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Il vaccino HPV in due dosi come opportunità per aumentare la
copertura
Dati clinici a supporto della nuova posologia del vaccino HPV
Paolo Castiglia
Professore ordinario di Igiene Struttura di Igiene e Medicina Preventiva
Dipartimento di Scienze Biomediche AOU-Università di Sassari
Dichiarazione conflitto di interessi
Prof. Paolo Castiglia Professore ordinario di Igiene, Università di Sassari
Negli ultimi 3 anni
• ha condotto studi clinici vaccinali
• è stato advisor anche a livello internazionale
• ha ottenuto fees per consulenze
• ha ottenuto contributi per studi epidemiologici e clinici su
malattie prevenibili da vaccini
• è stato invitato a parlare a Congressi anche internazionali
da parte di GSK, Novartis, Pfizer, Sanofi
Prof. Castiglia vaccina se stesso e tutti i suoi familiari ogni anno
contro l’influenza stagionale, ha regolarmente vaccinato se stesso
ed i propri figli secondo i calendari emanati da Ministero, Regione
eseguendo anche vaccini consigliati in co-payment
Gli studi di immunobridging avevano
messo in luce una significativa maggiore
risposta immune delle bambine rispetto
alle donne adulte, sia per il vaccino
bivalente…..
CALENDARIO VACCINALE PER LA VITA
•Il rispetto di una schedula a 3 dosi è più complesso rispetto a
quella a 2 dosi in una fascia di età già affollata da richiami ed
altre vaccinazioni
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1997 1998 1999 2000 2001 2002
1 dose
2 dosi
3 dosi
coorte
Co
per
tura
%
Coperture per HPV in Italia al 31 12 2013
http://www.epicentro.iss.it/problemi/hpv/pdf/Aggiornamento_HPV_31122013.pdf
•La compliance di una schedula a 2 dosi può essere
pertanto maggiore di quella a 3 dosi
una schedula a 2 dosi, inoltre,
riduce certamente i costi di
acquisto del vaccino e di
somministrazione
Inoltre, una schedula a 2 dosi può
essere più facilmente
implementata in Paesi in via di
sviluppo, dove vincoli economici e
organizzativi limitano schedule
vaccinali complesse
…e semplifica, una volta a
regime, la continuità di
immunizzazione di soggetti che si
spostano da una nazione all’altra
TAKE HOME MESSAGES: VANTAGGI DELLA 2 DOSI
• Gli studi di immunobridging avevano messo in luce una
significativa maggiore risposta immune delle bambine
rispetto alle donne adulte
•Il rispetto di una schedula a 3 dosi è più complesso rispetto
a quella a 2 dosi
•Una schedula a 2 dosi è meglio accettata dalle vaccinande
•La compliance di una schedula a 2 dosi può essere
pertanto maggiore di quella a 3 dosi
•Una schedula a 2 dosi riduce i costi
•Una schedula a 2 dosi può essere più facilmente
implementata in Paesi in via di sviluppo dove vincoli
economici e organizzativi limitano schedule vaccinali
complesse
Vaccino bivalente 2-dosi (9-14 anni) – Sviluppo clinico
Studio “Proof of Concept” – Fase I/II HPV-048
Studio confermativo – Fase III HPV-070
Entrambi inseriti nel dossier registrativo
Studio HPV-048
Caratteristiche dello studio
Adolescenti/Giovani donne (N=960) di età 9-25 anni, stratificate per età (9–14, 15–19,
20–25 anni) [circa 80 soggetti per ogni fascia di età e gruppo]
Randomizzato, a gruppi paralleli, in cieco per i gruppi con la schedula 2-dosi
4 gruppi:
Follow-up fino a 60 mesi
Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86
Studio HPV-048 - Obiettivi
Obiettivi dello Studio
Obiettivi co-primari:
