BAB 1

PENDAHULUAN

Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel

lain. Sitokin bertindak pada reseptor sitokin tertentu dalam sel yang mereka pengaruhi.

sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur imunitas, inflamasi

dan hematopoesis.1 

Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari

sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian

memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem

imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian

membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah

aktivitasnya (ekspresi gen).2

Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi

protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul-

molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya atau aksi autokrin,

pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi atau aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara

sinergis dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis sitokin

menyebabkan aktivitas yang berlawanan.1,2

Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β), dan tipe 2 (IL-4,

IL-10, IL- 13), yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa

sitokin dalam salah satu dari dua-set sub cenderung untuk menghambat dampak yang timbul

dari pada yang lain. Disregulasi kecenderungan ini masih dalam studi intensif atas peran yang

mungkin dalam patogenesis gangguan autoimun. Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh

stres oksidan. Fakta bahwa sitokin, sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan

1

menyebabkan stres oksidan juga meningkat, membuat mereka penting dalam inflamasi

kronis. Disregulasi sitokin-sitokin baru-baru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada

bersifat memacu dan menghambat. Bersifat memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang

fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1 atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran

dalam pencegahan berlebihan tanggapan kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan

TGF-β (untuk beberapa nama). Sitokin merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel

tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang

disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel targetnya. Beberapa penyakit autoimun

ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan keseimbangan IL-12/TNF-α vs IL-10.

Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1, penyakit tiroid autoimun, dan Crohn’s,

keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-α), sedangkan aktifitas Th2 (IL-10)

berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL-10), sedangkan produksi IL-12

dan TNF-α oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini menjelaskan pada penyakit DM

tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai terjadinya kerusakan sel-sel beta

pankreas.1,2

2

BAB 2

PEMBAHASAN

2.1 Pengertian sitokin

Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang

spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian

memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin adalah kategori yang menandakan molekul yang

digunakan secara luas dalam komunikasi selular berupa protein, peptida atau glikoprotein.

Istilah sitokin meliputi keluarga besar dan beragam regulator polipeptida yang dihasilkan

secara luas di seluruh tubuh oleh sel asal embryological yang beragam.1

Sitokin Anti inflamasi adalah serangkaian  molekul  immuno regulator yang

mengontrol  respon sitokin proinflamasi. Sitokin bekerja dalam kaitan dengan inhibitor

sitokin spesifik dan reseptor sitokin yang larut untuk mengatur respon kekebalan tubuh

manusia.  Peran  fisiologisnya  dalam peradangan  dan peran  patologis  pada kondisi

inflamasi sistemik semakin  diketahui. Sitokin anti-inflamasi mayor termasuk antagonis

reseptor interleukin IL1, IL4, IL6, IL10, IL-11, dan IL-13. Reseptor sitokin spesifik untuk IL-

1, Tumor Necrosis Factor–α, dan IL18 juga berfungsi sebagai inhibitor sitokin pro

inflamasi. Sifat anti inflamasi sitokin dan reseptor sitokin yang larut adalah fokus dari kajian

ini. Penggunaan terapi saat ini dan masa depan dari anti-inflamasi sitokin juga dikaji.2

Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang

dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan

aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi

pada leukosit lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas

monokin dan limfokin.2

3

Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC),

mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada

permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi

Interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-α.2

Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi

Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT). Kelompok sel Th2

memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.2

Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi

protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi

molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi

autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga beraksi

secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis

(sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).3

Pada dasarnya, istilah “sitokin” telah digunakan untuk merujuk kepada agen immuno

modulating (interleukin interferon, dll.). Berisi data yang bertentangan tentang apa yang

disebut sitokin dan apa yang disebut hormon. Anatomi dan struktural perbedaan antara

sitokin dan klasik hormon yang memudar seperti kita belajar lebih banyak tentang masing-

masing. Klasik protein hormon yang beredar dalam konsentrasi nanomolar yang biasanya

bervariasi oleh kurang dari satu urutan besarnya. Sebaliknya, beberapa sitokin seperti IL-6

beredar di picomolar  konsentrasi yang dapat meningkatkan hingga 1,000-fold selama trauma

atau infeksi. Distribusi luas sumber selular sitokin mungkin fitur yang membedakan mereka

dari hormon. Hampir semua tercampur sel, tapi terutama endo/epitel sel dan makrofag 

adalah tempat produksi IL-1, IL-6, dan TNF-α. Sebaliknya, hormon klasik, seperti insulin,

dikeluarkan dari kelenjar (misalnya, pankreas). Terminologi saat ini merujuk sitokin sebagai

