Inflamasi sitokin Perubahan dalam Skizofrenia: Review kuantitatif sistematis Stphane Potvin, Emmanuel Stip, Amir A. Sepehry, Alain Gendron,Ramatoulaye Bah,dan Edouard Kouassi.

Latar Belakang: Sitokin berperan penting dalam infeksi dan peradangan dan mediator penting dari cross-talk antara otak dan sistem kekebalan tubuh. Skizofrenia akan dikaitkan dengan ketidakseimbangan dalam sitokin inflamasi, yang mengarah ke penurunan Th1 dan peningkatan sekresi sitokin Th2. Namun, data yang dipublikasikan sejauh ini telah tidak konsisten. Tujuan utama dari sekarang meta-analisis adalah untuk memverifikasi apakah hipotesis sitokin ketidakseimbangan skizofrenia diperkuat oleh bukti.

Metode: Studi Cross-sectional dimasukkan jika mereka dinilai dalam konsentrasi plasma atau serum sitokin vivo dan / atau sekresi vitro sitokin oleh leukosit darah perifer dari pasien skizofrenia dan relawan yang sehat.

Hasil: Data dari 62 penelitian yang melibatkan total ukuran sampel dari 2298 pasien skizofrenia dan 1.858 relawan yang sehat tetap untuk analisis. Sepuluh sitokin dinilai, termasuk Th1 prototypic dan Th2 sitokin interferon gamma (IFN-?) Dan interleukin 4 (IL-4) sebagai serta IL-2, IL-larut 2 reseptor (sIL-2R), IL-1 ?, IL-1 antagonis reseptor (IL-1RA), tumor necrosis factor-alpha (TNF?), IL-6, IL larut -6

reseptor (sIL-6R), dan IL-10. Hasil penelitian menunjukkan bahwa peningkatan terjadi pada in vivo IL-1RA, sIL-2R, dan IL-6 dan penurunan terjadi pada in vitro IL-2 di skizofrenia. Tidak ada efek ukuran yang signifikan yang diperoleh untuk sitokin lainnya.

Kesimpulan: Temuan ini memberikan bukti pertama dari pembentukan sindrom inflamasi pada skizofrenia, yang membantah Hipotesis saat kemiringan Th2. Peringatan disajikan untuk interpretasi data, termasuk peran stres dan efek kenaikan berat badan yang mengembangkan skizofrenia.

Di antara penjelasan etiologi skizofrenia, beberapa hipotesis tentang gangguan-kekebalan terkait seperti infeksi dan penyakit inflamasi autoimun memiliki telah diusulkan (1,2). Salah satu pendekatan untuk menyelidiki ini sastra adalah untuk memeriksa bukti-bukti berdasarkan studi pengukuran sitokin. Dianggap sebagai hormon dari sistem kekebalan tubuh,

sitokin termasuk sejumlah besar dan berkembang dari protein, yang terlibat dalam regulasi imunologi dan inflamasi tanggapan dalam kondisi fisiologis dan patologis (3).

Sitokin juga mediator penting dari cross-talk antara sistem saraf pusat (SSP) dan sistem kekebalan tubuh, yang mungkin memiliki implikasi untuk psikiatri klinis (4,5).

Contoh sitokin termasuk interleukin (IL), interferon (IFN), tumor faktor nekrosis (TNF), mengubah faktor pertumbuhan (TGF), dan

kemokin. Molekul-molekul ini disintesis dan disekresikan oleh berbagai jenis sel, termasuk sel-sel tidak hanya kekebalan seperti T limfosit, pembunuh alami (NK) sel, sel dendritik, polimorfonuklear leukosit, monosit / makrofag, dan mikroglia tetapi sel juga non-imun, seperti fibroblast, sel endotel, adiposit, dan neuron. Sitokin adalah pemain kunci dalam mengkoordinasikan tanggapan sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan (misalnya, leukosit polimorfonuklear, monosit / makrofag, dan Sel NK) dan orang-orang dari sistem imun adaptif (misalnya, T dan Limfosit B). Sebagian sitokin mengerahkan pleiotropic dan tumpang tindih efek melalui interaksi dengan reseptor spesifik menyatakan pada sel target yang berbeda. Reseptor sitokin juga ada di larut bentuk, seperti larut IL-2 reseptor (sIL-2R) yang ditumpahkan

dari permukaan membran sel kekebalan diaktifkan dan dapat menghambat aktivitas biologis IL-2, sebuah T-sel pertumbuhan yang penting faktor, dengan mencegah yang mengikat reseptor membran-berlabuh.