− Valutare l’immunogenicità di ciascuna schedula 2-dosi un mese dopo l’ultima dose e confrontarle con la schedula 3-dosi
− Valutare la reattogenicità riportata entro 7 giorni dopo la somministrazione di ciascuna dose
Obiettivi secondari:
− Valutare, per ciascun gruppo di età (9–14, 15–19 & 20–25 anni), la non-inferiorità delle GMTs per HPV 16 e 18 di ciascuna schedula 2-dosi vs la schedula 3-dosi nelle donne di 15-25 anni†
− Valutare la cinetica della risposta anticorpale
− Valutare la sicurezza
I rapporti tra le GMTs ottenute con le schedule 3-dosi e 2-dosi sono stati calcolati con 95% CI
CI, confidence interval; GMT, geometric mean titre †Range di età in cui è stata dimostrata l’efficacia
Romanowski B et al. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86
SD = standard deviation; TVC = total vaccinated cohort; *le percentuali sono calcolate sul numero di soggetti con dati sierologici disponibili
Studio HPV-048 Caratteristiche demografiche al basale (TVC)
La maggioranza (>96%) dei soggetti era di origine bianca Caucasica/Europea
Romanowski B et al. Human Vaccines 7 (12): 1374-86
Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-16 e -18 ai Mesi 7 e 24
Coorte ATP per l’immunogenicità
Romanowski B et al. Human Vaccines 7 (12): 1374-86
Tutti i soggetti inizialmente sieronegativi per gli anticorpi vs HPV16 e 18 hanno presentato sieroconversione 1 mese dopo l’ultima dose di vaccino (Mese 3 per la schedula 0, 2 e Mese 7 per gli altri gruppi)
Al Mese 7, la schedula 3-dosi non è risultata superiore alle schedule 2-dosi per entrambi gli anticorpi vs HPV16 e 18, ad eccezione degli anticorpi vs HPV-16 vs la schedula 2-dosi 40/40F M0,2
Cinetica della risposta immunitaria – GMTs (ELISA) per HPV-16 e HPV-18 al Mese 24
Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-16 e -18 al Mese M48
2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l’immunogenicità
La sieropositività per HPV-16 e HPV-18 è stata mantenuta fino al Mese 48
Le cinetiche degli anticorpi vs HPV-16 e HPV-18 sono simili nei due gruppi
– le GMTs sono superiori al plateau rilevato nelle donne con protezione sostenuta nel tempo (studi HPV-001/007)
– le GMTs sono superiori ai livelli ottenuti dopo infezione naturale (studio HPV-008)
HPV-16 GMT HPV-18 GMT
Romanowski B et al. Eurogin 2013
2-dosi 9-14 anni
3-dosi 15-25 anni
Plateau Nat. Inf.
Plateau Nat. Inf.
2-dosi 9-14 anni
3-dosi 15-25 anni
Studio HPV-048
Risposte anticorpali vs HPV-16 e -18 al Mese 48 2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni)
Coorte ATP per l’immunogenicità
3D = 3-dosi; 2D= 2-dosi; ATP = according-to-protocol; CI = confidence interval; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; GMT= geometric mean titre
I rapporti tra le GMTs (3D:2D) sono risultati vicini a 1
HPV-16 HPV-18
GMTs 3D (15-25 anni) / 2D (9-14 anni)
(95% CI)
GMTs 3D (15-25 anni) / 2D (9-14 anni)
(95% CI)
1.08 (0.78; 1.48)
1.11 (0.78; 1.58)
Romanowski B et al. Eurogin 2013
La non inferiorità della schedula 2-dosi era dimostrata se il limite superiore del CI 95% del rapporto tra le GMTs (3-dosi vs 2 dosi) era <2
Studio HPV-048 Risposta anticorpale vs HPV-31 e -45 al Mese 48
2-dosi (9-14 anni) vs 3-dosi (15-25 anni) Coorte ATP per l’immunogenicità)
ATP = according-to-protocol; CI= confidence interval; ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay; GMT= geometric mean titre
Le cinetiche degli anticorpi vs HPV-31 e HPV-45 sono simili nei due gruppi
HPV-31 HPV-45
GMT (95% CI)
GMT (95% CI)