4

agen immunomodulating. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan di daerah ini

mendefinisikan sitokin dan hormon.1,2

Sitokin masing-masing memiliki reseptor sel-permukaan yang cocok. Kaskade sinyal

intraselular berikutnya kemudian mengubah fungsi sel. Ini mungkin termasuk upregulation

dan / atau downregulation dari beberapa gen dan faktor-faktor transkripsi mereka, sehingga

dalam produksi sitokin lainnya, peningkatan jumlah reseptor permukaan untuk molekul lain,

atau penindasan efek mereka sendiri dengan inhibisi umpan balik.2

Respon Imun manusia diatur oleh jaringan yang sangat kompleks dan rumit dari

elemen kontrol. Yang menonjol diantara komponen-komponen regulasi ini adalah sitokin

anti-inflamasi dan inhibitor sitokin spesifik. Dalam kondisi fisiologis, sitokin

inhibitor ini berfungsi sebagai elemen imuno modulator yang membatasi efek yang

berpotensi menjadi injuri dari reaksi inflamasi berkelanjutan atau yang berlebihan. Dalam

kondisi patologis, mediator anti-inflamasi ini dapat baik  memberikan kontrol

yang kurang atas aktivitas proinflamasi dalam penyakit yang dimediasi imun

atau kompensasi berlebihan dan menghambat respon imun, menjadikan host beresiko

terhadap infeksi sistemik.3

Keseimbangan dinamis dan berubah terus terjadi antara sitokin proinflamasi dan

komponen anti–inflamasi dari sistem imun manusia. Regulasi inflamasi oleh sitokin dan

inhibitor sitokin bersifat rumit oleh fakta bahwa sistem imun memiliki jalur berlebihan

dengan beberapa elemen yang memiliki efek fisiologis yang sama. Selain itu, dengan

pengecualian potensi dari interleukin (IL) -1 receptor antagonist (IL–1ra), semua sitokin anti-

inflamasi memiliki setidaknya beberapa sifat proinflamasi juga. Efek murni dari

sitokin tergantung pada waktu pelepasan sitokin, lingkungan lokal di mana ia

bekerja,keberadaan elemen kompetitor atau sinergis, kepadatan reseptor sitokin, dan respon

5

jaringan terhadap setiap sitokin. Inilah yang membuat penelitian mengenai sifat

biologis sitokin yang begitu mempesona.3

Gangguan dari jaringan regulasi sitokin oleh genetik, lingkungan, atau mikroba telah

memiliki konsekuensi yang sangat merusak. Sitokin anti-inflamasi mayor dan peran spesifik

mereka pada penyakit manusia akan menjadi fokus dari tinjauan singkat ini. Inhibitor sitokin

ini telah terbukti efektif dalam berbagai kondisi klinis yang ditandai oleh peradangan yang

berlebihan. Potensi terapinya digunakan dalam berbagai keadaan inflamasi lainnya juga akan

dijelaskan.3

Kemampuan dari sitokin untuk menghambat sintesis IL-1, Tumor Necrosis Factor

(TNF), dan sitokin proinflamasi utama lainnya.4

Limfosit T helper CD4+ dapat diferensiasi menjadi subset dikotom yang fungsional

dari sel Th tergantung pada lingkungan mikros dari sel. Sel Helper CD4+ yang memproduksi

sitokin ke dalam sel tipe Th1 dan Th2 pada basis sitokin yang diproduksi.9,10 Sistem

fungsional serupa baru-baru ini dideskripsikan dengan sel T sitotoksik CD8+(Sel T1 CD8+

dan T2 CD8+).4

Sel tipe Th1 mensekresikan IL-2, TNF-α, dan interferon-γ dengan kadar tinggi.

Aktivitas ini mengaktivasi makrofag dan sel promotor yang dimediasi respon imun melawan

patogen intraseluler yang invasif. Sel tipe Th2 memproduksi berbagai macam sitokin anti-

inflamasi, termasuk IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, dan IL-13. Keduanya sel TH1 dan Th2

memproduksi lebih sedikit jumlah dari TNF-α, Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating

Factor(GM-CSF), dan IL-3. Sitokin tipe Th2 meningkatkan respon imun humoral melawan

patogen ekstraseluler. Penghambatan saling silang antara sitokin tipe Th-1 dan Th-2

mempolarisasi fungsional respon sel Th ke dalam sel yang memediasi respon imun humoral.

Regulasi dari aktivasi sel T oleh sitokin anti-inflamasi adalah elemen kontrol awal yang

krusial pada proses ini (Gambar 1) Efek dari sitokin tertentu pada sel yang diberikan

6

tergantung pada sitokin, kelimpahan ekstraseluler nya, kehadiran dan kelimpahan dari

reseptor komplementer pada permukaan sel, dan sinyal hilir diaktifkan oleh reseptor

mengikat; dua faktor terakhir dapat bervariasi menurut jenis sel. Sitokin adalah ditandai

dengan cukup “redundansi”, dalam banyak sitokin muncul untuk berbagi fungsi yang sama.2,4

Generalisasi fungsi sitokin sangat sulit dijabarkan. Meskipun demikian, dampak

klinisnya dapat dikelompokkan sebagai berikut❑4:

Autokrin: jika sitokin yang bekerja pada jenis yang sama sel yang mengeluarkan.

Parakrin: jika target dibatasi untuk sel-sel dari tipe yang berbeda di sekitar

langsung sekresi sitokin.