Oleh karena itu, sIL-2R dipandang sebagai penanda aktivasi kekebalan. Sebaliknya, pengikatan larut IL-6 reseptor (sIL-6R) untuk IL-6

membentuk kompleks yang meningkatkan aktivitas biologis IL-6. Tindakan sitokin dapat dihambat juga oleh yang terjadi secara alami

antagonis reseptor sitokin seperti antagonis reseptor IL-1 (IL-RA), yang bersaing dengan ligan fisiologis untuk mengikat membran IL-1 reseptor. IL-1RA diproduksi di Menanggapi beberapa rangsangan inflamasi, termasuk IL-1? Dan IL-6, dan meningkat pada berbagai infeksi dan inflamasi penyakit (6).

The-IL 1 ?, IL-6, TNF ?, dan IFN-? Dianggap pro-inflamasi, dalam arti bahwa mereka menambah kekebalan tubuh respon terhadap infeksi dan peradangan dengan mempromosikan leukosit perekrutan ke situs inflamasi dan / atau dengan mengaktifkan inflamasi sel. IL-1RA, IL-4, dan IL-10 yang anti-inflamasisitokin yang berkontribusi untuk meredam kekebalan tubuh dan peradanganrespon. Profil produksi sitokin dari CD4? T helper (Th) limfosit memungkinkan identifikasi setidaknya dua yang berbeda subset: Th1 dan Th2 (7). Sel-sel Th1 menghasilkan IFN- ?, ampuh aktivator imunitas diperantarai sel, dan sel Th2 memproduksi IL-4, IL-5, dan IL-13, inducers ampuh immunoglobulin sel-B (Ig) isotipe beralih ke IgE dan aktivator perekrutan eosinofil (7,8).

Lingkungan sitokin yang diproduksi oleh sel dendritik dan sumber sel lain selama respon inflamasi sangat penting dalam mengemudi diferensiasi naif CD4? Sel T ke Th1 atau Th2 garis keturunan. IL-12 yang diproduksi oleh sel antigen-presenting (misalnya, sel dendritik dan makrofag) bertindak melalui faktor transkripsi STAT4 dan T-bet untuk mempromosikan perkembangan sel-sel Th1, sedangkan IL-4 diproduksi oleh sel T diaktifkan dan sel-sel dari bawaan sistem kekebalan tubuh bertindak melalui Stat6 dan GATA3 untuk mendorong diferensiasi sel Th2. The IFN -? - Memproduksi sel Th1 bertanggung jawab untuk pemberantasan patogen intraseluler (misalnya, intraseluler bakteri, virus, dan beberapa protozoa), sedangkan IL-4 yang memproduksi

Sel Th2 meningkatkan eliminasi organisme ekstraselular (misalnya, cacing) dan terlibat dalam respon alergi dan asma.

Penyakit inflamasi autoimun (misalnya, rheumatoid arthritis, diabetes tipe 1, dan multiple sclerosis) tidak cocok dengan sangat baik ke paradigma Th1 / Th2, dan karya terbaru menunjukkan bahwa dua lainnya Subset sel T mungkin memainkan peran dalam kasus ini, yaitu IL-17-Sel T memproduksi (Th17) yang menginduksi autoimunitas dan Foxp3? sel T regulator (Treg) yang menghambat cedera jaringan autoimun. Perkembangan sel-sel Th17 diinduksi oleh TGF-? 1 di Kehadiran IL-6, dan ekspansi mereka tergantung pada IL-23. Itu TGF-? 1 juga mendorong perkembangan sel-sel Treg, dengan menginduksi yang Foxp3 faktor transkripsi, suatu hasil yang terhambat di kehadiran IL-6 (8-11).

Skizofrenia mungkin terkait dengan ketidakseimbangan dalam Th1 / Th2 sitokin, dengan pergeseran ke arah sistem Th2 (12-15).

Bukti empiris mendukung ketidakseimbangan Th1 / Th2 memiliki tidak konsisten. Untuk saat ini, sitokin yang paling sering dipelajari skizofrenia telah IL-2 dan IL-6. Meskipun ada bukti penurunan IL-2 tingkat di skizofrenia (16,17), beberapa penelitian tidak mengkonfirmasi tren ini (18), sedangkan penelitian lain benar-benar menunjukkan hubungan terbalik (19). Adapun prediksi

peningkatan IL-6 tingkat di skizofrenia, hasil yang dilaporkan sejauh lebih konsisten, tetapi tidak semua kelompok telah direplikasi.

