Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE · 992 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE. eosinófilos de los receptores de citocinas, inmunoglobulinas, y

INTRODUCCIÓN

La alergia a los alimentos se define como una reacción adversainmunológica que supone una respuesta anómala frente a laingestión de los alimentos(1). La alergia a los alimentos ocurre enindividuos genéticamente predispuestos en los que la toleran-cia oral no se desarrolla correctamente o se rompe una vez esta-blecida. En los últimos años se ha propuesto una clasificación dela alergia frente a los alimentos, según los mecanismos de la res-puesta inmunitaria implicados, en alergia mediada por IgE y nomediada por IgE(1,2) (Tabla I). Esta división, que puede ser útil desdeel punto de vista académico, es excesivamente simplista para defi-nir los diversos mecanismos patogénicos que se activan en la res-puesta inmune frente a un alimento. Hay que tener en cuentaque sólo en las reacciones de hipersensibilidad mediada por anti-cuerpos de la clase IgE se tienen suficientes y validadas pruebasde diagnóstico que permiten reconocer el alimento implicado enla reacción y el mecanismo inmunológico subyacente. En el casode las reacciones no mediadas por IgE, el conocimiento actualsobre su patogénesis es incompleto. En algunas entidades, comolas enteropatías inducidas por proteínas de alimentos, se describeun mecanismo celular, pero sólo se puede establecer la asocia-ción etiológica con un alimento mediante el diagnóstico clínico.Por otra parte, en ciertas entidades, como la esofagitis eosinofí-lica, la dermatitis atópica o el asma parecen existir mecanismos

patogénicos superpuestos en los que, en muchas ocasiones, sepuede establecer una sensibilización mediada por IgE frente adeterminados alimentos y un mecanismo celular, aunque, denuevo, la implicación del alimento sólo se puede realizar por laobservación clínica. No se dispone de pruebas de diagnóstico enestas enfermedades, en particular las gastrointestinales, que pon-gan de manifiesto el alimento y el mecanismo implicado. Enmuchos casos el diagnóstico es exclusivamente clínico, y la rela-ción con el alimento se sustenta por dietas de eliminación y pro-vocación con los alimentos implicados. En algunas ocasiones esprecisa la endoscopia o la biopsia intestinal para llegar al diag-nóstico. En este capítulo se desarrollarán fundamentalmentelas manifestaciones gastrointestinales ya que, tanto la dermatitisatópica, como el asma, son entidades muy importantes abor-dadas de forma global en otros capítulos.

MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES NOMEDIADAS POR IgE

Entre las manifestaciones gastrointestinales no mediadas porIgE se agrupan aquellas reacciones derivadas de la ingestiónde un alimento, que se caracterizan por ser reproducibles y encuya esencia se produce una reacción tipo IV (mediada por lin-focitos T) como causante de la alteración acaecida en los teji-

M.B. de la Hoz Caballer, M.D.P. Ibáñez Sandín, C. Camarero Salces, M.J. Martínez Gómez, M.C. Diéguez Pastor

Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgEcapítulo 52

Afectación Mediadas por IgE Mediadas por IgE y células Mediadas por células

Cutánea Urticaria Dermatitis atópica Dermatitis de contactoAngiodema Dermatitis herpetiforme

Gastrointestinal SAO Esofagitis eosinofílica EnterocolitisSíntomas gastrointestinales agudos Gastroenteritis eosinofílica Proctocolitis

EnteropatíaEnfermedad celiaca

Respiratoria Rinoconjuntivitis Asma Hemosiderosis pulmonarBroncoespasmo

Generalizada Anafilaxia

TABLA I. Clasificación de las enfermedades por hipersensibilidad a los alimentos según el mecanismo inmunológico implicado(2)

dos(3). En este grupo se encuentran las enteropatías por proteí-nas de la dieta, incluida la enfermedad celiaca. Existe otro grupode entidades, que se consideran relacionadas en su patogéne-sis con la inmunidad mediada por células, pero en las que tam-bién se observa una participación de la respuesta mediada poranticuerpos de la clase IgE frente a los alimentos. El papel exactode los alimentos como agentes etiológicos y, por lo tanto, surelación con la patogénesis aún no está aclarado. En general,parece que los mecanismos de hipersensibilidad del tipo I sonmás llamativos en las patologías que involucran las porcionesmás altas del tubo digestivo, y tienen menor importancia enaquellas que se limitan a las porciones inferiores del mismo. Eneste grupo “mixto” en cuanto a su patogénesis se agrupan lasenfermedades gastrointestinales alérgicas eosinofílicas induci-das por alimentos.