Fungsi sitokin dapat diuraikan sebagai berikut :

Menstimulasi berbagai respon sel yang terlibat dalam sistem imun dan peradangan

Merangsang pertumbuhan dan diferensiasi limfosit

Mengaktivasi berbagai sel efektor yang berbeda untuk mengeleminasi mikroba dan

antigen lainnya

Merangsang perkembangan sel hematopoetik

Digunakan sebagai obat dan target antagonis spesifik dalam berbagai penyakit imun

dan peradangan

Hal ini tampaknya menjadi paradoks yang mengikat sitokin antibodi memiliki efek

kekebalan yang lebih kuat daripada sitokin saja. Hal ini dapat menyebabkan untuk

menurunkan dosis terapeutik.4

Sekresi berlebihan sitokin dapat memicu sindrom berbahaya yang dikenal sebagai

badai sitokin, ini mungkin telah menyebabkan efek samping yang parah selama percobaan

klinis dari TGN1412.5

7

Sitokin merupakan polipeptida yang diproduksi sebagai respon terhadap mikroba dan

antigen lainnya, berfungsi sebagai perantara dan mengatur reaksi imun dan peradangan.

Sekresi sitokin merupakan peristiwa yang singkat dan akan berakhir dengan sendirinya (self-

limited). Sitokin dibentuk langsung dari transkripsi RNA yang labil sehingga produksi juga

bersifat transient. Sitokin juga dipengaruhi oleh mekanisme post-transkripsi seperti

proteolitik dll. Aksi sitokin sering bersifat pleiotropik (beraksi pada berbagai sel yang

berbeda) dan redundant (beberapa sitokin mempunyai efek fungsional yang sama).5

2.2 Klasifikasi Sitokin

2.2.1 Klasifikasi Struktural❑6,7,8

Homologi struktural telah mampu membedakan antara sebagian sitokin yang tidak

menunjukkan tingkat redundansi sehingga mereka dapat diklasifikasikan menjadi empat

jenis:

Keempat famili α-helix bundel  sitokin Anggota memiliki struktur tiga

dimensi dengan empat bundel α-heliks. Famili ini dibagi menjadi tiga sub-

keluarga subfamily IL-2

1. subfamili  interferon (IFN)

2. subfamili IL-10

Yang pertama dari ketiga subfamili adalah yang terbesar. Hal itu berisi

beberapa non-imunologi sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan

thrombopoietin (TPO). Juga, empat bundel α-helix sitokin dapat

dikelompokkan menjadi sitokin rantai panjang dan rantai pendek.

Famili IL-1  yang primer termasuk  IL-1 and IL-18

8

Famili IL-17 , yang belum sepenuhnya ditandai, meskipun sitokin anggota

memiliki efek khusus dalam mempromosikan proliferasi T-sel yang

menyebabkan efek sitotoksik

2.2.2 Klasifikasi Fungsional❑6,7,8,9,10

Sebuah klasifikasi yang terbukti lebih berguna dalam praktek klinis dan

eksperimental adalah pembagian sitokin imunologi ke orang-orang yang meningkatkan

respon imun seluler yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL -13, dll)

adalah yang mendukung respon antibodi.

Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua sub-set

cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari lainnya. Disregulasi dari

kecenderungan ini berperan dalam patogenesis gangguan autoimun.

Beberapa Sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri

memicu pelepasan sitokin lainnya dan juga menyebabkan stres oksidan meningkat

membuat sitokin berperan penting dalam peradangan proses kronis.

Sitokin   Imun

Selektif dan

Aktivitasnya

Sel penghasil Sel target Fungsi

GM-CSF   Sel   Th Sel-sel  

progenator

Pertumbuhan   dan differensiasi

monosit dan DC

IL-1α  IL-1β   MonositMakrofagSel  

– sel BDC

Sel   – sel Th co-stimulasi

Sel   – sel B Maturasi   dan proliferasi

Sel   – sel NK Aktivasi

9

bervariasi   Inflamasi,   fase respon akut, demam

IL-2   Sel-sel   Th1 Pengaktifan  

sel T dan B,

sel-sel NK

Pertumbuhan,  

proliferasi,aktivasi

IL-3   Sel-sel   ThSel-sel  

NK

Sel   pokok Pertumbuhan   dan differensiasi

Sel   mast Pertumbuhan   dan pelepasan histamin

IL-4   Sel-sel   Th2 Pengaktifan  

Sel B

Proliferasi   dan differensiasi

lgG1   dan   sintesis Ig E

Makrofag   MHC   klas II

Sel-sel   T Proliferasi

IL-5 Sel-sel Th2 Pengaktifan sel

B

Proliferasi dan   differensiasi

sintesis lgA

IL-6 MonositMakrofagSel-

sel Th2Sel-sel stromal

Pengaktifan sel

B

Differensiasi sel   plasma

Sel plasma Sekresi antibodi

Sel pokok Differensiasi

Bervariasi Respon fase akut

Il-7 Stroma sumsum,timus Sel pokok Differensiasi   kedalam

progenitor sel T dan B.

