Den absoluta risken är svårbedömd men är mycket låg.

MetotrexatStudier avseende lymfomrisk hos patienter med inflammato-risk tarmsjukdom saknas. Från en större fransk kohortstudie på reumatoid artrit (11) och en stor registerstudie tycks inte risken vara ökad (12).

Anti-TNFDet är mycket svårt att uppskatta risken för lymfom vid anti-TNF-behandling. Allt ifrån ingen ökad risk (13,14) till ganska hög risk har rapporterats (15). Den främsta anled-ningen är att det inte finns några studier som bedömer anti-TNF i monoterapi. De flesta patienterna har samtidig, eller har haft, annan immunmodulerande terapi vilket försvårar tolkningen av data. I en metaanalys av 26 studier av Siegel på 8 905 patienter, motsvarande 21 178 patientår, hittades 13 fall av non-Hodgkin-lymfom motsvarande 6,1 fall av lymfom per 10 000 patientår, jämfört med 1,9 fall i bakgrundsbe-folkningen. Majoriteten av dessa fall hade exponerats för annan immunmodulerande terapi (10/13). Endast studier med anti-TNF-terapi mer än 48 veckor ingick, vilket gjorde att lymfom som uppstår första året missades. I data från TREAT-registret på över 6 000 patienter finns ingen över-risk hos infliximabbehandlade patienter (0,04 lymfomfall per 100 patientår jämfört med 0,05 för kontrollgruppen som dock utgörs till del av tiopurinbehandlade patienter) (13). I PYRAMID, som är Abbots registerstudie över adalimumab-behandlade Crohnpatienter, har hittills tre lymfomfall kon-staterats på 8 175 patientår motsvarande 0,037 fall per 100 patientår (Abstract UEGW Stockholm). I studier av reuma-toid artrit är risken för lymfoproliferativ sjukdom ökad med två till tre gånger, men är kopplad till sjukdomsaktivitet och anti-TNF-terapi har inte visat sig utgöra någon riskfaktor (12,16).

Kolorektal cancerPatienter med IBD och utbrett kolonengagemang har en ökad risk att drabbas av kolorektal cancer. I en stor meta-analys (41 studier) från år 2001 angavs risken för ulcerös kolit till 2 % vid 10 år, 8 % vid 20 år och 18 % vid 30 års sjukdomsduration (17). Nyare studier antyder dock att risken för kolorektal cancer är väsentligt mindre (18,19). En för-bättrad antiinflammatorisk behandling och förbättrad upp-följning med koloskopi är sannolikt de viktigaste orsakerna till denna förbättrade prognos. Även Crohnkolit har en ökad risk för kolorektal cancer men detta är mindre studerat 2,4 (KI 95 % 1,56–4,36) (5).



Tabell I. Risk för tumör i samband med läkemedelsbehandling av inflammatorisk tarmsjukdom.

5-ASA Tiopuriner Anti-TNF Ref

Lymfom ej ökad × 3–4 oklar × 1–4 4,7, 9

Icke-melanom hudcancer ej ökad × 3–4 × 2 24, 25

kolorektal cancer 0,5 ej ökad data saknas 20, 21



5-ASA och tiopurinerEtt flertal studier visar att det finns en association mellan 5-ASA och en minskad risk för kolorektal cancer. En meta-analys av nio studier med totalt 1 932 patienter visar en as-sociation mellan 5-ASA-terapi och minskad risk för kolorek-tal cancer. Den minskade risken för att utveckla cancer eller dysplasi/cancer uppskattas till 49 %, OR 0,51 (95 % KI 0,37–0,69) för regelbundet användande av 5-ASA (20). Det saknas tydliga data på hur stor 5-ASA-dosen behöver vara och hur länge man behöver ta den. Tyngre evidens i form av randomiserade studier på 5-ASA och dess skyddande effekt kommer inte att göras av etiska och logistiska skäl. Huruvida det är en specifik kemopreventiv effekt för 5-ASA eller en generell antiinflammatorisk effekt är heller inte känt. Aza-tioprin verkar inte ha någon ogynnsam inverkan på dysplasi/cancerutveckling i kolon (21). Det finns inga tillgängliga data för anti-TNF och risken för kolorektal cancer.

HudcancerTiopurinerTiopurinmetaboliter ökar fotosensitiviteten för ultraviolett A-strålning (22) och så kallad icke-melanom hudcancer (skivepitelcaner och basaliom) är en dokumenterad risk hos transplanterade patienter och kopplad till graden av im-munsuppression (23). Som underlag för risken för denna typ av hudcancer vid inflammatorisk tarmsjukdom finns en stor retrospektiv amerikansk case-control databasstudie på över 50 000 patienter där de identifierade fallen av hudcan-cer matchats mot tre kontroller från bakgrundspopulatio-nen. Odds ratio för tiopurinbehandling var i denna studie 3,56 för dem som behandlats med tiopuriner de senaste tre månaderna och 4,27 (KI 3,08–5,92) för dem som expone-rats över ett år. Data från CESAME-kohorten bekräftar denna risk med ett hazard ratio på 5,9 (KI 95 % 2,1–16,4) för pågående tiopurinterapi men även förhöjd risk med ett ha-zard ratio på 3,9 (KI 95 % 1,3–12,1) hos dem som slutat ta tiopuriner, jämfört med dem som aldrig exponerats (Peyrin Biroulet, Gastroenterology June 2011 epub ahead of print).

Anti-TNFSannolikt finns det en lätt ökad risk för hudcancer av icke-melanomtyp. I den amerikanska databas case cohort-studien av Long noterades ett odds ratio för anti-TNF-behandling 2,18 (KI 2,81–4,50) (24). I en sammanställning av kliniska prövningar med adalimumab har man funnit en drygt dubblad incidens jämfört med en bakgrundsbefolkning (SIR 2,09 [KI 95 % 1,22–3,35])(25).

Cervixdysplasi/cancerEftersom en majoritet av cervixcancer är relaterad till HPV-infektion skulle immunsuppression teoretiskt kunna öka denna risk. En initial studie pekade på en ökad dysplasiföre-komst bland tiopurinbehandlade patienter (26) men dessa data har inte kunnat verifieras i senare studier (27). Sålunda finns fortfarande en kontrovers kring detta och inga överty-gande bevis för att tiopuriner skulle öka risken för cervix-cancer.

Analcancer Risken för anal skivepitelcancer är beskriven i många fallrap-porter i samband med långvarig anal inflammation, men det finns inga data kring läkemedelsbehandling och denna risk (28).

Referenser1. Jess T, Gamborg M, Munkholm P, et al. Overall and cause-specific

mortality in ulcerative colitis: meta-analysis of population-based incep-tion cohort studies. Am J Gastroenterol. (Meta-Analysis Review). 2007;102(3):609–17.

2. Masala G, Bagnoli S, Ceroti M, et al. Divergent patterns of total and cancer mortality in ulcerative colitis and Crohn’s disease patients: the Florence IBD study 1978-2001. Gut 2004;53(9):1309–13.

3. Bernstein CN, Blanchard JF, Kliewer E, et al. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease: a population-based study. Cancer. (Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2001;91(4):854–62.

4. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disor-ders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet. (Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2009;374(9701):1617–25.

5. von Roon AC, Reese G, Teare J, et al. The risk of cancer in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. (Meta-Analysis Review). 2007;50(6):839–55.

6. Askling J, Brandt L, Lapidus A, et al. Risk of haematopoietic cancer in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2005;54(5):617–22.

7. Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, et al. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut. (Meta-Analysis Research Support, N.I.H., Extra-mural Research Support, U.S. Gov‘t, P.H.S.). 2005;54(8):1121–5.

8. Goldacre MJ, Wotton CJ, Yeates DG. Associations between infectious mononucleosis and cancer: record-linkage studies. Epidemiol Infect. (Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2009;137(5):672–80.

9. Siegel CA, Marden SM, Persing SM, et al. Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn‘s disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. (Meta-Analysis Research Support, N.I.H., Extramural). 2009;7(8):874–81.

10. Parakkal D, Sifuentes H, Semer R, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in patients receiving TNF-alpha inhibitor therapy: expanding the groups at risk. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23(12):1150–6.

11. Mariette X, Cazals-Hatem D, Warszawki J, et al. Lymphomas in rheu-matoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospec-tive study in France. Blood. (Comparative Study). 2002;99(11):3909–15.

12. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum. (Meta-Analysis Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2007;56(9):2886–95.

13. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn‘s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol. (Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2006;4(5):621–30.

14. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, et al. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn’s disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. (Meta-Analysis Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2008;6(6):644–53.

15. Ljung T, Karlen P, Schmidt D, et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut. (Multicenter Study). 2004;53(6):849–53.

16. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignan-cies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. (Meta-Analysis Research Sup-port, Non-U.S. Gov’t Review). 2006;295(19):2275–85.

17. Eaden JA, Mayberry JF. Colorectal cancer complicating ulcerative co-litis: a review. Am J Gastroenterol. (Review). 2000;95(10):2710–9.

18. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Thirty-year analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology2006;130(4):1030–8.

19. Jess T, Loftus EV, Jr Harmsen WS, et al. Survival and cause specific mortality in patients with inflammatory bowel disease: a long term outcome study in Olmsted County, Minnesota, 1940-2004. Gut. (Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2006;55(9):1248–54.

20. Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol. (Clinical Conference. Compa-rative Study Meta-Analysis Multicenter Study). 2005;100(6):1345–53.

21. Matula S, Croog V, Itzkowitz S, et al. Chemoprevention of colorectal neoplasia in ulcerative colitis: the effect of 6-mercaptopurine. Clin Gastroenterol Hepatol. (Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2005;3(10):1015–21.

22. Perrett CM, Walker SL, O’Donovan P, et al. Azathioprine treatment photosensitizes human skin to ultraviolet A radiation. Br J Dermatol 2008;159(1):198–204.

23. Jensen P, Hansen S, Moller B, et al. Skin cancer in kidney and heart transplant recipients and different long-term immunosuppressive thera-py regimens. J Am Acad Dermatol. (Research Support, Non-U.S. Gov’t). 1999;40(2 Pt 1):177–86.

24. Gastroenterology. 2011;141(5):1621–8.25. Long MD, Herfarth HH, Pipkin CA, et al. Increased risk for non-me-

lanoma skin cancer in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. (Research Support, N.I.H., Extramural Re-search Support, Non-U.S. Gov’t). 2010;8(3):268–74.

26. Colombel JF, Sandborn WJ, Panaccione R, et al. Adalimumab safety in global clinical trials of patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. (Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2009;15(9):1308–19.

27. Kane S, Khatibi B, Reddy D. Higher incidence of abnormal Pap smears in women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. (Re-search Support, N.I.H., Extramural. Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2008;103(3):631–6.

28. Lees CW, Critchley J, Chee N, et al. Lack of association between cervical dysplasia and IBD: a large case-control study. Inflamm Bowel Dis. (Research Support, Non-U.S. Gov’t). 2009;15(11):1621–9.

29. Ky A, Sohn N, Weinstein MA, et al. Carcinoma arising in anorectal fistulas of Crohn‘s disease. Dis Colon Rectum. (Review). 1998;41(8):992–6.



Handläggning av inflammatorisk tarmsjukdom i samband med graviditetJan Marsal

SammanfattningIncidenssiffrorna för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är i stigande, sjukdomarna drabbar patienterna huvudsakligen i fertil ålder och vi har utvecklat effektivare behandlingsmetoder vilket tillsammans innebär att vi idag har ett stort antal patien-ter som behandlas med potenta farmaka och mår tillräckligt bra för att planera att bli gravida. Patienter med IBD i remission uppvisar lika hög fertilitet som normalpopulationen, medan inflammatorisk aktivitet kan minska fekunditeten. Det finns dock en relativt hög frivillig barnlöshet i IBD-populationen, som i studier förklaras av rädslor för medicineringens effekter på fostret och läkares råd till patienterna. Anläggning av bäckenreservoar kan påverka fekunditeten negativt i motsats till ileorek-tal anastomos. Manliga IBD-patienter rekommenderas att seponera sulfasalazin och metotrexat fyra månader före planerad konception på grund av fertilitetspåverkan. Kvinnor med IBD har ökad risk för bland annat prematurbörd och barn med låg födelsevikt, vilket i flera studier har associerats till ökad sjukdomsaktivitet, varför det är av stor vikt att patienten bringas i re-mission inför graviditet. Sker befruktningen under remission bibehåller 70–80 % av patienterna sin låga sjukdomsaktivitet under graviditeten. Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet och ska seponeras omkring tio veckor före planerad graviditet. Användning av metronidazol och ciprofloxacin avråds vid graviditet. Sulfasalazin bedöms vara säkert i kombination med 2 mg folat/dag. Övriga aminosalicylater och kortikosteroider bedöms också som säkra i samband med graviditet. Tiopurinpreparat och anti-TNF-terapi har varit kontroversiellt att använda under graviditet men ackumulerade data visar att dessa preparat kan användas utan ökad risk för fosterkomplikationer, men långtidsdata på exponerade barn saknas ännu. Passage av anti-TNF-antikroppar till fostret börjar stiga under andra trimestern varför dessa preparat bör undvikas under sista trimestern, i okom-plicerade fall. IBD och graviditet är båda oberoende riskfaktorer för trombos varför behandling med lågmolekylärt heparin ska övervägas vid skovaktivitet eller inläggning. Den nyförlösta modern rekommenderas att amma som normalpopulationen och riktlinjerna för IBD-relaterade läkemedel är i stort sett desamma under amning som under graviditet.



IntroduktionInsjuknandetoppen för Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC) infaller i åldern 20–30 år och den absoluta mer-parten av patienterna får sin diagnos i fertil ålder (Figur 1). Samtidigt som incidenssiffrorna stigit de senaste 50 åren har vi fått allt effektivare behandlingsmetoder, vilket gör att antalet patienter som står på potenta läkemedel och mår tillräckligt bra för att överväga graviditet ökat (1). Således har ärftlighet, fertilitet, konception, läkemedelsrisker vid graviditet, förlossning och amning blivit vanliga diskus-sionspunkter i mötet mellan patient och gastroenterolog. Nedan följer en sammanfattning av aktuell litteratur inom dessa områden.

Figur 1. Årlig incidens av födslar och inflammatorisk tarmsjukdom. *Antal födda barn per 100 kvinnor och år (2). **IBD-debut per 100 000 kvinnor och år (3).

Inför graviditetenÄrftlighetDet finns en viss familjär ansamling av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), men 70–95 % av patienterna saknar en drabbad släkting (4,5). Om en av föräldrarna har UC eller CD är livstidsrisken för att barnet utvecklar sjukdomen 2–6 % respektive 5–9 %, med viss variation mellan olika studier (6,7). Om däremot båda föräldrarna har IBD ökar risken till 33–36 % (8,9). Siffrorna varierar något mellan olika studier. Oftast drabbas barnet av samma IBD-typ som föräldern har, men det förekommer också att barnet utveck-lar den andra typen.

Fertilitet, fekunditet och konceptionPatienter med inaktiv IBD har samma fekunditet (definieras som chansen att uppnå graviditet under en viss tid) som normalpopulationen, där infertilitet (definieras som utebli-ven graviditet under ett års försök) förekommer hos cirka 10 %. Även patienter med aktiv UC har normal fekunditet, medan patienter med aktiv CD uppvisar minskad fekunditet (10). En studie på friska kvinnor utan IBD men med infer-tilitet som behandlades med IVIG (intravenöst immunoglo-bulin) visade att tilläggsbehandling med adalimumab för-bättrade implantationsfrekvensen från 47 till 59 % (11). Hypotetiskt skulle detta kunna förklaras av en ändring i

Th1/Th2-balansen, varför man kan förvänta sig att be-handling av aktiv CD med anti-TNF-preparat kan öka fe-kunditeten både genom en sådan mekanism och genom en övergripande dämpning av inflammationsaktiviteten. Mät-ning av anti-Müllerskt hormon i serum (som korrelerar till antalet vilande folliklar i ovarierna vilket i sin tur avspeglar kvinnans reproduktiva snarare än kronologiska ålder) har visat att kvinnor med CD kan förväntas ha normal fekundi-tet upp till 30 års ålder, men därefter sker minskningen i antal folliklar och fekunditet snabbare än hos normalpopu-lationen (12).

Även med hänsyn tagen till viss minskad fekunditet hos patienter med aktiv CD har IBD-patienter oproportioner-ligt få barn jämfört med normalpopulationen vilket visats bero på frivillig barnlöshet och de två viktigaste orsakerna till detta beslut är patientens rädslor för negativa effekter av medicinering på fostret, och läkarnas råd till patienterna (13).

Större kirurgiska ingrepp i lilla bäckenet kan leda till minskad fekunditet på grund av adhesiva processer i och kring äggledarna. En metaanalys visade att kvinnor med UC som genomgått bäckenreservoaroperation (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) fick en riskökning för infertilitet från 15 till 48 % (14). Patienter som genomgått proktokolektomi med ileostomi uppvisar också ökade infertilitetssiffror (15). Vid anläggning av en ileorektal anastomos (IRA) däremot bevaras fekunditeten varför denna lösning bör få företräde i fertil ålder (16). Huruvida laparoskopisk anläggning av IPAA eller subtotal kolektomi med ileostomi bevarar fekun-diteten är oklart då det saknas publicerade studier. Det finns dock studier som visat mindre adherensbildning efter lapa-roskopisk kolektomi och nyligen presenterades preliminära data där patienter som genomgått laparoskopisk IPAA hade signifikant högre graviditetsfrekvens jämfört med dem som genomgått öppen IPAA (17).

I detta sammanhang kan nämnas att kvinnor med IBD uppvisat ökad frekvens av cervikal dysplasi (vilket kan bidra till minskad fertilitet), relaterat till immunosuppressiv be-handling (18) och infliximab (19), varför årlig undersökning rekommenderats och HPV-vaccination kan övervägas. En ny stor studie har dock visat att cervikal dysplasi hos IBD-patienter inte förekommer i ökad frekvens jämfört med hos normalpopulationen om inte patienter är rökare, vilket ger stöd för samma kontrollprogram som för normalpopulationen, det vill säga screening var 12–36 månad, beroende på landsting och HPV-test (20,21).