Las manifestaciones digestivas son muy frecuentes en la aler-gia a los alimentos en la infancia. Las proteínas de la dieta en lainfancia se introducen de forma ordenada en la alimentación.Por lo tanto, los alimentos implicados en la alergia no mediadapor IgE están relacionados con la edad de aparición del cuadroclínico. En los lactantes, la leche de vaca suele ser el alimentoque primero se introduce y, por lo tanto, sus proteínas las impli-cadas en la patología en esta edad. Con la diversificación de laalimentación y la introducción de nuevas proteínas en la dieta,la sensibilización a múltiples alimentos como pescado, legum-bres, cacahuete y trigo, entre otros, cada vez es más frecuente.En la edad escolar las proteínas del huevo son los alérgenos másfrecuentes.

Enfermedades gastrointestinales alérgicas eosinofílicasinducidas por los alimentos

Las gastroenteropatías eosinofílicas se definen como las alte-raciones que selectivamente afectan al tubo digestivo con unainflamación rica en eosinófilos que infiltra, al menos, una capade la pared gastrointestinal, en ausencia de causas conocidasque producen eosinofilia (reacciones por medicamentos, infec-ciones por parásitos, enfermedades malignas...)(4). Las mani-festaciones clínicas de las gastroenteropatías eosinofílicas depen-den de la parte del tracto gastrointestinal afectado y se puedenclasificar en tres entidades: esofagitis eosinofílicas, gastroente-ritis eosinofílicas y proctocolitis eosinofílicas. Hay datos para pen-sar que las tres enfermedades pueden estar producidas por unmecanismo inmunológico inducido por alimentos. En la esofa-gitis eosinofílica y la gastroenteritis eosinofílica se ha implicadoun mecanismo inmunológico mixto, mediado por IgE específicay por linfocitos(2,4). Estas dos enfermedades tienen una manifes-tación crónica, sin clínica de instauración aguda a pesar de quesuelen estar asociadas a la detección de IgE específica frente aalgún alimento. El mecanismo mediado por IgE no se ha impli-cado en la proctocolitis eosinofílica y esta enfermedad se abor-dará de forma más amplia entre las afectaciones gastrointesti-nales inducidas por proteínas de la dieta. Por otra parte, aunqueen las reacciones gastrointestinales mediadas por IgE, como laanafilaxia por alimentos, se puede encontrar un infiltrado deeosinófilos en algún tramo del tubo digestivo, no se las enmarca

dentro de las gastroenteritis eosinofílicas por ser un procesoagudo.

EpidemiologíaLa incidencia exacta de las gastroenteropatías eosinofílicas

primarias no se conoce. Sin embargo, estas enfermedades, y enespecial la esofagitis eosinofílica, han aumentado en la últimadécada, probablemente como resultado de la interacción de fac-tores genéticos y ambientales(4). Desde que se publicó el artículode Kelly y cols.(5) en 1995, la importancia de la esofagitis eosino-fílica ha ido en aumento. Mientras que desde 1977 sólo se handescrito casos aislados de esofagitis eosinofílica en adultos(6), laliteratura médica en la población pediátrica ha sido más abun-dante. Los datos sobre la epidemiología de estas enfermedadesson escasos. Algunos investigadores han descrito que el 1% delos pacientes pediátricos con gastroenteropatía eosinofílica y el6% de los pacientes con esofagitis, tienen esofagitis eosinofí-lica(7). Aproximadamente el 10% de los pacientes con gastro-enteropatías eosinofílicas tienen un familiar próximo que padecela misma enfermedad(7) y el 75% son atópicos(8-15). En España, enlos últimos años el diagnóstico de esofagitis o enteropatías eosi-nofílicas ha ido en aumento(16,17). Con todos estos datos, pareceque las enteropatías eosinofílicas no son infrecuentes.