Pengamatan ini (20-22). Adapun sitokin lain, kurangnya konsistensi hasil telah diperhatikan oleh banyak penulis (4,13,23). Kelemahan lain di lapangan telah penemuan dampak obat antipsikotik pada parameter kekebalan (24,25), yang telah diberi skeptisisme tentang konseptualisasi skizofrenia sebagai gangguan autoimun. Hinze-Selch dan Pollmcher (26) dilakukan tinjauan ekstensif dari data pada di vitro sekresi sitokin pada pasien dengan skizofrenia tetapi menemukan keluar literatur yang tersedia yang diterbitkan pada bulan Maret 2001 terganggu dengan heterogenitas yang cukup, tidak setuju untuk metaanalytic pengobatan. Sejak itu, banyak cross-sectional in vivo dan in vitro penelitian telah dipublikasikan pada topik, membuat kelayakan meta-analisis lebih mungkin. Metaanalisis saat dilakukan untuk memverifikasi apakah ketidakseimbangan sitokin hipotesis skizofrenia diperkuat oleh bukti.

Metode dan Bahan

Sumber Data

Sebuah pencarian dari database literatur terkomputerisasi (PubMed dan EMBASE) dilakukan, dengan kata-kata kunci berikut: "skizofrenia," "Cytokine," "interleukin," "interferon," dan "tumor necrosis faktor. "Studi juga diidentifikasi oleh referensi silang dari termasuk studi. Sebuah konsensus telah dicapai antara penulis pada penelitian dipertahankan atau dibuang, atas dasar berikut ini inklusi dan eksklusi kriteria.

Seleksi studi

Kriteria inklusi adalah: 1) pasien dengan skizofrenia yang gangguan spektrum: skizofrenia, gangguan schizoaffective, dan gangguan schizophreniform; 2) studi cross-sectional yang terdiri kelompok kontrol relawan yang sehat; 3) mempelajari menilai tingkat sirkulasi sitokin dengan plasma atau serum sampel (in vivo studi) atau in vitro sitokin sekresi oleh darah perifer leukosit dirangsang atau tidak oleh mitogens (studi in vitro); 4)

Studi menilai salah satu atau lebih dari Th1 prototypic dan / atau Th2 sitokin, reseptor sitokin larut, sitokin endogen antagonis, dan sitokin inflamasi lainnya; 5) studi di Bahasa Inggris yang diterbitkan sebelum 52 minggu 2005. Pengecualian Kriteria adalah: 1) studi menilai gen sitokin; 2) studi menilai penanda kekebalan selain sitokin (misalnya, imunoglobulin); dan 3) studi prospektif (kebanyakan farmakologis studi) tanpa kelompok kontrol.

Ekstraksi Data dan Sintesis data kuantitatif

Dua pengulas independen diekstraksi data (n, berarti & SD) untuk menghindari kesalahan potensial. Perbedaan dalam entri data yang dua kali diperiksa oleh dua pengulas dengan aslinya diterbitkan data, dan konsensus tercapai. Dengan Komprehensif Meta Analisis (27), perkiraan ukuran efek dari perbedaan sitokin tingkat antara pasien skizofrenia dan relawan yang sehat dihitung.

Pengaruh perkiraan ukuran dihitung dari berarti dan SD atau uji t (untuk dua studi, efek ukuran yang berasal dari Dunn t tes). Dalam kasus penelitian dengan analisis varians, estimasi ukuran efek dihitung dengan D-STAT (28). Dalam model efek acak, perkiraan ukuran efek yang berasal dengan Hedges ini g (29), yang menyediakan efek berisi ukuran disesuaikan dengan ukuran sampel. Mengingat variabilitas akun di efek perkiraan ukuran, model efek acak memungkinkan populationlevel kesimpulan dan lebih ketat dari model efek tetap (30). Arah efek ukuran adalah positif jika skizofrenia pasien menunjukkan: 1) lebih rendah Th1 tingkat sitokin dari sehat relawan, 2) lebih tinggi Th2 tingkat sitokin, dan 3) tingkat yang lebih tinggi semua lain sitokin inflamasi atau penanda aktivasi kekebalan. Tingkat signifikansi untuk perkiraan ukuran efek ditetapkan pada p? .05.

Jelas, studi dipertahankan dalam meta-analisis tidak menilai semua sitokin tersebut. Untuk setiap studi, Perkiraan ukuran efek dihitung untuk setiap sitokin dinilai. Sebuah Perkiraan ukuran efek komposit kemudian dihitung dengan pooling efek perkiraan ukuran di studi, sitokin oleh sitokin. Publikasi yang berkaitan dengan kelompok penelitian yang sama dan mempelajari sitokin yang sama diperiksa untuk potensi data yang tumpang tindih.