Infertilitet bland män med IBD är mindre klarlagt, men bortsett från den frivilliga barnlösheten förefaller fertiliteten ligga på samma nivå som för normalpopulationen (22). Det finns dock data på män med CD som kopplar ökad sjuk-domsaktivitet, (23) dåligt nutritionsstatus (24) och zinkbrist (25) till nedsatt semenkvalitet. Män med UC som fått bäck-enreservoar kan drabbas av retrograd ejakulation och erektil dysfunktion efter operationen (26), samtidigt som den övergripande sexuella funktionen förbättras i gruppen (27). Sulfasalazin, men inte 5-ASA-preparat, orsakar en minskad semenkvalitet och infertilitet som inte motverkas av folat-substitution, men är reversibel efter två månaders uppehåll i medicineringen (10). Rekommendationen är dock att av-sluta sulfasalazinbehandlingen eller byta till 5-ASA-preparat

*16

12

8

4

0

födda barnCrohns sjukdomulcerös kolit

20**

15

10

5

10 20 30 40 50 60 70 80

ålder



fyra månader före planerad konception med anledning av beskriven association till missbildningar (28). Metotrexat ger en reversibel oligospermi varför man rekommenderar att avsluta denna behandling fyra månader innan planerad be-fruktning, men däremot finns det inte data som relaterar metotrexatanvändning bland män till kongenitala missbild-ningar (29,30). Även om det förekommit viss debatt förefal-ler alltså medicinering av manliga IBD-patienter med korti-kosteroider, azatioprin och infliximab som säker i samband med befruktning (30–32). Baserat på prekliniska undersök-ningar av infliximabs påverkan på spermier (minskad motili-tet) skulle preparatet i vissa fall kunna bidra till infertilitet, samtidigt som höga TNF-nivåer i sig kan tänkas minska fer-tiliteten (30).

Sammanfattningsvis har IBD-patienter liknande fekun-ditetssiffror som normalpopulationen, men kirurgiska in-grepp, hög sjukdomsaktivitet och vissa mediciner kan på-verka fertiliteten negativt och om ett par har svårt att bli gravida efter sex månaders försök, rekommenderas remit-tering till fertilitetsspecialist för att identifiera eventuell re-versibel infertilitetsorsak alternativt bedöma indikation för alternativa befruktningsmetoder.

GraviditetenSjukdomens påverkan på graviditetsutfalletKvinnor med IBD har som grupp en ökad risk för prematur-börd (före 37 fullbordade veckor) och att få barn med låg födelsevikt (< 2 500 g) med en relativ risk på 1,87 respektive 2,1 (34–37). Även frekvensen av kejsarsnitt är genomgående stegrad, men huruvida detta är på elektiv eller akut indikation är oklart (34,38–42). Vissa resultat har också visat ökad risk för missfall (43,44), missbildningar (34,36,44) och SGA (small for gestational age) (35,36,39,42) men dessa observa-tioner emotsäges av andra undersökningar (39,42,45,46).

Flera studier visar att ett försämrat graviditetsutfall är kopp-lat till ökad sjukdomsaktivitet (40,47–49) och rådande kon-sensus är att vid klinisk remission vid befruktning och under graviditeten är graviditetsutfallet liknande för mödrar med IBD som hos normalpopulationen (10,50). Publicerade data divergerar dock och det finns både studier som visar ökad frekvens av komplikationer oberoende av sjukdomsaktivitet (44,45) som visar endast liten eller ingen komplikationsök-ning trots sjukdomsaktivitet (46,51,52). Vidare är det meto-dologiskt svårt att skilja på vad som är en effekt av aktuell medicinering, medicinseponering under graviditeten, sjuk-domsaktiviteten och diagnosen i sig.

Det perinatala utfallet för barn till fäder med IBD har i de flesta studier visat sig vara detsamma som i normalpopulatio-nen (53), men nyligen publicerades en studie som visade att paternell IBD ökade risken för prematurbörd och låg födel-sevikt med odds ration på 3,0 respektive 2,3 (38).

Graviditetens påverkan på sjukdomsförloppetRisken för skov under graviditeten är densamma eller något lägre jämfört med icke-gravida, dvs. omkring 30 % per år, och detta gäller för både UC och CD (48,54,55). Sker be-fruktningen då sjukdomen är i klinisk remission bibehåller 70–80 % av patienterna sin remission under graviditeten medan om befruktningen sker under sjukdomsaktivitet för-blir sjukdomen aktiv alternativt försämras ytterligare hos 50–70 % av dessa UC- och CD-patienter (Tabell I) (56). Förr ansåg man att skovfrekvensen var ökad i första trimes-tern men detta har visat sig vara relaterat till graden av sjuk-domsaktivitet vid befruktning samt seponering av medicine-ring tidigt i graviditeten (50).

Figur 2. Algoritm för handläggning av kvinnliga IBD-patienter som planerar graviditet (33).

är sjukdomen i remission?

JA

JA

NEJ

NEJ

är medicineringen kontraindicerad vid tidpunkten för befruktningen?

eftersträva stabil remisson

byt till annan behandling

sätt in folsyra, kontrollera nutritionsstatus• uppföljning i öppenvård var tredje månad• remiss till gynekolog•

under graviditeten:uppföljning i öppenvård var tredje månad• Provtagning och klinisk utvärdering av sjukdomsaktivitet• Gynekologisk uppföljning•



Tabell I. Sammanfattning av graviditetens påverkan på IBD-aktiviteten (56).

sammanfattning av graviditetens inverkan på Ibd-förloppet

andel patienter i remisson under graviditet

andel patienter med försämrad/ kronisk aktiv sjukdom under graviditeten

uC Cd uC Cd

sjukdom i remisson vid befruktning

70–80 % 70 % 20–30 % 30 %

aktiv sjukdom vid befruktning

30 % 33 % 50–70 % 67 %

CD: Crohns sjukdom UC: ulcerös kolitIBD: inflammatorisk tarmsjukdom

Det verkar som om graviditet ger ett mildare sjukdomsför-lopp på lång sikt. En studie visade att antalet skov var signi-fikant lägre de tre första åren efter graviditeten jämfört med treårsperioden före graviditeten, både vid UC och CD (57). Denna observation bekräftades av en annan grupp som vi-sade att skovfrekvensen minskade från 0,34 till 0,18 per år för UC-patienter och från 0,76 till 0,12 per år för CD-pa-tienter de närmsta åren efter graviditet (58). Man har även visat att behovet av kirurgiska åtgärder minskar med ökande paritet, respektive att genomgången graviditet medför färre resektioner och längre intervall mellan resektionerna jämfört med nullipara kvinnor (34,57). Möjliga förklaringar till dessa observationer är att det sker en förskjutning från en Th1 cytokinprofil till Th2 under graviditeten (59) och att paternella HLA-II-antigen inducerar en immundämpning hos modern för att fostret inte ska avstötas. En studie visade nämligen att minskade IBD-symtom under graviditet var signifikant korrelerat till ökande disparitet i HLA-II-anti-genuppsättningen mellan modern och fostret (60).

Endoskopi och kirurgi under graviditetGastroskopi, koloskopi och ERCP (endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi) betraktas som säkra att genomföra under graviditet men ska endast göras på tydlig terapeutisk interventionell indikation, som vid till exempel gastroin-testinal blödning och med anestesiolog närvarande (33,61). Modern har ökad risk för aspiration på grund av nedsatt sfinkterfunktion i nedre esofagus och för fostrets räkning är det viktigt att tillgodose adekvat maternell syresättning och blodtrycksnivå för att säkerställa placentafunktionen. Mo-dern ska ligga i vänster sidoläge för att undvika vena cava-kompression och blodtrycksfall. Opiater betraktas som säkra under graviditet och det finns goda erfarenheter av att an-vända petidin. Däremot avråder man från propofol, och midazolam/diazepam ska undvikas under första trimestern. Polyetylenglykol rekommenderas framför natriumfosfat för laxering.

Indikationerna för kirurgi är principiellt desamma för gravida som för icke-gravida IBD-patienter (33). Den påver-kan som grav sjukdomsaktivitet utövar på fostret betraktas som mer riskfylld än kirurgisk intervention (56). Huvudin-dikationerna vid CD är obstruktion, perforation, blödning

och abscess, och vid UC är det svår kolit som inte svarar på medikamentell behandling. Kirurgi är relativt säker under alla trimestrar, men det finns rapporter om spontanabort under första trimestern och prematurbörd när operation utförs i tredje trimestern. Vid resektioner rekommenderas temporär ileostomi för att minska risken för postoperativa komplikationer relaterade till primäranastomos.

Medicinsk behandling av IBD under graviditetFarmakokinetik under graviditetDe flesta läkemedel passerar blod-placentabarriären till fostret ospecifikt via diffusion, och fostrets läkemedelskon-centration närmar sig inom kort moderns. Lättast passerar fettlösliga och lågmolekylära substanser. Oftast är dock lä-kemedelskoncentrationen något lägre hos fostret än hos modern, bland annat på grund av att placentans endotelcel-ler inte är fenestrerade och förutom kapillärerna ska passe-rande substanser först ta sig igenom syncytiotrofoblastet och sedan cytotrofoblastets cellmembraner (Figur 3).

Läkemedel med en molekylärvikt > 500 Da har oftast en nedsatt placentapassage och vid molekylärvikter > 1 000 Da är passagen mycket sänkt. Men eftersom de flesta läkemedel har en molekylärvikt < 500 Da begränsar denna faktor säl-lan passagen (62). Man har identifierat flera aktiva mekanis-mer som återtransporterar olika substanser till moderns blod, vilket man tror evolutionärt skyddat fostret från giftiga substanser som modern får i sig (62). Enstaka läkemedel bryts ner i placenta eller passerar endast i mycket begränsad omfattning, t.ex. heparin och lågmolekylärt heparin som på grund av storlek och laddning inte passerar placenta i rele-vanta mängder (63,64).

Figur 3. Blod-placentabarriären bestående av syncytiotrofoblast, cytotrofoblast och kapillär- väggen. Uppåt i bild finns maternella sidan av placenta med kärlförgreningar från arteria uterina som tömmer sig i placentans olika kotyledon. Nedåt i bild finns fostersidan av placenta med förgreningar av två umbilikalartärer och en ven.

Uterine vesselsUterine glands

Syncytiotrophoblast

Cytotrophoblast

Core of mesoderm with fetal vessels

Mesoderm Intervillous space

Under graviditeten ökar blodvolymen med närmare 50 % och flödet omfördelas så att bland annat livmoder, lungor och njurar får ökad genomblödning. Njureliminationen börjar öka omkring graviditetsvecka 6 och stiger kontinuer-ligt fram till 30 graviditetsveckor (63). Albuminkoncentra-tionen minskar påtagligt, vilket medför lägre proteinbind-ningsgrad för många läkemedel, vilket i sin tur kan ge en ökad distribution och möjligen ökad elimination. Enzym-systemen i levern påverkas hormonellt så att en del läkemedel bryts ner snabbare och andra långsammare, beroende på vilka enzym som är involverade. Även leverns konjugerings-förmåga uppregleras vilket kan öka eliminationen. Samman-fattningsvis leder graviditet till något lägre plasmakoncen-trationer för de flesta läkemedel, men även det omvända förekommer. Det är dock få läkemedel som behöver dosjus-teras inför och under graviditet.

Fetal immunitet skapas genom överföring av IgG-anti-kroppar från moderns cirkulation till fostrets under gravidi-teten (65). Av de fem huvudklasserna av antikroppar är det bara IgG som transporteras över placenta och IgG-nivåerna i navelsträngsblod och neonatalt blod vid fullgångenhet är till och med högre än i den maternella cirkulationen. IgG1 är den subklass som överförs effektivast följt av IgG4, IgG3 och sist IgG2. IgG-molekylen inkorporeras av syncytiotrofoblas-tet och placeras där i vesikler i vilka antikroppen binder till neonatala Fc-receptorer (FcRn), som tros skydda mot ned-brytning och sedan frigörs vesikelinnehållet och antikrop-parna till den fetala cirkulationen (62). Under första trimes-tern och fram till 14 graviditetsveckor finns inga detekterbara nivåer av FcRn i trofoblastet, vilket korrelerar till att man inte kan uppmäta maternellt IgG i fetal cirkulation förrän omkring graviditetsvecka 14. Sedan sker en successiv stegring av IgG-nivåerna hos fostret fram till förlossningen (Figur 4). Det finns också uppgifter om passage över till fostret via nedsvald amnionvätska och FcRn i tarmen från 18–20 veckor och framåt, men betydelsen av denna mekanism är oklar (66).

Figur 4. Transport av maternellt IgG via placenta över tid (67).

Återges med tillstånd av upphovsrättsinnehavaren.

Vissa målriktade preparat produceras som polyetylenglykol-konjugerade (PEGylerade) Fab-fragment som således saknar Fc-portionen som antikroppen normalt använder för att binda in till FcRn och mycket riktigt har Fab-fragment i djurförsök uppvisat mycket låg placentapassage. PEG-poly-meren är icke-toxisk, icke-immunogen och ger en molekylär-vikt på omkring 40 kDa vilket ytterligare försvårar placenta-passagen. I djurförsök har däremot PEG-delen visats brytas loss från Fab-fragmentet efter en tid, och då kan man tänka sig att placentapassage möjliggörs via andra vägar än med hjälp av FcRn.

FosterskadorExempel på fosterskador är följande: Tidig fosterdöd (miss-fall/spontanabort före 28 fullbordade veckor från sista menstruationens första dag), födsel av dött barn, missbild-ning (olika svårighetsgrader), tillväxthämning och låg födel-sevikt, påverkan på hjärnutvecklingen med mental retarda-tion eller annan hjärnpåverkan, farmakologisk påverkan på det nyfödda barnet, ökad risk för barncancer och ökad risk för sjukdom senare i livet (68). Risken för missbildningar kan till viss del förutsägas utifrån djurförsök men då olika arter kan uppvisa varierande känslighet för en viss substans kan man inte dra helt säkra slutsatser. Som exempel kan nämnas kortikosteroider som orsakar gomspalt i hög frekvens hos gnagare, men där man hos människa inte har funnit något samband med fostermissbildningar. Det omvända gällde för talidomid som har en mycket svag teratogen effekt hos gnagare men är kraftigt humanteratogent. Vi hamnar således inte sällan i ett dilemma där man vill känna till hur ett visst läkemedel påverkar fostret för att våga ge preparatet till gravida, vilket man dock inte med säkerhet vet förrän man har gett det till ett stort antal gravida. Medan kontrol-lerade kliniska prövningar ger bra svar på preparatets tera-peutiska effekt, lyser endast de vanligaste biverkningarna igenom och erfarenheten på gravida är ytterst begränsad ut-ifrån kliniska prövningar.

Risken att framkalla fosterpåverkan med läkemedel ska alltid vägas mot risken av att inte förebygga eller behandla en sjukdom under graviditet och bedömningen måste baseras på en risk/nyttavärdering gällande både fostret och modern. Sedan 1978 har FASS en vägledande klassificering av läke-medels kända fosterpåverkan (se Tabell II).

Risk för missbildning uppstår i regel endast om läkemed-let i fråga ges strax före eller under den tid då fostrets organ och vävnader anläggs, vilket är under graviditetsveckorna 5–10. Om embryot exponeras innan det implanterats i uterus och innan organutvecklingen börjat, är effekten dikotomisk, det vill säga antingen överlever embryot utan skador eller så dör det.



20

15

10

5

0

b: fetal r2 = 0.87, P< 0.04

0 10 20 30 40 50

Gestational age (weeks)

IgG

(g/L

)



Läkemedel vid IBDAminosalicylaterVerkningsmekanismen är mångfacetterad men centralt är sannolikt en lokal aktivering av PPARγ vilket inhiberar bland annat de proinflammatoriska transkriptionsfaktorerna NFκB och NFAT, samt en hämning av arakidonsyrameta-bolismen med minskad bildning av bland annat prostaglan-diner och leukotriener som resultat (70). Sulfasalazin (Grupp A), balsalazid (B:1), mesalazin (B:2) och olsalazin (B:3) bedöms samtliga vara säkra avseende fosterskador. Äldre studier antydde risker med sulfasalazin, men större och modernare undersökningar har visat att preparatet är säkert (71–73). En metaanalys visade en liten ökning av missbildningar, men denna avvikelse bedöms vara relaterad till sjukdomsaktivitet och inte till medicinering (34). Folat är viktigt för utvecklingen av neuralröret varför folatsubsti-tution med 2 mg/dag rekommenderas vid medicinering med sulfasalazin, som hämmar absorptionen av folat. Då andra sulfonamider konkurrerar med bilirubin gällande bindning till plasmaproteiner har det funnits oro för utveck-ling av kernikterus vid sulfasalazinbehandling, men en studie som adresserade denna fråga visade att sådan oro är obefo-gad (74). Mesalazin har visats vara säkert i doser upp till 3 g/dag, men högre doser har inte studerats strukturerat (75–79).

AntibiotikaMetronidazol (B:2) har i flera studier inte visats öka risken för missfall eller missbildningar (80,81) men det finns en studie där barn till kvinnor som exponerades för metronida-zol i andra och tredje graviditetsmånaden hade en liten ök-ning av läpp-gomspaltsdefekter varför man avråder från metronidazol under första trimestern (82). Nyligen associe-rades metronidazol också till prematurbörd, varför man sammantaget bör välja andra alternativ om möjligt (83). Ciprofloxacin (B:3) har hög affinitet för benvävnad och brosk och kan hos barn ge artropatier, och i djurförsök ger kinoloner muskuloskeletala abnormiteter. I två stora studier på gravida med ciprofloxacinbehandling fann man dock ingen påverkan på graviditetsutfallet (84,85). Även om ris-ken således sannolikt är minimal rekommenderas att kinolo-ner undviks under första trimestern. Amoxicillin/klavulan-syra (B:1) är ett alternativ som framstår som säkert och kan användas under graviditet (86,87). Tetracykliner (D) och sulfonamider (C) (trim-sulfa) ska undvikas under graviditet på grund av tandmissfärgning och skelettpåverkan respek-tive teratogen effekt med ökad frekvens av mortalitet och läpp-gomspalt i djurförsök. Rifaximin (C, enligt FDA) är ett relativt nytt preparat som dock successivt kan förväntas få en allt mer utbredd användning inom gastroenterologin på indikationerna inflammatorisk tarmsjukdom, divertiku-lit, irritable bowel syndrome och hepatisk encefalopati (88). Två djurstudier på råtta och kanin har inte visat påverkan på fertilitet eller graviditetsutfall, (89,90), medan andra studier på råtta och kanin har visat ökad frekvens av läpp-gomspalt och defekt ossifikation (91).

Tabell II. Kategorisering av läkemedelsrisk under graviditet (64).