IL-8 MakrofagSel

endotelium

Neutrofil-

neutrofil

Kemotaksis

IL-10 Sel-sel Th2 Makrofag Produksi sitokin

Sel-sel B Aktivasi

IL-12 MakrofagSel-sel B Pengaktifan sel-

sel   Tc

Differansiasi CTL   (dengan

IL-2)

10

Sel-sel NK Pengaktifan

IFN-α Leukosit Bervariasi Replikasi virus,   ekspresi

MCH I

IFN-β Fibroblas Bervariasi Replikasi virus,   ekspresi

MCH I

IFN-γ Sel-sel Th1Sel-sel Tc,

sel-sel   NK

Bervariasi Replikasi virus

Makrofag Respon MHC

Pengaktifan sel B Perubahan Ig   menjadi IgG2a

Sel-sel Th Proliferasi

Makrofag Eliminasi patogen

MIP-1α Makrofag Monosit, sel-sel

T

Kemotaksis

MIP-1β Limfosit Monosit, sel-sel

T

Kemotaksis

TGF-β Sel T, monosit Monosit,

Makrofag

Kemotaksis

Pengaktifan   makrofag Sintesis IL-1

Pengaktifan sel B Sintesis lgA

Bervariasi Proliferasi

TNF-α MakrofagSel mast,

sel-sel   NK

Makrofag Ekspresi CAM dan   sitokin

Sel tumor Sel mati

TNF- β Sel Th1 dan Tc Fagosit-fagosit Fagositosis, tidak   ada

produksi

Sel tumor Sel mati

11

Sitokin pada imunitas non-spesifik

Sitokin Sumber utama Sasaran utama dan efek

biologik

IL-1 Makrofag, endotel, beberapa

sel epitel

Endotel : aktivasi (inflamasi,

koagulasi)

Hipotalamus : panas

Hati : sintesis APP

IL-6 Makrofag, sel endotel, sel T Hati : sintesis APP

Sel B : proliferasi sel plasma

IL-10 Makrofag, sel T terutama

Th2

Makrofag, sel dendritik

IL-12 Makrofag, sel dendritik Sel T : diferensiasi Th1

Sel NK dan sel T : sintesis

INF-γ, meningkatkan

aktivitas sitolitik

IL-15 Makrofag, sel lain Sel NK : proliferasi

Sel T : proliferasi

IL-18 Makrofag Sel NK dan sel T : sintesis

12

IFN -γ

IFN-α INF-α : makrofag Semua sel : antivirus,

peningkatan ekspresi MHC-I

IFN-β INF-β : fibroblas Sel NK : aktivasi

IFN-γ Th1 Aktivasi sel NK dan

makrofag, induksi MHC II

Kemokin Makrofag, sel endotel, sel T,

fibroblast, trombosit

Leukosit : kemotaksis,

aktivasi, migrasi ke jaringan

TNF Makrofag, sel T Sel endotel : aktivasi

Neutrofil : aktivasi

Hipotalamus : panas

Hati : sintesis APP

Otot, lemak : katabolisme

Banyak jenis sel : apoptosis

Sitokin pada imunitas spesifik

Sitokin Sumber utama Sel sasaran utama dan efek

biologik

13

IL-2 Sel T Sel T : proliferasi,

peningkatan sintesis sitokin,

dan apoptosis atas peran FAS

Sel NK : proliferasi, aktivasi

Sel B : proliferasi, sintesis

antibody (in vitro)

IL-4 Th2, sel mast Sel B : pengalihan ke isotope

IgE

Sel T : diferensiasi dan

proliferasi Th2

IL-5 Th2 Eosinofil : aktivasi,

peningkatan produksi

Sel B : proliferasi, produksi

IgA

IFN-γ Th1, CD8, sel NK Makrofag : aktivasi

Sel B : pengalihan isotope ke

IgG dalam meningkatkan

opsonisasi dan ikatan

komplemen

Th1 : diferensiasi

14

Berbagai sel : peningka

tan ekspresi MHC-I dan

MHC-II, peningkatan proses

dan presentasi antigen ke sel

T

TGF-β Sel T, makrofag, sel lain Sel T : mencegah proliferasi

dan fungsi efektor

Sel B : mencegah proliferasi,

produksi IgA

Makrofag : pencegahan

Limfotoksin (LT) Sel T Pergerakan dan aktivasi

neutrofil

IL-13 Sel Th2 Sel B : pengalihan ke isotope

IgE

Sel epitel : peningkatan

produksi mukus

Makrofag : pencegahan

2.3 Reseptor sitokin❑11

15

Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada strukturnya dibagi atas :

a) Reseptor sitokin tipe 1 (Haemopoitin Growth Factor family) 

Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain.

Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang

kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined

Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok

sitokin ini.

b) Reseptor sitokin tipe 2 (Interferon) Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor

terutama untuk interferon. Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein

residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk

IFNα, IFNβ, IFNγ.

c) Reseptor sitokin tipe3 (Tumor Necrosis Factor family) Anggota-anggotanya berbagi

sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa

non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF).

d) Reseptor kemokin. Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan

berinteraksi dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan

RANTES. 1 Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV

(CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.

e) Immunoglobulin (Ig) superfamili Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada

beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi

dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin.

