Ima li povezanosti izmedju terapije

gvoždjem i vaskularnih kalcifikacija?

Prof. dr Nada Dimković

Distrubucija VC detektovanih standardnom radiografijom

Damjanovic T et al, Gen Physiol Bioph, 2009, 28: 277-283

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Pelvis Sake AV-fistula

VC

Ukupno, VC su detektovane u 136 (63.5%) od 214 HD bolesnika

%

Distribucija VC odredjena putem radiografije i US

14

25

5

56

AMC+AIC

AMC

AIC

NC

Kalcifikacije valvula: 89 (44%) Mitralna valvula: 68 (33.8%) Aortna valvula: 42 (21%)

Damjanovic T et al, Gen Physiol Bioph, 2009, 28: 277-283

%

%

%

%

I ne samo valvule….

distribucija %

AV

MV

AV+MV

Perikard

Horde

Papilarni m.

TV

25

19

24

13

2.5

2

2

Udruženost sa: godinama, muškim

polom, dijaliznim staţom, sHPT

Konsekvece (follow-up): IMLK,

HF, nagla smrt

Marković N, Dimković N i sar, Kardionefrologija 2005: 53-57

CV kalcifikacije u bolesnika sa eGFR< 30 ml/min (No=31)

parametar Bolesnici Kontrolna grupa p

Valvularne kalcifikacije

Mitral (%) 32.3% 0 p = 0.03

Aortic (%) 48.4% 9.5% p = 0.03

Karotidne arterije: IMT, plakovi i kalcifikacije

IMT levo (mm)*** 0.93 ± 0.14 0.74 ± 0.17 p = 0.000

IMT desno (mm)*** 0.96 ± 0.17 0.70 ± 0.12 p = 0.000

Plakovi levo (%) 96.8% 81% p = 0.079

Plakovi desno (%) 96.8% 90.5% p = 0.355

Kalcifikacije levo (mm)** 61.3% 23.8% p = 0.008

Kalcifikacije, desno (mm)* 58.1% 28.6% p = 0.038

Jankovic-Tirmenstajn B, 2009, Thesis in Nephrology

‘Klasični’ faktori rizika vankoštanih

kalcifikacija

Starost bolesnika

Trajanje dijaliznog leĉenja

Vrednost serumskog fosfata i CaxP proizvoda

Terapija vitaminom D3

Dijabetes i AGE

Povišen fibrinogen, CRP

Nizak albumin

Inflamatorni citokini

Modifikovani LDL

Hiperhomocisteinemija

Estrogen

Leptin

Genetski faktori

Inhibitorni proteini Inducibilni proteini

Osteopontin (OPN) Alkaline phosphatase (ALP)

Matrix Gla-protein (MGP) Osteocalcin (OC)

Fetuin (Ahsg) Osteonectin (ON)

Osteoprotegerin (OPG) Bone morphogenic protein (BMP) 2a

Cbfa-1

Proteini u vezi sa VC

Adapted from Cozzolino M et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:2511–2516

Genski polimorfizam za

Matrix metalloproteinase

Uobiĉajeni polimorfizam za MMP1 (2G/2G) i

MMP3 (6A/6A) dovodi se u vezu sa

povećanim kalcifikacijama koronarnih arterija i

stenozom karotidnih arterija1

MMP3 ekspresija je ko-lokalizovana sa

kalcijumskim depozitima u aterosklerotiĉnim

lezijama2

Ghilardi G et al, Stroke 2002; 33: 2408-2412

Libby P. Circulation 1995; 91: 2844-2850

Fetuin-A genski polimorfizam

Stenvinkel i sar. su pokazali da HBB sa

povišenim vrednostima inflamatornih markera i

sa AHSG 256Ser allel-om imaju niţe vrednosti

sFetuin-A i veći CV Mt

Isti autori su pokazali da znaĉajno niţe vrednosti

Fetuin-A u Švedskoj dijaliznoj populaciji sa

AHSG T256S allel-om, vode povećanom CV i

ukupnom Mt

Stenvinkel P et al. Kidney Int 2005; 67: 2383-92

Genski polimorfizam za Matrix GLA Protein (MGP)