Figur 5. Organutveckling och risk för missbild-ningar. SM, sista menstruationens första dag. VP, väntad partus (69).

smvP

befruktning 14 dagar

5 veckor hjärta, hjärna

10 veckor gom, öron

missbildnings- period

utveckling av inre organ

Graviditet40 veckor

tillväxt av hjärnan

20 veckor

Gruppering av läkemedel för bruk före och under graviditet

Grupp A Läkemedel som kan antas ha använts av ett betydande antal gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder utan att man hittills noterat någon form av säkerställd störning i reproduktionen i form av ökad missbildningsfrekvens eller fosterpåverkan.

Grupp B Läkemedel som kan förmodas ha använts av ett begränsat antal gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder utan att man hittills noterat någon form av säkerställd störning i reproduktionen i form av ökad missbildningsfrekvens eller fosterpåverkan.

kategori b:1. Inga skadeeffekter i • djurförsök.kategori b:2. Inga skadeeffekter men • djurförsök har utförts i begränsad omfattning eller inte alls.kategori b:3. Ökade skadeeffekter har • setts i djurförsök men betydelsen för människa är oklar.

Grupp C Läkemedel som hos människa genom sina farmakologiska effekter har gett effekter eller kan antas medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande.

Grupp D Läkemedel som hos människa gett eller kan förmodas ge upphov till ökad frekvens av fostermissbildningar eller andra former av bestående men.

KortikosteroiderAlla kortikosteroider passerar placenta men konverteras ef-fektivt av placentärt 11-hydroxygenas till mindre aktiva meta-boliter, vilket resulterar i en relativt liten påverkan på fostret. Prednisolon (C) metaboliseras snabbare än betametason (C) varför prednisolon är att föredra under graviditet. Vidare har betametason administrerat under graviditet visat sig öka ris-ken för intrauterin tillväxthämning (92). Användning av kortikosteroider under första trimestern visades i två fallkon-trollstudier ge ökad risk för läpp-gomspalt (93,94) och i en metaanalys av denna typ av studier var riskökningen 3,35 (OR) (95). Även prematurbörd har rapporterats (96), samt neonatal binjurebarksinsufficiens på grund av kortikosteroid-medicinering av en kvinna med IBD sent i graviditeten (97), men detta är mycket sällsynt (98). En prospektiv kontrollerad studie av 311 kvinnor som erhöll kortikosteroider under för-sta trimestern visade dock ingen ökning av missbildningar och inga fall av läpp-gomspalt (99). Även andra studier har visat att kortikosteroider under graviditet är säkra och inte orsakar missbildningar (45,71,100). I det svenska medicinska födelseregistret (MFR) finns 4 657 barn som exponerats för systemisk kortikosteroidbehandling under graviditeten och av dessa hade 2,1 % någon missbildning, vilket är samma frekvens som i normalpopulationen (101). Antalet barn med läppgomspalt var något förhöjd i detta material (10 mot för-väntade 6–7).

Kortikosteroidadministration via klysma ger en relativt stor systemisk resorption. I det svenska MFR finns 460 barn som exponerats för prednisolonklysma och missbildnings-frekvensen är 2,6 % mot förväntade 2,1 %. Prednisolonsup-positorier innebär normalt mindre resorption och mindre risk för fosterpåverkan än vid systemisk behandling. I det svenska MFR finns 66 barn som exponerats för rektalt givet prednisolon och mot förväntade en till två missbildningar hade endast ett barn en missbildning (läpp-gomspalt) (101).

Det finns inte mycket data på budesonid (B:3)-användning under graviditet, men en studie på åtta mödrar med CD som erhöll 6–9 mg budesonid/dag visade ingen negativ påverkan på graviditetsutfallet (102). Stora studier på inhalationsbude-sonid har heller inte visat någon negativ påverkan på gravidi-tetsutfallet, men dessa budesoniddoser är betydligt lägre än de som används vid IBD. Sammantaget, med kunskapen att budesonid har en uttalad förstapassagemetabolism, bedöms detta preparat som säkert och rekommenderas vid ileocekal CD (98).

Avslutningsvis är rådande konsensus att riskerna med kortikosteroider under graviditet sammantaget är mycket små, och mindre än riskerna till följd av inflammatorisk aktivitet varför prednisolon rekommenderas som förstahandspreparat som remissioninduktionsbehandling. Vid längre tids behand-ling bör dock lägsta möjliga dos eftersträvas.

TiopurinerAzatioprin (AZA) (D) och dess metabolit 6-merkaptopurin (6-MP) (D) är purinanaloger som inkorporeras som falska byggstenar i DNA och hämmar leukocyternas celldelning. Den antiinflammatoriska verkningsmekanismen är inte klar-lagd men involverar sannolikt även apoptos av aktiverade T-celler (103).

Mest erfarenhet med användning av AZA och 6-MP under graviditet finns bland transplanterade och reumatologiska patienter. I dessa grupper betraktas dessa preparat som säkra utan upprepade rapporter om fertilitetsproblem, prematur-börd eller missbildningar (104,105). D-kategoriseringen där emot är baserad på enstaka äldre rapporter om hög miss-fallsfrekvens (106). Djurstudier med kliniskt relevanta doser för både AZA och 6-MP visar endast ökad risk för låg födel-sevikt, medan djurstudier med tio gånger högre dosering uppvisar ökad risk för missbildningar, kromosomala avvikel-ser och låg födelsevikt (107,108).

Flera studier gjorda på tiopurinbehandlade gravida IBD-patienter beskriver normala graviditetsutfall, utan ökad risk för prematurbörd, missfall, missbildningar eller neonatala infektioner (109–114). Biotillgängligheten för tiopuriner är låg och den fetala levern i tidig graviditet saknar enzymet ino-sinatpyrofosforylas som behövs för att metabolisera AZA till 6-MP, vilket möjligen kan bidra till att förhindra toxisk expo-nering under organogenesen (115). En studie från år 2007, på IBD-patienter som stod på tiopuriner under graviditeten, visade ökad förekomst av prematurbörd samt låg födelsevikt och missbildningar, men man hade inte korrigerat för sjuk-domsaktivitet och hälften av patienterna var aktiva rökare vilket kan förklara utfallet (96). Sammantaget har tiopurin-behandling under graviditet historiskt sett varit kontroversi-ellt, men på basen av flera stora, välgjorda och moderna studier framstår denna hörnsten inom IBD-behandling allt mer som säker för fostret (3,10,33,116–118).

Mot denna bakgrund rekommenderas att man, om en pa-tient är välinställd och välmående på AZA eller 6-MP medi-cinering, fullföljer tiopurinbehandling under graviditeten. Ett sådant ställningstagande ska föregås av bedömningen att behandlingen behövs för att bibehålla remission, vilket hos absoluta merparten är fallet, samt en fördjupad diskussion med patienten och hans/hennes partner. Om däremot en si-tuation infinner sig där det ur IBD-hänseende finns indika-tion att initiera tiopurinbehandling under graviditet bör man prioritera andra alternativ, då ungefär en fjärdedel av patien-terna kommer att få svårigheter att tolerera azatioprin och vissa biverkningar kan tänkas vara riskfyllda för fostret.

Ciklosporin och takrolimusDessa preparat fungerar genom att hämma enzymet kalci-neurin vilket leder till minskad bildning av IL-2 och därige-nom T-cellshämning. Ciklosporin (C) och takrolimus (C) används huvudsakligen i transplantationssammanhang var-ifrån merparten av erfarenheten av graviditetsexponering springer. En metaanalys med 410 gravida patienter som be-handlades med ciklosporin visade ingen ökad frekvens av missbildningar (119), men prematurbörd och låg födelsevikt förekom (30). Liknande erfarenheter, om än i mindre om-fattning, finns för takrolimus (120), där dock prematurbörd är vanligt liksom övergående perinatal hyperkalemi (30). Det finns publicerad erfarenhet från 20 graviditeter där modern haft IBD och behandlats med ciklosporin. Bland dessa rap-porterades låg födelsevikt i tre fall, prematurbörd i tre fall och två missfall. I övriga fall var graviditetsutfallet gott och inga missbildningar rapporterades (100,121–124). I fall av svår kortikosteroidrefraktär UC kan ciklosporin således vara ett behandlingsalternativ att föredra framför kolektomi (30).





Metotrexat, talidomid och mykofenolatmofetilMetotrexat (D) är kontraindicerat vid graviditet eftersom preparatet är teratogent och embryotoxiskt vilket ger kro-mosomaldefekter och missfall, även om normala graviditeter finns rapporterade (10,33). Om befruktning sker under maternell påverkan av metotrexat bör terapeutisk abort dis-kuteras, men inte nödvändigtvis genomföras, och i de fall man väljer att fullfölja graviditeten ska metotrexatbehand-lingen avbrytas och högdos folat ordineras. Före planerad graviditet ska kvinnan ha varit utan metotrexat omkring tio veckor, vilket också gäller manliga patienter men i det fallet för att låta spermatogenesen återvända till normala nivåer. Det finns inte någon dokumenterad risk för missbildningar på grund av manlig metotrexatexponering vid tidpunkten för befruktning (29,30).

Talidomid (D) har använts framgångsrikt för CD-be-handling, men orsakar grava missbildningar i samband med graviditet och är kontraindicerat (125). Mykofenolatmofetil (D) är associerat till grava missbildningar och missfall varför det är kontraindicerat vid graviditet (126). Inför planerad graviditet ska patienten vara utan mykofenolatmofetil under minst sex veckor.

Anti-TNF-antikropparInfliximab (IFX) (C) och adalimumab (ADA) (B:2) fungerar bland annat genom att neutralisera den kraftigt proinflam-matoriska cytokinen TNFα och genom att binda till TNFα på T-cellers cellyta och inducera apoptos (127). Båda prepa-raten är IgG1-antikroppar och passerar över till fostret i andra och tredje trimestern (se ovan). Med tanke på att preparaten är mycket potenta och representerar en ny farma-kologisk princip har man närmat sig användning under graviditet med försiktighet. Det har gått drygt tio år sedan preparaten introducerades och nu finns det erfarenhet från hundratals gravida patienter som behandlats med dessa preparat utan att graviditetsutfallet visat skilja sig från nor-malpopulationens (128–136). Det finns flera publicerade fallrapporter (n = 14 vid denna litteraturgenomgång) på pa-tienter som behandlats med anti-TNF-preparat under gravi-ditet, och dessa graviditeter förlöpte komplikationsfritt (131,132,134).

Det finns enstaka rapporter om missbildningar i samband med exponering för anti-TNF-preparat under graviditet, men i systematiska beräkningar är frekvensen för sådana missbildningar lägre än frekvensen för missbildningar i den normala populationen (3 %) (137).

En amerikansk studie från år 2004 beskriver 96 anti-TNF-exponerade graviditeter (patienter med reumatoid ar-trit eller Crohns sjukdom) där graviditetsutfallet inte skiljer sig från den normala amerikanska populationen (129). I en annan studie från år 2005 följdes tio IFX-behandlade gra-vida kvinnor med Crohns sjukdom (åtta erhöll behandling genom hela graviditeten och två startades upp under gravi-diteten). Inga av barnen drabbades av missbildningar eller intrauterin tillväxthämning (128). I det svenska Medicinska födelseregistret finns fem fall med exponering för infliximab eller adalimumab och inga av dessa barn uppvisade någon missbildning (138,139). En alldeles nyligen publicerad stu-die beskriver 42 anti-TNF-exponerade graviditeter (35 IFX och 7 ADA). Medianlängden för graviditeterna var 38

veckor och graviditetsutfallet skilde sig inte från den icke anti-TNF-behandlade IBD-populationen som man jämförde med (135).

Under kongressen United Euopean Gastroenterology Week (UEGW) i oktober år 2011 presenterades data från en fransk studie utförd inom ramen för GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif), där man följt 130 anti-TNF-exponerade graviditeter (98 CD, 23 UC och 2 indeterminate colitis; 64 % IFX, 32 % ADA och 4 % certolizumab). Man fann ingen ökad risk kopplad till anti-TNF-behandling (140). Under samma kongress presenterades en studie från Neder-länderna där man följde 19 graviditeter hos IBD-patienter som behandlades med anti-TNF-preparat (14 IFX och 5 ADA). Medeltiden för behandlingarna var 24 graviditets-veckor med en variation på 21 och 33 veckor. Av dessa barn uppvisade ett missbildning (polydaktyli) men modern var också behandlad med metotrexat vid befruktningen. Under uppföljningen av barnen (upp till 30 månaders ålder) uppvi-sade två atopiskt eksem och fyra återkommande infektioner (två virala övre luftvägsinfektioner och två bakteriella medi-aotiter) (141). Utifrån dessa data har det etablerats en inter-nationellt förankrad konsensusbedömning att användning av anti-TNF-preparat medför låg risk för fostret och att vinsterna med att bibehålla remission hos IBD-patienter under graviditet med anti-TNF-preparat överväger eventu-ella risker (10,33,134,137,142–144).

Det finns en registerstudie från år 2009 baserad på data-basen som US Food and Drug administration (FDA) för över anti-TNF-behandlade, som antyder en ökad frekvens av missbildningar till följd av anti-TNF-terapi under gravi-ditet. Av den gravida populationen i denna studie behandla-des drygt hälften med etanercept, knappt hälften med IFX och inga med ADA eller certolizumab, och det finns ut-rymme för metodologiska invändningar gällande selektio-nen av både de exponerade patienterna och kontrollmateria-let, statistisk felmetodik och principiell kritik av hur FDA-databasen är uppbyggd och används, varför denna rapport inte bedöms ge stöd för att avvika från ovanstående konsensusbedömning (145–147). I en i detta sammanhang intressant, studie gav man 40 mg ADA varannan eller varje vecka i syfte att motverka missfall till 14 kvinnor som tidi-gare drabbats av upprepade missfall och i tio fall av dessa fortskred graviditeterna med denna terapi komplikationsfritt (148). Det kan finnas en hypotetiskt ökad risk för vaginala och uterina infektioner med potentiell fosterpåverkan under graviditeten under anti-TNF-behandling men det finns inga hållpunkter för att så skulle vara fallet (149). Ospecifika IgG-relaterade effekter kan hypotetiskt tänkas förekomma, men barn till mödrar som under graviditeten behandlats med intravenöst IgG (IVIG) på grund av autoimmuna sjukdomar uppvisar inte någon ökad frekvens av missbild-ningar (150).

I de fall patienten står på kombinationsbehandling med tiopuriner och anti-TNF-preparat kan man överväga att se-ponera ett av preparaten då det inte finns mycket erfarenhet av sådan kombinationsbehandling under graviditet, men ett sådant beslut måste vägas mot bedömningen av vad som händer med aktiviteten i IBD-sjukdomen vid eventuell nedtrappning av behandlingsintensiteten. Det finns inga studier att luta sig emot i frågan vilket av preparaten man i

sådana fall bör behålla, men ser man till effektstudier på icke gravida kan man argumentera för att behålla anti-TNF-tera-pin då denna framstår som effektivare än azatioprin gällande remissionbibehållande, vilket bör få hög prioritet under graviditet.

Som tidigare nämnts sker ingen relevant placentapassage av IgG-antikroppar i början av graviditeten men passagen börjar omkring tidpunkten 14 graviditetsveckor genom aktiv transport och ökar sedan exponentiellt till slutet av gravidi-teten. Antikropparna har i studier kunnat detekteras i barnets cirkulation upp till sex månader efter förlossningen. Eventu-ella långtidseffekter på barnet av sådan exponering är okända men hypotetiskt skulle dessa kunna innefatta en påverkan på immunsystemets utveckling och en eventuell ökad risk för autoimmuna sjukdomar och hematopoietiska neoplasier. I dagsläget finns det ingen evidens vare sig för närvaro eller frånvaro av sådan risk (134).

För att närma sig en värdering av sådana risker kan det vara intressant att undersöka det teoretiska underlag som finns att tillgå. TNFα har visats kunna inducera apoptos i både fetala och placentära celler och stegrade nivåer av TNFα har associerats med missfall och prematuritet (151). Utifrån TNFα-knockout-experiment på möss finns inga hållpunkter för att TNFα behövs för den lymfoida organogenesen, men betydelsen av TNFα för immunsystemets effektorfunktion illustreras i dessa djur genom avsaknaden av organiserade B-cellsfolliklar i sekundär lymfoid vävnad som till exempel i mjälten (152,153). TNFα har föreslagits vara involverat i flera olika benmärgssviktande tillstånd (till exempel aplastisk anemi), vilket också stöds av experiment som visar att TNFα hämmar tillväxten och överlevnaden av hematopoietiska progenitorer och stamceller (154,155). I djurstudier där man givit anti-TNF-antikroppar till gravida möss (10–40 mg/kg) respektive gravida makakapor (25–50 mg/kg) fann man inga teratogena effekter, ingen morfologisk eller immuno-histologisk påverkan på tymus, mjälte eller lymfkörtlar och inga avvikelser i immunsvar mot antigen- eller funktionella in vitro-tester på avkommans lymfocyter upp till sex måna-ders ålder (150,156).

För att minimera påverkan av antikroppspreparaten på det nyfödda barnet finns det en allmän rekommendation att undvika anti-TNF-terapi under sista trimestern och hantera eventuella skov med kortikosteroider. I detta sammanhang får man beakta den individuella patientens sjukdomskaraktär och bedöma risken för skov vid seponering av anti-TNF-te-rapi. Vidare får man väga de kända effekterna av ett eventuellt sjukdomsskov på modern och fostret, mot de eventuella okända effekterna av TNF-blockad på barnet i ett längre perspektiv. Praxis beträffande tidpunkten för seponering av anti-TNF-terapin hos en symtomfri gravid kvinna varierar. Vissa centra understryker riskerna för både kvinnan och fostret till följd av ett eventuellt skov och ger IFX fram till 32 fullbordade graviditetsveckor (ADA fram till 36 veckor), medan andra centra lyfter fram de eventuella okända lång-tidseffekterna på barnet och avslutar behandlingen vid 22 veckor (50,144,157). En rimlig rekommendation för svenska förhållanden är att behandla fram till 26 graviditetsveckor i okomplicerade fall.

Som ett alternativ förekommer det internationellt att man mot slutet av graviditeten byter behandling till certolizumab

(C) som inte passerar placenta i samma utsträckning som hela IgG1-antikroppar (se ovan). I övrigt, utifrån djurförsök och mindre kliniska studier, betraktas påverkan av certolizu-mab på graviditetsutfallet vara ekvivalent med IFX och ADA (158) förutom att det på teoretisk basis är oklart huruvida certolizumab passerar placenta under första trimestern vilket IFX och ADA inte gör (30).