20/20 M 0,6 (9–14 anni) 195.5 (144.8; 263.9)
156.6 (114.2; 214.7)
20/20 M 0,1,6 (15–25 anni) 241.7 (166.7; 350.3)
147.2 (102.0; 212.5)
Valori GMTs (ELISA) per HPV-31 e HPV-45 al Mese 48
Romanowski B et al. Eurogin 2013
I profili di safety sono risultati clinicamente accettabili in tutti i gruppi fino al Mese 24
Fino al mese 48, nessun SAEs è stato considerato correlato alla vaccinazione
TVC = Total vaccinated cohort; AE = Evento Avverso; SAE = Evento avverso grave;
Studio HPV-048 Safety ai Mesi 24 e 48 (TVC)
Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86; Romanowski B et al. Eurogin 2013
Studio HPV-048 Considerazioni
L’immunogenicità del vaccino bivalente 2-dosi nelle
adolescenti di 9-14 anni è non-inferiore a quella della schedula 3-dosi nelle ragazze/giovani donne di 15-25 anni
Le risposte anticorpali vs HPV-16 e -18 e vs i tipi HPV non vaccinali -31 e -45 presentano cinetiche simili con le due schedule 2-dosi e 3-dosi
La risposta immunitaria è sostenuta nel tempo fino a 4 anni dopo la vaccinazione
il vaccino bivalente ha mostrato un profilo di safety accettabile sia con la schedula 2-dosi che con quella 3-dosi
Romanowski B et al.. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1374-86; Romanowski B et al. Eurogin 2013
3 Gruppi paralleli
N: 1447
3 Dosi: 0,1,6
(15-25 anni)
N: 482
2 Dosi: 0,6
(9-14 anni)
N: 550
2 Dosi: 0,12
(9-14 anni)
N: 415
Disegno: In aperto, randomizzato, a gruppi paralleli
Paesi: Canada, Germania, Italia, Taiwan, Tailandia
Follow-up fino a 36 mesi
Studio HPV-070
Puthanakit T et al. Eurogin 2013
Obiettivo primario:
Dimostrare la non-inferiorità della risposta immunitaria (ELISA) per HPV-16 e -18 del
vaccino bivalente 2-dosi (0,6 m; 9-14 anni) vs vaccino bivalente 3-dosi (0,1,6 m; 15-25 anni) al Mese 7, in
termini di:
− Tassi di sierconversione: UL del 95% CI per la differenza tra gruppi <5%
− GMTs: UL del 95% CI del GMR (GMT 3-dose/GMT 2-dose) <2
Obiettivi secondari:
− Misurare la risposta immunitaria vs HPV-16 e -18 (ELISA, PBNA e CMI, cioè mediata dalle cellule B e T specifiche) fino a 36 mesi dopo l’ultima dose (sottogruppo)
− Risposta immunitaria (test ELISA e CMI) per HPV-31 e -45
− Sicurezza: reattogenicità, sicurezza e valutazione della compliance al completamento
della schedula
Studio HPV-070 Obiettivi
Puthanakit T et al. Eurogin 2013
Studio HPV-070 Risultati al Mese 7 (ATP)
Sulla base della risposta anticorpale (ELISA) vs HPV-16 e -18, la non-inferiorità della schedula 2-dosi (M0,6) nelle adolescenti di età 9-14 anni rispetto alla schedula 3-dosi (M0,1,6) nelle ragazze/giovani donne di età 15-25 anni è stata dimostrata
>98.9% dei soggetti inizialmente sieronegativi hanno presentato sieroconversione per gli anticorpi vs HPV-16/18/31/45 (ELISA)
Le GMTs (ELISA) degli anticorpi vs HPV-16/18/31/45 GMT (ELISA) e le risposte immunitarie cellulo-mediate sono risultate simili (analisi descrittiva) nei due gruppi 2-dosi (9-14 anni) e 3-dosi (15-25 anni) Le risposte degli anticorpi neutralizzanti vs HPV-16/ e -18 (PBNA) sono risultate più elevare nel gruppo 2-dosi rispetto al gruppo 3-dosi
Puthanakit T et al. Eurogin 2013
Al Mese 7, i tassi di sieroconversione ottenuti con la schedula 2-dosi sono risultati non inferiori a quelli ottenuti con la schedula 3-dosi
Tutti i soggetti sono risultati sieropositivi per HPV-16 e HPV-18 un mese dopo la somministrazione dell’ultima dose di vaccino
Differenza nel tasso di sieroconversione
