Indre Staceviciene Disertacija-spaudai-galutine …22357943/...Disertacija rengta 2011–2017 metais Vilniaus universitete. Disertacija ginama eksternu. Mokslinis konsultantas –

VILNIAUS UNIVERSITETAS

INDRĖ STACEVIČIENĖ

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KOLONIZACIJA

IKIMOKYKLINIO AMŽIAUS VAIKŲ NOSIARYKLĖJE IR JOS

ĮTAKA ŪMINIŲ KVĖPAVIMO TAKŲ INFEKCIJŲ EIGAI

Daktaro disertacija,

Biomedicinos mokslai, medicina (06B)

Vilnius, 2017

Disertacija rengta 2011–2017 metais Vilniaus universitete.

Disertacija ginama eksternu.

Mokslinis konsultantas – prof. habil. dr. Vytautas Usonis

(Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

3

TURINYS

Santrumpos .................................................................................................. 6

1. ĮVADAS .................................................................................................. 8

1.1. S.pneumoniae infekcijos problema ...................................................... 8

1.2. Darbo aktualumas ir mokslinis naujumas ............................................. 9

1.3. Darbo tikslas ....................................................................................... 10

1.4. Darbo uždaviniai ................................................................................. 11

1.5. Teorinė ir taikomoji darbo reikšmė ................................................... 11

1.6. Ginamieji disertacijos teiginiai ........................................................... 12

2. LITERATŪROS APŽVALGA ................................................................ 13

2.1. Literatūros paieška ............................................................................. 13

2.2. Streptokokų gentis ir S.pneumoniae rūšis . ........................................ 14

2.3. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje mechanizmai .................... 18

2.4. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje ištyrimas .......................... 24

2.5. S.pneumoniae kolonizacija ir serotipų pasiskirstymas sveikų ir

ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis sergančių vaikų

nosiaryklėje . ....................................................................................... 31

2.6. S.pneumoniae kolonizacijai turintys įtaką veiksniai ......................... 52

2.7. S.pneumoniae infekcijos rizikos veiksniai ......................................... 68

2.8. S.pneumoniae sukeliamų ligų įvairovė .............................................. 69

2.8.1. Gleivinių infekcijos .................................................................. 69

2.8.2. Invazinės ligos ........................................................................ 75

2.9. S.pneumoniae sukeltų ligų gydymo principai ir jautrumas

antibakteriniams preparatams ............................................................ 78

2.10. Skiepijimo įtaka S.pneumoniae nešiojimui ir pneumokokų

sukeliamoms ligoms . ...................................................................... 84

2.11. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ........................................... 88

3. TIRIAMIEJI IR TYRIMO METODAI . .................................................... 90

3.1. Etikos aspektai .................................................................................... 90

3.2. Tyrimo imtis ....................................................................................... 90

4

3.3. Tyrimo centrai ..................................................................................... 91

3.4. Tiriamųjų atranka ............................................................................... 92

3.5. Duomenų rinkimas ............................................................................ 92

3.6. Tiriamosios grupės charakteristika ..................................................... 93

3.7. Tyrimo metodai .................................................................................. 98

3.8. Vėlesnis tiriamųjų stebėjimas ........................................................... 102

3.9. Statistinės analizės metodai .............................................................. 103

4. REZULTATAI ........................................................................................ 104

4.1. S.pneumoniae nešiojimas ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis

sergančių vaikų nosiaryklėje ............................................................ 104

4.1.1. S.pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos miestuose ........ 104

4.1.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka

S.pneumoniae kolonizacijai ..................................................... 106

4.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas ūminėmis kvėpavimo

takų infekcijomis sergančių vaikų nosiaryklėje . ............................. 109

4.2.1. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas tirtuose

Lietuvos miestuose ................................................................ 110

4.2.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant

į amžių, lytį, sezoną ir kitus veiksnius .................................... 112

4.3. S.pneumoniae kolonizacijos įtaka ūminių kvėpavimo

takų infekcijų eigai .......................................................................... 114

4.4. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams ................. 119

4.4.1. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams

tirtuose Lietuvos miestuose .................................................... 121

4.4.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka

S.pneumoniae jautrumui antibakteriniams preparatams ........ 122

4.4.3. Antibakteriniams preparatams atsparių

S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas .................................. 125

4.5. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos gydymas ................................... 125

4.6. Teorinis pneumokokinės vakcinos efektyvumas .............................. 126

5

5. REZULTATŲ APTARIMAS ................................................................ 130

6. IŠVADOS ............................................................................................... 140

7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ..................................................... 141

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ................................................................. 142

9. PUBLIKACIJOS IR PRANEŠIMAI DISERTACIJOS TEMA ........... 178

10. KITŲ PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ........................................................ 180

11. PRIEDAI .............................................................................................. 181

12. PADĖKA ............................................................................................... 185

6

Santrumpos

BAL – bronchoalveolinis lavažas

CDC – Ligų kontrolės ir prevencijos centras (angl. Centers for Disease

Control and Prevention)

DAV – dauginis atsparumas vaistams

DNR – deoksiribonukleorūgštis

DPC – dienos priežiūros centrai (angl. day care centres, DCC), Lietuvoje

atitinka ikimokyklines ugdymo įstaigas

ECDC – Europos ligų prevencijos ir kontrolės centras (angl. European Centre

for Disease Prevention and Control)

EUCAST – Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto

(angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

H.influenzae – Haemophilus influenzae

Ig – imunoglobulinas

IPL – invazinė pneumokokinė liga

JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos

KPS – kapsulės polisacharidai

KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina

KTI – kvėpavimo takų infekcija

Lot. – lotynų kalba

M.catarrhalis – Moraxella catarrhalis

MSK – minimali slopinanti koncentracija (angl. minimum inhibitory

concentration, MIC)

NIP – nacionalinė imunoprofilaktikos programa

NP – nekrotizuojantis plaučių uždegimas

PAF – trombocitus aktyvinantis faktorius (angl. platelet activating factor)

PGR – polimerazinė grandininė reakcija (angl. Polymerase chain reaction,

PCR)

7

PI – pasikliautinieji intervalai

PPV – polisacharidinė pneumokokinė vakcina

PSO – Pasaulio sveikatos organizacija (angl. World Health Organization,

WHO)

PspC – pneumokokų paviršiaus baltymas C (angl. pneumococcal surface

protein C), dar vadinamas pneumokokų choliną prisijungiančiu baltymu

(angl. pneumococcal choline-binding protein)

RS – rizikos santykis (angl. hazard ratio)

SD – standartinis nuokrypis

SPn, S.pneumoniae – Streptococcus pneumoniae

sIgA - sekrecinis imunuglobulinas A

STGG terpė – nugriebto pieno–triptono–gliukozės–glicerino (angl. Skim milk-

tryptone-glucose-glycerin) terpė

ŠS – šansų santykis

UBB – užsitęsęs bakterinis bronchitas

ŪAKTI – ūminė apatinių kvėpavimo takų infekcija

ŪKTI – ūminė kvėpavimo takų infekcija

ŪVAU – ūminis vidurinės ausies uždegimas

ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija

BĮP – bendruomenėje įgytas plaučių uždegimas

VKTI – viršutinių kvėpavimo takų infekcija

ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas

8

1. ĮVADAS

1.1. S.pneumoniae infekcijos problema

Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae, SPn, pneumokokas) yra viena

iš dažniausių nosiaryklę kolonizuojančių patogeninių bakterijų. Ši kolonizacija

yra besimptomė, tačiau pneumokokų suaktyvėjimas gali sukelti įvairias

patologines būkles – nuo viršutinių kvėpavimo takų infekcijų (VKTI) iki sunkių

invazinių ligų [1, 2].

S.pneumoniae infekcija yra aktuali visuomenės sveikatos problema

visame pasaulyje, ypač kūdikių ir mažų vaikų. Pasaulio sveikatos organizacijos

(PSO) duomenimis, kasmet apie 1,6 mln. žmonių, iš jų apie 0,7–1 mln. vaikų iki

5 metų amžiaus miršta dėl pneumokokinės infekcijos [3]. Ji yra viena iš

pagrindinių ūminio vidurinės ausies uždegimo (ŪVAU), plaučių uždegimo,

sepsio ir meningito priežasčių [4–8]. Didėjantis pneumokokų atsparumas dažnai

vartojamiems antibakteriniams preparatams (pvz., makrolidams, cefa-

losporinams) ir dauginis atsparumas – dar viena aktuali visuomenės sveikatos

problema [9].

Pneumokokų sukelta liga neprasideda be anksčiau įvykusios

pneumokokų kolonizacijos nosiaryklėje. Ši kolonizacija ypač dažna vaikų,

jaunesnių nei 6 metai, nosiaryklėje [1, 10]. Be to, pneumokokų nešiojimas

nosiaryklėje yra pagrindinis veiksnys horizontaliam S.pneumoniae plitimui, o

bakterijos, išaugintos iš nosiaryklės tepinėlio, atspindi šiuo metu visuomenėje

cirkuliuojančias padermes [11]. Maži vaikai yra svarbiausias horizontalaus

pneumokokų plitimo šaltinis dėl didelio pneumokokų kolonizacijos dažnio šioje

amžiaus grupėje ir didelio vaikų skaičiaus bei artimo kontakto tiek

kolektyvuose, tiek šeimoje [1].

S.pneumoniae kapsulės polisacharidų įvairovė didelė: nustatyta daugiau

kaip 90 serotipų [12]. Skirtingi S.pneumoniae serotipai turi skirtingą polinkį

sukelti ligą [13]. S.pneumoniae nešiojimas, serotipų pasiskirstymas ir

9

atsparumas antibakteriniams preparatams įvairuoja atsižvelgiant į šalį, amžiaus

grupę, kilmę, tyrimo tipą ir daugelį kitų veiksnių [11, 14–20].

1.2. Darbo aktualumas ir mokslinis naujumas

Dėl didelio sergamumo S.pneumoniae infekcija yra aktuali pediatrinė

problema įvairiose pasaulio šalyse. Lietuvoje trūksta duomenų apie

S.pneumoniae kolonizacijos ir infekcijos dažnumą, cirkuliuojančius serotipus ir

atsparumą antibakteriniams preparatams.

Invazinė pneumokokinė liga (IPL) Lietuvoje diagnozuojama 0,23–0,56 /

100 000 gyventojų. Bendras Europos šalių sergamumas 4,19–5,12 / 100 000

gyventojų. Skandinavijos šalyse, Olandijoje ir Danijoje sergamumas IPL

gerokai didesnis – 11,92–15,8 / 100 000 gyventojų [21]. Tokį nedidelį

sergamumą IPL mūsų šalyje gali lemti retai arba netiksliai atliekami invaziniai

tyrimai (pvz., kraujo pasėlio paėmimas) bei antibakterinių preparatų vartojimas

iki tyrimų.

Nacionalinė visuomenės sveikatos priežiūros laboratorija, ben-

dradarbiaudama su kitomis šalies laboratorijomis, nuo 2006 metų atlieka

invazinių S.pneumoniae padermių serotipavimą. Tiriamų S.pneumoniae kultūrų

skaičius labai nedidelis, svyruoja nuo 18 iki 68 per metus vaikų ir suaugusiųjų

bandiniuose ir nuo 1 iki 15 vaikų iki 5 metų bandiniuose. Per devynerius metus

(2006–2014 m.) serotipai nustatyti tik 68 invazinėms S.pneumoniae padermėms

vaikų iki 5 metų amžiaus grupėje [22]. Toks nedidelis invazinių padermių kiekis

galimai neatspindi tikrosios padėties.

Taip pat nedidelis invazinių S.pneumoniae kultūrų kiekis (37–87 per

metus) tiriamas, nustatant atsparumą antibakteriniams preparatams. Vaikų

nosiaryklėje paplitusių pneumokokų atsparumas nežinomas, nes vaikų

duomenys pateikiami kartu su suaugusiųjų duomenimis [22, 23].

S.pneumoniae nešiojimas Lietuvoje tirtas tik keliuose miestuose. Vilniuje

1999, 2001 ir 2006 metų vasario kovo mėnesiais tirti sveiki vaikai

(n = 1625), lankantys ikimokyklines ugdymo įstaigas. Šio tyrimo metu taip pat

10

tirtas identifikuotų pneumokokų jautrumas antibakteriniams preparatams [24–

27]. Kaune 2004–2005 metais tirtas sveikų globos įstaigose augančių vaikų

(n = 601) S.pneumoniae nešiojimas [28]. Mums prieinamuose literatūros

šaltiniuose nepavyko rasti daugiau Lietuvoje atliktų tyrimų šia tema.

Mūsų tyrimas pirmą kartą apėmė ir kitus geografiškai svarbius Lietuvos

miestus. Jis buvo atliekamas visus metus, o tai leido įvertinti metų laikų įtaką

S.pneumoniae nešiojimui mūsų šalyje. Tirti ikimokyklinio amžiaus vaikai, kurie

yra pagrindiniai pneumokokų nešiotojai ir turi didžiausią S.pneumoniae

infekcijos riziką [29–34]. Ankstesniuose tyrimuose tirti sveiki vaikai, o į šį

tyrimą pirmą kartą mūsų šalyje įtraukti ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis

(ŪKTI) sergantys vaikai. Be to, įvertinta S.pneumoniae kolonizacijos įtaka

ŪKTI eigai. Tokių duomenų trūksta ne tik Lietuvoje, bet ir kitose pasaulio

šalyse.

Svarbu paminėti, kad tyrimas atliktas prieš konjuguotosios

pneumokokinės vakcinos (KPV) įtraukimą į nacionalinę imunoprofilaktikos

programą (NIP). Tai galimybė įvertinti skiepijimo KPV būtinumą ir teorinį

efektyvumą. Be to, didelės imties duomenys iš įvairių Lietuvos regionų sudaro

tvirtą pagrindą tolesniems tyrimams. Ateityje bus galima įvertinti KPV įtaką

S.pneumoniae nešiojimui, serotipų pasiskirstymui ir jautrumui anti-bakteriniams

preparatams.

1.3. Darbo tikslas

Įvertinti ikimokyklinio amžiaus vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo

takų infekcijomis, S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje ypatumus ir įtaką

ūminių kvėpavimo takų infekcijų eigai.

11

1.4. Darbo uždaviniai

1. Nustatyti S.pneumoniae kolonizacijos dažnumą ikimokyklinio amžiaus

vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nosiaryklėje.

2. Nustatyti tyrimo metu identifikuotų S.pneumoniae serotipus.

3. Įvertinti S.pneumoniae kolonizacijos įtaką ūminių kvėpavimo takų

infekcijų eigai.

4. Nustatyti tyrimo metu identifikuotų S.pneumoniae jautrumą anti-

bakteriniams preparatams.

5. Įvertinti potencialų konjuguotosios pneumokokinės vakcinos veiks-

mingumą Lietuvos vaikams.

1.5. Teorinė ir taikomoji darbo reikšmė

Žinant apie S.pneumoniae ir jo atskirų serotipų spektrą ikimokyklinio

amžiaus vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nosiaryklėje

bei šių mikroorganizmų atsparumą antibakteriniams preparatams, galima geriau

diagnozuoti ir racionaliau gydyti šią ligą, o taikant profilaktines priemones –

apsisaugoti nuo sunkių ligos atvejų. Siekiant sumažinti sergamumą

pneumokokine infekcija, svarbu žinoti, ar mūsų šalyje cirkuliuoja tie serotipai,

nuo kurių veiksmingai apsaugo šiuo metu rinkoje esančios vakcinos.

Darbas atliktas iki pradedant visuotinį kūdikių skiepijimą konjuguotąja

pneumokokine vakcina. Sukaupti duomenys gali tapti pagrindu tolesniems

tyrimams, siekiant įvertinti vakcinacijos įtaką cirkuliuojančių pneumokokų

serotipams. Be to, gauti rezultatai papildytų Europos duomenis apie

S.pneumoniae nešiojimą ir serotipų pasiskirstymą bei atsparumą

antibakteriniams preparatams.

Tiesioginė nauda dalyvavusiems mūsų tyrime – išauginus S.pneumoniae

kultūrą ir nustačius jos jautrumą antibakteriniams preparatams – žinomas

galimas ŪKTI sukėlėjas ir gydymui tinkami medikamentai (šiuo atveju –

antibakteriniai preparatai).

12

1.6. Ginamieji disertacijos teiginiai

1. S.pneumoniae kolonizacija yra dažna ikimokyklinio amžiaus vaikų,

sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nosiaryklėje.

2. Lietuvoje ikimokyklinio amžiaus vaikų nosiaryklėje vyrauja tie patys

S.pneumoniae serotipai, kurie dominavo kitose Europos šalyse iki

pneumokokinių vakcinų įtraukimo į nacionalinę imunizacijos programą.

3. S.pneumoniae kolonizacija turi neigiamą įtaką ūminių kvėpavimo takų

infekcijų eigai.

4. Dauguma S.pneumoniae yra jautrūs dažnai vartojamiems

antibakteriniams preparatams (penicilinams, makrolidams ir kt.).

5. Šiuo metu rinkoje esančios konjuguotosios pneumokokinės vakcinos

galėtų būti veiksmingos Lietuvos vaikams.

13

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. Literatūros paieška

Mokslinių publikacijų disertacijos tema buvo ieškota bibliografinėje

„Pubmed“ duomenų bazėje. Įvedus reikšminį žodį Streptococcus pneumoniae

(lot.) OR pneumococcal infection (liet. pneumokokinė infekcija), iš viso rasta

39 780 publikacijų (paieška paskutinį kartą atnaujinta 2017-03-12). Paiešką

papildžius reikšminiu žodžiu children (liet. vaikai), liko 11 865 straipsniai.

Papildomai į šią paiešką įvedus anglišką reikšminį žodį Lithuania (liet. Lietuva),

liko 4 straipsniai (atmetus tris publikacijas disertacijos tema). Penkiolikos metų

tarpsniu publikuoti tik trys straipsniai: vienas iš jų apie neinvazinių

pneumokokų, Haemophilus influenzae ir Moraxella catarrhalis atsparumą

antibakteriniams preparatams Lietuvoje ir Islandijoje [35]. Kitame straipsnyje

apžvelgti bakterinio meningito sukėlėjai [36]. Trečiame straipsnyje aprašyta

S.pneumoniae 3 serotipo klonų svarba neinvazinėms ligoms ir atsparumo

antibakteriniams preparatams ypatumai. Šis tyrimas atliktas Izraelyje, Kosta

Rikoje ir Lietuvoje [37]. Didelė mokslinių straipsnių gausa iš viso pasaulio ir tik

kelios publikacijos iš Lietuvos dar kartą pabrėžia disertacijos temos aktualumą.

Dėl didelės straipsnių pneumokokinės infekcijos tema gausos, mokslinių

publikacijų paieška buvo susiaurinta, siekiant apžvelgti disertacijos temai

aktualiausius straipsnius. Papildomai pasirinkti šie apribojimai: publikavimo

data – paskutinieji 10 metų (nuo 2006-01-01 iki 2016-12-31), paieškos laukai –

pavadinimas / santrauka. Atrinktos 2 658 publikacijos. Papildomai įvedus

angliškus reikšminius žodžius – nasopharyngeal carriage OR carriage (liet.

nešiojimas nosiaryklėje arba nešiojimas) OR nasopharyngeal colonisation /

nasopharyngeal colonization OR colonisation / colonization (liet. kolonizacija

nosiaryklėje arba kolonizacija) – rasta 613 straipsnių. Išanalizuotos visų šių

publikacijų santraukos ir atrinkti 253 straipsniai, kuriuose pateikta duomenų,

aktualių disertacijos temai. Visi jie buvo perskaityti ir išnagrinėti.

14

Literatūros apžvalga buvo papildyta informacija iš Lietuvoje

publikuojamų leidinių, taip pat buvo naudojami PSO, CDC, ECDC duomenys ir

kiti papildomi šaltiniai. Iš viso disertacijoje panaudota 320 literatūros šaltinių, iš

kurių 120 – paskutiniųjų penkerių metų. Literatūros šaltinių duomenys kaupti

EndNote X7.7.1 (licencijos nr. 5071776406) bibliografinėje sistemoje.

2.2. Streptokokų gentis ir S.pneumoniae rūšis

Streptococcus pneumoniae priklauso Streptokokų (Streptococcus)

genčiai, Streptococcaceae šeimai, Lactobacillales eilei, Bacilų (Bacilli) klasei,

Firmicutes tipui, Bakterijų (Bacteria) karalystei, Eubakterijų (Eubacteria)

domenui.

Bakterijų karalystė

Bakterijos – organizmai, kurie neturi susiformavusio branduolio, o tik jo

genetinį ekvivalentą – nukleoidą, sudarytą iš vienos ar kelių chromosomų, kurias

sudaro deoksiribonukleorūgštys (DNR), laisvai išsidėsčiusios citoplazmoje,

neatskirtos nuo jos membrana. Bakterinėje ląstelėje nėra eukariotinei ląstelei

būdingų organoidų, išskyrus daugybę mažyčių ribosomų, atliekančių baltymų

biosintezę. Ląstelės turinį (citoplazmą) dengia citoplazminė membrana, ląstelės

sienelė, gleivių kapsulė ar tiesiog gleivių sluoksnis [38].

Pagal chemines ir fizines bakterijų ląstelių sienelių savybes išskiriamos

dvi bakterijų grupės. Jos nustatomos dažant specialiu Gramo būdu, aprašytu

1884 m. danų mikrobiologo ir gydytojo Hanso Kristiano Gramo (Hans Christian

Gram). Iš pradžių mėginys nudažomas kristaliniu violetu, vėliau Gramo jodo

reagentu, tada apdorojus etanoliu ar acetonu gaunami dvejopi rezultatai.

Gramteigiamosios (G+) bakterijos išlaiko pirminę dažo spalvą, o

gramneigiamosios (G-) jos netenka. Papildomai dažant safraninu ar baziniu

fuksinu, G+bakterijos išlaiko pradinio nusidažymo spalvą ir atrodo tamsiai

violetinės, o G-bakterijos nusidažo antrąja, rožine spalva [8].

G+bakterijų ląstelių sienelės didžiąją dalį (50–90 proc.) sudaro

peptidoglikanas, kuris ir sulaiko pradinius dažus. Be peptidoglikano sienelėje

yra teicho rūgštys, nedaug polisacharidų, baltymų ir lipidų. G-bakterijų ląstelių

15

sienelėse peptidoglikanas sudaro tik nuo 1 iki 10 proc., jos turi papildomą išorinę

membraną, sudarytą iš polisacharidų, baltymų ir lipidų [38].

Streptokokų gentis

Streptokokai (Streptococcus) priklauso G+bakterijų grupei. Jie yra

nejudrūs, neformuojantys sporų, katalazei neigiami kokai (sferinės / rutulio

formos bakterijos), išsidėstę poromis ar grandinėle (gr. streptos – grandinėlė)

[38–40]. Katalazės testas padeda atskirti streptokokus nuo katalazei teigiamų

bakterijų, tokių kaip antai stafilokokai (Staplylococcus) ar mikrokokai

(Micrococcus). Katalazei teigiamos bakterijos turi fermentą katalazę, kuri

skaido vandenilio peroksidą į vandenį ir deguonį, todėl testo metu ant kolonijos

užlašinus vandenilio peroksido matomi deguonies burbuliukai.

Pirmą kartą Streptococcus terminą pavartojo Billroth C.A.T. (1874 m.),

stebėdamas žaizdose grandinėle išsidėsčiusius kokus [40]. Nuo to laiko labai

keitėsi ir, atsiradus technologinių galimybių, labai padaugėjo žinių apie

streptokokų morfologiją, fiziologiją, genetiką ir ryšį su kitais organizmais.

Streptokokų klasifikacija, pradėta XX amžiaus pradžioje, nuolat keitėsi

ir iki šiol nėra vienos bendros klasifikacijos, nes ši gentis labai įvairialypė [40–

42]. Klasifikuoti bandoma remiantis įvairiais kriterijais: kolonijų morfologija,

hemolize, biocheminėmis reakcijomis, serologiniu specifiškumu ar genų

sekomis [39, 41].

Pagal gebėjimą lizuoti avies kraujo eritrocitus streptokokai skirstomi į [41, 43]:

- α-hemolizinius, kurie iš dalies pažeidžia eritrocitus: dėl vandenilio

peroksido išsiskyrimo oksiduojasi hemoglobine esanti geležis ir

hemoglobinas virsta biliverdinu, dėl to susidaro žalsva arba pilkšva zona

aplink kolonijas (šie streptokokai dar vadinami žaliaisiais

streptokokais);

- β-hemolizinius, kurie visiškai lizuoja eritrocitus, todėl aplink kiekvieną

koloniją susidaro skaidrus ratas;

- γ-hemolizinius (nehemolizinius), kurie nesukelia hemolizės.

16

S.pneumoniae priklauso α-hemolizinių streptokokų grupei.

Amerikos mikrobiologė Rebecca Lancefield 1933 m. streptokokus

suskirstė į serologines grupes pagal ląstelės sienelę sudarančių angliavandenių

antigeninius skirtumus [39, 44]. Jos žymimos pagal abėcėlę, pvz., A, B, C, D ir

t.t. Grupei specifiniai antigenai yra arba polisacharidai (pvz., grupėse A, B, C,

E, F ir G), arba teicho rūgštys (pvz., grupėse D ir N), arba lipoteicho rūgštis

(pvz., grupėje H) [45]. Didžioji dalis pagal Lancefield klasifikuojamų bakterijų

yra β-hemolizinės ir susijusios su pūlingomis infekcijomis, tačiau kai kurie

štamai gali būti α–hemoliziniai ar net nehemoliziniai [8, 41]. S.pneumoniae, kaip

ir dauguma kitų α-hemolizinių streptokokų, nepriklauso nė vienai iš Lancefield

serologinių grupių.

1937 m. Sherman J.M. pasiūlė streptokokus suskirstyti į keturias

kategorijas: piogeninę (pyogenic), žaliųjų (viridans), pieno rūgšties (lactic) ir

enterokokų (enterococci). Šios kategorijos sudarytos remiantis hemolizės

reakcija, grupių angliavandenių antigenais ir fenotipiniais (fermentacijos ir

tolerancijos) testais [42, 46].

Piogeninę grupę sudarė β-hemoliziniai streptokokai su nustatytais

Lancefield grupių antigenais. Žaliųjų grupei priklauso streptokokai, kurie nėra

β-hemoliziniai, neauga esant aukštam pH, netoleruoja druskos ir neauga

žemesnėje nei 10 °C temperatūroje. Ši grupė ir šiandien žinoma kaip žalieji

streptokokai. Pieno rūgšties grupė buvo perklasifikuota ir pavadinta

Lactococcus gentis (Schleifer ir kt., 1985 m.), o enterokokų grupė –

Enterococcus gentis (Schleifer ir Kilpper-Bälz, 1984 m.) [40, 42].

Remiantis 16S rRNR (ribosominės ribonukleino rūgšties) genų

sekomis, Streptococcus genties rūšys suskirstytos į septynias grupes (pyogenic,

bovis, mitis, salivarius, anginosus, sanguinis ir mutans), kurios iš dalies

sutampa su fenotipinėmis grupėmis. Ši klasifikacija, paremta genetiniais

ryšiais, naudingiausia žaliesiems streptokokams, nes fenotipinis šių organizmų

klasifikavimas ypač painus [41]. Žalieji streptokokai dabar klasifikuojami į

penkias grupes: mitis, salivarius, anginosus, sanguinis ir mutans.

S.pneumoniae genetiškai ir fenotipiškai artimas Streptococcus mitis grupei,

17

tačiau iš kitų šios grupės bakterijų išsiskiria jautrumu optochinui ir tirpumu

tulžyje [41, 42].

S.pneumoniae rūšis

1881 m. du mikrobiologai, George M. Sternberg Jungtinėse Amerikos

Valstijose (JAV) [47] ir Louis Pasteur Prancūzijoje [48], nepriklausomai aprašė

lanceto formos poromis išsidėsčiusius kokus žmogaus seilėse. Pasteur L. ir

Stemberg G. M. suleido žmogaus seilių triušiams. Pasteur L. panaudojo vaiko,

mirusio nuo pasiutligės, seiles, o Sternberg G. M. panaudojo savo paties seiles.

Galiausiai abu tyrėjai iš triušių kraujo išskyrė diplokokus. Pasteur L. juos

pavadino Microbe septicemique du salive, o Sternberg G. M. – Micrococcus

pasteuri [47–49].

Vėliau ši streptokokų rūšis vokiečių gydytojo Albert Fraenkel pavadinta

Pneumococcus dėl polinkio sukelti plaučių ligą [50]. 1920 m. pavadinimas

pakeistas į Diplococcus pneumoniae, įvardijant plaučių uždegimą sukeliančias

kokų poras [51]. 1974 m. pneumokokams suteiktas dabartinis pavadinimas,

Streptococcus pneumoniae, remiantis jam būdingu augimu kokų grandinėlėmis

skystose terpėse [52].

S.pneumoniae – skalpelio (lanceto) formos, gramteigiamas, katalazei

neigiamas fakultatyvinis anaerobas [39, 41, 43]. Skersmuo svyruoja nuo 0,5 iki

1,25 m. Šių bakterijų dalijimasis vyksta vienoje plokštumoje. Atskilusios

ląstelės dažniausiai lieka sukibusios poromis, todėl tepinėlyje matomos kaip

diplokokai (lot. diplos – dvigubas, gr. coccus – grūdas, uoga), kartais gali būti

išsidėsčiusios pavieniui ar sudaryti trumpas grandinėles [41, 42, 44].

Augdamos kraujo agare sudaro 0,5–2,0 mm. α-hemolizines kolonijas,

apsuptas žalsvo ar pilkšvo žiedo, susidariusio dėl dalinės eritrocitų hemolizės.

Jų augimas sustiprinamas 5 proc. anglies dioksido aplinkoje arba anaerobinėmis

sąlygomis [8, 41]. Jaunos pneumokokų kolonijos atrodo iškilusios, panašiai kaip

žalieji streptokokai, o po 24–48 valandų auginimo jos tampa plokščios ir

įdubusios per vidurį. Kitiems žaliesiems streptokokams tokie pasikeitimai

nebūdingi [53].

18

S.pneumoniae nuo kitų žaliųjų streptokokų dažniausiai atskiriamas pagal

jautrumą etilhidrokupreino hidrochloridui (optochinui) [8]. Vis dėlto įvairiose

pasaulio šalyse nustatoma optochinui atsparių S.pneumoniae. Pavyzdžiui,

Portugalijoje aptikta 2,1–3,2 proc. optochinui atsparių S.pneumoniae [54, 55],

Indijoje – 1,1 proc. [56], Japonijoje – 0,68 proc. [57], Argentinoje – 0,58 proc.

[58], Brazilijoje – 0,85 proc. [59].

S.pneumoniae kolonijos turi polinkį autolizei dėl jautrumo peroksidui,

susidarančiam joms augant, bei autolizinų, peptidoglikanus ardančių

pneumokokų fermentų, poveikio. Dėl autolizės bakterijos gali neišaugti,

nepaisant teigiamos Gramo reakcijos. S.pneumoniae autolizę galima pagreitinti

tulžies rūgštimis, todėl tirpumo tulžyje testas padeda pneumokokus atskirti nuo

kitų α-hemolizinių streptokokų [8, 39, 41].

S.pneumoniae serotipai klasifikuojami remiantis biocheminiais ir

genetiniais skirtumais kapsulės polisacharidų (KPS) struktūroje. KPS yra labai

heterogoniški. Iki šiol aprašyta beveik 100 serotipų [1, 60], įskaitant naujus

serotipus 11E [61], 20A ir 20B [62], 6F, 6G [63], 6E [64] ir 6H [65]. Plačiai

taikomoje Danų sistemoje, serotipai sugrupuoti pagal panašias antigenines

savybes į 46 serogrupes, pvz., 9 serogrupė apima 9A, 9L, 9N ir 9V tipus.

Imunologinės kryžminės tos pačios serogrupės serotipų reakcijos gali suteikti

tam tikrą kryžminę apsaugą, tačiau skirtingų serogrupių kryžminių reakcijų

nėra [41].

2.3. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje mechanizmai

S.pneumoniae kolonizuoja vaikų nosiaryklę ir sudaro dalį normalios

mikrofloros [39, 41]. Kolonizacijos metu bakterijoms svarbiausia yra

prisitvirtinimas prie gleivinės, mityba ir dauginimasis. Visa tai pasiekti trukdo

natūralūs šeimininko apsaugos mechanizmai kvėpavimo takų gleivinėje,

šeimininko imuninė sistema ir kiti mikroorganizmai, bandantys kolonizuoti tą

pačią nišą [66].

19

Natūralūs šeimininko apsaugos mechanizmai

Du svarbūs natūralūs žmogaus apsaugos mechanizmai, kurie neleidžia

S.pneumoniae prisitvirtinti prie kvėpavimo takų gleivinės paviršiaus, yra gleivės

ir lizocimas [67, 68].

S.pneumoniae pašalinimo kartu su gleivėmis išvengia trimis būdais.

Pirmiausia, S.pneumoniae kapsulė, turėdama neigiamą krūvį, atstumia gleivėse

esančias sialo rūgšties liekanas, taip sumažinama tikimybė bakterijoms patekti į

gleives. Antra, pneumokokai išskiria kelias egzoglikozidazes, iš jų

neuraminidazes A ir B, β-galaktozidazę A ir β-N-acetilgliukozaminidazę, kurios

gali deglikozilinti gleivių glikokonjugatus. Tokiu būdu sumažinamas gleivių

klampumas ir bakterijų patekimas į gleives. Dėl tos pačios priežasties

pneumokokai lengviau prisitvirtina prie gleivinės sergant virusine infekcija,

kurios sukėlėjai, pavyzdžiui, gripo ar paragripo virusai, pasižymi

neuraminidazės aktyvumu. Trečia, pneumolizinas, poras ląstelių sienelėse

formuojantis toksinas, sumažina virpamojo epitelio aktyvumą ir taip apsaugo

S.pneumoniae nuo pašalinimo su gleivėmis [1, 8, 66, 68–70].

Antrasis apsauginis veiksnys, lizocimas, pasižymi muramidaziniu

aktyvumu, t. y. hidrolizuoja peptidoglikaną, esantį S.pneumoniae ląstelės

sienelėje. Be to, lizocimas veikia ir kaip katijoninis antimikrobinis peptidas, tokiu

būdu pasireiškia jo nemuramidazinis aktyvumas. S.pneumoniae išskiria du

fermentus, peptidoglikaną N-acetilgliukozamin-deacetilazę A ir O-acetil-

transferazę, kurie sugeba deacetilinti peptidoglikano molekules pneumokokų

paviršiuje, tokiu būdu padarydami bakterijas atsparias lizocimui [66, 67].

Šeimininko gleivinių imuninė sistema

Nosiaryklės gleivinę nuo S.pneumoniae kolonizacijos saugo tokie

įgimtos imuninės sistemos komponentai: sekrecinis IgA (sIgA) [71],

laktoferinas [72] ir komplemento sistemos komponentai [66, 73].

sIgA trukdo S.pneumoniae prisitvirtinti prie nosiaryklės gleivinės bei lemia

bakterijų opsonizaciją, o tai leidžia antigeną pateikiančioms ląstelėms ir

neutrofilams jas fagocituoti [71, 74, 75]. S.pneumoniae turi keletą būdų apsisaugoti

20

nuo sIgA poveikio. Pirma, pati kapsulė trukdo sIgA prisijungti prie bakterijų. Antra,

kai sIgA susijungia su kapsule, jį pradeda skaidyti pneumokoko IgA1 proteazė, taip

slopinama nuo IgA priklausoma pneumokokų opsonizacija. Likęs sIgA Fab

fragmentas jungiasi prie S.pneumoniae ląstelės sienelės, atidengdamas choliną

prijungiančius baltymus, tokiu būdu sumažina kapsulės neigiamą krūvį ir

palengvina bakterijų prisitvirtinimą prie epitelio ląstelių [66, 76].

Kitas gleivinių imuninės sistemos komponentas, laktoferinas, veikia

bakteriostatiškai sumažindamas bakterijų medžiagų apykaitai reikalingą

geležies kiekį, o apolaktoferinas (laktoferino forma be prijungtos geležies)

pasižymi baktericidiniu poveikiu. Pneumokokų paviršiaus baltymas A (angl.

pneumococcal surface protein A (PspA)) jungiasi su žmogaus apolaktoferino

aktyviuoju centru ir taip apsaugo S.pneumoniae nuo apolaktoferino

baktericidinio poveikio [66, 72].

Trečias svarbus įgimtos gleivinių imuninės sistemos komponentas yra

komplemento sistema. Jos aktyvinimas sukelia bakterijų opsonizaciją ir

fagocitozę [66]. Apsisaugoti nuo komplemento sukeltos opsonofagocitozės

labiausiai padeda S.pneumoniae kapsulė. Ji riboja komplemento prisijungimą

prie pneumokokų paviršiaus ir apsunkina jau prisijungusio komplemento

veikimą [73]. Be to, komplemento sukeliamą opsonizaciją slopina ir kiti

baltymai, tokie kaip antai pneumolizinas [77], pneumokokų paviršiaus baltymas

A [77, 78], pneumokokų paviršiaus baltymas C (angl. pneumococcal surface

protein C (PspC)), pneumokokų paviršiaus adhezinas (angl. pneumococcal

surface adhesin A (PsaA)) ir pneumokokų histidino triados baltymai [79].

Svarbus vaidmuo tenka PspC, kuris dar vadinamas choliną

prisijungiančiu baltymu. PspC gali prisijungti komplemento komponentą C3b,

tokiu būdu užkirsdamas kelią opsonizacijai. Be to, PspC prisijungia žmogaus

komplemento faktorių H, kuris slopina dviejų komplemento sistemos

komponentų aktyvinimą alternatyviajame ir lecitino keliuose bei C4b-

sujungiantį baltymą, kuris blokuoja klasikinį komplemento sistemos aktyvinimo

kelią [66, 80–82].

21

Prisijungimas prie epitelio

S.pneumoniae kapsulė padeda įveikti šeimininko apsaugos barjerus, bet

kartu dengia pneumokoko ląstelės sienelėje esančias jungtis, skirtas prisitvirtinti

prie epitelio ląstelių. S.pneumoniae gali keisti savo gebėjimą prisijungti prie epitelio

priklausomai nuo aplinkos. Šis procesas vadinamas fazės kitimu. Jo metu kapsulė

kinta priklausomai nuo polisacharidų kiekio nuo nepermatomos (stora kapsulė) iki

permatomos (plona kapsulė), o prisijungimo vietos pneumokokų paviršiuje

atitinkamai būna uždengtos arba atidengtos. Iš pradžių stora kapsulė apsaugo nuo

patekimo į gleives ir imunoglobulinų bei komplemento prisijungimo, taip

apsaugodama nuo opsonofagocitozės. O kai pneumokokai pasiekia nosiaryklės

gleivinės epitelį, pradeda vyrauti permatoma fazė, atidengiamos struktūros, skirtos

prisijungti prie epitelio ląstelių [66, 83, 84].

S.pneumoniae prisijungia prie epitelio ląstelės paviršiuje esančių

angliavandenių (glikokonjugatų, pvz., prie N-acetil-d-galaktozamino (GalNac)).

Prisijungimą skatina pneumokokų neuraminidazė A, kuri atskiria sialo rūgštį

nuo mucino, glikolipidų, glikoproteinų ir oligosacharidų ir taip padidina

N-acetilgliukozamino prisijungimo sričių ekspresiją [1, 8, 66].

S.pneumoniae prisijungimą taip pat pagerina hidrofobinės ir

elektrostatinės jėgos [85], pneumokokų fosforilcholino prisijungimas prie

trombocitus aktyvinančio faktoriaus receptoriaus [86] ir PspC prisijungimas prie

polimerinio imunoglobulino receptoriaus [75]. Visa tai palengvina epitelio

ląstelių transcitozę. Be to, pneumokokai savo paviršiuje turi piles, kurios

palengvina prisitvirtinimą prie nosiaryklės gleivinės ląstelių [87].

Kolonizacija kartu su kitais mikroorganizmais

Nosiaryklė yra gausiai kolonizuota įvairių mikroorganizmų. Tai

nuolatinė mikroflora ar laikinai gleivinę kolonizuojantys mikroorganizmai, ligų

nesukeliančios ar patogeninės rūšys [66, 88]. Per pirmuosius gyvenimo metus

net 95–100 proc. kūdikių yra bent kartą kolonizuoti galimu patogenu

(H. influenzae, S.pneumoniae ar M. catarrhalis) [89]. Mikroorganizmų išlikimas

priklauso nuo tarpusavio bendradarbiavimo ir konkurencijos strategijų [66, 88].

22

Pneumokokų sąveika su virusais, kitomis bakterijomis ar tarp pačių

S.pneumoniae serotipų yra skirtinga.

Virusinės infekcijos metu padidėja epitelio ląstelių prisijungimo

molekulių ekspresija. Prisijungimą prie šių molekulių dar palengvina gripo ar

paragripo virusų išskiriama neuraminidazė, kuri nuskelia sialo rūgšties liekanas.

Dėl šių priežasčių virusinių infekcijų metu būdinga didesnė S.pneumoniae

kolonizacija [66, 90, 91]. Be to, besimptomei pneumokokinei kolonizacijai virsti

invazine liga reikia vietiškai veikiančių uždegiminių mediatorių, tokių kaip antai

interleukinas 1 ir tumoro nekrozės faktorius (TNF), kurių atsiranda esant

virusinei infekcijai [1]. Taigi virusai pagerina sąlygas ne tik S.pneumoniae

kolonizacijai, bet ir invazijai.

Galima įvairi nosiaryklę kolonizuojančių bakterijų sąveika: augimo

slopinimas, sinergizmas ar apsikeitimas genetine medžiaga [66]. Pavyzdžiui,

manoma, kad yra neigiamas S.aureus ir S.pneumoniae ryšys kolonizuojant

nosiaryklę [20, 92]. In vitro tyrimai leidžia teigti, kad S.aureus išnaikinamas dėl

pneumokokų išskiriamo vandenilio peroksido (H2O2), tačiau šie rezultatai

nebuvo vienareikšmiškai atkartoti in vivo [93, 94]. Kitame tyrime teigiama, kad

S.aureus kolonizacijos galimybė sumažėja dėl pneumokokų pilių [95].

Bakterijos gali bendradarbiauti ar varžytis tarpusavyje, pasitelkdamos

šeimininko atsaką. S.pneumoniae kolonizacija kartu su H. influenzae baigiasi

greitu S.pneumoniae išnykimu iš viršutinių kvėpavimo takų. Tai siejama su

neutrofilų pagausėjimu. Be to, in vitro tyrimai atskleidžia, kad H. influenzae

komponentai specifiškai skatina nuo komplemento priklausančią S.pneumoniae

fagozitozę [66, 96].

Nosiaryklę gali kolonizuoti ne vienas, o daug skirtingų S.pneumoniae

serotipų. Konkuruojant tarpusavyje padeda pneumocinai, maži peptidai, kurie gali

sunaikinti tos pačios arba artimai giminingos rūšies bakterijas. Be to, pneumokokai

turi natūralų gebėjimą integruoti žuvusių ir artimai susijusių bakterijų DNR į savo

genomą, taip įgydami konkurencinį pranašumą [45, 66, 97, 98].

23

Biofilmai

Jei aplinkos sąlygos tinkamos, prie gleivinės paviršiaus prisitvirtinę

pneumokokai gali pradėti daugintis. Tokiu būdu susiformuoja nedidelė

pneumokokų bendruomenė, kartais vadinama jungiančiąja plėvele, kuri sudaro

paviršių, tinkamą kitiems pneumokokams prisijungti. Be to, prisijungti gali kitų

rūšių bakterijos. Susiformavusioje bendruomenėje bakterijų augimą ir

vystymąsi kontroliuoja iš ląstelės į ląstelę perduodami signalai. Ekstraląsteliniai

hidrolitiniai fermentai užtikrina maisto medžiagų buvimą, o polisacharidai –

pneumokokų išlikimą ir kaupimąsi [45].

Biofilmai – labai gerai struktūrizuotos ląstelių bendruomenės, kurios

gamina esktraląstelinę matricą ir gali prisitvirtinti tiek prie gyvų, tiek prie

negyvų paviršių [4]. Laura R. M. ir kt. 2012 metais pirmą kartą įrodė, kad

pneumokokai, kolonizuodami pelių nosiaryklę, suformuoja labai struktūrizuotus

biofilmus, pasižyminčius didesniu atsparumu antibakteriniams preparatams

[99]. Šiuos duomenis patvirtino Orihuela grupė, atradusi, kad, pelių nosiaryklės

kolonizacijos metu S.pneumoniae biofilmai susiformuoja ant nosies pertvaros

[100]. Pneumokokų gebėjimas formuoti biofilmus ant epitelio ląstelių tiesiogiai

susijęs su gebėjimu kolonizuoti nosiaryklę [4, 99].

Biofilmų formavimąsi skatina pneumokokų pasikartojantis baltymas,

turintis daug serino (angl. pneumococcal serine-rich repeat protein (PsrP)), kuris

pagerina bakterijų sukibimą tarpusavyje ir su kitų rūšių bakterijomis [101].

Biofilmų formavimasis S.pneumoniae kolonizacijos metu naudingas

keliais aspektais. Visų pirma, sukuriama saugi aplinka, kurioje bakterijos

lengviau prisitaiko prie šeimininko, nes sumažėja veiksnių, sukeliančių

uždegimą. Be to, padaugėja veiksnių, reikalingų maisto medžiagoms išgauti.

Kita biofilmo nauda yra bakterijų ląstelių buvimas arti viena kitos ir DNR,

užtkrinančios ektraląstelinės matricos formavimą, prieinamumas. Tai sudaro

puikias sąlygas bakterijoms keistis genetine informacija. Taip pagerėja išlikimo

ir prisitaikymo prie šeimininko galimybės. Be to, suformavę biofilmus

pneumokokai pasižymi didesniu atsparumu antibakteriniams preparatams [4].

24

2.4. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje ištyrimas

PSO sukurta Pneumokokų nešiojimo darbo grupė (PCWG, angl.

Pneumococcal Carriage Working Group) 2003 m. paskelbė standartinius

metodus, kaip tirti S.pneumoniae nešiojimą nosiaryklėje [102]. Pateiktose

rekomendacijose aprašyta, kaip paimti tepinėlį iš nosiaryklės, transportuoti ir

saugoti, kokius metodus taikyti S.pneumoniae identifikuoti ir serotipuoti.

2013 m. PSO šias rekomendacijas atnaujino [103].

Tiriamosios medžiagos paėmimas

Norint nustatyti mikroorganizmų kolonizaciją viršutiniuose kvėpavimo

takuose, galima tirti nosį, nosiaryklę ar burnaryklę.

Pneumokokų nešiojimo darbo grupė aprašė devynis mokslinius tyrimus,

atliktus nuo 1975 metų, kuriuose lyginamas S.pneumoniae kolonizacijos vaikų

nosiaryklėje ir burnaryklėje tyrimo jautrumas [103]. Net septyniuose iš devynių

mokslinių tyrimų nustatytas > 90 proc. S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje

tyrimo jautrumas ir tik viename 1975 m. publikuotame tyrime, kuriame buvo tirti

27 vaikai iš JAV, jautrumas siekė 57 proc. [104]. S.pneumoniae nešiojimo

burnaryklėje tyrimo jautrumas > 90 proc. nustatytas tik viename iš devynių tyrimų

(1975 m. JAV publikuotame nedidelės imties (n=27) tyrime [104]).

Akivaizdų S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje ir burnaryklėje tyrimų

jautrumo skirtumą parodė Greenberg D. ir kt. 2004 m. publikuotame, Izraelyje

atliktame tyrime, kuriame 216 vaikų, jaunesnių nei 60 mėnesių, paimti tepinėliai

ir iš nosiaryklės, ir iš burnaryklės. Jei būtų buvę tirti tik nosiaryklės tepinėliai,

S.pneumoniae būtų neaptikta 2 proc. ir 2 proc. atvejų, o jei būtų buvę tiriami tik

burnaryklės tepinėliai, S.pneumoniae būtų neaptikta 77 proc. ir 66 proc. atvejų,

tiriant vaikus pagal amžiaus grupes nuo 0 iki 23 mėnesių bei nuo 24 iki

59 mėnesių [105].

Siekiant nustatyti S.pneumoniae nešiojimą kūdikių ir vaikų amžiuje, PSO

rekomenduoja imti tepinėlius tik iš nosiaryklės [102, 103]. Teigiamų rezultatų,

kurių būtų gauta papildomai tiriant ir burnaryklę, šioje amžiaus grupėje yra

santykinai mažai [103].

25

Palyginus tepinėlius iš nosies ir nosiaryklės, siekiant nustatyti

S.pneumoniae nešiojimą, patikimų skirtumų nerasta [106, 107]. Rezultatai taip

pat nesiskyrė lyginant aspiratus iš nosiaryklės su tepinėliais iš nosies [106, 108]

ar iš nosiaryklės [106]. Abdullahi O. ir kt. nustatė, kad rezultatai tikslesni, tiriant

nosiaryklės nuoplovas negu tepinėlius iš nosiaryklės, tačiau papildomai

nustatytų atvejų buvo per mažai, kad gaunama nauda nusvertų tiriamajam

sukeliamą diskomfortą ir mažesnį tiriamųjų, sutinkančių dalyvauti tyrime,

skaičių [109].

Van den Bergh ir kt. tyrė alternatyvius bakterijų aptikimo metodus

vaikams, sergantiems viršutinių kvėpavimo takų infekcija. Tyrime dalyvavo 66

vaikai iš Olandijos nuo 0 iki 4 metų. Tirtos išskyros ant nosinės, gautos nuvalius

ar išpūtus nosį. S.pneumoniae nustatyta panašiu santykiu, neatsižvelgiant į tai,

ar buvo tiriamas tepinėlis nuo nosinės (65 proc.), ar atliekami nosiaryklės ar

nosies tepinėliai (abiem atvejais 64 proc.) [107].

PSO rekomenduoja rinktis nosiaryklės tepinėlius [102, 103]. Aspiracija

ar nosiaryklės nuoplovos taip pat yra priimtini tyrimo metodai, nes jų jautrumas

nustatant S.pneumoniae prilygsta ar net lenkia nosiaryklės tepinėlius, tačiau šie

tyrimai blogiau toleruojami tiriamųjų. Tokiu atveju, kai neįmanoma atlikti

nosiaryklės tepinėlio, nosies tepinėlis arba tepinėlis nuo matomų išskyrų išpūtus

nosį į nosinę yra geriau, nei neturėti jokios tiriamosios medžiagos. Vis dėlto bet

koks nukrypimas nuo rekomenduojamos nosiaryklės tepinėlio metodikos turi

būti aiškiai apibūdinamas, kad būtų galima tiksliai palyginti tyrimų rezultatus

[103].

Kelių nosiaryklės tepinėlių ėmimas to paties vizito metu reikšmingai

nepadidina tyrimo jautrumo, bet sukelia daugiau diskomforto tiriamajam [109],

todėl PSO rekomenduoja atlikti tik vieną tepinėlį siekiant nustatyti

S.pneumoniae nešiojimą [103].

Pagal 2003 m. PSO rekomendacijas tamponėliai turėtų būti vaikiško

dydžio, pagaminti iš lankstaus aliuminio, su kalcio alginato arba polietileno

tereftalato (Dacron) galiuku [102]. 2013 m. atnaujintose rekomendacijose

papildyta, kad taip pat galima naudoti nosiaryklės tamponėlius, pagamintus iš

26

regeneruotos celiuliozės pluošto (Rayon) arba nailono (poliamidinio pluošto)

[103].