Infektioner och vaccinering av det nyfödda barnetDå modern behandlats med IFX är antikropparna detekter-bara i fostrets cirkulation två till sex månader efter förloss-ningen trots att de inte överförs via amning (159). Hittills har det inte rapporterats ökade infektionssiffror bland dessa barn (134,160) och de svarar adekvat på rutinvaccinationer (161). I en annan studie följdes fyra barn som exponerats för IFX-behandling under graviditeten (behandling fram till 21, 26, 26 respektive 30 veckor). Under uppföljningstiden upp till sex månader efter födelsen observerades inga infektioner eller allergiska reaktioner och barnen uppvisade normala antikroppstitrar efter rutinvaccinationer (157). På UEGW-kongressen i oktober 2011 presenterades preliminära data från en studie där man följde 17 barn som exponerats för anti-TNF-antikroppar fram till 21–33 graviditetsveckor. Under uppföljningstiden, som varierade upp till 30 månader efter förlossning, utvecklade två barn atopiskt eksem och fyra barn uppvisade återkommande infektioner (två virala luftvägsinfektioner och två mediaotiter) (141).

Således rekommenderas att barn som exponerats för anti-TNF-terapi följer ordinarie vaccinationsprogram. Det som däremot är kontraindicerat är levande vaccin, som därför ska ges först sex månader efter födelsen om modern behandlats med anti-TNF-preparat: rotavirusvaccin, oralt poliovaccin och BCG-vaccination (162). Dessa ingår inte i det svenska rutinvaccinationsprogrammet men kan vara aktuella i selek-terade patientgrupper. Vaccinet mot mässling, påssjuka och röda hund är levande men ges normalt först vid 18 månaders ålder.

Övrig målriktad terapiNatalizumab är en monoklonal antikropp mot integrin a4 och används i enstaka fall vid svårbehandlad IBD. Prelimi-nära data på ett fåtal patienter visar att patienter som expone-rats för natalizumab under graviditet hade liknande gravidi-tetsutfall som normalpopulationen (163). Då natalizumab är av typ IgG4 förväntas den passera placenta i substantiella mängder mot slutet av graviditeten, om än i mindre utsträck-ning än IgG1-antikroppar.

Trombosprofylax och behandlingGraviditet ökar risken för venös tromboembolism (VTE) med fyra till sex gånger och är en av de vanligaste orsakerna till maternell död i samband med graviditet i västvärlden (164). Incidensen är 1/1 000 graviditeter, men man ska vara medveten om att risken är som störst de sex första postnatala veckorna (165,166). Kända riskfaktorer är BMI > 28, rök-ning, tidigare VTE, varicer, trombofili, kejsarsnitt och preeklampsi (166). IBD-patienter, i synnerhet inlagda med





aktiv sjukdom, har en klart ökad risk för VTE (41,167). Nyligen publicerades en dansk studie som visar att yngre

IBD-patienter har en högre relativ risk för VTE än äldre IBD-patienter men äldre IBD-patienter har en högre absolut risk (168). Hospitaliserade gravida IBD-patienter har en markant ökad risk för VTE jämfört med icke-IBD-gravida kontroller med ett oddsratio på 6,12 för CD och 8,44 för UC (41). I tillägg kan nämnas att djurförsök har visat att anti-TNF-behandling vid IBD minskar den tromboembo-liska risken (169).

Med denna bakgrund bör man överväga att behandla gravida IBD-patienter som inläggs eller som uppvisar skov-aktivitet med lågmolekylärt heparin. Lågmolekylärt heparin (LMH) (A-B:1) i profylaktisk dos minskar risken för VTE med 60–70 % bland medicinska och kirurgiska patienter och behandlingen har visats vara säker och effektiv i den gravida populationen (170). Vid konstaterad VTE ges i första hand LMH och vid svårare VTE och lungemboli kan initial be-handling med intravenöst heparin övervägas (171). Warfarin (D) är kontraindicerat vid graviditet, förutom vid strikt in-dikation som till exempel mekanisk klaffprotes. Avslut-ningsvis rekommenderas att tidigt i graviditeten penetrera eventuella riskfaktorer för VTE, inte minst hos IBD-patien-ter. Man ska samtidigt vara medveten om att D-dimer suc-cessivt stiger under en normal graviditet utan närvaro av VTE och i en studie befann sig 90 % av de gravida i följande intervall: 0,14–0,60 mg/L (första trimestern), 0,29–1,23 mg/L (andra trimestern), respektive 0,49–2,22 mg/L (tredje trimestern) (172).

P-pillerAnvändning av p-piller har i flera studier visat en liten risk-ökningen för att utveckla IBD, framför allt CD (173,174). Kombinerade p-piller består av både gestagen och östrogen, medan minipiller endast innehåller gestagen. Den observe-rade riskökning för IBD är relaterad till östrogeninnehållets aktiverande effekt på immunsystemet, medan gestagener är svagt immunhämmande (175). Det har också framförts en hypotes om att östrogen bidrar till multipla mikrotromboser i gastrointestinala blodkärl, vilket i sin tur bidrar till IBD-utveckling (176). Bland patienter med känd IBD har man dock inte kunnat påvisa någon relation mellan p-piller och ökad sjukdomsaktivitet (177).

Beträffande en eventuell minskad preventiv effekt av p-piller vid IBD finns det inga publicerade data. Oralt givet östrogen och gestagen absorberas i tunntarmen och vid aktiv CD med tunntarmsengagemang eller känd malabsorp-tion kan därför den preventiva effekten vara minskad. Vid kräkningar eller kraftig diarré > 24 timmar råds kvinnan att följa samma instruktioner som vid glömda p-piller (33). Risken för VTE är högre bland kvinnor som använder p-piller.

Risken för VTE hos yngre kvinnor stiger från storleks-ordning 1/10 000 och år utan p-piller till omkring 2/10 000 och år med p-piller (178). Denna riskökning är relaterad till östrogendosen och varierar beroende på hur östrogendomi-nerat p-pillret är. Därför utgör en eller flera kända riskfakto-rer för VTE en relativ kontraindikation för östrogendomi-nerade p-piller. IBD-patienter har en två till tre gånger ökad risk för VTE jämfört med normalpopulationen och man har också visat en relation mellan VTE-risk och inflammations-

aktivitet (168,179). Mot denna bakgrund rekommenderas hos IBD-patienter individualiserade råd kring användning av p-piller baserade på en sammantagen klinisk bedömning av sjukdomen och kartläggning av övriga riskfaktorer för VTE.

OsteoporosprofylaxMed anledning av extensiv kortikosteroidbehandling av vissa IBD-patienter är det befogat att en del av dessa står på osteoporosprofylaxmedicinering. Kalcium (A) och D-vita-min (A) bedöms vara säkra om inte överdosering sker. Bis-fosfonaterna alendronat (C) och risedronat (B:3) bör undvi-kas under graviditet då djurstudier visat att alendronat passerar placenta och lagras i fetal benvävnad med anato-miska förändringar som resultat (180). Preparaten inkorpo-reras i benvävnad och har mycket lång halveringstid, i syn-nerhet alendronat. Vid medicineringsuppehåll frigörs preparatet kontinuerligt varför det trots seponering inför graviditet kan ske en lågdosexponering av fostret under hela graviditeten. En studie med 24 alendronatexponerade gra-viditeter visade dock normalt graviditetsutfall (181).

Övrig behandling under graviditetUrsodeoxycholsyra (B:3) bedöms vara säkert i intermediära doser (182–185). Primär skleroserande kolangit i sig bedöms heller inte medföra ökad risk för fostret (186,187). Meto-klopramid (C) bedöms vara säkert (188). Ondansetron (B:1) bedöms vara säkert (189). Antacida (A) och H2-blockare (B:1) bedöms vara säkra (190). Protonpumpshäm-mare har visat sig vara teratogena i djurförsök (191) men omeprazol (A) bedöms vara säkert i människa (68). Kodein (C) bedöms vara säkert men ska användas med försiktighet i tidig graviditet på grund av antydd ökning av extremitets-missbildningar (68). I slutet av graviditeten ska morfin undvikas på grund av risk för neonatal andningsdepression. Acetylsalicylsyra har associerats till förlängd graviditet, pre-maturbörd, förlängd förlossning och ökade blodförluster under förlossning (192). NSAID (C) är relativt sett kontra-indicerat ur IBD-hänseende och ur graviditetshänseende finns inte tillräckligt med underlag för rekommendation, förutom att det ska undvikas mot slutet av graviditeten (68,193). NSAID kan hämma uteruskontraktioner och fördröja förlossningen, samt sluta ductus arteriosus intra-uterint och leda till pulmonell hypertension och neonatal andningsinsufficiens och hämmad trombocytfunktion hos fostret. Kolestyramin (B:2) bedöms vara säkert (68). Lope-ramid (B:3) har associerats med missbildningar varför pre-paratet bör undvikas under första trimestern (194,195).

Tabell III. Säkerhetsbedömning av IBD-läkemedel under graviditet (ECCO rating) (33).

Safe Probably safe Contraindicated

oral 5-aminosalicylates Infliximab methotrexate

topical 5-aminosalicylates adalimumab thalidomide

sulfasalazine Certolizumab 6-thioguanine

Corticosteroids Cyclosporin (no data)

azathioprine tacrolimus

6-mercaptopurine budesonide

metronidazole

Ciprofloxacin

Förlossning och puerperiumFörlossningssättet ska i första hand styras utifrån obstetriska behov och indikationer, men bestämmas i samråd med gastro enterolog och/eller kolorektalkirurg för att belysa möjliga konsekvenser av eventuell bäckenbotten-sfinkter-defekt till följd av förlossningen. Merparten av de gravida kvinnorna med IBD kan förlösas vaginalt, även de som är opererade med ileo- eller kolostomi. En bäckenreservoar eller en ileorektal anastomos betraktas som en relativ men stark indikation för kejsarsnitt. Anledningen till detta är att dessa patienter redan kan ha nedsatt fekal kontinens eller i framtiden kan komma att behöva ytterligare kirurgiska åt-gärder, och de är i högre grad beroende av en intakt sfinkter och bäckenbottenfunktion. Episiotomi bör undvikas om möjligt på grund av risken för perianalt engagemang, men är dock att föredra framför en okontrollerad bristning. Vid fis-telsjukdom med perianalt eller rektovaginalt engagemang rekommenderas kejsarsnitt.

Omkring en tredjedel av patienterna drabbas av skov måna-derna efter förlossningen, men denna risk är inte signifikant högre jämfört med hos dem som inte varit gravida (196). I en studie kunde man relatera överrisken för skov till medi-cinseponering eller återupptagande av rökning (56,197). Närmare en tredjedel av patienterna med bäckenreservoar får en försämrad funktion under graviditeten med ökat antal

avföringar och minskad kontinens, framför allt i tredje tri-mestern (198). Dessa förändringar brukar gå tillbaka och normaliseras under puerperiet, men hos en liten andel av patienterna kvarstår funktionsförsämringen (50).

Amning i samband med inflammatorisk tarmsjukdomAmningens påverkan på sjukdomenMan har tidigare sett samband mellan amning och ökad skovfrekvens vid IBD. En studie fann ett oddsratio för skov på 2,2 för ammande mödrar, men efter det att man kontrol-lerat för medicineringsavbrytande försvann signifikansen i fyndet (197). Nyligen publicerades en studie som bekräftar att amning inte medför ökad skovrisk, och efter det att man i denna studie återigen kontrollerat för medicinseponering fann man till och med en möjlig protektiv effekt av amning (199).

Medicinering vid amningAnalogt med riskbedömningen för graviditet finns det en gruppering av läkemedel för bruk under amning (Tabell IV). Sulfasalazin (Grupp II) bedöms vara säkert (74) och likaså aminosalicylater (II) (76,77,79). Metronidazol (II) och ci-profloxacin (III) utsöndras i bröstmjölken och bedöms vara olämpliga preparat under amningsperioden (200,201). Prednisolon (II) detekteras i låga koncentrationer i bröst-mjölk och för att minimera exponeringen rekommenderas en fyra timmars fördröjning mellan oralt intag och amning (33,202). Azatioprin (III) och 6-merkaptopurin (IVa) är odetekterbara eller detekteras i mycket små mängder i bröst-mjölk och metaboliter går inte att detektera alls hos barnet, varför rekommendationen är att fortsätta tiopurinbehand-ling under amningsperioden (203–207).

Hos människa överförs inte bröstmjölksantikroppar till barnets cirkulation i betydande mängder, vilket däremot sker hos gnagare. Den viktigaste immunoglobulinen i human bröstmjölk är IgA, som utgör ett effektivt skydd mot gastro-intestinala infektioner, medan endogena IgG-antikroppar knappt är detekterbara i bröstmjölk (65). Vid behandling med infliximab (IVa) eller adalimumab (IVa) är anti-TNF-antikroppar icke detekterbara eller detekterbara i mycket små mängder i bröstmjölken och odetekterbara i barnets cirkula-tion. Således accepteras sådan behandling under amningspe-rioden (208–211). Metotrexat (III), talidomid (IVa) och



Tabell IV. Kategorisering av läkemedelsrisk under amning (64).

Tabell V. Säkerhetsbedömning av IBD-läkemedel under amning (ECCO rating) (33).

Safe Probably safe Unknown safety Contraindicated

oral 5-aminosalicylates Infliximab metronidazole methotrexate

topical 5- aminosalicylates adalimumab Ciprofloxacin thalidomide

sulfasalazine Certolizumab budesonide Cyclosporin

Corticosteroids (4 hour delay) azathioprine

6-mercaptopurine

tacrolimus

Gruppering av läkemedel för under amning. Placering i respektive grupp baseras på data från människa

Grupp I Passerar inte över i modersmjölken.

Grupp II Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet verkar osannolik med terapeutiska doser.

Grupp III Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet finns också med terapeutiska doser.

Grupp IVa uppgift saknas om passage över i modersmjölk.

Grupp IVb uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.



ciklosporin (III) är alla kontraindicerade vid amning (212). Takrolimusexponeringen (III) vid amning är mycket låg och kan accepteras (213). Midazolam (III) och dess meta-bolit utsöndras i bröstmjölken, men om man avvaktar fyra timmar efter administration av 15 mg är fosterexponeringen minimal (214,215).

KonklusionInflammatorisk tarmsjukdom drabbar oftast patienterna under deras fertila ålder. Sjukdomsgruppen uppvisar för varje decennium som går stigande incidens- och prevalens-siffror och antalet medicinska behandlingsalternativ växer successivt. Nya läkemedel lanseras på basen av kliniska prövningar som av förklarliga skäl inte inbegriper gravida, varför läkaren i den kliniska verkligheten ofta blir försatt i en position att ta avgöranden, svåra och laddade beslut mot bakgrund av ett begränsat kunskapsläge. Etiska dilemman uppstår där värderingen av moderns hälsa ibland ställs mot värderingen av fostrets och det framtida barnets hälsa. På senare tid har det dock blivit tilltagande tydligt hur moderns och fostrets hälsa allt som oftast går hand i hand, vilket till viss del underlättar beslutsfattandet.

Tiopurinbehandling och anti-TNF terapi är två viktiga hörnstenar i hanteringen av svårare former av inflammatorisk tarmsjukdom. Användningen av dessa preparat under gravi-ditet har varit kontroversiell, men på senare tid har vi fått allt robustare data som ger stöd för att patienter som står på dessa läkemedel bör fortsätta sin behandling även under graviditet, och i selekterade fall också nyinsättas på dem. Samtidigt är det viktigt att understryka att de data vi har gäller i första hand själva graviditeten och barnets första levnadsår. Det faktum att långtidsdata ännu saknas manar till försiktighet i arbetet med dessa potenta läkemedel. Det är viktigt att i dessa känsliga frågor vara lyhörd för föräldrar-nas önskemål och hörsamma dessa, samtidigt som vi som behandlande läkare har ett ansvar att lyfta fram den evidens som finns och i vissa fall ledsaga patienterna i en annan riktning än den de intuitivt hade valt.

Referenser1. Cosnes J, et al. Gastroenterology 2011;140:1785-94.2. Age-specific fertility in France and neighbouring countries (Eurostat

2000). Institut national d’études démographiques (INED), 2006. (Accessed at http://www.ined.fr.)

3. Molinie F, et al. Gut 2004;53:843-8.4. Monsen U, et al. Scand J Gastroenterol 1987;22:214-8.5. Monsen U, et al. Scand J Gastroenterol 1991;26:302–6.6. Yang H, et al. Gut 1993;34:517–24.7. Orholm M, et al. Am J Gastroenterol 1999;94:3236–8.8. Bennett RA, et al. Gastroenterology 1991;100:1638–43.9. Laharie D, et al. Gastroenterology 2001;120:816–9.10. Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4:63–101.11. Winger EE, et al. Am J Reprod Immunol 2009;61:113–20.12. Freour T, et al. Inflamm Bowel Dis 2011:Ahead of print.13. Mountifield R, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:720–5.14. Waljee A, et al. Gut 2006;55:1575–80.15. Wikland M, et al. Int Journal Colorectal Dis 1990;5:49–52.16. Mortier PE, et al. Gastroenterol Clin Biol 2006;30:594–7.17. Bartels S, et al. Better fertility preservation after laparoscopic restora-

tive proctocolectomy: A cross-sectional study. In: UEGW. Stockholm, 2011:OP208.

18. Kane S, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:631–6.19. Venkatesan T, et al. Gastroenterology 2006;130(Suppl A-3):4.20. Sjukvårdsergionen OCV. Vårdprogram cervixcancer och cervixdys-

plasi, 2009.

21. Lees CW, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1621–9.22. Narendranathan M, et al. J Clin Gastroenterol 1989;11:403–6.23. Karbach U, et al. Z Gastroenterol 1982;20:314–20.24. Farthing MJ, et al. Scand J Gastroenterol 1983;18:57–60.25. El-Tawil AM. Andrologia 2003;35:337–41.26. Tiainen J, et al. Scand J Gastroenterol 1999;34:185–8.27. Gorgun E, et al. Colorectal Dis 2005;7:545–50.28. Moody GA, et al. Int Journal Colorectal Dis 1997;12:220–4.29. French AE, et al. Can Fam Physician 2003;49:577–8.30. Mahadevan U. Fertility and pregnancy in inflammatory bowel di-

sease. In: Targan S, Shanahan F, Karp L, eds. Inflammatory Bowel Disease. 1 ed: Blackwell Publishing Ltd 2010:568–83.