Vitamin k-zavisan vanćelijski matriks protein, inhibira

deponovanje kalcijum-fosfata u kosti i arterijski zid

MGP je izraţeno eksprimiran u humanim ateromatoznim

plakovima1

Najĉešće detektovani MGP polimorfizmi su MGP-7 i MGP-

138 izoforme i MGP-138C varijanta je udruţena sa

povišenim serumskim MGP (+30%)2,3

U kliniĉkim studijama, MGP-7 AA homozigoti su imali

znaĉajno viši rizik ka kalcifikacijama femoralne arterije i

prisustvu femoralnih atsc. plakova u odnosu na osobe sa

drugim genotipom1

Shanahan CM et al, Clin Invest 1994; 93: 2392-402

Hermann SM et al, ATerioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2286-93

Farzaneh-Far A, et al, J Biol Chem 2001; 276: 32466-73

Serumski nivo desphospho-carboxylated MGP (dp-cMGP)

u bolesnika sa visokim i niskim skorom kalcifikacija (Adragao score and total calcification score).

Schlieper G et al, in press

p=0.042 p=0.011

Nivo PIVKA-II u plazmi (protein indukovan

deficitom vit K absence/antagonistima ) u HD

bolesnika

0.1

1

10

100

1000

PIV

KA

-II

(ng

/mL

)

The dotted line = upper limit of the normal range (2 ng/mL).

64% of our dialysis patients display a vitamin K deficiency

Vit K status correlate with better survival Schlieper G et al, in press

64%

Zašto gvoţdje?

Terapija gvoždjem kod bubrežnih

bolesnika

Deo neophodne strategije u leĉenju anemije

bubreţnog porekla

Opseg Tsat i rezervi (feritina) su veoma široke

Postojanje tzv ‘funkcionalnog deficita’

Kinetika Fe je u uremiji izmenjena uz izmenjen

odnos sekvestracija (Mf) : eritropoeza

Mogućnost deponovanja u mikrovaskularnoj

mreţi

Kalcificirajuća uremična

arteriolopatija (CUA)

Kalcifikacije malih krvih sudova, tromboze i tkivne nekroze (koţni ulkusi)

Pretpostavljeni faktori rizika: TBI

Ţenski pol

Dijabetes

Povišen sCa, sP i iPTH

Vezivaĉi P na bazi Ca

Terapija metabolitima vit D

Antagonisti vitamina K

Gojaznost/znaĉajan gubitak TT

Lokalna trauma

Koagulopatija

Prava prevalenca nije utvrdjena

Rana dijagnoza nedostaje

‘Two-hit’ hipoteza

Eksperimentalna studija

Pacovi izloţeni vit D/PTH hormonu

Dodatni ‘hit’ sa i.v. Fero-dekstranom

Akutne kalcifikacije mekih tkiva

Lokalne kalcifikacije direktno zavise od vrste

preparata Fe: Fe laktat vs. Fe dextran

Selye H et al. Can Med Assoc J 1961; 85: 770

Selye H et al. Rev Allergz 1961; 15:461

Selye H et al. Endocrinology 1962; 71: 554

Anghileri LJ, Calcif Tissue Int 1992; 51: 83

Povezanost CUA i terapije Fe: humani podaci

Pojava CUA posle i na mestu i.v. primene Fe

Kalcifikacije i tkivne gangrene kod 2 bolesnika sa feritinom >200 mg/ml; depoziti Fe na kalcifikovanoj periferiji

Detekcija Fe i Al u 12 bolesnika sa CUA neinvazivnom metodom (spektrofotometrijom)

Rees JK&Coles GA. Br Med J 1969; 2: 670

Rubinger D et al, AM J Kidney Dis 1986; 7: 125

Amuluru L et al, J AM Acad Dermatol 2009; 61: 73

Prvi histološki podaci Farah M et al, NDT 2011; 26: 191

Bolesnici sa

dijagnostikovanom CUA

od 1997-2009 (12)

Ĉešća pojava kod PD

(oralno vs. i.v. Fe?)

