HPVHPV - - HPVHPV - - HPVHPV

InfectoGin/UFPR

Coonteúdo

Informações básicas – história Informações básicas – história naturalnatural

OncogêneseOncogênese VacinasVacinas Rastreamento do CCRastreamento do CC

CRISTA DE GALOCRISTA DE GALO

HPV: ESTRUTURA VIRAL HPV: ESTRUTURA VIRAL GENOMA

E (EARLY) L C R L ( LATE)

45%45% E1- E8 E5- E6- E7 15% 40%15% 40% L1 - L2

POTENCIAL POTENCIAL ONCOGÊNICOONCOGÊNICO

EXPRESSÃO DOSEXPRESSÃO DOSGENES VIRAISGENES VIRAIS

PROTEPROTEÍÍNAS ESTRUTURAISNAS ESTRUTURAISCAPSCAPSÍÍDEO PROTDEO PROTÉÉICOICO

REPLICAREPLICAÇÇÃO VIRALÃO VIRAL

TRANSFORMATRANSFORMAÇÇÃOÃOCELULARCELULAR

P 53P 53 RBRB

SIGOSIGO

HPV – Prevalência X IdadeHPV – Prevalência X Idade

InfectoGin/UFPR

Pele Pele NormalNormal

Solução de Solução de ContinuidadeContinuidade

11 22

HPV – Mecanismo da InfecçãoHPV – Mecanismo da Infecção

InfectoGin/UFPR

Infecção ViralInfecção Viral Multiplicação Multiplicação Viral/LesãoViral/Lesão

33 44

HPV – Mecanismo da InfecçãoHPV – Mecanismo da Infecção

InfectoGin/UFPR

HPV – Formas de HPV – Formas de ApresentaçãoApresentação

HPV – Formas de HPV – Formas de ApresentaçãoApresentação

LatentLatentee

Sub-Sub-clinicaclinica

CondilomaCondiloma

LatenteLatenteSub-ClínicaSub-Clínica

CondilomaCondiloma

InfectoGin/UFPR

ESPECTRO CLINICO DA INF.GENITAL P/HPVESPECTRO CLINICO DA INF.GENITAL P/HPV

LATENTE CONDILOMA

ESPECTRO CLINICO DA INF.GENITAL P/HPVESPECTRO CLINICO DA INF.GENITAL P/HPV

NIC 2,3 Cancer Invasor

31%

39%

11%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

12-18 meses6-12 meses1-6 meses

ELIMINAÇÃO DO HPVELIMINAÇÃO DO HPV

Ho et al. NEMJ 1998; 328:423-8InfectoGin/UFPR

HPV – Prevalência das Formas ClínicasHPV – Prevalência das Formas Clínicas

InfectoGin/UFPR

Idade – Incidência específica

0

5

10

15

20

20-24 25-2925-2925-2925-29 30-34 35-3935-3935-3935-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

Idade (anos)

HP

V O

nc

og

en

ico

(%

)H

PV

On

co

ge

nic

o (

%)

02468

101214161820

Ida

de

/tax

a d

e in

cid

ên

cia

p

ad

ron

iza

da

par

a ca

nce

r ce

rvic

al (

100

.00

0)

Ida

de

/tax

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cid

ên

cia

p

ad

ron

iza

da

par

a ca

nce

r ce

rvic

al (

100

.00

0)

Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

SIGOSIGO

HPV - EVOLUÇÃO

COITOCOITO

LATÊNCIALATÊNCIA CONDILOMACONDILOMA N I CN I C

MICRO-SOLUÇÕES DE MICRO-SOLUÇÕES DE CONTINUIDADECONTINUIDADE

REPLICAÇÃO DO HPV-DNAREPLICAÇÃO DO HPV-DNA

Infectogin/DST-AIDS/UFPRInfectogin/DST-AIDS/UFPR

SIGOSIGO

Eliminação dos vírusEliminação dos vírusCélulas Epiteliais Células Epiteliais SobrecarregadasSobrecarregadas

Infecção pelo HPV: Ciclo Biologico

Epitélio NormalEpitélio Normal

SuperfícieSuperfície CervicalCervical

Membrana BasalMembrana Basal

Células BasaisCélulas Basais(tronco)(tronco)

Células Células Para-basais Para-basais

CamadaCamada Escamosa Escamosa

CamadaCamada EscamosaEscamosa

MaduraMadura

Infecção das Infecção das Células Basais Células Basais

(E1 e E2)(E1 e E2)

DNA Viral EpisomalDNA Viral Episomal no Núcleo da Célula no Núcleo da Célula

(E1 e E2, E6 e E7)(E1 e E2, E6 e E7)

Replicação do DNA Viral Replicação do DNA Viral (E6 e E7)(E6 e E7)

Ajuntamento ViralAjuntamento Viral(L1 e L2)(L1 e L2)

. .