Didalam kasus terakhir, penulis sesuai dihubungi, dan publikasi dengan data set paling lengkap dipertahankan untuk meta-analisis (Tambahan 1). Untuk beberapa penelitian, tingkat sitokin hanya disediakan untuk subkelompok tertentu pasien (misalnya, akut dibandingkan remisi obat versus non-obat). Untuk menghitung ukuran efek untuk studi ini, tingkat sitokin subkelompok yang runtuh (Rata-rata tertimbang) dengan D-STAT. Tingkat subkelompok sitokin digunakan, namun, untuk analisis sekunder (lihat bagian Hasil).

Untuk studi menilai sitokin in vitro, sekresi sitokin adalah distimulasi dan / atau dirangsang dengan beragam mitogens, sehingga memberikan tingkat sitokin yang beragam. Selain itu, beberapa dalam studi vitro dilakukan pada seluruh darah dan lain-lain pada terisolasi

limfosit darah atau sel mononuklear. Untuk menghitung efek Perkiraan ukuran untuk studi ini, tingkat sitokin yang runtuh (Rata-rata tertimbang), lagi dengan D-STAT.

Homogenitas Estimasi Ukuran Effect

Hal ini lebih sah untuk mengumpulkan perkiraan efek ukuran ketika mereka homogen. Dengan demikian, kami telah menghitung Q statistik untuk efek perkiraan ukuran dari studi termasuk dalam meta-analisis. Tingkat signifikansi heterogenitas yang ditetapkan sebesar p? .1,

Seperti yang direkomendasikan oleh Song et al. (31).

Hasil

Karakteristik studi

Sebanyak 544 studi telah diidentifikasi; 457 studi yang ditolak untuk alasan berikut: 1) jenis artikel (misalnya, review, surat, laporan kasus; 223 studi); 2) metodologi (misalnya, tidak ada kelompok kontrol, imunoglobulin penilaian; 92 penelitian); 3) populasi penelitian (misalnya, depresi, bipolar mania, subyek kembar; 57 penelitian); 4) jenis studi (misalnya, imunoterapi, Studi genetik; 75 penelitian); 5) sitokin diukur dalam cairan serebrospinal; 4 penelitian); dan 6) bahasa asing (6 studi). Delapan puluh tujuh artikel menanggapi kriteria pencarian kami. Dari 87 Studi diidentifikasi, 25 artikel tidak dapat dimasukkan dalam metaanalisis yang, untuk alasan berikut: 1) Data tidak tersedia, bahkan setelah menghubungi penulis (6 studi); 2) Data yang tidak lengkap (6 penelitian); 3) pasien skizofrenia menderita tumor ganas (1 studi); 4) tingkat sitokin yang tidak terdeteksi (2 studi); dan 5) artikel-dari luar negeri negara-yang tidak dpt, bahkan setelah menghubungi penulis (10 studi).

Dengan demikian, 62 artikel yang tersedia untuk meta-analisis (16-22, 25,32-85) untuk total ukuran sampel dari 2298 pasien skizofrenia dan 1.858 relawan yang sehat. Untuk ini 62 studi, sangat sedikit data yang hilang atau tidak layak untuk meta-analisis pengobatan (misalnya, rentang bukan berarti).

Sesuai perkiraan kami sendiri, lebih dari 95% dari data yang relevan yang dpt. Meski begitu, penulis dihubungi untuk mengumpulkan data yang hilang. Seperti dijelaskan dalam Tambahan 1, studi termasuk yang heterogen dalam hal sitokin dinilai, obat (antipsikotik, non-obat, atau campuran), kejiwaan negara (akut / rawat inap, non-akut / rawat jalan, atau campuran), eksperimental Kondisi (in vivo atau in vitro), dan lokasi penelitian (Eropa, Asia, dan sebagainya). Sitokin dinilai dalam tiga studi atau lebih sedikit (misalnya, IL-5, IL-8, IL-12, IL-13, IL-18, dan TGF-? 1) adalah tidak dipertahankan dalam meta-analisis. Yang paling sering dinilai sitokin yang IL-2, sIL-2R, dan IL-6, dan yang paling sering assay digunakan adalah enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA; 83% dari studi), sedangkan radio-immunoassay (RIA) dan bioassay digunakan hanya 9% dan 8% dari studi, masing-masing (Tambahan 1).