Depoziti Fe

u k.s. 11

oko k.s. 1

van oblasti CUA: 0

Br(%)

Predijalizni bolesnici

Dijalizni bolesnici

PD

HD

Duţina D leĉenja

DM

CAB

Dislipidemija

Ca vezivaĉi P

Aktivan Vit D

2

8

2

0-5 g (2.1)

8 (67%)

8 (67%)

10 (83%)

12 (100%)

12 (100%)

Uloga Fe u CUA: Mogući meganizmi

Primena Fe pojaĉava vaskularni

oksidativni stres

‘Two hit’ hipoteza sa aktivnim vit D + Fe

Koji su drugi predisponirajući faktori pored

‘two hits’

Fetuin A

osteopontin

Fe, oksidativni stres i VC

Uremija je stanje pojaĉanog ox stresa

Izlaganjem kulture vaskularnih mišićnih ćelija vodonik peroksidu,

zapaţena je transformacija ovih ćelija ka osteogenom fenotipu*

Istovremeno, inhibicijom H2O2 aktivnosti, blokirana je kalcifikacija

VGMĆ

Oksidativni stres moţe da ubrza apoptozu GMĆ i otpoĉne proces

kalcifikacije**

ROS su nadjeni oko kalcifikovanih fokusa u humanim vaskularnim

ćelijama#

8-OHdG, marker oksidativnog stresa, povišen je u HBI bolesnika i

korelira sa BMP-2 (ĉlan superfamilije TGF-β)

Povezanost Th Fe i sklonosti infekcijama (< f. Mf i C)

*Byon CH et al. J Blood Chem 2008; 283: 15319 ** Shroff RC et al, Circulation 2008; 118: 1748 #Liberman M et al, Atheroscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 463

Mimić-Oka et al, Renal Failure 2005; 27:345

Fe, oksidativni stres i VC Klinički podaci

Ispitivan je efekat i.v. terapije Fe na nivo AOPPs u plazmi (advanced oxidative protein products) u 79 HD bolesnika

Udruţenost ovih molekula sa: CCA IMT

serumskim feritinom

godišnjom dozom i.v. Fe

Podaci potvrdjeni i od strane Reis-s i saradnika kod 60 dijalizih bolesnika

Drueke T et al, Circulation 2002; 106: 2212

Reis KA et al, Int heart J 2005; 46: 255

Ostali molekulski mehanizmi

Fe u vezi sa inhibitornim efektom HO-1 (heat shock protein-32), enzima koji uĉestvuje u mineralizaciji osteoblasta

Fe inhibira metabolizam osteoblasta i preko nishodne regulacije gena za ALP, osteokalcin i cbfa-1

Najzad, dokazana je inverzna korelacija izmedju poremećaja mineralizacije i van-koštanih kalcifikacija

Lin TH et al, J CEll Phzsiol 2010; 222: 757

Zarjou A et al, J Bone Miner Res 2010; 25: 164

Ostali molekulski mehanizmi

Fe~FGF-23/Klotho

Klotho deficijentni miševi pokazuju ubrzano starenje, osteopeniju i vaskularne kalcifikacije

Fe inhibira proteaznu aktivnost, dovodi do porasta FGF-23 koji u stanju uremije nema fosfaturiĉni efekat te ulazi u circulus viciosus i dalje raste i potencira sHPT i hiperP

Hiperfosfatemija i povišen nivo FGF-23 su poznati faktori rizika za nastanak vaskularnih kalcifikacija

Durham BH et al, Ann Clin Biochem 2007; 44: 463

Adenez KL et al, J A, Soc Nephrol 2009; 20: 381

HBS

Gubitak krvi

ESA terapija

Smanjena raspoloţivost

Suppl i.v. Fe

Feritin

Hemosiderin

Fe

Fe RES

Fe

Fe Fe

Feritin Hemosiderin Transferin

Fe Labilno Fe

C i r k u l a c i j a

U zaključku Preparati Fe i dalje ostaju osnovna terapija renalne

anemije

I pored zaštitnih mehanizama, izvesna koliĉina

slobodnog Fe se ipak oslobadja u cirkulaciju

izazivajući oksidativni stres

vezujući se i sa drugim sem TR u senzitivnim organima (srce i

k.s.)

Postoji više vrsta preparata Fe sa razliĉitim

farmakološkim karakteristikama ukljuĉujući i mogućnost

izazivanja oksidativnog stresa

Nova oĉekivanja sa novim generacijom preparata:

carboxymaltose, ferumoxytol i ferric pyrophosphate