Tiriamosios medžiagos transportavimas

Tiriamajai medžiagai transportuoti ir saugoti PSO rekomenduoja

nugriebto pieno–triptono–gliukozės–glicerino (STGG, angl. Skim milk-

tryptone-glucose-glycerin) terpę, nes ji nepatentuota, lengvai pagaminama iš

visiems prieinamų ingredientų, nebrangi ir buvo sėkmingai naudojama daugelio

mokslininkų, tyrusių pneumokokų ir kitų viršutinių kvėpavimo takų bakterijų

nešiojimą [102, 103].

Šiuo metu yra daug S.pneumoniae kultūrų transportavimo būdų. Iš jų

paminėtini: STGG terpė, silicio gelio maišeliai drėgmei sugerti, Dorset’o terpė,

Amies transportinė terpė, šokolado agaras ar kita agaro terpė arba liofilizacija.

Pagal PSO, priimtinas kiekvienas paminėtas metodas ar kiti metodai, jei įrodyta,

kad jie taip pat efektyvūs [103].

Hare K. M. ir kt. įrodė, kad Amies transportinė terpė yra alternatyvi

tiriamosios medžiagos transportavimo terpė [110]. Ji yra Stiuart’o (angl. Stuart)

terpės modifikacija, kurioje glicerofosfatas pakeistas neorganiniu fosfatu, o

metileno mėlis – aktyvinta anglimi. Taip pat pridėta kalcio ir magnio, kurie

padeda išlaikyti bakterijų sienelių pralaidumą. Amies transportinė terpė užtikrina

tokių mikroorganizmų, kaip antai Streptococci, Trichonomas sp., Neisseira sp.,

Haemophilus sp., Corynebacteria, Enterobacteriaceae ir kt. gyvybingumą iki

3 dienų, nors tyrimams geriausia, jei bakterijos pradedamos auginti per

pirmąsias 24 valandas [111].

Jei mikrobiologiniai tyrimai atliekami per keletą dienų, tiriamąją

medžiagą galima saugoti −20 ◦C temperatūroje (2003 m. buvo leidžiama taip

saugoti iki 6 savaičių), jei tiriama po ilgesnio laiko, bandinius rekomenduojama

saugoti labai žemoje temperatūroje (−70 ◦C ar dar žemesnėje) [102, 103].

27

S.pneumoniae identifikavimas

Pagal PSO, S.pneumoniae išauginimas mitybinėje terpėje turėtų išlikti

auksiniu standartu, nustatant S.pneumoniae iš nosiaryklės tepinėlių. Ideali

mitybinė terpė turėtų slopinti kitų bakterijų augimą, neslopindama pačių

pneumokokų augimo. Kraujo agaras, pavyzdžiui, Kolumbijos (angl. Columbia),

arba triptikazės sojos agaras su avies, arklio ar ožkos krauju, papildytas

2,5–5 μg / ml gentamicino (2013 m. PSO rekomendacijose – 5 μg / ml

gentamicino) rekomenduojamas kaip pagrindinė mitybinė terpė S.pneumoniae

auginti. Kraujo – kolistino ir nalidikso rūgšties arba kolistino ir oksolino rūgšties

agarai yra priimtinos alternatyvos, tačiau jie neslopina stafilokokų augimo.

Niekada neturėtų būti naudojamas žmogaus kraujo agaras [102, 103].

Mėginiai sėjami į selektyvias mitybines terpes, pasėliai per naktį

auginami 35–37 0C temperatūros 3–10 proc. anglies dioksido aplinkoje [102,

103]. Lėkštelės, kuriose niekas neauga, inkubuojamos dar 24 valandas prieš

patvirtinant, kad niekas neišaugo [103]. Jei reikia, gali būti atliekamas pusiau

kiekybinis α-hemolizinių kolonijų augimo vertinimas. Tolesnei analizei

paimamos pavienės kolonijos [102, 103].

Identifikuojant S.pneumoniae, remiamasi išaugintomis bakterijų

kultūromis, kurios pasižymi klasikiniu fenotipu, jautrumu optochinui ir tirpumu

tulžyje. Jautrumas optochinui nustatomas pagal inhibicinės zonos skersmenį. Jei

naudojamas 6 mm. diskas, inhibicinė zona >14 mm. vertinama kaip jautru

optochinui, nuo 7 iki 13 mm. – vidutiniškai jautru, o < 7 mm. – atsparu. Jautrūs

optochinui mikroorganizmai vertinami kaip pneumokokai, vidutiniškai jautrūs

optochinui tiriami dėl tirpumo tulžyje. Jei bakterijos optochinui atsparios,

vertinama, kad tai ne pneumokokai [102]. Vis dėlto nedidelė pneumokokų dalis

(0,58–3,2 proc.) gali turėti atsparumą optochinui [54, 55, 58].

Per pastarąjį dešimtmetį buvo sukurta naujų metodų pneumokokams

nustatyti biologiniuose mėginiuose. Jie remiasi PGR reakcija ir specifinių DNR

žymenų, tokių kaip antai autolizinas (lytA), pneumolizinas (ply), pneumokokų

paviršiaus adhezinas (psa A) ir kitų nustatymu [41, 103]. Iš šių metodų PSO

rekomenduoja lytA realaus laiko PGR, tačiau pabrėžia, kad bakterijų kultūrų

28

išauginimas turėtų likti auksiniu standartu, nustatant S.pneumoniae nosiaryklės

tepinėliuose [103].

S.pneumoniae serotipavimas

Kapsulės paburkimo testas, dar vadinamas Kvelungo (Quellung) reakcija

arba Noifeldo (Neufeld) testu, šiuo metu yra standartinis S.pneumoniae

serotipavimo metodas [102, 103]. Kai S.pneumoniae kapsulės polisacharidiniai

antigenai susijungia su specifiniais antikūnais, mikroskopu matomas kapsulės

paburkimas, atsirandantis dėl įvykusios imunoprecipitacijos, dėl kurios keičiasi

kapsulės refrakcinis indeksas, be to, bakterijos agliutinuoja [112].

Vienuolika Europos laboratorijų dalyvavo pagrindžiant S.pneumoniae

serotipavimo metodiką. Kiekvienos laboratorijos buvo paprašyta tipuoti

70 nenurodytų S.pneumoniae padermių. Aprašyta didelė Kvelungo testo ir kitų

serotipavimo metodų (latekso agliutinacijos reakcijos, gelio difuzijos) atitiktis.

Klaidingas serotipų nustatymas Kvelungo metodu (5,2 proc., šešiose

laboratorijose) reikšmingai nesiskyrė, palyginti su kitais serotipavimo metodais

(5,7 proc., penkiose laboratorijose) [113].

Deja, taikant Kvelungo reakciją, negalima nustatyti kelių serotipų

viename tiriamame mėginyje. Ši reakcija taip pat nepatogi, kai reikia ištirti daug

mėginių [60]. Be to, Kvelungo reakcija yra brangi, reikia laiko ir atitinkamos

patirties turinčio personalo [103].

Latekso agliutinacijos reakcija – alternatyvus metodas serotipuojant

S.pneumoniae [102, 103]. Palyginti su Kvelungo reakcija, latekso agliutinacijos

reakcija yra pigesnė, lengviau išmokstama atlikti ir vertinti, be to, jai nereikalingas

mikroskopas. Šis metodas tinkamesnis įstaigoms, turinčioms ribotą biudžetą ir

mažesnių galimybių apmokyti darbuotojus [103, 114].

Latekso agliutinacijos reakcija naudojama nustatant antigenus

biologinėje medžiagoje. Biologinė medžiaga sumaišoma su suspensija, kurioje

yra latekso dalelių, sujungtų su antikūnais prieš ieškomą antigeną. Jei antigenas

yra tiriamojoje medžiagoje, jis sureaguoja su antikūnais ir susiformuoja

29

agregatai (iškrenta nuosėdos). Jei ieškomo antigeno nėra, mišinys išlieka toks,

koks buvo – tolygi suspensija [115].

Galima rinktis komercinius reagentų rinkinius, pvz., Pneumotest-Latex

(gamintojas Statens Serum Institut, Danija), arba juos pasigaminti [114].

Pneumotest-Latex rinkinys susideda iš 14 skirtingų antiserumų prieš

pneumokokus (lašintuvai nuo A iki I ir nuo P iki T), sujungtų su latekso

dalelėmis. Naudojant lentelę (9 lentelė) galima identifikuoti 23 serotipus,

įeinančius į 23-valentę polisacharidinę pneumokokinę vakciną, ir papildomus 25

serotipus, pasižyminčius kryžminėmis reakcijomis [60]. Aklai tikrinant 352

mėginius, kuriuose buvo 90 S.pneumoniae serotipų, 336 (95,5 proc.) nustatyti

teisingai, taikant Pneumotest-Latex rinkinį [116]. Palyginti su kitais

fenotipavimo metodais, taikant Pneumotest-Latex, galima nustatyti daugiausia

S.pneumoniae serotipų. Šis metodas plačiai naudojamas serotipuojant

S.pneumoniae [60].

Galimi ir kiti fenotipiniai S.pneumoniae serotipavimo metodai, kurie

remiasi antigeno nustatymu. Tai taškinė hibridizacijos analizė (angl. the dot blot

assay) [117, 118] ar kolonijinės hibridizacijos analizė (angl. colony blot assays)

[119], kurios leidžia vienu metu ieškoti ir nustatyti net ir negausius skirtingus

serotipus tame pačiame mėginyje, tačiau šie metodai trunka per daug ilgai,

taikant juos epidemiologiniam pneumokokų serotipavimui [60].

Imunofermentinė analizė (angl., an enzyme-linked immunosorbent assay,

ELISA) [120] ir konkurencinė imunofermentinė analizė (angl. a competitive

enzyme immunoassay, EIA) [121] pasižymi dideliu jautrumu, tačiau antiserumai

nėra prieinami komerciniais pagrindais, reagentai galioja ribotą laiką, o patys

tyrimai trunka ilgai, rezultatai būna tik po kelių dienų [60]. Tėkmės citometrija

su fluorescuojančiais rutuliukais (angl. bead-based assays on a flow-cytometry)

[122, 123] užtikrina greitą, tikslų, net ir kelių skirtingų serotipų nustatymą vienu

metu iš mažo klinikinės medžiagos kiekio [60].

Visų antigeno-antikūno reakcijomis pagrįstų metodų trūkumas yra

kryžminės reakcijos. Jų būna mažiau, kai serotipui nustatyti reikia didelio kiekio

surištų antikūnų, pavyzdžiui, Kvelungo reakcijoje, arba kai taikomas kiekybinis

30

surištų antikūnų nustatymas, pavyzdžiui, atliekant tėkmės citometriją su

fluorescuojančiais rutuliukais. Be to, šių metodų kokybę galima pagerinti,

taikant nespecifinių reaktyvių antikūnų absorbciją ar naudojant monokloninius

antikūnus [103, 117].

Bentley S. D. ir kt. 2006 m. apžvelgė nukleotidų sekas, koduojančias 90

pneumokokų serotipų atitinkamas kapsulių sritis [124]. Informacija apie šiuos

serotipams specifinius genus leido sukurti genotipinius S.pneumoniae

serotipavimo metodus.

Genotipavimo metodų pavyzdžiai apima mikrogardelių metodą (angl.

microarray) [125, 126], tikro laiko polimerazinę grandininę reakciją (PGR)

(angl. real-time polymerase chain reaction (PCR)) [127, 128], PGR kartu su

sekvenavimu (angl. PCR combined with sequencing) [129, 130], dauginę PGR

(angl. multiplex PCR) [131, 132] ir kt. Dauginės PGR produktai paprastai

nustatomi atliekant elektroforezę gelyje, bet gali būti naudojami ir kiti metodai,

pavyzdžiui, masių spektrometrija [133], DNR hibridizacija [134] arba

automatizuota kapiliarinė elektroforezė [135].

Nustatant genotipą, didžiausias trūkumas yra kapsulę koduojančių genų

sekų įvairovė, dėl kurios galimas netikslus taikinio pasirinkimas ir prarandama

galimybė atskirti artimai susijusius serotipus. Sekvenavimo duomenų

atnaujinimas ir papildymas turėtų padėti geriau pasirinkti taikinius ir sukurti

pradmenis / genetinius zondus, kurie jautrumu ir specifiškumu prilygtų auksiniu

standartu laikomiems metodams [103].

PSO neišskiria kurio nors vieno iš šių metodų, tik pabrėžia, kad

kiekvienas S.pneumoniae serotipuoti naudojamas metodas turi būti griežtai

patikrintas, lyginant su Kvelungo testu. S.pneumoniae serotipavimas tiesiogiai

iš nosiaryklės tepinėlio kol kas nėra pakankamai išplėtotas, todėl

nerekomenduojamas kaip pagrindinis metodas [103].

S.pneumoniae jautrumo antibakteriniams preparatams nustatymas

Diskų difuzijos metodas naudojant 1 μg oksacilino diską yra efektyvus

atrankos metodas penicilinui nejautriems pneumokokams nustatyti. Šis metodas

31

labai jautrus, tačiau nelabai specifiškas, nes štamai, kurių neaugimo zonos

skersmuo ≤ 19 mm, gali pasižymėti įvairiu jautrumu benzilpenicilinui. Dėl šios

priežasties visiems štamams, kurie pagal oksacilino diską yra nejautrūs

(neaugimo zonos skersmuo ≤ 19 mm), reikia papildomai nustatyti penicilino

MSK (mažiausią slopinančią koncentraciją, angl. minimum inhibitory

concentration, MIC) [136].

Pagal Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto

(angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)

rekomendacijas, S.pneumoniae vertinamas kaip jautrus penicilinui, kai MSK

≤0,06 mg/l. Meningito atveju S.pneumoniae vertinamas kaip atsparus

penicilinui, kai MSK viršija 0,06 mg/l, kitais atvejais S.pneumoniae vertinamas

kaip atsparus penicilinui, kai MSK viršija 2 mg/l [136].

S.pneumoniae atsparumas kitiems antibakteriniams preparatams taip pat

nustatomas diskų difuzijos metodu. Eritromicino diską galima naudoti nustatant

jautrumą azitromicinui, klaritromicinui ir roksitromicinui. Štamai, kurių

neaugimo zonos skersmuo < 19 mm, vertinami kaip atsparūs, o kai skersmuo

22 – vertinami kaip jautrūs [137].

Dauginis atsparumas vaistams (DAV) apibrėžiamas kaip nejautrumas

penicilinui ir nejautrumas 2 ar daugiau ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų

klasių [138].

2.5. S.pneumoniae kolonizacija ir serotipų pasiskirstymas sveikų

ir ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis sergančių vaikų

nosiaryklėje

Mokslinių publikacijų paieška aprašyta 2.1 skyriuje „Literatūros

paieška“. S.pneumoniae nešiojimo analizei buvo pritaikyti papildomi atrankos

kriterijai:

- tyrimai atlikti iki KPV įtraukimo į NIP (tyrimų metu KPV buvo

neprieinamos ar prieinamos tik nedidelei daliai vaikų, dažniausiai tik privačioje

32

praktikoje; jei tyrimai atlikti prieš ir po vakcinacijos išplitimo, duomenys šioje

apžvalgoje pateikiami tik prieš KPV įtraukimą į NIP);

- į tyrimą įtraukti KPV ar PPV–23 neskiepyti vaikai (jei dalis į tyrimą

įtrauktų vaikų buvo skiepyti, duomenys pateikiami tik tame tyrime dalyvavusių

neskiepytų vaikų; jei duomenys apie neskiepytus vaikus nenurodyti atskirai,

toks tyrimas į apžvalgą neįtrauktas);

- į tyrimą įtraukti ikimokyklinio amžiaus (iki 7 m.) vaikai;

- tirti vaikai sveiki ar sergantys ŪKTI (jei S.pneumoniae nešiojimas tirtas

tik tam tikromis ligomis sergančių vaikų grupėse, pvz., sergančiųjų bronchų

astma, cukriniu diabetu ar cistine fibroze, tokie straipsniai į apžvalgą neįtraukti).

PSO 2003 ir 2013 metais paskelbė rekomenduojamus standartinius

metodus, kaip tirti S.pneumoniae nešiojimą viršutiniuose kvėpavimo takuose

[102, 103]. Vis dėlto sunku palyginti S.pneumoniae nešiojimą įvairiose šalyse

dėl skirtingos tyrimų metodikos (skyrėsi imčių dydis, charakteristika, tyrimo

laikotarpis, tiriamosios medžiagos paėmimo, transportavimo, laboratorinės

diagnostikos metodika ir kt.). Palyginimą taip pat apsunkina tai, kad kai kuriose

publikacijose pateikti neišsamūs duomenys.

S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų

efektyvumas įvairiose pasaulio šalyse

S.pneumoniae nešiojimo dažnis skirtingose pasaulio šalyse iki KPV

įtraukimo į NIP turėjo labai plačias ribas ir svyravo nuo 6,5 proc. iki 97 proc.

Mažiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis (6,5 proc.) publikuotas 2007 m.

Indijoje atliktame tyrime. Jo metu tepinėliai iš nosiaryklės tirti 200 sveikų vaikų

nuo 3 mėn. iki 3 metų [139]. Didžiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis

publikuotas 2006 m. Gambijoje, kur daugiau nei 90 proc. tirtų vaikų iki 5 metų

(n = 666) nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje, o kūdikių pneumokokų nešiojimas

siekė 97 proc. [140].

Apžvelgus tyrimus, atliktus iki KPV įtraukimo į NIP, galima teigti, kad

S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų vyravo 6B, 19F, 23F,

33

6A serotipai ir 14 serogrupė. Visi jie yra KPV-13 sudėtyje, o KPV-7 ir KPV-10

nėra tik 6A serotipo.

Daugumoje apžvelgtų tyrimų S.pneumoniae nešiotojams nustatyta po

vieną serotipą. Keliuose tyrimuose tam pačiam asmeniui to paties tyrimo metu

aptiktas daugiau nei vienas serotipas: Venesueloje – 1,8 proc. (5/271) [141],

Čekijoje – 1,9 proc. (3/162) [142], Norvegijoje – 9,9 proc. (57/573) [143],

Kambodžoje – 11,0 proc. nešiotojų (66/601) [33]. Malavyje ištyrus 189 vaikus

iki 13 metų net 40 proc. pneumokokų nešiotojų (46/116) nustatytas daugiau nei

vienas serotipas: 27 proc. (31/116) nešiojo du serotipus, 11 proc. (13/116) – tris

serotipus, 2 proc. (2/116) – keturis serotipus. Šio tyrimo metu keliems

serotipams aptikti galėjo turėti įtakos serotipuoti pasirinktas mikrogardelių

metodas (angl. miccroarray) [144].

Mažiausias (13,4 proc.) ir didžiausias (88,2 proc.) teorinis KPV-7

efektyvumas publikuotas Turkijoje, atitinkamai 2003–2004 metais [145] ir

2007–2008 metais [146]. Europoje teorinis KPV-7 efektyvumas svyravo nuo

33 proc. Danijoje [147] iki 76,5 proc. Prancūzijoje [15]. Afrikos šalyse rezultatai

panašūs. Mažiausias efektyvumas (36,4 proc.) publikuotas Senegale [148], o

didžiausias (63–70 proc.) – Gambijoje [140]. Šiaurės ir Pietų Amerikoje

KPV-7 teorinis efektyvumas buvo nuo 23,6 proc. Kolumbijoje [149] iki

58,4 proc. Brazilijoje [150].

KPV-10 teorinis efektyvumas skaičiuotas rečiau (17/85). Mažiausias

efektyvumas publikuotas Turkijoje – 17,3 proc. [145], o didžiausias Lenkijoje –

73,7 proc. [11]. KPV-13 teorinio efektyvumo ribos taip pat plačios – nuo

17,3 proc. Turkijoje [145] iki 85 proc. Maroke [151]. Europoje mažiausias

KPV-13 teorinis efektyvumas (57 proc.) publikuotas Danijoje [147], o

didžiausias (80,1 proc.) – Lenkijoje [11]. PPV–23 teorinis efektyvumas

paminėtas tik keliose publikacijose (6/85). Jis buvo nuo 54 proc. Ganoje [152]

iki 92,3 proc. Burkina Fase [153] ar 92,4 proc. Lenkijoje [11].

34


efektyvumas Afrikos šalyse

Afrikoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis svyravo nuo 29,2 proc. iki

97 proc. (1 lentelė). Mažiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis (29,2 proc.)

publikuotas Egipte, 2013–2014 metais ištyrus 600 sveikų vaikų nuo 2 iki 60

mėnesių amžiaus [154]. O Gambijoje daugiau nei 90 proc. tirtų vaikų iki 5 metų

(n = 666) ir net 97 proc. kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje [140]. Tai

didžiausias publikuotas S.pneumoniae nešiojimo dažnis ne tik Afrikos, bet ir kitų

žemynų apžvelgtuose tyrimuose.

Dažniausiai (76,9 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 10) tirti sveiki vaikai

arba nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę ŪKTI ar kitomis ligomis. ŽIV

infekuotumas nurodytas tik Malavyje atliktame tyrime, kur 38 proc. tiriamųjų

buvo infekuoti ŽIV [144]. Į šią apžvalgą neįtraukta tyrimų, kai tikslingai tirtas

S.pneumoniae nešiojimas ŽIV infekuotų asmenų nosiaryklėje. Duomenys apie

antibakterinių preparatų vartojimą dvi savaites, mėnesį ar tris mėnesius iki

tyrimo pateikti tik keliose publikacijose [155, 156]. Šiuose tyrimuose

pneumokokų nešiojimas tirtas ir antibakterinius preparatus vartojusių vaikų

nosiaryklėje. S.pneumoniae kolonizacija DPC lankančių vaikų nosiaryklėje tirta

tik Ganoje ([152], 1 lentelė), o Europoje dauguma tyrimų atlikta DPC

lankantiems vaikams (4 lentelė).

Į keletą tyrimų buvo įtraukti KTI sergantys vaikai. Mozambike 2003

metais tirti 285 nesunkiomis ligomis sergantys vaikai, iš kurių 34,0 proc. turėjo

AKTI simptomų. Dažnesnė S.pneumoniae kolonizacija buvo vaikų, kurie

įtraukimo į tyrimą metu turėjo AKTI simptomų (93 proc. vs 84 proc., p = 0,04).

[156]. Tais pačiais metais Kenijoje atliktame tyrime 37,6 proc. tirtų vaikų sirgo

KTI. S.pneumoniae aptikta šiek tiek dažniau (37,5 proc.) sergančių plaučių

uždegimu nei visų tirtųjų (35,9 proc.) nosiaryklėje, tačiau konkrečios išvados

padaryti negalima dėl labai nedidelės tyrimo imties (n = 78) [157].

35

1 lentelė. S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų efektyvumas

Afrikos šalyse

Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)

Tiriamieji SPn nešiojimas

SPn nešiojimas pagal amžių

Dažniausi serotipai/ serogrupės

Teorinis vakcinų efektyvumas

Burkina Fasas, 2000–2001 [153]

860 sveikų vaikų 0–5 m. amžiaus

50,6%

Nd

6, 23, 7, 9, 4, 11, 14, 15

KPV–7 – 53,8%, PPV–23 – 92,3%

Egiptas, 2013–2014 [154]

600 sveikų vaikų 2–60 mėn. amžiaus

29,2%

Nd

19F, 6B, 6A

KPV–13 – 67,4%

Gambija, 2003–2005 [160]

136 vaikai 0–1 m. amžiaus

82,2%

SPn nešiojimo dažnis nuo gimimo didėja ir 10–20 savaitę nusistovi ties ~ 85% lygiu

6B, 19F, 14, 6A/C, 19A

Nd

Gambija, publ.a 2006 [140]

2 872 tiriamieji 0–110 m. amžiaus, iš jų 666 vaikai iki 5 m. amžiaus

97% (iki 1 m.), > 90% (iki 5 m.)

< 1 mėn. – 93%, < 3 mėn. – 96%, < 1 m. – 97%

3, 6A, 23F, 6B 19F (pateikti visų tiriamųjų)

KPV–7 – 70% (iki 1 m.), 63% (iki 5 m.)

Gana, 2011 [152]

848 vaikai ≤ 6 m. amžiaus, lankantys DPC

32%

Nd

19F, 6B, 23F, 6A

KPV–13 – 48-51% PPV–23 – 54%

Kenija, 2003 [157]

78 vaikai iki 5 m. amžiaus, dalis (37,6%) sirgo VKTI

35,9%

Nd

Nd

Nd

Kenija, 2004 [155]

450 vaikų ir suaugusiųjų 0-85 m. amžiaus

41-61% (0-9 m.)

<1 m. – 59%, 1–2 m. – 61%, 3-4 m. – 50%, 5–9 m. – 41%

19F, 6B, 6A, 23F, 23B, 14 (pateikti srotipai vaikų iki 5 m. amžiaus)

Nd

Kenija, 2009–2010 [158]

1 017 tiriamųjų, iš jų 308 vaikai iki 5 m. amžiaus

74% (iki 5 m.)

<5 m. – 74%, ≥5 m. – 32%

19F, 6B, 6A, 23F, 14 (pateikti serotipai visų tiriamųjų)

KPV–10 – 34% (iki 5 m.), 8% (≥ 5 m.)

36

lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai; Nd –

nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV - konjuguotoji pneumokokinė vakcina; PPV –

polisacharidinė pneumokokinė vakcina; ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas, AKTI – apatinių

kvėpavimo takų infekcija, VKTI – viršutinių kvėpavimo takų infekcija a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.)

Apžvelgę tyrimus, atliktus Afrikos šalyse iki KPV įtraukimo į NIP,

matome, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų

nosiaryklėje vyravo 19F, 6B, 23F, 6A serotipai ir 14 serogrupė. Detalesni

Afrikos šalių tyrimų rezultatai pateikiami 1 lentelėje.

Teorinis KPV–7 efektyvumas svyravo nuo 36,4 proc. Senegale [148] iki

63–70 proc. Gambijoje (63 proc. vaikams iki 5 metų, 70 proc. – kūdikiams)

[140]. Mažiausias teorinis KPV–10 efektyvumas apskaičiuotas Kenijoje –

34 proc. [158], didžiausias Tanzanijoje – 55,7 proc. [159]. KPV–13 teorinis

efektyvumas svyravo nuo 48–51 proc. Ganoje (48 proc. Akroje ir 51 proc.

Tamalėje) [152] iki 85 proc. Maroke [151]. Teorinis PPV–23 efektyvumas

apskaičiuotas tik Ganoje (54 proc.) [152] ir Burkina Fase (92,3 proc.) [153].




Dažniausi serotipai/ serogrupės


Malavis, 2008–2012 [144]

189 vaikai 0–13 m. amžiaus, dalis (38%) infekuotų ŽIV

61%

Nd

19F, 14, 23F, 15B, 13, 6B, 6A

KPV–13 – 60%

Marokas, 2008–2009 [151]

660 vaikų iki 2 m. amžiaus

45,8%

Nd

19F, 6, 14, 23, 18, 9

KPV–7 – 57%, KPV–13 – 85%

Mozambikas, 2003 [156]

285 vaikai iki 5 m. amžiaus, dalis (34,0%) sirgo AKTI

87%

<1 m. – 92%, 1-2 m. – 90%, 3-4 m. –72% (p < 0,01)

19F, 19A, 23F, 6A, 6B

KPV–7 – 49%

Senegalas, 2007–2008 [148]

264 vaikai iki 2 m. amžiaus

50%

Nd

6B, 19F, 23F, 14, 6A

KPV–7 – 36,4%KPV–10 – 39,4%KPV–13 – 53%

Tanzanija, 2010 [159]

300 sveikų vaikų iki 5 m. amžiaus

35%

Nd

19F, 6B, 9V, 13

KPV–7 – 55,7%KPV–10 – 55,7%KPV–13 – 63,5%

37


efektyvumas Azijos šalyse ir Australijoje

Azijoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis svyravo nuo 6,5 proc. iki

67,6–97 proc. (2 lentelė). Mažiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis (6,5 proc.)

publikuotas 2007 m. Indijoje atliktame tyrime. Jo metu tepinėliai iš nosiaryklės

tirti 200 sveikų vaikų nuo 3 mėn. iki 3 metų [139]. Tai mažiausias S.pneumoniae

kolonizacijos dažnis ne tik Azijoje, bet ir iš kitų žemynų publikuotų tyrimų.

Tailande, atvirkščiai, rastas didelis vaikų iki 2 metų pneumokokų nešiojimas.

Šio 2007–2008 metais atlikto tyrimo metu tirti 234 vaikai, kuriems po gimimo

ir kas mėnesį iki 2 metų imti tepinėliai iš nosiaryklės. Trijų mėnesių jau

75,5 proc. kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje, o 6 mėnesių – net

97 proc. Pneumokokų nešiojimas stabilizavosi po 7 mėnesių amžiaus ir buvo

67,6 proc. ir 83,6 proc. [161].

Dažniausiai (71,4 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 20) tirti sveiki vaikai

arba nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę ŪKTI ar kitomis ligomis. Taip

pat kaip ir Afrikos šalyse, dauguma tyrėjų publikacijose nepateikia duomenų

apie antibakterinių preparatų vartojimą ar nevartojimą iki tyrimo ar tyrimo metu.

S.pneumoniae kolonizacija DPC lankančių vaikų nosiaryklėje tirta tik keliose

šalyse [30, 162–164], kitaip nei Europoje, kur dauguma tyrimų atlikta DPC

lankantiems vaikams (4 lentelė).

Į keletą tyrimų buvo įtraukti KTI sergantys vaikai. Nepale 2003–2004

metais tirti 604 sveiki ir 604 ŪAKTI sergantys vaikai. S.pneumoniae

nosiaryklėje dažniau nešiojo ŪAKTI sergantys nei sveiki vaikai (82,0 proc. vs

76,7 proc., p = 0,031) [165]. Tailande tais pačiais metais atliktame tyrime

pneumokokų nešiojimas nosiaryklėje rastas 60 proc. vaikų, sergančių į gripą

panašia liga, ir 27 proc. vaikų, hospitalizuotų dėl plaučių uždegimo [31]. Panašių

rezultatų gauta Kambodžoje, kur 2014 metais tirti 974 vaikai nuo

1 mėnesio iki 15 metų, iš kurių 81,5 proc. sirgo ŪVKTI. S.pneumoniae

nosiaryklėje nešiojo 61,7 proc. tiriamųjų [33]. Mažesnis S.pneumoniae

nešiojimas vaikų, sergančių ŪVKTI, publikuotas Kinijoje – 24,9 proc. [166] ir

27,3 proc. [167]. Rusijoje (Chabarovsko srityje) pneumokokų nešiojimas tirtas

38

ūminėmis ir lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis sergančių 1 mėnesio – 17 metų

vaikų. S.pneumoniae nešiojo 45 proc. vaikų, hospitalizuotų dėl ŪAKTI (ūminio

bronchų ar plaučių uždegimo), ir 25 proc. vaikų, hospitalizuotų dėl bronchų ar

plaučių sklaidos sutrikimų [168].

Apžvelgę tyrimus, atliktus Azijos šalyse iki KPV įtraukimo į NIP,

matome, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų

nosiaryklėje vyravo 6, 19 ir 23 S.pneumoniae serogrupės. Iš 6 serogrupės

pneumokokų vyravo 6B serotipas, iš 19 serogrupės – 19F serotipas, 23

serogrupės – 23F serotipas. Palyginus su Europos ar Afrikos šalimis, Azijoje

retesnė 14 S.pneumoniae serogrupė. Be to, Azijos šalyse dažniau nustatytos tik

pneumokokų serogrupės, rečiau patikslinti jų serotipai. Detalesni Azijos šalių

tyrimų rezultatai pateikiami 2 lentelėje.

Turkija išsiskyrė tuo, kad joje publikuotas mažiausias ir didžiausias

KPV–7 teorinis efektyvumas. Ištyrus 564 sveikus vaikus 15 dienų – 2 metų

amžiaus, 2003–2004 metais apskaičiuotas vakcinos teorinis efektyvumas buvo tik

13,4 proc. [145]. O 2007–2008 metais ištyrus 109 sveikus vaikus 12–59 mėnesių

amžiaus, vakcinos teorinis efektyvumas siekė 88,2 proc. [146]. Svarbu atkreipti

dėmesį į tai, kad skyrėsi tyrimų laikotarpis, imtis ir metodika. 2007–2008 metais

atlikto tyrimo rezultatų vertę mažina nedidelė imtis (n = 109) ir mažas išaugusių

S.pneumoniae skaičius (n = 18) [146]. Nedidelis KPV–7 teorinis efektyvumas taip

pat publikuotas Palestinoje (34,4 proc.) [169] ir Pietų Korėjoje (34,9 proc.) [29],

o gerokai didesnis – Indijoje (84,6 proc.) [139]. KPV–10 teorinis efektyvumas

svyravo nuo 17,3 proc. Turkijoje [145] iki 55,5–60,1 proc. Nepale [165].

Mažiausiais KPV–13 teorinis efektyvumas taip pat publikuotas Turkijoje

(17,3 proc.), o didžiausias – Malaizijoje (69,5 proc.) [162] ir Kambodžoje

(70,2 proc.) [33]. PPV–23 teorinis efektyvumas apskaičiuotas tik Kinijoje ir siekė

72,2–74 proc. [166, 167].

Pirmiau išvardytus paieškos ir atrankos kriterijus atitiko tik viena

publikacija iš Australijos žemyno. Tai Fidžio salose atliktas tyrimas, kurio metu

tirta 440 sveikų vaikų nuo 3 iki 13 mėnesių amžiaus. S.pneumoniae nosiaryklėje

39

nešiojo 44,3 proc. tiriamųjų. Dažniausiai rasti serotipai buvo 6A, 23F, 19F ir 6B.

Teorinis KPV–7 efektyvumas siekė 30 proc. [170].


Azijos ir Australijos šalyse




Dažniausi serotipai / serogrupės


Fidžis, publ.a 2006 santr.b [170]

440 sveikų vaikų 3–13 mėn. amžiaus

44,3%

Nd

6A, 23F, 19F, 6B

KPV–7 – 30%

Indija, publ.a 2007 [139]

200 sveikų vaikų 3 mėn. – 3 m. amžiaus

6,5%

Nd

19, 6, 1, 14

KPV–7 – 84,6%

Indija, 2007 [171]

200 sveikų vaikų ≤ 12 m. amžiaus

22%

0–3 m. – 22,8%, 4–6 m. – 25,7%, 7–9 m. – 25%, 10–12 m. – 16%

Nd

Nd

Indija, 2010–2011 [172]

190 sveikų vaikų 3 mėn. – 5 m. amžiaus

27,9%

3–12 mėn. – 49,2%, 1–3 m. – 35,5%, 3–5 m. – 27,8%

19, 10, 6, 7, 3, 14

Nd

Indonezija, 2010 [173]

243 vaikai 6-60 mėn. amžiaus ir 253 suaugę 45-70 m.

43% (vaikų)

6–60 mėn. – 43%, 45–70 m. – 11%

6–60 mėn. – ŠS 7,7 (4,5–13,0)

6A/B, 15B/C, 11A, 23F, 19F (vaikų)

KPV–13 – 45%(vaikų)

Iranas, 2011–2012 [174]

150 sveikų vaikų iki 5 m. amžiaus

26,6%

Nd

19A, 6, 3

Nd

Izraelis, 1998–2005 [175]

1 927 sveiki vaikai iki 5 m. amžiaus (beduinai)

77,7%

Nd

Nd

Nd

Izraelis, 2000–2004 santr.b [176]

1 763 sveiki vaikai <36 mėn. amžiaus

Nd

Nd

Nd

KPV–7 – 46%,KPV–13 – 67%

40






Japonija, 2004–2005 [164]

216 vaikų, 0–6 m. amžiaus, lankantys DPC, sveiki ar sergantys (10%) VAU, KTI, AR

43,3%

≤ 3 m. – 47,7% ≤ 4 m. – 38% (p > 0,05)

Nd

Nd

Japonija 2011 santr.b [177]

998 vaikai

Nd

Nd

6B, 19F, 23F, 6C

KPV–7 – 48,2%, KPV–13 – 60,3%

Japonija, 2010–2012 [178]

229 sveiki vaikai 2 mėn. – 6 m. amžiaus

22%

<1 m. – 19%, 1–2 m. – 23%, 3-6 m. – 28% (p > 0,05)

Nd

Nd

Kambodža, 2014 [33]

974 vaikai, 1 mėn. – 15 m. amžiaus, sergantys ŪVKTI (81,5%), GI ar kt.

61,7%

1–11 mėn. – 78,6%, 12–59 mėn. – 61,9%, ≥ 5 m – 43,9%

6B, 19F, 6A, 19A, 23F

KPV–13 – 62,7% iki 5m. – 70,2%>5 m. – 48,6%(p < 0,001)

Kinija, 2000–2002 [166]

3 578 vaikai iki 5m. amžiaus, sergantys ŪVKTI

24,9%

Nd

19, 23, 6, 14, 15

KPV–7 – 57,6%PPV–23 –72,2%

Kinija, 2000–2005 [167]

2 425 vaikai iki 5m. amžiaus, sergantys ŪVKTI

27,3%

1–24 mėn. – 24,3%, 25–36 mėn. – 30,9%, 37–60 mėn. – 31,5%

19, 23, 6,

KPV–7 – 57% PPV–23 – 74%

Malaizija, 2010 [162]

195 sveiki vaikai ≤ 5m. amžiaus, lankantys DPC

35,4%

Nd

6A, 23F, 19A, 6B, 19F, 15C,

KPV–7 – 40,6%, KPV–10 – 40,6% KPV–13 – 69,5%

Nepalas, 2003–2004 [165]

604 sveiki vaikai ir 604 vaikai, sergantys ŪAKTI, 1–36 mėn. amžiaus

79,4% (82% - sveikų vaikų, 76,7% - sergančių ŪAKTI)

≤12 mėn. – 79,2% ir 68,0% ≥12 mėn. – 83,0% ir 80,0% (sveikų vaikų ir sergančių ŪAKTI)

6, 19, 23, 15, 9, 10.

KPV–7 – 58,0% ir 51,7%, KPV–10 – 60,1% ir 55,5%KPV–13 – 63% ir 58% (sveikų ir sergančiųjų)

41






Nepalas, 2009 [179]

1 101 sveikas vaikas iki 2 m. amžiaus

40,9 –58,7%(skirtingose transportinė-se terpėse)

Nd

6, 15B/C, 34, 21, 11, 17F, 23A, 23F

Nd

Palestina, 2009 [169]

379 vaikai 3 sav. – 5,5 m. amžiaus

50%

<6 mėn. – 63%, 6–11 mėn. – 37% (ŠS – 0,36 (0,14–0,92), p = 0,003), vyresnių – 47–57%

23F, 6A, 6B, 14, 19F

KPV–7 – 34,4%, KPV–10 – 36,5% KPV–13 – 49,2%

Pietų Korėja, 2006–2007 [29, 30]

582 sveiki vaikai 3–10 m. amžiaus, lankantys DPC ar pradinę mokyklą

45,4% (bent kartą buvo SPn nešiotojai)

ikimokyklinio amžiaus – 28,6%, mokyklinio – 12,2% (p < 0,0001)

6B, 19F, 23F, 35B, 6A

KPV–7 – 34,9%

Pietų Korėja, 2008 [163]

200 sveikų vaikų 18–59 mėn. amžiaus, lankantys DPC

31,5%

Nd

14, 6B, 23F, 19F

KPV–7 – 52,4%

Rusija, publ.a 2006 santr.b [168]

658 vaikai, 1 mėn. – 17 m. amžiaus, hospitalizuoti dėl ŪAKTI ar KOD

45% (ŪAKTI) 25% (KOD)

Nd

Nd

Nd

Tailandas, 2003–2004 [31]

1 640 vaikų ir suaugusiųjų, 56% sergantys į gripą panašia liga, ir 44% hospi-talizuoti dėl PU

27% (PU) 60% (GPL) (vaikų iki 5m.)

5 mėn. – 86%, <5 m. – 60%, 5–17 m. – 45%, 18–49 m. – 10%, ≥50 m. – 16% (sergančių į gripą panašia liga)

Nd

KPV–7 – 55% (vaikų iki 5 m. amžiaus)

Tailandas, 2007–2008 [161]

234 vaikai 0-24 mėn. amžiaus

68–97% (skirtingu amžiaus periodu)

3 mėn. – 75,7%, 6 mėn. – 97,0%, >7 mėn. – 67,6–83,6%

19F, 23F, 6B, 14, 6A, 15B/C, 6C

KPV–13 – 55,8% 1 mėn. – 46,2%,12 mėn. – 64,4%

Taivanas, 2001–2002 [32]

427 tiriamieji, iš jų 94 vaikai 3-4 metų, 122 moksleiviai, 74 paaugliai

1,35-26,6% (skirtingu amžiaus periodu)

3-4 m. – 26,6% moksleiviai – 10,2 – 17,5%, paaugliai – 1,35% (p < 0,0001)

6, 23, 19

KPV–7 – 55,8%3–4 m. vaikai – 68% mokiniai, paaugliai – 39%

42

lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai ; Nd – nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina; PPV – polisacharidinė pneumokokinė vakcina; ŠS – šansų santykis (skliausteliuose nurodytas 95 % pasikliautinis intervalas); VAU – vidurinės ausies uždegimas, KTI – kvėpavimo takų infekcija, ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, ŪAKTI – ūminė apatinių kvėpavimo takų infekcija, AR – alerginis rinitas, GI – gastroenteritas, KOD – kvėpavimo organų displazija, GPL – į gripą panaši liga, PU – plaučių uždegimas a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.) b – duomenys pateikti tik iš straipsnio santraukos (santr.), išsamūs viso straipsnio duomenys nepasiekiami


efektyvumas Šiaurės ir Pietų Amerikoje

Šiaurės Amerikoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis ikimokyklinio

amžiaus vaikų nosiaryklėje svyravo nuo 29,9 proc. Meksikoje [182] iki

65,3 proc. JAV, Arizonoje [183]. Pietų Amerikoje mažiausias ir didžiausias

S.pneumoniae nešiojimo dažnis publikuotas Venesueloje. 2006–2008 metais

ištyrus 1 004 sveikus vaikus 3–65 mėnesių amžiaus ir 2007 metais ištyrus 250

sveikų vaikų nuo 2 iki 5 metų gauti panašūs rezultatai – S.pneumoniae

nešiojimas siekė atitinkamai 27 proc. ir 28 proc. [141, 184]. Didesnis

pneumokokų nešiojimas rastas mažesnės imties tyrimuose. Iš 84 sveikų vaikų






Turkija, 2003–2004 [145]

564 sveiki vaikai, 15 d. – 2 m. amžiaus

22,5%

2 mėn. – 9,7% (p = 0,02), 3–6 mėn. – 24%, 7–12 mėn. – 25%, 13–18 mėn. – 27,7%, 19–24 mėn. – 23,3%

11, 23, 19F, 22, 9, 19, 23B

KPV–7 13,4%,KPV11 - 17,3%KPV–13 -17,3%

Turkija, 2004 [180]

369 sveiki vaikai, 9 d. – 67 mėn. amžiaus

37,2%

Jaunesnis amžius – ŠS 0,978 (0,959–0,998), p = 0,028

Nd

Nd

Turkija, 2007–2008 [146]

109 sveiki vaikai 12–59 mėn. amžiaus

16,5%

Statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo

19F, 4, 23F

KPV–7 – 88,2%

Vietnamas, 2003–2004 [181]

1 422 vaikai iki 6 m. amžiaus

37,6%

iki 5 m. – 47%, 5-6 m. – 28%

19, 23, 6, 14, 15

Nd

43

iki 5 metų S.pneumoniae nešiotojų buvo 69 proc. [185], o iš 79 vaikų iki 10 metų

– 75 proc. Be to, daugiau pneumokokų nešiotojų buvo sergančiųjų ŪKTI ar

ŪVAU (90 proc.) grupėje, palyginti su sveikais vaikais (59 proc., p < 0,01)

[186]. Vis dėlto reikėtų atsargiai interpretuoti šių tyrimų rezultatus dėl labai

nedidelės tiriamųjų imties (n = 79).

Dažniausiai (70,6 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 12) Šiaurės ir Pietų

Amerikoje tirti sveiki vaikai arba nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę

ŪKTI ar kitomis ligomis. Vienų tyrimų metu antibakterinius preparatus vartoję

tiriamieji nebuvo įtraukiami į tyrimą [184], kiti, atvirkščiai, įtraukė iki tyrimo ar

tyrimo metu antibakterinius preparatus vartojusius vaikus [183, 187]. Daugelyje

publikacijų trūksta duomenų apie antibakterinių preparatų vartojimą.

S.pneumoniae nešiojimas DPC lankančių vaikų tirtas keliose šalyse [150, 182,

188, 189]. Kituose apžvelgtuose tyrimuose tiriamieji DPC nelankė arba apie tai

nebuvo paminėta publikacijose.

Į keletą tyrimų buvo įtraukti KTI sergantys vaikai. Brazilijoje

S.pneumoniae nešiotojų iš 520 ŪVKTI sergančių vaikų nuo 3 mėnesių iki 5 metų

buvo 35 proc. [34]. Toje pačioje šalyje kito tyrimo metu rastas mažesnis

S.pneumoniae nešiojimo dažnis sergančiųjų ŪKTI ar meningitu grupėje

(30,9 proc.), palyginti su sveikais vaikais iki 5 metų amžiaus (41,4 proc.,

p < 0,05). Pasak autorių, viena iš galimų to priežasčių yra sergančiųjų

antibakterinių preparatų vartojimas [190]. Priešingų rezultatų gauta

Venesueloje, kur pneumokokų nešiojimas buvo dažnesnis sergančiųjų ŪKTI ar

ŪVAU grupėje, palyginti su sveikais vaikais iki 10 metų (90 proc. vs 59 proc.,

p < 0,01) [186]. Šio tyrimo rezultatų vertę mažina nedidelė tiriamųjų imtis

(n = 79).

44


Šiaurės ir Pietų Amerikoje






Šiaurės Amerika Gvatemala, 2001–2002, 2005–2006 [188]

751 vaikas 5–60 mėn. amžiaus, lankantys DPC

59,1%

Kiekvienas mėnuo padidina SPn nešiojimo riziką 2%

19, 23, 6, 18, 8

Nd

JAV (Arizona), 1997–2000 [183]

410 vaikų iki 6 m. amžiaus

65,3%

iki 2 m. – ŠS 2,22 (1,42–3,49)

6A, 6B, 23F, 14, 19F, 19A

KPV–7 – 38%

JAV (Aliaska), 2000 [187]

150 vaikų 3–59 mėn. amžiaus

38%

Nd

6B, 19F, 23F, 6A

KPV–7 – 54%

Meksika, 2002 [182]

2 777 sveiki vaikai 2 mėn. – 6 m. amžiaus, lankantys DPC

29,9%

iki 6 mėn. – ŠS 1,5 (1,03–2,2), p = 0,003

19F, 6B, 23F, 6A, 19A, 11A

KPV–7 – 56%, KPV11 – 56,7% KPV–13 – 77,9%

Pietų Amerika Brazilija, 1997–2001 [191]

520 vaikų 3 mėn. – 5 m. amžiaus, serga ŪVKTI

35%

3 mėn. – 2 m. – 35%, 2–5 m. – 32%

14, 6B, 23F, 6A, 19F

KPV–7 – 55,4%,KPV–10 – 62% KPV–13 – 78%

Brazilija, 2000–2001 [34]

262 lūšnynų gyventojai, iš jų 50 vaikų iki 5 m. ir 95 nuo 5 iki 17 metų

66,6%

iki 5 m. – 66,6%, 5–17 m. – 45,3%,>17 m. – 16,2%

19F, 6A, 23F, 23B, 34 (vaikų iki 5 m. amžiaus)

KPV–7 – 36% (iki 5 m.), 28% (5–17 m.)

Brazilija, 2000; 2001 [190]

648 vaikai iki 5 m. amžiaus, sveiki (46,6%) ar sergantys ŪKTI, meningitu

35,8% (41,4% –sveikų vaikų, 30,9% sergančiųjų,p < 0,05)

Nd

14, 6B, 6A, 19F, 10A, 23F, 18C

KPV–7 – 52,2%, KPV9 – 53,6%, KPV11 – 57,2%

Brazilija, 2005 [150]

1 192 vaikai 2–59 mėn. amžiaus, lankantys DPC

57,6%

Nd

14, 23F, 6A, 19A, 6B, 19F

KPV–7 – 58,4%, KPV–10 – 59,3%KPV–13 – 72%

Brazilija, 2008-2009 [192]

203 vaikai iki 5 m. amžiaus

48,8–63,2% (skirtingu metų laiku)

Nd

6A/B, 19F, 14

KPV–10 – 52,2% KPV–13 – 55,5%

45

lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai ; Nd –

nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina; ŠS –

šansų santykis (skliausteliuose nurodytas 95 proc. pasikliautinis intervalas); ŪKTI – ūminė kvėpavimo

takų infekcija, ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, ŪVAU – ūminis vidurinės ausies

uždegimas






Brazilija, 2010 [189]

242 vaikai iki 6 m. amžiaus, dalis tiriamųjų (42%) lankė DPC, kiti –atvykę į ligoninės priėmimą

49,2% (58,8% -lankančių DPC, 42,1% - sergančiųjų)

Nd

6B, 19F, 6A, 14, 15C, 23F

Nd

Kolumbija, 2005-2006 [149]


55,7%

Nd

19F, 6A, 6B, 14, 23F

KPV–7 – 23,6% KPV–10 – 23,6% KPV–13 – 34,9%

Peru, 2007–2009 [193]

2 123 sveiki vaikai 2–24 mėn. amžiaus

27%

Nd

19F, 6B, 23F, 14

KPV–7 – 50% KPV–10 – 50,2% KPV–13 – 57,2%

Venesuela, 2004–2005 [194]

356 vaikai 0–72 mėn. amžiaus

45%

< 2 m. – 50%, > 2 m. – 25%

23F, 6A, 15B, 6B

KPV–7, KPV9, KPV–10 – 44,7% KPV–13 – 68%

Venesuela, 2006–2008 [141]

1 004 sveiki vaikai 3–65 mėn. amžiaus

27%

Nd

6B, 19A, 23F, 14, 6A, 15B/ 15C

KPV–13 – 74%

Venesuela, 2007 [184]

250 sveikų vaikų, 2–5 m. amžiaus

28%

3 m. – 42%, 4 m. – 29%, 5 m. – 26%

6B, 19F, 23F, 15, 6A, 11, 23A, 34

KPV–7 – 43%


84 sveiki vaikai iki 5 m. amžiaus

69%

iki 1m. – 64%, 1–2 m. – 82%, 3–5 m. – 52%

6B, 33F, 6A, 19A, 23F

KPV–13 – 58%


79 vaikai 0–10 m. amžiaus, sveiki (49%) ar sergantys ŪKTI ar ŪVAU

75% (59% sveikų, 90% sergančiųjų, p < 0,01)

0–1 m. – 76%, 2–3 m. - 76%, 4–5 m. – 89%, 6–7 m. – 62%, 8–10 m. – 62%

Nd

Nd

46

Apžvelgus tyrimus, atliktus Šiaurės ir Pietų Amerikos šalyse iki KPV

įtraukimo į NIP, matoma, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus

vaikų nosiaryklėje vyravo 6B, 23F, 6A, 19F serotipai ir 14 serogrupė. Palyginus

su Europos ar Afrikos šalimis, čia retesnis 19F serotipas, o dažnesnis – 23F

serotipas. Atskirai pateikti Šiaurės ir Pietų Amerikoje vyraujančius serotipus

netikslinga dėl nedidelio apžvelgtų publikacijų skaičiaus Šiaurės Amerikoje

(n = 4). Detalesni Š. ir P. Amerikos šalių tyrimų rezultatai pateikiami 3 lentelėje.