Data Kuantitatif Sintesis: Perkiraan Ukuran Efek Composite

Atas dasar dari 62 penelitian yang termasuk dalam komposit analisis, perkiraan ukuran efek diproduksi selama 10 sitokin termasuk prototypic Th1 dan Th2 sitokin, IFN-? dan IL-4, masing-masing, serta sitokin inflamasi berikut, reseptor larut mereka, atau antagonis alami: IL-1 ?, IL-1RA, IL-2, sIL-2R, TNF ?, IL-6, sIL-6R, dan IL-10, dengan studi yang relevan.

Nomor masing-masing in vivo / studi in vitro merespon kriteria inklusi kami adalah sebagai berikut: IFN-? (3/10), IL-4 (2/4), IL-1? (8/2), IL-1RA (7/0), IL-2 (10/20), sIL-2R (17/2), TNF? (8/2), IL-6 (19/1), sIL-6R (7/0), dan IL-10 (2/6). Oleh karena itu, tersedia Studi yang didominasi in vivo (IL-1 ?, IL-1RA, sIL-2R, TNF ?, IL-6, dan sIL-6R) atau in vitro (IFN- ?, IL-2, IL-4, dan IL-10), tergantung pada sitokin. In vivo dan in vitro Data disimpan terpisah, dengan asumsi bahwa mereka tidak mewakili biologis yang sama mekanisme (Tabel 1).

Beberapa artikel kontribusi untuk kedua in vivo dan dalam studi vitro pada sitokin yang sama. Dalam hal ini, data untuk setiap kondisi eksperimental dianggap secara terpisah, tetapi setiap artikel dihitung hanya sekali dalam jumlah total 62 studi.Untuk studi in vivo menilai tingkat perifer sitokin, yang ukuran efek moderat dan sangat signifikan muncul untuk IL-1RA (7 studi), IL-6 (19 studi), dan sIL-2R (17 studi), menunjukkan peningkatan sitokin ini pada skizofrenia (Tabel 1; Angka 1 dan 2).

Efek yang tidak signifikan perkiraan ukuran diperoleh untuk IL-1? (8 studi), sIL-6R (7 studi), TNF? (8 studi), dan IL-2 (10 studi) (Tabel 1). Untuk studi menilai di sitokin vitro sekresi, ukuran efek moderat signifikan diperoleh untuk IL-2 (20 penelitian), menunjukkan penurunan IL-2 sekresi pada pasien skizofrenia. Efek yang tidak signifikan perkiraan ukuran diperoleh untuk IFN-? (10 studi), IL-4 (5 studi), dan IL-10 (6

Studi) (Tabel 1).

Subanalyses

Set studi yang digunakan untuk analisis komposit yang heterogen untuk semua sitokin, kecuali IL-1RA, yang tercermin oleh nilai p dari Q-test (Tabel 1). Untuk alasan ini, sekunder analisis dilakukan di himpunan bagian dari studi atas dasar obat antipsikotik (obat atau tidak), pengaturan kejiwaan (Akut atau tidak), dan lokasi penelitian (Tambahan 1).

Untuk lokasi penelitian, kami diperlakukan studi pasien direkrut di Tengah-Timur dan negara-negara Asia (sebagian besar non-Kaukasia) dan studi pasien direkrut di negara-negara Eropa dan Amerika Utara (Sebagian besar Kaukasia) secara terpisah. Ketika analisis dilakukan pada subset studi menilai in vivo sIL-2R di pa Eropa dan Amerika Utara - pasien-menerima pengobatan antipsikotik (n? 7), heterogenitas dieliminasi (Tabel 2). Dengan bagian ini studi, yang ukuran efek moderat dan sangat signifikan diperoleh.

Ini Hasil terakhir menyoroti peningkatan in vivo sIL-2R skizofrenia pasien, relatif terhadap sukarelawan sehat, sejauh pasien Eropa atau Amerika Utara dan diperlakukan dengan obat antipsikotik. Adapun in vivo IL-6, heterogenitas secara substansial berkurang ketika analisis sekunder dilakukan dengan studi termasuk: 1) pasien Eropa atau Amerika Utara (15 penelitian); dan 2) pasien non-obat (13 studi).