El eosinófilo en el aparato digestivoEn las personas sanas normalmente se observan eosinófi-

los en casi todos los tramos del tracto gastrointestinal, exceptoen el esófago, lo que dificulta el diagnóstico de procesos pato-lógicos secundarios a eosinofilia. Los eosinófilos, normalmente,están presentes en la lámina propia del estómago, intestino del-gado, ciego y colon. Durante años, la presencia de eosinófilosen el esófago se consideró diagnóstico de reflujo gastroesofá-gico (RGE). Sin embargo, en la última década la presencia aumen-tada de eosinófilos en el esófago se ha relacionado con alergiaa alimentos y esofagitis eosinofílica(12-15,18). Se han realizado pro-gresos muy significativos al descubrir que los eosinófilos sonmiembros del sistema inmunológico de la mucosa gastrointes-tinal y que las alteraciones eosinofílicas gastrointestinales pue-den ser alteraciones alérgicas. En las esofagitis eosinofílicas, ade-más de observarse una importante infiltración de eosinófilos enel epitelio escamoso del esófago, también se encuentra una grancantidad de células T y mastocitos(19). En algunos estudios se hademostrado la importancia de la interleucina (IL) IL-5 y de otrasquimiocinas como la eotaxina(20). Se ha identificado a la IL-5 comoun importante factor de crecimiento y maduración de los eosi-nófilos, mientras que las eotaxinas son importantes factoresde reclutamiento tisular de eosinófilos(4). El eosinófilo tambiéntiene la función de interaccionar con el linfocito en la respuestainflamatoria, a través de la IL-5 y mediante la presentación deantígenos a las células T(19,21). Además, expresan citocinas quepueden inducir la proliferación y la maduración de células T (p.ej., IL-2, IL-4, e IL-12). La implicación de las células T, la IL-5,los eosinófilos y la IgE indica la posibilidad de que las reaccionesalérgicas puedan desempeñar un papel importante en la pato-génesis des enteropatías eosinofílicas(22). La estimulación en los

992 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE

eosinófilos de los receptores de citocinas, inmunoglobulinas, ycomplemento puede llevar a la generación de numerosas cito-cinas inflamatorias, por lo que de alguna manera tienen tam-bién la capacidad de modular la respuesta inmune(23). Los eosi-nófilos, mediante la expresión de moléculas del MHC (complejoprincipal de histocompatibilidad) de clase II y moléculas coesti-muladoras, secretan citocinas capaces de estimular la prolife-ración de los linfocitos y alterar la proporción de linfocitosTh1/Th2. También generan gran cantidad de leucotrienos cistei-nílicos (LTC), como el LTC4 que se metaboliza a LTD4 y LTE4.Estos tres mediadores aumentan la permeabilidad vascular y lasecreción de moco, además de ser potentes estimuladores de lacontracción del músculo liso(24).

La función de los eosinófilos se ha atribuido principalmentea la defensa frente a los parásitos helmínticos(25). Sin embargo,los eosinófilos son activados por una gran variedad de estímu-los. Los estudios in vitro muestran que los gránulos de los eosi-nófilos son tóxicos para una variedad de tejidos, incluyendo elepitelio intestinal. Los gránulos de los eosinófilos contienen laproteína básica principal (MBP) y una matriz compuesta por laproteína catiónica del eosinófilo (ECP), la neurotoxina derivadadel eosinófilo (EDN) y la peroxidasa del eosinófilo (EPO). Ade-más, la ECP facilita la entrada a las células dañadas de otras molé-culas tóxicas(26) y la MBP aumenta directamente la reactividadmuscular, causando una disfunción muscarínica vagal, y desen-cadena la degranulación de mastocitos y basófilos. En las inves-tigaciones clínicas se han observado depósitos extracelulares deMBP y ECP en el intestino delgado de los pacientes con gastro-enteritis eosinofílica(27,28) y se ha demostrado una correlaciónentre la cantidad de eosinófilos y la gravedad de la enferme-dad(28). Los estudios de microscopia electrónica realizados en lasbiopsias de duodeno de pacientes con gastroenteritis eosinofí-lica han mostrado cambios ultraestructurales en los gránulossecundarios, lo que indica una degranulación de eosinófilos yliberación de mediadores(29). Además, en el examen microscó-pico de las muestras de los pacientes con gastroenteritis eosino-fílica frecuentemente se encuentran cristales de Charcot-Leyden