Mažiausias KPV–7 (23,6 proc.), KPV–10 (23,6 proc.) ir KPV–13

(34,9 proc.) teorinis efektyvumas apskaičiuotas Kolumbijoje 2005–2006 metais,

ištyrus 246 sveikus 12–18 mėnesių amžiaus vaikus [149]. Brazilijoje KPV

teorinis efektyvumas buvo didžiausias. Šioje šalyje 2005 metais ištyrus 1 192

vaikus 2–59 mėnesių amžiaus, KPV–7, KPV–10, KPV–13 efektyvumas buvo

atitinkamai 58,4 proc., 59,3 proc. ir 72 proc. [150]. Panašių rezultatų gauta

1997–2001 metais ištyrus 520 ŪVKTI sergančių vaikų nuo 3 mėnesių iki 5

metų. KPV–7, KPV–10, KPV–13 efektyvumas buvo atitinkamai 55,4 proc.,

62 proc. ir 78 proc. [191]. PPV–23 teorinis efektyvumas nebuvo skaičiuotas.


efektyvumas Europos šalyse

Europoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis svyravo nuo 25,3 proc. iki

78,4 proc. (4 lentelė). Rečiausias S.pneumoniae nešiojimas (18,8 proc.) rastas

Olandijoje 2002 metais, ištyrus 3 198 sveikus vaikus, dalyvavusius

meningokokinės vakcinos skiepijimo programoje. Į šį tyrimą buvo įtraukti ne tik

ikimokyklinio amžiaus vaikai, bet ir vyresnieji – iki 19 metų [195].

Ikimokyklinio amžiaus vaikų mažiausias S.pneumoniae nešiojimas (25,25 proc.)

publikuotas Rumunijoje, 2011–2013 metais ištyrus 2 000 sveikų vaikų iki 5

metų, kurių dalis (75 proc.) lankė DPC [196]. Toje pačioje šalyje 2008–2009

metais ištyrus 400 sveikų vaikų iki 5 metų, kurių mažesnė dalis (25 proc.) lankė

DPC, S.pneumoniae nešiotojų buvo 51 proc., o iš lankančių DPC – 71 proc. [19].

Dažnas S.pneumoniae nešiojimas rastas Lenkijoje 2002 ir 2003 metais,

ištyrus 311 sveikų vaikų nuo 3 iki 5 metų, kurių dalis (77,5 proc.) lankė DPC.

47

Tepinėliai iš nosies ir ryklės buvo imti tris kartus (11–12 mėn. 2002 m., 02–03

mėn. ir 05–06 mėn. 2003 m.). Bent kartą S.pneumoniae nešiojo 72,4 proc. tirtų

vaikų, visus tris kartus S.pneumoniae aptikta 8,4 proc. vaikų, du kartus –

25,4 proc. vaikų, o vieną kartą – 38,6 proc. vaikų [197]. Taip pat dažnas

pneumokokų nešiojimas (78,4 proc.) rastas Norvegijoje 2006 metais ištyrus 573

vaikus nuo 10 iki 69 mėnesių amžiaus, lankančius DPC. Šis tyrimas iš kitų

išsiskyrė tiriamosios medžiagos transportavimu gausinimo terpėje bei

pneumokokų nustatymu, atliekant tiesioginį serotipavimą [143]. Toje pačioje

šalyje 2003 metais ištyrus 94 sveikus DPC lankančius vaikus nuo 7 iki 72

mėnesių amžiaus, S.pneumoniae nešiojimas rastas 45,7 proc. tiriamųjų [198].


Europos šalyse



SPn nešiojimas pagal amžių Dažniausi serotipai/ serogrupės


Čekija, 2004–2005 [142]

425 vaikai, 3–6 m. amžiaus, lankantys DPC

38,1%

3 m. – 23,5%, 4 m. – 21,1%, 5 m. – 19,2%, 6 m. – 21,9%. ≤ 4 m. amžiaus – ŠS 1,55, (1,01–2,38), p = 0,04

23F, 6A, 6B, 18C, 15B, 19F

KPV–7 – 51,5%

Danija, 1999–2000 [147]

437 vaikai, 1–6 m. amžiaus, lankantys DPC

56,5%

1–2 m. – 69%, 5 m. – 53,8%, 6 m. – 46,2%

6A, 14, 11A, 19F, 23F, 18C

KPV–7 – 33% KPV–10 – 34%KPV–13 – 57%

Estija, 1999–2000, 2003 [14]

685 sveiki vaikai, 1–7 m. amžiaus, lankantys DPC

44%

1–3 m. – 49%, 4–5 m. – 41%, 6–7 m. – 39%. < 3 m. amžiaus – ŠS 2,5 (1,46–4,32)

19, 23, 6, 15, 14

KPV–7 - 64%

Graikija 2000; 2003 [204]

2 851 sveikas vaikas (1 451 – 2000 m., 1 400 – 2003 m.), 1–6 m. amžiaus, lankantys DPC

31,7%, (2000 m.) 34,6% (2003 m.)

> 3 m. amžiaus – ŠS 0,53 (0,39–0,71), p < 0,001

Nd

Nd

Graikija 2000–2004 [199]

464 sveiki vaikai, 2,5–4,5 m. amžiaus, lankantys DPC

37%

Nd

23F, 6B

KPV–7 – 63%

48





Graikija 2004 [200]

2 595 sveiki vaikai, 1 mėn.- 6 m. amžiaus, lankantys DPC

30,5%

Nd

19F, 14, 9V, 6B, 23F

KPV–7 – 71,7%

Graikija 2004 [202]

2 536 sveiki vaikai, 1 mėn.– 6 m. amžiaus, lankantys DPC

29,4%

<3m. amžiaus – ŠS 0,886 (0,824-0,953), p = 0,001

Nd

Nd

Graikija 2005 [205, 206]

769 vaikai, 13–76 mėn. am-žiaus, lankantys DPC

47,9%

Nd

Nd

KPV–7 – 35,6%

Jungtinė Karalystė, 2003 [203]

234 vaikai, 6 mėn. – 5 m. amžiaus, lankantys DPC

51%

6 mėn. – 1 m. – 47%, 1–2 m. – 61%, 2–3 m. – 56%, 3–4 m. – 43%, 4–5 m. – 60%, p > 0,05

6A, 19F, 23F, 6B, 14

KPV–7 – 57%

Lenkija 2002; 2003 [11, 197]

311 sveikų vaikų, 3–5 m. amžiaus, dalis (77,5%) lankė DPC

72.4% tirtų vaikų bent kartą buvo nešiotojai

3 m. – 71,1%, 4 m. – 79,1%, 5 m. – 66%,

6B, 14, 19F, 23F

KPV–10 – 73,7% KPV–13 – 80,1% PPV–23 – 92,4%

Norvegija, 2003 [198]

94 sveiki vaikai, 7–72 mėn. amžiaus, lankantys DPC

45,7%

Daugiausia SPn nešiotojų 2 m. amžiaus vaikų (70%). 3– 6 m. amžiaus vaikai turėjo mažesnę SPn nešiojimo riziką (p = 0,003)

6A, 23F, 6B, 19F

KPV–7 - 42%


573 vaikai, 10–69 mėn. amžiaus, lankantys DPC

78,4%

<24 mėn. – 86,4%, 24–35 mėn. – 88,7%, 36–47 mėn. – 77,3%, 48–59 mėn. – 74,5%, ≥ 60 mėn. – 69,8% Vaikai, nešiojantys SPn nosiaryklėje, buvo jaunesni nei tie, kurie SPn nenešiojo (p < 0,001)

6A, 6B, 19F, 23F

KPV–7 - 44,6%

Olandija, 2002 [195]

3 198 sveiki vaikai, 1–19 m. amžiaus, dalyvavę menin-gokokinės vakcinos skiepijimo programoje

18,8%

Nd

6B, 19F, 23F, 6A, 3, 11, 14

KPV–7 - 41,6%

49

lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai ; Nd – nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina; PPV – polisacharidinė pneumokokinė vakcina; ŠS – šansų santykis (skliausteliuose nurodytas 95 proc. pasikliautinis intervalas) a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.) b – duomenys pateikti tik iš straipsnio santraukos (santr.), išsamūs viso straipsnio duomenys nepasiekiami





Olandija, 2005–2006 [207, 208]

321 sveikas vaikas, 6 sav. – 24 mėn. amžiaus

17–68% (skirtingu amžiaus periodu)

6 sav. – 17%, 6 mėn. – 49%, 12 mėn. – 67%, 18 mėn. – 68%, 24 mėn. – 66%

19F, 23F, 6B, 6A, 14, 9V, 11A

KPV–7 – 38%– 12 mėn., 36% – 24 mėn.

Portugalija, 1998–1999 [201]

47 vaikai, 14–37 mėn. amžiaus, lankantys DPC

61,4% (38–77% )

Nd

9F, 23F, 6B, 14, 10A, 19A, 9V

Nd

Prancūzija, 1999 [15, 209]

298 sveiki vaikai, 3–39 mėn. amžiaus, lankantys DPC

54%

Palyginus SPn nešiojimą pagal amžiaus grupes (<1 m., 1–2 m., >2 m.) patikimų skirtumų nenustatyta

23F, 6B, 19F, 14

KPV–7 – 76,5%

Rumunija, 2008-2009 [19]

400 sveikų vaikų, iki 5 m. amžiaus, dalis (25%) lankė DPC

51% (71% lankančių DPC)

<12 mėn. – 59%, 13–24 mėn. – 73%, 25–36 mėn. – 43%, 37–48 mėn. – 58%, 49–60 mėn. – 28%

23F, 6B, 19F, 14

KPV–7 – 66%, KPV–10 – 66% KPV–13 – 80%

Rumunija 2011-2013 [196]

2 000 sveikų vaikų 0–60 mėn. amžiaus, dalis (75%) lankė DPC

25,25%

0–11 mėn. – 16,7% 36–60 mėn. – 29,4% (p < 0,0001) > 3 m. – ŠS 1,42 (1,22–1,67), p < 0,00001

19F, 6B, 6A

KPV–7 – 39,4%KPV–10 – 39,8% KPV–13 – 57,8%

Rusija (Sankt Peterburgas) publ.a 2007 santr.b [210]

125 sveiki vaikai 16–70 mėn. amžiaus, lankantys DPC

60% (48% NR, 16% BR, 36% NR ir BR)

12–23 mėn. – 100%, 24–35 mėn. – 68%, 36–47 mėn. – 72%, 48–59 mėn. – 46%, ≥60 mėn. – 54%

Nd

KPV–7 – 45%

Švedija, 2004–2005 santr.b [211]


45%

Nd

6B, 19F, 23F, 6A

Nd

Vengrija, 2003–2004 [212]

95 sveiki vaikai 3–6 m. amžiaus, lankantys DPC

35,8%

Nd

14, 6A, 19F

KPV–7 – 54,2%KPV–13 – 67,8% PPV–23 – 86,4%

Vengrija, 2009–2010 [16]

301 sveikas vaikas 3–6 m. amžiaus, lankantys DPC

39,2%

Nd

14, 19F, 23F, 6B, 6A, 15B

Nd

50

Europos šalių tyrimai išsiskyrė tuo, kad dauguma jų atlikta tiriant vaikus,

lankančius DPC – arba visi tyrime dalyvavę vaikai (69,2 proc. apžvelgtų

straipsnių, n = 18), arba tik dalis jų (15,4 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 4) lankė

DPC. Kitose publikacijose DPC lankomumas nenurodytas (15,4 proc., n = 4).

Dažniausiai tirti sveiki vaikai (61,5 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 16) arba

nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę ŪKTI ar kitomis ligomis (38,5 proc.,

n = 10).

Duomenys apie antibakterinių preparatų vartojimą labai įvairūs. Keliose

publikacijose nurodyta, kad vaikai nebuvo įtraukiami, jei antibakterinius

preparatus vartojo 10 dienų ar mėnesį iki tyrimo [196, 199] arba įtraukimo į

tyrimą metu [200]. Kiti, atvirkščiai, į tyrimus įtraukė vieną ar kelis mėnesius iki

tyrimo ar net tyrimo metu antibakterinius preparatus vartojusius vaikus [19, 143,

197, 201–203]. Dauguma (65,4 proc., n = 17) tyrėjų publikuotuose straipsniuose

duomenų apie antibakterinių preparatų vartojimą nepateikė.

Apžvelgus tyrimus, atliktus Europos šalyse iki KPV įtraukimo į NIP,

galima teigti, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų

nosiaryklėje vyravo 19F, 6B, 23F, 6A serotipai ir 14 serogrupė. Detalesni

Europos šalių tyrimų rezultatai pateikiami 4 lentelėje. Danijoje atlikto tyrimo

metu rastas skirtingas serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant į amžių. Pavyzdžiui,

12–23 mėn. amžiaus vaikų grupėje vyravo 6A, 14, 19F, 19A serotipai,

36–47 mėn. – 6A, 11A, 23F, 6B, o 62–70 mėn. – 6A, 18C, 11A, 6B serotipai

[147].

Teorinis KPV–7 efektyvumas svyravo nuo 33 proc. Danijoje [147] iki

76,5 proc. Prancūzijoje [15]. KPV–10 ir KPV–13 teorinį efektyvumą

apskaičiavo nedidelė dalis Europos šalių tyrėjų (4 lentelė). Danijoje užfiksuotas

mažiausias KPV–10 ir KPV–13 teorinis efektyvumas (atitinkamai 34 proc. ir

57 proc.) [147], o Lenkijoje – didžiausias (atitinkamai 73,7 proc. ir 80,1 proc.)

[11]. Rumunijoje skirtingų tyrimų metu gauti prieštaringi rezultatai: 2008–2009

metais atlikto tyrimo duomenimis, teorinis KPV-7, KPV-10 ir KPV-13

efektyvumas buvo atitinkamai 66 proc., 66 proc. ir 80 proc. [19], o 2011–2013

metais atlikto tyrimo duomenimis, šių vakcinų efektyvumas buvo mažesnis,

51

atitinkamai 39,4 proc., 39,8 proc. ir 57,8 proc. [196]. Svarbu paminėti, kad

skyrėsi šių tyrimų imtis, tiriamųjų charakteristika ir tyrimo metodika. Teorinis

PPV–23 efektyvumas apskaičiuotas tik Lenkijoje (92,4 proc.) [11] ir Vengrijoje

(86,4 proc.) [16].


efektyvumas Lietuvoje

S.pneumoniae nešiojimas tirtas keliuose Lietuvos miestuose. Vilniuje

1999, 2001 ir 2006 metų vasario kovo mėnesiais tirti sveiki 2–7 metų vaikai

(n = 1625), lankantys ikimokyklines ugdymo įstaigas. Pneumokokų rasta

vidutiniškai kas antro tirto vaiko nosiaryklėje (1999 m. – 51 proc., 2001 m. –

55 proc., 2006 m. – 43 proc. tirtų vaikų). Dažniausiai rasti serotipai / serogrupės

1999 metais buvo 3, 6B, 15, 23F, 6A, 19F, o 2006 metais – 19F, 23F, 6B, 6A, 3

ir 18C [24, 26, 27].

2007–2008 metais Vilniuje tirti 2–7 metų vaikai (n = 71), dažnai

sergantys kvėpavimo takų infekcijomis (t. y. sirgę 3 ir daugiau kartų per

paskutiniuosius 6 mėnesius ir dėl to gydyti antibakteriniais preparatais).

S.pneumoniae aptikta 31 proc. tirtų vaikų nosiaryklėje. Dažniausiai rastos

serogrupės – 6, 23, 10 ir 14 [24, 27].

Kaune 2004–2005 metais tirtas S.pneumoniae nešiojimas sveikų

uždarame kolektyve (globos įstaigose) augančių vaikų (n = 601) nosiaryklėje.

Tyrime dalyvavo vaikai nuo 2 mėnesių iki 18 metų. S.pneumoniae rasta

13,5 proc. tirtų vaikų (37,4 proc. vaikų iki 3 metų, 29,2 proc. vaikų nuo 3 iki

7 metų ir 3,4 proc. vyresnių vaikų). Serotipai 23F (30,9 proc.) ir 6B (21 proc.)

sudarė apie pusę visų nustatytų S.pneumoniae serotipų. Palyginus su kitais

serotipais, taip pat dažniau rasti 3, 6A, 19F ir 1 serotipai / serogrupės.

Apskaičiuotas KPV–7 teorinis efektyvumas – 59,3 proc., PPV–23 – 71,6 proc.

[28].

52

2.6. S.pneumoniae kolonizacijai turintys įtakos veiksniai

S.pneumoniae nešiojimas priklauso nuo įvairių veiksnių: gyvenamosios

vietovės, tiriamųjų amžiaus, skiepijimo taktikos, antibakterinių preparatų

vartojimo ir kitų veiksnių.

Geografiniai regionai

S.pneumoniae nešiojimas įvairiose pasaulio šalyse skirtingas (detalesni

duomenys pateikiami 2.5 skyriuje). Toje pačioje šalyje pneumokokų nešiojimas

taip pat priklauso nuo gyvenamosios vietovės.

Gambijoje pneumokokų nešiojimas vaikų ir suaugusiųjų nosiaryklėje

tirtas kaimuose (n = 21), kuriuos skiria bent trijų kilometrų atstumas.

S.pneumoniae nešiojimas skirtingose vietovėse svyravo nuo 56 proc. iki 79 proc.

[140].

Indonezijoje, Semarange, 2010 metais tirti 469 sveiki vaikai iki 5 metų ir

45–70 metų suaugę. S.pneumoniae nešiojimas buvo dažnesnis priemiesčiuose ir

rytinėse miesto dalyse (p < 0,05) [173]. Nepale 2009 metais tirti sveiki vaikai

iki 2 metų amžiaus (n = 1101). Daugiau S.pneumoniae nešiotojų buvo vaikų,

gyvenančių kaimuose, grupėje, palyginti su miesto gyventojais (69,2 proc. vs

40,9 proc., p < 0,001) [179]. Panašių rezultatų gauta 2003–2004 metais

Vietname, ištyrus 1 422 vaikus iki 6 metų: 51 proc. vaikų, gyvenančių kaime, ir

21 proc. vaikų, gyvenančių mieste, buvo S.pneumoniae nešiotojai (koregavus

pagal amžių, ŠS (95 proc. PI) – 3,7 (2,8–4,9), p < 0,001) [181]. Turkijoje 2003–

2004 metais ištyrus 564 sveikus vaikus iki 2 metų, gyvenančius kaime arba

mieste, statistiškai reikšmingų skirtumų neaptikta (24,8 proc. vs 20,8 proc.,

p = 0,25) [145].

Venesueloje 2004–2005 metais tirti vaikai iki 6 metų (n = 356),

gyvenantys geografiškai atskirtose bendruomenėse. S.pneumoniae nešiojimo

dažnis svyravo plačiai nuo 13 proc. iki 76 proc. [194].

Graikijoje 2004 metais tirti 2 536 sveiki vaikai. Pneumokokų nešiojimas

septyniuose skirtinguose regionuose svyravo nuo 18,77 proc. Tesalonikuose

(Makedonijoje) iki 54,17 proc. Heraklione (Kretoje) [202]. Estijoje 1999–2000

53

ir 2003 metais tyrimas atliktas trijuose miestuose: Taline, Tartu ir Jehvyje. Tirti

685 sveiki 1–7 metų vaikai. Gyvenimas Tartu mieste buvo susijęs su dažnesne

S.pneumoniae kolonizacija (ŠS (95 proc. PI) – 1,56 (1,13–2,17)) [14].

Apžvelgus įvairių šalių duomenis, matoma, kad S.pneumoniae

kolonizacijos dažnis skiriasi ne tik skirtingose šalyse, bet ir toje pačioje šalyje.

Palyginus matoma kaimo ir miesto gyventojų bei skirtingų miestų ar kaimų

gyventojų S.pneumoniae nešiojimo skirtumų. Lietuvoje pneumokokų

nešiojimas tirtas tik Vilniuje [27] ir Kaune [28] skirtingais laikotarpiais ir iki šiol

S.pneumoniae nešiojimas skirtingose šalies vietovėse nebuvo lygintas.

Amžius

S.pneumoniae kolonizacija prasideda ankstyvoje kūdikystėje. Tailande

234 kūdikiai buvo stebimi nuo gimimo iki 2 metų amžiaus, kas mėnesį imant

tepinėlį iš nosiaryklės. Pirmoji S.pneumoniae kolonizacija nustatyta vidutiniškai

45,5 dienos amžiaus kūdikiams (95 proc. PI 44,5–46,0), o iki 2 metų jie turėjo

vidutiniškai 7 (0–15) pneumokokų nešiojimo epizodus. Visi, išskyrus vieną

kūdikį, bent kartą S.pneumoniae nešiojo iki 11 mėnesio vizito [161]. Panašių

rezultatų gauta Gambijoje, tiriant 30 kūdikių kas 2 savaites nuo gimimo iki

6 mėnesių, vėliau kas mėnesį iki vienerių metų. Pirmoji S.pneumoniae

kolonizacija buvo vidutiniškai 5 savaičių amžiaus, o iki 142 dienų amžiaus visi

tirti kūdikiai bent kartą nešiojo pneumokoką nosiaryklėje [213].

Ankstyva S.pneumoniae kolonizacija dažnesnė besivystančiose šalyse,

palyginti su išsivysčiusiomis. Dažnas (70–98 proc.) pneumokokų nešiojimas

kūdikystėje publikuotas kai kuriose Azijos ir Afrikos šalyse, pavyzdžiui,

Indijoje [214], Gambijoje [140] ir Kenijoje [155]. Suomijoje, atvirkščiai, tik

9–22 proc. kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje [215].

Jaunesnis vaikų amžius siejamas su didesne S.pneumoniae kolonizacijos

rizika. Įvairių šalių tyrimų duomenimis, ikimokyklinio amžiaus vaikai, palyginti

su vyresniais vaikais, yra dažnesni pneumokokų nešiotojai [29–34]. Kaune

2004–2005 metais taip pat nustatyta dažnesnė S.pneumoniae kolonizacija

ikimokyklinio amžiaus vaikų nosiaryklėje [28].

54

Tiriant ikimokyklinio amžiaus vaikus matoma tendencija, kad jaunesnis

amžius (ypač iki 3–4 metų) susijęs su didesne S.pneumoniae nešiojimo rizika

[14, 142, 143, 155, 184, 204, 210]. Panašių duomenų gauta 2006 metais

Vilniuje: 2–4 metų vaikai pneumokoką nosiaryklėje nešiojo reikšmingai

dažniau, palyginti su 5–7 metų vaikais [27]. Priešingų rezultatų gauta

Rumunijoje 2011–2013 metais ištyrus 2 000 vaikų iki 5 metų. S.pneumoniae

nešiojimo rizika buvo didesnė vaikų, vyresnių nei 36 mėn. amžiaus, palyginti su

jaunesniais (ŠS (95 proc. PI) – 1,42 (1,22–1,67), p < 0,00001) [196]. Taip pat

Graikijoje 2004 metais, ištyrus 2 536 sveikus vaikus, mažesnė pneumokokų

nešiojimo rizika buvo vaikų iki 3 metų (ŠS (95 proc. PI) – 0,886 (0,824–0,953),

p = 0,001) [202]. Detalesni duomenys apie amžiaus įtaką S.pneumoniae

nešiojimui įvairiose šalyse pateikti 1–4 lentelėse.

Lytis

Keliose šalyse vyriška lytis siejama su didesne S.pneumoniae nešiojimo

nosiaryklėje rizika. Pavyzdžiui, Kolumbijoje iš 246 tirtų vaikų pneumokoką

nosiaryklėje nešiojo 70,8 proc. (80/113) berniukų ir 42,9 proc. (57/133)

mergaičių (p < 0,01) [149]. JAV atlikto tyrimo duomenimis, berniukai,

gyvenantys navahų / Baltųjų kalnų apačių gentyse, pneumokokų nešiotojais

buvo 1,5 karto dažniau nei mergaitės (ŠS (95 proc. PI) – 1,52, (1,05–2,21))

[183]. Vis dėlto dauguma S.pneumoniae kolonizaciją tyrusių mokslininkų

nerado statistiškai reikšmingo skirtumo dėl lyčių [140–143, 145, 151, 157, 169,

178, 180, 184, 186, 197, 202, 203]. Taip pat ankstesnių tyrimų mūsų šalyje

duomenimis, S.pneumoniae kolonizacija mergaičių ir berniukų nosiaryklėje

statistiškai reikšmingai nesiskyrė [27, 28].

Rasė, religija ir etninė grupė

Keliose šalyse aprašomi rasių ar etninių grupių skirtumai. Pavyzdžiui,

Jungtinėje Karalystėje S.pneumoniae nešiotojų buvo daugiau baltųjų grupėje,

palyginti su kitų rasių vaikais (58 proc. vs 27 proc.; ŠS (95 proc. PI) kitų rasių –

0,26 (0,12–0,54)) [203]. Brazilijoje, atvirkščiai, baltieji vaikai rečiau nešiojo

55

S.pneumoniae nei mišrių rasių vaikai (ŠS (95 proc. PI) – 0,52 (0,29–0,93)) [192].

Abiejose šalyje atliktų tyrimų imtys panašios, atitinkamai 234 ir 203 vaikai iki

5 metų.

Nepale „Madeshi“ vaikai turėjo didesnę pneumokokų nešiojimo riziką,

palyginti su „Pahadis“ vaikais (ŠS (95 proc. PI) – 1,71 (1,1–2,89)). Be to, šioje

šalyje musulmonai turėjo tris kartus didesnę S.pneumoniae kolonizacijos riziką,

palyginti su induistais (ŠS (95 proc. PI) – 2,93 (1,03–8,39) [165]. Fidžyje

S.pneumoniae kolonizacija buvo dažnesnė vietos gyventojų grupėje [170].

Gambijoje palyginus S.pneumoniae nešiojimą „Jola“, „Fula“ ir „Mandinka“

etninėse grupėse, reikšmingų skirtumų nenustatyta [140]. Taip pat Tailande

etninė grupė nebuvo susijusi su ankstyvesne S.pneumoniae kolonizacija [161].

Sezoniškumas

Metų laikų įtaka S.pneumoniae kolonizacijai įvairiose pasaulio šalyse labai

skirtinga. Pavyzdžiui, Šiaurės Afrikoje, Egipte, 2013–2014 metais ištyrus 600

sveikų vaikų iki 5 metų, dažniausias pneumokokų nešiojimas nustatytas rudenį

(54,9 proc.) ir žiemą (21,7 proc.). Palyginti su vasara (13,7 proc.) ir pavasariu

(9,7 proc.), gauta statistiškai reikšmingų skirtumų (p = 0,001) [154]. Rytų Afrikoje,

Kenijoje, 2004 metais atlikto tyrimo duomenimis, pneumokokų nešiojimas buvo

dažnesnis lietinguoju metų laiku (t. y. birželio–liepos mėn., 35 proc., ŠS 1,65,

p = 0,007), palyginti su sausuoju sezonu (kovo mėn., 28 proc.). Į šį tyrimą buvo

įtraukti ne tik vaikai, bet ir suaugusieji (iš viso 450 tiriamųjų) [155].

Japonijoje 2010–2012 metais tirti 229 sveiki vaikai iki 6 metų. Vasaros

metu pneumokokų nešiotojų buvo mažiau nei žiemą (12 proc. vs 27 proc.,

ŠS (95 proc. PI) – 0,36 (0,14–0,90), p = 0,028) [178]. Toje pačioje šalyje 2004–

2005 metais atlikto tyrimo duomenimis, S.pneumoniae kolonizacijos dažnis

vasarą ir žiemą nesiskyrė, atitinkamai 43,1 proc. ir 43,4 proc. Į šį tyrimą įtraukta

216 sveikų ar ŪVAU, sinusitu, bronchitu ar kt. kvėpavimo takų ligomis

sergančių vaikų iki 6 metų [164]. Pietų Korėjoje 2006–2007 metais atliktame

tyrime, kuriame tirti 3–10 metų vaikai (n = 582), sezoniškumas pneumokokams

nešioti taip pat statistiškai reikšmingos įtakos neturėjo [30].

56

Pietryčių Azijoje, Tailande, 2003–2004 metais S.pneumoniae kolonizacija

buvo dažnesnė sausio–balandžio mėnesiais nei kitu metų laiku (60 proc. vs

39 proc., p < 0,001). Šiame tyrime dalyvavo 1 640 vaikų ir suaugusiųjų, sirgusių

plaučių uždegimu (44 proc.) ar besiskundžiančių į gripą panašiais simptomais

(56 proc.) [31]. Panašių rezultatų gauta Kambodžoje 2014 metais atlikus tyrimą,

kuriame tirti 974 vaikai iki 15 metų, sergantys VKTI (81,5 proc.), gastroenteritu

ar kitomis ligomis. Iš jų pneumokokų nešiotojų daugiau buvo „vėsiuoju /

sausuoju“ metu (sausio mėn.), palyginti su „karštuoju / drėgnuoju“ laikotarpiu

(rugpjūčio mėn., 75,2 proc. vs 49,9 proc., p < 0,001) [33].

JAV apžvelgti keturi tyrimai, atlikti nuo 1996 iki 2012 metų, kurių metu

tirti vaikai iki 7 metų, gyvenantys navahų / Baltųjų kalnų apačių gentyse

(tiriamųjų skaičius svyravo nuo 549 iki 3 259 skirtingų tyrimų metu). Daugiausia

pneumokokų nešiotojų buvo rudenį ir žiemą (pikas – gruodžio mėn.) [216].

Gvatemaloje 2001–2002 ir 2005–2006 metais tirti vaikai iki 5 metų (n = 751).

Reikšmingų S.pneumoniae kolonizacijos skirtumų lietinguoju ir sausuoju metų

laiku nebuvo (atitinkamai 62,0 proc. ir 68,3 proc.) [188].

Brazilijoje 2008–2009 metais tirti 203 vaikai iki 5 metų. S.pneumoniae

nešiotojų mažiau buvo sausuoju metų laiku (vasario–birželio mėn., ŠS (95 proc.

PI) – 0,60 (0,42–0,82)), palyginti su lietinguoju (liepos–sausio mėn.) periodu

[192]. Venesueloje 2006–2008 metais ištyrus 1 004 sveikus vaikus iki 6 metų,

reikšmingos sezono įtakos S.pneumoniae kolonizacijai nenustatyta [141].

Lenkijoje 2002–2003 metais (pavasario, rudens ir žiemos mėnesiais) tirti

sveiki 3–5 metų vaikai (n = 311). Nustatytas statistiškai reikšmingai dažnesnis

S.pneumoniae nešiojimas pavasarį, palyginti su žiema (44,4 proc. vs 33,1 proc.,

ŠS (95 proc. PI) – 1,6 (1,2–2,2), p = 0,0051) [217]. Italijoje palyginus

S.pneumoniae nešiojimą sveikų 1–7 metų vaikų (n = 1580) nosiaryklėje

pavasario ir rudens mėnesiais, statistiškai reikšmingų skirtumų neaptikta

(4,7 proc. vs 3,8 proc., p = 0,23) [218].

Apžvelgus įvairių šalių duomenis, galima teigti, kad nėra dominuojančio

metų laiko, kurio metu būtų daugiau pneumokokų nešiotojų. Lietuvoje mums

57

prieinamuose literatūros šaltiniuose nepavyko rasti duomenų apie metų laikų

įtaka pneumokokų nešiojimui.

Ikimokyklinių ugdymo įstaigų lankymas

Ikimokyklinės ugdymo įstaigos lankymas yra vienas iš ryškiausių

S.pneumoniae kolonizacijos rizikos veiksnių [141, 169, 178, 183, 188, 197, 211].

Daug mažų vaikų, būnančių arti vienas kito, sudaro puikias sąlygas horizontaliam

pneumokokų plitimui [178]. Didelė kolektyvą lankančių vaikų pneumokokų

nešiojimo rizika aprašyta Lenkijoje (ŠS (95 proc. PI) – 3,9 (2,2–7,3), p < 0,0001)

[197], Palestinoje (ŠS (95 proc. PI) – 3,72 (0,98–14,17), p = 0,05) [169] ir

Japonijoje (ŠS (95 proc. PI) – 3,11 (1,00–9,65), p = 0,049) [178].

Suomijoje 2001–2002 metais tirti darželį lankantys vaikai (n = 61), jų

broliai / seserys (n = 29), kiti šeimos nariai (n = 86) ir darželio darbuotojai

(n = 37). Visiems jiems pneumokokų nešiojimas nosiaryklėje tirtas kas mėnesį

10 mėnesių. Tyrimo metu stebėti vidutiniškai 2,7 nauji pneumokokų nešiojimo

protrūkiai per mėnesį, vidutinis protrūkio dydis – 7,6 asmenys, o vidutinė trukmė

– 2,8 mėn. Šeimos narių vaidmuo perduodant pneumokokus buvo minimalus.

Tik 10 proc. naujų S.pneumoniae kolonizacijos atvejų darželius lankantys vaikai

gavo iš šeimos narių [219].

Keliuose tyrimuose lyginti privatūs ir valstybiniai dienos priežiūros

centrai. Gvatemaloje 2001–2002 ir 2005–2006 metais ištyrus 751 vaiką iki

5 metų, didesnė S.pneumoniae kolonizacijos rizika buvo lankančių valstybinius

darželius (ŠS (95 proc. PI) – 5,4 (3,3–8,9) nei lankančių privačius (ŠS (95 proc.

PI) – 2,6 (1,7–4,0) [188]. Graikijoje 2004 metais ištyrus 2 536 sveikus vaikus

iki 6 metų, lankančius valstybinius arba privačius darželius, reikšmingų

skirtumų nestebėta [202].

Venesueloje kelių tyrimų metu gauta prieštaringų rezultatų. 2007 metais

tirti sveiki 2–5 metų vaikai (n = 250). Pneumokokų nešiotojų buvo mažiau

darželius lankančių vaikų grupėje (21 proc. vs 29 proc.), tačiau šio tyrimo imtis

nedidelė, o skirtumas statistiškai nereikšmingas (p > 0,05) [184]. 2006–2008

metais ištyrus 1 004 sveikus vaikus iki 6 metų, didesnė S.pneumoniae

58

kolonizacijos rizika apskaičiuota kolektyvą lankančių vaikų (ŠS (95 proc. PI) –

1,63 (1,19–2,24), p = 0,002) [141].

Lietuvoje iki šiol nebuvo lygintas kolektyvą lankančių ir nelankančių

vaikų pneumokokų nešiojimas. Ankstesniais metais Vilniuje tirti ikimokyklines

ugdymo įstaigas lankantys vaikai [27], o Kaune tirti vaikai, gyvenantys globos

įstaigose [28].

Brolių / seserų turėjimas

Augimas kartu su broliais / seserimis vienose šalyse turėjo įtakos

S.pneumoniae kolonizacijai [141, 151, 161, 173, 178, 192, 220], kitose šalyse

reikšmingo ryšio neaptikta [140, 143, 180, 202]. Tyrėjų pasirinkti kriterijai –

brolių /seserų amžius ir skaičius – buvo skirtingi.

Tailande 2007–2008 metais 234 vaikai buvo tiriami kas mėnesį nuo

gimimo iki 2 metų amžiaus dėl pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje. Augimas

kartu su kitais vaikais iki 5 metų turėjo statistiškai reikšmingą įtaką pirmajai

S.pneumoniae kolonizacijai (RS (95 proc. PI) – 1,4 (1,03–1,89), p = 0,03) [161].

Panašių rezultatų gauta Japonijoje, Sado saloje, kur 2008–2011 metais stebėti

349 vaikai. Peumokokų nešiojimas tirtas, kai jie buvo 4, 7, 10, 18 ir 36 mėnesių.

Tai, kad jie turėjo vyresnių brolių / seserų, lankančių kolektyvą, padidino

ankstyvos kolonizacijos riziką (RS – 2,064–3,518, p < 0,001) [220].

Indonezijoje 2010 metais tirti 243 vaikai 6–60 mėnesių ir 253 suaugę 45-

70 metų. Namuose kartu augantis 1–3 metų vaikas buvo nepriklausomas

S.pneumoniae kolonizacijos rizikos veiksnys (ŠS (95 proc. PI) – 3,0 (1,9–4,7)

[173]. Japonijoje 2010–2012 metais tirti 229 sveiki vaikai nuo 2 mėnesių iki

6 metų. Tai, kad turėta vyresnių brolių / seserų, didino pneumokokų

kolonizacijos riziką (31 proc. vs 15 proc., ŠS (95 proc. PI) – 2,64 (1,32–5,27),

p = 0,006), o jaunesnių – reikšmingos įtakos neturėjo. Autoriai nenurodė

amžiaus ribos, kuri skirtų jaunesnius brolius / seseris nuo vyresniųjų. Manoma,

kad vyresnių vaikų dažnesnis dalyvavimas socialinėje veikloje padidina

pneumokokų kolonizacijos galimybes ir perdavimą jaunesniems broliams /

seserims [178].

59

Maroke 2008–2009 metais tirti vaikai iki 2 metų (n = 600). Šių vaikų

pneumokokų nešiojimui nosiaryklėje įtakos turėjo daugiau nei vieno

brolio/sesers turėjimas (ŠS (95 proc. PI) – 1,4 (1,1–1,8), p = 0,004) [151].

Brazilijoje tais pačiais metais tirti 203 vaikai iki 5 metų. S.pneumoniae

kolonizacijos rizika buvo didesnė, jei jie turėjo bent vieną brolį / seserį iki

2 metų (ŠS (95 proc. PI) – 1,6 (1,1–2,3)), ir dar didesnė, jei turėjo du brolius /

seseris (ŠS (95 proc. PI) – 1,9 (1,1–3,5)) ar tris brolius / seseris (ŠS (95 proc. PI)

– 3,2 (2,4–4,3)). Vertinant šį veiksnį kartu su kitais rizikos veiksniais, turimi trys

ir daugiau broliai / seserys iki 2 metų buvo nepriklausomas pneumokokų

kolonizacijos rizikos veiksnys (ŠS (95 proc. PI) – 2,0 (1,3–2,9)) [192].

Lenkijoje 2002 ir 2003 metais ištyrus 311 vaikų 3–5 metų amžiaus, gauta

priešingų rezultatų. Pneumokokų kolonizacija buvo dažnesnė tų vaikų

nosiaryklėje, kurie brolių / seserų neturėjo (ŠS (95 proc. PI) – 1,8 (1,1–3,2),

p = 0,02) [197]. Graikijoje 2004 metais tirti 2536 sveiki vaikai iki 6 metų. Tai,

kad jie augo kartu su broliais / seserimis (iki 8 metų), reikšmingos įtakos

pneumokokams nešioti neturėjo (ŠS (95 proc. PI) – 1,036 (0,926–1,159),

p = 0,535) [202]. Taip pat Norvegijoje, Turkijoje ir Gambijoje atliktų tyrimų

duomenimis, brolių / seserų skaičius S.pneumoniae kolonizacijai reikšmingos

įtakos neturėjo [140, 143, 180].

Skirtingų rezultatų, galima manyti, gauta dėl skirtingai pasirinktų

kriterijų tiek tiriamiesiems (skirtumai pagal amžių, kolektyvo lankomumą ir kt.),

tiek jų broliams / seserims (skirtingas amžius, skaičius, kolektyvo lankomumas).

Šeimos gausumas

Didesnis šeimos narių skaičius, ypač Azijos šalyse, buvo susijęs su

dažnesniu pneumokokų nešiojimu.

Tailande 2003–2004 metais tirta 1 640 vaikų ir suaugusiųjų. Asmenys,

gyvenantys gausesnėse nei 5 asmenų šeimose, turėjo didesnę S.pneumoniae

kolonizacijos tikimybę nei gyvenantys mažesnėse šeimose (55 proc. vs 45 proc.,

santykinė rizika (95 proc. PI) – 1,2 (1,0–1,4) [31]. Toje pačioje šalyje 2007–

2008 metais ištyrus 234 vaikus, gauta panašių rezultatų. Didesnė nei 5 asmenų

60

šeima buvo susijusi su dažnesne pneumokokų nešiojimo rizika (ŠS (95 proc. PI)

– 1,34 (1,02–1,76), p = 0,04) [161]. Turkijoje tais pačiais metais ištyrus 247

vaikus apskaičiuota, kad gausios šeimos (≥ 5 šeimos nariai) buvo reikšmingai

susijusios su dažnesniu pneumokokų nešiojimu [146]. Taip pat Palestinoje

šeimos narių skaičius buvo vienas iš teigiamų S.pneumoniae nešiojimo

prognostinių veiksnių. (ŠS (95 proc. PI) kiekvienam papildomam šeimos nariui

– 1,08 (1,01–1,14), p = 0,002) [169].

Venesueloje skirtingų tyrimų metu gauta prieštaringų rezultatų. 2006–

2008 metais tirti 1 004 vaikai. Šeimose, turinčiose ≥ 5 narius, buvo statistiškai

patikimai didesnė S.pneumoniae nešiojimo tikimybė nei turinčiose < 5 narius

(p = 0,01) [141]. Kituose dviejuose tyrimuose, atliktuose 2007 ir 2011 metais,

statistiškai patikimų sąsajų nei su gausia šeima, nei su konkrečiu šeimos narių

skaičiumi nerasta, tačiau šių tyrimų imtys nedidelės (atitinkamai, n = 250 ir

n = 79) [184, 186]. Jungtinėje Karalystėje 2003 metais ištyrus 234 vaikus, taip

pat nenustatyta reikšmingo šeimos dydžio ir pneumokokų nešiojimo ryšio [203].

Kvėpavimo takų infekcija

S.pneumoniae radimas sveikų vaikų nosiaryklėje vertinamas kaip

pneumokoko nešiojimas, o sergančiųjų KTI sudėtinga įvertinti, ar tai tik

pneumokoko nešiojimas, ar jau KTI sukėlėjas. Be to, sunku interpretuoti

priežastinį ryšį – ar KTI lemia dažnesnę S.pneumoniae kolonizaciją, ar,

atvirkščiai, – S.pneumoniae kolonizacija lemia dažnesnį sirgimą KTI. Yra

žinoma, kad virusinių infekcijų metu būdinga dažnesnė S.pneumoniae

kolonizacija dėl padidėjusios epitelio ląstelių prisijungimo molekulių

ekspresijos ir virusų išskiriamos neuraminidazės, kuri palengvina prisijungimą

prie šių molekulių [66, 90, 91].

Kenijoje atlikto tyrimo duomenimis, sloga per paskutines dvi savaites iki

tyrimo daugiau nei du kartus padidino S.pneumoniae kolonizacijos riziką

(ŠS (95 proc. PI) – 2,29 (1,48–3,56)). Tyrėjų nuomone, sunku nustatyti, ar sloga

tiesiogiai susijusi su pneumokokų nešiojimu, ar dėl pagausėjusių išskyrų iš

nosies lengviau paimti tepinėlį ir dėl to pagerėja S.pneumoniae aptikimas [155].

61

Įvairių tyrėjų duomenimis, dažnesnė sergančiųjų KTI (ypač sergančiųjų

AKTI) S.pneumoniae kolonizacija. Pavyzdžiui, Venesueloje dažnesnis

sergančiųjų ŪKTI ar ŪVAU pneumokokų nešiojimas, palyginti su sveikais

vaikais (90 proc. vs 59 proc., p < 0,01) [186]. Mozambike taip pat S.pneumoniae

kolonizacija dažnesnė buvo vaikų, kurie įtraukimo į tyrimą metu turėjo AKTI

simptomų, grupėje nei sirgusiųjų kitomis nesunkiomis ligomis (93 proc. vs

84 proc., p = 0,04) [156].

Vietname PGR metodu nustatytas didesnis vidutinis S.pneumoniae kiekis

nosiaryklėje vaikų, kuriems rentgenologiškai patvirtintas plaučių uždegimas

(7,8×106/mL), palyginti su sveikais vaikais (7,9×105 / mL; p < 0,0001) ar su

sergančiais kitomis apatinių kvėpavimo takų infekcijomis (1,3×106 / mL;

p < 0,0001) [221].

Panašių rezultatų gauta Nepale. Čia S.pneumoniae nešiotojų daugiau

buvo sirgusiųjų ŪAKTI grupėje nei sveikų vaikų (82,0 proc. vs 76,7 proc.,

p = 0,031). Be to, iš sirgusiųjų per savaitę ŪAKTI beveik keturis kartus daugiau

pneumokokų nešiotojų buvo KTI simptomų (kosulys ir karščiavimas, dažnas ar

pasunkėjęs kvėpavimas, pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpuojant) tepinėlio

ėmimo metu turinčių vaikų grupėje (ŠS (95 proc. PI) – 3,78 (1,97–7,24)). Tai

leidžia manyti, kad didžiausia pneumokokų perdavimo rizika yra pradinėje

infekcijos stadijoje [165].

Brazilijoje, atvirkščiai, mažiau S.pneumoniae nešiotojų buvo sergančiųjų

ŪKTI ar meningitu grupėje, palyginti su sveikais vaikais (30,9 proc. vs

41,4 proc., p < 0,05). Autorių nuomone, viena iš galimų to priežasčių yra

sergančiųjų antibakterinių preparatų vartojimas [190]. Toje pačioje šalyje kito

tyrimo metu neaptikta reikšmingo pneumokokų nešiojimo ir klinikinių

simptomų, tokių kaip antai karščiavimas, sloga / čiaudulys, kosulys /

skrepliavimas, dusulys, nuovargis ar sumažėjęs aktyvumas, ryšio [189].

Įvairiose šalyse bandyta S.pneumoniae kolonizaciją sieti ne tik su tyrimo

metu nustatyta KTI, bet ir su persirgtomis infekcijomis. Pavyzdžiui, Lenkijoje

pneumokokų kolonizacija buvo dažnesnė vaikų, kuriems per pastaruosius tris

mėnesius dažnai kartojosi KTI (ŠS (95 proc. PI) – 1,3 (1,0–1,7), p = 0,03) [197].

62

Venesueloje taip pat daugiau pneumokokų nešiotojų buvo dažnai KTI sergančių

vaikų grupėje (46 proc. vs 27 proc.), tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai

reikšmingas (p > 0,05) [184]. Brazilijoje kelių skirtingų tyrimų metu nustatyta

dažnesnė vaikų, kurie pastarąjį mėnesį sirgo VKTI S.pneumoniae nešiojimo

rizika (atitinkamai ŠS (95 proc. PI) – 1,42 (1,06–1,94) ir 1,6 (0,9–2,8)), [34,

192]. Dalis tyrėjų neaptiko reikšmingo S.pneumoniae kolonizacijos ir KTI [141,

143, 180] ar ŪVAU anamnezėje ryšio [180, 202, 203].

Apžvelgę tyrimus matome, kad S.pneumoniae kolonizacija yra dažnesnė,

sergant KTI (ypač AKTI) tyrimo metu. O pneumokokų nešiojimo ir anksčiau

persirgtų KTI ar ŪVAU ryšys abejotinas.

Antibakterinių preparatų vartojimas

Gydymas antibakteriniais preparatais sumažina S.pneumoniae

kolonizaciją nosiaryklėje. Ispanijoje 2001–2004 metais tirti 134 vaikai, kuriems

dėl karščiavimo ir kvėpavimo organų sistemos simptomų empiriškai skirtas

gydymas amoksicilinu su klavulano rūgštimi ar be jos. S.pneumoniae nešiotojų

prieš gydymą antibakteriniais preparatais buvo 51 proc., pabaigus gydymą

(60 val. po gydymo baigimo) sumažėjo iki 22,4 proc., o po 4 sav. vėl pasiekė

46,9 proc. (p = 0,007) [222].

Kitose šalyse antibakterinių preparatų vartojimo įtaka S.pneumoniae

kolonizacijai tirta skirtingais vaistų vartojimo momentais: tyrimo metu, 1 ar 2

savaites prieš tyrimą, 1 ar 3 mėnesius prieš tyrimą ir kitais laikotarpiais.

Pavyzdžiui, JAV 1997–2000 metais tirti vaikai iki 6 metų (n = 410), gyvenantys

navahų / Baltųjų kalnų apačių gentyse. Tepinėlio iš nosiaryklės ėmimo metu

7,5 proc. tiriamųjų vartojo antibakterinius preparatus (dažniausiai amoksiciliną).

S.pneumoniae kolonizacijos rizika buvo mažesnė antibakterinius preparatus

vartojusiųjų grupėje (ŠS (95 proc. PI) – 0,51 (0,27–0,94), p < 0,01) [183].

Jungtinėje Karalystėje 2003 metais ištyrus 234 vaikus iki 5 metų, taip pat mažiau

pneumokokų nešiotojų buvo antibakterinius preparatus vartojusių vaikų grupėje

(40 proc. vs 52 proc., p = 0,58) [203]. Šis skirtumas nebuvo statistiškai

63

reikšmingas, galima manyti, dėl nedidelės vaikų, vartojusių antibakterinius

preparatus tepinėlio ėmimo metu, imties (n = 5).

Venesueloje 2006–2008 metais tirti 1 004 vaikai 3–65 mėnesių amžiaus.

Antibakterinius preparatus savaitę (< 7 d.) iki tyrimo vartojusių tiriamųjų

grupėje apskaičiuota mažesnė S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje rizika

(ŠS (95 proc. PI) – 0,38 (0,19–0,76), p = 0,006) [141]. Taip pat Kenijoje 2004

metais, ištyrus 450 vaikų ir suaugusiųjų, nustatyta, kad amoksicilino ar

ampicilino vartojimas 2 savaites iki tyrimo labai sumažino pneumokokų

nešiojimo tikimybę (ŠS (95 proc. PI) – 0,15 (0,03–0,76) [155]. Tailande 2003–

2004 metais, ištyrus 1 640 suaugusiųjų ir vaikų, pastarųjų reikšmingo

antibakterinių preparatų vartojimo paskutiniąją savaitę ir S.pneumoniae

kolonizacijos ryšio neaptikta [31].

JAV 1997–2000 metais atlikto tyrimo duomenimis, antibakterinius

preparatus mėnesį iki tyrimo vartojusių vaikų grupėje pneumokokų nešiotojų

buvo mažiau (ŠS (95 proc. PI) – 0,53 (0,22–1,27), p < 0,01) [183]. Priešingų

rezultatų gauta 2003–2004 metais Turkijoje, kur antibakterinius preparatus

mėnesį iki tyrimo vartojusių vaikų grupėje S.pneumoniae kolonizacija buvo

dažnesnė (25,2 proc. vs 20,9 proc.), tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai

reikšmingas (p = 0,19) [145]. Tailande taip pat nenustatyta reikšmingo

antibakterinių preparatų vartojimo mėnesį iki tyrimo ir S.pneumoniae

kolonizacijos ryšio [31].

JAV (Aliaskoje) 2000–2004 metais tirti vaikai iki 5 metų (n = 2061).

Vaikų, kurie antibakterinius preparatus vartojo 3 mėnesius iki tyrimo, grupėje

pneumokokų nešiotojų buvo mažiau (ŠS (95 proc. PI) – 0,6 (0,5–0,7)) [187].