. .

.

.

.

Epitélio InfectadoEpitélio Infectado

1. Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46–54.

SIGOSIGO

Infecção pelo HPV: Alterações no Epitélio Escamoso Cervical

*NIC = neoplasia intra-epitelial cervical Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.

Colo UterinoColo Uterino NormalNormal

Infecção pelo HPV /Infecção pelo HPV /NIC* 1NIC* 1

NIC 2 / NIC 3/ CâncerNIC 2 / NIC 3/ Câncer

SIGOSIGO

História Natural da Infecção pelo HPV de Alto Risco: Potencial Progressão para o Câncer 1

~1 Ano

2–5 Anos

4–5 Anos

Câncer Invasivo

InfecçãoInfecção PersistentePersistente

Infecção Infecção TransienteTransiente

CIN 1CIN 1

Lesão de Lesão de Baixo RiscoBaixo Risco

Até 2 Anos

9–15 Anos

Infecção pelo HPV

CIN 2/3CIN 2/3

Lesão de Lesão de Alto RiscoAlto Risco

1. Adaptado de Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578.

SIGOSIGO

HPV / CIN IHPV / CIN I

NORMALNORMALPERSISTENCIAPERSISTENCIA

REGRESSÃOREGRESSÃO

HPV - ONCOGÊNESEH P VH P V

• TIPOTIPO• CARGACARGA

• PERSISTÊNCIAPERSISTÊNCIA

OUTROS FATORESOUTROS FATORES• DST (Clamídia)DST (Clamídia)

• PARIDADEPARIDADE• C.H.O.C.H.O.• FUMOFUMO

TECIDOTECIDO•CELS. METAPL.CELS. METAPL.•OUTROSOUTROS

IMUNIDADEIMUNIDADE•CÉL. MEDIADORASCÉL. MEDIADORAS•HLAHLA•DROGAS / DOENÇAS DROGAS / DOENÇAS IMUNOSUPRES.IMUNOSUPRES.

SIGOSIGO

HPV - ONCOGÊNESE ONCOGENSONCOGENS RadiaçãoRadiação Mutag. QuimicosMutag. Quimicos

L I E L I E C AC A

DANO AO DNADANO AO DNA

MANTER A CEL.MANTER A CEL.EM G1 = reparoEM G1 = reparo

APOPTOSEAPOPTOSE

E 6 = estimula degradação da p53E 6 = estimula degradação da p53

P 5 3P 5 3

IMORTALIZA CELS ALTERADASIMORTALIZA CELS ALTERADAS

SIGOSIGO

Bolo de Chocolate

AA

BB EE

DDCC

ChocolateChocolate

Bolo da Oncogênese Cervical

AA

BB EE

DDCC

HVPHVP

HPV – OncogêneseHPV – OncogêneseHPV – OncogêneseHPV – Oncogênese

InfectoGin/UFPR

PERSISTÊNCIAPERSISTÊNCIA CARGA VIRALCARGA VIRAL CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

Baixo riscoBaixo risco

associado a condilomaassociado a condilomaacuminado e lesões de baixo grauacuminado e lesões de baixo grau

Alto riscoAlto risco

associado a associado a lesões de alto graulesões de alto grau

statusstatusimuneimune

Tipo Tipo dede HPVHPV

OUTRAS INFECÇÕES (Clamídea)OUTRAS INFECÇÕES :

Clamídea p.ex

InfectoGin/UFPR

Condilomas: TratamentoCondilomas: Tratamento

ATAATA5 FU5 FU

PODOFILINAPODOFILINAPODOFILOTOXPODOFILOTOX

LASERLASER

ATAATA5 FU5 FU

PODOFILINAPODOFILINAPODOFILOTOXPODOFILOTOX

LASERLASER

DestrutivoDestrutivo

ELETROCELETROCCAFCAF

““A FRIO”A FRIO”LASERLASER

ELETROCELETROCCAFCAF

““A FRIO”A FRIO”LASERLASER

AblativoAblativo

IMIQUIMOD IMIQUIMOD INTERFERONINTERFERONVACINAS(?)VACINAS(?)

IMIQUIMOD IMIQUIMOD INTERFERONINTERFERONVACINAS(?)VACINAS(?)