(galectina) derivados de la degranulación de los eosinófilos(9).Por la similitud histopatológica y de las citocinas implicadas, seha sugerido que la inmunopatogénesis de la esofagitis y la delasma podrían ser similares(30).

Dependiendo del segmento del tracto gastrointestinal afec-tado, las manifestaciones clínicas pueden variar, pero no existeningún síntoma ni determinación sérica patognomónicos. Enmuchos de los pacientes la cuantificación de eosinófilos en san-gre periférica es normal. Existen otras causas de eosinofilia gas-trointestinal, por lo que se deben realizar las pruebas específi-cas destinadas a diagnosticar la causa responsable de laenfermedad (Tabla II)(31).

EtiologíaLa causa exacta de la mayoría de las gastroenteropatías eosi-

nofílicas aún es desconocida. La sospecha de que existe una rela-ción entre la inflamación mediada por IgE y la esofagitis eosino-fílica proviene de la asociación frecuente entre la atopia yenfermedades alérgicas como la alergia a los alimentos y la aler-gia a los aeroalérgenos(31). Se han descrito antecedentes de ato-pia en el 60-80% de los pacientes, según las diferentesseries(15,32,33). Además, de un 20 a un 68% de los pacientes conesofagitis eosinofílica presentan eosinofilia en sangre periféricae IgE sérica elevada(5,32-34) y un 80%(35), pruebas cutáneas posi-tivas frente a alérgenos. Estos datos indican que la sensibiliza-ción atópica sistémica puede desempeñar un papel en la pato-génesis de esta enfermedad.

En los últimos años, diferentes investigadores han publicadoque la mayoría de los pacientes con esofagitis eosinofílica y unsubgrupo de pacientes con gastroenteritis eosinofílica tienenhipersensibilidad a los alimentos(4). Kelly y cols.(5) fueron los pri-meros en describir que los pacientes con una esofagitis aisladagrave que no respondían al tratamiento antirreflujo mejorabancon una dieta elemental estricta. Estos autores sospecharon quela esofagitis eosinofílica era debida a una reacción inmunológicafrente a algún alimento no determinado. Trataron a diez pacien-tes diagnosticados de esofagitis eosinofílica con una dieta ele-

993Alergia a los alimentos

Esófago Estómago Intestino delgado Colon

Esofagitis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica Gastroenteritis eosinofílica

Alergia a los alimentos Alergia a los alimentos Alergia a los alimentos

RGE

Enfermedad de Menetrier

Enfermedad granulomatosa crónica Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad inflamatoria (enfermedad de Crohn) intestinal (colitis ulcerosa)

Vasculitis Vasculitis Vasculitis

Terapia oral con oro Terapia oral con oro

Síndrome hiper IgE Síndrome hiper IgE

Síndrome hipereosinofílico idiopático Síndrome hipereosinofílico idiopático

Infección por Helicobacter pylori Infecciones (parásitos) Infecciones (parásitos)