Graikijoje 2004 metais ištyrus 2 536 vaikus gauta priešingų rezultatų. Didesnė

S.pneumoniae kolonizacijos rizika apskaičiuota antibakterinius preparatus

paskutiniajame trimestre vartojusių tiriamųjų (ŠS (95 proc. PI) – 1,262 (1,060–

1,501), p = 0,009) [202]. Panašių rezultatų gauta Japonijoje 2010–2012 metais

ištyrus 229 vaikus. Daugiau pneumokokų nešiotojų buvo antibakterinius

preparatus 3 mėnesius vartojusių vaikų grupėje (30,5 proc. vs 18,4 proc.,

ŠS (95 proc. PI) – 1,94 (1,03–3,66), p = 0,041 univariacinėje analizėje,

64

1,54 (0,73–3,25), p = 0,253 multivariacinėje analizėje) [178]. Lenkijoje taip pat

dažnesnis gydymas antibakteriniais preparatais sietas su dažnesniu pneumokokų

nešiojimu (p = 0,03) [197]. Kiti tyrėjai neaptiko reikšmingo S.pneumoniae

kolonizacijos ir antibakterinių preparatų vartojimo 3 ar 6 mėnesius iki tyrimo

ryšio [31, 143, 169, 184, 203].

Apžvelgę tyrimų rezultatus, matome tendenciją, kad antibakterinių

preparatų vartojimas tyrimo metu ar paskutinįjį mėnesį iki tyrimo susijęs su

retesniu pneumokokų nešiojimu nosiaryklėje. Ankstesnis antibakterinių

preparatų vartojimas (3–6 mėnesius iki tyrimo) įtakos pneumokokų

kolonizacijai dažniausiai neturi, tačiau dažnesni antibakterinių preparatų kursai

didina S.pneumoniae kolonizacijos riziką.

Maitinimas krūtimi

Daugelis tyrėjų neaptiko reikšmingo maitinimo krūtimi ir S.pneumoniae

nešiojimo ryšio [140, 141, 143, 169, 186, 223]. O Maroke 2008–2009 metais

ištyrus 660 vaikų iki 2 metų, nustatyta, kad maitinimas krūtimi mažiau nei

2 mėnesius yra pneumokokų nešiojimo rizikos veiksnys (p < 0,0001) [151].

Pasyvus rūkymas

Tiek rūkymas, tiek pasyvus rūkymas susiję su potencialiai patogeninių

bakterijų nešiojimu. Tabako dūmai pakeičia kvėpavimo takų epitelio ląstelių

paviršiaus savybes ir tokiu būdu palengvina bakterijų prisijungimą [224]. Be to,

tabako dūmai sumažina anaerobinių bakterijų kiekį nosiaryklėje ir taip pagerina

sąlygas S.pneumoniae ir kitų potencialiai patogeninių bakterijų kolonizacijai

[225].

Lee C.C. ir kt. 2010 metais apžvelgė penkis tyrimus, atliktus nuo 1995 iki

2008 metų, kuriuose vertinama pasyvaus rūkymo įtaka pneumokokų nešiojimui.

Į šiuos tyrimus iš viso įtraukti 2 606 tiriamieji iš įvairių pasaulio šalių (Olandijos,

Indijos, Izraelio, Honkongo ir Brazilijos). Apžvalgos duomenimis, pasyvus

rūkymas siejamas su didesne S.pneumoniae nešiojimo rizika tiek vaikams iki

65

6 metų (ŠS (95 proc. PI) – 1,63 (1,27 – 2,10)), tiek visiems tiriamiesiems (ŠS

(95 proc. PI) – 1,66 (1,33–2,07) [226].

Panašių rezultatų gauta Tailande 2003–2004 metais ištyrus 1 640 vaikų

ir suaugusiųjų. Jaunesni nei 5 metų vaikai, gyvenantys kartu su rūkančiais

asmenimis, buvo dažnesni pneumokokų nešiotojai (63 proc. vs 54 proc.,

santykinė rizika (95 proc. PI) – 1,2 (1,0–1,4)) [31]. Toje pačioje šalyje 2007–

2008 metais tirti 234 vaikai iki 2 metų. Mamos rūkymas buvo reikšmingai

susijęs su ankstyvesne šių vaikų S.pneumoniae kolonizacija (ŠS (95 proc. PI) –

1,63 (1,21–2,19), p = 0,001 univariacinėje analizėje, ŠS (95 proc. PI) – 1,52

(1,09–2,11), p = 0,01 multivariacinėje analizėje).

Indonezijoje 2010 metais tirti 243 sveiki vaikai iki 5 metų. Tyrimo

duomenimis, pasyvus rūkymas yra nepriklausomas S.pneumoniae nešiojimo

rizikos veiksnys (ŠS (95 proc. PI) – 2,1 (1,3–3,4)) [173]. Taip pat Maroke 2008–

2009 metais ištyrus 660 vaikų iki 2 metų, nustatyta, kad pasyvus rūkymas –

vienas iš pneumokokų nešiojimo rizikos veiksnių (p = 0,001) [151].

Priešingų rezultatų gauta Mozambike 2003 metais ištyrus 285 vaikus iki

5 metų. Vaikai, gyvenantys namuose, kuriuose bent vienas suaugęs rūkė, rečiau

nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje (78 proc. vs 91 proc., p = 0,02) [156]. Kiti

tyrėjai nenustatė reikšmingo pasyvaus rūkymo ir S.pneumoniae kolonizacijos

ryšio [140, 141, 143, 145, 146, 169, 180, 184, 197].

Socialinės ir ekonominės sąlygos

Socialinių ir ekonominių sąlygų įtaka S.pneumoniae kolonizacijai tirta

daugelyje šalių, tačiau vertinti labai skirtingi kriterijai.

Mozambike 2003 metais tirti 285 vaikai. Daugiau pneumokokų nešiotojų

buvo vaikų, gyvenančių tradiciniuose namuose iš purvo ir nendrių, grupėje nei

gyvenančių modernesniuose (betoninių blokelių) namuose (88 proc. vs 65 proc.,

p = 0,01) [156]. Kenijoje tais pačiais metais vertintas grindų tipo ir pneumokokų

nešiojimo ryšys. Penkis kartus dažnesnė S.pneumoniae kolonizacija buvo tų

vaikų, kurie gyveno namuose, kuriuose grindys iš pluktos aslos, palyginti su

vaikais, kurie gyveno namuose su betoninėmis grindimis (p = 0,009). Vėdinimo

66

sistema (gera vs bloga) reikšmingos įtakos S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo

[157].

Nepale 2003–2004 metais tirti 1 208 vaikai. Dažnesnė S.pneumoniae

kolonizacija buvo tų vaikų nosiaryklėje, kurie gyveno šeimose, neturinčiose

žemių (ŠS (95 proc. PI) – 1,68 (1,02–2,77)) ar neturinčiose nuosavų tualetų (ŠS

(95 proc. PI) – 2,41 (1,31–3,44)) [165].

Gvatemaloje 2001–2002 ir 2005–2006 metais dažnesnė pneumokokų

kolonizacija rasta vaikų, augančių mažas pajamas (< 400 dolerių per mėnesį)

gaunančiose šeimose (ŠS (95 proc. PI) – 1,7 (1,3–2,4), p = 0,001), ar namuose,

kuriuose vietoj dujinės / elektrinės viryklės yra krosnis (ŠS (95 proc. PI) – 2,0

(1,2–3,5), p = 0,012) [188].

Žemas socialinis ir ekonominis lygis (palyginti su vidutiniu / aukštu

lygiu) lėmė dažnesnę S.pneumoniae kolonizaciją 1 004 sveikų vaikų, 2006–2008

metais tirtų Venesueloje (ŠS (95 proc. PI) – 1,9 (0,93–3,88), p = 0,077, kartu

vertinant ir kitų veiksnių įtaką; p = 0,006, vertinant atskirai) [141]. Panašių

rezultatų 2008–2009 metais gauta Maroke, ištyrus 660 vaikų. Gyvenimas

blogesnėmis socialinėmis ir ekonominėmis sąlygomis buvo pneumokokų

nešiojimo rizikos veiksnys (p < 0,0001) [151].

Priešingų rezultatų gauta Graikijoje 2000 metais ištyrus 1 451 vaiką ir

2003 metais ištyrus 1 400 vaikų. Aukštesnis socialinis ir ekonominis lygis buvo

susijęs su didesne S.pneumoniae kolonizacijos rizika (ŠS (95 proc. PI) – 1,24

(1,09–1,43), p = 0,002, koregavus pagal amžių) [204]. Keliose šalyse,

pavyzdžiui, Jungtinėje Karalystėje, Turkijoje ar Gambijoje, socialinės ir

ekonominės sąlygos reikšmingos įtakos S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo

[140, 145, 203].

Kiti S.pneumoniae kolonizacijai turintys įtakos veiksniai

Kiti veiksniai, kurie galėtų turėti įtakos S.pneumoniae kolonizacijai, tirti

pavienių tyrimų metu. Pavyzdžiui, Venesueloje pneumokokų nešiotojai buvo

dažniau nusilpę, prastos mitybos nei tie, kurių nosiaryklėje S.pneumoniae

neaptikta (76 proc. vs 50 proc., p = 0,027) [186]. Tailande gimdymas namuose

67

buvo susijęs su ankstyvesne pneumokokų kolonizacijos rizika (RS (95 proc. PI)

– 1,56 (1,13–2,16), p = 0,07), o neišnešiotumas – priešingai (RS (95 proc. PI)

– 0,61 (0,38–1,00), p = 0,05). S.pneumoniae nešiojimas mamos nosiaryklėje

gimdymo metu reikšmingos įtakos tam neturėjo [161]. Kiti tyrėjai nerado

reikšmingo S.pneumoniae kolonizacijos ir kortikosteroidų vartojimo [202] ar

gydymosi stacionare pusmetį [184] ar metus ryšio [203].

Įdomių rezultatų gauta Gambijoje 2003–2005 metais, įvertinus kelių

skiepų įtaką bakterijų nešiojimui nosiaryklėje. Tepinėliai iš nosiaryklės imti 136

vaikams tuoj pat po gimimo, paskui kas 2 savaites pirmąjį pusmetį, o vėliau kartą

per mėnesį iki pirmojo gimtadienio. S.pneumoniae nešiojimas sumažėjo po

skiepijimo tymų-geltonosios karštligės vakcina (ŠS (95 proc. PI) – 0,25 (0,07–

0,9)), o skiepijimas DTP-HiB-HB (difterijos, stabligės, kokliušo, H. influenzae

b, hepatito B) vakcina pneumokokų kolonizacijai įtakos neturėjo. Kokiu būdu

tymų-geltonosios karštligės vakcina sumažina pneumokokų nešiojimą,

nežinoma. [160]. Toje pačioje šalyje tirta kūno masės indekso įtaka

S.pneumoniae nešioti vaikų iki 5 metų nosiaryklėje, tačiau reikšmingų skirtumų

nenustatyta [140].

Nepale mamos išsilavinimas turėjo įtakos pneumokokų kolonizacijai

vaikų iki 3 metų nosiaryklėje. Beveik du kartus daugiau S.pneumoniae nešiotojų

buvo tų vaikų grupėje, kurių mamos turėjo žemesnį išsilavinimą (ŠS (95 proc.

PI) – 1,82 (1,10–3,00) [165]. Turkijoje tėvų išsilavinimas, pajamos, socialinės

garantijos neturėjo reikšmingos įtakos vaikų iki 6 metų S.pneumoniae

kolonizacijai [180]. Graikijoje neaptikta reikšmingos įtakos pneumokokams

nešioti, jei tėvai dirbo sveikatos priežiūros srityje [202].

Skiepijimo įtaka S.pneumoniae kolonozacijai apžvelgta 2.10 skyriuje.

Literatūros duomenimis, S.pneumoniae nešiojimas dažniausiai priklauso

nuo gyvenamosios vietovės, tiriamųjų amžiaus, ikimokyklinės ugdymo įstaigos

lankomumo, skiepijimo taktikos, KTI ir antibakterinių preparatų vartojimo.

68

2.7. S.pneumoniae infekcijos rizikos veiksniai

Pneumokokinė liga neprasideda be prieš tai įvykusios S.pneumoniae

kolonizacijos. Svarbiausi veiksniai pneumokokinei ligai išsivystyti yra serotipo

virulentiškumas, tai, kad nėra specifinio humoralinio imuniteto, ir virusinė

kvėpavimo takų infekcija [41].

Čekijoje atlikto tyrimo duomenimis, vaikų iki 6 metų 9V serotipas ir 14

serogrupė buvo reikšmingai susiję su invazine pneumokokų liga, o serotipai 6A

ir 23F – su nešiojimu [227]. Ispanijoje invazinėmis pneumokokų ligomis

sergančių vaikų iki 5 metų dažniausiai išauginta buvo 1 (26,7 proc.) serogrupė

ir 19A (25,6 proc.) serotipas, o atliekant realaus laiko PGR, dažniausiai nustatyta

1 (19,8 proc.) ir 3 (18,1 proc.) serogrupės [228]. Kiti serotipai / serogrupės, tokie

kaip antai 4, 7F, 18C ir 19A, taip pat linkę dažniau sukelti invazines ligas [229].

Skiriamos tokios vaikų, turinčių didesnę riziką sirgti invazinėmis

pneumokokų sukeliamomis ligomis, grupės [230, 231]:

- vaikai iki 2 metų;

- lankantys ikimokyklinio ugdymo įstaigas vaikai;

- vaikai, sergantys lėtinėmis širdies ar plaučių ligomis, cukriniu diabetu;

- vaikai, neturintys blužnies ar turintys blužnies funkcijos nepakankamumą

(ypač tie, kurie turi pjautuvinę anemiją);

- vaikai, turintys imuninės sistemos sutrikimų (pvz., infekuoti žmogaus

imunodeficito virusu ar vartojantys imunosupresinius preparatus);

- vaikai, turintys kochlearinius implantus (didesnė meningito rizika);

- vaikai, kuriems yra likvorėja;

- tam tikrų rasių ar etninių grupių vaikai (iš jų Aliaskos vietiniai gyventojai,

afroamerikiečiai ir kai kurių Amerikos indėnų grupių (navahų ir Baltojo

kalno apačių) atstovai).

Virusai (ypač gripo ar paragripo virusai) pagerina sąlygas tiek

S.pneumoniae kolonizacijai, tiek invazijai. Besimptomei pneumokokinei

kolonizacijai virsti invazine liga reikalingi vietiškai veikiantys uždegiminiai

mediatoriai, pavyzdžiui, interleukinas-1 ir tumoro nekrozės faktorius (TNF),

kurių atsiranda virusinės infekcijos metu [1].

69

2.8. S.pneumoniae sukeliamų ligų įvairovė

S.pneumoniae gali plisti tiesiogiai ir sukelti vidurinės ausies, sinusų ar

plaučių uždegimą arba gali patekti į kraujotaką ir sukelti sepsį, meningitą,

endokarditą arba kitas ligas [41].

2.8.1. Gleivinių infekcijos

Gleivinių infekcija – savita vietinės S.pneumoniae infekcijos forma, kai

sukėlėjai nepatenka į kraują ir visi patologiniai procesai vyksta organizmo

paviršiuje – gleivinėse. Šiai formai būdinga savita imuninė reakcija, neapimanti

visų imuninės sistemos grandžių. Svarbiausias vaidmuo tenka gleivinių

limfiniam audiniui, kurio indukcinėse srityse vyksta antigeno pristatymas ir

atpažinimas, o efektorinėse srityse gausu T ir B limfocitų. B limfocitai gamina

imunoglobulinus, iš kurių gleivinių imunitetui svarbiausias yra sekrecinis IgA

[232].

Ūminis vidurinės ausies uždegimas

Ūminis vidurinės ausies uždegimas (ŪVAU) yra dažniausia

S.pneumoniae sukeliama infekcija [5]. Vienam pneumokokų sukeltam

meningitui tenka 10 kartų daugiau bakteriemijos atvejų, 100 kartų daugiau

plaučių uždegimo atvejų ir 1 000 kartų daugiau ŪVAU atvejų [233]. Be to,

S.pneumoniae yra dažniausias ŪVAU sukėlėjas, nustatomas 30–60 proc. ŪVAU

atvejų visame pasaulyje [5]. Jungtinėse Amerikos Valstijose iki skiepijimo KPV

apie 5 milijonai vaikų iki 5 metų kasmet sirgdavo ŪVAU [234].

Nosiaryklę kolonizuojantys pneumokokai į vidurinę ausį gali patekti per

Eustachijaus vamzdį. Kai yra Eustachijaus vamzdžio obstrukcija, vidurinėje

ausyje susidaro neigiamas slėgis, dėl kurio įvyksta nosiaryklės sekreto

aspiracija. Dėl pablogėjusios oro tėkmės sumažėja parcialinis deguonies slėgis,

o tai sumažina polimorfonuklearinių ląstelių baktericidinį poveikį. Dėl

pablogėjusio klirenso pneumokokai aktyviai dauginasi vidurinėje ausyje,

sukeldami ŪVAU. Manoma, kad nepakankama Eustachijaus vamzdžio funkcija

(dėl mažo jo skersmens bei horizontalios padėties) kartu su nesubrendusia, o

70

kartais ir nusilpusia imunine sistema lemia didelį kūdikių ir mažų vaikų ŪVAU

paplitimą [88, 235].

S.pneumoniae sukeltas ŪVAU gali komplikuotis kondukciniu klausos

pažeidimu, vestibulinės kilmės pusiausvyros sutrikimu, būgnelio perforacija,

mastoiditu ar labirintitu. Intrakranijinės komplikacijos retos, tačiau galimas

meningitas, epidurinis pūlinys, smegenų pūlinys, kaverninio sinuso trombozė ir

kt. [41, 234].

Ūminis sinusitas (prienosinių ančių uždegimas)

S.pneumoniae sukelia apie 30 proc. vaikų bakterinių sinusitų. Kiti dažni

sukėlėjai yra Haemophilus influenzae (20–30 proc.) ir Moraxella catarrhalis

(10–20 proc.) [236]. Sinusitas ikimokyklinio amžiaus vaikams yra labai

pavojingas dėl anatominių ypatybių – sinusai išsidėstę labai arti akiduobės ir

smegenų. Komplikacijos apima periorbitalinį ir akiduobės celiulitą, pūlinius ir

meningitą [237].

Vaikų, kuriems kliniškai diagnozuotas ūminis sinusitas ir nosiaryklėje

aptikta S.pneumoniae, pasveikimas greitesnis, nei tų, kuriems S.pneumoniae

kolonizacija nenustatyta. Atlikto tyrimo metu nustatytas kliniškai reikšmingas

dviejų dienų skirtumas iki simptomų išnykimo [238]. Kito tyrimo duomenimis,

suaugusieji pneumokokų sukeltu sinusitu sirgo sunkiau, palyginti su

H. influenzae sukeltu sinusitu [239].

Ūminis epiglotitas (antgerklio uždegimas)

Pradėjus skiepijimą Haemophilus influenzae B tipo vakcina, ūminis

epiglotitas tapo išimtimi pediatrijos praktikoje [240, 241]. Pavyzdžiui,

Islandijoje vaikų iki 18 metų epiglotito paplitimas sumažėjo nuo 0,76 atvejo

100 000 / metus prieš visuotinių skiepų pradžią, iki 0,071 atvejo 100 000 / metus

po visuotinos vakcinacijos pradžios [241].

Dabar ūminį epiglotitą dažniausiai sukelia streptokokai [241]. Iš jų

dažniausi epiglotito sukėlėjai yra A grupės β-hemoliziniai streptokokokai, taip

pat B, C, F grupių streptokokai, rečiau S.pneumoniae [240, 241]. Islandijoje

71

atlikto retrospektyvinio tyrimo duomenimis, S.pneumoniae iš kraujo pasėlių

išaugo tik 2 proc. dėl epiglotito 1983–2005 metais hospitalizuotų pacientų

(1–82 m. amžiaus), o ryklės pasėliuose šio sukėlėjo nebuvo nustatyta [241].

Pneumokokų sukeltas epiglotitas dažniau diagnozuojamas suaugusiems negu

vaikams [242, 243]. Dauguma epiglotito atvejų diagnozuojama sutrikusią

imuninės sistemos funkciją turintiems asmenims: infekuotiems žmogaus

imunodeficito virusu (ŽIV) ar tiems, kuriems taikomas imunosupresinis

gydymas [243].

Bakterinis tracheitas (trachėjos uždegimas)

Bakterinis tracheitas vaikams būna retai. Pagal Jungtinėje Karalystėje ir

Australijoje atliktos apžvalgos duomenis, nuo 1993 iki 2007 metų vaikams

nustatyti tik 34 bakterinio tracheito atvejai. Apskaičiuotas bakterinio tracheito

paplitimas – 0,1 / 100 000 vaikų per metus [244].

S.pneumoniae yra dažnas bakterinio tracheito sukėlėjas (11,8–22 proc.), vis

dėlto dažniausiai nustatomas patogenas yra Staphylococcus aureus (22–55,8 proc.).

Kiti galimi sukėlėjai yra Haemophilus influenzae (11,8–18 proc.), Streptococcus

pyogenes (5,9–9 proc.) ir Moraxella catarrhalis (27 proc.) [244, 245].

Bakterinis tracheitas yra reta, bet sunki liga, galinti sukelti ūminę

viršutinių kvėpavimo takų obstrukciją ir gyvybei grėsmingą būklę [246]. Tai

viena iš dažniausių ūminių viršutinių kvėpavimo takų būklių, dėl kurios

pacientai hospitalizuojami į intensyviosios terapijos skyrių [247].

Lėtinis bronchitas (bronchų uždegimas)

Užsitęsęs (persistuojantis, lėtinis) bakterinis bronchitas (UBB) yra

dažniausia (40–45 proc.) vaikų lėtinio kosulio priežastis. UBB diagnozuojamas,

kai drėgnas kosulys trunka ilgiau nei 3–4 savaites, kai nustatomas bakterijų

augimas (>104 kolonijas formuojančių vienetų / ml) iš bronchoalveolinio lavažo

(BAL) nuoplovų ir / arba yra atsakas į gydymą antibakteriniais preparatais, kai

juos vartojant kosulys praeina per 2 savaites [248, 249].

Australijoje Marchant J. M. ir kt. (publikuota 2006 m.) ištyrė 108

72

jaunesnius nei 18 metų vaikus, kuriuos vargino lėtinis kosulys. Dažniausia

diagnozė buvo UBB (n = 43; 39,8 proc.). S.pneumoniae iš BAL nuoplovų išaugo

trečdaliui (n = 15; 35 proc.) vaikų, kuriems diagnozuotas UBB, kitiems išaugo

Haemophilus influenzae (n = 20; 47 proc.) ir Moraxella catarrhalis (n = 11;

26 proc.) [248].

Panašus tyrimas atliktas Donnelly D. ir kt. autorių Jungtinėje Karalystėje

(publikuota 2007 m.). Tirti vaikai (n = 81) nuo 5 mėnesių iki 14 metų 9 mėnesių,

kuriems diagnozuotas UBB. Haemophilus influenzae išaugo 81 proc., o

S.pneumoniae – 37 proc. atvejų (kartu išaugo 30 proc. atvejų) [250].

Šešiasdešimt penki graikų vaikai (0,9–14,4 metų), kuriems nustatytas

UBB ir teigiamas pasėlis iš BAL, buvo įtraukti į Priftis K. N. ir kt. tyrimą

(publikuota 2013 m). S.pneumoniae iš BAL išaugo 27,6 proc. atvejų.

Dažniausiai išaugintas buvo netipuojamas Haemophilus influenzae – 61 proc.

atvejų. Kiti nustatyti sukėlėjai buvo Moraxella catarrhalis (32 proc.) ir

Staphylococcus aureus (6 proc.) [251].

Apibendrinus šiuos tyrimus, galima teigti, kad S.pneumoniae vaikams

sukelia apie trečdalį UBB atvejų. Dauguma ūminio bronchito atvejų yra

virusiniai, pvz., sukelti gripo, paragripo virusų, respiracinio sincitijaus viruso,

rinovirusų, adenovirusų ar žmogaus metapneumoviruso. Bakterijų, iš jų

Bordetella pertussis, Chlamydia pneumoniae ir Mycoplasma pneumoniae,

sukeltas ūminis bronchitas yra retesnis [8, 41].

Plaučių uždegimas

Pagal PSO, S.pneumoniae yra pagrindinė bakterinės kilmės vaikų plaučių

uždegimo priežastis, nustatoma 30–50 proc. atvejų [6]. Vertinant globaliai,

vaikams iki 5 metų S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo paplitimas – 2228

(1733–2772) / 100 000 ir varijuoja pagal PSO regioną: 462 (359–574) / 100 000

Europoje, 836 (651–1 040) / 100 000 Amerikoje, 1775 (1381–2208) / 100 000

Ramiojo vandenyno vakaruose, 2264 (1762–2817) / 100 000 Viduržemio jūros

rytinėje dalyje, 2911 (2265–3622) / 100 000 Pietryčių Azijoje ir 3397 (2643–

4227) / 100 000 Afrikoje [252]. Šie pneumokokų sukelto plaučių uždegimo

73

paplitimo vertinimai, paskelbti 2009 m. O’Brien K. L. ir kitų autorių, ir

pripažįstami PSO.

Dažniausiai plaučių uždegimu susergama aspiravus pneumokokų iš

viršutinių kvėpavimo takų į apatinius. Įprastai aspiruoti mikroorganizmai

pašalinami kvėpavimo takų apsaugos mechanizmų, tokių kaip kosulio ir

antgerklio refleksai, mukociliarinis klirensas ar alveolių makrofagų fagocitozė.

Lėtinės plaučių ligos, mikrobiologiniai (pvz., virusinė infekcija), cheminiai (pvz.,

rūkymas, oro užterštumas, alkoholis, narkotikai, anestetikai) arba mechaniniai

(pvz., aspiracija) veiksniai susilpnina šių apsaugos mechanizmų efektyvumą,

leidžia S.pneumoniae pasiekti alveoles ir ten daugintis [8, 41]. Taip pat galimas

sukėlėjo plitimas krauju iš viršutinių kvėpavimo takų į plaučius [253].

Kai bakterijos pasiekia alveoles, S.pneumoniae virulentiškumo veiksniai

veikia dviem etapais. Pirmame etape S.pneumoniae kapsulė blokuoja fagocitozę,

slopindama komplemento sistemą. Tai leidžia pneumokokams daugintis ir plisti,

nepaisant ūmaus uždegiminio atsako. Antras etapas prasideda, kai bakterijos

pradeda irti ir išskiria pažeidimą sukeliančius veiksnius, kurie yra sintetinami

pneumokokų arba yra jų struktūros dalis. Tai apima pneumoliziną, autoliziną ir

S.pneumoniae ląstelės sienelės komponentus [8].

Plaučių uždegimas vystosi keliomis stadijomis. Pirmoji stadija (stazė) –

plaučių audinio hiperemija, alveolės pripildytos uždegiminio eksudato, kuriame

gausu ligos sukėlėjų. Tada priplūsta daug eritrocitų ir polimorfonuklearinių

leukocitų, dalis mikroorganizmų fagocituojami. Paprastai S.pneumoniae

pažeidžia plaučių skiltį (skiltinė pneumonija). Kadangi pažeisto plaučio

konsistencija primena kepenis, ši stadija vadinama raudonąja hepatizacija, kuri

laipsniškai pereina į pilkosios hepatizacijos stadiją. Jos metu alveoliniai

makrofagai fagocituoja mikroorganizmus. Žūstantys pneumokokai išskiria

poras formuojantį toksiną – pneumoliziną, kuris dar labiau padidina pažeidimą.

Vyksta eritrocitų ir polimorfonuklearų irimas, alveolėse kaupiasi fibrino.

Paskutinėje rezoliucijos stadijoje neutrofilų ir makrofagų išskiriami

proteoliziniai fermentai lizuoja fibriną, uždegiminis eksudatas rezorbuojamas.

Dažniausiai po S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo struktūrinių pažeidimų

74

nelieka, o tai užtikrina visišką pasveikimą [8, 254]. Deja, kartais plaučių

uždegimas komplikuojasi.

S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo komplikacijos

Pleuritas – dažna komplikacija, nes uždegimas lengvai pasiekia pleurą.

Plaučių uždegimo metu pleuros ertmėje dažnai susikaupia skysčio, bet jis

paprastai rezorbuojasi. Jei skystis pleuros ertmėje infekuojasi, susidaro

piotoraksas, kuriam gyjant gali formuotis plati fibrozė. Jei piotoraksas išlieka

ilgą laiką, gali susiformuoti empiema – fibrozinių sienelių apribota pūlių

sankaupa [254].

Jeruzalėje peržiūrėjus 111 vaikų (nuo 0 iki 16 metų), hospitalizuotų dėl

patvirtinto pneumokokų sukelto plaučių uždegimo, duomenis, nustatyta, kad

komplikacijų buvo 39 proc. atvejų. Komplikacijos pasiskirstė taip: skystis

pleuros ertmėje – 83 proc., empiema – 52 proc., atelektazės – 26 proc.,

pneumatocelė – 19 proc. ir / arba pneumotoraksas – 10 proc. Daugumai pacientų

(60 proc.) buvo daugiau nei viena komplikacija [255].

Nekrotizuojantis plaučių uždegimas (NP) vaikų amžiuje yra santykinai

retas. Pavyzdžiui, Prancūzijoje NP sudarė 0,8 proc. bendruomenėje įgyto

plaučių uždegimo (BĮP) ir 6 proc. BĮP, dėl kurio buvo reikalinga hospitalizacija.

Vienoje iš Prancūzijos ligoninių (Robert-Debré mokomoji ligoninė) nuo 2006

iki 2011 m. dėl NP hospitalizuotas 41 vaikas. Pusės atvejų pavyko nustatyti

sukėlėją: Staphylococcus aureus – 13 atvejų, S.pneumoniae – 7 atvejai ir

Fusobacterium nucleatum – 1 atvejis [256]. Kito tyrimo duomenimis, Lenkijoje

NP sudarė 3,7 proc (32/882) visų BĮP. Sukėlėjai nustatyti 12 iš 32 vaikų. Iš jų

dažniausias buvo S.pneumoniae, kuris aptiktas 6 vaikams [257].

Kai kurių autorių duomenimis, S.pneumoniae sukelto NP dažnis didėja.

Pvz., Jutoje (JAV), 1997–2000 metais NP nustatyta 5 (13 proc.) iš 39 vaikų,

kuriems pneumokokų sukeltas plaučių uždegimas buvo patvirtinta pasėliais.

2001–2006 metais 28 (33 proc.) iš 85 S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo

atvejų komplikavosi NP [258]. Šios sunkios plaučių uždegimo formos metu gali

susiformuoti pleuros empiema, bronchopleurinė fistulė arba pneumatocelė [257,

75

259]. Plaučių fibrozė arba plaučių abscesas vaikų amžiuje yra retos

komplikacijos [254, 260].

Bakteriemija, kuri paprastai pasireiškia daugiau nei 25–30 proc. pacientų

ankstyvose S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo stadijose, gali sukelti

endokarditą arba meningitą [234, 254]. Ši triada, pavadinta Austrian’o sindromu

(aprašyta Robert Austrian), paprastai būna vidutinio amžiaus vyrams, kurie turi

predisponuojančių veiksnių. Vis dėlto yra aprašyta ir keletas atvejų vaikų

amžiuje [261, 262].

Jaunesnių nei 5 metų vaikų mirčių nuo S.pneumoniae sukelto plaučių

uždegimo numanomas dažnis yra 5 proc. (4–9 proc.) ir varijuoja atsižvelgiant į

regioną: 2 proc. (1–3 proc.) – Ramiojo vandenyno vakaruose, 3 proc. (2–5 proc.)

– Pietryčių Azijoje, 4 proc. (3–6 proc.) – Amerikoje, 5 proc. (4–9 proc.) –

Europoje, 6 proc. (4–11 proc.) – rytinėje Viduržemio jūros pakrantėje ir 11 proc.

(7–18 proc.) Afrikoje [252].

2.8.2. Invazinės ligos

Pneumokokai paprastai nelinkę prasiskverbti pro epitelio ar endotelio

ląsteles, tačiau natūrali šeimininko organizmo apsauga, įgimto imuninio atsako

aktyvinimas, kolonizacija kartu su kitais mikroorganizmais skatina

S.pneumoniae keisti strategijas [66].

Aprašyti du S.pneumoniae transcitozės per epitelį būdai. Pirma,

pneumokokų fosforilcholinas (angl. pneumococcal phosphorylcholine, PCho)

gali jungtis su trombocitus aktyvinančio faktoriaus (angl. platelet activating

factor, PAF) receptoriais, esančiais ant epitelio ar endotelio ląstelių.

Prisijungusios prie PAF receptorių bakterijos pernešamos per bazinę epitelio

membraną, tada atpalaiduojamos ir patenka į kraujotaką [66, 86, 263]. Šiame

etape pneumokokų invaziją slopina C-reaktyvusis baltymas, kuris jungiasi su

pneumokokų fosforilcholinu, bei surfaktantas, kuris jungiasi su PAF receptoriais

[2, 264].

Antru atveju pneumokokų choliną prisijungiantis baltymas (angl.

pneumococcal choline-binding protein, PspC) susijungia su epitelio polimerinio

76

imunoglobulino receptoriais (angl. epithelial polymeric immunoglobulin

receptor, pIgR). Po prisijungimo bakterijos pernešamos panašiai kaip ir pirmu

atveju. Epitelio polimerinio imunoglobulino receptorių ekspresija mažėja nuo

viršutinių kvėpavimo takų leidžiantis link apatinių, o PAF receptoriams būdinga

priešinga taisyklė. Taigi pIg receptoriai svarbiausi S.pneumoniae invazijai

nosiaryklėje, o PAF receptoriai – plaučiuose [66, 75, 265].

Pneumokokų invaziją taip pat palengvina S.pneumoniae išskiriama

hialuronano liazė, ardanti svarbiausius ekstraląstelinės matricos komponentus

(hialuronaną ir kai kuriuos chondroitinus) [266].

Bakteriemija ir sepsis

Cirkuliuodami kraujyje pneumokokai turi keletą būdų sumažinti

komplemento sukeliamą opsonizaciją ir fagocitozę. Pirma, polisacharidinė

kapsulė veikia kaip nespecifinis barjeras, labai sumažinantis komplemento

prisijungimą prie bakterijų paviršiaus ir tolesnę sąveiką su fagocitais. Antra,

pneumokokų paviršiaus baltymai (A, C) ir pneumolizinas saugo bakterijas nuo

specifinių komplemento sistemos komponentų, tokiu būdu mažindami bakterijų

sunaikinimą [41, 66].

Dažniausiai S.pneumoniae bakteriemija būna pirminė. Ji dažniausia 3–36

mėnesių vaikams. Pradėjus rutiniškai skiepyti H.influenzae vakcina, buvo

manoma, kad viena iš dažniausių bakteriemijos be infekcijos židinio priežasčių

yra S.pneumoniae infekcija. Iki visuotinio skiepijimo KPV, 3–5 proc. 3–36

mėnesių amžiaus vaikų, karščiavusių > 39 °C ir nesant aiškaus infekcijos židinio,

buvo randama S.pneumoniae bakteriemija. Pradėjus skiepyti pneumokokine

vakcina, S.pneumoniae sukeltų bakteriemijų sumažėjo iki 0,5 proc. [267, 268]

Komplikacijos, iš jų ir sepsis, išsivysto apie 10 proc. S.pneumoniae

bakteriemijos atvejų [269]. Sepsio patogenezės svarbiausias rodmuo yra

sisteminio uždegiminio atsako sindromas (SUAS, angl. systemic inflammatory

response syndrome (SIRS)), kuris apima citokinų kaskadų ir laisvųjų radikalų

formavimąsi bei vazoaktyvių mediatorių išsiskyrimą [270].

77

Meningitas

Kai bakteriemijos titrai dideli, S.pneumoniae pradeda kontaktuoti su

kraujo – smegenų barjerą užtikrinančio kraujagyslių endotelio ląstelėmis. Praėję

per tamprias šio specializuoto endotelio jungtis, pneumokokai pasiekia

cerebrospinalinį skystį ir smegenų parenchimą [2]. S.pneumoniae yra viena iš

pagrindinių bakterinio meningito priežasčių [7, 8], kartu su Neisseria

meningitidis ir Haemophilus influenzae b sudarantys beveik 90 proc. kūdikių,

vyresnių nei 60 dienų, ir jaunų vaikų Europoje bei Viduržemio jūros regionuose,

bakterinio meningito atvejų [271].

Vaikams iki 5 metų S.pneumoniae sukelto meningito apskaičiuotas

paplitimas yra 17 (8–21) / 100 000 ir skiriasi priklausomai nuo regiono:

6 (5–9) / 100 000 Europoje, 10 (3–14) / 100 000 Ramiojo vandenyno vakaruose,

12 (9–17) / 100 000 Amerikoje, 13 (11–16) / 100 000 – Pietryčių Azijoje,

15 (10–18) / 100 000 – Viduržemio jūros rytuose ir 38 (11–48) / 100 000 –

Afrikoje [252].

Vaikų, jaunesnių nei 5 metų, mirštamumas nuo S.pneumoniae sukelto

meningito yra 59 proc. (27–80 proc.) ir skiriasi priklausomai nuo regiono:

29 proc. (10–68 proc.) Ramiojo vandenyno vakaruose, 38 proc. (32–58 proc.)

Europoje, 48 proc. (31–70 proc.) Amerikoje, 57 proc. (44–71 proc.) Pietryčių

Azijoje, 57 proc. (35–74 proc.) Viduržemio jūros rytuose ir 73 proc.

(18–94 proc.) Afrikoje [252]. Šie ligos paplitimo ir mirštamumo vertinimai

paskelbti 2009 m. O’Brien K. L. ir kt. autorių ir pripažįstami PSO.

Kitos invazinės ligos

S.pneumoniae gali sukelti ir kitas invazines ligas, pavyzdžiui,

endokarditą (3–7 proc.) [272–274], perikarditą, artritą (6 proc.) [272, 275, 276],

osteomielitą (1,3 proc.) [273, 277] ar peritonitą, kuris dažnesnis vaikams,

turintiems nefrozinį sindromą (1,5–17 proc.) [278, 279]. Kitos retos

pneumokokinės infekcijos komplikacijos – kraujavimas ir šokas [280, 281],

hemolitinis – ureminis sindromas [258, 282, 283] ir rabdomiolizė [284]. Taip

pat aprašyti neįprasti S.pneumoniae infekcijos pasireiškimai, pavyzdžiui, kasos

78

ir kepenų abscesai, aortitas, dantenų pažeidimai, flegmoninis gastritas, kirkšnies

limfmazgių uždegimas, sėklidžių ir kiaušidžių bei kiaušintakių abscesai,

nekrotizuojantis fasciitas ir kt. [285].

Pagal Isaacman D. J. ir kitų mokslininkų 2010 m. paskelbtą apžvalgą,

bendras Europos vaikų, jaunesnių nei 5 metų, invazinės pneumokokinės ligos

(IPL) metinis paplitimas yra 31,1 / 100 000 ir svyruoja nuo 3,1 / 100 000

Portugalijoje iki 96,9 / 100 000 Ispanijoje. Mažesnis IPL paplitimas nustatytas

Slovakijoje (4,0 / 100 000), Italijoje (6,3 / 100 000), Vokietijoje (8,9 / 100 000),

Austrijoje (13,7 / 100 000), Vengrijoje (14,9 / 100 000) ir Lenkijoje

(17,6/100 000), o didesnis – Belgijoje (59,5 / 100 000) ir Ispanijoje (34,5–96,9 /

100 000) [286].

JAV invazinės pneumokokinės ligos paplitimas iki skiepijimo KPV siekė

98,7 / 100 000 vaikų iki 5 metų amžiaus, vėliau sumažėjo ir 2007 metais buvo

23,6 / 100 000 [287].

IPL paplitimas besivystančiose šalyse 2013 m. apžvelgtas Maimaiti N. ir

kt. autorių. Rytų Azijoje (pvz., Malaizijoje) jis siekia 8,6 / 100 000, Pietų Azijoje

(pvz., Nepale, Bangladeše) – 52,4–86 / 100 000, Lotynų Amerikoje (Kuboje,

Peru) – 6–7,7 / 100 000, Subsachario Afrikoje (Gambijoje, Mozambike) – 388–

416/100 000. Daugelyje šalių pateiktas IPL paplitimas vaikų iki 5 metų, išskyrus

Kubą – iki 18 m. ir Gambiją – iki 3 m. [288].

2.9. S.pneumoniae sukeltų ligų gydymo principai ir jautrumas

antibakteriniams preparatams

Tiek invazinei, tiek neinvazinei S.pneumoniae sukeltai ligai gydyti

skiriami antibakteriniai preparatai. Iš pradžių antibakteriniai preparatai

pasirenkami empiriškai pagal šalyje identifikuotų pneumokokų jautrumą, o

vėliau gydymas gali būti koreguojamas pagal antibiotikogramą.

S.pneumoniae atsparumo antibakteriniams preparatams istorija siekia XX

amžiaus pradžią, kai 1912 metais po eksperimentų su užkrėstomis pelėmis

aprašyti optochinui atsparūs pneumokokai. Manoma, kad tai pirmasis in vivo

79

išsivysčiusio bakterijų rezistentiškumo antimikrobiniam preparatui aprašymas.

Pacientų gydymo metu pneumokokų rezistentiškumas optochinui pirmą kartą

dokumentuotas 1917 metais [289].

Atsparumas penicilinui

Laboratorijose penicilinui atsparūs pneumokokai buvo išauginami jau nuo

1940 metų. Vis dėlto užtruko dar 20 metų, kol iš Bostono (JAV, Masačusetso)

buvo pranešta apie pirmuosius klinikinėje praktikoje nustatytus sumažėjusio

jautrumo penicilinui pneumokokus. Du pneumokokai, kurių MSK siekė 0,1 ir

0,2 mg/l, buvo išskirti iš 200 klinikinių bakterijų kultūrų. Vėliau penicilinui

atsparūs štamai identifikuoti Naujoje Gvinėjoje. 1974 metais šioje šalyje 12 proc.

pneumokokų buvo atsparūs penicilinui, o 1980 metais – net trečdalis. Per 10 metų

penicilinui atsparūs pneumokokai išplito visame pasaulyje [289].

Pastaruoju metu nosiaryklėje nešiojami S.pneumoniae jautrūs penicilinui

daugelyje Europos šalių. Pavyzdžiui, Čekijoje [142], Estijoje [14], Graikijoje

[199], Jungtinėje Karalystėje [203], Norvegijoje [143], Olandijoje [195] ir

Vengrijoje [212] atliktų tyrimų metu nenustatyta penicilinui atsparių

neinvazinių S.pneumoniae padermių, o vidutiniškai jautrių pneumokokų

procentas nedidelis. Mažiausia (1,8 proc.) penicilinui nejautrių pneumokokų

rasta Norvegijoje, kur 2006 metais ištirtos 509 S.pneumoniae kultūros [143]. Iš

kitų Europos šalių išsiskiria Rumunija, kurioje 2008–2009 metais ištyrus 205

neinvazines S.pneumoniae kultūras, rasta 83 proc. penicilinui nejautrių ir

40,5 proc. penicilinui atsparių pneumokokų [19]. Toje pačioje šalyje 2011–2013

metais ištyrus 505 neinvazines S.pneumoniae kultūras, gauta panašių rezultatų:

71,5 proc. penicilinui nejautrių pneumokokų ir gerokai mažiau (8,4 proc.)

penicilinui atsparių pneumokokų [212]. Visi šie tyrimai atlikti iki KPV

įtraukimo į NIP. Detalesnių duomenų pateikiama 5 lentelėje.

Mūsų šalyje nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų atsparumas

antibakteriniams preparatams tirtas tik Vilniuje ikimokyklines ugdymo įstaigas

lankančių sveikų vaikų (n = 1625). Penicilinui nejautrių pneumokokų 1999

metais buvo 6,3 proc., 2001 metais – 10 proc., o 2006 metais – 9,6 proc. [24].

80

Invazinių pneumokokų, gautų tiek iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų,

nejautrumas penicilinui Lietuvoje 2012 metais siekė 16,1 proc., 2013 metais –

23,7 proc., o 2014 ir 2015 metais – 16,4 proc. ir 16,1 proc. Tirtų S.pneumoniae

kultūrų kiekis nedidelis – 2012–2015 metais svyravo nuo 37 iki 87 per metus.

Europoje mažiausia penicilinui nejautrių invazinių pneumokokų (0,6–1,7 proc.)

registruojama Belgijoje, kurioje kasmet tiriama daugiau kaip tūkstantis (1110–

1658) S.pneumoniae kultūrų. Daugiausia penicilinui nejautrių invazinių

pneumokokų (25–46,7 proc.) publikuojama Rumunijoje, kurioje tiriamas

nedidelis S.pneumoniae kultūrų kiekis – 41–45 per metus [23].

5 lentelė. S.pneumoniae nejautrumas ir atsparumas antibakteriniams preparatams.


Tiriamųjų sk., (amžius)

Tirtų SPn kultūrų sk.

Penicilinas

Eritromicinas

Klinda- micinas

Trimeto- primas – sulfametoksazolis

DAV

nejautru

atsparu

nejautru

atsparu

nejautru

atsparu

nejautru

atsparu

Čekija, 2004–2005 [142]

425 (3–6 m.)

165

3%

0%

1,2%

1,2%

0,6%

0,6%

15,7%

15,7%

nd

Estija, 1999–2000, 2003 [14]

685 (1–7 m.)

299

6%

0%

6%

6%

nd

nd

67%

67%

4%

Graikija, 2000 [204]

1 451 (1–6 m.)

386

19,97%

2,07%

23,05%

20,2%

nd

nd

nd

nd

nd


1 400 (1–6 m.)

458

34,95%

16,2%

30,5%

30,3%

nd

nd

nd

nd

nd

Graikija, 2000–2004 [199]

464 (2–4 m.)

172

11,6%

0%

18,6%

18,6%

0%

0%

7,0%

7,0%

nd


2 595 (0–6 m.)

780

34,7%

14,4%

33,5%

nd

nd

nd

44,2%

nd

25,0%


2 536 (0–6 m.)

746

34,8%

14,1%

33,8%

33%

nd

nd

43,8%

25,2%

23,9%

Graikija, 2005 [205, 206]

769 (1–6 m.)

338

31%

11%

nd

nd

nd

nd

nd

nd

nd

81

lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DAV – dauginis atsparumas vaistams; Nd – nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.) b – duomenys pateikti tik iš straipsnio santraukos (santr.), išsamūs viso straipsnio duomenys nepasiekiami žalia spalva pažymėtas mažiausias nejautrumas antibakteriniam preparatui, geltona spalva - didžiausias


Tiriamųjų sk., (amžius)

Tirtų SPn kultūrų sk.

Penicilinas

Eritromicinas

Klinda- micinas

Trimeto- primas – sulfametoksazolis

DAV

nejautru

atsparu

nejautru

atsparu

nejautru

atsparu

nejautru

nejautru

Jungtinė Karalystė, 2003 [203]

234 (0–5 m.)

120

nd

0%

nd

17,5%

nd

nd

nd

nd

nd

Lenkija, 2002; 2003 [11, 197]

311 (3–5 m.)

342

39,2%

nd

29,5%

29,5%

29,2%

29,2%

54,4%

54,4%

34,1%


94 (0–6 m.)

43

4,65%

0%

nd

nd

nd

nd

nd

nd

nd


573 (0–5 m.)

509

1,8%

0%

5,9%

5,9%

2,0%

2,0%

13,2%

5,3%

nd

Olandija, 2002 [195]

3 198 (1–19 m.)

587

2,7%

0%

5,0%

4,5%

nd

nd

12,9%

7,5%

1,9%

Portugalija, 1998-1999 [201]

47 (1–4 m.)

257

24,5%

nd

52%

52%

49%

49%

24%

24%

nd

Prancūzija, 1999 [15]

298 (0–4 m.)

161

63%

nd

nd

nd

nd

nd

nd

nd

nd

Rumunija, 2008-2009 [19]

400 (0–5 m.)

205

83%

40,5%

62%

nd

nd

nd

66%

nd

67%

Rumunija, 2011-2013 [196]

2 000 (0–5 m.)

505

71,5%

8,4%

72,5%

72,5%

nd

nd

nd

nd

nd

Rusija (Sankt Peterburgas) publ.a 2007 santr.b [210]

125 (1–5 m.)

83

2,4%

nd

16,7%

nd

19,3%

nd

61,4%

nd

20,5%

Švedija, 2004-2005 santr.b [211]

663 (1–2 m.)

nd

4,0%

nd

nd

nd

nd

nd

9,8%

nd

nd

Vengrija, 2003-2004 [212]

95 (3–6 m.)

20

nd

0%

nd

50%

nd

nd

nd

nd

nd

82

Atsparumas eritromicinui

1964 metais publikuotame straipsnyje apie lėtinio bronchito paūmėjimų

gydymą buvo aprašytos šešios pneumokokų kultūros, kurių eritromicino MSK

buvo 5 mg/l ir tik po trejų metų kanadietis gydytojas Diksonas (angl. Dixon),

savo laiške The Lancet žurnalui atkreipė į tai gydytojų dėmesį [289].

Apžvelgę tyrimus, atliktus Europoje iki KPV įtraukimo į NIP (5 lentelė),

matome, kad daugelyje šalių nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų atsparumas

eritromicinui daug didesnis nei penicilinui. Pavyzdžiui, Jungtinėje Karalystėje

ir Vengrijoje atliktų tyrimų metu penicilinui atsparių pneumokokų neaptikta, o

jų atsparumas eritromicinui siekė atitinkamai 17,5 proc. [203] ir 50 proc. [212].

Mažiausia eritromicinui atsparių pneumokokų (1,2 proc.) aptikta

Čekijoje, 2004–2005 metais ištyrus 165 ikimokyklinio amžiaus (3–6 m.)

pneumokokų nešiotojus [142]. Rumunijoje rasta ne tik daugiausia penicilinui

nejautrių, bet ir daugiausia eritromicinui atsparių pneumokokų. 2011–2013

metais ištyrus 505 ikimokyklinio amžiaus (0–5 m.) S.pneumoniae nešiotojus,

72,5 proc. padermių buvo atsparios eritromicinui [196]. Dažnai eritromicinui

atsparūs pneumokokai būna atsparūs linkomicinui ir klindamicinui [289].

Lietuvoje nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų atsparumas eritromicinui

laikui bėgant didėjo – nuo 4,7 proc. 1999 metais iki 9,6 proc. 2006 metais.

Tyrimas atliktas Vilniaus mieste, tirti ikimokyklines ugdymo įstaigas lankantys

sveiki vaikai [24].

Invazinių pneumokokų nejautrumas makrolidams 2012 metais Lietuvoje

siekė 25,7 proc., 2013 metais – 25,0 proc., 2015 metais – 12,5 proc. Europoje

2012–2015 metais invazinių pneumokokų nejautrumas makrolidams iki 10 proc.

registruotas Olandijoje, Danijoje, Čekijoje, Švedijoje, Jungtinėje Karalystėje,

Latvijoje ir Estijoje. Didžiausias invazinių pneumokokų nejautrumas (nuo 30 iki

50 proc.) makrolidams publikuotas Italijoje, Rumunijoje, Lenkijoje, Slovakijoje

ir Maltoje [23].

83

Atsparumas klindamicinui

Vaikų nosiaryklėje nešiojamų S.pneumoniae atsparumas klindamicinui

tirtas nedaugelyje Europos šalių. Graikijoje 2000–2004 metais visi tirti

pneumokokai (n = 464) buvo jautrūs klindamicinui [199]. Taip pat labai

nedidelis atsparumas klindamicinui aprašytas Čekijoje [142] ir Norvegijoje

[143], atitinkamai 0,6 proc. ir 2,0 proc. Iš kitų šalių išsiskiria Portugalija, kurioje

1998–1999 metais ištyrus 257 S.pneumoniae padermes, rasta 49 proc.

klindamicinui atsparių pneumokokų [201].