31. Moscandrew M, et al. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:395–9.32. Teruel C, et al. Am J Gastroenterol 2010;105:2003–8.33. van der Woude CJ, et al. J Crohns Colitis 2010;4:493–510.34. Cornish J, et al. Gut 2007;56:830–7.35. Kornfeld D, et al. Am J Obstet Gynecol 1997;177:942–6.36. Dominitz JA, et al. Am J Gastroenterol 2002;97:641–8.37. Fonager K, et al. Am J Gastroenterol 1998;93:2426–30.38. Bengtson MB, et al. Inflamm Bowel Dis 2010;16:847–55.39. Stephansson O, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:509–15.40. Bush MC, et al. J Matern Fetal Neona 2004;15:237–41.41. Nguyen GC, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:329–34.42. Stephansson O, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:795–801.43. Khosla R, et al. Gut 1984;25:52–6.44. Bortoli A, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:542–9.45. Mahadevan U, et al. Gastroenterology 2007;133:1106–12.46. Norgard B, et al. Am J Gastroenterol 2000;95:3165–70.47. Morales M, et al. Hepatogastroenterology 2000;47:1595–8.48. Nielsen OH, et al. Scand J Gastroenterol 1983;18:735–42.49. Fedorkow DM, et al. Am J Obstet Gynecol 1989;160:998–1001.50. Beaulieu DB, et al. World J Gastroenterol 2011;17:2696–701.51. Ubina-Aznar E, et al. Gastroenterol Hepatol 2006;29:277–80.52. Bortoli A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:724–34.53. Ludvigsson JF, et al. Acta Paediatr 2002;91:145–51.54. Nielsen OH, et al. Scand J Gastroenterol 1984;19:724–32.55. Agret F, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:509–13.56. Heetun ZS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:513–33.57. Castiglione F, et al. Ital J Gastroenterol 1996;28:199–204.58. Riis L, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1539–45.59. Lin H, et al. J Immunol 1993;151:4562–73.60. Kane S, et al. Am J Gastroenterol 2004;99:1523–6.61. Mahadevan U. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:849–77.62. Chaparro M, et al. Curr Pharm Biotechnol 2011;12:765–73.63. Norlén P, et al. Farmakologi. 2 ed: Liber AB; 2009.64. Andersson L, et al. Sjukdomar och läkemedel under graviditet och

amning. In: Läkemedelsboken: Läkemedelsverket 2011:483–95.65. Kane SV, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:228–33.66. Israel EJ, et al. Immunology 1993;79:77–81.67. Malek A, et al. Am J Reprod Immunol 1996;36:248–55.68. Janusinfo. Stockholms Läns Landsting, 2011. (Accessed at http://

www.janusinfo.se.)69. Grennert L, et al. Sjukdomar och läkemedel under graviditet och

amning. In: Läkemedelsboken: Apoteket AB; 2009:439–54.70. Dubuquoy L, et al. Gut 2006;55:1341–9.71. Mogadam M, et al. Gastroenterology 1981;80:72–6.72. Rahimi R, et al. Reprod Toxicol 2008;25:271–5.73. Norgard B, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:483–6.74. Esbjorner E, et al. Acta Paediatr Scand 1987;76:137–42.75. Norgard B, et al. Gut 2003;52:243–7.76. Diav-Citrin O, et al. Gastroenterology 1998;114:23–8.77. Habal FM, et al. Gastroenterology 1993;105:1057–60.78. Marteau P, et al. Lancet 1994;344:1708–9.79. Marteau P, et al. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1101–8.80. Piper JM, et al. Obstet Gynecol 1993;82:348–52.81. Schwebke JR. Sex Transm Dis 1995;22:370–6.82. Czeizel AE, et al. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:322–7.83. Shennan A, et al. Bjog 2006;113:65–74.84. Loebstein R, et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1336–9.85. Larsen H, et al. Int J Antimicrob Agents 2001;18:259–62.86. Berkovitch M, et al. Br J Clin Pharmacol 2004;58:298–302.87. Czeizel AE, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;97:188–

92.88. DuPont HL. Expert Opin Pharmacother 2011;12:293–302.89. Bertoli D, et al. Chemioterapia 1986;5:204–7.90. Bertoli D, et al. Boll Soc Ital Biol Sper 1984;60:1079–85.91. Salix Pharmaceuticals I. Xifaxan (rifaximin) package insert. In;

2007.92. Peltoniemi OM, et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90:719–27.93. Carmichael SL, et al. Am J Med Genet 1999;86:242–4.94. Rodriguez-Pinilla E, et al. Teratology 1998;58:2–5.

95. Park-Wyllie L, et al. Teratology 2000;62:385–92.96. Norgard B, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1947–54.97. Homar V, et al. Neonatology 2008;94:306–9.98. Ferrero S, et al. Arch Gynecol Obstet 2004;270:79–85.99. Gur C, et al. Reprod Toxicol 2004;18:93–101.100. Reddy D, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1203–9.101. Källén K, et al. Läkemedel och fosterskador – Prednisolon. In. Stock-

holm: Janusinfo; 2011.102. Beaulieu DB, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:25–8.103. Tiede I, et al. J Clin Invest 2003;111:1133–45.104. Bermas BL, et al. Arthritis Rheum 1995;38:1722–32.105. Willis FR, et al. J Paediatr Child Health 2000;36:230–5.106. Nicholson HO. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968;75:307–12.107. Platzek T, et al. Teratog Carcinog Mutagen 1993;13:101–25.108. Mosesso P, et al. Mutat Res 1993;296:279–94.109. Alstead EM, et al. Gastroenterology 1990;99:443–6.110. Francella A, et al. Gastroenterology 2003;124:9–17.111. Zlatanic J, et al. J Clin Gastroenterol 2003;36:303–9.112. Norgard B, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:827–34.113. Angelberger S, et al. J Crohns Colitis 2011;5:95–100.114. Dejaco C, et al. Gastroenterology 2005;128:(Suppl 2):A–12.115. Polifka JE, et al. Teratology 2002;65:240–61.116. Cleary BJ, et al. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85:647–

54.117. Gisbert JP. Inflamm Bowel Dis 2010;16:881–95.118. Shim L, et al. J Crohns Colitis 2011;5:234–8.119. Bar Oz B, et al. Transplantation 2001;71:1051–5.120. Jain AB, et al. Transplantation 2003;76:827–32.121. Bertschinger P, et al. Am J Gastroenterol 1995;90:330.122. Branche J, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1044–8.123. Angelberger S, et al. Gut 2006;55:1364–5.124. Reindl W, et al. Gut 2007;56:1019.125. Calabrese L, et al. Am J Med 2000;108:487–95.126. Anderka MT, et al. Am J Med Genet A 2009;149A:1241–8.127. Tracey D, et al. Pharmacol Ther 2008;117:244–79.128. Mahadevan U, et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733–8.129. Katz JA, et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2385–92.130. Vesga L, et al. Gut 2005;54:890.131. Mishkin DS, et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:827–8.132. Coburn LA, et al. Dig Dis Sci 2006;51:2045–7.133. Johnson D, et al. Gastroenterology 2009;136:(S–1):A–27.134. El Mourabet M, et al. Curr Drug Targets 2010;11:234–41.135. Schnitzler F, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1846–54.136. Roux CH, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:695–8.137. Ali YM, et al. J Rheumatol 2010;37:9–17.138. Källén K, et al. Läkemedel och fosterskador – Adalimumab. In. Stock-

holm: Janusinfo; 2011.139. Källén K, et al. Läkemedel och fosterskador – Infliximab. In. Stock-

holm: Janusinfo; 2011.140. Seirafi M, et al. Anti-TNF therapy and pregnancy in inflammatory

bowel disease: A prospective cohort study from the GETAID. In: United European Gastroenterology Week (UEGW). Stockholm; 2011:OP142.

141. Zelinkova Z, et al. Discontinuation of anti-TNF agents during preg-nancy in patients with inflammatory bowel disease is feasible and safe. In: United European Gastroenterology Week (UEGW). Stockholm; 2011:OP141.

142. Vinet E, et al. Arthritis Rheum 2009;61:587–92.143. Miehsler W, et al. J Crohns Colitis 2010;4:221–56.144. Mahadevan U. Practical gastroenterology 2010;63:33–6.145. Carter JD, et al. J Rheumatol 2009;36:635–41.146. Koren G, et al. J Rheumatol 2009;36:465–6.147. Winger EE, et al. J Rheumatol 2009;36:2122; author reply 3.148. Winger EE, et al. Am J Reprod Immunol 2008;60:8–16.149. Mahadevan U. The PIANO study (pregnancy in IBD and neonatal

outcomes), preliminary data. In. Hollywood, Florida.; 2010:Oral presentation. Advances in IBD.

150. Arsenescu R, et al. Am J Gastroenterol 2011;106:559–62.151. Challis JR, et al. Reprod Sci 2009;16:206–15.

152. Neumann B, et al. J Exp Med 1996;184:259–64.153. Matsumoto M, et al. Science 1996;271:1289–91.154. Dybedal I, et al. Blood 2001;98:1782–91.155. Dufour C, et al. Blood 2003;102:2053–9.156. Martin PL, et al. Am J Reprod Immunol 2007;58:138–49.157. Zelinkova Z, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:1053–8.158. Mahadevan U, et al. Gastroenterology 2007;132:A–144.159. Mahadevan U, et al. Gastroenterology 2007;132:(4 Suppl 2):A144.160. Mahadevan U. Med Clin North Am 2010;94:53–73.161. Mahadevan U, et al. Gastroenterology 2008;134:(Suppl 1):A69.162. Cheent K, et al. J Crohns Colitis 2010;4:603–5.163. Mahadevan U, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:A1150.164. Heit JA, et al. Ann Intern Med 2005;143:697–706.165. Pomp ER, et al. J Thromb Haemost 2008;6:632–7.166. Schulman S, et al. Venös tromboembolism och medel mot trombos.

In: Läkemedelsboken: Läkemedelsverket; 2011:214–28.167. Novacek G, et al. Gastroenterology 2010;139:779–87, 87 e1.168. Kappelman MD, et al. Gut 2011;60:937–43.169. Yoshida H, et al. Inflamm Bowel Dis 2010.170. Greer IA, et al. Blood 2005;106:401–7.171. Hellgren M. Koagulationsrubbningar. In: Marsal K, Grennert L, eds.

Obstetrisk öppenvård. 3 ed. Stockholm: Liber; 2011:283–95.172. Chabloz P, et al. Br J Haematol 2001;115:150–2.173. Godet PG, et al. Gut 1995;37:668–73.174. Cornish JA, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2394–400.175. Cutolo M, et al. Ann N Y Acad Sci 2006;1089:538–47.176. Wakefield AJ, et al. Dig Dis Sci 1991;36:1147–50.177. Cosnes J, et al. Gut 1999;45:218–22.178. Odlind V. Preventivmedel och preventivmedelsrådgivning. In: Gott-

lieb C, von Schoultz B, eds. Öppenvårdsgynekologi. 2 ed. Stockholm: Liber; 2004:83–102.

179. Grainge MJ, et al. Lancet 2010;375:657–63.180. Mahadevan U. Gut 2006;55:1198–206.181. Ornoy A, et al. Reprod Toxicol 2006;22:578–9.182. Poupon R, et al. J Hepatol 2005;42:418–9.183. Gossard AA, et al. J Clin Gastroenterol 2002;35:353–5.184. Lindor KD, et al. Hepatology 2009;50:808–14.185. Gossard A, et al. Gut 2011;60:1027–8.186. Janczewska I, et al. Liver 1996;16:326–30.187. Wellge BE, et al. Gut 2011;60:1117–21.188. Pinder RM, et al. Drugs 1976;12:81–131.189. Siu SS, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;105:73–4.190. Larson JD, et al. Obstet Gynecol 1997;90:83–7.191. Nikfar S, et al. Dig Dis Sci 2002;47:1526–9.192. Stuart MJ, et al. N Engl J Med 1982;307:909–12.193. Porcelli P, et al. Scand J Gastroenterol 1996;31:792–6.194. Baron TH, et al. Ann Intern Med 1993;118:366–75.195. Kallen B, et al. Acta Paediatr 2008;97:541–5.196. Mogadam M, et al. Am J Gastroenterol 1981;75:265–9.197. Kane S, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:102–5.198. Ravid A, et al. Dis Colon Rectum 2002;45:1283–8.199. Moffatt DC, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:2517–23.200. Heisterberg L, et al. J Perinat Med 1983;11:114–20.201. Gardner DK, et al. Clin Pharm 1992;11:352–4.202. Ost L, et al. J Pediatr 1985;106:1008–11.203. Christensen LA, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1209–13.204. Zelinkova Z, et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:90–1; author

reply 1.205. Gardiner SJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2006;62:453–6.206. Moretti ME, et al. Ann Pharmacother 2006;40:2269–72.207. Schwab M, et al. Clin Pharmacokinet 2001;40:723–51.208. Vasiliauskas EA, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1255–8.209. Kane S, et al. J Clin Gastroenterol 2009;43:613–6.210. Stengel JZ, et al. World J Gastroenterol 2008;14:3085–7.211. Ben-Horin S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:475–6.212. Moretti ME, et al. Transplantation 2003;75:2144–6.213. Gardiner SJ, et al. Obstet Gynecol 2006;107:453–5.214. Nitsun M, et al. Clin Pharmacol Ther 2006;79:549–57.215. Matheson I, et al. Br J Clin Pharmacol 1990;30:787–93.





Kirurgi vid inflammatorisk tarmsjukdomTrots de nya och allt mer effektiva läkemedelsbehandlingar som introducerats så behöver fortfarande patienter med in-flammatorisk tarmsjukdom (IBD), som Crohns sjukdom och ulcerös kolit ofta opereras en eller flera gånger under sin levnadstid. Risken att behöva kolektomeras under de första tio åren efter initial diagnos är cirka 10 % vid ulcerös kolit (1) medan det vid Crohns sjukdom (2) ligger runt 38 %. Beho-vet av kirurgi vid Crohns sjukdom uppstår idag framför allt på grund av komplikationer till sjukdomen, såsom stenoser och fistulering (3). När patienterna väl kommer till kirurgi förekommer ofta en eller flera riskfaktorer när det gäller att utveckla postoperativa komplikationer (Faktaruta 1) (4–11). Det gäller således att se medicinsk och kirurgisk behandling som viktiga komplement vid vården av patienter med IBD, vilket styrker värdet av gemensamma multidisciplinära konfe-renser (MDT) (12).

Vad menar vi med ökad risk?Ett stort antal studier om komplikationer efter kirurgi vid IBD har publicerats, men dessvärre är det problematiskt att på ett enkelt sätt tolka dessa då komplikationerna beskrivs på väldigt olika sätt och på blandade patientmaterial. I huvud-sak kan man dela in komplikationerna i allmänna postopera-tiva infektioner (sårinfektioner, urinvägsinfektioner, pneumo-nier etc.), övriga komplikationer (tromboembolisk sjukdom, kardiella komplikationer etc.), läkningsrelaterade komplikatio-ner (anastomosläckage, fistlar från anastomos och/eller anas-tomosnära abscesser) och postoperativ mortalitet. En sådan indelning säger något mer om den troliga genesen och om hur pass allvarlig komplikationen är. Som kirurg är man av-sevärt mer orolig för en anastomoskomplikation än en all-män infektionskomplikation, då den första ofta innebär re-operation och stor morbiditet för patienten och också ökad mortalitetsrisk (13). För att beskriva det postoperativa utfal-let optimalt bör man även komplettera vårdförloppet med vilken eventuell vårdinsats som krävts (ingen, läkemedel eller kirurgisk behandling), men det är få studier som an-vänder en sådan beskrivning (14).

Steroider inför kirurgiSteroidbehandling har historiskt sett varit en av de vanli-gaste behandlingarna och används än idag i hög grad vid såväl Crohns sjukdom som vid ulcerös kolit. Med tiden har det visat sig att den breda antiinflammatoriska effekten av kortikosteroiderna dessvärre även har en negativ effekt på sårläkningsförmågan vid kirurgi. Långvarig steroidbehand-ling (> 3 månader) inför kirurgi har i studier uppvisat en kraftig (5), i vissa fall en upp till nära sexfaldig (6), ökning av risken för anastomoskomplikationer, men även för posto-perativa infektioner i allmänhet (t.ex. sår- och urinvägsin-fektioner), vilket även verifierats i en metaanalys (15). När det gäller komplikationsrisken med preoperativ steroidbe-

Avvägning avancerad immunmodulering i förhållande till kirurgi vid IBDPär Myrelid

SammanfattningKunskapsläget när det gäller eventuella risker med immunmodulerande behandling och TNF-hämmare inför kirurgi för inflammatorisk tarmsjukdom är än så länge ytterst begränsat. De studier som finns är ofta från begränsade patientpopulatio-ner från enstaka större centra, utförda på patienter med samtidig preoperativ behandling med andra läkemedel (framför allt steroider) eller omfattande rekonstruktiva ingrepp på svårt sjuka patienter (vilket vanligtvis inte utförs i Sverige i det läget). I nuläget är det varken bevisat eller motbevisat att vare sig tiopuriner eller TNF-hämmare påverkar läkningsförmågan. Det är dock viktigt att ha i åtanke att patienter som behandlas med något/båda av dessa läkemedel ofta är svårt sjuka och inte i optimalt skick inför omfattande kirurgi. Därför borde än så länge en försiktighetsprincip råda.

När det gäller postoperativ profylaktisk underhållsbehandling är kunskapsläget också begränsat. Det finns fog för att tro att det inte skiljer sig alltför mycket mellan medicinskt och kirurgiskt inducerad remission vid Crohns sjukdom och de data som finns talar för en viss positiv effekt av tiopuriner efter kirurgi. När det gäller TNF-hämmarnas eventuella roll i det postoperativa skedet är dock kunskapen idag ytterst begränsad. För att optimera den postoperativa uppföljningen och be-handlingen bör därför patienterna diskuteras på multidisciplinär konferens.

Faktaruta 1. Viktiga pre- och peroperativa riskindikatorer för utveckling av postoperativa infektiösa komplikationer.