(Gruppo 2 meno Gruppo 1)
95 % CI
Anticorpi Gruppo 1 N % Gruppo 2 N % Differenza % LL UL
HPV-16 HPV(0,6) 492 100 HPV(0,1,6) 380 100 HPV(0,1,6) - HPV(0,6) 0.00 -1.00 0.78
HPV-18 HPV(0,6) 497 100 HPV(0,1,6) 412 100 HPV(0,1,6) - HPV(0,6) 0.00 -0.92 0.77
HPV (0,6) = Femmine di di età 9-14 anni che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino HPV-16/18 L1 VLP-AS04 al Giorno 0 e al Mese 6 HPV (0,1,6) = Femmine di età 15-25 anni che hanno ricevuto 3 dosi di vaccino HPV-16/18 L1 VLP-AS04 Giorno 0, al Mese 1 e al Mese 6 N = nr di soggetti con risultati disponibili % = percentuale di soggetti con concentrazione di anticorpi IgG vs HPV 16 VLP ≥ 8 EU/ml e vs HPV 18VLP ≥ 7 EU/ml 95% CI = Intervallo di Confidenza al 95%; LL = lower limit (limite inferiore), UL = upper limit (limite superiore)
Il limite superiore (UL) dell’intervallo di confidenza (CI) 95% per la differenza (Tasso sieroconversione 3-dosi meno tasso sieroconversione 2-dosi) è <5%
Studio HPV-070 – Risultati M7 Il 1° obiettivo co-primario è stato raggiunto
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al.
Al Mese 7, i titoli anticorpali ottenuti con la schedula 2-dosi sono
non-inferiori a quelli della schedula 3-dosi
Mese 7
3-dosi in
15-25
anni (N)
3-dosi in
15-25 anni
(GMTs)
2-dosi in
9-14 anni
(N)
2-dosi in
9-14 anni
(GMTs)
Rapporto
GMT
3d/2d
LL
UL
HPV-16 352 10234.5 488 9400.1 1.09 0.97 1.22
HPV-18 382 5002.6 493 5909.1 0.85 0.76 0.95
Il limite superiore del 95% CI per il rapporto tra GMT (GMT 3-Dosi/GMT 2-dosi) è <2
Studio HPV-070 – Risultati M7 Il 2° obiettivo co-primario è stato raggiunto
La non inferiorità della schedula 2-dosi vs la schedula 3-dosi è stata dimostrata per entrambi gli Ab vs HPV-16 e HPV-18 misurati con ELISA
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al.
Un mese dopo la somministrazione dell’ultima dose di vaccino, tutti i soggetti presentavano sieroconversione per HPV-16 e HPV-18
I livelli di anticorpi neutralizzanti ottenuti con la schedula 2-dosi appaiono superiori a quelli ottenuti con la schedula 3-dose*
Sottogruppo dei soggetti inizialmente sieronegativi dalla coorte ATP per l’immunogenicità *Non è stato effettuato un confronto statistico, tuttavia i 95% CI non si sovrappongono
3-dosi 15-25
anni (N)
3-dosi 15-25 anni
(GMTs, ED50)
95% CI 2-dosi
9-14 anni (N)
2-dosi 9-14 anni
(GMTs,ED50) 95% CI
Mese 7
HPV-16 99 31206.4
23990.7-40592.5
103 77625.4 63204.3-95336.8
HPV-18 99 13958.1
10915.3-17849.0
103 23005.7 19326.8-27385.0
Studio HPV-070 – Risultati M7 Anticorpi neutralizzanti (PBNA)
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs;
Anticorpi anti-HPV 31 & 45 (ELISA, obiettivo esploratorio)
I livelli di anticorpi vs HPV 31 & 45 ottenuti con la schedula 2-dosi sono confrontabili, o anche superiori, a quelli ottenuti con la schedula 3-dosi
Sottogruppo di soggetti inizialmente sieronegativi dalla coorte ATP per l’immunogenicità
*Non è stato effettuato un confronto statistico, tuttavia i 95% CI per HPV 45 non si sovrappongono
3-dosi
15-25
anni (%)
3-dosi
15-25 anni
(GMTs)
95% CI
2-dosi
9-14
anni (%)
2-dosi
9-14 anni
(GMTs)
95% CI
Mese 7 HPV-31 98.9% 1224.9 955.8-1569.9 100% 1680.9 1426.4-1980.7
HPV-45 100% 1073.0 879.7-1308.8 100% 1798.0 1494.2-2163.6
Studio HPV-070 – Risultati M7 Titoli anticorpali per HPV 31 e 45
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs;
Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-16 Mese 7