Vilniuje nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų nejautrumas klindamicinui

ankstesnių tyrimų metu nustatytas tik 1,5 proc. tirtų S.pneumoniae kultūrų [27].

Invazinių pneumokokų atsparumas klindamicinui Lietuvoje didesnis: 2014

metais jis buvo 19,7 proc., 2015 metais – 14,8 proc. [22].

Atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui

S.pneumoniae atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui publikuotas

1972 metais, kai iš 58 metų amžiaus moters, sirgusios paūmėjusiu lėtiniu

bronchitu, skreplių išaugintas abiem medikamentams atsparus pneumokokas

(tiek skiriant trimetoprimą ir sulfametoksazolį kartu, tiek skiriant atskirai)

[289].

Apžvelgę literatūros duomenis, matome, kad vaikų nosiaryklėje

nešiojamų pneumokokų atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui nedidelis

Skandinavijos šalyse. Pavyzdžiui, Švedijoje aptikta 9,8 proc. trimetoprimui-

sulfametoksazoliui nejautrių S.pneumoniae padermių [211], Norvegijoje –

7,9 proc. trimetoprimui-sulfametoksazoliui vidutiniškai jautrių ir 5,3 proc.

atsparių pneumokokų [143]. Graikijoje skirtingų tyrimų metu gauti rezultatai

prieštaringi. Šioje šalyje 2000–2004 metais ištyrus 172 pneumokokų kultūras,

gautas 7 proc. atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui. Kitų 2004 metais

atliktų tyrimų metu, ištyrus atitinkamai 780 ir 746 pneumokokų kultūras, gautas

gerokai didesnis atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui: 44,2 proc.

nejautrių padermių [200] ar 43,8 proc. nejautrių ir 25,2 proc. atsparių padermių

[202]. Didelis S.pneumoniae atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui

84

nustatytas Lenkijoje (54,4 proc. atsparių pneumokokų) [11, 197], Rusijoje

(61,4 proc. nejautrių pneumokokų) [210], Rumunijoje (66 proc. nejautrių

pneumokokų) [19] ir Estijoje (67 proc. atsparių pneumokokų) [14].

Lietuvoje (Vilniuje) ankstesnių tyrimų metu gautas didelis, nors ir

dinamikoje mažėjantis nosiaryklėje nešiojamų S.pneumoniae atsparumas

trimetoprimui-sulfametoksazoliui: 1999 metais – 60 proc., 2001 metais –

52 proc. ir 2006 metais – 46 proc. [24].


nejautrumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui 2014 metais siekė 20,3 proc.

(18,6 proc. buvo atsparūs, 1,7 proc. – vidutiniškai jautrūs), o 2015 metais –

32 proc. (26 proc. buvo atsparūs, 6 proc. – vidutiniškai jautrūs) [22].

2.10. Skiepijimo įtaka S.pneumoniae nešiojimui ir pneumokokų

sukeliamoms ligoms

Pneumokokinės vakcinos egzistuoja jau daugiau nei 100 metų. Iš pradžių

Afrikoje (1911 metais) buvo pradėti tyrimai su visos ląstelės pneumokokinėmis

vakcinomis, tačiau norimo veiksmingumo nepasiekta. Vėliau (1977 metais)

sukurta 14-valentė polisacharidinė vakcina, kurią 1983 metais pakeitė

23-valentė pneumokokinė polisacharidinė vakcina (PPV-23). Pagrindinis

polisacharidinių vakcinų trūkumas – jos nepakankamai imunogeniškos

kūdikiams ir vaikams iki 2 metų [290].

Septynvalentė konjuguotoji pneumokokinė vakcina (KPV-7), kurios

sudėtyje yra 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F serotipų polisacharidai, JAV

licencijuota 2000 metais, o Europoje – 2001 metais [291]. Konjuguotosios

pneumokokinės vakcinos, kuriose polisacharidai sujungti su baltymais, yra

veiksmingesnės kūdikiams ir mažiems vaikams, nes susidaro patvaresnis

apsauginis imunitetas, dalyvaujant T limfocitams, kurie aktyvina B limfocitus

[292].

Vėliau buvo didinamas serotipų skaičius KPV sudėtyje. 2009 metais jau

buvo galima skiepyti KPV-10, kurios sudėtis papildyta 1, 5 ir 7F serogrupėmis

85

/ serotipais. Ji rekomenduojama kūdikiams ir vaikams nuo 6 savaičių iki 5 metų,

siekiant apsaugoti nuo invazinės pneumokokinės ligos ir ūminio vidurinės ausies

uždegimo. 2013 metais indikacijų sąrašas papildytas plaučių uždegimu.

KPV-13 sudėtyje yra papildomai 3, 6A, ir 19A serotipai / serogrupės. Skiepyti

KPV-13 rekomenduojama kūdikius ir vaikus nuo 6 savaičių iki 17 metų, siekiant

apsaugoti nuo invazinės pneumokokinės infekcijos, plaučių uždegimo ir ūminio

vidurinės ausies uždegimo, o asmenis, vyresnius nei 18 metų, skiepijant

siekiama apsaugoti nuo invazinės pneumokokinės ligos [291].

KPV skiepijimo įtaka S.pneumoniae kolonizacijai

Pradėjus skiepyti konjuguotąja pneumokokine vakcina, S.pneumoniae

nešiotojų sumažėjo. JAV (Navahų ir Baltojo kalno apačių rezervatuose) atlikto

tyrimo duomenimis, KPV–7 paskiepyti vaikai turėjo mažesnę vakcinos sudėtyje

esančių S.pneumoniae serotipų nešiojimo tikimybę (ŠS (95 proc. PI) – 0,40

(0,23–0,67), tačiau dažniau nešiojo tuos serotipus, kurių nebuvo KPV–7

sudėtyje (ŠS (95 proc. PI) – 1,67 (1,02–2,78). KPV neskiepyti vaikai, lankantys

DPC, kuriuose kiti vaikai skiepyti KPV, turėjo mažesnę vakcinos sudėtyje

esančių S.pneumoniae serotipų nešiojimo tikimybę nei tie vaikai, kurie būdavo

kartu su neskiepytais vaikais (ŠS (95 proc. PI) – 0,27 (0,07–1,07)) [293].

Skiepijimas KPV–10 taip pat sumažina vakcinos sudėtyje esančių

S.pneumoniae serotipų nešiojimą. Kenijoje iš KPV–10 skiepytų vaikų vakcinos

sudėtyje esančių S.pneumoniae serotipų nešiotojų buvo 21 proc., iš neskiepytų

– 31 proc. (p = 0,04) [294]. Norvegijoje, pradėjus skiepyti KPV–13, vaikų,

jaunesnių nei 7 metų, pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje dažnis sumažėjo nuo

78–80 proc. (2006–2008 metais) iki 62 proc. (2013 metais). KPV–13 sudėtyje

esančių serotipų nešiojimas sumažėjo, o vakcinos sudėtyje nesančių serotipų

padidėjimo nenustatyta [295].

Davis S. M. ir kiti autoriai, apžvelgę 14 šalių duomenis apie netiesioginę

KPV skiepijimo įtaką, teigia, kad skiepijimas KPV sumažina vakcinos sudėtyje

esančių S.pneumoniae serotipų nešiojimą ir jų sukeliamas invazines

pneumokokų ligas asmenų, kurie neskiepyti KPV. Pradėjus skiepijimą KPV,

86

didžiausias vakcinos sudėtyje esančių S.pneumoniae serotipų sumažėjimas būna

per pirmuosius keletą metų [296].

KPV skiepijimo įtaka sergamumui ūminiu vidurinės ausies uždegimu

KPV sumažino vaikų, jaunesnių nei 2 metų, sergamumą ūminiu vidurinės

ausies uždegimu (ŪVAU). Pavyzdžiui, JAV pradėjus skiepyti KPV, 42,7 proc.

sumažėjo ambulatorinių vizitų dėl ŪVAU skaičius ir 41,9 proc. sumažėjo

antibakterinių preparatų, skiriamų ŪVAU gydyti, išrašymas [297].

KPV skiepijimo įtaka sergamumui plaučių uždegimu

JAV, pradėjus skiepijimą KPV–7, jaunesnių nei 2 metų vaikų

hospitalizavimo dažnis dėl bet kokios priežasties sukelto plaučių uždegimo

sumažėjo 39 proc., o dėl pneumokokų sukelto plaučių uždegimo – 65 proc.

[298]. Panašių rezultatų gauta Lenkijoje (Kielce mieste), kur, pradėjus jaunesnių

nei 5 metų vaikų skiepijimą KPV–7, hospitalizavimo dėl plaučių uždegimo

dažnis sumažėjo reikšmingai: beveik 65 proc. 0–1 metų amžiaus vaikų ir

23 proc. 2–4 metų vaikų [299]. Taip pat trijuose Brazilijos miestuose po vienerių

metų KPV–10 įtraukus į NIP, hospitalizavimo dėl plaučių uždegimo dažnis

sumažėjo 23–29 proc. [300].

KPV skiepijimo įtaka sergamumui invazinėms pneumokokinėmis ligoms

Skiepijimas KPV–7 reikšmingai sumažino vaikų sergamumą

pneumokokų sukeliamomis ligomis. Ligų kontrolės ir prevencijos centrų (angl.

Centers for Disease Control and Prevention, CDC) duomenimis, 2005 metais JAV

invazinių pneumokokinių ligų dažnis sumažėjo 77 proc., o KPV–7 sudėtyje esančių

serotipų sukeltų ligų sumažėjo 98 proc., palyginti su laikotarpiu iki skiepijimo

KPV–7 (1998–1999) [301]. Daugelyje kitų šalių, pavyzdžiui, Australijoje [302],

Kanadoje [303], Vokietijoje [304] ar Norvegijoje [305], taip pat publikuotas

bendras ir / arba KPV–7 serotipų sukeltos IPL sumažėjimas, ypač jaunesnių nei

2 metų vaikų. Be to, nustatytas netiesioginis poveikis KPV–7 neskiepytiems

asmenims. Pavyzdžiui, JAV vidutinis naujagimių IPL dažnis sumažėjo 39 proc.,

87

o 31–60 dienų kūdikių – 45 proc. [306]. Kanadoje visuotinis kūdikių skiepijimas

KPV–7 lėmė vakcinos sudėtyje esančių serotipų sukeltų IPL sumažėjimą 62,7

proc. 65 metų ir vyresnių suaugusiųjų grupėje [303].

Panašių rezultatų gauta pradėjus skiepijimą KPV–10. Pavyzdžiui,

Suomijoje, pradėjus visuotinį skiepijimą KPV–10, bendras vaikų IPL dažnis

sumažėjo 80 proc. (95 proc. PI: 72–85), o vakcinos sudėtyje esančių serotipų

sukeltos IPL dažnis sumažėjo 92 proc. (95 proc. PI: 86–95). Vis dėlto nustatytas

nereikšmingas vakcinos sudėtyje nesančių serotipų sukeltos IPL padidėjimas.

KPV–10 turėjo ir netiesioginę naudą. Buvo nustatytas 48 proc. (95 proc. PI: 18–

69) IPL, dažniausiai sukeltų KPV sudėtyje esančių serotipų, sumažėjimas

neskiepytų 2–5 metų amžiaus grupėje [307].

Daug tyrimų atlikta, siekiant įvertinti KPV–13 įtaką invazinėms

pneumokokinėms ligoms. Pavyzdžiui, Ispanijoje 2011–2014 metais 76 proc.

sumažėjo skiepytų vaikų IPL dažnis (RS (95 proc. PI ) – 0,24 (0,14–0,40)) ir

78 proc. neskiepytų vaikų (RS (95 proc. PI) – 0,22 (0,09–0,55)). KPV–13 buvo

labai efektyvi apsaugant nuo vakcinos sudėtyje esančių serotipų sukeltų IPL –

jų sumažėjo 95 proc. (ŠS (95 proc. PI) – 0,05 (0,01–0,55)), tačiau padaugėjo

IPL, sukeltų vakcinos sudėtyje nesančių serotipų (RS (95 proc. PI) – 2,84 (1,02–

7,88)) [308]. Danijoje po KPV–13 įtraukimo į NIP publikuotas bendros

populiacijos 21 proc. IPL sumažėjimas (95 proc. PI: 17–25) ir 71 proc. IPL

sumažėjimas jaunesnių nei 2 metų vaikų amžiaus grupėje (95 proc. PI: 62–79).

Taip pat apskaičiuotas su IPL susijusio 30 dienų mirtingumo sumažėjimas

28 proc. (95 proc. PI: 18–37) [309].

88

Serotipų pasiskirstymas dėl KPV skiepijimo įtakos

Pradėjus skiepyti KPV, pasikeitė vyraujantys S.pneumoniae serotipai.

Sumažėjo tiek sergančiųjų pneumokokų sukeltomis ligomis, tiek nešiotojų KPV

sudėtyje esančių serotipų ir padaugėjo vakcinų sudėtyje nesančių serotipų.

Pavyzdžiui, pradėjus skiepyti KPV–7, buvo matomas globalus 19A serotipo

pagausėjimas. Ispanijoje 2001–2005 metais šis serotipas sukėlė 22 proc.

jaunesnių nei 5 metų vaikų [310], o JAV (2005 metais) – net iki 40 proc. IPL

[301]. Kintantis serotipų pasiskirstymas lėmė didesnio valentingumo

konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų sukūrimą [291].

KPV skiepijimo įtaka S.pneumoniae atsparumui

Pradėjus skiepyti KPV, sumažėjo antibakteriniams preparatams atsparių

pneumokokų. JAV, palyginus 1999 ir 2004 metus, penicilinui nejautrių

pneumokokų sukeltos IPL paplitimas sumažėjo 81 proc. ir 60 proc., atitinkamai

jaunesnių nei 2 metų ir 2–4 metų vaikų amžiaus grupėse. Eritromicinui nejautrių

pneumokokų sukeltos IPL paplitimas sumažėjo 80 proc. jaunesnių nei 2 metų

vaikų amžiaus grupėje. DAV S.pneumoniae sukeltos IPL paplitimas sumažėjo

84 proc. ir 64 proc., atitinkamai jaunesnių nei 2 metų ir 2 – 4 metų vaikų amžiaus

grupėse. Atsparių vakcinos sudėtyje esančių serotipų sukeltos IPL paplitimas

sumažėjo 98 proc. jaunesnių nei 2 metų amžiaus grupėje [311].

2.11. Literatūros apžvalgos apibendrinimas

S.pneumoniae infekcija yra aktuali visuomenės sveikatos problema

visame pasaulyje, ypač kūdikių ir mažų vaikų. Ji yra viena iš pagrindinių ūminio

vidurinės ausies uždegimo, plaučių uždegimo, sepsio ir meningito priežasčių.

Mirštamumas nuo pneumokokinės infekcijos išlieka didelis, o pneumokokų

atsparumas dažnai vartojamiems antibakteriniams preparatams didėja.

Pneumokokų sukelta liga neprasideda be anksčiau įvykusios

pneumokokų kolonizacijos nosiaryklėje, kuri ypač dažna tarp ikimokyklinio

amžiaus vaikų. Ši amžiaus grupė yra svarbiausias horizontalaus pneumokokų

89

plitimo šaltinis. Bakterijos, išaugintos iš nosiaryklės tepinėlio, atspindi šiuo

metu visuomenėje cirkuliuojančias padermes.

S.pneumoniae nešiojimas, serotipų pasiskirstymas ir atsparumas

antibakteriniams preparatams įvairuoja priklausomai nuo geografinės padėties,

amžiaus grupės, kilmės, tyrimo tipo, antibakterinių preparatų vartojimo,

skiepijimo taktikos ir daugelio kitų veiksnių. Iki KPV įtraukimo į NIP

ikimokyklinio amžiaus vaikų skirtingose pasaulio šalyse S.pneumoniae

kolonizacijos dažnis svyravo nuo 6,5 proc. iki 97 proc. Vyravo 6B, 19F, 23F,

6A serotipai ir 14 serogrupė. Daugelyje šalių, kuriose KPV skiepijami kūdikiai

ir maži vaikai, sumažėjo S.pneumoniae nešiojimas ir sergamumas pneumokokų

sukeltomis ligomis. Taip pat matomas serotipų persiskirstymas – mažėja KPV

sudėtyje esančių S.pneumoniae serotipų, daugėja tų serotipų, kurių nėra KPV

sudėtyje.

S.pneumoniae nejautrumas penicilinui skirtingose šalyse svyravo nuo

1,8 proc. Norvegijoje iki 83 proc. Rumunijoje. Atsparumas eritromicinui

svyravo nuo 1,2 proc. Čekijoje iki 72,5 proc. Rumunijoje, o klindamicinui – nuo

0 proc. Graikijoje iki 49 proc. Prancūzijoje. Nejautrumas trimetoprimui-

sulfametoksazoliui nedidelis Skandinavijos šalyse (7,9–9,8 proc.), o šalyse

kaimynėse (Lenkijoje, Estijoje, Rusijoje) – gerokai didesnis (54–67 proc.).

Daugelyje šalių, kuriose KPV skiepijami kūdikiai ir maži vaikai, sumažėjo

antibakteriniams preparatams atsparių S.pneumoniae padermių.

Norint efektyviai diagnozuoti ir gydyti pneumokokinę infekciją bei

taikyti profilaktikos priemones, svarbu žinoti S.pneumoniae kolonizacijos dažnį,

serotipų pasiskirstymą ir atsparumą antibakteriniams preparatams kiekviename

geografiniame regione.

90

3. TIRIAMIEJI IR TYRIMO METODAI

Disertacijoje pateikiamas prospektyvinis stebėjimo tyrimas, atliktas

2011–2017 metais Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų

klinikoje. Vaikai dėl S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje buvo tiriami penkių

Lietuvos miestų gydymo įstaigose nuo 2012 m. vasario 1 d. iki 2013 m. vasario

28 d. imtinai. Tyrimui atlikti buvo gauta tarptautinės Pfizer kompanijos tyrėjų

inicijuoto tyrimų fondo parama (angl. Investigator initiated Research grant from

Pfizer).

3.1. Etikos aspektai

Biomedicininis tyrimas atliktas, gavus Vilniaus regioninio

biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimą 2011 m. lapkričio 8 d.,

Nr. 158200-11-418-118 (1 priedas).

Prieš įtraukiant vaiką į tyrimą, tėvams / globėjams išsamiai paaiškintas

tyrimo tikslas ir eiga. Sutikus dalyvauti tyrime, tėvų / globėjų buvo prašoma

pasirašyti informuoto asmens sutikimo formą (2 priedas). Tėvams / globėjams

nesutikus, vaikai į tyrimą nebuvo įtraukiami.

3.2. Tyrimo imtis

Per metus (nuo 2012 m. vasario mėn. iki 2013 m. kovo mėn.) planuota

ištirti 1 000 vaikų. Numatyta rasti 350 S.pneumoniae kultūrų. Iš viso į tyrimą

buvo įtraukti 908 vaikai, tačiau penki neatitiko įtraukimo kriterijų (buvo vyresni

nei 71 mėn. amžiaus), o trims buvo pažeisti neįtraukimo kriterijai (paaiškėjo,

kad buvo skiepyti pneumokokine vakcina). Į galutinę analizę įtraukta 900 vaikų.

Planas įvykdytas 90 proc. pagal planuotų ištirti vaikų skaičių ir 104,9 proc. pagal

numatytų S.pneumoniae kultūrų skaičių (išaugintos 367 S.pneumoniae

kultūros).

Oficialiosios statistikos portalo duomenimis, 2012 m. pradžioje Lietuvoje

buvo 176 117 vaikų iki 6 metų amžiaus. Tirtuose penkiuose miestuose – 75 205

vaikai iki 6 metų (Vilniuje – 37 438, Kaune – 18 702, Klaipėdoje – 10 767,

Panevėžyje – 5 295, Alytuje – 3 003) [312]. Remiantis Yamane imties

91

skaičiavimo formule [313], kad imtis būtų reprezentatyvi, kai patikimumas

95 proc. (p = 0,05), reikėtų ištirti 399 vaikus, esant 176 117 vaikų populiacijai.

Ištyrus 900 vaikų, patikimumas siekia 96,7 proc. (p = 0,033). Taigi, darome

išvadą, kad pasiekta tyrimo imtis pakankama, o gauti duomenys

reprezentatyvūs.

3.3. Tyrimo centrai

Tyrime dalyvavo aštuoni pirminės sveikatos priežiūros centrai (PSPC)

penkiuose Lietuvos miestuose (Vilniuje (n = 2), Kaune (n = 2), Klaipėdoje

(n = 2), Panevėžyje (n = 1), Alytuje (n = 1)), iš visų pagrindinių šalies regionų,

taip pat Vaikų ligoninės VšĮ VULSK filialo Priėmimo skyrius (PS)

(1 paveikslas). Šiose įstaigose buvo tiriami ŪKTI sergantys vaikai dėl

S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje.

1 paveikslas. Tyrime dalyvavę Lietuvos sveikatos priežiūros įstaigų centrai.

92

3.4. Tiriamųjų atranka

Vaikus į tyrimą įtraukė PSPC ar PS dirbantys šeimos gydytojai, vaikų

ligų gydytojai, vaikų pulmonologai ar ausų-nosies-gerklės ligų gydytojai, kurie

prieš tai buvo detaliai supažindinti su tyrimo tikslu ir metodika. Skirtinguose

tyrimo centruose vaikai į tyrimą įtraukti remiantis tais pačiais, iš anksto

apibrėžtais įtraukimo ir neįtraukimo į tyrimą kriterijais.

Įtraukimo į tyrimą kriterijai:

1. Vaiko amžius įtraukimo į tyrimą ir mėginio ėmimo metu nuo 0 iki 72

mėnesių (t. y. iki 5 metų 11 mėnesių 29 dienų) amžiaus.

2. Vizitas pas gydytoją dėl ŪKTI:

staigi pradžia,

kūno temperatūra, viršijanti 37,2 °C,

ir / arba ŪKTI simptomai – sloga, čiaudulys, kosulys, ryklės skausmas.

3. Pasirašyta vaiko tėvų arba globėjų informuoto asmens sutikimo forma

(2 priedas).

Neįtraukimo į tyrimą kriterijai:

1. Kita galima karščiavimo priežastis (pvz.: šlapimo takų ar virškinamojo

trakto infekcija).

2. Vaiko skiepijimas bet kuria pneumokokine vakcina.

3. Gydymas antibakteriniais preparatais vieną mėnesį iki tyrimo.

3.5. Duomenų rinkimas

Tiriamųjų vaikų demografiniai duomenys rinkti gydytojui pildant

specialiai tyrimui parengtą standartizuotą klausimyną (3 priedas). Jame prašoma

nurodyti vaiko gimimo datą, lytį. Taip pat klausta, ar vaikas lanko vaikų

kolektyvą, kiek, be tiriamojo, yra šeimoje vaikų iki 6 metų, ir ar vaikas buvo

gydytas antibakteriniais preparatais 1–6 mėnesių laikotarpiu iki tyrimo.

Kiekvienam tiriamajam įtraukimo į tyrimą metu suteiktas dalyvavimo

tyrime kodas, kuris naudotas toliau kaupiant duomenis ir duomenų analizei.

93

Pirmojo vizito pas gydytoją metu atliktas fizinis ištyrimas, kurio metu

vertinta:

- temperatūra (normali, < 38,5 °C, ≥ 38,5 °C),

- sloga (nėra, nosies užgulimas, serozinė, pūlinga sloga),

- kosulys (nėra, produktyvus, neproduktyvus),

- ryklė (be pakitimų, paraudusi),

- tonzilės (be pakitimų, paraudusios, su apnašomis),

- plaučių auskultaciniai duomenys (puerilinis / vezikulinis alsavimas,

obstrukcija, karkalai),

- kiti svarbūs simptomai (įrašomi individualiai).

Visus šiuos duomenis tyrime dalyvavę gydytojai dokumentavo

klausimyne.

Diagnozės koduotos pagal Tarptautinę ligų klasifikaciją TLK-10-AM

(angl. International Statistical Classification of Diseases and Related Health

Problems, Tenth Revision, Australian Modification, ICD-10-AM) [314], kuri,

pagal Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą (Nr. V-164)

nuo 2011 m. balandžio 1 d. naudojama visose Lietuvos sveikatos priežiūros

įstaigose.

3.6. Tiriamosios grupės charakteristika

Iš visų vaikų (n = 900), kurie buvo įtraukti į tyrimą, 45,3 proc. (n = 408)

buvo mergaitės ir 54,7 proc. (n = 492) – berniukai. Pasiskirstymas pagal lytį

tolygus.

Jauniausias tirtas vaikas buvo 1 mėnesio ir 2 dienų amžiaus, o vyriausias

– 5 metų 11 mėnesių ir 25 dienų amžiaus. Daugiausia tirtų vaikų (47,0 proc.,

n = 423) buvo 2–3 metų amžiaus (2 paveikslas). Tirtų vaikų amžiaus vidurkis

metais – 2,45 ± SD 1,474. Berniukų ir mergaičių amžiaus vidurkis statistiškai

reikšmingai nesiskyrė (p = 0,472): berniukų amžius buvo 2,42 ± 1,472 (vidurkis

± SD), mergaičių – 2,49 ± 1,477 (vidurkis ± SD).

94

2 paveikslas. Į tyrimą įtrauktų vaikų (n = 900) pasiskirstymas pagal amžių.

Pagal amžių tiriamieji suskirstyti į tris grupes: iki 2 metų (0–23 mėn.),

nuo 2 iki 4 metų (24–47 mėn.) ir nuo 4 iki 6 metų (48–71 mėn.). Pasiskirstymas

pagal lytį visų amžiaus grupių tolygus (6 lentelė). Tiek mergaičių, tiek berniukų

didžiausią grupę sudarė vaikai nuo 2 iki 4 metų, atitinkamai 47,8 proc. (n = 195)

ir 46,3 proc. (n = 228).

6 lentelė. Tiriamųjų (n = 900) pasiskirstymas pagal amžiaus grupes ir lytį.

Lytis

Amžiaus grupės

iki 2 metų

n (proc.)

nuo 2 iki 4 metų

n (proc.)

nuo 4 iki 6 metų

n (proc.)

Mergaitės 110 (42,6) 195 (46,1) 103 (47,0)

Berniukai 148 (57,4) 228 (53,9) 116 (53,0)

p 0,303 0,664 0,562

Iš viso (proc. pagal

amžiaus grupes)

258 (28,7) 423 (47,0) 219 (24,3)

n – absoliutus skaičius

Daugiausia vaikų į tyrimą įtraukta Vilniaus mieste (48,6 proc., n = 437),

mažiausia – Alytuje (2 proc., n = 18). Apie du trečdalius (70,7 proc., n = 636)

vaikų į tyrimą įtraukta PSPC, kiti (29,3 proc., n = 264) – Vaikų ligoninės VšĮ

VULSK filialo PS. Pasiskirstymas pagal lytį ir amžiaus vidurkį skirtinguose

miestuose panašus, išskyrus Alytų (7 lentelė). Šis skirtumas gali būti dėl mažo

tiriamųjų skaičiaus Alytaus mieste (n = 18).

10,3%

18,3%

23,0% 24,0%

13,1%11,2%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

iki metų 1 m. 2 m. 3 m. 4 m. 5 m.

Amžius

95

7 lentelė. Tiriamųjų (n = 900) demografiniai duomenys.

Demogra-

finiai

rodikliai

Absoliutus skaičius (proc.)*

Tirti Lietuvos centrai

Iš viso Vilnius Kaunas Klaipėda Panevėžys Alytus

PSPC PS PSPC ir PS PSPC PSPC PSPC PSPC

Tiriamųjų

skaičius

173

(19,2)

264

(29,3)

437

(48,6)

159

(17,7)

63

(7,0)

223

(24,8)

18

(2,0)

900

(100)

Lytis

Mergaitės 84

(48,6)

110

(41,7)

194

(44,4)

78

(49,1)

28

(44,4)

104

(46,6)

4

(22,2)

408

(45,3)

Berniukai 89

(51,4)

154

(58,3)

243

(55,6)

81

(50,9)

35

(55,6)

119

(53,4)

14

(77,8)

492

(54,7)

Amžiaus vidurkis

Vidurkis

metais (SD)

2,23

(1,398)

2,31

(1,386)

2,28

(1,390)

2,30

(1,594)

2,78

(1,497)

2,69

(1,467)

3,72

(1,274)

2,45

(1,474)

Amžiaus grupės

Iki 2 metų 54

(31,2)

79

(29,9)

133

(30,4)

56

(35,2)

14

(22,2)

54

(24,2)

1

(5,6)

258

(28,7)

Nuo 2 iki 4

metų

86

(49,7)

134

(50,8)

220

(50,3)

67

(42,1)

29

(46,0)

100

(44,8)

7

(38,9)

423

(47,0)

Nuo 4 iki 6

metų

33

(19,1)

51

(19,3)

84

(19,2)

36

(22,6)

20

(31,7)

69

(30,9)

10

(55,6)

219

(24,3)

Vaikų kolektyvo lankymas (duomenys žinomi apie 892 tiriamuosius)

Lankantys

kolektyvą

110

(64,7)

149

(56,7)

259

(59,8)

113

(71,1)

45

(73,8)

177

(79,4)

14

(87,5)

608

(68,2)

Broliai / seserys iki 6 metų (duomenys žinomi apie 896 tiriamuosius)

Turintys

brolių/seserų

61

(35,3)

122

(46,4)

183

(42,0)

73

(45,9)

23

(37,7)

48

(21,5)

7

(41,2)

334

(37,3)

Antibankterinių preparatų vartojimas 1–6 mėn. iki tyrimo (duomenys žinomi apie 840 tiriamųjų)

Vartoję AB 58

(33,9)

41

(16,3)

99

(23,4)

14

(10,4)

17

(38,6)

70

(31,7)

12

(66,7)

212

(25,2)

PSPC – pirminės sveikatos priežiūros centras, PS – Vaikų ligoninės, VšĮ Vilniaus universiteto

ligoninės Santariškių klinikų filialo, Priėmimo skyrius, SD – standartinis nuokrypis, AB –

antibakteriniai preparatai

* jei nenurodyta kitaip

96

Į tyrimą vaikai buvo įtraukiami per visą tiriamąjį laikotarpį (2012-02-01

– 2013-02-28). Du trečdaliai vaikų buvo įtraukta pavasarį ir rudenį (atitinkamai

35,0 proc. (n = 315) ir 32,9 proc. (n = 296)), likusieji – vasarą (10,1 proc.

(n = 91)) ir žiemą 22,0 proc. (n = 198).

Vaikų kolektyvą lankė 68,2 proc. (608/892) tiriamųjų. Apie aštuonių tirtų

vaikų kolektyvo lankomumą duomenų neturime. Mergaičių kolektyvą lankė

70,4 proc. (286/406), berniukų – 66,3 proc. (322/486), p = 0,181. Kolektyvą

lankančių vaikų amžiaus vidurkis (metais) kelis kartus didesnis (3,08 ± SD 1,180),

palyginti su kolektyvą nelankančių vaikų amžiaus vidurkiu (1,06 ± SD 1,007,

p = 0,000). Jaunesnių ir vyresnių vaikų amžiaus grupių kolektyvo lankomumo

skirtumai buvo statistiškai reikšmingi (8 lentelė). Daugiausia kolektyvą lankančių

tirtų vaikų buvo Panevėžyje ir Alytuje, mažiausia – Vilniuje (7 lentelė).

Brolių ar seserų (iki 6 metų) turėjo 37,3 proc. (334/896) tiriamųjų. Apie

keturių vaikų brolius / seseris duomenys nebuvo nurodyti klausimyne. Brolių /

seserų turėjo 36,5 proc. (149/408) tirtų mergaičių ir 37,9 proc. (185/488) tirtų

berniukų (p = 0,668). Vaikų, turinčių brolių / seserų, amžiaus vidurkis (metais)

buvo mažesnis (2,27 ± SD 1,551), nei tų vaikų, kurie brolių / seserų neturėjo

(2,55 ± SD 1,411, p = 0,006). Daugiau vaikų, turinčių brolių / seserų, buvo vaikų

iki 2 metų amžiaus grupėje nei vyresniųjų grupėse (8 lentelė). Daugiausia brolių

/ seserų turinčių tirtų vaikų buvo Kaune, mažiausia – Panevėžyje (7 lentelė).

Antibakterinius preparatus 1–6 mėnesius iki tyrimo vartojo 25,2 proc.

(212/840) tiriamųjų. Apie 60 vaikų antibakterinių preparatų vartojimą duomenų

nėra. Mergaičių ir berniukų antibakterinių preparatų vartojimas reikšmingai

nesiskyrė, atitinkamai 26,4 proc. (100/379) ir 24,3 proc. (112/461), p = 0,488.

Antibakterinius preparatus vartojusių vaikų amžiaus vidurkis (metais) buvo

didesnis (2,80 ± SD 1,280), nei tų vaikų, kurie antibakterinių preparatų nevartojo

(2,34 ± SD 1,507, p = 0,000). Daugiau vaikų, vartojusių antibakterinius

preparatus, buvo iš vyresnių amžiaus grupių (8 lentelė). Daugiausia

antibakterinių preparatų vartojusių tirtų vaikų buvo Alytuje, tačiau duomenys

gali būti netikslūs dėl nedidelio tiriamųjų skaičiaus šiame mieste

(n = 18), mažiausiai – Kaune (7 lentelė).

97

8 lentelė. Kolektyvo lankymas, broliai / seserys ir antibakterinių preparatų vartojimas

1–6 mėn. iki tyrimo pagal amžiaus grupes.

Rizikos veiksnys

Amžiaus grupės

absoliutus skaičius/tirtų vaikų skaičius

(proc.)

Statistiškai

reikšmingi

skirtumai

I (iki 2 metų) II (nuo 2 iki

4 metų)

III (nuo 4 iki

6 metų)

Lankė kolektyvą

(608/892)

48/257

(18,7)

354/420

(84,3)

206/215

(95,8)

I vs II, p = 0,000

I vs III, p = 0,000

Turėjo brolių / seserų (iki 6

m. amžiaus) (334/896)

118/257

(45,9)

144/423

(34,0)

72/216

(33,3)

I vs II, p = 0,002

I vs III, p = 0,005

Vatojo antibakterinius

preparatus 1–6 mėn. iki

tyrimo (212/840)

33/239

(13,8)

114/398

(28,6)

65/203

(32,0)

I vs II, p = 0,000

I vs III, p = 0,000

Daugumai tiriamųjų (69,8 proc., 628/900) diagnozuota ūminė viršutinių

kvėpavimo takų infekcija (ŪVKTI) (3 paveikslas). Pagal TLK-10-AM

klasifikaciją ŪVKTI (J00-J06) apima ūminį nazofaringitą (J00), ūminį sinusitą

(J01), ūminį faringitą (J02), ūminį tonzilitą (J03), ūminį laringitą ir tracheitą

(J04), ūminį obstrukcinį laringitą ir epiglotitą (J05) ir ūmines kelias vietas

pažeidžiančios ar nepatikslintos vietos viršutinių kvėpavimo takų infekcijas

(J06).

Vidurinės ausies uždegimas (H65-H66), ūminis bronchitas (J20) ir

plaučių uždegimas (J18) sudarė 23,7 proc. (213/900) visų diagnozių. Kitos

diagnozės sudarė 0,4 proc. (4/900): ūminis bronchiolitas (J21; n = 1),

konjuktyvitas (H10; n = 1) ir virusų sukelta infekcija, kuriai būdingi odos ir

gleivinių pažeidimai (B08-B09; n = 2). Diagnozės nepatikslintos 6,1 proc.

(55/900) atvejų.

98

3 paveikslas. Tiriamųjų (n = 900) pasiskirstymas pagal TLK-10-AM diagnozes

TLK-10-AM – Tarptautinė ligų klasifikacija (angl. International Statistical Classification of Diseases

and Related Health Problems, Tenth Revision, Australian Modification, ICD-10-AM), J00 – ūminis

nazofaringitas, J01 – ūminis sinusitas, J02 – ūminis faringitas, J03 – ūminis tonzilitas, J04 –ūminis

laringitas ir tracheitas, J05 – ūminis obstrukcinis laringitas ir epiglotitas, J06 – ūminės kelias vietas

pažeidžiančios ir nepatikslintos vietos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos.

3.7. Tyrimo metodai

Tiriamosios medžiagos paėmimas

Tiriamiesiems vaikams mėginys iš nosiaryklės imtas po vieną kartą,

atvykus pas gydytoją dėl ŪKTI, pirmojo vizito metu. Vaikui sėdint tamponas

atsargiai įkištas pro nosį iki užpakalinės nosiaryklės sienelės pagal PSO

rekomendacijas [102, 103]:

galva šiek tiek atlošta, o tamponėlis nukreipiamas tiesiai link

užpakalinės nosiaryklės sienelės,

įkišimo atstumas yra nuo 1/2 iki 2/3 atstumo nuo nosies šnervės iki

ausies kaušelio,

Ūminė viršutinių

kvėpavimo takų infekcija (J00-J06)

69,8% (n = 628)

Vidurinės ausies uždegimas (H65-H66)

8,4% (n = 76)

Ūminis bronchitas (J20)

12,6% (n = 113)

Plaučių uždegimas (J18)

2,7% (n = 24)

Kita 0,4%(n = 4)

Nepatikslinta6,1% (n = 55)

J00 - 35% (n = 315)J01 - 4% (n = 36)J02 - 11,3% (n = 102)J03 - 6,9% (n = 62) J04 - 3,8% (n = 34)J05 - 0,2% (n = 2)J06 - 8,6 % (n = 77)

99

tamponėlis turi būti įkištas be pasipriešinimo, jei jaučiamas

pasipriešinimas, tamponėlis ištraukiamas ir bandoma įkišti per kitą

šnervę,

įkištas tamponėlis pasukamas 180 laipsnių kampu arba palaikomas

5 sekundes, tada lėtai ištraukiamas.

Mėginys imtas steriliu lanksčiu vienkartiniu tamponu, laikantis visų

gamintojo nurodytų reikalavimų [111]: - atidaryti pakuotę, - išimti tamponėlį, laikant tik už dangtelio, - paimti mėginį tamponėliu, - nuėmus apsauginį dangtelį nuo mėgintuvėlio su transportine terpe, įdėti

į jį tamponėlį, - įsitikinti, kad tamponėlio dangtelis sandariai uždaro mėgintuvėlį, - užpildyti informaciją etiketėje ant mėgintuvėlio.

Tyrime naudotas Deltalab gamintojo (Ispanija) tamponėlis, pagamintas

iš lankstaus aliuminio su galiuku iš viskozės (regeneruotos celiuliozės pluošto),

atitinka PSO rekomendacijas [103]. Ant mėgintuvėlio buvo užrašomas

įtraukimo į tyrimą metu kiekvienam suteiktas atskiras kodas ir įstaigos, kurioje,

paimtas tepinėlis, pavadinimas.

Tiriamosios medžiagos transportavimas

Tyrime naudota Amies sterili transportinė terpė, kuri yra skirta

S.pneumoniae ir kitiems mikroorganizmams, tokiems kaip antai Neisseria sp,

Heamophilus sp, Corynebacterium sp ir kt. transportuoti [111]. Paimti mėginiai

iš visų tirtų Lietuvos miestų per 48 val. nuvežti į Vaikų ligoninės VšĮ VULSK

filialo mikrobiologijos laboratoriją, kurioje tirti dėl S.pneumoniae augimo.

Transportuojant mėginiai laikyti specialiuose termokrepšiuose.

100

S.pneumoniae identifikavimas

Vaikų ligoninės VšĮ VULSK filialo mikrobiologijos laboratorijoje

S.pneumoniae identifikuota, naudojant įprastus standartinius laboratorinius

metodus [102, 103]. Mėginiai sėti į mitybines terpes (Kolumbijos agarą su

5 proc. avies krauju arba avies kraujo agarą su gentamicinu), pasėliai inkubuoti

5 proc. anglies dioksido aplinkoje per naktį, jei neaugo – dar 24 valandas.

Po inkubacijos buvo ieškota α-hemolizinių kolonijų, kurios buvo dažytos

Gramo būdu. Po dažymo buvo matomos tamsiai violetinės spalvos bakterijos,

kurios vertintos kaip G+bakterijos. Taip pat buvo atliktas katalazės testas:

užlašinus vandenilio peroksido ir nesusidarius deguonies burbuliukų, bakterijos

buvo vertintos kaip katalazei neigiamos. Jautrumas optochinui nustatytas,

naudojant 6 mm diską. Jei inhibicinė zona buvo > 14 mm, vertinta kaip jautru

optochinui, jei < 14 mm – nejautru. Jautrūs optochinui buvo visi (100 proc.) ir

vertinti kaip pneumokokai. Patvirtinti naudotas Wellcogen (gamintojas Remel

Europe Limited, Didžioji Britanija) greitasis latekso agliutinacijos testas,

padedantis kokybiškai nustatyti S.pneumoniae kapsulės antigenus.

S.pneumoniae serotipavimas

S.pneumoniae serotipavimas atliktas, taikant latekso agliutinacijos

reakciją, naudojant Pneumotest-Latex rinkinį (Kat. Nr. 51823, Statens Serum

Institut (SSI), Kopenhaga, Danija). Jei vieną koloniją sumaišius su 1 lašu (10 μl)

fiziologinio tirpalo ir 1 lašu (10 μl) Pneumotest-Latex suspensijos įvyko

agliutinacija (per 5–10 sekundžių), reakcija vertinta kaip teigiama. Serogrupei /

serotipui nustatyti naudota Pneumotest-Latex lentelė (9 lentelė). Detalesnis

tipavimas atliktas, naudojant papildomus SSI pneumokokų identifikavimo

serumus: 6b (Kat. Nr. 77334), 6c (Kat. Nr. 77335), 7b (Kat. Nr. 77336), 9g (Kat.

Nr. 77337), 18c (Kat. Nr. 77338), 18f (Kat. Nr. 77339), 19b (Kat. Nr. 77340),

19c (Kat. Nr. 77341) ir 23b (Kat. Nr. 77342).

Potenciali teorinė konjuguotosios pneumokokinės vakcinos užtikrinama

apsauga apskaičiuota palyginus išskirtus S.pneumoniae serotipus su tais, kurie

šiuo metu yra rinkoje esančiose konjuguotosiose pneumokokinėse vakcinose (1,

101

4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F serotipai / serogrupės yra KPV-10 sudėtyje,

papildomai 3, 6A ir 19A serotipai / serogrupės yra KPV-13 sudėtyje). Siekiant

palyginti gautus duomenis su kitų šalių duomenimis iki KPV įtraukimo į NIP,

papildomai apskaičiuotas anksčiau plačiai naudotos KPV-7 teorinis

efektyvumas (sudėtyje 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F serotipai / serogrupės).

Taip pat apskaičiuotas PPV-23 (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F,

14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F ir 33F serotipai / serogrupės) teorinis

efektyvumas.

9 lentelė. Pneumotest-Latex lentelė, skirta serogrupei / serotipui nustatyti

Pulai P Q R S T Nevakcininiai

serotipai/serogrupės

A 1 18 (18F, 18A,

18B, 18C) 4 5 2

B

19 (19F,

19A, 19B,

19C)

6 (6A, 6B, 6C) 3 8

C 7 (7F, 7A,

7B, 7C) 20

24 (24F, 24A, 24B)

31, 40

D 9 (9A, 9L,

9N, 9V)

11 (11F, 11A,

11B, 11C, 11D)

16 (16F, 16A) 36,

37

E 12 (12F,

12A, 12B)

10 (10F, 10A,

10B, 10C)

33 (33F, 33A,

33B, 33C, 33D) 21, 39

F 17 (17F, 17A) 22 (22F, 22A) 27, 32 (32F, 32A),

41 (41F, 41A)

G

29, 34, 35 (35F,

35A, 35B, 35C) ,

42, 47 (47F, 47A)

H 14 23 (23F, 23A,

23B)

15 (15F, 15A,

15B, 15C)

13

28 (28F, 28A)

I

25 (25F, 25A)

38, 43, 44, 45, 46,

48

102

S.pneumoniae jautrumo antibakteriniams preparatams nustatymas

S.pneumoniae jautrumas penicilinui, eritromicinui, klindamicinui,

trimetoprimui- sulfametoksazoliui, norfloksacinui ir vankomicinui tirtas diskų

difuzijos metodu, naudojant Miulerio ir Hintono (angl. Mueller–Hinton) agarą,

kuriame yra 5 proc. defibrinuoto arklio kraujo ir 20 mg/l ß-nikotinamido adenino

dinukleotidų (Bio-Rad, Prancūzija). Užsėtos lėkštelės inkubuotos 36 °C

temperatūroje 5 proc. CO2 atmosferoje 18 valandų. Rezultatai interpretuoti pagal

Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto (angl.

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) 2012

metų rekomendacijas [315]. Antibakteriniams preparatams vidutiniškai jautrūs

ir atsparūs pneumokokai vertinti kaip nejautrūs. Tyrimo atlikimo kontrolei

naudota Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 padermė.

S.pneumoniae jautrumas penicilinui tirtas, naudojant 1 µg oksacilino

diską (Bio-Rad, Prancūzija). Tais atvejais, kai augimo slopinimo zona siekė

≤ 19 mm, papildomai atsparumui patvirtinti naudotas Etesto (bioMerieux,

Prancūzija) metodas. Nustatyta minimali kolonijų dauginimąsi slopinanti

koncentracija (MSK, angl. minimal inhibitory concentration, MIC), kurios

reikšmė interpretuota pagal EUCAST 2012 metų rekomendacijas [315].

S.pneumoniae padermės vertintos kaip jautrios penicilinui, kai MSK buvo

≤ 0,06 mg/l, vidutiniškai jautrios penicilinui, kai MSK buvo > 0,06–2,0 mg/l, ir

atsparios penicilinui, kai MSK viršijo 2 mg/l. Dauginis atsparumas vaistams

(DAV) apibrėžtas kaip nejautrumas penicilinui ir nejautrumas 2 ir daugiau ne

β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms [138].

3.8. Vėlesnis tiriamųjų stebėjimas

Duomenys apie ligos eigą vertinti pakartotinio vizito pas gydytoją ar

skambučio metu per 4 savaites nuo įtraukimo į tyrimą. Patikslinta galutinė ligos

diagnozė ir surinkti duomenys apie:

- sirgimo trukmę (pasveiko per 1–2 savaites, pasveiko per 2–3 savaites,

nepasveiko),

103

- antibakterinių preparatų vartojimą (nevartojo, vartojo; jei vartojo –

kokius),

- gydymą stacionare (nebuvo, buvo; jei buvo gydytas – kiek dienų),

- kolektyvo lankymą (kiek dienų dėl ligos nelankė kolektyvo).

Gydytojai buvo informuoti apie S.pneumoniae augimą, nustatytą serotipą

ir jautrumą antibakteriniams preparatams.

3.9. Statistinės analizės metodai

Duomenų analizė atlikta SPSS (angl. Statistical Package for the Social

Sciences) 24 programine įranga (licencijos nr. 43775936a4321226cddb).

Tyrimų rezultatams sisteminti naudota aprašomoji statistika: aritmetinis vidurkis

(M), standartinis nuokrypis (SD), minimali (min) ir maksimali (max) rezultatų

reikšmės.

Chi-kvadrato (x2) testas taikytas nustatant statistiškai reikšmingus grupių

skirtumus. Jei duomenis aprašant dažnių lentelėje nors vienas tikėtinas

stebėjimų skaičius buvo mažiau nei penki, papildomai skaičiuotas tikslusis

Fišerio (Fisher’s) kriterijus. Statistiškai patikimais laikyti rezultatai, kai

p < 0,05.

Univariacinė ar multivariacinė Puasono regresinė analizė (angl.

Multivariable Poisson regression with robust variance estimation) naudota

vertinant įvairių veiksnių, turinčių įtakos S.pneumoniae kolonizacijai, serotipų

pasiskirstymui, atsparumui antibakteriniams preparatams ar ŪKTI eigai, ryšį.

104

4. REZULTATAI

4.1. S.pneumoniae nešiojimas ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis

sergančių vaikų nosiaryklėje

Iš 900 tirtų vaikų nosiaryklės tepinėlių išaugo 367 S.pneumoniae

padermės. Ikimokyklinio amžiaus vaikų, sirgusiųjų ŪKTI, S.pneumoniae

nešiojimo nosiaryklėje dažnis – 40,8 proc.

4.1.1. S. pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos miestuose

S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių vaikų daugiau buvo Vilniuje

(47,4 proc., 207/437) nei Kaune (32,7 proc., 52/159; p = 0,001), Panevėžyje

(36,8 proc., 82/223; p = 0,009) ar Alytaus mieste (11,1 proc., 2/18; p = 0,002).

S.pneumoniae kolonizacijos dažnis taip pat buvo didesnis Vilniuje tirtų vaikų,

palyginti su Klaipėda (38,1 proc., 24/63), tačiau šis skirtumas nėra statistiškai

reikšmingas (p = 0,168) (4 paveikslas).

Vilniaus PSPC ir Vaikų ligoninės VšĮ VULSK filialo PS tirtų vaikų

pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje dažnis buvo panašus (49,7 proc. (86/173)

vs 45,8 proc. (121/264); p = 0,427).

Paanalizavus detaliau nustatyta, kad S.pneumoniae nešiotojų daugiau

buvo tiek Vilniaus PSPC, tiek Vilniaus Vaikų ligoninės PS, palyginti su Kauno

PSPC (atitinkamai p = 0,002 ir p = 0,008), Panevėžio PSPC (p = 0,01 ir

p = 0,043) ir Alytaus PSPC (p = 0,02 ir p = 0,004) (5 paveikslas). Taip pat

S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių vaikų daugiau buvo Vilniaus PSPC ir

Vilniaus vaikų ligoninės PS, palyginti su Klaipėdos PSPC, tačiau skirtumas nėra

statistiškai reikšmingas (p = 0,114 ir p = 0,267).

105

4 paveikslas. S.pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos miestuose (n = 900).

5 paveikslas. S.pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos centruose (n = 900).

VL PS – Vaikų ligoninės, VšĮ Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų filialo, Priėmimo

skyrius, PSPC – pirminės sveikatos priežiūros centras

45,8%

49,7%

32,7%

38,1% 36,8%

11,1%

54,2%50,3%

67,3%61,9% 63,2%

88,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Vilniaus VL PS Vilniaus PSPC Kauno PSPC Klaipėdos PSPC Panevėžio PSPC Alytaus PSPC

Tyrimo centrai

S. pneumoniae išaugo (n=367) S. pneumoniae neišaugo (n=533)

106

4.1.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka S.pneumoniae

kolonizacijai

Amžius

Jauniausias vaikas, nešiojantis S.pneumoniae nosiaryklėje, buvo

2 mėnesių amžiaus. Kūdikystėje pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje dažnis

siekė 28,0 proc. (26/93). Daugiausia S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių

vaikų buvo iš 2 ir 3 metų tiriamųjų, atitinkamai 48,8 proc. (101/207) ir 45,4 proc.

(98/216). Vyresnių vaikų pneumokokų kolonizacija buvo retesnė: 38,1 proc.

(45/118) keturmečių ir 30,7 proc. (31/101) penkiamečių.

S.pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje buvo dažnesnis 2–3 metų amžiaus

vaikų (47 proc., 199/423), palyginti su jaunesniais vaikais iki 2 metų (35,7 proc.,

92/258; p = 0,004) ir vyresnių vaikų amžiaus grupe (34,7 proc., 76/219;

p = 0,003).