TABLA II. Causas de eosinofilia gastrointestinal(31)

mental de aminoácidos durante al menos seis semanas. A todoslos pacientes se les realizó endoscopia para el diagnóstico y unareintroducción domiciliaria del alimento tras la dieta de exclu-sión. Durante el tratamiento con la dieta elemental, ocho pacien-tes llagaron a estar asintomáticos y dos mejoraron. La mejoríaclínica ocurrió en una media de tres semanas. Las biopsias detec-taron una disminución de los eosinófilos intraepiteliales muy sig-nificativa (de 41 a 0,5 eosinófilos/campo en el microscopio dealta resolución, p < 0,005). Todos los pacientes empeoraron delos síntomas en la provocación abierta con leche (7 pacientes),soja (4 pacientes), trigo (2 pacientes), cacahuete (2 pacientes),y huevo (1 paciente). En la serie de Markowitz y cols.(36), el 96%(49/51) de los niños y adolescentes diagnosticados de esofagi-tis eosinofílica mejoraron de los síntomas clínicos y la histologíacon una dieta elemental. Orestein y cols.(32) estudiaron a treintapacientes con esofagitis eosinofílica diagnosticada por biopsia.Se realizaron pruebas cutáneas y estudio in vitro con diversosalimentos habituales a 28 niños. En doce niños el estudio resultónegativo para los alimentos por los dos métodos y en tres hubodiscordancia de los resultados con ambos métodos. De los 16pacientes con pruebas positivas se realizó dieta en quince, deellos doce mejoraron y uno no. Los autores no indican los ali-mentos que resultaron positivos y con los que se les hizo la dietade exclusión. El estudio confirmó que la alergia a los alimentospodría desempeñar un papel significativo en la esofagitis eosi-nofílica para un grupo de pacientes que padecen esta enferme-dad. También se ha relacionado la alergia a alimentos específi-cos con la gastroenteritis eosinofílica(37,38).

Kelly y cols.(5) ya sugirieron un mecanismo inmunológicode hipersensibilidad tardía o mediada por células. Spergel y cols.(15)

estudiaron recientemente la utilidad de la prueba epicutáneapara determinar la implicación de los antígenos de los alimen-tos como causa potencial de la esofagitis alérgica. En 26 pacien-tes con esofagitis eosinofílica confirmada por biopsia encontra-ron que la eliminación de los alimentos a los que el pacienteestaba sensibilizado, identificados mediante una prueba intrae-pidérmica (prick)”, mediante prueba epicutánea o ambas, pro-dujo una resolución clínica completa en un alto porcentaje delos pacientes. La infiltración eosinofílica en la biopsia de esófagose resolvió a la vez que los síntomas clínicos. Los autores detec-taron que los alimentos más frecuentemente positivos fueron laleche, huevo, soja, cacahuete, trigo, cereales, patata y pollo.

Los pacientes con esofagitis eosinofílica también presentanuna alta proporción de sensibilización frente a los aeroalérgenoshabituales(19). Al igual que con los alimentos, su papel en la pre-sencia de eosinofilia en el esófago es un tema debatido. Los estu-dios realizados en modelos múridos sugieren que la exposicióna los alérgenos puede desencadenar una esofagitis eosinofílica(39).La administración oral a ratones de alérgenos como Aspergillusfumigatus u ovoalbúmina desencadena una eosinofilia significa-tiva en el esófago y en el lavado broncoalveolar(30). Según losautores de estos estudios, estos resultados sugieren que el asmay la rinitis alérgicas puede desempeñar un papel en la esofagi-tis eosinofílica(30). En el estudio de Spergel y cols.(15), el 62% delos pacientes padecían asma y el 50% rinitis alérgica, lo que coin-

cide con la hipótesis anterior. Es posible que los pacientes conesofagitis eosinofílica puedan beneficiarse de tratamientos simul-táneos para la alergia a alimentos, el asma y la rinitis alérgica.

En la actualidad, sólo se considera probada la implicación delos alérgenos alimentarios en la esofagitis eosinofílica, quedandopor demostrar el papel de los aeroalérgenos y los agentes infec-ciosos(31).

Entidades clínicasLos pacientes con enteropatías eosinófilas se presentan con

variedad de síntomas, que van a depender del segmento intes-tinal afecto, entre los que se encuentran: fracaso del crecimiento,dolor abdominal, irritabilidad, alteraciones de la motilidad, vómi-tos y diarrea, y disfagia(2,4,40).