Contoh, IL-1 reseptor.2

f) Reseptor TGF beta 7. Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta

superfamili, yang tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3.2

Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin

16

yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin.2 Aktivitas sitokin

bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya.

Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan

bersaing untuk mengikat sitokin.

Tipe Reseptor Sitokin❑11

Tipe Reseptor  

sitokin Contoh Struktur Mekanisme

Reseptor tipe 1

  Reseptor tipe 1

interleukin

  Reseptor eritropoietin

  Reseptor GM-CSF

Reseptor faktor

interleukin

  Reseptor G-CSF

  Reseptor prolakin

 Reseptor faktor

penghambat leukemia

Tergantung padamotif  

ekstraseluler-asam

amino domain mereka.

Yang dihubungkan

sampai Janus   Kinase

(JAK) family dari

tirosin kinase

JAK phosphory late  

dan mengaktifkan

protein-protein pada

lintasan transduksi

sinyalnya.

Reseptor tipe 2

  Reseptor tipe 2 interleukin

  Reseptor interferon α / β

  Reseptor gamma interferon

Imunoglobin  

superfamili

  Reseptor interleukin-1

  CSF 1

  C Reseptor

 ReseptorInterleukin 18

Berbagi homologi   struktural dengan

imunoglobin-imunoglobin (antibodi), sel

molekul-molekul   adhesi dan bahkan berapa

17

sitokin.

Reseptor tumor  

nekrosis faktor

family

  CD27

  CD30

  CD40

  CD120

  Reseptor Lymphotoxin

beta

Sistein-kaya akan   ekstraseluler mengikat

domain

Reseptor

kemokin

  Reseptor interleukin 8

  CCR1

  CXCR4

  Reseptor MCAF

  Reseptor NAP-2

Tujuh trans membran

heliks G   protein-berpasangan

Reseptor TGF

beta   Reseptor TGF beta 1

  Reseptor TGF beta 2

i. Interleukin-1 adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokina IL-1α, IL-1ß dan IL-

1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon

peradangan. IL-1α dan IL-1ß masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan

IL1B,pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokina pleiotropik

hasil sekresi monosit dan makrofaga berupa prohormon, sebagai respon saat sel

mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Interleukin-1 (IL-1)

merupakan keluarga dari polipeptida dengan berbagai kegiatan biologis. Setidaknya dua

produk gen yang berbeda telah dikloning, ada mungkin lebih. Keluarga IL-1 manusia

memainkan peran penting dalam patogenesis banyak penyakit dan fungsi sebagai

18

mediator kunci dari respon host terhadap tantangan infeksi, inflamasi, dan imunologi

yang berbeda. IL-1 Recombinant mouse (pI 5) dan  recombinant human (pI 7) yang

digunakan untuk mengkonfirmasi beberapa sifat biologis IL-1” s tetapi penyelidikan

yang cukup besar diperlukan sebelum kegiatan tertentu (unit biologis per miligram

protein) ditetapkan untuk setiap bentuk IL-1 human. Beberapa kegiatan IL-1 biologis

seperti induksi hati fase akut sintesis protein telah dibuktikan dalam invertebrata dalam

evolusi limfosit. IL-1 adalah sangat inflamasi dan meningkatkan konsentrasi metabolit

asam arakidonat, terutama prostaglandin E2, di otak, otot, kondrosit, dan fibroblas

sinovial. Sintesis leukotrien juga terlibat dalam mekanisme kerja pada jaringan tertentu.

Kloning dan ekspresi gen IL-1 human akan memperluas pemahaman kita tentang IL-1

dalam berbagai penyakit melalui sistem deteksi peningkatan dan penggunaan probe

cDNA, pengembangan antagonis IL-1, serta penggunaan IL-1 sebagai

immunomodulator, saat ini sedang dipertimbangkan. Beberapa pakar menganggap

bahwa defisiensi genetik IL1A berperan dalam reumatoid artritis dan Alzheimer. IL-1ß

merupakan sitokina yang diiris oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas selular seperti

proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokina ini di dalam sistem

saraf pusat ditemukan sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit.

Dari percobaan yang dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat

dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit periodontal. IL-1

adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang

berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel,

astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme,

bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari

IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai

bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing Pada awalnya

19

IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai

pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan

degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli

bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1α

dan IL-1β. IL-1α dan IL-1β merupakan pro-inflamatori sitokin yang terlibat dalam

pertahanan imun melawan infeksi. IL-1α dan IL-1β keduanya dihasilkan oleh makrofag,

monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon

inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-

faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-

leukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat

pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam.

Dengan demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam

pengaturan hematopoesis IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan

kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi menginduksi proses demineralisasi tulang

dan sinergis dengan tumor necrosis factor α dalam menstimulasi resorpsi tulang

terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat. Kadar IL-1 diketahui meningkat pada

gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau

mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan

dengan inflamasi yang stabil.

ii. Interleukin-2, IL-2 (T Cell Growth Factor, TCGF, lymphokine) adalah sejenis sitokina

yang disebut hormon leukositotropik,yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi

sel B dan sel T.IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15.IL-2

berperan dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting

untuk mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan sel T

memori.