Subanalyses ini diproduksi Perkiraan ukuran efek moderat yang sangat signifikan, menunjukkan peningkatan IL-6 tingkat di Eropa atau Amerika Utara dan / atau pasien non-obat, relatif terhadap sukarelawan sehat (Tabel 2). Dalam kasus in vitro IL-2 sekresi, heterogenitas tidak dikoreksi oleh salah satu analisis sekunder dilakukan (Tabel 2). Selain itu, tingkat signifikansi dari ukuran efek tetap moderat dengan himpunan bagian dari studi khusus untuk Eropa atau Utara Pasien Amerika (16 studi), sedangkan lebih tinggi pada pasien menerima pengobatan antipsikotik (12 studi).

Diskusi

Meta-analisis saat ini dilakukan untuk memverifikasi apakah sitokin ketidakseimbangan dan Th2 dominasi hipotesis

skizofrenia dibuktikan oleh bukti. Hasil penelitian menunjukkan peningkatan in vivo tingkat perifer IL-1RA, sIL-2R, dan IL-6 dan penurunan in vitro IL-2 sekresi pada pasien skizofrenia. Tidak ada efek ukuran yang signifikan yang diperoleh untuk IFN- ?, IL-4, IL-1 ?, TNF ?, sIL-6R, dan IL-10. Tidak adanya perubahan signifikan dari IFN-? dan IL-4 tidak mendukung Th2 pergeseran hipotesis skizofrenia, setidaknya dalam darah perifer. Sampai saat ini, IL-2 dan IL-6 diklasifikasikan sebagai Th1 dan Th2 sitokin tipe, masing-masing (7,86,87).

Ini mungkin berkontribusi formulasi dari hipotesis pergeseran dari Th1 ke Th2 sitokin pada dasar studi menunjukkan penurunan in vitro IL-2 sekresi dan meningkat di vivo beredar sIL-2R dan IL-6 tingkat di skizofrenia paten (14). Namun, klasifikasi sitokin sedang kembali

diperiksa, karena CD4 baru? Subset sel T, seperti Th17 dan Treg (8,11) muncul. Sayangnya dan karena kebaruan temuan, data pada Th17 dan Treg mendefinisikan sitokin dalam skizofrenia masih kurang atau tidak cukup ini titik waktu. Akibatnya, spekulasi pada penyimpangan tertentu CD4? Diferensiasi sel T dalam skizofrenia, jika ada, menunggu penelitian lebih lanjut. Peningkatan yang signifikan dalam in vivo tingkat perifer IL-1RA, sIL-2R, dan IL-6 pada pasien skizofrenia seperti yang ditunjukkan dalam meta-analisis memberikan bukti aktivasi kekebalan dan peradangan sindrom pada skizofrenia, seperti yang ditunjukkan oleh beberapa penelitian sebelumnya (18,45,52,63,74,76).

Kebanyakan penelitian menilai kombinasi IL-1RA, sIL-2R, dan IL-6 dalam skizofrenia yang sama pasien telah menemukan peningkatan regulasi sesuai sitokin ini (18,21,45,55,82), menunjukkan beberapa korelasi dalam disregulasi mereka. Menariknya, sitokin ini, terutama IL-1RA dan IL-6, yang sebagian besar diproduksi oleh sel-sel kekebalan bawaan, menunjukkan perubahan utama dari lengan ini dari kekebalan Sistem pada pasien skizofrenia. Tingkat beredar meningkat IL-1RA pada skizofrenia sangat menarik dalam pandangan yang efek protektif dikenal terhadap rheumatoid arthritis (6) dan dilaporkan lebih rendah dari prevalensi yang diharapkan dari autoimun ini penyakit pada pasien skizofrenia seperti yang ditunjukkan di sejumlah pengaturan (88-90). Hal ini menimbulkan kemungkinan bahwa peningkatan IL-1RA adalah terlibat dalam hubungan negatif antara skizofrenia dan radang sendi.

Temuan dari meta-analisis ini harus ditafsirkan hati-hati. Perubahan dalam jaringan sitokin dapat berhubungan ke physiopathology skizofrenia atau bahkan etiologinya. Atau, perubahan ini mungkin juga menjadi produk sampingan dari stres yang terkait dengan gangguan tersebut.

Pasien skizofrenia sensitif terhadap stres, yang dikenal untuk memicu kambuh psikotik (91). Sangat mungkin bahwa tingkat perifer peningkatan inflamasi sitokin yang diinduksi oleh stres seperti yang diamati dalam psikiatri utama lainnya gangguan seperti depresi, dengan mekanisme yang melibatkan cacat glukokortikoid-dimediasi umpan balik penghambatan dan / atau berlebihan Sistem-dimediasi saraf simpatik aktivasi kekebalan tanggapan (92,93).