Esofagitis eosinofílicaLa esofagitis eosinofílica puede ocurrir en todas las edades,

pero es rara en los lactantes, en los que la alergia alimentaria semanifiesta habitualmente como enterocolitis o colitis(41).

Los síntomas de esofagitis eosinofílica en los niños son vómi-tos, regurgitación, dolor epigástrico y falta de apetito, que sesolapan, en la mayoría de los casos, con los del reflujo gastroe-sofágico (RGE) con o sin esofagitis. En los niños más pequeñosel síntoma dominante es el rechazo de la toma, mientras que enlos adolescentes y adultos lo más frecuente es la disfagia acom-pañada, en ocasiones, de atragantamiento, que se asocia a laexistencia de zonas de estenosis. El diagnóstico se dificulta por-que la sintomatología puede tardar años en establecerse y durantetiempo pueden alternar periodos de normalidad con uno o variosepisodios al mes de disfagia(42-44). Por otra parte, el tratamientoantirreflujo con inhibidores de secreción ácida puede mejorar lossíntomas de esofagitis eosinofílica, aunque en ningún caso pro-duce cambios en la histología.

Al menos el 50% de los pacientes afectos de esofagitis eosi-nofílica muestran otros signos de alergia como asma, rinitis oeccema. Sin embargo, algunos de estos síntomas, como la pre-sencia de broncoespasmo o las manifestaciones otorrinolarin-gológicas pueden también ser manifestaciones del RGE. Puedeservir de ayuda la existencia de una historia familiar de alergiaalimentaria(44). Las diferencias clínicas entre la esofagitis por RGEy la eosinofílica se muestran en la Tabla III.

El diagnóstico de certeza de esofagitis eosinofílica se esta-blece por la infiltración de eosinófilos en la mucosa esofágica enun número superior a 20 eosinófilos/campo en el microscopiode alta resolución, en ausencia de RGE comprobado mediantepHmetría intraesofágica. La infiltración por eosinófilos en el casode esofagitis eosinofílica se demuestra en todos los tramos eso-fágicos, desde el tercio proximal a distal, mientras que en la eso-fagitis por reflujo aparecen especialmente en el tercio inferior.Algunos autores propugnan que el número y la localización delos eosinófilos ayudan a diferenciar entre ambos procesos. Pordebajo de 5-7 eosinófilos/campo sería propio de la esofagitis porreflujo, entre 7-20 eosinófilos/campo indicaría la coexistencia deesofagitis por reflujo y enfermedad atópica y, por encima de 20eosinófilos/campo, patognomónico de esofagitis eosinofílica(44).


El aspecto endoscópico del esófago puede ser muy orienta-tivo de esta entidad cuando se visualiza el aspecto típico de “tra-queatización” de todo el esófago, con apariencia del mismo enforma de anillos concéntricos (Figura 1). Cuando el proceso llevatiempo de evolución pueden verse estenosis a cualquier nivel, adiferencia de la esofagitis péptica, en que la estenosis suele loca-lizarse en el tercio inferior. En otras ocasiones, lo que se ve esun exudado algodonoso en forma parcheada, recubriendo la paredesofágica, lo que obliga a hacer el diagnóstico diferencial con unaesofagitis por Candidas, correspondiendo histológicamente esteexudado a acúmulos de eosinófilos (Figura 2). Por último, en otrospacientes pueden no existir alteraciones macroscópicas(43).

La gastritis y gastroenteritis eosinofílicasEn 1970, Klein clasificó las enteropatías eosinofílicas según

el grado de infiltración de eosinófilos: limitado a la superficie dela mucosa, con afectación de la muscularis mucosa o con pene-tración en la subserosa. La forma mucosa de la gastroenteritiseosinofílica se caracteriza por vómitos, dolor abdominal, diarrea–en ocasiones, con hematoquecia–, anemia ferropénica, malab-sorción, enteropatía pierde-proteínas y retraso del crecimiento.La forma en la que la afectación progresa a la muscularis mucosacursa con síntomas obstructivos similares a los de la estenosispilórica. La forma subserosa ocurre en una minoría de pacien-tes y se caracteriza por la presencia de exudación con edema yascitis con una elevada eosinofilia periférica en relación a lasotras formas clínicas(31).