Lytis

Lytis neturėjo įtakos S.pneumoniae kolonizacijai: 40,4 proc. (165/408)

mergaičių ir 41,1 proc. (202/492) berniukų nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje

(p = 0,852).

Metų laikai

S.pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje dažnesnis buvo pavasarį

(43,2 proc., 136/315) ir rudenį (44,6 proc., 132/296), palyginti su vasara

(35,2 proc. (32/91), atitinkamai p = 0,172 ir p = 0,111) ir žiema (33,8 proc.

(67/198), atitinkamai p = 0,035 ir p = 0,017).

Kiti veiksniai

S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių vaikų daugiau buvo kolektyvą

lankančiųjų grupėje (44,4 proc. 270/608) nei jo nelankančiųjų (33,1 proc.,

94/284; p = 0,001).

107

Tai, kad turėta brolių ar seserų (iki 6 metų), neturėjo įtakos S.pneumoniae

nešiojimui nosiaryklėje: 43,4 proc. (145/334) vaikų, turinčių brolių ar seserų, ir

39,0 proc. (219/562) vaikų, neturinčių brolių ar seserų, nešiojo S.pneumoniae

nosiaryklėje (p = 0,190).

S.pneumoniae nešiotojų buvo daugiau (46,2 proc., 98/212)

antibakterinius preparatus 1–6 mėnesius iki tyrimo vartojusiųjų grupėje,

palyginti su tais, kurie antibakterinių preparatų nevartojo (39,6 proc., 249/628),

tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas (p = 0,093).

Kompleksinė rizikos veiksnių analizė

Univariacinės ar multivariacinės Puasono regresinės analizės metodu

gauti panašūs rezultatai (10 lentelė) kaip ir naudojant ankstesnįjį Chi-kvadrato

testą. S.pneumoniae nešiojančių vaikų daugiau buvo Vilniaus mieste, palyginti

su Kauno, Panevėžio ir Alytaus miestais. Taip pat daugiau pneumokokų

nešiojančių vaikų buvo pavasarį ir rudenį nei žiemą, bei kolektyvą lankančių

vaikų grupėje.

Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, apskaičiuota, kad

didžiausia S.pneumoniae nešiojimo rizika buvo 2–3 metų amžiaus vaikų grupėje

(ŠS (95 proc. PI) – 1,319 (1,088–1,599), p = 0,005), palyginus su jaunesniųjų

iki 2 metų grupe, ir ŠS (95 proc. PI) – 1,356 (1,101–1,669), p = 0,004, palyginus

su vyresniais 4–5 metų vaikais).

Taikant multivariacinę Puasono regresinę analizę, apskaičiuota didesnė

S.pneumoniae nešiojimo rizika vaikų iki 2 metų ir 2–3 metų amžiaus vaikų nei

vyresnių 4–5 metų vaikų. Lytis, antibakterinių preparatų vartojimas 1–6

mėnesius iki tyrimo ir tai, kad turėta brolių / seserų iki 6 metų, statistiškai

reikšmingos įtakos S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo.

108

10 lentelė. Įvairių veiksnių įtaka S.pneumoniae nešiojimui ikimokyklinio amžiaus

vaikų nosiaryklėje.

Rizikos veiksnys

Univariacinė Puasono regresinė analizė

Multivariacinė Puasono regresinė analizė

ŠS (95 proc. PI) p reikšmė ŠS (95 proc. PI) p reikšmė Miestai Vilniusa 1,0

1,0

Kaunas 0,690 (0,541-0,881)

0,003 0,697 (0,541-0,899)

0,05

Klaipėda 0,804 (0,578-1,119)

0,196 0,795 (0,547-1,156)

0,229

Panevėžys 0,776 (0,637-0,947)

0,012 0,732 (0,584-0,917)

0,007

Alytus 0,235 (0,063-0,870)

0,030 0,249 (0,070-0,878)

0,031

Amžiaus grupės iki 2 metų 1,028

(0,805-1,312) 0,828 1,476

(1,084-2,010) 0,014

nuo 2 iki 4 metų 1,356 (1,101-1,669)

0,004 1,411 (1,137-1,752)

0,002

nuo 4 iki 6 metųa 1,0 1,0 Lytis mergaitėsa 1,0 1,0 berniukai 1,015

(0,867-1,189) 0,852 1,034

(0,884-1,211) 0,637

Metų laikas pavasaris 1,276

(1,011-1,610) 0,040 1,237

(0,966-1,584) 0,092

vasara 1,039 (0,739-1,460)

0,825 0,911 (0,632-1,314)

0,619

ruduo 1,318 (1,044-1,663)

0,020 1,285 (1,017-1,624)

0,036

žiemaa 1,0 1,0 Vaikų kolektyvo lankymas Kolektyvą lankę 1,342

(1,112-1,619) 0,002 1,529

(1,178-1,983) 0,001

Antibankterinių preparatų vartojimas 1-6 mėn. iki tyrimo Antibakterinius preparatus vartoję

1,166 (0,979-1,388)

0,084 1,149 (0,962-1,373)

0,125

Broliai / seserys iki 6 metų Turintys brolių / seserų 1,114

(0,949-1,308) 0,187 1,109

(0,942-1,304) 0,214

PI – pasikliautinieji intervalai a Lyginamoji grupė

Paryškinti patikimi skirtumai.

109

4.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas ūminėmis kvėpavimo takų

infekcijomis sergančių vaikų nosiaryklėje

Visos 367 S.pneumoniae padermės buvo serotipuojamos ir nustatyti 22

skirtingi serotipai. Šeši serotipai (6B, 19F, 23F, 15, 14 ir 6A) sudarė 72,5 proc.

(266/367) visų rastų serotipų (11 lentelė). Kitų serotipų rasta daug rečiau.

11 lentelė. Visų išskirtų S.pneumoniae padermių (n = 367) serogrupių / serotipų

pasiskirstymas.

Serogrupės / serotipai Absoliutus

skaičius

Procentinė išraiška nuo visų rastų

serotipų

6B 58 15,8

19F 51 13,9

23F 51 13,9

15 37 10,1

14 35 9,5

6A 34 9,3

11 17 4,6

3 11 3,0

18C 11 3,0

23 (išskyrus 23F) 10 2,7

19A 8 2,2

9V 6 1,6

9 (išskyrus 9V) 4 1,1

10 4 1,1

22 3 0,8

6C 2 0,5

4 1 0,3

7F 1 0,3

7 (išskyrus 7F) 1 0,3

12 1 0,3

17 1 0,3

19 1 0,3

Netipuojami 19 5,2

110

S.pneumoniae serogrupės / serotipų, kurie yra linkę dažniau sukelti

invazines ligas (3, 4, 7F, 9V, 14, 18C ir 19A), rasta 19,9 proc. (73/367)

S.pneumoniae nešiotojų.

4.2.1. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas tirtuose Lietuvos

miestuose

S.pneumoniae serotipai tirtuose Lietuvos miestuose pasiskirstė

nevienodai (6 ir 7 paveikslas).

6 paveikslas. S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas tirtuose Lietuvos

miestuose (n = 365).

Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų

skirtumų: 6B serotipas buvo dažnesnis Panevėžyje, palyginti su Vilniumi (ŠS (95 proc. PI) –

2,003 (1,230–3,264), p = 0,005) ir Kaunu (ŠS (95 proc. PI) – 2,917 (1,183–7,193), p = 0,02).

19F serotipas dažniau nustatytas Klaipėdoje, palyginti su Vilniumi (ŠS (95 proc. PI) – 2,381

(1,228–4,615), p = 0,01) ir Panevėžiu (ŠS (95 proc. PI) – 3,417 (1,434–8,139), p = 0,006).

23F serotipas dažnesnis Kaune nei Panevėžyje (ŠS (95 proc. PI) – 2,365 (1,037–5,394), p =

0,041).

6B serotipas buvo dažnesnis Panevėžyje (28 proc., 23/82), palyginti su

Vilniumi (13,5 proc., 28/207; p = 0,004), Kaunu (9,6 proc., 5/52; p = 0,011) ir

2,4%

10,1%

13,5%

6,3%8,7%

10,1%

3,9%

13,5% 13,5%

1,9%

13,5%

9,6%

5,8%3,8%

7,7%

1,9%

13,5%

23,1%

8,3%

0,0%

8,3%

4,2%

12,5%

8,3%

4,2%

33,3%

12,5%

3,7%4,9%

28,0%

0,0%

14,6%

12,2%

1,2%

9,8% 9,8%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

3 6A 6B 11 14 15 18C 19F 23F

S.pneumoniae serogrupės/serotipai

Vilnius (n=207) Kaunas (n=52) Klaipėda (n=24) Panevėžys (n=82)

111

Klaipėda (8,3 proc., 2/24; p = 0,045). 19F serotipas dažniau nustatytas

Klaipėdoje (33,3 proc., 8/24), palyginti su Vilniumi (13,5 proc., 28/207;

p = 0,018) ir Panevėžiu (9,8 proc., 8/82; p = 0,009). 23F serotipas dažnesnis

Kaune (23,1 proc., 12/52) nei Panevėžyje (9,8 proc., 8/82; p = 0,035). Alytus

neįtrauktas į šį palyginimą dėl nedidelio išaugintų ir serotipuotų pneumokokų

kiekio (n = 2).

Įdomu, kad 6A serotipo nebuvo nustatyta Klaipėdoje, bet buvo aptikta

Vilniuje (10,1 proc., 21/207), Kaune (13,5 proc., 7/52), Panevėžyje (4,9 proc.,

4/82) ir Alytuje (100 proc., 2/2). 11 serogrupės nebuvo nustatyta Panevėžyje,

bet aptikta kituose miestuose – Vilniuje (6,3 proc., 13/207), Kaune (5,8 proc.,

3/52) ir Klaipėdoje (4,2 proc., 1/24).

7 paveikslas. Dažniausių S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas tirtuose

Lietuvos miestuose.

112

S.pneumoniae serotipai, išskirti Vaikų ligoninės PS ir PSPC, statistiškai

reikšmingai nesiskyrė (8 paveikslas), išskyrus 6B serotipą ir 23 serogrupę

(neįtraukiant 23F), kurie buvo dažnesni PSPC (atitinkamai 18,7 proc., 46/246 vs

9,9 proc., 12/121; p = 0,003 ir 4,1 proc., 10/246 vs 0,0 proc., 0/121; p = 0,034).

Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, statistiškai reikšmingų skirtumų

nenustatyta.

8 paveikslas. Dažniausių S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas Vaikų

ligoninės Priėmimo skyriuje ir tirtuose pirminės sveikatos priežiūros centruose.

4.2.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant į amžių,

lytį, sezoną ir kitus veiksnius

Amžius

S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas priklausė nuo amžiaus. Serotipas

6A ir 11 serogrupė dažniau rasti vaikų iki 2 metų nosiaryklėje, 3 serogrupė ir

18C serotipas buvo dažnesni vyresniųjų, 4–5 metų vaikų. Kiti serotipai

pasiskirstė tolygiau (9 paveikslas).

Dažniau invazines ligas linkusių sukelti serotipų / serogrupių (3, 4, 7F,

9V, 14, 18C ir 19A) rasta 13,0 proc. (12/92) nešiotojų iki 2 metų. Daugiau šių

serotipų / serogrupių buvo vyresnių tiriamųjų grupėse: 21,1 proc. (42/199)

1,7%

8,3%

9,9%

6,6%

11,6% 11,6%

3,3%

14%

0%

13,2%

3,7%

9,8%

18,7%

3,7%

8,5% 9,3%

2,8%

13,8%

4,1%

14,2%

0%2%4%6%8%

10%12%14%16%18%20%

3 6A 6B 11 14 15 18C 19F 23 23F

S.pneumoniae serotipai

Vaikų ligoninės Priėmimo skyrius (n=121) Pirminės sveikatos priežiūros centrai (n=246)

113

dvimečių ir trimečių S.pneumoniae nešiotojų bei 25,0 proc. (19/76) keturmečių

ir penkiamečių nešiotojų (p > 0,05).

9 paveikslas. Dažniausių S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas pagal

amžiaus grupes.

Taikant Chi-kvadrato testą ir univariacinę Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai

reikšmingų skirtumų: 3 serotipas dažnesnis 4–5 metų vaikų, palyginti su 2–3 metų vaikais (ŠS

(95 proc. PI) – 5,237 (1,343–20,413), p = 0,017); 6A serotipas dažnesnis vaikų iki 2 metų,

palyginti su 2–3 metų vaikais (p = 0,002); 11 serogrupė dažnesnė vaikų iki 2 metų nei 2–3

metų vaikų (ŠS (95 proc. PI) – 2,781 (1,069–7,237), p = 0,036) ir 4–5 metų vaikų (p = 0,021);

18C serotipas dažnesnis 4–5 metų vaikų, palyginti su vaikų iki 2 metų (p = 0,018).

Lytis

Mergaičių (n = 165) nosiaryklėje dažniausiai rasti šie S.pneumoniae

serotipai / serogrupės: 6B (20,0 proc., n = 33), 23F (12,7 proc., n = 21), 19F

(10,9 proc., n = 18), 15 (10,3 proc., n = 17), 6A (9,7 proc., n = 16) ir 14

(9,7 proc., n = 16). Berniukų (n = 202) nosiaryklėję vyravo tie patys

S.pneumoniae serotipai, tik skyrėsi jų išsidėstymas pagal dažnį: 19F (16,3 proc.,

n = 33), 23F (14,9 proc., n = 30), 6B (12,4 proc., n = 25), 15 (9,9 proc., n = 20),

14 (9,4 proc., n = 19) ir 6A (8,9 proc., n = 18).

2,2%

17,4%

14,1%

9,8%

6,5%

10,9%

0,0%

3,3%

13,0% 13,0%

1,5%

6,0%

17,1%

3,5%

12,1%

10,1%

3,0%

2,0%

15,6% 15,1%

7,9% 7,9%

14,5%

1,3%

6,6%

9,2%

6,6%

1,3%

10,5%11,8%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

20%

3 6A 6B 11 14 15 18C 19A 19F 23F


iki 2 metų (n=92) nuo 2 iki 4 metų (n=199) nuo 4 iki 6 metų (n=76)

114

Vertinant pagal lytį statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta, išskyrus

6B serotipą, kuris buvo dažnesnis mergaičių (ŠS (95 proc. PI) – 1,616 (1,003–

2,604), p = 0,049).

Metų laikai

S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas skyrėsi skirtingu metų laiku. 6B

serotipas buvo dažnesnis rudenį (22,0 proc., 29/132) ir žiemą (19,4 proc., 13/67),

palyginti su pavasariu 11,0 proc., 15/136; atitinkamai p = 0,018 ir p = 0,108) ir

vasara (3,1 proc., 1/32; p = 0,014 ir p = 0,030). Atvirkščiai, 19F serotipas buvo

dažnesnis vasarą (25,0 proc., 8/32) nei žiemą (6,0 proc., 4/67 p = 0,017), o 23F

serotipas – pavasarį (21,3 proc., 29/136), palyginti su rudeniu (7,6 proc., 10/132;

p = 0,004). Kitų serotipų pasiskirstymas skirtingu metų laiku statistiškai

reikšmingai nesiskyrė. Nedideli skaičiai riboja tikslų S.pneumoniae serotipų

palyginimą atsižvelgiant į metų laiką.

Kiti veiksniai

Vaikų, lankančių kolektyvą, nosiaryklėje daugiau aptikta 6B serotipo

pneumokokų (18,9 proc. 51/270), nei nelankančių kolektyvo vaikų (7,4 proc.,

7/94; p = 0,009), o 6A serotipo ir 11 serogrupės pneumokokų daugiau rasta

kolektyvo nelankančių vaikų nosiaryklėje (atitinkamai 14,9 proc., 14/94 vs

7,4 proc., 20/270; p = 0,032 ir 10,6 proc. 10/94 vs 2,6 proc., 7/270; p = 0,003).

Tai, kad turima brolių ir seserų (iki 6 metų), ar vartoti antibakteriniai

preparatai (1–6 mėn. iki tyrimo), neturėjo įtakos S.pneumoniae serotipų

pasiskirstymui.

4.3. S.pneumoniae kolonizacijos įtaka ūminių kvėpavimo takų infekcijų

eigai

S.pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje turėjo neigiamą įtaką ŪKTI eigai.

Apie pasveikimą turimi 827 (91,8 proc.) tirtų vaikų duomenys. Ilgiau (t. y. 3–4

sav.) sirgo tie vaikai, kurie nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje, palyginti su tais,

115

kurių nosiaryklėje pneumokokų nebuvo, atitinkamai 34,0 proc., 114/335 vs

19,9 proc., 98/492 (ŠS (95 proc. PI) – 1,496 (1,194–1,876), p = 0,000). Serotipai

6A ir 19F bei 14, 15, 23 (išskyrus 23F serotipą) serogrupės buvo susijusios su

ilgesne pasveikimo trukme (10 paveikslas).

10 paveikslas. Vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis,

pasveikimo trukmė pagal S.pneumoniae serotipą.

Taikant Chi-kvadrato testą, pasveikimo trukmė (pasveiko per 1–2 sav. vs pasveiko per 3–4 sav.

vs nepasveiko per 4 sav.) pagal kiekvieną serotipą / serogrupę lyginta su tais atvejais, kai

S.pneumoniae neišaugo (S.pneumoniae (-)). Pateikti tik tie serotipai / serogrupės, kurių

padermių buvo ≥ 10.

Pasveikimo trukmė nesiskyrė palyginus serotipus, esančius KPV–10 ar

KPV–13 sudėtyje, su tais, kurių nėra KPV sudėtyje.

Vaikai, kurie nosiaryklėje nešiojo S.pneumoniae, 1,5 dienos ilgiau

nelankė kolektyvo, nei tie, kurių nosiaryklėje pneumokokų nebuvo (95 proc. PI:

0,138–2,867, p = 0,031). Mergaitės, nosiaryklėje nešiojančios S.pneumoniae,

kolektyvo nelankė 1,9 dienos ilgiau (95 proc. PI: 0,042–3,764, p = 0,045), o

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%


pasveiko per 1-2 sav. pasveiko per 3-4 sav. nepasveiko per 4 sav.

116

berniukai – 1,0 dieną ilgiau (95 proc. PI: 0,937–3,052, p = 0,298), palyginti su

tais, kurių nosiaryklėje pneumokokų neaptikta.

Tyrimo metu nerasta ryšio tarp S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje ir

ŪKTI simptomų (karščiavimo, slogos, kosulio) bei fizinio ištyrimo duomenų

(ryklės, tonzilių pakitimų, plaučių auskultacinių duomenų) pirmojo vizito pas

gydytoją metu (12 lentelė).

12 lentelė. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos simptomų, fizinio ištyrimo duomenų ir

S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje ryšys.

Simptomai S.pneumoniae (-) n/N (proc.)

S.pneumoniae (+) n/N (proc.)

ŠS (95 proc. PI)

p reikšmė

Temperatūra Normali 152/483

(31,5) 108/341 (31,7)

1,005 (0,800-1,263)

0,963

T < 38,5 °C 277/483 (57,3)

176/341 (51,6)

0,874 (0,706-1,080)

0,212

T ≥ 38,5 °C 54/483 (11,2)

57/341 (16,7)

1,289 (0,970-1,713)

0,080

Sloga Nėra slogos 90/496

(18,1) 65/352 (18,5)

1,013 (0,774-1,325)

0,927

Nosies užgulimas

134/496 (27,0)

92/352 (26,1)

0,970 (0,765-1,230)

0,743

Serozinė sloga 221/496 (44,6)

150/352 (42,6)

0,955 (0,773-1,179)

0,667

Pūlinga sloga 185/496 (37,3)

137/352 (38,9)

1,041 (0,840-1,290)

0,714

Kosulys Nėra kosulio 123/481

(25,6) 72/338 (21,3)

0,866 (0,668-1,124)

0,279

Neproduktyvus kosulys

145/481 (30,1)

112/338 (33,1)

1,084 (0,864-1,359)

0,487

Produktyvus kosulys

213/481 (44,3)

154/338 (45,6)

1,031 (0,832-1,277)

0,781

Ryklės pakitimai Be pakitimų 26/494

(5,3) 14/350 (4,0)

0,838 (0,491-1,429)

0,516

Paraudusi ryklė 468/494 (94,7)

336/350 (96,0)

1,194 (0,700-2,038)

0,516

Tonzilių pakitimai Be pakitimų 191//479

(39,9) 123/339 (36,3)

0,914 (0,732-1,141)

0,426

Paraudusios 274/479 (57,2)

204/339 (60,2)

1,075 (0,865-1,336)

0,515

Su apnašomis 14/479 (2,9)

12/339 (3,5)

1,118 (0,628-1,989)

0,705

117

Plaučių auskultaciniai duomenys Be pakitimų 369/475

(77,7) 259/328 (79,0)

1,046 (0,802-1,364)

0,740

Obstrukcijos požymiai

20/475 (4,2)

22/328 (6,7)

1,303 (0,845-2,008)

0,231

Karkalai 86/475 (18,1)

47/328 (14,3)

0,843 (0,619-1,148)

0,277

ŠS – šansų santykis, PI – pasikliautinieji intervalai

Ūminis vidurinės ausies uždegimas, bronchitas ir plaučių uždegimas

buvo dažniau diagnozuoti S.pneumoniae nešiojantiems tiriamiesiems

(30,2 proc., 111/367 vs 19,1 proc., 102/533, p = 0,000). ŪVKTI dažniau

diagnozuota tiems tiriamiesiems, kurių nosiaryklėje S.pneumoniae nebuvo

aptikta (74,5 proc, 397/533 vs 62,9 proc. 231/367, p = 0,000). Detalesnis

palyginimas pateikiamas 11 paveiksle.

11 paveikslas. Diagnozių, atsižvelgiant į S.pneumoniae kolonizaciją nosiaryklėje,

pasiskirstymas.

ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija

Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų skirtumų:

ŪVKTI dažniau diagnozuota tiriamiesiems, kurių nosiaryklėje S.pneumoniae nebuvo aptikta

(ŠS (95 proc. PI) – 1,359 (1,100–1,680), p = 0,005), ūminis bronchitas dažniau diagnozuotas

S.pneumoniae nešiotojams (ŠS (95 proc. PI) – 1,416 (1,077–1,860), p = 0,013).

62,9%

74,5%

9,5%7,7%

16,9%

9,6%3,8% 1,9%

6,8% 6,4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

S. pneumoniae išaugo(n=367)

S. pneumoniae neišaugo(n=533)

ŪVKTI (n=628)

Ausų uždegimas (n=76)

Bronchitas (n=113)

Plaučių uždegimas (n=24)

Kita/nepatikslinta (n=59)

118

S.pneumoniae nešiotojų nosiaryklėje visų diagnozių atvejais vyravo

serotipai, esantys KPV-10 ar KPV-13 sudėtyje (13 lentelė). Sergančiųjų ŪVKTI

nosiaryklėje vyravo 23F, 6B, 19F serotipai, sergančiųjų ūminiu vidurinės ausies

uždegimu – 19F, 6A ir 6B serotipai, sergančiųjų ūminiu bronchitu – 6B, 19F ir

23F serotipai bei 14 serogrupė, o kai tiriamieji sirgo ūminiu plaučių uždegimu,

– 14 serogrupė, 6B ir 23F serotipai.

13 lentelė. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant į diagnozę.

Serotipai

Diagnozė, n (proc.)

ŪVKTI

(n = 231)

Ausų

uždegimas

(n = 35)

Bronchitas

(n = 62)

Plaučių

uždegimas

(n = 14)

Kita /

nepatikslinta

(n = 25)

KPV-10 serotipai / serogrupės (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F)

4 1 (0,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

6B 34 (14,7) 4 (11,4) 13 (21,0) 2 (14,3) 5 (20,0)

7F 1 (0,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

9V 3 (1,3) 1 (2,9) 2 (3,2) 0 (0,0) 0 (0,0)

14 17 (7,4) 3 (8,6) 8 (12,9) 5 (35,7) 2 (8,0)

18C 6 (2,6) 2 (5,7) 1 (1,6) 0 (0,0) 2 (8,0)

19F 28 (12,1) 9 (25,7) 9 (14,5) 1 (7,1) 4 (16,0)

23F 40 (17,3) 1 (2,9) 7 (11,3) 2 (14,3) 1 (4,0)

Iš viso 130 (56,3) 20 (57,1) 40 (64,5) 10 (71,4) 14 (56,0)

KPV-13 papildomi serotipai / serogrupės (3, 6A ir 19A)

3 5 (2,2) 3 (8,6) 2 (3,2) 0 (0,0) 1 (4,0)

6A 20 (8,7) 6 (17,1) 5 (8,1) 1 (7,1) 2 (8,0)

19A 5 (2,2) 0 (0,0) 1 (1,6) 0 (0,0) 2 (8,0)

Iš viso 160 (69,3) 29 (82,9) 48 (77,4) 11 (78,6) 19 (76,0)

Kiti KPV sudėtyje nesantys serotipai / serogrupės (6C, 7a, 9a, 10, 11, 12, 15, 17, 19a, 22,

23a) ar serotipuojant nenustatyti serotipai / serogrupės

Iš viso 71 (30,7) 6 (17,1) 14 (22,6) 3 (21,4) 6 (24,0)

KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina a – išskyrus tuos serotipus, kurie yra KPV sudėtyje (7F, 9V, 19A, 19F, 23F).

S.pneumoniae serogrupės / serotipai (3, 4, 7F, 9V, 14, 18C ir 19A), kurie

yra linkę dažniau sukelti invazines ligas, rasti dažniau sergančiųjų plaučių

119

uždegimu nosiaryklėje (35,7 proc., 5/14) nei sergančiųjų ūminiu vidurinės

ausies uždegimu (25,7 proc., 9/35), ūminiu bronchitu (22,6 proc., 14/62) ir

ŪVKTI (16,5 proc., 38/231). Skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi.

4.4. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams

Visos 367 S.pneumoniae padermės buvo tirtos dėl jautrumo penicilinui,

eritromicinui, klindamicinui, trimetoprimui-sulfametoksazoliui, norfloksacinui

ir vankomicinui. Apie pusė (56,7 proc., n = 208) S.pneumoniae padermių buvo

jautrios visiems tirtiems antibakteriniams preparatams.

Tiriant S.pneumoniae jautrumą penicilinui, didžiausia nustatyta minimali

slopinanti koncentracija (MSK) buvo 2 mg/l. Pagal 2012 EUCAST gaires, nė

vienas tirtas pneumokokas nebuvo atsparus penicilinui, tačiau 15,8 proc.

(n = 58) buvo vidutiniškai jautrūs penicilinui (VJP). Nedaugelis VJP

pneumokokų (12,1 proc., n = 7) buvo jautrūs kitiems tirtiems antibakteriniams

preparatams. Kiti VJP pneumokokai buvo nejautrūs eritromicinui (82,8 proc.,

n = 48), klindamicinui (77,6 proc., n = 45) ar trimetoprimui-sulfametoksazoliui

(34,5 proc., n = 20). Dviem antibakteriniams vaistams nejautrūs buvo 8,6 proc.

(n = 5) VJP pneumokokų, o daugiau nei dviem – 79,3 proc. (n = 46).

Tyrimo metu rasta 16,9 proc. (n = 62) klindamicinui atsparių

S.pneumoniae padermių. Atsparumas eritromicinui didesnis: 21,0 proc. (n = 77)

pneumokokų atsparūs eritromicinui, o 0,3 proc. (n = 1) – vidutiniškai jautrūs.

Didžiausias S.pneumoniae atsparumas rastas trimetoprimui-sulfametoksazoliui:

21,0 proc. (n = 77) pneumokokų buvo atsparūs, 6,3 proc. (n = 23) – vidutiniškai

jautrūs. Norfloksacinui ar vankomicinui atsparių S.pneumoniae padermių

nebuvo.

Nejautrumas vienam antibakteriniam preparatui nustatytas 24,0 proc.

(n = 88) S.pneumoniae padermių, dominuojant nejautrumui trimetoprimui-

sulfametoksazoliui (19,3 proc., n = 71) (14 lentelė). Atsparumas dviem

antibakteriniams vaistams rastas 5,2 proc. (n = 19) pneumokokų. Iš jų

120

dažniausiai nustatytas atsparumas eritromicinui ir klindamicinui (3,0 proc.,

n = 11).

Trims antibakteriniams vaistams atsparūs buvo 9,8 proc. (n = 36)

pneumokokų. Iš jų dažniausiai (7,9 proc., n = 29) nustatytas nejautrumo

penicilinui, eritromicinui ir klindamicinui derinys. Keturiems antibakteriniams

preparatams (penicilinui, eritromicinui, klindamicinui, trimetoprimui-

sulfametoksazoliui) buvo nejautrūs 4,4 proc. (n = 16) pneumokokų.

S.pneumoniae atsparumo tirtiems antibakteriniams preparatams deriniai

pateikiami 14 lentelėje.

14 lentelė. S.pneumoniae atsparumo antibakteriniams preparatams deriniai.

Penicilinas

(vj)

Eritromicinas

(nj)

Klindamicinas

(a)

TMP-SMX

(nj)

Penicilinas

(vj)

1,9% (n = 7) 13,1% (n = 48) 12,3% (n = 45) 5,4% (n = 20)

Eritromicinas

(nj)

2,7% (n = 10) 16,9% (n = 62) 7,1% (n = 26)

Klindamicinas

(a)

0,0% (n = 0) 6,0% (n = 22)

TMP-SMX

(nj)

19,3% (n = 71)

Vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima atsparius ir vidutiniškai jautrius), a – atsparūs,

TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis

Dauginis atsparumas vaistams (DAV, nejautrumas penicilinui ir ≥ 2 ne

β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms) rastas 12,5 proc. (n = 46)

pneumokokų. DAV apibrėžus ≥ 3 antimikrobinių vaistų klasėms, jis siektų

14,2 proc. (n = 52). Toliau lyginant DAV skaičiuotas pagal pirmąjį apibrėžimą.

121

4.4.1. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams

tirtuose Lietuvos miestuose

S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams tirtuose

Lietuvos miestuose buvo skirtingas.

12 paveikslas. S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams tirtuose

Lietuvos miestuose (n = 365).

TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas

penicilinui ir ≥ 2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms).

Taikant univaricinėje Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų skirtumų: penicilinui

nejautrių pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) –2,885 (1,606–5,182);

p = 0,000), eritromicinui nejautrių pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) –

1,794 (1,095–2,938); p = 0,007) ir Kaune (ŠS (95 proc. PI) – 2,140 (0,972–4,711); p = 0,035),

klindamicinui atsparių pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) – 2,621 (1,791–

3,836); p = 0,000) ir Kaune (ŠS (95 proc. PI) – 3,424 (1,744–6,724); p = 0,007), TMP-SMX nejautrių

pneumokokų daugiau Vilniuje nei Panevėžyje (ŠS (95 proc. PI) – 1,659 (0,961–2,862); p = 0,039) ir

DAV pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) – 3,118 (1,645–5,911); p = 0,000)

ir Kaune (ŠS (95 proc. PI) – 2,663 (1,004–7,063); p = 0,035).

Daugiausia tirtiems antibakteriniams preparatams nejautrių

S.pneumoniae padermių rasta Vilniuje (45,9 proc., 95/207), mažiausia –

Klaipėdoje (29,2 proc., 7/24), tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas

10,1%

18,4%

12,6%

32,4%

8,2%

15,4% 15,4%

9,6%

23,1%

9,6%

16,7% 16,7% 16,7%

20,8%

12,5%

29,3%

32,9% 32,9%

19,5%

25,6%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Penicilinas Eritromicinas Klindamicinas TMP-SMX DAV

Ant

ibak

teri

niam

s pr

epar

atam

sne

jaut

rūs

S.pn

eum

onia

e

Tirti antibakteriniai preparatai


122

(p = 0,118). Kaune ir Panevėžyje bendras tirtiems antibakteriniams preparatams

nejautrių pneumokokų dažnis buvo panašus, atitinkamai 40,4 proc. (21/52) ir

42,7 proc. (35/82).

Trimetoprimui-sulfametoksazoliui nejautrių S.pneumoniae padermių

daugiausia nustatyta Vilniuje, o nejautrių penicilinui, eritromicinui ir

klindamicinui bei DAV pneumokokų – Panevėžyje (12 paveikslas). Alytus

neįtrauktas į šį palyginimą dėl nedidelio išaugintų S.pneumoniae padermių

kiekio (n = 2).

S.pneumoniae padermių jautrumas tirtiems antibakteriniams preparatams

Vaikų ligoninės PS ir PSPC buvo panašus, atitinkamai 55,4 proc. (67/121) ir

57,3 proc. (141/246), p = 0,724. Analizuojant detaliau, daugiau VJP ir DAV

pneumokokų nustatyta PSPC nei Vaikų ligoninės PS, atitinkamai 19,1 proc.

(47/246) vs 9,1 proc. (11/121), p = 0,013 ir 17,5 proc. (43/246) vs 7,4 proc.

(9/121), p = 0,010. Jautrumas eritromicinui, klindamicinui, trimetoprimui-

sulfametoksazoliui Vaikų ligoninės PS ir PSPC statistiškai reikšmingai

nesiskyrė.

4.4.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka S.pneumoniae

jautrumui antibakteriniams preparatams

Amžius

S.pneumoniae padermių jautrumas tirtiems antibakteriniams preparatams

nuo amžiaus nepriklausė. Lyginant statistiškai reikšmingų amžiaus grupių

skirtumų nenustatyta (15 lentelė).

Lytis

Tirtų mergaičių nosiaryklėje buvo rasta daugiau eritromicinui nejautrių

(25,5 proc., 42/165 vs 17,8 proc., 36/202; ŠS (95 proc. PI) – 1,428 (0,962–

2,120), p = 0,077) ir klindamicinui atsparių (20,0 proc. 33/165 vs 14,4 proc.,

29/202; ŠS (95 proc. PI) – 1,393 (0,884–2,195), p = 0,153) pneumokokų, tačiau

tai tik tendencija, skirtumai statistiškai nereikšmingi.

123

15 lentelė. S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams pagal amžiaus

grupes (n = 367).

Amžiaus

grupės

(mėn.)

Absoliutus skaičius (proc.)

Antibakteriniai preparatai

DAV

Nejautrūs

bent

1 tirtam AB

Penicilinas

(vj)

Eritromicinas

(nj)

Klindamicinas

(a)

TMP-SMX

(nj)

0-23

(n = 258)

18 (19,6) 21 (22,8) 19 (20,7) 25 (27,2) 14 (15,2) 49 (53,3)

24-47

(n = 423)

27 (13,6) 40 (20,1) 31 (15,6) 53 (26,6) 23 (11,6) 117 (58,8)

48-71

(n = 219)

13 (17,1) 17 (22,4) 12 (15,8) 22 (28,9) 9 (11,8) 42 (55,3)

Vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima atsparius ir mažai jautrius), a – atsparūs, TMP-

SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas

penicilinui ir ≥2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms), AB – antibakteriniai preparatai

Sezonas

Daugiau antibakteriniams preparatams jautrių S.pneumoniae padermių

buvo vasaros metu, tačiau, palyginti su kitu metų laiku, statistiškai reikšmingų

skirtumų nenustatyta (13 paveikslas).

Kiti veiksniai

S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams nepriklausė nuo

to, ar vaikai lankė kolektyvą, ar ne. Kolektyvą lankančių vaikų nosiaryklėje

tirtiems antibakteriniams preparatams jautrių pneumokokų buvo 56,7 proc.

(153/270), nelankančių vaikų – 56,4 proc. (53/94), (p = 0,962).

Antibakterinių preparatų vartojimas 1–6 mėnesius iki tyrimo tai pat

neturėjo įtakos nešiojamų S.pneumoniae jautrumui antibakteriniams

preparatams. Nejautrių S.pneumoniae padermių buvo nustatyta 52,0 proc.

(51/98) antibakterinius preparatus vartojusių vaikų nosiaryklėje ir 57,4 proc.

(143/249) - antibakterinių preparatų nevartojusių vaikų grupėje (p = 0,363).

Palyginus pagal diagnozes, didžiausias nosiaryklėje nešiojamų

S.pneumoniae nejautrumas tirtiems antibakteriniams preparatams buvo tų vaikų,

kuriems diagnozuotas plaučių uždegimas (16 lentelė).

124

13 paveikslas. S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams skirtingu metų

laiku (n = 367).

TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams

(nejautrumas penicilinui ir ≥ 2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms)

16 lentelė. S.pneumoniae atsparumas tirtiems antibakteriniams preparatams

atsižvelgiant į diagnozę.

Diagnozė

Penicilinas

(vj)

Eritromicinas

(nj)

Klindamicinas

(a)

TMP-

SMX

(nj) ŪVKTI (n = 231) 13,9% 16,9% 13,9% 28,6% Ausų uždegimas (n = 35) 14,3% 22,9% 17,1% 31,4% Bronchitas (n = 62) 12,9% 24,2% 16,1% 25,8% Plaučių uždegimas (n = 14) 50,0% 57,1% 57,1% 21,4%

Bendras nejautrumas

(n = 367)

15,8% 21,3% 16,9% 27,3%

Vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima atsparius ir mažai jautrius), a – atsparūs, TMP-

SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija

16,2%

19,9%

13,2%

30,9%

11,0%9,4%

12,5% 12,5%

21,9%

9,4%

16,7%20,5%

18,2%

25,8%

14,4%16,4%

29,9%

23,9% 25,4%

20,9%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%


Antib

akte

rinia

ms p

repa

rata

ms

neja

utrū

s S.p

neum

onia

e


Pavasaris (n=136) Vasara (n=32) Ruduo (n=132) Žiema (n=67)

125

4.4.3. Antibakteriniams preparatams atsparių S.pneumoniae

serotipų pasiskirstymas

Dažniausi buvo šie antibakteriniams preparatams nejautrių pneumokokų

(n = 159) serotipai: 19F (20,8 proc., 33/159), 14 (15,7 proc., 25/159), 6B

(14,5 proc., 23/159), 15 (13,8 proc., 22/159) ir 23F (13,8 proc., 22/159).

Iš nejautrių penicilinui, eritromicinui, klindamicinui ir DAV

pneumokokų dominavo 14 serotipas, o iš nejautrių trimetoprimui-

sulfametoksazoliui – 19F serotipas (14 paveikslas).

14 paveikslas. Skirtingiems antibakteriniams preparatams nejautrių S.pneumoniae

padermių dažniausių serogrupių / serotipų pasiskirstymas.

TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas

penicilinui ir ≥ 2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms)

4.5. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos gydymas

Tirto ŪKTI epizodo metu antibakteriniai preparatai buvo skirti 40,1 proc.

(361/900) sirgusiųjų. Dažniau jie buvo skirti S.pneumoniae nešiotojams

(55,6 proc. 204/367 vs 29,5 proc. 157/533, ŠS (95 proc. PI) – 1,901 (1,540–

12%

6%3%

10%

7%

12%

14%18% 16%

11%

40%

28%

34%

9%

46%

12%10%

13%16% 15%

5% 5% 7%

1%4%

16% 15%

19%

23%

17%

3%

12%

3%

16%

0%0%

9%

3%

9%

0%0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%


Antib

akte

rinia

ms p

repa

rata

ms n

ejau

trūs

S.

pneu

mon

iae

sero

tipai

/ se

rogr

upės


6A 6B 14 15 19A 19F 23F Kiti

126

2,346), p = 0,000). Dažniausiai preparatai skirti sirgusiems ūminiu plaučių

uždegimu (95,8 proc., 23/24), ūminiu vidurinės ausies uždegimu (72,4 proc.,

55/76) ar ūminiu bronchitu (55,5 proc., 61/110), rečiau sirgusiems ŪVKTI

(32,9 proc., 173/592) (15 paveikslas).

15 paveikslas. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos gydymas antibakteriniais

preparatais atsižvelgiant į diagnozę ir S.pneumoniae kolonizaciją nosiaryklėje.

Dažniausiai skirti penicilinų grupės preparatai (62,0 proc., 224/361),

rečiau – makrolidai (22,7 proc., 82/361) ir cefalosporinai (16,9 proc., 61/361)

(16 paveikslas). Keli antibakteriniai preparatai skirti 7,2 proc. (26/361) gydytų

tiriamųjų.

4.6. Teorinis pneumokokinės vakcinos efektyvumas

Šiuo metu rinkoje esančių KPV-10 ir KPV-13 teorinis efektyvumas būtų

atitinkamai 58,3 proc. (214/367) ir 72,8 proc. (267/367). Dauguma invazines

ligas linkusių sukelti pneumokokų serotipų / serogrupių buvo KPV-10 ir KPV-

13 sudėtyje, atitinkamai 74,0 proc. (54/73) ir 100 proc. (73/73). Anksčiau plačiai

naudotos KPV-7 teorinis efektyvumas būtų 58,0 proc. (213/367). PPV–23

teorinis efektyvumas siektų 63,5 proc. (233/367).

51,1%

82,9%

61,7%

92,9%

22,3%

63,4%

48,0%

100,0%

32,9%

72,4%

55,5%

95,8%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

ŪVKTI Ausų uždegimas Bronchitas Plaučių uždegimas

Skirt

as g

ydym

as a

ntib

akte

rinia

is pr

epar

atai

s

Diagnozė

S. pneumoniae išaugo S. pneumoniae neišaugo Visi ligos atvejai

127

16 paveikslas. Antibakteriniai preparatai, skirti ūminei kvėpavimo takų infekcijai

gydyti.

TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis

Didžiausias teorinis KPV-10 ir KPV-13 efektyvumas apskaičiuotas

Klaipėdoje (17 paveikslas), tačiau šiame mieste išaugintų ir serotipuotų

S.pneumoniae padermių kiekis buvo nedidelis (n = 24). Taikant univariacinę

Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų skirtumų: KPV-10

teorinis efektyvumas būtų didesnis Klaipėdoje, palyginti su Vilniumi

(ŠS (95 proc. PI) – 1,450 (1,141–1,843), p = 0,002 ir Kaunu (ŠS (95 proc. PI) –

1,470 (1,063–2,034), p = 0,02), o KPV-13 teorinis efektyvumas statistiškai

patikimai didesnis būtų Klaipėdoje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) – 1,258

(1,055–1,500), p = 0,011).

Teorinis KPV-10 efektyvumas būtų didžiausias (62,4 proc. ir 68,4 proc.)

2 ir 3 metų vaikų. KPV-13 teorinis efektyvumas būtų daugiau nei 65 proc. bet

kuriais tirtų vaikų gyvenimo metais, o trečiaisiais metais jis siektų net 81,6 proc.

(18 paveikslas).

Amoksicilinas33%

Amoksicilinas su klavulano r.

12%Ampicilinas su sulbaktamu

3%

Fenoksimetilpenicilinas13%

Klaritromicinas16%

Azitromicinas5%

Eritromicinas1%

Cefadroksilis7%

Cefuroksimas9%

TMP-SMX1%

128

17 paveikslas. Teorinis rinkoje esančių konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų

efektyvumas tirtuose Lietuvos miestuose (n = 365).


Alytus neįtrauktas į šį palyginimą dėl nedidelio išaugintų ir serotipuotų pneumokokų kiekio (n = 2).

18 paveikslas. Teorinis rinkoje esančių konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų

efektyvumas pagal tiriamųjų amžių (n = 367).


54,6% 53,8%

79,2%

65,9%69,6% 69,2%

87,5%78,0%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%


Teor

inis

KPV

efek

tyvu

mas

Tirti Lietuvos miestai

KPV-10 KPV-13

50,0% 47,0%

62,4%68,4%

53,3%51,6%

65,4%72,7%

68,3%

81,6%

71,1% 67,7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

<1 m. (n=26) 1 m. (n=66) 2 m. (n=101) 3 m. (n=98) 4 m. (n=45) 5 m. (n=31)

Teo

rini

s K

PV

efe

ktyv

umas

Tiriamųjų amžius

KPV-10 KPV-13

129

Mūsų tyrimo duomenimis, 67,9 proc. (108/159) ir 82,4 proc. (131/159)

antibakteriniams preparatams nejautrių S.pneumoniae serotipų buvo atitinkamai

KPV-10 ir KPV-13 sudėtyje. Detalesnių duomenų pateikiama 17 lentelėje.

17 lentelė. Teorinis rinkoje esančių konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų

efektyvumas atsižvelgiant į S.pneumoniae padermių nejautrumą antibakteriniams

preparatams (n = 367).

Antibakteriniai preparatai KPV-10

n/N (proc.)

KPV-13

n/N (proc.)

Penicilinas (vj) 41/58 (70,7) 51/58 (87,9)

Eritromicinas (nj) 54/78 (69,2) 66/78 (84,6)

Klindamicinas (a) 46/62 (74,2) 52/62 (83,9)

TMP-SMX (nj) 69/100 (69,0) 80/100 (80,0)

DAV 34/46 (73,9) 39/46 (84,8)

KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina, vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima

atsparius ir vidutiniškai jautrius), a – atsparūs, TMP-SMX – trimetoprimas-

sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas penicilinui ir ≥ 2 ne

β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms)

130

5. REZULTATŲ APTARIMAS

Tyrimo kokybė

Tyrimas, pirmą kartą atliktas penkiuose Lietuvos miestuose, leidžia

įvertinti S.pneumoniae nešiojimą ir serotipų pasiskirstymą skirtinguose šalies

regionuose. Per vienerius metus pasiekta tyrimo imtis yra pakankama, o gauti

duomenys reprezentatyvūs.

Tyrimo metu taikytas tiriamosios medžiagos paėmimo metodas (tepinėlis

iš nosiaryklės tamponėliu, pagamintu iš lankstaus aliuminio su galiuku iš

viskozės) atitinka PSO rekomendacijas [103]. Transportuoti naudota klinikinėje

praktikoje naudojama Amies transportinė terpė nėra prioritetinė pagal PSO

rekomendacijas. Pirmenybė teikiama pieno–triptono–gliukozės–glicerino terpei

[102, 103]. Tai vienas iš tyrimo trūkumų. Vis dėlto Hare K. M. ir kt. įrodė, kad

Amies transportinė terpė yra alternatyvi tiriamosios medžiagos transportavimo

terpė [110] ir ji yra plačiai naudojama Europoje (pvz., disertacijoje apžvelgtuose

straipsniuose 26,9 proc. Europos tyrėjų pasirinko Amies transportinę terpę).

S.pneumoniae identifikuota, naudojant įprastus standartinius PSO

rekomenduojamus laboratorinius metodus. Pagal laboratorijos galimybes

serotipavimui taikyta latekso agliutinacijos reakcija, kuri yra ne standartinis, bet

alternatyvus metodas, serotipuojant S.pneumoniae [102, 103]. Tai gali sumažinti

tyrimo vertę. Vis dėlto, atliekant tyrimą vienuolikoje Europos laboratorijų, rasta

didelė Kvelungo reakcijos (auksinio standarto) ir kitų serotipavimo metodų (iš

jų latekso agliutinacijos reakcijos, gelio difuzijos), atitiktis [113].

S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams tirtas pagal

standartinius metodus, rezultatai interpretuoti pagal Europos jautrumo

antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto (angl. European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) 2012 metų rekomendacijas

[315].

131

S.pneumoniae kolonizacijos ypatumai

Tyrimo metu nustatytas dažnas S.pneumoniae nešiojimas vaikų,

sergančių ŪKTI, nosiaryklėje (40,8 proc.) ir nevienodas geografinis

pasiskirstymas – Vilniuje buvo daugiau pneumokokų nešiotojų (47,4 proc.),

palyginti su kitais miestais (pvz., Kaune – 32,7 proc., Panevėžyje – 36,8 proc.).

Ankstesnių šalies tyrimų duomenys panašūs. Vilniuje S.pneumoniae

kolonizacijos dažnis sveikų, ikimokyklines ugdymo įstaigas lankančių vaikų

buvo nuo 55 proc. (2001 m.) iki 43 proc. (2006 m.) [24, 26, 27], o dažnai

kvėpavimo takų ligomis sergančių vaikų jis buvo mažesnis – 31 proc. (2007–

2008 m.) [24, 27]. Kaune 2004–2005 metais pneumokokų rasta 37,4 proc.

sveikų, globos įstaigose augančių vaikų iki 3 metų ir 29,2 proc. vaikų nuo 3 iki

7 metų nosiaryklėje [28].

Iki KPV įtraukimo į NIP S.pneumoniae nešiojimas skirtingose pasaulio

šalyse turėjo labai plačias ribas ir svyravo nuo 6,5 proc. Indijoje [139] iki

97 proc. Gambijoje [140]. Europoje šios ribos svyravo nuo 25,3 proc.

Rumunijoje [196] iki 78,4 proc. Norvegijoje [143]. Mūsų tyrimo duomenys yra

apie vidurį, palyginti su kitomis šalimis ir panašiausi į gautus Čekijoje

(38,1 proc.) [142], Vengrijoje (39,2 proc.) [16], Estijoje (44 proc.) [14] ir

Švedijoje (45 proc.) [211]. Svarbu paminėti, kad daugelyje šalių tirti sveiki

vaikai, o į mūsų tyrimą įtraukti ŪKTI sergantys vaikai.

S.pneumoniae kolonizacija toje pačioje šalyje taip pat gali skirtis

priklausomai nuo gyvenamosios vietovės [14, 140, 173, 179, 181, 194, 202].

Mūsų tyrimo duomenimis, daugiausia pneumokokų nešiotojų buvo Vilniuje.

Skirtumai įvairiuose miestuose taip pat aprašyti Estijoje, kur S.pneumoniae

kolonizacija buvo dažnesnė Tartu mieste [14], bei Graikijoje, ten pneumokokų

nešiotojų daugiausia buvo Heraklione (Kretoje) [202].

Jauniausias vaikas, nešiojantis S.pneumoniae nosiaryklėje, buvo

2 mėnesių amžiaus. Tyrimuose, kuriuose kūdikiai buvo stebimi nuo gimimo,

pirmoji S.pneumoniae kolonizacija taip pat aptikta vidutiniškai 2 mėnesių

amžiaus [161, 213]. Ankstyva S.pneumoniae kolonizacija dažnesnė

besivystančiose šalyse. Pavyzdžiui, Indijoje [214], Gambijoje [140] ir Kenijoje

132

[155] pneumokokų nešiojimas kūdikystėje siekia 70–98 proc. Mūsų duomenys

(28,0 proc. pneumokokų nešiotojų kūdikių) artimi Suomijai, kur 9–22 proc.

kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje [215].

Jaunesnis amžius (ypač iki 3–4 metų) įvairiose šalyse susijęs su didesne

S.pneumoniae kolonizacijos rizika [14, 142, 143, 155, 184, 204, 210]. Taip pat

ir mūsų tyrime S.pneumoniae nešiojimas buvo dažniausias 2–3 metų vaikų

nosiaryklėje. Priešingų rezultatų gauta keliuose Graikijoje ir Rumunijoje

atliktuose tyrimuose, jų duomenimis, pneumokokų nešiojimas buvo dažnesnis

vyresnių nei 3 metų vaikų nosiaryklėje [196, 202]. Tikslesnį palyginimą su

kitomis šalimis apsunkina tyrėjų išskirtos skirtingos tiriamųjų amžiaus grupės.

Dauguma S.pneumoniae kolonizaciją tyrusių mokslininkų nerado

statistiškai reikšmingo skirtumo dėl lyties [140–143, 145, 151, 157, 169, 178,

180, 184, 186, 197, 202, 203]. Taip pat ir mūsų tyrimo bei ankstesnių šalies

tyrimų duomenimis [27, 28], lytis neturėjo įtakos S.pneumoniae kolonizacijai

nosiaryklėje.