ImunoestimulaçãoImunoestimulação

HPV : CONDUTA

FINALIDADES :FINALIDADES : ACEITÁVEL / EFEITOS COLATERAISACEITÁVEL / EFEITOS COLATERAIS EFICAZ / BAIXAS RECIDIVASEFICAZ / BAIXAS RECIDIVAS BAIXO CUSTOBAIXO CUSTO

TRATAR AS LESÕESTRATAR AS LESÕES

DIFICIL AVALIAÇÃODIFICIL AVALIAÇÃO (Baseado em evidências (Baseado em evidências))

InfectoGin/UFPR

HPV : CONDUTA

TRATAR INFECÇÕES ASSOCIADAS TRATAR INFECÇÕES ASSOCIADAS

CLAMIDIACLAMIDIA

CANDIDACANDIDA VAGINOSE BACTERIANA VAGINOSE BACTERIANA

TRICOMONIASETRICOMONIASE

InfectoGin/UFPR

HPV : CONDUTATRATAR :TRATAR :- Condiloma- Condiloma-Sub-clinica / NIC Alto Grau-Sub-clinica / NIC Alto GrauDISCUTIR :DISCUTIR :-Sub-clinica /NIC Baixo Grau-Sub-clinica /NIC Baixo GrauNÃO TRATAR :NÃO TRATAR :-Latente-Latente

InfectoGin/UFPR

CONDILOMACONDILOMAS COM S COM

INFECÇÃO INFECÇÃO SECUNDÁRIASECUNDÁRIA

InfectoGin/UFPR

CERVICITECERVICITEMUCO-MUCO-

PURULENTPURULENTAA

InfectoGin/UFPR

HPV : CONDUTA

AFASTAR IMUNOSSSUPRESSÃOAFASTAR IMUNOSSSUPRESSÃOHIV = quando pedir : LAGHIV = quando pedir : LAG

LBG / Condilomas ?LBG / Condilomas ?

CORTICOSTERÓIDES : lembrar vias não usuaisCORTICOSTERÓIDES : lembrar vias não usuais

TRANSPLANTADAS : principalmente renaisTRANSPLANTADAS : principalmente renais

TABAGISMO : tempo e quantidadeTABAGISMO : tempo e quantidade

OUTROS : Drogas (UDI), CHO, Múltiplos parceiros OUTROS : Drogas (UDI), CHO, Múltiplos parceiros ou único promiscuo, Má nutriçãoou único promiscuo, Má nutrição

InfectoGin/UFPR

HPV : CONDUTAEVITAR RECONTAMINAÇÕESEVITAR RECONTAMINAÇÕES

Auto-contaminaçãoAuto-contaminação: Genitoscopia: Genitoscopia

Rastrear outras lesões genitais ( e extra-genitais?) Rastrear outras lesões genitais ( e extra-genitais?)

Hetero-contaminaçãoHetero-contaminação: Uso de condom enquanto : Uso de condom enquanto com lesões condilomatosas. Nas sub-clinicas ?com lesões condilomatosas. Nas sub-clinicas ?

InfectoGin/UFPR

CONDILOMCONDILOMA A XX

IMUNO-IMUNO-SUPRESSÃOSUPRESSÃO

InfectoGin/UFPR

HPV AXILAR

HPV MAMÁRIO

Detection of HPV Types in Cervix Cancers Detection of HPV Types in Cervix Cancers from Different Regions of the Worldfrom Different Regions of the World

from Clifford Br J Cancer 2003;88:63from Clifford Br J Cancer 2003;88:63

Europe

56

17.2

0.8

0.5

0.5

2.2

2.94.2

4.416

18

45

31

33

58

52

35

Others

Latin America

51.7

10.6

5.5

7

4

2.9

3.3

213

16

18

45

31

33

58

52

35

Others

Europe

56

17.2

4.4

0.8

0.5

0.5

13.5

2.94.2

16

18

45

31

33

58

52

35

Others

Africa

50.2

14.1

7.9

2.6

3.1

1.6

1.6

1.417.5

16

18

45

31

33

58

52

35

Others

Asia

43.4

15.3

4.5

2

3.4

5.4

4.2

1

20.8

16

18

45

31

33

58

52

35

Others

54.9

22.1

0.2

0.6

0.4

11.4

3.33.93.2

16

18

45

31

33

58

52

35

Others

RInfectoGin/UFPR

53,5

2,3

2,2

1,4

1,3

1,2

1,0

0,7

0,6

0,5

0,3

1,2

4,4

2,6

17,2

6,7

2,9

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

X

Other

82

73

68

39

51

56

59

35

58

52

33

31

45

18

16 53.5%70.7%77.4%80.3%82.9%85.2%87.4%88.8%

MUÑOZ N et al. Int J Cancer; 111: 278, 2004

Casos de cancer do colo uterino e os genótipos mais freqüentes de HPV (%)

Tipo HPV

Proporção de câncer cervicalatribuído à cada tipo de HPV oncogênico

47.8%76.8% 19.089.1% 12.390.3% 1.2

Bosch FX et al. Vaccine. 2008; 26S:K1–K16.