El diagnóstico histológico de las gastritis y gastroenteritis eosi-nofílicas es más complicado que en el caso de las esofagitis, dadoque en el intestino delgado el nímero de eosinófilos varía de unapersona a otra. En algunas regiones (íleon terminal, colon ascen-dente y recto) los eosinófilos pueden alcanzar recuentos de hasta20 eosinófilos/campo en el microscopio de alta resolución y, ade-más, la lesión puede ser parcheada. La mayoría de los pacientescon gastroenteritis eosinofílica tienen más de 10 eosinófilos porcampo en el microscopio de alta resolución en la biopsia de antrogástrico o duodenal, especialmente si se encuentran entre lasglándulas gástricas o infiltran las criptas de la mucosa intestinal.

En cualquier caso, antes de hacer el diagnóstico, es nece-sario excluir otras causas de eosinofilia como una infección porHelicobacter pylori en el caso del estómago, una parasitosis y,sobre todo, una enfermedad inflamatoria intestinal en el casode existencia de enteropatía.


Esofagitis Esofagitispor RGE eosinofílica

Historia clínica de alergia Rara Frecuente

Eosinofilia periférica No Frecuente

pHmetría intraesofágica Patológica Normal

Endoscopia con traqueatización Rara Habitualde esófago

Infiltración de eosinófilos < 10/campo* > 20/campo*

Respuesta a IBP Buena Escasa

Terapia con corticoides Ineficaz Eficaz

Dieta de exclusión Ineficaz Eficaz

*En microscopio de alta resolución. IBP: inhibidores bomba deprotones; RGE: reflujo gastroesofágico.

TABLA III. Aspectos clínicos y endoscópicos diferenciales entreesofagitis por RGE y esofagitis eosinofílica(31)

FIGURA 1. Esofagitis eosinofílica. Imagen de endoscopia,anillos concéntricos, aspecto de traqueatización de todo elesófago.

FIGURA 2. Esofagitis eosinofílica. Imagen de endoscopia conafectación del esófago por lesiones en punteado blanque-cino de aspecto algodonoso que corresponde en la histolo-gía a acumulación de eosinófilos.

La proctocolitis eosinofílicaLa presencia de acúmulos de eosinófilos en el colon se obje-

tiva en una gran variedad de patologías entre las que se inclu-yen infecciones, reacciones por fármacos, vasculitis y la enfer-medad inflamatoria intestinal. También se objetivan en el contextode la gastroenteritis eosinofílica, o bien se pueden encontrar conuna afectación exclusiva del colon en la proctocolitis eosinofí-lica. La proctocolitis eosinofílica también se denomina colitis alér-gica y proctocolitis inducida por proteínas de la dieta, y es lacausa más frecuente de sangrado en heces en el primer añode vida. En contraste con la esofagitis y la gastroenteritis eosi-nofílicas, en la colitis eosinofílica no se encuentran datos de laexistencia de un mecanismo mediado por IgE. Se relaciona conlas proteínas de la leche, pero es muy poco frecuente encontrarpruebas cutáneas o IgE especifica frente a un alimento. En algu-nos estudios se ha apuntado la posible existencia de un meca-nismo mediado por células T(4,31). Por estos motivos, las caracte-rísticas clínicas de esta entidad se describen más adelante en estecapítulo, con el resto de reacciones no mediadas por IgE indu-cidas por proteínas de la dieta.

Aunque poco frecuente, existe otra forma de presentaciónde la proctocolitis eosinofílica, en el adolescente y el adultojoven(4), en la que generalmente no se puede relacionar con nin-gún alimento y quizás constituya una entidad diferente(31).