Apžvelgę metų laikų įtaką pneumokokų nešiojimui įvairiose šalyse,

matome didelę rezultatų įvairovę. Mūsų tyrimo duomenimis, S.pneumoniae

nešiojimas nosiaryklėje buvo dažnesnis pavasarį ir rudenį. Tai būtų galima sieti

su dažnesnėmis virusinėmis infekcijomis pavasarį ir rudenį. Panašių rezultatų

gauta Lenkijoje, šioje šalyje S.pneumoniae nešiotojų buvo daugiau pavasarį,

palyginti su žiema [217]. Kenijoje, atvirkščiai, pneumokokų nešiojimas buvo

dažnesnis birželio-liepos mėnesiais (lietingojo sezono metu), palyginti su kovo

mėnesiu (sausuoju laikotarpiu) [155]. Nemažai tyrėjų, reikšmingos sezoniškumo

įtakos S.pneumoniae kolonizacijai nenustatė [30, 141, 164, 188, 218].

Ikimokyklinių ugdymo įstaigų lankymas daugelyje šalių yra

S.pneumoniae kolonizacijos rizikos veiksnys [141, 169, 178, 183, 188, 197,

211]. Taip pat ir mūsų tyrimo duomenimis, pneumokoką nosiaryklėje

nešiojančių vaikų daugiau buvo kolektyvą lankančiųjų grupėje nei

nelankančiųjų. Mūsų turimais duomenimis, ikimokyklinių ugdymo įstaigų

lankymo įtaka S.pneumoniae kolonizacijai mūsų šalyje iki šiol nebuvo tirta.

133

Augimas kartu su broliais / seserimis, kai kurių tyrėjų duomenimis,

didino S.pneumoniae kolonizacijos riziką [141, 151, 161, 173, 178, 192, 220].

Mūsų tyrime pneumokokų nešiotojų buvo daugiau vaikų, turinčių brolių / seserų

(iki 6 metų), tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Panašių rezultatų

gauta Norvegijoje, Graikijoje, Turkijoje ir Gambijoje, kur brolių / seserų

skaičius S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo reikšmingos įtakos [140, 143, 180,

202]. Tyrimo metu nerinkome duomenų apie brolių / seserų skaičių, kolektyvo

lankymą. Tai apribojo galimybes detaliau įvertinti šį rizikos veiksnį.

Į tyrimą neįtraukėme vaikų, kurie antibakterinius preparatus vartojo

mėnesį iki tyrimo, nes antibakterinių preparatų vartojimas tyrimo metu ar

paskutinį mėnesį iki tyrimo sumažina pneumokokų nešiojimo tikimybę [141,

155, 183]. S.pneumoniae nešiotojų daugiau buvo antibakterinius preparatus 1–6

mėnesius iki tyrimo vartojusiųjų grupėje, tačiau skirtumas statistiškai

nereikšmingas. Panašių rezultatų gauta Graikijoje [202] ir Japonijoje [178].

Šiose šalyse atliktų tyrimų metu daugiau pneumokokų nešiotojų buvo

antibakterinius preparatus 3 mėnesius iki tyrimo vartojusių vaikų grupėje. Taip

pat Lenkijoje dažnesnis gydymas antibakteriniais preparatais sietas su dažnesniu

pneumokokų nešiojimu [197].

Tyrimo metu įvertinti svarbiausi S.pneumoniae kolonizacijos rizikos

veiksniai. Gauti rezultatai panašūs į publikuotus kitų šalių duomenis ir dar kartą

patvirtina geografinės vietovės, amžiaus, ikimokyklinio ugdymo lankomumo

svarbą pneumokokų kolonizacijai.

S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas

Dažniausi S.pneumoniae serotipai / serogrupės (6A, 6B, 14, 15, 19F ir

23F) sudarė 72,5 proc. visų serotipų. Tie patys serotipai (6A, 6B, 19F, 23F)

dominavo ir ankstesniais metais atliktų tyrimų metu tiek Vilniuje [24, 26, 27],

tiek Kaune [28]. Kelioms pneumokokų serogrupėms būdingi didesni skirtumai.

Pavyzdžiui, S.pneumoniae 3 serogrupė Vilniuje buvo dažnesnė ankstesniais

metais: 1999 metais ji sudarė 13 proc., 2006 metais – 6,8 proc. [27], o mūsų

tyrimo duomenimis, – tik 2,4 proc.. Keturiolikta serogrupė anksčiau buvo kelis

134

kartus retesnė. Mūsų tyrimo duomenimis, ji sudarė 8,7 proc. Vilniuje ir 3,8 proc.

Kaune. Ankstesniais 2006 metais Vilniuje ji siekė tik 3,2 proc. [27], o Kaune

2004–2005 metais – visai nenustatyta [28]. S.pneumoniae 15 serogrupei būdinga

kintama dinamika: Vilniuje 1999 metais ji sudarė 9 proc., 2006 metais –

2,5 proc. [27], o mūsų tyrime – 10,1 proc. visų serotipų. Taigi, matome kai kurių

S.pneumoniae serogrupių kaitą, tačiau svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad skirtingų

tyrimų lyginamąją vertę riboja tiriamųjų grupių skirtumai.

Apžvelgus tyrimus, atliktus Europoje ir kitose pasaulio šalyse iki KPV

įtraukimo į NIP, galima teigti, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio

amžiaus vaikų nosiaryklėje vyravo tie patys serotipai / serogrupės (6A. 6B, 14,

19F, 23F), kaip ir mūsų tyrime, tik skirtingose šalyse skyrėsi jų išsidėstymas

pagal dažnį [11, 15, 16, 19, 143, 203, 211].

S.pneumoniae kolonizacijos įtaka ūminių kvėpavimo takų infekcijų eigai

Apžvelgę įvairių šalių tyrimus [156, 165, 186, 221], matome, kad

S.pneumoniae kolonizacija dažnesnė vaikų, sergančių KTI (ypač AKTI),

nosiaryklėje. Vis dėlto sunku interpretuoti priežastinį ryšį – ar KTI lemia

dažnesnę S.pneumoniae kolonizaciją, ar, atvirkščiai, – S.pneumoniae kolo-

nizacija lemia dažnesnį sirgimą KTI.

Mūsų tyrimas yra išskirtinis tuo, kad buvo tirta S.pneumoniae nešiojimo

įtaka ŪKTI eigai ir gauta reikšmingų rezultatų. S.pneumoniae nosiaryklėje

nešioję vaikai ilgiau sirgo ŪKTI. Panašūs rezultatai gauti Kristo A. ir kt. tyrėjų,

kurie vyresniems 6–13 metų vaikams endoskopu ėmė pasėlį iš vidurinės nosies

landos ir nustatė, kad patogeninių bakterijų (pneumokokų ir kt.) radimas buvo

susijęs su ilgesne ŪKTI eiga [316].

Ilgesnė ŪKTI trukmė susijusi su ilgesniu ikimokyklinės ugdymo įstaigos

nelankymo laikotarpiu. Vaikai, kurie nosiaryklėje nešiojo S.pneumoniae, 1,5

dienos ilgiau nelankė kolektyvo, nei tie, kurių nosiaryklėje pneumokokų

nebuvo. Ilgesnė ligos trukmė ir ilgesnis kolektyvo nelankymo laikas lemia

ilgesnę tėvų / globėjų nedarbingumo trukmę, o tai yra problema tiek tėvams /

globėjams, tiek visuomenei.

135

S.pneumoniae nešiotojams dažniau diagnozuotas ŪVAU, ūminis

bronchitas, plaučių uždegimas ir dažniau skirtas gydymas antibakteriniais

preparatais. Dažnesnės pneumokokų nešiotojų apatinių kvėpavimo takų

infekcijos aptiktos ir kitų tyrėjų [165, 221]. Tyrimo metu nesiekėme nustatyti

ŪKTI sukėlėjo ir netyrėme dėl kitų galimų patogenų, todėl įvertinti, ar tai tik

S.pneumoniae kolonizacija, ar jau pneumokokinė infekcija, negalime.

Apibendrinę rezultatus, galime teigti, kad S.pneumoniae nešiojimas

turėjo neigiamą įtaką ŪKTI eigai. Viena iš priežasčių galėtų būti tai, kad

S.pneumoniae yra ŪKTI priežastis arba komplikuojantis veiksnys dėl sąveikos

nosiaryklėje su kitais patogenais (virusais ar bakterijomis).

S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams

S.pneumoniae jautrus penicilinui. Mūsų tyrimo duomenimis, nė vienas

tirtas pneumokokas nebuvo atsparus penicilinui, tačiau 15,8 proc. pneumokokų

buvo vidutiniškai jautrūs. Europoje taip pat daugelyje šalių iki KPV įtraukimo į

NIP nerasta penicilinui atsparių neinvazinių S.pneumoniae padermių [14, 142,

143, 195, 199, 203, 212]. Mažiausia (1,8 proc.) penicilinui nejautrių

pneumokokų rasta Norvegijoje, 2006 metais ištyrus 509 neinvazines

S.pneumoniae kultūras [143], daugiausia (83 proc.) – Rumunijoje, 2008–2009

metais ištyrus 205 neinvazines S.pneumoniae kultūras [19].

Vilniuje ankstesnių tyrimų metu ikimokyklinio amžiaus vaikų

nosiaryklėje aptikta mažiau penicilinui nejautrių pneumokokų: 1999 metais jų

buvo 6,3 proc., 2006 metais – 9,6 proc. [24]. Invazinių pneumokokų, gautų tiek

iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų, atsparumas penicilinui panašus, skirtingais metais

tai didėjantis, tai mažėjantis. Pavyzdžiui, 2006, 2012 ir 2014 metais buvo

atitinkamai 15,6 proc., 2,7 proc. ir 13,4 proc. vidutiniškai jautrių ir 0 proc.,

13,5 proc. ir 3,0 proc. atsparių pneumokokų. Tokie svyravimai galimi ir dėl

nedidelio Lietuvoje tiriamų invazinių S.pneumoniae padermių kiekio (nuo 32 iki

67 per metus) [317].

S.pneumoniae atsparumas eritromicinui didesnis. Mūsų tyrimo

duomenimis, 21,0 proc. pneumokokų buvo atsparūs eritromicinui, o 0,3 proc. –

136

vidutiniškai jautrūs. Panašūs rezultatai publikuoti Graikijoje. Skirtingų tyrimų

metu S.pneumoniae atsparumas eritromicinui buvo atitinkamai 18,6 proc. [199]

ir 20,2 proc. [204]. Lenkijoje ir Rusijoje atitinkamai 29,5 proc. [197] ir

16,7 proc. [210] neinvazinių pneumokokų buvo atsparūs eritromicinui.

Mažiausia eritromicinui atsparių neinvazinių pneumokokų (1,2 proc.) aptikta

Čekijoje [142], daugiausia (72,5 proc.) – Rumunijoje [196].

S.pneumoniae atsparumas eritromicinui didėja. Vilniuje 1999 metais

eritromicinui nejautrių neinvazinių pneumokokų buvo 4,7 proc., 2006 metais –

9,6 proc. metais [24]. Mūsų tyrimo metu nustatyta apie du kartus daugiau

(21,0 proc.) eritromicinui atsparių pneumokokų. Invazinių pneumokokų, gautų

tiek iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų, atsparumas eritromicinui taip pat didėjo: nuo

0 proc. 2006 metais iki 22,9 proc. 2012 metais [318].

S.pneumoniae atsparumas klindamicinui tirtas nedaugelyje Europos

šalių. Mūsų tyrimo metu rasta 16,9 proc. klindamicinui atsparių S.pneumoniae

padermių. Panašių rezultatų gauta Rusijoje (Sankt Peterburge), kur aptikta

19,3 proc. klindamicinui nejautrių pneumokokų [210]. Nedidelis atsparumas

klindamicinui aprašytas Čekijoje (0,6 proc.) [142] ir Norvegijoje (2,0 proc.)

[143]. Portugalijoje, atvirkščiai, rasta daug (49 proc.) klindamicinui atsparių

pneumokokų [201].

Ankstesnių tyrimų metu Vilniuje publikuotas gerokai mažesnis

(1,5 proc.) nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų nejautrumas klindamicinui

[27]. Invazinių pneumokokų atsparumas klindamicinui buvo didesnis ir panašus

į tyrimo metu gautus rezultatus: 2014 metais jis siekė 19,7 proc., 2015 metais –

14,8 proc. [22]

Mūsų tyrimo metu didžiausias S.pneumoniae atsparumas rastas

trimetoprimui-sulfametoksazoliui: 21,0 proc. pneumokokų buvo atsparūs,

6,3 proc. – vidutiniškai jautrūs. Mažesnis neinvazinių pneumokokų atsparumas

trimetoprimui-sulfametoksazoliui publikuotas Skandinavijos šalyse (pvz.,

9,8 proc. nejautrių S.pneumoniae padermių Švedijoje [211], 4,6 proc. –

Norvegijoje [319]). Daug didesnis atsparumas nustatytas Lenkijoje (54,4 proc.

atsparių pneumokokų) [11, 197], Rusijoje (61,4 proc. nejautrių pneumokokų)

137

[210], Rumunijoje (66 proc. nejautrių pneumokokų) [19] ir Estijoje (67 proc.

atsparių pneumokokų) [14].

Lietuvoje ankstesnių tyrimų metu gautas didelis, dinamikoje mažėjantis

nosiaryklėje nešiojamų S.pneumoniae atsparumas trimetoprimui-

sulfametoksazoliui. 1999 metais rasta 60 proc. nejautrių pneumokokų, 2006

metais – 46 proc. [24]. Mūsų tyrimo metu gautas didelis atsparumas

trimetoprimui-sulfametoksazoliui, tačiau, įvertinę ankstesnių tyrimų rezultatus,

matome kur kas mažiau trimetoprimui-sulfametoksazoliui atsparių

pneumokokų.


nejautrumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui panašus į tyrimo metu gautus

rezultatus – 2014 metais jis siekė 20,3 proc. (18,6 proc. buvo atsparūs, 1,7 proc.

– vidutiniškai jautrūs), o 2015 metais – 32 proc. (26 proc. buvo atsparūs, 6 proc.

– vidutiniškai jautrūs) [22].

Tirtų pneumokokų DAV siekė 12,5 proc. Mūsų gauti rezultatai yra apie

vidurį, palyginti su kitomis Europos šalimis. Dažnesnis S.pneumoniae DAV

publikuotas Graikijoje (25,0 proc.) [200], Lenkijoje (34,1 proc.) [197] ir

Rumunijoje (67 proc.) [19]. Mažiau DAV pneumokokų aptikta Olandijoje

(1,9 proc.) [195], Estijoje (4 proc.) [14] ir Norvegijoje (4,5 proc.) [319]. Pradėjus

skiepijimą KPV, aprašomas pneumokokų atsparumo mažėjimas penicilinams,

makrolidams ir kitiems antibakteriniams preparatams [319, 320].

Teorinis vakcinos efektyvumas

Tyrimo metu apskaičiuotas šiuo metu rinkoje esančių KPV-10 ir

KPV-13 teorinis efektyvumas, siekia atitinkamai 58,3 proc. ir 72,8 proc.

Anksčiau plačiai naudotos KPV-7 teorinis efektyvumas būtų 58,0 proc., o

PPV-23 teorinis efektyvumas siektų 63,5 proc. Ankstesnių tyrimų metu Vilniuje

apskačiuotas mažesnis visų vakcinų teorinis efektyvumas (KPV-7 – 46,1 proc.,

KPV-10 – 47,1 proc., KPV-13 – 63,2 proc., PPV-23 – 56,8 proc.), o Kaune,

atvirkščiai, – didesnis (KPV-7 – 59,3 proc., KPV-10 – 64,1 proc., KPV-13 –

74,1 proc., PPV-23 – 71,6 proc.) [28].

138

Palyginti su kitomis Europos šalimis, mūsų apskaičiuotas teorinis KPV

efektyvumas yra vienas iš didesnių. Iki KPV įtraukimo į NIP KPV-7 teorinis

efektyvumas svyravo nuo 33 proc. Danijoje [147] iki 76,5 proc. Prancūzijoje

[15]. Mažiausias KPV-10 efektyvumas publikuotas Turkijoje – 17,3 proc. [145],

o didžiausias Lenkijoje – 73,7 proc. [11]. Mažiausias KPV-13 teorinis

efektyvumas (57 proc.) publikuotas Danijoje [147], o didžiausias (80,1 proc.) –

Lenkijoje [11]. PPV–23 teorinis efektyvumas svyravo nuo 54 proc. Ganoje

[152] iki 92,3 proc. Burkina Fase [153] ar 92,4 proc. Lenkijoje [11].

Daugiau nei du trečdaliai (67,9 proc. ir 82,4 proc.) antibakteriniams

preparatams nejautrių S.pneumoniae serotipų buvo atitinkamai KPV-10 ir

KPV-13 sudėtyje. Apskaičiuotas teorinis KPV efektyvumas didesnis

antibakteriniams preparatams nejautrių pneumokokų, palyginti su bendru

teoriniu efektyvumu. Pradėjus visuotinį skiepijimą KPV, kitose šalyse sumažėjo

antibakteriniams preparatams atsparių pneumokokų, tačiau kartais aptinkama

kitų, labiau virulentiškų ir invazinių S.pneumoniae serotipų [16].

Apibendrinimas

S.pneumoniae kolonizacijos dažnis, serotipų pasiskirstymas ir jautrumas

antibakteriniams preparatams įvairiuose geografiniuose regionuose yra

skirtingas. Skirtumų pastebima ir tuose pačiuose regionuose atsižvelgiant į

tiriamąjį laikotarpį, tyrimo metodiką, tiriamųjų charakteristiką, skiepijimo

taktiką ar antibakterinių preparatų vartojimo politiką.

Gauti tyrimo rezultatai palyginti su kitų šalių tyrimais, atliktais prieš

visuotinio skiepijimo programos pradžią. Pasirinkto lyginimo pagrindinis

trūkumas – laiko skirtumas, nes dauguma tokių tyrimų kitose šalyse atlikta daug

anksčiau nei Lietuvoje. Pradėjus visuotinį skiepijimą KPV, daugelyje šalių

aprašyta didžiulių pokyčių. Kadangi neįmanoma suderinti šių (laiko ir

skiepijimo pradžios) kriterijų, duomenys palyginti su tais tyrimais, kurie yra

panašesni į mūsų tyrimą, t. y. tirti ikimokyklinio amžiaus vaikai prieš KPV

įtraukimą į NIP.

139

Gauti rezultatai papildė Rytų Europos duomenis apie S.pneumoniae

nešiojimą ir serotipų pasiskirstymą bei atsparumą antibakteriniams preparatams.

Didelės imties ir skirtingus šalies regionus apėmęs tyrimas galės tapti tvirtu

pagrindu tolesniems tyrimams, vertintantiems vakcinacijos įtaką S.pneumoniae

kolonizacijai, serotipų pasiskirstymui ir atsparumui antibakteriniams

preparatams mūsų šalyje.

140

6. IŠVADOS

1. S.pneumoniae kolonizacija buvo dažna (40,8 proc.) ikimokyklinio

amžiaus vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis,

nosiaryklėje.

2. Lietuvoje ikimokyklinio amžiaus vaikų nosiaryklėje vyravo tie patys

S.pneumoniae serotipai (6A, 6B, 14, 15, 19F ir 23F), kurie dominavo

kitose Europos šalyse iki pneumokokinių vakcinų įtraukimo į nacionalinę

imunizacijos programą.

3. S.pneumoniae kolonizacija turėjo neigiamą įtaką ūminių kvėpavimo takų

infekcijų eigai:

- ilgesnė ligos trukmė,

- ilgesnis kolektyvo nelankymo laikas,

- dažnesnis ūminis vidurinės ausies uždegimas, bronchitas ir

plaučių uždegimas,

- dažnesnis gydymas antibakteriniais preparatais.

4. Dauguma S.pneumoniae buvo jautrūs dažnai vartojamiems

antibakteriniams preparatams (penicilinui, makrolidams).

5. Šiuo metu rinkoje esančios konjuguotosios pneumokokinės vakcinos

galėtų būti veiksmingos, skiepijant Lietuvos vaikus.

141

7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

S.pneumoniae dažnai randama ikimokyklinio amžiaus vaikų, sergančių

ŪKTI, nosiaryklėje. Gydytojams, įtarus bakterinę viršutiniųar apatinių

kvėpavimo takų infekciją, svarbu nepamiršti pagalvoti ir apie galimą

pneumokokinę infekciją.

Empiriniam pneumokokinės infekcijos gydymui pirmojo pasirinkimo

antibakteriniai preparatai turėtų būti penicilinų grupės antibakteriniai preparatai,

tik esant alergijai penicilinui – makrolidų grupės antibakteriniai preparatai.

Pneumokokų atsparumas didėja, todėl labai svarbu vengti nereikalingo

antibakterinių preparatų vartojimo.

Svarbu informuoti gydytojus ir tėvus apie dažną S.pneumoniae nešiojimą

nosiaryklėje, vyraujančius serotipus ir teorinį vakcinų efektyvumą Lietuvoje,

todėl motyvuoti skiepyti vaikus konjuguotąja pneumokokine vakcina. Šiuo metu

tai yra veiksmingiausia profilaktikos priemonė.

Būtų vertinga sukurti ir nuolat atnaujinti Lietuvos ir Europos duomenų

bazę ne tik apie invazines S.pneumoniae ligas, kurios yra tik ledkalnio viršūnė,

bet ir pateikti duomenų apie kitas pneumokokų sukeltas ligas ir kolonizaciją,

nešiojamų S.pneumoniae serotipų pasiskirstymą ir atsparumą antibakteriniams

preparatams. Tada būtų galima efektyviau stebėti kitimų dainamiką bei gerinti

vakcinacijos ir antibakterinių preparatų vartojimo politiką.

142

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Bogaert D, De Groot R, Hermans PW. Streptococcus pneumoniae

colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis.

2004;4(3):144–154.

2. Henriques-Normark B, Tuomanen EI. The pneumococcus:

epidemiology, microbiology, and pathogenesis. Cold Spring Harb Perspect

Med. 2013;3(7).

3. World Health Organization. Pneumococcal conjugate vaccine for

childhood immunization – WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec.

2007;82(12):93–104.

4. Chao Y, Marks LR, Pettigrew MM, Hakansson AP. Streptococcus

pneumoniae biofilm formation and dispersion during colonization and disease.

Front Cell Infect Microbiol. 2014;4:194.

5. Rodgers GL, Arguedas A, Cohen R, Dagan R. Global serotype

distribution among Streptococcus pneumoniae isolates causing otitis media in

children: potential implications for pneumococcal conjugate vaccines. Vaccine.

2009;27(29):3802–3810.

6. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, Mulholland K, Campbell H.

Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bulletin of the World

Health Organization. 2008;86(5):408–16.

7. Bamberger DM. Diagnosis, initial management, and prevention of

meningitis. Am Fam Physician. 2010;82(12):1491–1498.

8. Ryan KJ, Ray CG. Sherris Medical Microbiology. 6th ed. New York:

McGraw-Hill Education/Medical, 2014.

9. Song JH. Advances in pneumococcal antibiotic resistance. Expert Rev

Respir Med. 2013;7(5):491–498.

10. Simell B, Auranen K, Käyhty H, Goldblatt D, Dagan R, O’Brien KL. The

fundamental link between pneumococcal carriage and disease. Expert Review

of Vaccines. 2012;11(7):841–855.

11. Niedzielski A, Korona-Glowniak I, Malm A, Mielnik-Niedzielska G.

Distribution of vaccine serotypes among Streptococcus pneumoniae colonizing

143

the upper respiratory tract in healthy pre-school children in south-east Poland.

Otolaryngol Pol. 2012;66(6):403–406.

12. Geno KA, Gilbert GL, Song JY, Skovsted IC, Klugman KP, Jones C, et

al. Pneumococcal Capsules and Their Types: Past, Present, and Future. Clin

Microbiol Rev. 2015;28(3):871–899.

13. Sleeman KL, Griffiths D, Shackley F, Diggle L, Gupta S, Maiden MC, et

al. Capsular serotype-specific attack rates and duration of carriage of

Streptococcus pneumoniae in a population of children. J Infect Dis.

2006;194(5):682–688.

14. Tamm E, Naaber P, Maimets M, Oona M, Koljalg S, Lutsar I.

Antimicrobial susceptibility and serogroup/serotype distribution of

nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae in healthy Estonian

children in 1999–2003. Clin Microbiol Infect. 2007;13(8):824–826.

15. Dunais B, Bruno P, Carsenti-Dellamonica H, Touboul P, Dellamonica P,

Pradier C. Trends in nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae

among children attending daycare centers in southeastern France from 1999 to

2006. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(11):1033–1035.

16. Tothpal A, Kardos S, Hajdu E, Nagy K, Linden M, Dobay O. Nasal

carriage of Streptococcus pneumoniae among Hungarian children before the

wide use of the conjugate vaccine. Acta Microbiol Immunol Hung.

2012;59(1):107–118.

17. Petrosillo N, Pantosti A, Bordi E, Spano A, Del Grosso M, Tallarida B,

et al. Prevalence, determinants, and molecular epidemiology of Streptococcus

pneumoniae isolates colonizing the nasopharynx of healthy children in Rome.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21(3):181–188.

18. Bogaert D, Engelen MN, Timmers-Reker AJM, Elzenaar KP, Peerbooms

PGH, Coutinho RA, et al. Pneumococcal Carriage in Children in The

Netherlands: a Molecular Epidemiological Study. J Clin Microbiol.

2001;39(9):3316–3320.

19. Falup-Pecurariu O, Bleotu L, Zavarache C, Peled N, Anton O, Robu M,

et al. Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonization in children in

144

Brasov, Central Romania: high antibiotic resistance and coverage by conjugate

vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1):76–78.

20. Bogaert D, van Belkum A, Sluijter M, Luijendijk A, de Groot R, Rumke

HC, et al. Colonisation by Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus

aureus in healthy children. Lancet. 2004;363(9424):1871–1872.

21. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).

Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe, 2012. Stockholm: ECDC;

2015. [Accessed 20 March 2017]. Available from: http://ecdc.europa.eu/en/

publications/Publications/Surveillance%20of%20IBD%20in%20Europe%2020

12.pdf

22. Nacionalinė visuomenės sveikatos priežiūros laboratorija. [Accessed 20

March 2017]. Available from: http://www.nvspl.lt/index.php?3316021827.


Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual report of the

European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).

Stockholm:ECDC; 2017. [Accessed 20 March 2017]. Available from:

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-

europe -2015.pdf

24. Petraitienė S, Bernatonienė G, Murauskaitė G, Erlendsdottir H,

Bernatonienė J, Usonis V. S.pneumoniae nešiojimas 2–7 metų Vilniaus vaikų

nosiaryklėje. Vaikų pulmonologija ir alergologija. 2009;12(1):4119–4130.

25. Petraitienė S, Usonis V, Bernatonienė G, Murauskaitė G, Erlendsdottr H,

Bernatonienė J. Įvairių tipų streptokokų paplitimas vaikų, lankančių

ikimokyklinio ugdymo įstaigas, viršutiniuose kvėpavimo takuose. Medicinos

teorija ir praktika. 2008;14(1):87–92.

26. Mauricas M, Petraitienė S, Kvietkauskaitė R, Tamošiūnas V, Girkontaitė

I, Usonis V. Streptococcus pneumoniae carriage and salivary antibodies induced

by pneumococcus in Vilnius preschool children. Acta Medica Lithuanica.

2009;16(3–4):111–118.

145

27. Petraitienė S. Streptococcus pneumoniae padermės vaikų, lankančių

Vilniaus ikimokyklines ugdymo įstaigas, nosiaryklėje. Vilniaus universitetas,

daktaro disertacija, biomedicinos mokslai: medicina (06B), 2009.

28. Marengolcienė M. Streptococcus pneumoniae kolonizacijos ir

respiracinių infekcijų paplitimas bei jų profilaktika Kauno miesto vaikų ir

jaunimo globos įstaigose. Kauno medicinos universitetas, daktaro disertacija,

biomedicinos mokslai: medicina (06B), 2008.

29. Lee S, Kim JH, Kim SH, Park M, Bae S. Prevalent Multidrug-resistant

Nonvaccine Serotypes in Pneumococcal Carriage of Healthy Korean Children

Associated with the Low Coverage of the Seven-valent Pneumococcal

Conjugate Vaccine. Osong Public Health Res Perspect. 2013;4(6):316–322.

30. Bae S, Yu JY, Lee K, Lee S, Park B, Kang Y. Nasal colonization by four

potential respiratory bacteria in healthy children attending kindergarten or

elementary school in Seoul, Korea. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 5):678–685.

31. Levine S, Dejsirilert S, Sangsuk L, Chantra S, Feikin DR, Dowell SF, et

al. Serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in

Thailand 2002–2004. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(2):176–178.

32. Chen CJ, Huang YC, Su LH, Lin TY. Nasal carriage of Streptococcus

pneumoniae in healthy children and adults in northern Taiwan. Diagn Microbiol

Infect Dis. 2007;59(3):265–269.

33. Turner P, Turner C, Suy K, Soeng S, Ly S, Miliya T, et al. Pneumococcal

Infection among Children before Introduction of 13-Valent Pneumococcal

Conjugate Vaccine, Cambodia. Emerg Infect Dis. 2015;21(11):2080–2083.

34. Reis JN, Palma T, Ribeiro GS, Pinheiro RM, Ribeiro CT, Cordeiro SM,

et al. Transmission of Streptococcus pneumoniae in an urban slum community.

J Infect. 2008;57(3):204–213.

35. Hjaltested EK, Bernatoniene J, Erlendsdottir H, Kaltenis P, Bernatoniene

G, Gudnason T, et al. Resistance in respiratory tract pathogens and antimicrobial

use in Icelandic and Lithuanian children. Scand J Infect Dis. 2003;35(1):21–26.

146

36. Narkeviciute I, Bernatoniene J, Mikelionyte A, Bernatoniene G,

Baliukynaite V, Eidukevicius R. Aetiological diagnostics of acute bacterial

meningitis in children. Scand J Infect Dis. 2006;38(9):782–787.

37. Porat N, Soley C, Marengolciene MM, Greenberg D, Givon-Lavi N,

Trefler R, et al. An international serotype 3 clone causing pediatric noninvasive

infections in Israel, Costa Rica, and Lithuania. Pediatr Infect Dis J.

2008;27(8):709–712.

38. Lasinskaitė-Čerkašina A, Pavilonis, A., Vaičiuvėnas, V. Medicinos

mikrobiologija ir virusologijos pagrindai. Kaunas: Kauno medicinos

uviversiteto leidykla, 2003.

39. Patterson MJ. Medical Microbiology. 4th edition. Univ of Texas Medical

Branch, 1996.

40. Hardie MJ, Whiley, RA. Classification and overview of the genera

Streptococcus and Enterococcus. Journal of Applied Microbiology Symposium

Supplement 1997(83):1S–11S.

41. Long SS, Pickering, LK, Prober, CG. Principles and Practice of Pediatric

Infectious Diseases Expert. 4th edition. Elsevier, 2012.

42. Facklam R. What Happened to the Streptococci: Overview of Taxonomic

and Nomenclature Changes. Clinical Microbiology Reviews. 2002;15(4):613–

630.

43. Pavilonis A, Lasinskaitė-Čerkašina, A., Vaičiuvėnas, V., Akramas, L.

Medicinos mikrobiologijos pagrindai. Kaunas: Kauno medicinos uviversiteto

leidykla, 2000.

44. Lancefield RC. A Serological Differentiation of Human and Other

Groups of Hemolytic Streptococci. J Exp Med. 1933;57(4):571–595.

45. Nobbs AH, Lamont RJ, Jenkinson HF. Streptococcus adherence and

colonization. Microbiol Mol Biol Rev. 2009;73(3):407–450.

46. Sherman JM. The Streptococci. Bacteriol Rev. 1937;1(1):3–97.

47. Sternberg GM. A fatal form of septicaemia in the rabbit, produced by the

subcutaneous injection of human saliva. National Board of Health Bulletin

1881;2:781–783.

147

48. Pasteur L. Note sur la maladie nouvelle provoquee par la salive d’un

enfant mort de la rage. Bulletin de I’Academie de Medicine. 1881;10:94–103.

49. Watson DA, Musher, D.M., Jacobson, J.W., Verhoef, J. A Brief History

of the Pneumococcus in Biomedical Research: A Panoply of Scientific

Discovery. Clinical Infectious Diseases. 1993;17:913–924.

50. Fraenkel A. Weitere Beitrage zur Lehre von den Mikrococcen der

genuinen fibrinosen Pneumonie. Zeitschrift fur Klinische Medicin.

1886;11:437–458.

51. Winslow CE, Broadhurst J, Buchanan RE, Krumwiede C, Rogers LA,

Smith GH. The Families and Genera of the Bacteria: Final Report of the

Committee of the Society of American Bacteriologists on Characterization and

Classification of Bacterial Types. J Bacteriol. 1920;5(3):191–229.

52. Buchanan RE, Gibbons NE. Bergy’s manual of determinative

bacteriology. 8th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1974.

53. World Health Organization. Laboratory methods for the diagnosis of

meningitis caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, and

Haemophilus influenzae. WHO Manual, 2nd edition. 2011. [Accessed 20 March

2017]. Available from: https://www.cdc.gov/meningitis/lab-manual/full-

manual.pdf

54. Nunes S, Sa-Leao R, de Lencastre H. Optochin resistance among

Streptococcus pneumoniae strains colonizing healthy children in Portugal. J Clin

Microbiol. 2008;46(1):321–324.

55. Aguiar SI, Frias MJ, Santos L, Melo-Cristino J, Ramirez M, Portuguese

Surveillance Group For Study Of Respiratory P. Emergence of optochin

resistance among Streptococcus pneumoniae in Portugal. Microb Drug Resist.

2006;12(4):239–245.

56. Kacou-N'douba A, Okpo SC, Ekaza E, Pakora A, Koffi S, Dosso M.

Emergence of optochin resistance among S. pneumoniae strains colonizing

healthy children in Abidjan. Indian J Med Microbiol. 2010;28(1):80–81.

148

57. Nagata M, Ueda O, Shobuike T, Muratani T, Aoki Y, Miyamoto H.

Emergence of Optochin Resistance among Streptococcus pneumoniae in Japan.

Open Journal of Medical Microbiology. 2012;02(01):8–15.

58. Cortes PR, Orio AG, Regueira M, Pinas GE, Echenique J.

Characterization of in vitro-generated and clinical optochin-resistant strains of

Streptococcus pneumoniae isolated from Argentina. J Clin Microbiol.

2008;46(6):1930–1934.

59. Dias CA, Agnes G, Frazzon AP, Kruger FD, d'Azevedo PA, Carvalho

Mda G, et al. Diversity of mutations in the atpC gene coding for the c Subunit

of F0F1 ATPase in clinical isolates of optochin-resistant Streptococcus

pneumoniae from Brazil. J Clin Microbiol. 2007;45(9):3065–3067.

60. Jauneikaite E, Tocheva AS, Jefferies JM, Gladstone RA, Faust SN,

Christodoulides M, et al. Current methods for capsular typing of Streptococcus

pneumoniae. J Microbiol Methods. 2015;113:41–49.

61. Calix JJ, Nahm MH. A new pneumococcal serotype, 11E, has a variably

inactivated wcjE gene. J Infect Dis. 2010;202(1):29–38.

62. Calix JJ, Porambo RJ, Brady AM, Larson TR, Yother J,

Abeygunwardana C, et al. Biochemical, genetic, and serological

characterization of two capsule subtypes among Streptococcus pneumoniae

Serotype 20 strains: discovery of a new pneumococcal serotype. J Biol Chem.

2012;287(33):27885–27894.

63. Oliver MB, van der Linden MP, Kuntzel SA, Saad JS, Nahm MH.

Discovery of Streptococcus pneumoniae serotype 6 variants with

glycosyltransferases synthesizing two differing repeating units. J Biol Chem.

2013;288(36):25976–25985.

64. Ko KS, Baek JY, Song JH. Capsular gene sequences and genotypes of

„serotype 6E“ Streptococcus pneumoniae isolates. J Clin Microbiol. 2013;

51(10):3395–3399.

65. Park IH, Geno KA, Yu J, Oliver MB, Kim KH, Nahm MH. Genetic,

biochemical, and serological characterization of a new pneumococcal serotype,

149

6H, and generation of a pneumococcal strain producing three different capsular

repeat units. Clin Vaccine Immunol. 2015;22(3):313–318.

66. Mook-Kanamori BB, Geldhoff M, van der Poll T, van de Beek D.

Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Clin Microbiol

Rev. 2011;24(3):557–591.

67. Davis KM, Akinbi HT, Standish AJ, Weiser JN. Resistance to mucosal

lysozyme compensates for the fitness deficit of peptidoglycan modifications by

Streptococcus pneumoniae. PLoS Pathog. 2008;4(12):e1000241.

68. Nelson AL, Roche AM, Gould JM, Chim K, Ratner AJ, Weiser JN.

Capsule enhances pneumococcal colonization by limiting mucus-mediated

clearance. Infect Immun. 2007;75(1):83–90.

69. Burnaugh AM, Frantz LJ, King SJ. Growth of Streptococcus pneumoniae

on human glycoconjugates is dependent upon the sequential activity of bacterial

exoglycosidases. J Bacteriol. 2008;190(1):221–230.

70. Jedrzejas MJ. Pneumococcal virulence factors: structure and function.

Microbiol Mol Biol Rev. 2001; 65(2):187–207.

71. Kurono Y, Shimamura K, Shigemi H, Mogi G. Inhibition of bacterial

adherence by nasopharyngeal secretions. Ann Otol Rhinol Laryngol.

1991;100(6):455–458.

72. Shaper M, Hollingshead SK, Benjamin WH, Briles DE. PspA protects

Streptococcus pneumoniae from killing by apolactoferrin, and antibody to PspA

enhances killing of pneumococci by apolactoferrin. Infect Immun. 2004;

72(9):5031–5040.

73. Hyams C, Camberlein E, Cohen JM, Bax K, Brown JS. The

Streptococcus pneumoniae capsule inhibits complement activity and neutrophil

phagocytosis by multiple mechanisms. Infect Immun. 2010;78(2):704–715.

74. Janoff EN, Fasching C, Orenstein JM, Rubins JB, Opstad NL, Dalmasso

AP. Killing of Streptococcus pneumoniae by capsular polysaccharide-specific

polymeric IgA, complement, and phagocytes. J Clin Invest. 1999;104(8):1139–

1147.

150

75. Kaetzel CS. Polymeric Ig receptor: defender of the fort or Trojan horse?

Curr Biol. 2001;11(1):R35–38.

76. Weiser JN, Bae D, Fasching C, Scamurra RW, Ratner AJ, Janoff EN.

Antibody-enhanced pneumococcal adherence requires IgA1 protease. Proc Natl

Acad Sci U S A. 2003;100(7):4215–4220.

77. Quin LR, Moore QC, 3rd, McDaniel LS. Pneumolysin, PspA, and PspC

contribute to pneumococcal evasion of early innate immune responses during

bacteremia in mice. Infect Immun. 2007;75(4):2067–2070.

78. Ren B, McCrory MA, Pass C, Bullard DC, Ballantyne CM, Xu Y, et al.

The virulence function of Streptococcus pneumoniae surface protein A involves

inhibition of complement activation and impairment of complement receptor-

mediated protection. J Immunol. 2004;173(12):7506–7512.

79. Zhang Y, Masi AW, Barniak V, Mountzouros K, Hostetter MK, Green

BA. Recombinant PhpA protein, a unique histidine motif-containing protein

from Streptococcus pneumoniae, protects mice against intranasal pneumococcal

challenge. Infect Immun. 2001;69(6):3827–3836.

80. Dieudonne-Vatran A, Krentz S, Blom AM, Meri S, Henriques-Normark

B, Riesbeck K, et al. Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae bind the

complement inhibitor C4b-binding protein in a PspC allele-dependent fashion.

J Immunol. 2009;182(12):7865–7877.

81. Dave S, Brooks-Walter A, Pangburn MK, McDaniel LS. PspC, a

pneumococcal surface protein, binds human factor H. Infect Immun.

2001;69(5):3435–3437.

82. Kerr AR, Paterson GK, McCluskey J, Iannelli F, Oggioni MR, Pozzi G,

et al. The contribution of PspC to pneumococcal virulence varies between strains

and is accomplished by both complement evasion and complement-independent

mechanisms. Infect Immun. 2006;74(9):5319–5324.

83. Cundell DR, Weiser JN, Shen J, Young A, Tuomanen EI. Relationship

between colonial morphology and adherence of Streptococcus pneumoniae.

Infect Immun. 1995;63(3):757–761.

151

84. Weiser JN, Austrian R, Sreenivasan PK, Masure HR. Phase variation in

pneumococcal opacity: relationship between colonial morphology and

nasopharyngeal colonization. Infect Immun. 1994;62(6):2582–2589.

85. Swiatlo E, Champlin FR, Holman SC, Wilson WW, Watt JM.

Contribution of choline-binding proteins to cell surface properties of

Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 2002;70(1):412–415.

86. Cundell DR, Gerard NP, Gerard C, Idanpaan-Heikkila I, Tuomanen EI.

Streptococcus pneumoniae anchor to activated human cells by the receptor for

platelet-activating factor. Nature. 1995;377(6548):435–438.

87. Bagnoli F, Moschioni M, Donati C, Dimitrovska V, Ferlenghi I, Facciotti

C, et al. A second pilus type in Streptococcus pneumoniae is prevalent in

emerging serotypes and mediates adhesion to host cells. J Bacteriol.

2008;190(15):5480–5492.

88. Tonnaer EL, Graamans K, Sanders EA, Curfs JH. Advances in

understanding the pathogenesis of pneumococcal otitis media. Pediatr Infect Dis

J. 2006;25(6):546–552.

89. Vives M, Garcia ME, Saenz P, Mora MA, Mata L, Sabharwal H, et al.

Nasopharyngeal colonization in Costa Rican children during the first year of life.

Pediatr Infect Dis J. 1997;16(9):852–858.

90. McCullers JA. Insights into the interaction between influenza virus and

pneumococcus. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):571–582.

91. Avadhanula V, Rodriguez CA, Devincenzo JP, Wang Y, Webby RJ, Ulett

GC, et al. Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial pathogens to

respiratory epithelium in a viral species- and cell type-dependent manner. J

Virol. 2006;80(4):1629–1636.

92. Regev-Yochay G, Dagan R, Raz M, Carmeli Y, Shainberg B, Derazne E,

et al. Association between carriage of Streptococcus pneumoniae and

Staphylococcus aureus in Children. JAMA. 2004;292(6):716–720.

93. Regev-Yochay G, Trzcinski K, Thompson CM, Malley R, Lipsitch M.

Interference between Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus: In

152

vitro hydrogen peroxide-mediated killing by Streptococcus pneumoniae. J

Bacteriol. 2006;188(13):4996–5001.

94. Margolis E. Hydrogen peroxide-mediated interference competition by

Streptococcus pneumoniae has no significant effect on Staphylococcus aureus

nasal colonization of neonatal rats. J Bacteriol. 2009;191(2):571–575.

95. Regev-Yochay G, Lipsitch M, Basset A, Rubinstein E, Dagan R, Raz M,

et al. The pneumococcal pilus predicts the absence of Staphylococcus aureus co-

colonization in pneumococcal carriers. Clin Infect Dis. 2009;48(6):760–763.

96. Lysenko ES, Ratner AJ, Nelson AL, Weiser JN. The role of innate

immune responses in the outcome of interspecies competition for colonization

of mucosal surfaces. PLoS Pathog. 2005;1(1):e1.

97. Lux T, Nuhn M, Hakenbeck R, Reichmann P. Diversity of bacteriocins

and activity spectrum in Streptococcus pneumoniae. J Bacteriol.

2007;189(21):7741–7751.

98. Dawid S, Roche AM, Weiser JN. The blp bacteriocins of Streptococcus

pneumoniae mediate intraspecies competition both in vitro and in vivo. Infect

Immun. 2007;75(1):443–451.

99. Marks LR, Parameswaran GI, Hakansson AP. Pneumococcal interactions

with epithelial cells are crucial for optimal biofilm formation and colonization

in vitro and in vivo. Infect Immun. 2012;80(8):2744–2760.

100. Blanchette-Cain K, Hinojosa CA, Akula Suresh Babu R, Lizcano A,

Gonzalez-Juarbe N, Munoz-Almagro C, et al. Streptococcus pneumoniae

biofilm formation is strain dependent, multifactorial, and associated with

reduced invasiveness and immunoreactivity during colonization. MBio.

2013;4(5):e00745-13.

101. Sanchez CJ, Shivshankar P, Stol K, Trakhtenbroit S, Sullam PM, Sauer

K, et al. The pneumococcal serine-rich repeat protein is an intra-species bacterial

adhesin that promotes bacterial aggregation in vivo and in biofilms. PLoS

Pathog. 2010;6(8):e1001044.

102. O'Brien KL, Nohynek H, World Health Organization Pneumococcal

Vaccine Trials Carriage Working G. Report from a WHO Working Group:

153

standard method for detecting upper respiratory carriage of Streptococcus

pneumoniae. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(2):e1-11.

103. Satzke C, Turner P, Virolainen-Julkunen A, Adrian PV, Antonio M, Hare

KM, et al. Standard method for detecting upper respiratory carriage of

Streptococcus pneumoniae: updated recommendations from the World Health

Organization Pneumococcal Carriage Working Group. Vaccine.

2013;32(1):165–179.

104. Hendley JO, Sande MA, Stewart PM, Gwaltney JM, Jr. Spread of

Streptococcus pneumoniae in families. I. Carriage rates and distribution of types.

J Infect Dis. 1975;132(1):55–61.

105. Greenberg D, Broides A, Blancovich I, Peled N, Givon-Lavi N, Dagan

R. Relative importance of nasopharyngeal versus oropharyngeal sampling for

isolation of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae from

healthy and sick individuals varies with age. J Clin Microbiol.

2004;42(10):4604–4609.

106. Rapola S, Salo E, Kiiski P, Leinonen M, Takala AK. Comparison of four

different sampling methods for detecting pharyngeal carriage of Streptococcus

pneumoniae and Haemophilus influenzae in children. J Clin Microbiol.

1997;35(5):1077–1079.

107. van den Bergh MR, Bogaert D, Dun L, Vons J, Chu ML, Trzcinski K, et

al. Alternative sampling methods for detecting bacterial pathogens in children

with upper respiratory tract infections. J Clin Microbiol. 2012;50(12):4134–

4137.

108. Carville KS, Bowman JM, Lehmann D, Riley TV. Comparison between

nasal swabs and nasopharyngeal aspirates for, and effect of time in transit on,

isolation of Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus

influenzae, and Moraxella catarrhalis. J Clin Microbiol. 2007;45(1):244–245.

109. Abdullahi O, Wanjiru E, Musyimi R, Glass N, Scott JA. Validation of

nasopharyngeal sampling and culture techniques for detection of Streptococcus

pneumoniae in children in Kenya. J Clin Microbiol. 2007;45(10):3408–3410.

154

110. Hare KM, Stubbs E, Beissbarth J, Morris PS, Leach AJ. Swab transport

in Amies gel followed by frozen storage in skim milk tryptone glucose glycerol

broth (STGGB) for studies of respiratory bacterial pathogens. J Microbiol

Methods. 2010;81(3):253–255.

111. Deltalab. Amies transport media. [Accessed 20 March 2017]. Available

from: http://catrosa.com/upfiles/chapter6.pdf

112. Sorensen UB. Typing of pneumococci by using 12 pooled antisera. J Clin

Microbiol. 1993;31(8):2097–2100.

113. Konradsen HB. Pneumococcus Reference laboratories in Europe.

Validation of serotyping of Streptococcus pneumoniae in Europe. Vaccine.

2005;23(11):1368–1373.

114. Porter BD, Ortika BD, Satzke C. Capsular Serotyping of Streptococcus

pneumoniae by latex agglutination. J Vis Exp. 2014(91):51747.

115. Molina-Bolívar JA, Galisteo-González F. Latex Immunoagglutination

Assays. Journal of Macromolecular Science, Part C: Polymer Reviews.

2005;45(1):59–98.

116. Slotved HC, Kaltoft M, Skovsted IC, Kerrn MB, Espersen F. Simple,

rapid latex agglutination test for serotyping of pneumococci (Pneumotest-

Latex). J Clin Microbiol. 2004;42(6):2518–2522.

117. Bronsdon MA, O'Brien KL, Facklam RR, Whitney CG, Schwartz B,

Carlone GM. Immunoblot method to detect Streptococcus pneumoniae and

identify multiple serotypes from nasopharyngeal secretions. J Clin Microbiol.

2004;42(4):1596–1600.

118. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Casal J. Dot blot assay for the serotyping of

pneumococci. J Clin Microbiol. 1997;35(3):764–766.

119. Bogaert D, Veenhoven RH, Sluijter M, Sanders EA, de Groot R, Hermans

PW. Colony blot assay: a useful method to detect multiple pneumococcal

serotypes within clinical specimens. FEMS Immunol Med Microbiol.

2004;41(3):259–264.

155

120. Schaffner A, Michel-Harder C, Yeginsoy S. Detection of capsular

polysaccharide in serum for the diagnosis of pneumococcal pneumonia: clinical

and experimental evaluation. J Infect Dis. 1991;163(5):1094–1102.

121. Lankinen KS, Rintamaki S, Syrjanen R, Kilpi T, Ruutu P, Leinonen M.

Type-specific enzyme immunoassay for detection of pneumococcal capsular

polysaccharide antigens in nasopharyngeal specimens. J Microbiol Methods.

200456(2):193–199.

122. Park MK, Briles DE, Nahm MH. A latex bead-based flow cytometric

immunoassay capable of simultaneous typing of multiple pneumococcal

serotypes (Multibead assay). Clin Diagn Lab Immunol. 2000;7(3):486–489.

123. Yu J, Carvalho Mda G, Beall B, Nahm MH. A rapid pneumococcal

serotyping system based on monoclonal antibodies and PCR. J Med Microbiol.

2008;57(Pt 2):171–178.

124. Bentley SD, Aanensen DM, Mavroidi A, Saunders D, Rabbinowitsch E,

Collins M, et al. Genetic analysis of the capsular biosynthetic locus from all 90

pneumococcal serotypes. PLoS Genet. 2006;2(3):e31.

125. Tomita Y, Okamoto A, Yamada K, Yagi T, Hasegawa Y, Ohta M. A new

microarray system to detect Streptococcus pneumoniae serotypes. J Biomed

Biotechnol. 2011;2011:352736.

126. Wang Q, Wang M, Kong F, Gilbert GL, Cao B, Wang L, et al.

Development of a DNA microarray to identify the Streptococcus pneumoniae

serotypes contained in the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine and

closely related serotypes. J Microbiol Methods. 2007;68(1):128–136.

127. Pimenta FC, Roundtree A, Soysal A, Bakir M, du Plessis M, Wolter N,

et al. Sequential triplex real-time PCR assay for detecting 21 pneumococcal

capsular serotypes that account for a high global disease burden. J Clin

Microbiol. 2013;51(2):647–652.

128. Marchese A, Esposito S, Coppo E, Rossi GA, Tozzi A, Romano M, et al.

Detection of Streptococcus pneumoniae and identification of pneumococcal

serotypes by real-time polymerase chain reaction using blood samples from

156

Italian children </= 5 years of age with community-acquired pneumonia. Microb

Drug Resist. 2011;17(3):419–424.