Anticorpi per HPV-16 - ELISA Anticorpi neutralizzanti per HPV-16 - PBNA
Cellule B specifiche per HPV-16 Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-16
3935.5
(1838.5 - 6975.5) 3691.0
(1889.0 - 5214.0)
9400.1
(8818.3 - 10020.4)
10234.5
(9258.3 - 11313.6)
77625.4
(63204.3 - 95336.8) 31206.4
(23990.7 - 40592.5)
2256.0
(955.0 - 5296.0) 1669.0
(849.0 - 3114.0)
Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; PBNA=pseudovirion-based neutralisation assay. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA e PBNA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Infezione naturale=GMTs per anti-HPV-16 misurati con ELISA in donne pari a 29.8 EU/mL (studio HPV-008 [Paavonen et al. Lancet 2007; 369: 2161-70]. Plateau=GMTs misurate con ELISA al livello di plateau pari a 397.8 EU/mL (HPV-16) e 297.3 EU/mL (HPV-18) per donne di età 15–25 anni (Studio HPV-007). Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili
N=72 N=50 N=72 N=54
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases
23005.7
(19326.8 - 27385.0) 13958.1
(10915.3 - 17849.0)
2629.0
(1606.0 - 4256.0)
1875.5
(1147.0 – 2565.0) 946.5
(407.0 - 2500.0)
837.0
(430.0 - 1876.0)
5909.1
(5508.9 - 6338.4)
5002.6
(4572.6 - 5473.1)
Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; PBNA=pseudovirion-based neutralisation assay. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA e PBNA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e
T. Infezione naturale=GMTs per anti-HPV-18 misurati con ELISA in donne pari a 22.6 EU/mL (Studio HPV-008 [Paavonen et al. Lancet 2007; 369: 2161-70]. Plateau=GMTs misurate con ELISA al livello di
plateau pari a 397.8 EU/mL (HPV-16) e 297.3 EU/mL (HPV-18) per donne di età 15–25 anni (Studio HPV-007). Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili
N=70 N=53 N=69 N=58
Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-18 Mese 7
Anticorpi per HPV-18 - ELISA Anticorpi neutralizzanti per HPV-18 - PBNA
Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-18 Cellule B specifiche per HPV-18
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases
Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-31 Mese 7
Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; N=numero di soggetti con risultati pre-vaccinazione disponibili. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA, le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili
158.0
(0.0 - 388.0)
93.5
(0.0 - 273.5)
2769.0
(1423.0-4351.0) 2209.5
(1043.0 - 3586.0)
N=78 N=60 N=76 N=66
Anticorpi per HPV-31 - ELISA
Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-31 Cellule B specifiche per HPV-31
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases
144.0
(0.0-338.0) 142.0
(31.0-317.0)
2825.5
(1329.0 - 4087.5)
1635.0
(927.0 - 2873.0)
N=77 N=61 N=76 N=67
Studio HPV-070 - Risposte immunitarie vs HPV-45 Mese 7
Anticorpi per HPV-45 - ELISA
Cellule B specifiche per HPV-45 Cellule T-CD4+ specifiche per HPV-45
Soggetti inizialmente sieronegativi; ATP coorte per l’immunogenicità. 2D=2-dosi; 3D=3-dosi; ATP=according-to-protocol; ELISA=Enzyme-linked immunosorbent assay; EU/mL=unità ELISA per millilitro; M=Mese; N=numero di soggetti con risultati pre-vaccinazione disponibili. I valori in parentesi rappresentano il 95% CI (limiti inferiore e superiore) per i test ELISA, e le differenze interquartili (Q1-Q3) per le risposte delle cellule B e T. Cellule CD4+ T che esprimevano almeno 2 differenti citochine (CD40L, IFNg, IL-2, o TNFα). Risposta delle cellule B di memoria misurate in soggetti con cellule B rilevabili