Intraabdominell abscess och/eller fistel preoperativtSteroidbehandling preoperativtHypoalbuminemi < 30 g/LViktnedgång > 5 % under 6 månader preoperativtAkut kirurgi

handling har man även kunnat visa ett tydligt dosrespons-förhållande när det gäller såväl postoperativa infektioner i allmänhet (15) som anastomosrelaterade komplikationer (16) där det verkar som om doser under 20 mg/dag inte medför någon större riskökning, medan 20–40 mg respek-tive > 40 mg ger tydliga ökningar av komplikationsfrekven-serna.

Vad vet vi idag om tiopuriner och TNF- hämmare inför kirurgi?Under det dryga decennium som TNF-hämmare funnits på marknaden har oro uttryckts bland kirurger över om denna behandling innebär en ökad risk för komplikationer i sam-band med kirurgi. En liknande diskussion försiggår även kring de immunomodulerande läkemedlen, och då framför allt tiopurinerna som är de preparat som huvudsakligen an-vänds i Sverige vid behandling av IBD. Det finns idag ett flertal studier när det gäller komplikationsfrekvensen efter kirurgi vid IBD efter såväl tiopuriner som TNF-hämmare (7,16–28). Det föreligger dessvärre stora problem när det gäller tolkningen av data från dessa studier.

När det gäller tiopuriner finns det studier vid rekonstruk-tiv kirurgi efter kolektomi vid ulcerös kolit (16,23), kirurgi vid Crohns sjukdom(7,17,21,22) och blandade IBD-popula-tioner (20). Flera av studierna har oklara kriterier när det gäller grupperingen av patientgrupperna, där i vissa fall pa-tienter räknas som obehandlade trots att de fått behandling ända fram till en vecka preoperativt (23), medan de ibland räknas som behandlade trots endast några dagars behandling (21) preoperativt. Dessutom sker behandlingen oftast med ett flertal läkemedel samtidigt (inklusive steroider) och det är få kontrollpatienter som inte erhållit någon behandling pre-operativt vilket försvårar tolkningen ytterligare(7,16,17,20–23). Komplikationerna är i vissa fall grupperade enligt allvar-lighetsgrader med fokus på läkningsstörning och anastomoskomplikationer (7,16,23), men många grupperar bara enligt mindre/mer allvarliga komplikationer och i vissa fall bedöms en lättare infektion som lika allvarlig som ett anastomosläckage i de statistiska beräkningarna (17,20,21). Den kirurgi som utförs varierar också i högsta grad mellan studierna. I vissa fall blandas abdominell och perianal ki-rurgi (20), operationer för andra sjukdomar än IBD (17), och avlastande kirurgi med stomier (17,21), medan det i andra rör sig om kirurgi med anastomoser och/eller så kal-lade strikturoplastiker där man kirurgiskt vidgar en symp-tomgivande förträngning av tarmen (Figur 1) (7,22). Ett annat exempel där ingreppets art har en avsevärd effekt på utfallet är vid ulcerös kolit, där man i flera av studierna på såväl tiopurin- som TNF-hämmarbehandling, utfört kolek-tomi med primär rekonstruktiv kirurgi med så kallad bäck-enreservoar i en och samma seans, och då ofta på svårt sjuka patienter (16,23,24). I Sverige görs inte denna operation i en seans utan oftast gör man kolektomi initialt eftersom patien-ten är svårt sjuk med ökad riskbild postoperativt (23). När patienten sedan hämtat sig och den patologiska diagnosen säkerställts görs rekonstruktionskirurgi, med i första hand bäckenreservoar eller ileorektal anastomos. Data från studi-erna varierar och i vissa fall ser man en ökad risk med TNF-hämmare inför operation med bäckenreservoar (26), medan

man i andra fall inte gör det (24,28). Noterbart är dock att den studie som mest efterliknar svenska förhållanden ser en ökad risk för postoperativa komplikationer, men då endast postoperativa infektioner i allmänhet och inte någon specifik effekt talandes för försämrad sårläkning (26). Det finns också data talande för att selektion spelar en stor roll då det i studien av Ferrante et al. var dubbelt så vanligt med kirurgi i tre steg hos patienter som fått TNF-hämmare inför opera-tionen jämfört med dem som inte fått det (24). Samma sak gäller troligen även Crohns sjukdom där studier på samma sätt talar för en ökad risk (18) medan andra inte gör det(17,22,25). Förutom selektionseffekter talar även data för att när ett preparat initialt används ges detta ofta till de mest sjuka innan det så småningom används mer brett inom pa-tientgruppen (Figur 2). De patienter som ändå inte svarar på behandlingen utan kräver kirurgi är då i hög grad en grupp med mycket aktiv sjukdom vilket i sig medför en ökad risk för komplikation efter utförd kirurgi (7,23), en risk som med tiden möjligen försvinner då behandlingen blir mer allmänt förekommande och ges tidigare i sjukdomsförloppet.

Sammantaget kan man säga att de studier som idag finns är för små och för heterogena för att utesluta en ökad kom-plikationsrisk, både i allmänhet och när det gäller anasto-mosläkning mer specifikt. De få djurexperimentella studier som gjorts på såväl tiopuriner som TNF-hämmare talar dock inte för en sådan risk direkt kopplad till läkemedlen (29–31).



B

B

B

B

AA

AA

Figur 1. Olika typer av strikturplastik som kan användas som alternativ till resektion vid Crohns sjukdom.

Strikturplastik enligt Heineke-Mikulicz.

Strikturplastik enligt Finney.

B

BAA

A

Andra faktorer viktigareVid kirurgi för IBD har ett antal riskfaktorer identifierats just när det gäller postoperativa komplikationer (se Fakta-ruta 1) (4–11). Även om det varken kunnat bevisas eller motbevisas att tiopuriner och TNF-hämmare ökar kompli-kationsrisken bör man ha en viss försiktighet inför kirurgi. Vi vet inte om läkemedlen i sig säkert ökar risken men det är viktigt att ha i åtanke att de patienter som kräver behandling med dessa preparat ofta har en mer aktiv och aggressiv sjukdom än IBD-patienter i allmänhet och att detta i sig kan medföra en viss ökad komplikationsrisk. Vid ledkirurgi på

grund av reumatoid artrit har det föreslagits en period utan TNF-hämmare motsvarande tre till fem gånger deras halv-eringstid, cirka fyra till sex veckor för adalumimab och åtta veckor för infliximab (32). Det är dock viktigt att ha i åtanke att det då inte rör sig om rekonstruktiv tarmkirurgi där eventuella komplikationer kan vara mycket allvarliga. Oav-sett om läkemedlen i sig har en påverkan eller ej på läknings-förmågan bör man än så länge ha en försiktig inställning vid tarmkirurgi vilket innebär att man avvaktar fyra till sex månader innan man utför rekonstruktiv kirurgi. När det gäller tiopuriner finns det idag ingen annan rekommenda-tion än att fortsätta med denna behandling även inför ki-rurgi, under förutsättning att patienten bedömts ha nytta av behandlingen postoperativt (33).

Akut kirurgi är en av de mer allmänt accepterade riskfak-torerna och det gäller därför att i möjligaste mån vända ett akut tillstånd till ett elektivt tillstånd genom att optimera patientens nutrition, trappa ned eventuell steroidbehandling samt dränera och antibiotikabehandla eventuella abscesser (34). En multidisciplinär diskussion i detta skede har visat sig kunna öka antalet elektiva ingrepp (3) och det går att göra säker kirurgi om man får ned antalet riskfaktorer inför operationen (5,7,11,34). I vissa fall kan det ändå vara svårt att optimera patientens tillstånd i önskad omfattning. Flera studier har visat en komplikationsrisk på bara 1–5 % utan någon preoperativ riskfaktor, 13–16 % vid en, 14–20 % vid två och ända upp till 26–50 % vid ≥ 3 kvarvarande riskfakto-rer inför kirurgi (5,7,11). Det är därför av vikt att redan här diskutera kirurgi i flera seanser med en tids avlastande stomi (35).

Förutom att man måste ha en individualiserad behand-lingsplan för kirurgin på såväl kort som lång sikt är det viktigt att kartlägga sjukdomsutbredningen och anatomin i möjli-gaste mån inför ingreppet. Med tanke på det komplexa pe-rioperativa omhändertagandet är det av yttersta vikt att ha ett teamet som är väl förtroget med IBD.

Riskfaktorer för postoperativt recidiv vid Crohns sjukdomPostoperativt recidiv kan värderas på flera olika sätt: kliniskt symtomgivande sjukdom, radiologiskt, endoskopiskt eller kirurgiskt recidiv (behov av ytterligare kirurgi). Det är främst recidiv efter ileokoliska resektioner som studerats och i viss mån segmentell kolonkirurgi och olika studier har valt att beskriva recidiv på olika sätt (36–39). Det mest känsliga sättet att påvisa recidiv med endoskopi där studier visat att 65–90 % återfått sjukdomen inom ett år och 80–100 % inom tre år efter genomgången ileocekalresektion (38,40).

Det finns riskfaktorer som visats öka risken för ett tidigt recidiv av Crohnsjukdomen efter genomförd kirurgi (Fakta-ruta 2) (37,41–46). En av de allra viktigaste åtgärderna är att få rökande patienter att sluta röka (42–43). Återigen är det viktigt att diskutera varje enskild patients risk för tidigt recidiv på en multidisciplinär IBD-konferens. Förutom de riskfaktorer listade i Faktaruta 2 brukar ofta även eventuellt tidigare tidigt recidiv efter kirurgi vägas in i riskbilden. Om inga riskfaktorer för tidigt recidiv föreligger kan man med fördel värdera den risken med ileokoloskopi efter sex till tolv månader (33,38).



Figur 1. Forts.Strikturplastik enligt Selvaggi.

A B C D

AB

C

D

Figur 2 A. Andel patienter i Linköping med tiopurin-behandling inför kirurgi med tarmresektion på grund av Crohns sjukdom under två olika tidsperioder (7).

%20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0 1989–1995 1996–2002

andel patienter med tiopurinbehandling inför kirurgi

andel patienter med tiopurinbehandling inför primär kirurgi

Figur 2 B. Antal patienter i Linköping med pågående tiopurinbehandling vid tre olika tidpunkter (53).

300

250

200

150

100

50

0 1989 2000 2011

antal patienter med tiopurinbehandling



Postoperativ recidivprofylax vid CDTrots att såväl tiopuriner som TNF-hämmare visat sig värde-fulla som underhållsbehandling efter medicinskt inducerad remission vid behandlingen av Crohns sjukdom är värdet som profylax efter kirurgi inte lika väl belagt. I en retrospek-tiv studie på en selekterad grupp patienter som av en MDT-konferens bedömts ha kraftigt ökad risk för tidigt postopera-tivt recidiv visade sig tiopurinbehandling halvera steroidbe-hovet postoperativt samt förlänga tiden till kliniskt recidiv från 27 till 48 månader. Det finns även fyra randomiserade kontrollerade studier som studerat värdet av tiopuriner postoperativt (47–50). Studierna har haft olika upplägg och i ett fall även en dos som av de flesta anses som för låg (47). I en metaanalys från 2009 kunde det dock visas en signifikant minskning av andelen endoskopiska recidiv efter ett år (NNT = 7) och kliniska recidiv efter såväl ett som två år (NNT = 13 respektive 8), men dessvärre även en signifikant ökning av antalet biverkningar som ledde till avslutad be-handling jämfört med övriga behandlingar/placebo (51). När det gäller TNF-blockerare postoperativt finns en liten studie där tolv patienter i vardera armen fick påbörja behand-ling inom fyra veckor efter genomgången kirurgi (52). Efter ett år påvisades färre endoskopiska recidiv med TNF-blocke-rare jämfört med placebo, utan att i detta mycket begränsade material öka vare sig medicinska eller kirurgiska komplika-tioner.

Sammanfattningsvis behöver vi mer kunskap om post-operativ profylax vid Crohns sjukdom och vi får därför be-döma varje enskild patients riskbild på en MDT-konferens och besluta om patienten bör erbjudas tidig profylax, med i första hand tiopuriner. Om inga uppenbara risker föreligger bör en uppföljande endoskopisk kontroll göras inom sex till tolv månader för en slutgiltig bedömning (33).

Referenser1. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J, et al. Clinical course during the first

10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol 2009;44(4):431–40.

2. Solberg IC, Vatn MH, Hoie O, et al. Clinical course in Crohn’s disease: results of a Norwegian population-based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(12):1430–8.

3. Siassi M, Weiger A, Hohenberger W, et al. Changes in surgical therapy for Crohn’s disease over 33 years: a prospective longitudinal study. Int J Colorectal Dis 2007;22(3):319–24.

4. Iesalnieks I, Kilger A, Glass H, et al. Intraabdominal septic complica-tions following bowel resection for Crohn’s disease: detrimental influ-ence on long-term outcome. Int J Colorectal Dis 2008;23(12):1167–74.

5. Yamamoto T, Allan RN, Keighley MR. Risk factors for intra-abdo-minal sepsis after surgery in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2000;43(8):1141–5.

6. Alves A, Panis Y, Bouhnik Y, et al. Risk factors for intra-abdominal septic complications after a first ileocecal resection for Crohn’s disease: a multivariate analysis in 161 consecutive patients. Dis Colon Rectum 2007;50(3):331–6.

7. Myrelid P, Olaison G, Sjodahl R, et al. Thiopurine therapy is associated with postoperative intra-abdominal septic complications in abdominal surgery for Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2009;52(8):1387–94.

8. Bruewer M, Utech M, Rijcken EJ, et al. Preoperative steroid adminis-tration: effect on morbidity among patients undergoing intestinal bowel resection for Crohns disease. World J Surg 2003;27(12):1306–10.

9. Simi M, Leardi S, Minervini S, et al. Early complications after surgery for Crohn’s disease. Neth J Surg 1990;42(4):105–9.

10. Lindor KD, Fleming CR, Ilstrup DM. Preoperative nutritional status and other factors that influence surgical outcome in patients with Crohn’s disease. Mayo Clin Proc 1985;60(6):393–6.

11. Post S, Betzler M, von Ditfurth B, et al. Risks of intestinal anastomoses in Crohn’s disease. Ann Surg 1991;213(1):37–42.

12. Mekechuk J, Dieleman LA. Are clinical outcomes in IBD improved by multidisciplinary clinics? Inflamm Bowel Dis 2008;14(Suppl 2):65.

13. van Westreenen HL IF, Wevers KP, Afzali H, et al. Reoperation after colorectal surgery is an independent predictor of the 1-year mortality rate. Dis Colon Rectum 2011;54:1438–42.

14. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical compli-cations: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240(2):205–13.

15. Subramanian V, Saxena S, Kang JY, et al. Preoperative steroid use and risk of postoperative complications in patients with inflammatory bowel disease undergoing abdominal surgery. Am J Gastroenterol 2008;103(9):2373–81.

16. Lim M, Sagar P, Abdulgader A, et al. The impact of preoperative im-munomodulation on pouch-related septic complications after ileal pouch-anal anastomosis. Dis Colon Rectum 2007;50(7):943–51.

17. Indar AA, Young-Fadok TM, Heppell J, et al. Effect of perioperative immunosuppressive medication on early outcome in Crohn’s disease patients. World J Surg 2009;33(5):1049–52.

18. Appau KA, Fazio VW, Shen B, et al. Use of infliximab within 3 months of ileocolonic resection is associated with adverse postoperative outco-mes in Crohn’s patients. J Gastrointest Surg 2008;12(10):1738–44.

19. Rizzo G, Armuzzi A, Pugliese D, et al. Anti-TNF-alpha therapies do not increase early postoperative complications in patients with inflam-matory bowel disease. An Italian single-center experience. Int J Colo-rectal Dis 2011 May 19.

20. Aberra FN, Lewis JD, Hass D, et al. Corticosteroids and immunomo-dulators: postoperative infectious complication risk in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology 2003;125(2):320–7.

21. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn’s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004;99(5):878–83.

22. Tay GS, Binion DG, Eastwood D, et al. Multivariate analysis suggests improved perioperative outcome in Crohn’s disease patients receiving immunomodulator therapy after segmental resection and/or stricture-plasty. Surgery 2003;134(4):565-72, discussion 72–3.

23. Mahadevan U, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine before colectomy for ulcerative colitis is not associa-ted with increased postoperative complications. Inflamm Bowel Dis 2002;8(5):311–6.

24. Ferrante M, D’Hoore A, Vermeire S, et al. Corticosteroids but not in-fliximab increase short-term postoperative infectious complications in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2009;15(7):1062–70.

25. Kasparek MS, Bruckmeier A, Beigel F, et al. Infliximab does not affect postoperative complication rates in Crohn’s patients undergoing abdo-minal surgery. Inflamm Bowel Dis 2011 Sep 16.

26. Selvasekar CR, Cima RR, Larson DW, et al. Effect of infliximab on short-term complications in patients undergoing operation for chronic ulcerative colitis. J Am Coll Surg 2007;204(5):956–62, discussion 62–3.

27. Kunitake H, Hodin R, Shellito PC, et al. Perioperative treatment with infliximab in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis is not associated with an increased rate of postoperative complications. J Gastrointest Surg 2008;12(10):1730–6, discussion 6–7.

Faktaruta 2. Riskfaktorer för postoperativa recidiv vid Crohns sjukdom.

Fortsatt rökningExtensiv tunntarmssjukdomTidig sjukdomsdebut”Plexit” (mikroskopisk inflammation i enteriska ganglier) i resektionsmarginalenPenetrerande sjukdomPerianal sjukdom



28. Schluender SJ, Ippoliti A, Dubinsky M, et al. Does infliximab influ-ence surgical morbidity of ileal pouch-anal anastomosis in patients with ulcerative colitis? Dis Colon Rectum 2007;50(11):1747–53.

29. Stolzenburg T, Ljungmann K, Christensen H. The effect of azathio-prine on anastomotic healing: an experimental study in rats. Dis Colon Rectum 2007;50(12):2203–8.

30. Ågren MS, Andersen TL, Andersen L, et al. Nonselective matrix metalloproteinase but not tumor necrosis factor-alpha inhibition ef-fectively preserves the early critical colon anastomotic integrity. Int J Colorectal Dis 2011;26(3):329–37.

31. Myrelid P, Salim S, Melgar S, et al. Effects of anti-inflammatory ther-apy on healing of colonic anastomosis in dextran sulfate sodium in-duced colitis in mice. Gut 2009;58(Suppl II):A176.

32. Goh L, Jewell T, Laversuch C, et al. Should anti-TNF therapy be dis-continued in rheumatoid arthritis patients undergoing elective ortho-paedic surgery? A systematic review of the evidence. Rheumatol Int 2011 Jul 29.