Demikian pula, perubahan sitokin pada skizofrenia mungkin sekunder untuk berat badan. Pasien dengan skizofrenia berada pada risiko terbesar untuk gangguan metabolik dan obesitas (94). Obesitas pada skizofrenia ditekankan oleh kondisi diet yang buruk, gaya hidup menetap, dan obat-obatan antipsikotik, terutama antipsikotik generasi kedua (95).

Yang menarik, beberapa sitokin, yaitu TNF? dan IL-1RA, tampaknya berkontribusi-baik sebagai menyebabkan atau konsekuensi-untuk berat keuntungan dalam kejiwaan serta kondisi non-jiwa (96,97), dan adiposit adalah utama sumber produksi sitokin inflamasi, termasuk IL-6 (98). Perubahan dalam jaringan sitokin dalam skizofrenia bisa sekunder juga untuk pengobatan antipsikotik, yang telah

teratur terbukti secara signifikan berdampak pada sistem kekebalan tubuh (24,25,99). Subanalyses dilakukan dalam meta-analisis saat ini tidak mendukung pentingnya pengobatan antipsikotik. Untuk Misalnya, penurunan in vitro IL-2 sekresi hanya berlaku untuk pasien yang diobati dengan obat-obatan antipsikotik, bukan untuk nonmedicated pasien pada saat pengumpulan sampel, meskipun setidaknya beberapa studi menemukan in vitro IL-2 kelainan pada drugnave pasien juga (17,36,40,43,47,65,78,83).

Demikian pula, peningkatan in vivo tingkat sIL-2R hanya berlaku untuk pasien yang diobati dengan obat antipsikotik. Ini sangat menunjukkan bahwa IL-2 dan sIL-2R perubahan dalam skizofrenia berhubungan langsung dengan obat dan tidak penyakit per se. Namun, untuk IL-6, Pola terbalik diamati.

Memang, peningkatan IL-6 tingkat skizofrenia hanya berlaku untuk pasien yang tidak diobati, tidak pasien yang menerima obat antipsikotik pada saat koleksi darah. Dengan demikian, tampaknya lebih dari mungkin bahwa IL-6 perubahan dalam skizofrenia berhubungan dengan penyakit itu sendiri, tidak terhadap efek obat. Namun, harus diperhatikan bahwa hanya 3 dari 13 "non-obat pasien" studi benar-benar terlibat pasien obat-naif (21,36,42).

Sebagian besar penelitian ini termasuk pasien tanpa pengobatan pada saat pengumpulan darah (rentang waktu: 1 minggu sampai 6 bulan). Seperti hasil untuk IL-6, hasil yang diperoleh untuk IL-1RA tampaknya tidak berhubungan dengan obat antipsikotik. Untuk memverifikasi ini, subanalysis sebuah dilakukan dengan IL-1RA studi pasien yang diobati dan tidak diobati. Dalam kedua kasus, subanalyses dengan set homogen studi yang dihasilkan sangat signifikan moderat perkiraan ukuran efek. Terlepas dari obat, keadaan kejiwaan pasien (akut atau tidak) tampaknya tidak berdampak pada kekuatan dan signifikansi perkiraan ukuran efek, untuk setiap sitokin. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan sitokin pada skizofrenia tidak tergantung negara.

Sebaliknya, ada hubungan antara lokasi penelitian dan konsentrasi sitokin yang abnormal pada pasien skizofrenia. Misalnya, kontrol untuk lokasi penelitian secara substansial mengurangi heterogenitas studi menilai in vivo IL-6 atau in vivo sIL-2R. Meskipun tingkat kontrol yang dilakukan di saat ini meta-analisis, heterogenitas tetap menjadi perhatian. Namun tidak terkendali faktor termasuk merokok, kebiasaan diet, jenis antipsikotik obat (generasi pertama atau kedua), durasi pengobatan, penggunaan seiring lain obat, penyalahgunaan zat, jenis kelamin, berat badan, dan usia, yang semua faktor yang berpotensi mempengaruhi sistem kekebalan tubuh (26.100).

Harus disebutkan bahwa analisis regresi dilakukan untuk setiap sitokin, kontrol untuk usia. Untuk setiap studi, usia rata-rata dari kelompok pasien adalah digunakan sebagai variabel penjelas. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara usia dan sitokin setiap (data tidak dilaporkan di sini). Mengenai indeks massa tubuh, itu hanya dilaporkan oleh minoritas studi,

cukup untuk meta-analisis pengobatan.