20

iii. Interleukin-3, IL-3 (multi colony stimulating factor, MULTI-CSF, MCGF, MGC79398,

MGC79399 adalah sebuah hormon berjenis sitokina dari kelompok interleukin yang

mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel hematopoietik menjadi sel

progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam sel mieloid seperti eritrosit,

megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan dalam pelbagai

aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis, serta memiliki

potensi neurotropik. Umumnya IL-3 disekresi oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon

imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T dari sumsum tulang.

iv. Interleukin-4, IL-4 (BSF1, BCGF1, BCGF-1, MGC79402) adalah sitokina pleiotropik

yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan

IL-5 dan IL-13.IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor

yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas,dengan fungsi selular yang banyak

tumpang-tindih dengan IL-13.

v. Interleukin-5, IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor, EDF, TRF) adalah sitokina

sekresi sel TH yang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil.

Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik, 

seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves

dan tiroiditis Hashimoto.

vi. Interleukin-6 (Interleukin 6, Interferon beta-2, IFNB2, B cell differentiation factor, B

cell stimulatory factor 2, BSF2, Hepatocyte stimulatory factor, HSF, Hybridoma growth

factor, HGF, IL-6) adalah sitokina yang disekresi dari jaringan tubuh ke dalam plasma

darah, terutama pada fase infeksi akut atau kronis, dan menginduksi respon peradangan

transkriptis melalui pencerap IL-6 RA, menginduksi maturasi sel B.dan pencerap gp130 

IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti

monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara

21

terus-menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap

sejumlah rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-α, produk-produk bakteri, dan

infeksi virus. Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi

dan/atau aktivasi makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel

B, stimulasi hematopoesis dan differensiasi neural.

vii. Interleukin-8, IL 8  adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida dengan massa

sekitar 8-10 kDa yang digunakan untuk proses dasar, pengikatan heparin, peradangan

dan perbaikan jaringan. Ciri khas IL-8 terdapat pada dua residu sisteina dekat N-

terminus yang disekat oleh sebuah asam amino. Tidak seperti sitokina umumnya, IL-8

bukan merupakan glikoprotein. IL-8 diproduksi oleh berbagai macam sel, termasuk

monosit, neutrofil, sel T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial, setelah terpapar

antigen atau stimulan radang (ischemia dan trauma). Dua bentuk IL-8 (77 CXC dan 72

CXC) merupakan sekresi neutrofil pada saat teraktivasi. Produksi IL-8 yang berlebihan

selalu dikaitkan dengan penyakit peradangan, seperti asma, leprosy, psoriasis dll. IL-8

juga dapat menginduksi perkembangan tumor sebagai salah satu efek angiogenik yang

ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa kemokina yang memicu kemotaksis

neutrofil, IL-8 merupakan chemoattractant yang terkuat. Sesaat setelah terpicu, neutrofil

menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin.

Basofil, sel T, monosit dan eosinofil juga menunjukkan respon kemotaktik terhadap IL-8

dengan terpicunya aktivasi integrin yang dibutuhkan untuk adhesi dengan sel endotelial

pada saat migrasi.

viii. Interleukin-10 (human cytokine synthesis inhibitory factor, TGIF, IL10A, MGC126450,

MGC126451, IL-10, CSIF) adalah sitokina yang banyak disekresi oleh monosit, yang

memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan.[1]Pertama kali IL-10

dikenal karena kemampuannya untuk menghambat aktivasi dan fungsi efektor dari sel T,

22

monosit dan makrofaga.Fungsi rutin IL-10 tampaknya terutama menghambat atau

meniadakan respon peradangan, selain mengendalikan perkembangan dan diferensiasi

sel B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik, keratinosit dan sel

endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid.

ix. Interleukin 12, IL-12 adalah sejenis sitokina yang biasanya disekresi oleh DC, MAC dan

sel B limfoblastoid (NC-37), sebagai respon terhadap stimulasi antigen. IL-12 disebut

juga sebagai faktor stimulan sel T, karena berperan dalam diferensiasi sel T CD4

menjadi sel TH0 yang kemudian berkembang menjadi sel TH1. Sel T efektor yang

memproduksi IL-12 disebut sel T CD30. IL-12 juga stimulan bagi sitokina IFN-γ dan

TNF-α. Stimulasi IFN-γ dilakukan dengan mengurangi efek sitokina IL-4 yang menjadi

regulator IFN-γ. Lebih lanjut, produksi IFN-γ akan meningkatkan kadar IP-10 yang

bersifat anti-angiogenik (menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru).

x. Interleukin-13, IL-13 adalah sebuah protein dengan fungsi sitokina yang disekresi

berbagai sel, tetapi terutama oleh sel TH2. Berbagai efek biologis IL-13, seperti halnya

IL-4, terkait dengan sebuah faktor transkripsi yaitu STAT6.