33. Söderholm JD, Andersson P, arbetsgrupp FSGF. Nationella riktlinjer: Crohns sjukdom med abdominella komplikationer. Gastrokuriren 2011(4):27–31.

34. Smedh K, Andersson M, Johansson H, et al. Preoperative manage-ment is more important than choice of sutured or stapled anastomosis in Crohn’s disease. Eur J Surg 2002;168(3):154–7.

35. Myrelid P, Soderholm JD, Olaison G, et al. Split stoma in resectional surgery of high risk patients with ileocolonic Crohn’s disease. Col-orectal Dis 2011 Feb 9.

36. Andersson P, Olaison G, Hallböök O, et al. Segmental resection or subtotal colectomy in Crohn’s colitis? Dis Colon Rectum 2002;45(1):47–53.

37. Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risk factors for surgery and recur-rence in 907 patients with primary ileocaecal Crohn’s disease. Br J Surg 2000;87(12):1697–701.

38. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99(4):956–63.

39. Nordgren SR, Fasth SB, Öresland TO, et al. Long-term follow-up in Crohn’s disease. Mortality, morbidity, and functional status. Scand J Gastroenterol 1994;29(12):1122–8.

40. Olaison G, Smedh K, Sjödahl R. Natural course of Crohn’s disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preced-ing symptoms. Gut 1992;33(3):331–5.

41. Scarpa M, Angriman I, Barollo M, et al. Risk factors for recurrence of stenosis in Crohn’s disease. Acta Biomed 2003;74(Suppl 2):80–3.

42. Yamamoto T, Keighley MR. Smoking and disease recurrence after op-eration for Crohn’s disease (In Process Citation). Br J Surg 2000;87(4):398–404.

43. Avidan B, Sakhnini E, Lahat A, et al. Risk factors regarding the need for a second operation in patients with Crohn’s disease. Digestion 2005;72(4):248–53.

44. Caprilli R, Gassull MA, Escher JC, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut 2006;55(Suppl 1):i36–58.

45. Sokol H, Polin V, Lavergne-Slove A, et al. Plexitis as a predictive factor of early postoperative clinical recurrence in Crohn’s disease. Gut 2009;58(9):1218-25.

46. Ferrante M, de Hertogh G, Hlavaty T, et al. The value of myenteric plexitis to predict early postoperative Crohn’s disease recurrence. Gas-troenterology 2006;130(6):1595–606.

47. Hanauer SB, Korelitz BI, Rutgeerts P, et al. Postoperative maintenance of Crohn’s disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology 2004;127(3):723–9.

48. Ardizzone S, Maconi G, Sampietro GM, et al. Azathioprine and me-salamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;127(3):730–40.

49. Herfarth H, Tjaden C, Lukas M, et al. Adverse events in clinical trials with azathioprine and mesalamine for prevention of postoperative re-currence of Crohn’s disease. Gut 2006;55(10):1525–6.

50. D’Haens GR, Vermeire S, Van Assche G, et al. Therapy of metronida-zole with azathioprine to prevent postoperative recurrence of Crohn’s disease: a controlled randomized trial. Gastroenterology 2008;135(4):1123–9.

51. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009;104(8):2089–96.

52. Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, et al. Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009;136(2):441–50 e1; quiz 716.

53. Myrelid P, Svärm S, Andersson P, et al. Azathioprine as a postoperative prophylaxis reduces symptoms in aggressive Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2006;41(10):1190–5.

Läkemedelsmonografier

Buccolam (midazolam)ATC-kod: N05CD08Munhålelösning, 2,5 mgViroPharma SPRLGodkännanedatum: 2011-09-06. Central procedur.

Indikation, dosering Buccolam har godkänts för indikationen ”behandling av långvariga, akuta krampanfall hos spädbarn, småbarn, barn och ungdomar (från 3 månader till < 18 år)”.

Det ges långsamt som en munhålelösning mellan kind och tandkött. Dosen kan ges på båda sidorna. I de fall då Buccolam ges av förälder/vårdare ska barnet redan vara di-agnosticerat med epilepsi.

Spädbarn i åldern tre till sex månader ska endast behand-las i sjukhusmiljö där övervakning är möjlig och återuppliv-ningsutrustning finns tillgänglig.

Varje förfylld spruta för oral lösning innehåller 2,5 mg midazolam i 0,5 mL lösning. Doseringen är 2,5–10 mg be-roende på ålder.

Sammanfattning av kliniska studierFarmakokinetikMidazolam har en farmakokinetisk profil som karaktäriseras av ett linjärt doskoncentrationsförhållande. Maximal plasma-koncentration uppnås inom 30 minuter. Elimination är hu-vudsakligen hepatisk via CYP3A4. Dosjusteringar krävs vid samtidigt intag av andra läkemedel som är hämmare eller in-ducerare av CYP3A4, då dessa kan öka eller minska plasma-koncentrationerna av Buccolam. Hos patienter med nedsatt leverfunktion ökar halveringstiden för Buccolam vilket kan ge starkare och mer långvariga kliniska effekter. Dessa patienter bör noga övervakas efter administrering. Buccolam ska använ-das med försiktighet i patienter med njursvikt då elimine-ringen av midazolam kan fördröjas, och effekterna av läke-medlet förlängas.

FarmakodynamikMidazolam är ett derivat av gruppen imidazobensodiazepi-ner. Dess farmakologiska effekt karaktäriseras av kort varak-tighet på grund av snabb metabolisering. Den aktiva substan-sen aktiverar inte GABAA-receptorer direkt men ökar effekten av neurotransmittorn GABA på GABAA-receptorer.

EffektFöretaget har inte genomfört några egna studier. Man har sammanställt resultaten från fem kontrollerade studier som tidigare publicerats. Alla dessa hade diazepam som jämförel-

seläkemedel till midazolam. I en av studierna användes intra-venöst diazepam och i de andra fyra rektalt diazepam. Ingen av studierna innehöll en placeboarm.

Det primära målet med dessa studier var att jämföra effekt och säkerhet för midazolam med diazepam vid behandling av långvariga krampanfall. Andelen responders (anfallsstopp inom 10 minuter) för midazolam i munhålelösning var 56–78 % jämfört med 41–85 % för de patienter som fick dia-zepam. Studierna indikerar en snabbt insättande effekt av midazolam vid behandling av akuta konvulsiva anfall jäm-förbar med standardbehandlingarnas. Viss effekt har även visats på förebyggande av återkommande anfall inom 24 timmar.

Säkerhet Företaget har sammanställt säkerhetsdata som rapporterats för redan godkända midazolamläkemedel för vuxna och från ovanstående fem studier. Totalt har omkring 960 barn och vuxna behandlats i dessa studier, varav 496 barn har behand-lats med midazolam i munhålelösning.

De vanligaste biverkningarna som är kända från använd-ning av midazolam och som är applicerbara på administration av munhålelösning till barn är andningsdepression, apné, sedering, trötthet och nedsatt medvetandenivå. Även illamå-ende och kräkningar är vanliga.

Buccolam bör inte ges till barn som är överkänsliga mot någon av de ingående substanserna eller benzodiazepiner, har myastenia gravis, svår andningsinsufficiens, sömnapné-syndrom eller svår leverfunktionsnedsättning.


monoGr afIer

Läkemedelsverkets värderingMidazolam som ingår i Buccolam är ett etablerat läke-medel för en ny indikation, i en ny beredningsform med ett nytt administrationssätt. Då det är en alternativ beredningsform till de läkemedel som ges rektalt eller intravenöst, kan det vara ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen. Effektstorleken förefaller likvär-dig med andra läkemedel med samma indikation. Säker-hetsprofilen för Buccolam är jämförbar med tidigare godkända läkemedel för samma indikation.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se


monoGr afIer

BakgrundI Sverige finns ungefär 10 000 barn med epilepsi. Det är av största vikt att akuta anfall hos barn kan brytas snabbt för att minska risken för status epilepticus.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de full-ständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).1. Av företaget insänd studiedokumentation.2.

De fem pivotala studierna:3. Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, et al. Comparison of buccal mida-zolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children:a randomized clinical trial. Paediatrics 2008;121:e58–e64.

McIntyre J, Robertson S, Norris E, et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial.Lancet 2005;366:205–10.

Scott RC, Besag FM, Neville BG. Buccal midazolam and rectal diaze-pam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. Lancet 1999;53(9153):623–6.

Baysun S, Aydin OF, Atmaca E, et al. A comparison of buccal midazo-lam and rectal diazepam for the acute treatment of seizures. Clin Pe-diatr 2005;44:771–6.

Talukdar B, Chakrabarty B. Efficacy of buccal midazolam compared to intravenous diazepam in controlling convulsions in children: a randomized controlled trial. Brain Dev 2009;31(10):744–9. Epub 2008 Dec 27.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Indikation och doseringJevtana i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer som tidigare behandlats med docetaxel.

Den rekommenderade dosen är 25 mg/m2 administrerat som en 1-timmes intravenös infusion var tredje vecka i kom-bination med oralt givet prednison eller prednisolon 10 mg dagligen under hela behandlingen.

Rekommenderad premedicinering ska ges senast 30 minuter före varje administration av Jevtana med följande intravenösa läkemedel för att minska risken och allvarlighets-graden av överkänslighet:

antihistamin (dexklorfeniramin 5 mg, difenhydramin •25 mg eller liknande)kortikosteroid (dexametason 8 mg eller liknande), och •medH2-antagonist (ranitidin eller liknande).•

Antiemetisk profylax rekommenderas och kan ges peroralt eller intravenöst efter behov.

Sammanfattning av kliniska studier EffektCabazitaxel är en ny medlem i taxangruppen och är ett semi-syntetiskt derivat från 10-deacetyl Baccatin III, vilket utvinns från barr av europeisk idegran. Cabazitaxel metaboliseras via levern och en av metaboliterna är docetaxel.

Godkännandet av Jevtana baseras på tre fas I, en fas II och en öppen randomiserad, aktiv jämförelsestudie (EFC6193).

Patienter med hormonrefraktär prostatacancer som tidigare progredierat vid docetaxelbehandling randomiserades i fas III-studien till antingen Jevatana 25 mg/m2 var tredje vecka eller mitoxantron 12 mg/m² var tredje vecka. Prednison eller prednisolon ingick i båda behandlingsarmarna. Utfallet av total överlevnad studerades.

Totalt randomiserades 755 patienter (378 till Jevtana- armen och 377 till mitoxantronarmen). Grupperna var balan-serade med avseende på tumörkarakteristik, ålder, allmäntill-stånd (ECOG) och effekt av tidigare docetaxelbehandling.

Medianöverlevnaden ökade med 2,4 månader och man fann en 30 % minskad risk för död i behandlingsarmen med Jevtana (HR = 0,70 [95 % konfidensintervall 0,59–0,83]).

SäkerhetI säkerhetsanalysen inkluderades 591 patienter som behand-lats med Jevtana.

Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkan i EFC6193-studien var benmärgspåverkan och över 90 % får någon form av påverkan. Infektioner (≥ grad 3) och febril neutropeni drabbade 10,2 % respektive 7,5 % av Jevtana-behandlade patienter och dödsfall finns beskrivna. Sju dödsfall var associerade till neutropeni och fem av dessa in-träffade efter första cytostatikakuren. För mitoxantron-gruppen sågs 5,1 % infektioner (≥ grad 3) och 1,3 % med febril neutropeni samt ett dödsfall i pneumokocksepsis.

Av övriga vanligt förekommande behandlingsrelaterade biverkningar relaterar flera till gastrointestinalkanalen; di-arré (46,6 %), illamående (34,2 %) och kräkningar (22,6 %). Förekomst av motsvarande biverkningar var lägre i kontrol-larmen (10,5 %, 22,9 % respektive 10,2 %).

Fatigue drabbar 36,7 % av patienterna som behandlats med Jevtana (jämfört med 27,5 % i kontrollarmen).

Hematuri sågs hos 16,7 % av patienterna varav 1,9 % var ≥ grad 3. Man kunde i studien inte finna någon gemensam nämnare för fallen. Motsvarande siffror hos mitoxantronbe-handlade var 3,8 % respektive 0,5 %.

Hjärtarrytmi noterades oftare hos Jevtanabehandlade (7,0 % ≥ grad 1 och 3,0 % ≥ grad 3) än hos mitoxantronbe-handlade (2,7 % ≥ grad 1 och 0,8 % ≥ grad 3). Någon förkla-ring kunde inte identifieras i den kliniska prövningen men kompletterande studie har påbörjats.

Perifer neuropati förekommer vid taxanbehandling och i studien utvecklade 18,5 % av patienterna någon form av neuropati där 0,8 % var ≥ grad 3.

Överkänslighetsreaktioner sågs hos 1,3 % av patienterna vilket speglar vikten av premedicinering och kontraindika-tion vid tidigare allergisk reaktion mot taxaner.


monoGr afIer

Jevtana (cabazitaxcel)ATC-kod: L01CD04Koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning, 60 mg.Sanofi-aventis Godkännandedatum: 2011-01-20. Central procedur.

Figur 1. Kaplan Meier kurvor över total överlevnad.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30

mitoxantron + prednison

cabazitaxel + prednison

Antalet i riskzonenmitoxantron + prednison 377 300 188 67 11 1

cabazitaxel + prednison 378 321 231 90 28 4

Tid (månader)

Förh

ålla

nde

mel

lan

Tota

l öve

rlev

nad


monoGr afIer

Tabell I. Summering av övriga effektmått.

MTX + PRED (N = 377)månader (95 % KI)

CBZ + PRED (N = 378)månader (95 % KI)

HR (95 % KI) p-värde

median progressionsfri överlevnad 1,4 (1,4–1,7) 2,8 (2,4–3,0) 0,74 (0,64–0,86) < 0,0001

mediantid till tumörprogression* 5,4 (4,7–6,5) 8,8 (7,4–9,6) 0,61 (0,49–0,76) < 0,0001

mediantid till Psa progression# 3,1 (2,2–4,4) 6,4 (5,1–7,3) 0,75 (0,63–0,90) 0,001

mediantid till smärtprogression¤ - (7,0 - ) 11,1 (8.0– ) 0,91 (0,69–1,19) 0,52

MTX = mitoxantron, CBZ = cabazitaxel, PRED = prednison, N = antal, HR = Hazard ratio med Cox proportionella riskregressionsmodell, KI = konfidensintervall, * Mätt enligt RESIST, # PSA stegring ≥ 50 % över nadir hos responders och 25 % över nadir hos non-responders,¤ Stegring ≥ 1 steg över nadir i Present Pain Intensity skala eller stegring ≥ 25 % i analgetika konsumtion i morfinekvivalenter.

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).1.

Läkemedelsverkets värderingKastrationsrefraktär prostatacancer är en sjukdom där behandlingsalternativen tidigare har varit symptoma-tiskt inriktade men 2004 kom resultat från randomise-rade studier som visade en överlevnadseffekt med doce-taxcelbehandling. I och med att man nu för första gången påvisar en behandlingseffekt på överlevnad vid kastrations- och docetaxelrefraktär sjukdom ses Jevtana som ett värdefullt tillskott i behandlingen.

Dock poängteras betydelsen av att rätt patientgrupp behandlas i ljuset av biverkningsprofilen. Benmärgspå-verkan och biverkan från gastrointestinalkanalen är vanligt förekommande vid behandling med Jevtana men hanterbara inom sjukvården även om infektioner under neutropeni alltid utgör en dödlig risk.

BakgrundPrevenar 13 är ett 13-valent konjugatvaccin mot pneumo-kocker, serotyper 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, och 23F. Vaccinet godkändes 2009 för användning hos barn i åldrarna sex veckor till fem år.

Nu har Prevenar 13 också godkänts för vaccination mot invasiv sjukdom orsakad av pneumokocker hos vuxna över 50 år. Doseringen för vuxna är 1 dos, och behovet av ytter-ligare boosterdoser är ännu ej klarlagt.

Pneumokocker orsakar betydande sjuklighet och även dödsfall hos både barn och vuxna, framför allt hos äldre vuxna. Incidensen av invasiv pneumokockinfektion inom EU är cirka tio fall per 100 000 bland personer över 65 år i industrialiserade länder enligt ECDC, dock varierar rap-portering mellan de olika länderna. I Sverige rapporterades under 2006–2011 mellan 567 och 815 fall årligen bland personer över 65 år.

Allmän vaccination av barn mot pneumokocker infördes i Sverige 2009 (i några landsting tidigare). För barnvaccina-tion används konjugerade polysackaridvacciner (10- eller 13-valenta). I dag rekommenderas också att alla över 65 år samt individer i riskgrupper vaccineras mot pneumokockin-fektion (www.socialstyrelsen.se). De vaccin som används till vuxna idag är 23-valenta polysackaridvaccin (23vPS). Poly-sackaridvacciner rekommenderas inte till barn under två år, då de inte ger upphov till immunsvar hos små barn.

Kliniska studierStudierna i det kliniska utvecklingsprogrammet för använd-ning av Prevenar 13 bland äldre inkluderade personer som inte tidigare fått det 23-valenta polysackaridvaccinet (23vPS) (från 50 års ålder), och de som fått 23vPS minst fem år tidi-gare (≥ 70 år). Det finns idag inget etablerat serologiskt korrelat till skydd mot pneumokockinfektion bland äldre. Det är dock känt att skyddet medieras av opsoniserande antikroppar mot poly-sackaridkapseln. Därför har antikroppssvaren mätts med en opsoniserande antikroppsmetod (OPA). Till skillnad mot ELISA mäter denna metod funktionella antikroppar. Anti-kroppssvaren efter vaccination med Prevenar 13 har jämförts med dem som uppvisats efter vaccination med 23vPS-vaccin för de tolv serotyper som är gemensamma för de båda vac-cinerna. Då skyddseffekten mot invasiv sjukdom anses visad för de 23-valenta vaccinerna, medan skyddseffekten mot icke-invasiv sjukdom inte är lika tydligt visad, kan man genom att använda 23vPS som jämförelsevaccin endast ex-

trapolera skyddseffekten för invasiv pneumokocksjukdom. Totalt fick mer än 5 600 personer över 50 år minst en dos Prevenar 13 i kliniska studier. Av dessa var 46 % 50–64 år och 54 % var över 65 år. Studiepopulationen inkluderade personer med underliggande sjukdomar som inte förväntas påverka immunförsvaret. Vuxna personer med nedsatt im-munförsvar har inte studerats.