Meta-analisis keterbatasan terdiri. Pertama, beberapa data yang tidak tersedia, sedangkan beberapa artikel-sebagian besar dari Timur Eropa jurnal-bisa tidak diambil, bahkan setelah menghubungi penulis dan editor jurnal. Orang mungkin berpikir bahwa penulis temuan negatif kurang mungkin untuk menanggapi permintaan dari penulis studi dengan temuan yang signifikan secara statistik.

Namun, gagal-aman sejumlah studi negatif tambahan (yaitu, studi melaporkan tidak ada perbedaan sitokin antara pasien dan kontrol subyek) yang diperlukan untuk meniadakan pentingnya komposit kami Analisis tinggi: 34 studi untuk IL-1RA, 244 untuk IL-2, 195 untuk sIL-2R, dan 229 studi untuk IL-6.

Keterbatasan lain terkait dengan heterogenitas. Heterogenitas itu, setelah mengontrol obat dan lokasi penelitian, secara substansial dikurangi atau dihilangkan untuk Studi menilai sIL-2R dan IL-6. Namun, faktor-faktor ini tidak menjelaskan heterogenitas dalam studi menilai IFN- ?, IL-4, IL-1 ?,IL-2, TNF ?, sIL-6R, dan IL-10. Selain itu, studi heterogenitas perlu lebih dilacak dengan mencari potensi faktor pembaur, seperti berat badan. Potensi lain batasan adalah bahwa pengelompokan beberapa studi tidak memperhitungkan rekening perbedaan metodologi dalam penanganan sampel, penyimpanan kondisi, dan metode penilaian sitokin, yang dapat pengaruh tingkat sitokin dan hasil keseluruhan. Namun, Hinze-Selch dan Pollmcher sebelumnya telah menunjukkan bahwa variabilitas dalam metodologi tidak menjelaskan inkonsistensi hasil, di setidaknya untuk studi in vitro sekresi sitokin pada individu dengan skizofrenia (26).

Untuk pengetahuan kita, ini adalah pertama meta-analisis menjadi dilakukan pada sitokin dalam skizofrenia, pada tingkat protein, meskipun sejumlah studi telah dilakukan pada gen sitokin (101.102). Meta-analisis dilakukan dengan set besar penelitian (n? 62), yang melibatkan ukuran sampel yang sangat besar (2298 pasien skizofrenia dan 1.858 relawan yang sehat). Selanjutnya, efek perkiraan ukuran yang diproduksi selama tujuh sitokin (IL-1 ?, IL-2, IFN- ?, TNF ?, IL-4, IL-6, dan IL-10), salah satu sitokin antagonis reseptor (IL-1RA), dan dua sitokin terlarut reseptor (sIL-2R dan s-IL6R). Dalam set penelitian homogen, sebuah peningkatan yang sangat signifikan dalam IL-1RA, sIL-2R, dan IL-6 tingkat itu diamati pada skizofrenia, mendukung keberadaan berkelanjutan proses inflamasi.

Dalam kasus IL-6 dan paling mungkin IL-1RA, yang perubahan yang tidak berhubungan dengan obat antipsikotik. Dengan demikian, temuan saat ini membawa kita untuk mengusulkan bahwa IL-6 dan IL-1RA perubahan dalam skizofrenia terkait dengan physiopathology yang skizofrenia atau ciri-ciri fenotipik dari gangguan belum ditandai. Meskipun tindakan klasik ini molekul telah dijelaskan dalam sistem kekebalan tubuh, itu adalah kemungkinan bahwa mereka mungkin memiliki tindakan yang belum diketahui di sistem saraf yang tidak terkait dengan kekebalan dan peradangan. Dalam baris yang sama, harus menunjukkan bahwa, bahkan dalam penelitian yang menunjukkan perubahan sitokin, sebagian besar subyek dengan skizofrenia menunjukkan tidak ada bukti klinis disfungsi imunologi.

Hal ini menunjukkan bahwa, jika proses kekebalan melakukan memainkan peran dalam skizofrenia, ini mungkin menjadi kasus hanya dalam relatif kecil subkelompok individu yang secara klinis memenuhi kriteria untuk diagnosis. Dalam temuan yang berharga lain, meta-analisis saat ini membantu untuk mengidentifikasi dua faktor yang menjelaskan bagian dari studi heterogenitas, yaitu lokasi penelitian dan obat antipsikotik, dan menekankan perlunya desain yang lebih terfokus dan Penelitian halus untuk menjelaskan peran sitokin ketidakseimbangan skizofrenia.