xi. Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis, seperti

rheumatoid arthritis, penyakit periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis,

dikarekteristikkan dengan hilangnya tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan

meningkatnya osteoklastik resorpsi tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh

peningkatan produksi lokal sitokin pro-inflamatori seperti TNF-α. Tumor necrosis factor

juga merupakan sitokin multipotensial yang mempunyai berbagai efek biologik dan

diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF-α diproduksi terutama oleh

makrofag terhadap respon agent seperti lipopolisakkarida. TNF-α dan IL-1 keduanya

diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan polimorfonuklear

neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan sel-sel tersebut masuk

23

ke dalam lokasi inflamasi Molekul-molekul TNF-α menstimulasi resorpsi tulang dengan

menginduksi proliferasi dan differensiasi progenitor-progenitor osteoklas dan

mengaktifkan formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga sebagai mediator

proses destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I

oleh fibroblas sehingga memicu destruksi jaringan periodonsium. Osteoklas merupakan

sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan progenitor-progenitor

mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari colony-forming units

granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian mengidentifikasi ada dua cara

pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis. Pertama, diaktifkannya

macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang

kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK. TNF-α, seperti molekul-

molekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang produksi RANKL oleh sel-sel stroma,

dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel

untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga menstimulasi

produksi M-CSF oleh sel-sel stroma. Osteoclast differentiation factor (ODF, disebut

juga RANKL/TRANCE/OPGL) menstimulasi progenitor-progenitor osteoklas pada

monosit/makrofag menjadi osteoklas dengan adanya macrofage colony-stimulating

factor (M-CSF). Eksposur kronik TNF-α meningkatkan osteoklastogenesis melalui dua

mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF-α pertama kali mempengaruhi

osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam sumsum tulang oleh sel-

sel dasar untuk berdiferensiasi menjadi c-Fms+/CD11b+/RANK+/- progenitor-

progenitor osteoklas melalui mekanisme independent RANKL/RANK. Prekusor-

prekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan perifer

kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang matang (mekanisme dependent)

berperan mempercepat proses resorpsi tulang. Sebagai contoh, TNF-α bisa menginduksi

24

berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan osteoblas/sel-sel stroma, untuk

meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang mengikat RANK pada

permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan menginduksi differensiasi prekusor-

prekusor osteoklas. TNF-α juga bisa mengikat reseptornya pada permukaan prekusor-

prekusor osteoklas dan secara tidak langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi

osteoklas-osteoklas matang, kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi

secara tidak langsung.

xii. Interferon – Gamma (IFN-γ) IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami

dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk

mengontrol tumor. Ekspresi IFN-γ dihubungkan dengan sejumlah penyakit

autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun

adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang

paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.

IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN-α dan

IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN-γ dihasilkan

selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer

cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya

termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan

membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-

sel T sitolitik dan sel-sel NK.

Contoh aktivitas IFN-γ adalah:

1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag

2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag

3. Meningkatkan aktivitas sel Th2

25

4. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC

kelas I

5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi

6. Mempromosikan aktivitas sel NK

7. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi

faktor T.

IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan

ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel

endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel

tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel,

sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.

Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-

CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama

berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan

distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro - dan anti-

osteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.

Sitokin yang mengatur sistem imun non spesifik, yaitu :

• Tumor Necrosis Factor (TNF)

TNF merupakan mediator utama untuk respon peradangan akut terhadap bakteri

Gram- dan mikroba lainnya serta bertanggung jawab terhadap komplikasi sistemik

dari infeksi berat. Sumber utama TNF adalah fagosit mononuklear yang diaktivasi ,

atau sel T, NK yang dirangsang Ag. Pada fagosit mononuklear, TNF disintesa dalam

bentuk membran protein nonglycosilated type II, dengan terminus amino intraseluler

dan terminus karboksil ektraseluler. Bentuk membran TNF akan dipotong oleh

26

metalloproteinase dan melepas polipeptida. 3 dari polipeptida ini akan berpolimerisasi

dan membentuk protein TNF yang bersirkulasi. Ada 2 jenis reseptor TNF dengan

ukuran molekul 55 kD (TNF-RI=reseptor p55) dan 75 kD (TNF-RII=reseptor p75).

Kedua reseptor terdapat pada hampir semua jenis sel, dengan afinitas terhadap TNF

yang rendah Fungsi utama TNF adalah menstimulasi rekrutmen netrofil dan monosit

ke tempat infeksi dan aktivasi sel ini untuk mengeradikasi mikroba. TNF

menyebabkan sel endotel mengekspresikan molekul adhesi yang membuat permukaan

endotel bersifat adhesif untuk leukosit, awalnya untuk netrofil, tapi selanjutnya juga

untuk monosit dan limfosit. Komponen utama perlekatan ini adalah selectin dan

ligand untuk integrin leukosit.

• Interleukin-1 (IL-1)

Fungsi utama IL-1 adalah mediator respon peradangan pejamu terhadap infeksi dan

stimulus radang lainnya. Sumber utama IL-1 adalah fagosit mononuklear yang

teraktivasi. Ada 2 bentuk IL-1 (IL-1α dan IL-1β), keduanya hanya sedikit homolog

(<30%) tapi terikat ke reseptor permukaan yang sama. Yang banyak dijumpai dalam

sirkulasi adalah IL-1β.