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases
Studio HPV-070 – Safety
Profilo di sicurezza con le schedule 2-dosi e 3-dosi:
Sintomi locali sollecitati
il vaccino bivalente ha mostrato un profilo di safety clinicamente accettabile con entrambe le schedule 2- e 3-dosi
Disponibile al sito: http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114700?study_ids=114700#rs; Puthanakit T et al. Submitted to The Lancet Infectious Diseases
Conclusioni - 1 Gli studi HPV-048 (M48) e HPV-070 (M7) hanno dimostrato in modo
consistente che l’immunogenicità del vaccino bivalente somministrato con la schedula 2-dosi è non inferiore a quella della schedula 3-dosi
Le risposte anticorpali vs HPV16 e 18 e vs tipi HPV non-vaccinali 31 e 45 ottenute con la schedula 2-dosi sono confrontabili a quelle della schedula 3-dosi e sono mantenute fino a 48 mesi
In linea con i risultati anticorpali, la schedula 2-dosi ha determinato risposte delle cellule T e B confrontabili con quelle ottenute con la schedula 3-dosi
I risultati relativi alla valutazione mediante PBNA suggeriscono che non solo l’entità ma anche la qualità della risposta immunitaria ottenuta con la schedula 2-dosi è in linea con quella della schedula 3-dosi
ll profilo di safety della schedula 2-dosi è simile a quello della schedula 3-dosi
Conclusioni - 2
il vaccino bivalente garantisce elevata protezione vs il CCU (93%) con una schedula più semplice e più accessibile
Sulla base dei dati di immunogenicità ottenuti negli studi HPV-048 e HPV-070, l'efficacia del vaccino bivalente ottenuta nelle ragazze/giovani donne di età 15-25 anni viene estesa alla fascia di età compresa tra i 9 e i 14 anni
il vaccino bivalente è il primo vaccino anti-HPV con dati consistenti a supporto della schedula 2-dosi e ad essere stato autorizzato per l’utilizzo di questa schedula nelle 12enni (+ 2 anni catch-up)
vaccino bivalente 2-dosi in adolescenti 9-10 anni Setting “Real-life” Setting
Vaccine 2014; 32: 725–732
Investigator Sponsored Study GSK ha fornito solo i tests ELISA , che sono stati effettuati c/o la Ghent University
Introduzione
Studio in aperto, non randomizzato, di immunogenicità e safety
Confronto della schedula 2-dosi vs 3-dosi − Adolescenti di età 9-10 anni: schedula “estesa” 2-dosi 0,6
(+60) mesi (n=1026) o schedula standard 3-dosi 0,1,6 mesi (n=476)
− Donne di età 18-24 anni: schedula standard 3-dosi 0,1,6 mesi (n=500)
Interim analysis al Mese 21
Follow-up pianificato fino al Mese 120
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
Disegno dello studio
Randomizzazione N=2000
9-10y (0,6) +60
18-24y (0,1,6)
9-10y (0,1,6)
M-7
1st Interim analysis
M-21 M-120
M-60
M-72
Valutazione immunogenicità
M0 M1 M6
Somministrazione dose
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
Rapporti GMTs vs HPV 16 e 18 3D/2D al Mese 21 Analisi di non-inferiorità
Rapporto GMT Donne 3D/Adolescenti 2D
(95%CI)
Rapporto GMT Adolescenti 3D/2D
(95%CI)
HPV 16 0.7 (0.7-0.8)
1.7 (1.5-1.8)
HPV 18 0.7 (0.6-0.8)
1.7 (1.5-1.9)
Criterio di non-inferiorità rispettato se il limite superiore del 95%CI è <2.0
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
GMTs vs HPV 16 (ELISA)
HPV 16 Adolescenti 9-10
2D (M,0-6) GMT(95%CI),EU/mL
Adolescenti 9-10
3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL
Donne 18-24 3D (M,0-