129. Jourdain S, Dreze PA, Vandeven J, Verhaegen J, Van Melderen L,

Smeesters PR. Sequential multiplex PCR assay for determining capsular

serotypes of colonizing S. pneumoniae. BMC Infect Dis. 2011;11:100.

130. Leung MH, Bryson K, Freystatter K, Pichon B, Edwards G,

Charalambous BM, et al. Sequetyping: serotyping Streptococcus pneumoniae

by a single PCR sequencing strategy. J Clin Microbiol. 2012;50(7):2419–2427.

131. Burckhardt I, Roemer J, Burckhardt F, Zimmermann S. Serotyping of

pneumococci: evaluation of the genetic approach and performance with clinical

samples. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;80(4):274–277.

132. Moreno J, Hernandez E, Sanabria O, Castaneda E. Detection and

serotyping of Streptococcus pneumoniae from nasopharyngeal samples by PCR-

based multiplex assay. J Clin Microbiol. 2005;43(12):6152–6154.

133. Massire C, Gertz RE, Jr., Svoboda P, Levert K, Reed MS, Pohl J, et al.

Concurrent serotyping and genotyping of pneumococci by use of PCR and

electrospray ionization mass spectrometry. J Clin Microbiol. 2012;50(6):2018–

2025.

134. Kong F, Brown M, Sabananthan A, Zeng X, Gilbert GL. Multiplex PCR-

based reverse line blot hybridization assay to identify 23 Streptococcus

pneumoniae polysaccharide vaccine serotypes. J Clin Microbiol.

2006;44(5):1887–1891.

135. Selva L, del Amo E, Brotons P, Munoz-Almagro C. Rapid and easy

identification of capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae by use of

fragment analysis by automated fluorescence-based capillary electrophoresis. J

Clin Microbiol. 2012;50(11):3451–3457.

136. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. EUCAST

guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of

clinical and/or epidemiological importance. 2013. [Accessed 20 March 2017].

Available from: http://www.amcli.it/wp-content/uploads/2015/10/EUCAST_

detection_ resistance_mechanisms_V1.pdf

157

137. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST). Streptococcus pneumoniae. Calibration of zone diameter

breakpoints to MIC values. 2016. [Accessed 20 March 2017]. Available from:

http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk_criteria

/Validation_2016/12_S._pneumoniae_v_2.3_January_2016.pdf

138. Richter SS, Heilmann KP, Dohrn CL, Riahi F, Beekmann SE, Doern GV.

Changing epidemiology of antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae in

the United States, 2004-2005. Clin Infect Dis. 2009;48(3):e23-33.

139. Wattal C, Oberoi JK, Pruthi PK, Gupta S. Nasopharyngeal carriage of

Streptococcus pneumoniae. Indian J Pediatr. 2007;74(10):905–907.

140. Hill PC, Akisanya A, Sankareh K, Cheung YB, Saaka M, Lahai G, et al.

Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Gambian villagers.

Clin Infect Dis. 2006;43(6):673–679.

141. Rivera-Olivero IA, del Nogal B, Sisco MC, Bogaert D, Hermans PW, de

Waard JH. Carriage and invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in

Caracas, Venezuela: the relative invasiveness of serotypes and vaccine

coverage. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30(12):1489–1495.

142. Zemlickova H, Urbaskova P, Adamkova V, Motlova J, Lebedova V,

Prochazka B. Characteristics of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

influenzae, Moraxella catarrhalis and Staphylococcus aureus isolated from the

nasopharynx of healthy children attending day-care centres in the Czech

Republic. Epidemiol Infect. 2006;134(6):1179–1187.

143. Vestrheim DF, Hoiby EA, Aaberge IS, Caugant DA. Phenotypic and

genotypic characterization of Streptococcus pneumoniae strains colonizing

children attending day-care centers in Norway. J Clin Microbiol.

2008;46(8):2508–2518.

144. Kamng'ona AW, Hinds J, Bar-Zeev N, Gould KA, Chaguza C, Msefula

C, et al. High multiple carriage and emergence of Streptococcus pneumoniae

vaccine serotype variants in Malawian children. BMC Infect Dis. 2015;15:234.

158

145. Ozdemir B, Beyazova U, Camurdan AD, Sultan N, Ozkan S, Sahin F.

Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy Turkish

infants. J Infect. 2008;56(5):332–339.

146. Ercan TE, Severge B, Topkaya A, Ercan RG, Altinkaya N. Effect of the

pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal carriage in Turkish children.

Pediatr Int. 2011;53(2):224–230.

147. Harboe ZB, Slotved HC, Konradsen HB, Kaltoft MS. A Pneumococcal

Carriage Study in Danish Pre-school Children before the Introduction of

Pneumococcal Conjugate Vaccination. Open Microbiol J. 2012;6:40–44.

148. Ba F, Seck A, Ba M, Thiongane A, Cisse MF, Seck K, et al. Identifying

an appropriate PCV for use in Senegal, recent insights concerning Streptococcus

pneumoniae NP carriage and IPD in Dakar. BMC Infect Dis. 2014;14:627.

149. Parra EL, De La Hoz F, Diaz PL, Sanabria O, Realpe ME, Moreno J.

Changes in Streptococcus pneumoniae serotype distribution in invasive disease

and nasopharyngeal carriage after the heptavalent pneumococcal conjugate

vaccine introduction in Bogota, Colombia. Vaccine. 2013;31(37):4033–4038.

150. Franco CM, Andrade AL, Andrade JG, Almeida e Silva S, Oliveira CR,

Pimenta FC, et al. Survey of nonsusceptible nasopharyngeal Streptococcus

pneumoniae isolates in children attending day-care centers in Brazil. Pediatr

Infect Dis J. 2010;29(1):77–79.

151. Bouskraoui M, Soraa N, Zahlane K, Arsalane L, Doit C, Mariani P, et al.

[Study of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae and its

antibiotics resistance in healthy children less than 2 years of age in the

Marrakech region (Morocco)]. Arch Pediatr. 2011;18(12):1265–1270.

152. Dayie NT, Arhin RE, Newman MJ, Dalsgaard A, Bisgaard M, Frimodt-

Moller N, et al. Penicillin resistance and serotype distribution of Streptococcus

pneumoniae in Ghanaian children less than six years of age. BMC Infect Dis.

2013;13:490.

153. Bere LC, Simpore J, Karou SD, Zeba B, Bere AP, Bannerman E, et al.

Antimicrobial resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae

159

strains causing childhood infection in Burkina Faso. Pak J Biol Sci.

2009;12(18):1282–1286.

154. El-Nawawy AA, Hafez SF, Meheissen MA, Shahtout NM, Mohammed

EE. Nasopharyngeal Carriage, Capsular and Molecular Serotyping and

Antimicrobial Susceptibility of Streptococcus pneumoniae among

Asymptomatic Healthy Children in Egypt. J Trop Pediatr. 2015;61(6):455–463.

155. Abdullahi O, Nyiro J, Lewa P, Slack M, Scott JA. The descriptive

epidemiology of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae

nasopharyngeal carriage in children and adults in Kilifi district, Kenya. Pediatr

Infect Dis J. 2008;27(1):59–64.

156. Valles X, Flannery B, Roca A, Mandomando I, Sigauque B, Sanz S, et

al. Serotype distribution and antibiotic susceptibility of invasive and

nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae among children in rural

Mozambique. Trop Med Int Health. 2006;11(3):358–366.

157. Nyandiko WM, Greenberg D, Shany E, Yiannoutsos CT, Musick B,

Mwangi AW. Nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae among under-five

year old children at the Moi Teaching and Referral Hospital, Eldoret, Kenya.

East Afr Med J. 2007;84(4):156–162.

158. Hammitt LL, Akech DO, Morpeth SC, Karani A, Kihuha N, Nyongesa S,

et al. Population effect of 10-valent pneumococcal conjugate vaccine on

nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and non-typeable

Haemophilus influenzae in Kilifi, Kenya: findings from cross-sectional carriage

studies. Lancet Glob Health. 2014;2(7):e397–405.

159. Moyo SJ, Steinbakk M, Aboud S, Mkopi N, Kasubi M, Blomberg B, et

al. Penicillin resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae

in nasopharyngeal carrier children under 5 years of age in Dar es Salaam,

Tanzania. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 7):952–959.

160. Bottomley C, Bojang A, Smith PG, Darboe O, Antonio M, Foster-Nyarko

E, et al. The impact of childhood vaccines on bacterial carriage in the

nasopharynx: a longitudinal study. Emerg Themes Epidemiol. 2015;12(1):1.

160

161. Turner P, Turner C, Jankhot A, Helen N, Lee SJ, Day NP, et al. A

longitudinal study of Streptococcus pneumoniae carriage in a cohort of infants

and their mothers on the Thailand-Myanmar border. PLoS One.

2012;7(5):e38271.

162. Yatim MM, Masri SN, Desa MN, Taib NM, Nordin SA, Jamal F.

Determination of phenotypes and pneumococcal surface protein A family types

of Streptococcus pneumoniae from Malaysian healthy children. J Microbiol

Immunol Infect. 2013;46(3):180–186.

163. Kim KH, Hong JY, Lee H, Kwak GY, Nam CH, Lee SY, et al.

Nasopharyngeal pneumococcal carriage of children attending day care centers

in Korea: comparison between children immunized with 7-valent pneumococcal

conjugate vaccine and non-immunized. J Korean Med Sci. 2011;26(2):184–190.

164. Hashida K, Shiomori T, Hohchi N, Ohkubo J, Ohbuchi T, Mori T, et al.

Nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae carriage in Japanese children

attending day-care centers. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(5):664–669.

165. Coles CL, Sherchand JB, Khatry SK, Katz J, Leclerq SC, Mullany LC, et

al. Nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae among young children in rural

Nepal. Trop Med Int Health. 2009;14(9):1025–1033.

166. Yao K, Shen X, Yul S, Lu Q, Deng L, Ye Q, et al. Antimicrobial

resistance and serotypes of nasopharyngeal strains of Streptococcus pneumoniae

in Chinese children with acute respiratory infections. J Int Med Res.

2007;35(2):253–267.

167. Yu S, Yao K, Shen X, Zhang W, Liu X, Yang Y. Serogroup distribution

and antimicrobial resistance of nasopharyngeal isolates of Streptococcus

pneumoniae among Beijing children with upper respiratory infections (2000-

2005). Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(8):649–655.

168. Kholodok GN, Alekseeva IN, Morozova NV, Bloshchinskaia NP,

Morozova OI, Ostrovskaia OV, et al. [Etiology of pulmonary diseases in

children in Khabarovsk Region]. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol.

2006(7):17–22.

161

169. Regev-Yochay G, Abullaish I, Malley R, Shainberg B, Varon M,

Roytman Y, et al. Streptococcus pneumoniae carriage in the Gaza strip. PLoS

One. 2012;7(4):e35061.

170. Russell FM, Carapetis JR, Ketaiwai S, Kunabuli V, Taoi M, Biribo S, et

al. Pneumococcal nasopharyngeal carriage and patterns of penicillin resistance

in young children in Fiji. Ann Trop Paediatr. 2006;26(3):187–197.

171. Dhakal R, Sujatha S, Parija SC, Bhat BV. Asymptomatic colonization of

upper respiratory tract by potential bacterial pathogens. Indian J Pediatr. 2010;

77(7):775–778.

172. Kumar KL, Ashok V, Ganaie F, Ramesh AC. Nasopharyngeal carriage,

antibiogram & serotype distribution of Streptococcus pneumoniae among

healthy under five children. Indian J Med Res. 2014;140(2):216–220.

173. Farida H, Severin JA, Gasem MH, Keuter M, Wahyono H, van den Broek

P, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumonia in pneumonia-

prone age groups in Semarang, Java Island, Indonesia. PLoS One.

2014;9(1):e87431.

174. Mousavi SF, Nobari S, Rahmati Ghezelgeh F, Lyriai H, Jalali P,

Shahcheraghi F, et al. Serotyping of Streptococcus pneumoniae isolated from

Tehran by Multiplex PCR: Are serotypes of clinical and carrier isolates

identical? Iran J Microbiol. 2013;5(3):220–226.

175. Greenberg D, Givon-Lavi N, Sharf AZ, Vardy D, Dagan R. The

association between antibiotic use in the community and nasopharyngeal

carriage of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in Bedouin children.


176. Shouval DS, Greenberg D, Givon-Lavi N, Porat N, Dagan R. Serotype

coverage of invasive and mucosal pneumococcal disease in Israeli children

younger than 3 years by various pneumococcal conjugate vaccines. Pediatr

Infect Dis J. 2009;28(4):277–282.

177. Kawaguchiya M, Urushibara N, Ghosh S, Kuwahara O, Morimoto S, Ito

M, et al. Serotype distribution and susceptibility to penicillin and erythromycin

among noninvasive or colonization isolates of Streptococcus pneumoniae in

162

northern Japan: a cross-sectional study in the pre-PCV7 routine immunization

period. Microb Drug Resist. 2014;20(5):456–465.

178. Ueno M, Ishii Y, Tateda K, Anahara Y, Ebata A, Iida M, et al. Prevalence

and risk factors of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in

healthy children in Japan. Jpn J Infect Dis. 2013;66(1):22–25.

179. Hanieh S, Hamaluba M, Kelly DF, Metz JA, Wyres KL, Fisher R, et al.

Streptococcus pneumoniae carriage prevalence in Nepal: evaluation of a method

for delayed transport of samples from remote regions and implications for

vaccine implementation. PLoS One. 2014;9(6):e98739.

180. Uzuner A, Ilki A, Akman M, Gundogdu E, Erbolukbas R, Kokacya O, et

al. Nasopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in

healthy children. Turk J Pediatr. 2007;49(4):370–308.

181. Schultsz C, Vien le M, Campbell JI, Chau NV, Diep TS, Hoang NV, et

al. Changes in the nasal carriage of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in

urban and rural Vietnamese schoolchildren. Trans R Soc Trop Med Hyg.

2007;101(5):484–492.

182. Espinosa-de Los Monteros LE, Jimenez-Rojas V, Aguilar-Ituarte F,

Cashat-Cruz M, Reyes-Lopez A, Rodriguez-Suarez R, et al. Streptococcus

pneumoniae isolates in healthy children attending day-care centers in 12 states

in Mexico. Salud Publica Mex. 2007;49(4):249–255.

183. Millar EV, O'Brien KL, Zell ER, Bronsdon MA, Reid R, Santosham M.

Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Navajo and White

Mountain Apache children before the introduction of pneumococcal conjugate

vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(8):711–716.

184. Quintero B, Araque M, van der Gaast-de Jongh C, Escalona F, Correa M,

Morillo-Puente S, et al. Epidemiology of Streptococcus pneumoniae and

Staphylococcus aureus colonization in healthy Venezuelan children. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis. 2011;30(1):7–19.

185. Bello Gonzalez T, Rivera-Olivero IA, Pocaterra L, Spadola E, Araque M,

Hermans PW, et al. [Pneumococcal carriage in mothers and children of the

163

Panare Amerindians from the State of Bolivar, Venezuela]. Rev Argent

Microbiol. 2010;42(1):30–34.

186. Verhagen LM, Gomez-Castellano K, Snelders E, Rivera-Olivero I,

Pocaterra L, Melchers WJ, et al. Respiratory infections in Enepa Amerindians

are related to malnutrition and Streptococcus pneumoniae carriage. J Infect.

2013;67(4):273–281.

187. Park SY, Moore MR, Bruden DL, Hyde TB, Reasonover AL, Harker-

Jones M, et al. Impact of conjugate vaccine on transmission of antimicrobial-

resistant Streptococcus pneumoniae among Alaskan children. Pediatr Infect Dis

J. 2008; 27(4):335–340.

188. Dueger EL, Asturias EJ, Matheu J, Gordillo R, Torres O, Halsey N.

Increasing penicillin and trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in

nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae isolates from Guatemalan children,

2001--2006. Int J Infect Dis. 2008;12(3):289–297.

189. Neves FP, Pinto TC, Correa MA, dos Anjos Barreto R, de Souza Gouveia

Moreira L, Rodrigues HG, et al. Nasopharyngeal carriage, serotype distribution

and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae among children from

Brazil before the introduction of the 10-valent conjugate vaccine. BMC Infect

Dis. 2013;13:318.

190. Laval CB, de Andrade AL, Pimenta FC, de Andrade JG, de Oliveira RM,

Silva SA, et al. Serotypes of carriage and invasive isolates of Streptococcus

pneumoniae in Brazilian children in the era of pneumococcal vaccines. Clin

Microbiol Infect. 2006;12(1):50–55.

191. Berezin EN, Cardenuto MD, Ferreira LL, Otsuka M, Guerra ML,

Brandileone MC. Distribution of Streptococcus pneumoniae serotypes in

nasopharyngeal carriage and in invasive pneumococcal disease in Sao Paulo,

Brazil. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(7):643–645.

192. Menezes AP, Azevedo J, Leite MC, Campos LC, Cunha M, Carvalho

MD, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae among

children in an urban setting in Brazil prior to PCV10 introduction. Vaccine.

2016;34(6):791-7.

164

193. Mercado EH, Egoavil M, Horna SG, Torres N, Velasquez R, Castillo ME,

et al. [Pneumococcal serotypes in carrier children prior to the introduction of

anti-pneumococcal vaccines in Peru]. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012;

29(1):53–60.

194. Rivera-Olivero IA, Bogaert D, Bello T, del Nogal B, Sluijter M, Hermans

PW, et al. Pneumococcal carriage among indigenous Warao children in

Venezuela: serotypes, susceptibility patterns, and molecular epidemiology. Clin

Infect Dis. 2007;45(11):1427–1434.

195. Bogaert D, Sluijter M, Toom NL, Mitchell TJ, Goessens WH, Clarke SC,

et al. Dynamics of pneumococcal colonization in healthy Dutch children.

Microbiology. 2006;152(Pt 2):377–385.

196. Luminos M, Dorobat O, Jugulete G, Popescu GA, Florea D, Draganescu

A, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Romanian

children before the introduction of the pneumococcal conjugated vaccination

into the national immunization programme: a national, multi-centre, cross-

sectional observational study. Int J Infect Dis. 2014; 29:169–173.

197. Korona-Glowniak I, Niedzielski A, Malm A. Upper respiratory

colonization by Streptococcus pneumoniae in healthy pre-school children in

south-east Poland. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75(12):1529–1534.

198. Sogstad MK, Aaberge IS, Sordal JO, Hoiby EA, Froholm LO, Alme AR,

et al. Carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy Norwegian children

attending day-care centres. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25(8):510–

514.

199. Levidiotou S, Vrioni G, Tzanakaki G, Pappa C, Gesouli H, Gartzonika

C, et al. Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae in north-western

Greece and implications for a vaccination programme. FEMS Immunol Med

Microbiol. 2006; 48(2):179–182.

200. Poulakou G, Katsarolis I, Matthaiopoulou I, Tsiodras S, Kanavaki S,

Hatzaki D, et al. Nationwide surveillance of Streptococcus pneumoniae in

Greece: patterns of resistance and serotype epidemiology. Int J Antimicrob

Agents. 2007; 30(1):87–92.

165

201. Sa-Leao R, Nunes S, Brito-Avo A, Alves CR, Carrico JA, Saldanha J, et

al. High rates of transmission of and colonization by Streptococcus pneumoniae

and Haemophilus influenzae within a day care center revealed in a longitudinal

study. J Clin Microbiol. 2008;46(1):225–234.

202. Katsarolis I, Poulakou G, Analitis A, Matthaiopoulou I, Roilides E,

Antachopoulos C, et al. Risk factors for nasopharyngeal carriage of drug-

resistant Streptococcus pneumoniae: data from a nation-wide surveillance study

in Greece. BMC Infect Dis. 2009;9:120.

203. Roche A, Heath PT, Sharland M, Strachan D, Breathnach A, Haigh J, et

al. Prevalence of nasopharyngeal carriage of pneumococcus in preschool

children attending day care in London. Arch Dis Child. 2007;92(12):1073–1076.

204. Volonakis K, Souli M, Kapaskelis A, Baziaka F, Grammelis V, Ziakas

PD, et al. Evolution of resistance patterns and identification of risk factors for

Streptococcus pneumoniae colonisation in daycare centre attendees in Athens,

Greece. Int J Antimicrob Agents. 2006;28(4):297–301.

205. Grivea IN, Panagiotou M, Tsantouli AG, Syrogiannopoulos GA. Impact

of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage of

penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae among day-care center attendees

in central Greece. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(6):519–525.

206. Grivea IN, Tsantouli AG, Michoula AN, Syrogiannopoulos GA.

Dynamics of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal carriage with high

heptavalent pneumococcal conjugate vaccine coverage in Central Greece.

Vaccine. 2011;29(48):8882–8887.

207. Spijkerman J, van Gils EJ, Veenhoven RH, Hak E, Yzerman EP, van der

Ende A, et al. Carriage of Streptococcus pneumoniae 3 years after start of

vaccination program, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2011;17(4):584–591.

208. van Gils EJ, Veenhoven RH, Hak E, Rodenburg GD, Bogaert D, Ijzerman

EP, et al. Effect of reduced-dose schedules with 7-valent pneumococcal

conjugate vaccine on nasopharyngeal pneumococcal carriage in children: a

randomized controlled trial. JAMA. 2009;302(2):159–167.

166

209. Dunais B, Bruno-Bazureault P, Carsenti-Dellamonica H, Touboul P,

Pradier C. A decade-long surveillance of nasopharyngeal colonisation with

Streptococcus pneumoniae among children attending day-care centres in south-

eastern France: 1999-2008. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011; 30(7):837–

843.

210. Katz A, Leibovitz E, Timchenko VN, Greenberg D, Porat N, Peled N, et

al. Antibiotic susceptibility, serotype distribution and vaccine coverage of

nasopharyngeal and oropharyngeal Streptococcus pneumoniae in a day-care

centre in St. Petersburg, Russia. Scand J Infect Dis. 2007; 39(4):293–298.

211. Skovbjerg S, Soderstrom A, Hynsjo L, Normark BH, Ekdahl K, Ahren

C. Low rate of pneumococci non-susceptible to penicillin in healthy Swedish

toddlers. Scand J Infect Dis. 2013; 45(4):279–284.

212. Tothpal A, Ordas A, Hajdu E, Kardos S, Nagy E, Nagy K, et al. A marked

shift in the serotypes of pneumococci isolated from healthy children in Szeged,

Hungary, over a 6-year period. Acta Microbiol Immunol Hung. 2011;

58(3):239–246.

213. Kwambana BA, Barer MR, Bottomley C, Adegbola RA, Antonio M.

Early acquisition and high nasopharyngeal co-colonisation by Streptococcus

pneumoniae and three respiratory pathogens amongst Gambian new-borns and

infants. BMC Infect Dis. 2011; 11:175.

214. Coles CL, Rahmathullah L, Kanungo R, Thulasiraj RD, Katz J,

Santosham M, et al. Nasopharyngeal carriage of resistant pneumococci in young

South Indian infants. Epidemiol Infect. 2002; 129(3):491–497.

215. Syrjanen RK, Kilpi TM, Kaijalainen TH, Herva EE, Takala AK.

Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children

younger than 2 years old. J Infect Dis. 2001; 184(4):451–459.

216. Weinberger DM, Grant LR, Steiner CA, Weatherholtz R, Santosham M,

Viboud C, et al. Seasonal drivers of pneumococcal disease incidence: impact of

bacterial carriage and viral activity. Clin Infect Dis. 2014; 58(2):188–194.

167

217. Korona-Glowniak I, Malm A. Characteristics of Streptococcus

pneumoniae strains colonizing upper respiratory tract of healthy preschool

children in Poland. ScientificWorldJournal. 2012;2012:732901.

218. Marchisio P, Gironi S, Esposito S, Schito GC, Mannelli S, Principi N, et

al. Seasonal variations in nasopharyngeal carriage of respiratory pathogens in

healthy Italian children attending day-care centres or schools. J Med Microbiol.

2001;50(12):1095–1099.

219. Hoti F, Erasto P, Leino T, Auranen K. Outbreaks of Streptococcus

pneumoniae carriage in day care cohorts in Finland – implications for

elimination of transmission. BMC Infect Dis. 2009;9:102.

220. Otsuka T, Chang B, Shirai T, Iwaya A, Wada A, Yamanaka N, et al.

Individual risk factors associated with nasopharyngeal colonization with

Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae: a Japanese birth cohort

study. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(7):709–714.

221. Vu HT, Yoshida LM, Suzuki M, Nguyen HA, Nguyen CD, Nguyen AT,

et al. Association between nasopharyngeal load of Streptococcus pneumoniae,

viral coinfection, and radiologically confirmed pneumonia in Vietnamese

children. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1):11–18.

222. Conradi AD, Calbo E, Cuchi E, Puig RG, Garcia-Rey C, Boada LT, et al.

Impact of amoxicillin, associated or not with clavulanic acid, on pharyngeal

colonization and selection of Streptococcus pneumoniae resistance in children

under 5 years of age. Eur J Pediatr. 2007;166(5):467–471.

223. Labout JA, Duijts L, Arends LR, Jaddoe VW, Hofman A, de Groot R, et

al. Factors associated with pneumococcal carriage in healthy Dutch infants: the

generation R study. J Pediatr. 2008;153(6):771–776.

224. El Ahmer OR, Essery SD, Saadi AT, Raza MW, Ogilvie MM, Weir DM,

et al. The effect of cigarette smoke on adherence of respiratory pathogens to

buccal epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol. 1999;23(1):27–36.

225. Brook I, Gober AE. Recovery of potential pathogens and interfering

bacteria in the nasopharynx of smokers and nonsmokers. Chest.

2005;127(6):2072–2075.

168

226. Lee CC, Middaugh NA, Howie SR, Ezzati M. Association of secondhand

smoke exposure with pediatric invasive bacterial disease and bacterial carriage:

a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2010;7(12):e1000374.

227. Zemlickova H, Jakubu V, Urbaskova P, Motlova J, Musilek M,

Adamkova V. Serotype-specific invasive disease potential of Streptococcus

pneumoniae in Czech children. J Med Microbiol. 2010;59(Pt 9):1079–1083.

228. Selva L, Ciruela P, Esteva C, de Sevilla MF, Codina G, Hernandez S, et

al. Serotype 3 is a common serotype causing invasive pneumococcal disease in

children less than 5 years old, as identified by real-time PCR. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis. 2012;31(7):1487–1495.

229. Song JY, Nahm MH, Moseley MA. Clinical implications of

pneumococcal serotypes: invasive disease potential, clinical presentations, and

antibiotic resistance. J Korean Med Sci. 2013;28(1):4–15.

230. Centers for Disease Control and Prevention. In: Epidemiology and

Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book. 12th ed. Atkinson

W, Wolfe S, Hamborsky J, eds. 12th ed. Public Health Foundation. Washington

DC: 2011.

231. American Academy of Pediatrics. Pnemococcal infection. In: Kimberlin

DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. Red Book: 2015 Report of the

Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy

of Pediatrics; 2015:626–638.

232. Ciceran A, Stein RT. Respiratory Immunity and the Rationale for

Immunomodulation in the Prevention of Respiratory Tract Infections. EMJ

Respir. 2016; 4(Suppl 1):27–33.

233. Vashishtha VM, Kalra A, Thacker N, eds.. FAQs on Vaccines and

Immunization Practices. 1st edition. New Delhi: Jaypee Brothers, 2011.

234. Centers for Disease Control and Prevention. (CDC). Epidemiology and

Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S,

eds. 13th ed. Washington D.C. Public Health Foundation, 2015.

235. Corbeel L. What is new in otitis media? Eur J Pediatr. 2007;166(6):511–

519.

169

236. Wald ER, Applegate KE, Bordley C, Darrow DH, Glode MP, Marcy SM,

et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of acute

bacterial sinusitis in children aged 1 to 18 years. Pediatrics. 2013;132(1):e262–

280.

237. Lindstrand A, Bennet R, Galanis I, Blennow M, Ask LS, Dennison SH,

et al. Sinusitis and pneumonia hospitalization after introduction of

pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics. 2014;134(6):e1528–1536.

238. Shaikh N, Wald ER, Jeong JH, Kurs-Lasky M, Bowen A, Flom LL, et al.

Predicting response to antimicrobial therapy in children with acute sinusitis. J

Pediatr. 2014;164(3):536–541.

239. Benninger M, Brook I, Farrell DJ. Disease severity in acute bacterial

rhinosinusitis is greater in patients infected with Streptococcus pneumoniae than

in those infected with Haemophilus influenzae. Otolaryngol Head Neck Surg.

2006;135(4):523–528.

240. Mazenq J, Retornaz K, Vialet R, Dubus JC. [Acute epiglottitis due to

group A beta-hemolytic streptococcus in a child]. Arch Pediatr. 2015;

22(6):613–615.

241. Briem B, Thorvardsson O, Petersen H. Acute epiglottitis in Iceland 1983–

2005. Auris Nasus Larynx. 2009; 36(1):46–52.

242. Isakson M, Hugosson S. Acute epiglottitis: epidemiology and

Streptococcus pneumoniae serotype distribution in adults. J Laryngol Otol.

2011; 125(4):390–393.

243. Daum RS, Nachman JP, Leitch CD, Tenover FC. Nosocomial epiglottitis

associated with penicillin- and cephalosporin-resistant Streptococcus

pneumoniae bacteremia. J Clin Microbiol. 1994; 32(1):246–248.

244. Tebruegge M, Pantazidou A, Thorburn K, Riordan A, Round J, De

Munter C, et al. Bacterial tracheitis: a multi-centre perspective. Scand J Infect

Dis. 2009; 41(8):548–557.

245. Bernstein T, Brilli R, Jacobs B. Is bacterial tracheitis changing? A 14-

month experience in a pediatric intensive care unit. Clin Infect Dis. 1998;

27(3):458–462.

170

246. Bjornson CL, Johnson DW. Croup in children. CMAJ. 2013;

185(15):1317–1323.

247. Hopkins A, Lahiri T, Salerno R, Heath B. Changing epidemiology of life-

threatening upper airway infections: the reemergence of bacterial tracheitis.

Pediatrics. 2006; 118(4):1418–1421.

248. Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, Cox NC, Seymour GJ, Chang AB.

Evaluation and outcome of young children with chronic cough. Chest. 2006;

129(5):1132–1141.

249. Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, Chang AB. Utility of signs and

symptoms of chronic cough in predicting specific cause in children. Thorax.

2006;61(8):694–698.

250. Donnelly D, Critchlow A, Everard ML. Outcomes in children treated for

persistent bacterial bronchitis. Thorax. 2007;62(1):80–84.

251. Priftis KN, Litt D, Manglani S, Anthracopoulos MB, Thickett K,

Tzanakaki G, et al. Bacterial bronchitis caused by Streptococcus pneumoniae

and nontypable Haemophilus influenzae in children: the impact of vaccination.

Chest. 2013;143(1):152–157.

252. O'Brien KL, Wolfson LJ, Watt JP, Henkle E, Deloria-Knoll M, McCall

N, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children

younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009;374(9693):893–902.

253. Obaro S, Adegbola R. The pneumococcus: carriage, disease and

conjugate vaccines. J Med Microbiol. 2002;51(2):98–104.

254. Rubin R, David, S. Rubin's Pathology: Clinicopathologic Foundations of

Mars, 201Medicine 2012.

255. Wexler ID, Knoll S, Picard E, Villa Y, Shoseyov D, Engelhard D, et al.

Clinical characteristics and outcome of complicated pneumococcal pneumonia

in a pediatric population. Pediatr Pulmonol. 2006; 41(8):726–734.

256. Lemaitre C, Angoulvant F, Gabor F, Makhoul J, Bonacorsi S, Naudin J,

et al. Necrotizing pneumonia in children: report of 41 cases between 2006 and

2011 in a French tertiary care center. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(10):1146–

1149.

171

257. Krenke K, Sanocki M, Urbankowska E, Kraj G, Krawiec M,

Urbankowski T, et al. Necrotizing Pneumonia and Its Complications in

Children. Adv Exp Med Biol. 2015;857:9–17.

258. Bender JM, Ampofo K, Byington CL, Grinsell M, Korgenski K, Daly JA,

et al. Epidemiology of Streptococcus pneumoniae-induced hemolytic uremic

syndrome in Utah children. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(8):712–716.

259. Cicak B, Verona E, Mihatov-Stefanovic I. Necrotizing pneumonia in

infants. Acta Clin Croat. 2010;49(3):321–326.

260. Nicolini A, Cilloniz C, Senarega R, Ferraioli G, Barlascini C. Lung

abscess due to Streptococcus pneumoniae: a case series and brief review of the

literature. Pneumonol Alergol Pol. 2014;82(3):276–285.

261. Alhushki W, Rongkavilit C. Austrian syndrome associated with

pandemic (H1N1) 2009 in child. Emerg Infect Dis. 2010; 16(9):1493–1495.

262. Rammeloo L, Hruda J, Sobotka-Plojhar M, Avis W, Schoof P. Austrian

syndrome in a child-aortic valve endocarditis following pneumococcal

meningitis. Int J Cardiol. 2004;94(2-3):321–322.

263. Radin JN, Orihuela CJ, Murti G, Guglielmo C, Murray PJ, Tuomanen EI.

beta-Arrestin 1 participates in platelet-activating factor receptor-mediated

endocytosis of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 2005;73(12):7827–

7835.

264. Gould JM, Weiser JN. The inhibitory effect of C-reactive protein on

bacterial phosphorylcholine platelet-activating factor receptor-mediated

adherence is blocked by surfactant. J Infect Dis. 2002;186(3):361–371.

265. Zhang JR, Mostov KE, Lamm ME, Nanno M, Shimida S, Ohwaki M, et

al. The polymeric immunoglobulin receptor translocates pneumococci across

human nasopharyngeal epithelial cells. Cell. 2000; 102(6):827–837.

266. Jedrzejas MJ. Unveiling molecular mechanisms of bacterial surface

proteins: Streptococcus pneumoniae as a model organism for structural studies.

Cell Mol Life Sci. 2007;64(21):2799–2822.

267. Stoll ML, Rubin LG. Incidence of occult bacteremia among highly febrile

young children in the era of the pneumococcal conjugate vaccine: a study from

172

a Children's Hospital Emergency Department and Urgent Care Center. Arch

Pediatr Adolesc Med. 2004;158(7):671–675.

268. Waddle E, Jhaveri R. Outcomes of febrile children without localising

signs after pneumococcal conjugate vaccine. Arch Dis Child. 2009; 94(2):144–

147.

269. Mandell GL BJ, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases.

6th edition. Philadelphia, Pennsylvania. 2005;2:197.

270. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D,

Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and

Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–810.

271. Tzanakaki G, Mastrantonio P. Aetiology of bacterial meningitis and

resistance to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the

Mediterranean region. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(6):621–629.

272. Kosina P, Rumlarova S, Plisek S, Smetana J. [Clinical manifestations of

pneumococcal infections and the current prevention options]. Klin Mikrobiol

Infekc Lek. 2013;19(4):120–127.

273. Gaschignard J, Levy C, Chrabieh M, Boisson B, Bost-Bru C, Dauger S,

et al. Invasive pneumococcal disease in children can reveal a primary

immunodeficiency. Clin Infect Dis. 2014;59(2):244–251.

274. Amador Solorio GD, Oyervides Garcia CI, Romo Almanza MB.

[Pneumococcal endocarditis in children]. An Pediatr (Barc). 2008; 69(4):366–

368.

275. Haas T, Gaston MS, Rutz E, Camathias C. Septic arthritis of the elbow

with Streptococcus pneumoniae in a 9-month-old girl. BMJ Case Rep. 2014;

2014.

276. Ross JJ, Saltzman CL, Carling P, Shapiro DS. Pneumococcal septic

arthritis: review of 190 cases. Clin Infect Dis. 2003;36(3):319-27.

277. Siddiq DM, Musher DM, Darouiche RO. Spinal and paraspinal

pneumococcal infections-a review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;

33(4):517–527.

173

278. Teo S, Walker A, Steer A. Spontaneous bacterial peritonitis as a

presenting feature of nephrotic syndrome. J Paediatr Child Health. 2013;

49(12):1069–1071.

279. Naseri M. Pneumococcal sepsis, peritonitis, and cellulitis at the first

episode of nephrotic syndrome. Iran J Kidney Dis. 2013; 7(5):404–406.

280. Messmer TO, Whitney CG, Fields BS. Use of polymerase chain reaction

to identify pneumococcal infection associated with hemorrhage and shock in two

previously healthy young children. Clin Chem. 1997;43(6 Pt 1):930–935.

281. Centers for Disease Control and Prevention. Hemorrhage and shock

associated with invasive pneumococcal infection in healthy infants and children

- New Mexico, 1993-1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995;43(51–

52):949–952.

282. Prestidge C, Wong W. Ten years of pneumococcal-associated haemolytic

uraemic syndrome in New Zealand children. J Paediatr Child Health. 2009;

45(12):731–735.

283. Waters AM, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick MM, Gilbert RD,

et al. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive pneumococcal

disease: the United kingdom experience. J Pediatr. 2007;151(2):140–144.

284. Blanco JR, Zabalza M, Salcedo J, San Roman J. Rhabdomyolysis as a

result of Streptococcus pneumoniae: report of a case and review. Clin Microbiol

Infect. 2003;9(9):944–948.

285. Taylor SN, Sanders CV. Unusual manifestations of invasive

pneumococcal infection. Am J Med. 1999;107(1A):12S–27S.

286. Isaacman DJ, McIntosh ED, Reinert RR. Burden of invasive

pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus

pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent

pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate

vaccines. Int J Infect Dis. 2010;14(3):e197–209.

287. Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM,

et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of

conjugate vaccine. J Infect Dis. 2010;201(1):32–41.

174

288. Maimaiti N, Ahmed, Z., Isa, Z., Ghazi, H.F. Clinical burden of invasive

pneumococcal disease in selected developing countris. Value in health regional

issues 2013; 2:259–263.

289. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol

Rev. 1990;3(2):171–196.

290. Grabenstein JD, Klugman KP. A century of pneumococcal vaccination

research in humans. Clin Microbiol Infect. 2012;18 Suppl 5:15–24.

291. Torres A, Bonanni P, Hryniewicz W, Moutschen M, Reinert RR, Welte

T. Pneumococcal vaccination: what have we learnt so far and what can we

expect in the future? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015; 34(1):19–31.

292. Pollard AJ, Perrett KP, Beverley PC. Maintaining protection against

invasive bacteria with protein-polysaccharide conjugate vaccines. Nat Rev

Immunol. 2009; 9(3):213–220.

293. O'Brien KL, Millar EV, Zell ER, Bronsdon M, Weatherholtz R, Reid R,

et al. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal colonization

among immunized and unimmunized children in a community-randomized trial.

J Infect Dis. 2007; 196(8):1211–1220.

294. Hammitt LL, Ojal J, Bashraheil M, Morpeth SC, Karani A, Habib A, et

al. Immunogenicity, impact on carriage and reactogenicity of 10-valent

pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate

vaccine in Kenyan children aged 1–4 years: a randomized controlled trial. PLoS

One. 2014;9(1):e85459.

295. Steens A, Caugant DA, Aaberge IS, Vestrheim DF. Decreased Carriage

and Genetic Shifts in the Streptococcus pneumoniae Population After Changing

the Seven-valent to the Thirteen-valent Pneumococcal Vaccine in Norway.


296. Davis SM, Deloria-Knoll M, Kassa HT, O'Brien KL. Impact of

pneumococcal conjugate vaccines on nasopharyngeal carriage and invasive

disease among unvaccinated people: review of evidence on indirect effects.

Vaccine. 2013;32(1):133–145.

175

297. Zhou F, Shefer A, Kong Y, Nuorti JP. Trends in acute otitis media-related

health care utilization by privately insured young children in the United States,

1997-2004. Pediatrics. 2008;121(2):253–260.

298. Grijalva CG, Nuorti JP, Arbogast PG, Martin SW, Edwards KM, Griffin

MR. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation

with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis.

Lancet. 2007;369(9568):1179–1186.

299. Patrzalek M, Albrecht P, Sobczynski M. Significant decline in

pneumonia admission rate after the introduction of routine 2+1 dose schedule

heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in children under 5 years

of age in Kielce, Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(7):787–792.

300. Afonso ET, Minamisava R, Bierrenbach AL, Escalante JJ, Alencar AP,

Domingues CM, et al. Effect of 10-valent pneumococcal vaccine on pneumonia

among children, Brazil. Emerg Infect Dis. 2013;19(4):589–597.

301. Centers for Disease Control and Prevention. Invasive pneumococcal

disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction eight states,

1998–2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57:144–148..

302. Roche PW, Krause V, Cook H, Barralet J, Coleman D, Sweeny A, et al.

Invasive pneumococcal disease in Australia, 2006. Commun Dis Intell Q Rep.

2008; 32(1):18–30.

303. Kellner JD, Church DL, MacDonald J, Tyrrell GJ, Scheifele D. Progress

in the prevention of pneumococcal infection. CMAJ. 2005; 173(10):1149–1151.

304. Ruckinger S, van der Linden M, Reinert RR, von Kries R, Burckhardt F,

Siedler A. Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after

general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany.

Vaccine. 2009; 27(31):4136–4141.

305. Aaberge IS. Experience with pneumococcal conjugate vaccine in

Norway. Expert Rev Vaccines. 2009;8(2):159–165.

306. Poehling KA, Talbot TR, Griffin MR, Craig AS, Whitney CG, Zell E, et

al. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction

of pneumococcal conjugate vaccine. JAMA. 2006;295(14):1668–1674.

176

307. Jokinen J, Rinta-Kokko H, Siira L, Palmu AA, Virtanen MJ, Nohynek H,

et al. Impact of ten-valent pneumococcal conjugate vaccination on invasive

pneumococcal disease in Finnish children--a population-based study. PLoS One.

2015; 10(3):e0120290.

308. Guevara M, Barricarte A, Torroba L, Herranz M, Gil-Setas A, Gil F, et

al. Direct, indirect and total effects of 13-valent pneumococcal conjugate

vaccination on invasive pneumococcal disease in children in Navarra, Spain,

2001 to 2014: cohort and case-control study. Euro Surveill. 2016;21(14).

309. Harboe ZB, Dalby T, Weinberger DM, Benfield T, Molbak K, Slotved

HC, et al. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination in invasive

pneumococcal disease incidence and mortality. Clin Infect Dis. 2014;

59(8):1066–1073.

310. Barricarte A, Castilla J, Gil-Setas A, Torroba L, Navarro-Alonso JA,

Irisarri F, et al. Effectiveness of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine:

a population-based case-control study. Clin Infect Dis. 2007;44(11):1436–1441.

311. Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, et

al. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-

resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 2006;354(14):1455–1463.

312. Oficialiosios statistikos portalas. Vaikų skaičius pagal amžių apskrityse

ir savivaldybėse. [Accessed 20 March 2017]. Available from:

https://osp.stat.gov.lt

313. Glenn DI. Determining sample size. Fact Sheet PEOD-6, a series of the

Program Evaluation and Organizational Development, Florida Cooperative

Extension Service, Institute of Food and Agricultural Sciences, University of

Florida. 1992. [Accessed 20 March 2017]. Available from:

http://www.sut.ac.th/im/data/ read6.pdf

314. TLK-10-AM / ACHI / ACS elektroninis vadovas. [Accessed 20 March

2017]. Available from: http://ebook.vlk.lt/e.vadovas/index.jsp?topic=/lt.

webmedia.vlk.drg.icd.ebook.content/html/icd/66564.html

177

315. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST). Clinical breakpoints, 2012. [Accessed 20 March 2017]. Available

from: Available from: http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/.

316. Kristo A, Uhari M, Kontiokari T, Glumoff V, Kaijalainen T, Leinonen

M, et al. Nasal middle meatal specimen bacteriology as a predictor of the course

of acute respiratory infection in children. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(2):108–

112.


Susceptibility of Streptococcus pneumoniae Isolates to Penicillins in Lithuania,

2006–2014. [Accessed 20 March 2017]. Available from:

http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-

consumption/antimicrobial_resistance/database/pages/table_reports.aspx


Susceptibility of Streptococcus pneumoniae Isolates to Macrolides in Lithuania,

2006–2014. [Accessed 20 March 2017]. Available from:

http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-

consumption/antimicrobial_resistance/database/pages/table_reports.aspx

319. Vestrheim DF, Hoiby EA, Aaberge IS, Caugant DA. Impact of a

pneumococcal conjugate vaccination program on carriage among children in

Norway. Clin Vaccine Immunol. 2010;17(3):325–334.

320. Daana M, Rahav G, Hamdan A, Thalji A, Jaar F, Abdeen Z, et al.

Measuring the effects of pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) on

Streptococcus pneumoniae carriage and antibiotic resistance: the Palestinian-

Israeli Collaborative Research (PICR). Vaccine. 2015; 33(8):1021–1026.

178

9. PUBLIKACIJOS IR PRANEŠIMAI DISERTACIJOS TEMA

Straipsniai disertacijos tema:

1. Usonis V, Stacevičienė I, Petraitienė S, Vaičiūnienė D, Alasevičius T,

Kirslienė J. Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonisation in

children aged under six years with acute respiratory tract infection in

Lithuania, February 2012 to March 2013. Euro Surveill 2015; 20(13): 34–

41.

2. Petraitienė S, Alasevičius T, Stacevičienė I, Vaičiūnienė D, Kačergius T,

Usonis V. The influence of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal

colonization on the clinical outcome of the respiratory tract infections in

preschool children. BMC Infect Dis 2015; 15:403.

3. Stacevičienė I, Petraitienė S, Vaičiūnienė D, Alasevičius T, Kirslienė J,

Usonis V. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae, isolated

from nasopharynx of preschool children with acute respiratory tract

infection in Lithuania. BMC Infect Dis. 2016; 16(1):216.

4. Petraitienė S, Rimkutė D, Vaičiūnienė D, Stacevičienė I, Usonis V.

Streptococcus pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje ir ūminis vidurinės

ausies uždegimas. Vaikų pulmonologija ir alergologija 2013; XVI (2):

5379–5385.

179

Pranešimai disertacijos tema:

1. Usonis V, Vaičiūnienė D, Petraitienė S, Alasevičius T, Stacevičienė I.

Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae serotypes in 0-6

years old children with respiratory disease in Lithuania. First results. Oral

presentation at the 31st Annual Meeting of the European Society for

Paediatric Infectious Diseases in Milan, Italy, May 28-June 1, 2013.

2. Petraitienė S, Alasevičius T, Stacevičienė I, Vaičiūnienė D, Usonis V.

Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonisation in children with

acute respiratory infections before introduction of universal conjugated

pneumococcal vaccine in Lithuania. Abstract and poster were presented

at the 33rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric

Infectious Diseases in Leipzig, Germany, May 12–16, 2015.

3. Stacevičienė I, Petraitienė S, Alasevičius T, Vaičiūnienė D, Usonis V.

S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje įtaka ūminių kvėpavimo takų

infekcijų eigai. X Lietuvos Respublikos ERS (European Respiratory

Society) narių asociacijos konferencija „Intervencinė pulmonologija ir

alergologija 2016“, Rusnė, 2016 m. birželio 17–18 d.

180

10. KITŲ PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS

1. Jarašūnienė D, Jarašūnas J, Markevičiūtė B, Cicėnaitė I. Rizikos

veiksnių korekcija ir atokiosios išeitys po perkutaninės koronarinės

intervencijos, atliktos Klaipėdos jūrininkų ligoninėje. Sveikatos mokslai

2010; 20(5):3524–3526.

2. Narkevičiūtė I, Cicėnaitė I. Svarbiausias bronchų astmos gydymo tikslas

– pasiekti ir palaikyti astmos kontrolę. Pediatrija 2011; 3(52): 54–58.

3. Cicėnaitė I, Ragelienė L. Vaikų limfomų, 2008–2011 metais gydytų

Vilniaus universiteto vaikų ligoninėje, epidemiologija ir atokūs

rezultatai. Vaikų pulmonologija ir alergologija. 2012; 4(15):117–123.

4. Jankauskienė A, Vaičiūnienė D, Stacevičienė I. Prevalence of lower

urinary tract symptoms in Vilnius area children and adolescents. Acta

Medica Lituanica 2014; 21(1): 27–33.

181

11. PRIEDAI

1 priedas. Vilniaus regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr. 158200-11-418-118

182

2 priedas. Informuoto asmens sutikimo forma.

183

3 priedas. Itraukimo i tyrima klausimynas.

184

185

12. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju mokslinio darbo konsultantui profesoriui

Vytautui Usoniui, padėjusiam susipažinti su medicinos mokslų tiriamąja veikla

ir įsigilinti į pneumokokinės infekcijos subtilybes. Jo dėka gimė šios disertacijos

idėja. Ačiū profesoriui už pagalbą visuose disertacijos darbo etapuose, už

sugaištą laiką, pateiktas vertingas pastabas ir pasiūlymus. Labai svarbu jausti,

kad vadovas tavimi pasitiki, nuolat palaiko ir skatina. Malonu, kad Jūsų

vadovaujama galėjau įsigilinti į vaikų infekcines ligas ir tikiuosi, jog ši patirtis

padės toliau sėkmingai dirbti šioje srityje.

Širdingai dėkoju doc. Sigitai Petraitienei už nuoširdų

bendradarbiavimą, moralinį palaikymą ir didžiulę paramą. Ačiū už pagalbą

organizaciniais klausimais, už profesionalias konsultacijas ir vertingas pastabas.

Jūsų patarimai ir nuolatinis pozityvus skatinimas padėjo sėkmingai užbaigti

pradėtą darbą.

Nuoširdžiai dėkoju doc. Rimantei Čerkauskienei, prof. Linai

Ragelienei, prof. Ligitai Jančorienei, doc. V. Žilinskaitei ir kitiems Vilniaus

universiteto Vaikų ligų klinikos kolegoms, kurie skyrė savo laiko, skaitė

rankraštį ir pateikė vertingų pastabų. Dr. Ingai Ivaškevičienei esu dėkinga už

nuoširdų palaikymą ir paskatinimus, kurie labai padėjo įveikiant sunkumus.

Dėkoju gyd. rez. Tomui Alasevičiui už bendradarbiavimą, atliekant

duomenų analizę ir publikuojant straipsnius.

Atliekant tyrimus, labai svarbu turėti tinkamai atrinktą tiriamųjų

grupę. Noriu padėkoti Vilniaus, Kauno, Klaipėdos, Panevėžio, Alytaus PSPC

gydytojams, Vaikų ligoninės VULSK filialo Priėmimo skyriaus gydytojams,

ypač Daivai Vaičiūnienei, kruopščiai atrinkusiems ir į tyrimą įtraukusiems

pacientus.

Nuoširdžiausia padėka vaikams ir jų tėvams, sutikusiems dalyvauti

tyrime. Be jūsų sutikimo nebūtų pavykę atlikti šio darbo.

Didžiulės pagalbos sulaukiau iš Vaikų ligoninės VULSK filialo

Mikrobiologijos laboratorijos darbuotojų. Dėkoju Genovaitei Bernatonienei ir

186

Jūratei Kirslienei už profesionalumą atliekant tyrimus ir už kantrybę,

supažindinant su mikrobiologinės diagnostikos subtilybėmis.

Nuoširdžiai dėkoju šeimai už neišsenkamą kantrybę ir nuoširdų

palaikymą visu disertacijos rengimo laikotarpiu. Taip pat dėkoju mane

palaikiusiems draugams.

Documents

Indre Staceviciene Disertacija-spaudai-galutine …22357943/...Disertacija rengta 2011–2017 metais Vilniaus universitete. Disertacija ginama eksternu. Mokslinis konsultantas –