• Chemokines

Kemokin adalah kelompok besar sitokin homolog yang merangsang pergerakan

leukosit dan mengatur perpindahan leukosit dari peredaran darah ke jaringan.

Kemokin diproduksi oleh berbagai sel sebagai respon rangsangan peradangan dan

menarik leukosit ke tempat peradangan. Reseptor kemokin terdapat pada permukaan

leukosit, dengan jumlah besar dijumpai pada sel T. Reseptor kemokin à 16 ,

terutama CCR5 dan CXCR4. Beberapa sel T aktif mensekresi kemokin yang

mengikat CCR5 dan menghalangi infeksi HIV Efek biologis kemokin:

27

Menarik sel yang berperan sebagai mekanisme pertahanan pejamu ke tempat

infeksi

Mengatur lalu lintas limfosit dan leukosit lainnya melalui jaringan limfoid

perifer

Terlibat dalam perkembangan sejumlah organ non-limfoid. Tikus yang

dihilangkan gen CXCR4 mempunyai kelainan fatal dalam perkembangan

jantung dan serebelum

• IFN tipe I (IFN-α, IFN-β)

Merupakan respon imun awal pada infeksi virus. Terdiri dari 2 kelompok utama IFN-

α dan IFN-β. IFN-α merupakan kelompok terdiri dari 20 polipeptida yang mirip

secara struktural, dikode oleh gen berbeda. Fagosit mononuklear merupakan produsen

utama, disebut juga interferon leukosit. IFN-β merupakan protein tunggal, diproduksi

banyak sel, mis:fibroblast, dan disebut juga interferon fibroblast. Sintesa IFN tipe I

adalah infeksi virus, terutama dsRNA yang diproduksi oleh virus saat replikasi dalam

sel. Efek biologis:

Mencegah replikasi virus, merupakan sinyal parakrin, sel yang terinfeksi virus

produksi IFN untuk melindungi sel sekitarnya

Meningkatkan ekspresi MHC kelas I

Merangsang perkembangan Th1 pada manusia

Menghambat proliferasi banyak sel, termasuk limfosit secara in vitro.

• IL-10

28

Merupakan inhibitor makrofag dan sel dendritik yang teraktivasi sehingga terlibat

sebagai kontrol reaksi imun non spesifik dan imunitas seluler. IL-10 mempunyai

struktur yang terdiri dari 4-α helical globular dan terikat dengan reseptor sitokin tipe

II. IL-10 diproduksi oleh makrofag yang teraktivasi dan menghambat fungsi

makrofag. Efek biologis:

Menghambat produksi IL-12 dengan mengaktivasi makrofag dan sel dendritik

Menghambat ekspresi ko-stimulator dan MHC kelas II pada makrofag dan sel

dendritik.

• IL-6

IL-6 berfungsi dalam respon imun innate dan adaptif, diproduksi oleh fagosit

mononuklear, sel endotel, fibroblast sebagai respon terhadap mikroba dan sitokin

lainnya, terutama IL-1 dan TNF.

• IL-15

IL-15 diproduksi oleh fagosit mononuklear dan sel lainnya sebagai respon terhadap

infeksi virus.

• IL-18

IL-18 secara struktural homolog dengan IL-1 dirangsang oleh reseptor yang mirip,

tapi mempunyai fungsi berbeda, diproduksi makrofag sebagai respon terhadap LPS

dan produk mikroba lainnya.

2.4 PERAN SITOKIN PADA PENYAKIT❑12,13,14,15,16

IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau

prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi,

29

tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili

IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan

sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun.

Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut

merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang

menjadi prototipe adalah IL-17A.

Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota

tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F.

Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini

adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun,

hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.

Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai

penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis

psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di

darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel

endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada

kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.

Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk

setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya

sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah

kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP =

matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand.

Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma

berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik.

30

Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien

tuberkulosis paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas auto

antibodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus.

Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan

produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel T¬h17.

BAB 3

KESIMPULAN

Sitokin adalah protein yang disekresikan oleh sel imunitas tubuh yang membawa

sinyal antara sel-sel lokal. Jenis-jenis sitokin, yakni : limfokin (sitokin yang dihasilkan

limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas

kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada

leukosit lainnya).

Fungi sitokin diantaranya : berperan dalam imunoregulasi tubuh, mekanisme

pertahanan tubuh (respon inflamasi, penyembuhan jaringan), hematopoesis, teknik

rekombinan DNA.

31

Klasifikasi sitokin sendiri dibagi berdasarkan struktur dan fungsi. Berdasarkan

struktur, sitokin terbagi atas : 1. Keempat famili α-helix bundel  sitokin, 2. non-imunologi

sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan thrombopoietin (TPO), 3. Famili IL-1, 4 Famili IL-

17. Berdasarkan fungsi, sitokin terbagi atas : tipe 1 (IFN-γ, TGF-β, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-

10, IL -13, dll).

Pada beberapa penyakit, sitokin family tipe IL-17 merupakan sitokin yang memiliki

pengaruh cukup besar karena sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan.

32