1-6) GMT(95%CI),EU/mL
Mese 7 10442 (9894-11020)
18219 (16833-19720)
6991 (6333-7717)
Mese-21 1432 (1357-1510)
2376 (2216-2547)
1035 (953-1125)
Tutte le partecipanti erano sieropositive ai Mesi 7 e 21 per HPV 16
La risposta immunitaria nelle adolescenti che hanno ricevuto 3D è più elevata di quella osservata nelle donne
Le stime puntuali sono inferiori nelle adolescenti che hanno ricevuto 2D vs 3D, tuttavia l’analisi statistica ha dimostrato la non-inferiorità
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
GMTs vs HPV 18 (ELISA)
HPV 18 Adolescenti 9-10
2D (M,0-6) GMT(95%CI),EU/mL
Adolescenti 9-10
3D (M,0-1-6) GMT(95%CI),EU/mL
Donne 18-24 3D (M,0-
1-6) GMT(95%CI),EU/mL
Mese-7 5837 (5517-6175)
8912 (8198-9687)
3483 (3164-3834)
Mese-21 619 (583-657)
1036 (952-1127)
438 (395-485)
La risposta immunitaria nelle adolescenti che hanno ricevuto 3D è più elevata di quella osservata nelle donne
Tutte le partecipanti erano sieropositive ai Mesi 7 e 21 per HPV 18
Le stime puntuali sono inferiori nelle adolescenti che hanno ricevuto 2D vs 3D, tuttavia l’analisi statistica ha dimostrato la non-inferiorità
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
Cinetiche Ab vs HPV 16
Plateau derivato dallo studio PATRICIA Ref: Paavonen J et al. Lancet 2007
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
Cinetiche Ab vs HPV 18
Plateau derivato dallo studio PATRICIA Ref: Paavonen J et al. Lancet 2007
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
Safety nelle partecipanti che hanno ricevuto almeno 1 dose - AEs sollecitati dopo ogni vaccinazione
• No ritiri per AE
• No AE gravi o fatali
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
Conclusioni
L’immunogenicità con 2-dosi nelle adolescenti 9-10 anni è non-inferiore a quella delle 3-dosi in donne 18-24 anni in un setting “Real-life” − Risultati consistenti con i dati degli studi HPV 048 e 070
In adolescenti 9-10 anni, l’immunogenicità con 2-dosi è non-inferiore a quella delle 3-dosi − Informazione nuova e importante
Primo studio “Real-life” che ha dimostrato come una schedula ridotta possa determinare: − Abbassare i costi programmatici − Aumentare l’accessibilità − Aumentare la compliance alla vaccinazione anti-HPV
Lazcano-Ponce E et al. Vaccine 2014; 32: 725–732
ESPID 2014
Studio HPV-070
Risposta immunitaria vs HPV-16 e HPV-18
Il vaccino anti-HPV bivalente adiuvato con AS04 ha dimostrato la non-inferiorità della risposta immunitaria vs HPV-16 e HPV-18 quando somministrato secondo la schedula 2-dosi – ai Mesi 0,12 o ai Mesi 0,6 - in adolescenti (9-14 anni) vs la schedula 3-dosi (Mesi 0,1,6) in ragazze/giovani donne (15-25 anni)
CONCLUSIONI L’ “Avidità” degli anticorpi appare simile tra la schedula 2-dosi (9-14 anni) e la schedula 3-dosi (15-25 anni) per entrambi gli anticorpi anti-HPV-16 e anti-HPV-18 misurati 1 mese dopo l’ultima dose di vaccino bivalente
Questi dati qualitativi della risposta anticorpale supportano ulteriormente il simile profilo immunologico del vaccino bivalente adiuvato con AS04 somministrato in 2-dosi nelle adolescenti rispetto alla schedula standard 3-dosi nelle ragazze/giovani donne1,2
1. Puthanakit T et al. EUROGIN 2013, Florence, Italy; 2. Puthanakit T et al. WSPID 2013, Cape Town, South Africa
UPDATE: STUDY 070
Dobson SRM et al.
Vaccino Quadrivalente Schedula 2-dosi
Si tratta di una sottopopolazione dello stesso studio
Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial.