ImmunsvarBland personer i åldrarna 60–64 år som inte tidigare vacci-nerats mot pneumokocker jämfördes titrarna av opsonise-rande antikroppar mellan två grupper som fått Prevenar 13 respektive 23vPS-vaccin. För de tolv serotyper som är ge-mensamma för båda vaccinerna var titrarna likartade, eller signifikant bättre (åtta serotyper) efter vaccination med Prevenar 13.

Personer 50–59 år som inte tidigare vaccinerats mot pneumokocker uppvisade opsoniserande antikroppsnivåer efter vaccination med Prevenar 13 som var likartade eller högre än hos personer 60–64 år som fått Prevenar 13.

Personer över 70 år som fått 23vPS-vaccin mer än fem år tidigare randomiserades till att få antingen Prevenar 13 eller 23vPS-vaccin. OPA-titrarna var signifikant högre i Prevenar 13-gruppen jämfört med 23vPS-gruppen för tio av de tolv gemensamma serotyperna. För de två resterande serotyperna var OPA-titrarna likartade.

En jämförande studie gjordes också där personer som fått Prevenar 13 eller 23vPS-vaccin tre till fyra år tidigare åter-vaccinerades med Prevenar 13. De som fått Prevenar 13 vid första vaccinationstillfället fick högre antikroppssvar efter återvaccination än de som fått 23vPS-vaccin vid första vac-cinationen. Svaren efter återvaccination var också högre än primärsvaren för de flesta serotyperna. Detta tyder på att Prevenar 13 inducerar immunologiskt minne, till skillnad från 23vPS-vaccin.

I flera studier gavs Prevenar 13 och 23vPS-vaccin efter varandra i olika kombinationer, både inom ett år och inom tre till fyra år. I samtliga studier visades att bäst immunsvar mätt med OPA erhölls då Prevenar 13 gavs före 23vPS-vaccin.

Prevenar 13 gavs tillsammans med influensavaccin i två olika kliniska studier, en i åldersgruppen 50–59 och en i ål-dersgruppen 65 år och äldre. Man fann då att Prevenar 13 och säsongsinfluensavaccin kunde ges samtidigt utan påver-kan på immunsvaren mot vare sig influensaantigen eller pneumokockantigen.


monoGr afIer

Prevenar 13 ATC-kod: J07AL02Injektionsvätska, suspensionWyeth Lederle Vaccines S.A.Godkännandedatum: 2011-10-25. Central procedur.


monoGr afIer

Biverkningar Generellt rapporterades färre biverkningar hos personer över 65 år än bland yngre personer.

Lokala reaktioner vid injektionsstället, rodnad (11–20 %) svullnad (10–22 %), smärta (42–89 %) och begränsad rörlig-het av armen (10–41 %), var vanligt förekommande. De vanligaste systemiska reaktionerna var trötthet (28–63 %), huvudvärk (24–66 %) och muskelsmärta (23–62 %). De flesta reaktionerna rapporterades vara milda och övergående.

Biverkningsfrekvensen ökade då Prevenar 13 gavs samti-digt med influensavaccination, jämfört med båda vaccinerna givna var för sig.

LitteraturResultatet och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).1.

Läkemedelsverkets värderingPrevenar 13 utgör ett tillskott till existerande 23-valen-ta polysackaridvacciner mot pneumokockinfektioner. Skyddseffekten mot invasiv pneumokockinfektion som orsakas av någon av de 13 serotyperna som ingår i vac-cinet förväntas vara god. Det går inte att dra någon slutsats om skyddseffekt mot icke-invasiv sjukdom i nuläget, men en stor studie av skyddseffekt även mot icke-invasiv pneumoni pågår i Nederländerna. Nyttan av ett kraftigare immunsvar och immunologiskt minne mot de 13 serotyper som ingår i Prevenar 13 måste dock vägas mot det bredare svaret mot de 23 serotyper som ingår i de polysackaridvacciner som används idag, med hänsyn tagen till aktuellt epidemiologiskt läge. Under 2010 och 2011 var den potentiella täckningsgraden för 13-valent vaccin 63 respektive 54 procent, medan den var 84 respektive 76 procent för 23-valent vaccin.


tLv

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 StockholmKontakt vid frågor: [email protected]

Qlaira ingår i högkostnadsskyddet med begränsningQlaira (estradiolvalerat och dienogest) är ett kombinerat p-piller som används för antikonception samt behandling av rikliga menstruationsblödningar hos kvinnor som önskar oral antikonception.

Enligt TLV framstår Qlaira som en kostnadseffektiv oral behandling av rikliga menstruationsblödningar då patienten samtidigt önskar förhindra befruktning. TLV anser inte att Qlaira är ett kostnadseffektivt alternativ om det enbart an-vänds för att förhindra graviditet, jämfört med andra p-piller.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Qlaira ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet med följande begränsning:

Subventioneras inte för enbart antikonception. Qlaira subventioneras för kvinnor med rikliga menstruationsblöd-ningar där andra kombinerade p-piller inte ger tillräcklig blödningsreduktion, och där spiral med levonorgestrel inte är ett alternativ.

Beslutet gäller från och med den 22 november 2011.

Lucentis uppföljningsvillkor uppfylltTLV bedömer att företaget uppfyllt uppföljningsvillkoret för Lucentis samt att det inte finns anledning att inleda en om-prövning av produktens subventionsstatus.

Beslutet gäller från och med den 26 januari 2012.

Incivo ingår i högkostnadsskyddetIncivo (telaprevir) används för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C. Incivo ska ges i kombination med peginterferon alfa och ribavirin, som utgör standardbehand-ling av hepatit C. Denna kombination kan bota infektionen i högre utsträckning än vad enbart standardbehandlingen kan göra.

TLV bedömer att kostnaden per kvalitetsjusterat lev-nadsår är låg vid tillägg av Incivo till en behandling med peginterferon och ribavirin.

TLV beslutar mot denna bakgrund att Incivo ska subven-tioneras och ingå i högkostnadsskyddet.Beslutet gäller från och med den 27 januari 2012.

Extavia ingår åter i högkostnadsskyddetExtavia (interferon beta) för behandling av MS ingår åter i högkostnadsskyddet. Företaget begärde utträde ur högkost-nadsskyddet från och med den 1 april 2009.

Extavia är identiskt med läkemedlet Betaferon vad gäller effekt och säkerhet. Extavias ansökta pris är dock lägre än jämförelsealternativet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Extavia ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Resonium-Calcium ingår åter i högkostnadsskyddetResonium-Calcium (kalciumpolystyrensulfonat) för be-handling av hyperkalemi ingår åter i högkostnadsskyddet. Företaget begärde utträde från och med den 1 november 2011.

TLV bedömer att Resonium-Calcium är kostnadseffektivt vid en jämförelse med Sorbisterit som innehåller samma ak-tiva substans och som redan ingår i högkostnadsskyddet.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Resonium-Calci-um ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Alvesco ingår i högkostnadsskyddet med begränsningAlvesco (ciklesonid) är en inhalationsspray för behandling av astma.

Enligt TLVs praxis får nya läkemedel kosta lika mycket som det mest kostnadseffektiva läkemedlet med likvärdig effekt. Alvesco är inte kostnadseffektivt då den har ett högre pris än den billigaste inhalationssteroiden, Giona Easyhaler (inhalationspulver).

För de patienter som behöver inhalationsläkemedel i spray-form är Alvesco kostnadseffektivt, då det har lägre pris/kost-nad jämfört med övriga inhalationssprayer på marknaden.

Mot denna bakgrund beslutar vi att Alvesco ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet endast till patienter där behandling med inhalationspulver inte är lämplig.

Beslutet gäller från och med den 2 februari 2012.

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

Rebetol ingår åter i högkostnadsskyddetRebetol (ribavirin) för behandling av hepatit C ingår åter i högkostnadsskyddet. Företaget begärde utträde 1 juli 2010.

Rebetol förefaller vara likvärdigt med Copegus (ribavi-rin) vad gäller effekt och säkerhet. Rebetol kapslar 200 mg kostar lika mycket som Copegus tabletter 200 mg. Rebetol oral lösning är avsedd för barn eller patienter som inte kan svälja kapslar. Priset för den orala lösningen är högre jämfört med Rebetol kapslar. Det högre priset anses dock motiverat eftersom beredningsformen medför att patienter, exempelvis barn, som inte kan svälja kapslar kan behandlas.


Lipitor tuggtablett ingår i högkostnads-skyddet med begränsningLiptior (atorvastatin) tuggtablett för behandling av blod-fettrubbningar har tagits fram som en barnberedning, i första hand tänkt som ett alternativ för behandling av barn i åldern 10 år och äldre.

Priset för Lipitor tuggtabletter 20 mg är detsamma som för de filmdragerade tabletter i samma förpackningsstorlek och i motsvarande styrka som redan finns inom högkost-nadsskyddet. Då både effekt och dosering är densamma för de båda beredningsformerna bedöms den nya berednings-formen som kostnadsneutral.

TLV beslutar att Lipitor i beredningsformen tuggtablett ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet med samma begränsning som Lipitor filmdragerad tablett.

Vid nyinsättning ingår Lipitor i läkemedelsförmånerna endast när patienten inte har uppnått behandlingsmålet med generiskt simvastatin.


Bydureon ingår i högkostnadsskyddet med begränsningDiabetesläkemedlet Bydureon (exenitid) ingår i högkost-nadsskyddet med begränsning till patienter som först provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga.

TLV har gjort jämförelser med Byetta som sedan tidigare funnits inom högkostnadsskyddet och bedömt att Bydureon är ett kostnadseffektivt alternativ. Bydureon har fått samma begränsning som Byetta.


Cerezyme utesluts ur högkostnadsskyddetCerezyme utesluts ur högkostnadsskyddet från och med den 1 juni 2012. På grund av det ovanligt höga priset som före-taget begär är läkemedlet inte kostnadseffektivt. Detta trots att läkemedlet tillför stor nytta för patienterna.

TLV har omprövat subventionen av Cerezyme som ges till patienter med Gauchers sjukdom typ 1 och 3.

TLV bedömer att Gauchers sjukdom kan leda till tillstånd som har hög svårighetsgrad. Vi är beredda att acceptera mycket högre kostnader för att behandla svårare sjukdomar än lindrigare tillstånd. Men i det här fallet är företagets pris för högt för att läkemedlet ska kunna ingå i högkostnads-skyddet.

TLV anser att kostnaden för behandling med Cerezyme inte framstår som rimlig utifrån medicinska, humanitära och samhällsekonomiska synpunkter.

Mot bakgrund av ovanstående beslutar vi att Cerezyme inte ska vara subventionerat och inte längre ingå i högkost-nadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 1 juni 2012.

Zavesca kvartstår i högkostnadsskyddet med begränsningTLV har omprövat subventionen av Zavesca som ges till vuxna patienter med mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1.

TLV bedömer att Gauchers sjukdom kan leda till tillstånd som har hög svårighetsgrad. Vi är beredda att acceptera mycket högre kostnader för att behandla svårare sjukdomar än lindrigare tillstånd. Men i det här fallet är företagets pris för högt för att läkemedlet ska kunna ingå i högkostnads-skyddet.

TLV anser att kostnaden för behandling med Zavesca inte framstår som rimlig utifrån medicinska, humanitära och samhällsekonomiska synpunkter.

Mot bakgrund av ovanstående beslutar vi att Zavesca inte ska vara subventionerat och inte längre ingå i högkostnads-skyddet vid behandling av Gauchers sjukdom. Vid Niemann-Pick typ C är Zavesca fortsatt subventionerat och ingår i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 1 juni 2012.

Snabbguide till TLVs beslutBeviljas generell subventionIncivo för behandling av kronisk hepatit C ingår i högkost-nadsskyddet sedan den 27 januari 2012.

Extavia för behandling av MS ingår i högkostnadsskyd-det sedan den 27 januari 2012.

Resonium-Calcium för behandling av hyperkalemi ingår i högkostnadsskyddet sedan den 27 januari 2012.

Rebetol för behandling av kronisk hepatit C ingår i hög-kostnadsskyddet sedan den 24 februari 2012.

Avslag och uteslutningarCerezyme för behandling av Gauchers sjukdom utesluts ur högkostandsskyddet den 1 juni 2012.


tLv



tLv


Beslut om begränsad subvention Zavesca ingår i högkostnadsskyddet med följande begräns-ning: Subventioneras inte för patienter med Gauchers sjuk-dom och utesluts ur högkostnadsskyddet den 1 juni 2012 . Vid indikationen Niemann-Pick typ C är Zavesca forsatt subventionerat.

Qlaira ingår i högkostnadsskyddet sedan den 22 novem-ber 2011 med följande begränsning: Subventioneras inte för enbart antikonception. Qlaira subventioneras för kvinnor med rikliga menstruationsblödningar där andra kombinerade p-piller inte ger tillräcklig blödningsreduktion, och där spiral med levonorgestrel inte är ett alternativ.

Lipitor tuggtablett ingår i högkostnadsskyddet sedan den 24 februari 2012 med begränsning till patienter som inte uppnått behandlingsmålet med generiskt simvastatin.

Bydureon ingår i högkostnadsskyddet sedan den 24 fe-bruari 2012 med följande begränsning: Ingår i läkemedels-förmånen enbart för patienter som först provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga.

Uppföljningsbeslut Lucentis har uppfyllt uppföljningsvillkoret och ingår som tidigare i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller sedan den 26 januari 2012.

Utträde ur förmånerna den 1 mars 2012Actavis ABStesolid novum, injektionsvätska, emulsion, 5 mg/mL, ampull 10 × 2 mL.

Confortid, suppositorium, 75 mg, strips, 50 suppositorier.Confortid, suppositorium, 100 mg, strips, 50 suppositorier.Pantoprazol Actavis, enterotablett, 40 mg, blister,

14 tabletter.

Abigo Medical ABKalcidon, tuggtablett, 250 mg, plastburk, 100 tabletter.

Beviplex forte, filmdragerad tablett, plastburk, 100 tabletter.

GlaxoSmithKline ABSeroxat, filmdragerad tablett, 20 mg, blister, 20 tabletter.

Seroxat, f ilmdragerad tablett, 20 mg, plastburk, 250 tabletter.

Seroxat, oral suspension, 2 mg/mL, flaska 150 mL.

Merck ABEmconcor, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.

Emconcor CHF, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 56 tabletter.





Sandoz A/SAmlodipin Hexal, tablett, 10 mg, tryckförpackning, 30 ta-bletter (A1).

Amlodipin Hexal, tablett, 5 mg, tryckförpackning, 30 tabletter (A1).

Amlodipin Hexal, tablett, 10 mg, tryckförpackning, 100 tabletter (A1).

Atenolol Sandoz, tablett, 100 mg, blister, 100 tabletter.Atenolol Sandoz, tablett, 50 mg, blister, 100 tabletter.Cefadroxil Sandoz, filmdragerad tablett, 1 g, blister,

100 tabletter.Ciprofloxacin Hexal, filmdragerad tablett, 250 mg,

blister, 1 × 10 tabletter.Citalopram Sandoz, filmdragerad tablett, 10 mg, blister,

28 tabletter.Citalopram Sandoz, filmdragerad tablett, 20 mg, blister,




98 tabletter.Diklofenak Sandoz, enterotablett, 25 mg, blister,

100 enterotabletter.Felodipin Sandoz, depottablett, 5 mg, blister, 30 depot-

tabletter.Felodipin Sandoz, depottablett, 10 mg, blister, 100 × 1

depottabletter (endos).Felodipin Sandoz, depottablett, 5 mg, blister, 100 × 1

depottabletter (endos).Metformin Hexal, filmdragerad tablett, 500 mg,

plastburk, 100 stycken.Metoprolol Sandoz, depottablett, 25 mg, burk, 30 stycken.Metoprolol Sandoz, depottablett, 50 mg, burk, 30 stycken.Metoprolol Sandoz, depottablett, 25 mg, burk, 100

stycken.Metoprolol Sandoz, depottablett, 50 mg, burk, 100

stycken.Metoprolol Sandoz, depottablett, 200 mg, blister, 100

stycken.Metoprolol Sandoz, depottablett, 100 mg, burk, 100

stycken.Ramipril Hexal, tablett, 5 mg, plastburk, 98 tabletter.


tLv


De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.

• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.

• begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyhe-ter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.


Veterinärens namnteckning

Veterinärens adress och telefonnummer

UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR

Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)

Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde

Förlopp (eller kopia av journalanteckning)

Tillfrisknat utan men

Livshotande reaktion

FÖLJDER AV REAKTIONEN:Ännu ej tillfrisknat

Djuret avled Datum: Dödsorsak:Återställd med funktionsnedsättning

Blanketten insändes till:BIVERKNINGSFUNKTIONENLäkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA ......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.Fax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00

Övriga läkemedel som använts Inga andra läkemedel

Datum

Misstänkt läkemedel LäkemedelsformForm Styrka

Dosering Behandlingens varaktighetFr o m T o m

Indikation för behandlingen

Djurägarens namn, adress och telefonnummer


B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

Postadress/Postal address: P.o. box 26, se-751 03 uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, uppsala

telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

Tidigare utgivna nummer

Behandlingsrekommendation:Ingen rekommendation i detta nummer.

Monografier:Edurant (rilpivirin)Sativex (nabiximols)Procox (emodepsid och toltrazuril)

Nummer 1: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)1

Behandlingsrekommendationer:Antiretroviral behandling av HIV-infektion.

Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcells-transplantation.

Monografier:StartvacTrocoxil (mavacoxib)

Nummer 3: 2011


Behandlingsrekommendation:Behandling av urinträngningar ochträngningsinkontinens – överaktiv blåsa.

Monografier:Brilique (ticagrelor)Efient (prasugrel)

Nummer 2: 2011


Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av psoriasis.

Monografier:Azyter (azitromycin)Halaven (eribulin)Pradaxa (dabigatranetexilat) – kompletterande monografiTrobalt (retigabin)Firmagon (degarelix)Plenaxis (abarelix)

Nummer 4: 2011


Behandlingsrekommendation:Behandling av och profylax mot influensa med antivirala medel.

Monografier:Bydureon (exenatid)Lucentis (ranibizumab) – ny indikationYellox (bromfenak)Zoely/IOA (nomegestrolacetat, östradiol)Xeplion (paliperidonpalmitat)

Nummer 5: 2011


Behandlingsrekommendation:Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn.

Monografier:Detremin (kolekalciferol)Ozurdex (dexametason) – ny indikationXgeva (denosumab)

Nummer 6: 2011


Documents

Information från Läkemedelsverket #2 2012