AdenoCa.

16184531

HPV L1 Virus-Like Particle (protein from the L1 gene of HPV)

InfectoGin/UFPR

HPV L1 VLP Vaccine Synthesis

Yeast CellYeast Cell

L1 L1 gene gene

on HPV on HPV DNADNA

L1 gene inserted L1 gene inserted into genome of into genome of

yeast cellyeast cell

Yeast cell DNAYeast cell DNA

mRNAmRNAtRNAtRNA

rRNArRNA

TranscriptionTranscription

TranslationTranslation

Capsid proteinsCapsid proteins

Elicits Elicits immune immune

response in response in hosthost

InfectoGin/UFPR

Imunologia do HPV

HPVAc neutralizantes

Vaso sang

Rotura epitelial

Membrana basal

EpitélioCervical

1. Stanley M. Vaccine 2006; 24:S16–S22; 2. Giannini S, et al. Vaccine 2006; 24:5937–5949; 3. Nardelli-Haefliger D, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95:1128; 4. Poncelet S, et al. IPC 2007(poster).

Ac neutralizantes tipo-específicos, presentes no local, são os mediadores mais prováveis de proteção induzida pela vacina1

NIC 2/ NIC 3NIC 2/ NIC 3Lesão de alto-grau (HSIL)Lesão de alto-grau (HSIL)

NIC 2/ NIC 3NIC 2/ NIC 3

LESÔES DE ALTO GRAULESÔES DE ALTO GRAU

AMOSTRAS CERVICAIS(liquid-based cytology)

LAUDOS DE CITOLOGIA ONCÓTICA

NORMAL NORMAL SUGESTÃO DE HPV SUGESTÃO DE HPV NIC I NIC I NIC II / IIINIC II / III ASC-USASC-US ** ASC-H ASC-H ** AGUS AGUS ****

LBGLBG

LAGLAG

COLPOSCOPIACOLPOSCOPIAACOMPANHAMENTOACOMPANHAMENTO

LAUDOS DE COLPOSCOPIA(Barcelona 2002)

Satisfatório ( visualização da JEC)Satisfatório ( visualização da JEC) Imagens fisiológicasImagens fisiológicas Imagens anormais: LBGImagens anormais: LBG

LAGLAG Suspeita de invasãoSuspeita de invasão Achados InsatisfatóriosAchados Insatisfatórios MiscelâneaMiscelânea

Zona de Transformação

A Zona de Transformação é completamente ectocervical e completamente visível. O componente ectocervical pode ser pequeno ou grande

Superfície lisa com uma

borda externa irregular

Superfície lisa com uma

borda externa irregular

LBG

alterações acetobrancas moderadas

LBG

Alteração acetobranca

leve, que aparece

tardiamente e

desaparece rapidamente

Alteração acetobranca

leve, que aparece

tardiamente e

desaparece rapidamente

60 s

100 s

00 s

Pontilhado fino e

mosaico regular

Pontilhado fino e

mosaico regular

Pontilhado fino e

mosaico regular

Pontilhado fino e

mosaico regular

LBG

Superfície geralmente lisa com borda externa aguda

e bem marcada.

Superfície geralmente lisa com borda externa aguda

e bem marcada.

LAG

Alteração acetobranca densa, que aparece precocemente e desaparece lentamente; podendo apresentar um branco nacarado que lembra o de ostra

Alteração acetobranca densa, que aparece precocemente e desaparece lentamente; podendo apresentar um branco nacarado que lembra o de ostra

LAG

Pontilhado grosseiro e mosaico de campos irregulares e de tamanhos discrepantes Pontilhado grosseiro e mosaico de campos irregulares e de tamanhos discrepantes

TERMINOLOGIA COLPOSCÓPICA Barcelona 2002

LAG

Pontilhado irregular

extenso e mosaico

grosseiro

Pontilhado irregular

extenso e mosaico

grosseiro

Acetobranqueamento

denso

Acetobranqueamento

denso

Condiloma

Condiloma

MISCELANIA

Aspectos inflamatórios

Aspectos inflamatórios

MISCELANIA

PólipoPólipo

PólipoPólipo

MISCELANIA

Atrofia

MISCELANIA

GRATO PELA GRATO PELA ATENÇÃOATENÇÃO

HPV : VISÃO ATUALHPV : VISÃO ATUAL

InfectoGin/UFPR