Dobson SR et al. JAMA 2013; 309 (17): 1793-802
Studio indipendente, controllato, randomizzato, multicentrico (Quebec, British Columbia e Nova Scotia)
3 gruppi e 2 schedule: - Gruppo 1, 9-13 anni - 2 dosi a 0, 6 mesi (n=194)
- Gruppo 2, 9-13 anni – 3 dosi at 0, 2 e 6 mesi (n=187)
- Gruppo 3, 16-26 anni – 3 dosi at 0, 2 e 6 mesi (n=203)
Al Mese 36 metà dei soggetti sono stati valutati usando il test Merck (cLIA) per la misurazione degli anticorpi sierici per HPV-6, 11, 16 e 18
Risultati
Al Mese 7, le risposte anticorpali per HPV-16, 18, 6, 11 con 2-dosi nelle adolescenti (9-13aa) erano non inferiori a quelle della schedula 3-dosi nelle giovani donne adulte (16-26aa), e tale non inferiorità è stata mantenuta al Mese 36
Tuttavia, nelle adolescenti le risposte anticorpali con 2 dosi non hanno rispettato la non inferiorità vs le 3 dosi per HPV-18 dal Mese 24 e per HPV-6 dal Mese 36
Conclusioni degli Autori: “Because of the loss of non inferiority to some genotypes at 24 to 36 months in girls given 2 doses vs 3 doses, more data on the duration of protection are needed before reduced-dose schedules can be recommended.”
Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses with HPV vaccination
Smolen KK et al; Vaccine 2012; 30: 3572-3579
2-dosi 9-13 anni
3-dosi 9-13 anni
3-dosi 16-26 anni
Il Gruppo che ha ricevuto solo 2 dosi (Gruppo 1) ha avuto una risposta significativamente inferiore per HPV 6, 16 e18
Risposta delle cellule T nei 3 gruppi
Age of recipient and number of doses differentially impact human B and T cell immune memory responses with HPV vaccination
Smolen KK et al; Vaccine 2012; 30: 3572-3579
Conclusioni degli Autori: ‘’we would suggest that the most optimal vaccination schedule for Q-HPV administration would be a 3 dose schedule in 9-13 year old girls’’
Risposta delle cellule B nelle adolescenti 9-13 anni dopo 2 dosi (Mesi 0,6) di vaccino quadrivalente
Update of sections 4.2 and 5.1 of the Summary of Product Characteristics (SmPC) to include an alternative 2-dose vaccination schedule in children aged from 9 to 13 years. The Package leaflet is updated accordingly
Vantaggi della schedula a due dosi (I)
• Non inferiorità della schedula a 2 dosi rispetto alla 3 dosi per
HPV-16 e -18
• La schedula a 2 dosi del bivalente potrebbe essere anche
superiore a quella a 3 dosi
• Il bivalente a 2 dosi mostra effetto di cross-protezione su HPV-
31 e -45
• Le 2 dosi rendono più semplice la somministrazione,
• Le 2 dosi facilitano l’accettabilità,
• In particolare, con la possibilità per il bivalente di ottenere
l’autorizzazione per la somministrazione della seconda dose a
12 mesi, si aumenta la flessibilità della schedula
• Le 2 dosi facilitano l’accessibilità,
• Possibilità di aumentare la compliance per una schedula
completa
Vantaggi della schedula a due dosi (II)
• Possibilità di aumentare la copertura
• Migliore rapporto costo efficacia e costo utilità
• Possibilità di liberare risorse che possono essere investite per
coorti aggiuntive, gruppi di soggetti a rischio ed altri target o
per interventi migliorativi dell’offerta
• Inoltre, una schedula a 2 dosi può essere più facilmente
implementata in Paesi in via di sviluppo, dove vincoli economici
e organizzativi limitano schedule vaccinali complesse
• semplifica, una volta a regime, la continuità di immunizzazione
di soggetti che si spostano da una nazione all’altra
Pending della schedula a due dosi
• Necessità di attento monitoraggio dell’efficacia della schedula a
2 dosi rispetto alle 3 dosi (EPAR quadrivalente)
• Necessità di dover eventualmente prevedere un booster nel
futuro (EPAR quadrivalente)
• Maggiore sforzo organizzativo nel passaggio alla nuova
schedula per la gestione di schedule diverse (maggiore criticità
per il quadrivalente, meno flessibile)
• Attenzione nella comunicazione per rimarcare che il passaggio
alle 2 dosi è un’evoluzione migliorativa, derivante da
un’efficacia vaccinale superiore a quella clinica prevista, e non
un errore del passato