Diagnóstico alergológicoAún son pocos los estudios en los que se valoran la rentabi-

lidad de las pruebas alérgicas en las enteropatías eosinofílicas,por lo que no se dispone de una metodología suficientementeestandarizada para el diagnóstico etiológico de estas enferme-dades. La metodología diagnóstica que hay que aplicar paraidentificar si la hipersensibilidad a un alimento es la responsablees la misma para cualquier edad del paciente y para la gastro-enteritis eosinofílica o la esofagitis eosinofílica. Sin embargo, laimplicación de la alergia a alimentos en los pacientes con gas-troenteritis eosinofílica ha sido menos investigada que en la eso-fagitis eosinofílica. Parece que el valor de la determinación de laIgE sérica específica y de las pruebas cutáneas con alérgenoses aún más limitado en la gastroenteritis que en la esofagitiseosinofílica. No existe una única prueba que pueda identificarlos alérgenos de alimentos responsables de estas enfermedades.Para llegar al diagnóstico de alergia a los alimentos en estospacientes, primero se debe intentar identificar los alimentos quepuedan ocasionar la clínica mediante una historia clínica deta-llada y dirigida. El estudio de sensibilización a alimentos mediadapor IgE se realizará mediante pruebas intraepidérmicas (prick) ola detección de IgE específica sérica. También se utiliza la pruebacutánea del parche con alimentos. Sin embargo, la presencia desensibilización a un alimento determinado no implica que sea elresponsable de la patología y para llevar a cabo el diagnósticodefinitivo, se requiere una confirmación mediante endoscopiade mejoría con la dieta de exclusión y reproducción de la clínicatras una prueba de provocación con el alimento.

La aplicación de la prueba epicutánea para detectar una sen-sibilización a alimentos en los pacientes con enteropatías eosi-

nofílicas se basa en los resultados positivos obtenidos en pacien-tes con dermatitis atópica(45-47). Isolauri y Turjanmaa(46) estudia-ron la utilidad de la prueba epicutánea en la dermatitis atópica,y encontraron que el 80% de los pacientes con reacciones diges-tivas tardías (vómitos y diarrea), después de la prueba de pro-vocación con alimentos, tenían una prueba del parche con ali-mentos positiva, mientras que sólo el 25% tenían pruebasintraepidérmicas positivas, por lo que sugirieron que la pruebadel parche podía detectar mejor una alergia gastrointestinal poralimentos.

Spergel y cols.(15) detectaron que 19 de 26 pacientes con eso-fagitis eosinofílica presentaban pruebas intraepidérmicas positi-vas. Los alimentos que resultaron con más frecuencia positivosen las pruebas intraepidérmicas fueron la leche, huevo, cacahuete,marisco, guisante, ternera, pescado, centeno, tomate y trigo.Los pacientes presentaban pruebas intraepidérmicas positivascon una media de 2,7 ± 3,3 alimentos (rango 0-13 alimentos).Veintiún pacientes presentaban una prueba del parche positivay cinco tenían negativas estas pruebas, incluido un paciente quetambién tenía negativas las pruebas intraepidérmicas. Los ali-mentos que con más frecuencia indujeron un parche positivofueron: huevo, leche, trigo, maíz, ternera, soja, centeno, pollo,avena y patata. Los pacientes tuvieron resultado positivo a unamedia de 2,7 ± 1,8 alimentos (rango 0-7 alimentos). Fueron posi-tivos un total de 68 alimentos en prueba intraepidérmica en19 pacientes y un total de 67 alimentos en las pruebas del par-che en 21 pacientes. Sólo en 14 pacientes fueron positivos lasdos pruebas (huevo: 4, leche y maíz: 3, trigo: 2, ternera y avena:1). En este estudio, la combinación de estas dos pruebas mejoróel diagnóstico en el 75% de los pacientes. Los autores encon-traron que la eliminación de los alimentos identificados mediantelas pruebas intraepidérmicas y/o los parches epicutáneos, pro-dujo una resolución completa en 18 pacientes (70%). Tambiénmejoró la infiltración eosinofílica en la biopsia de esófago, a lavez que los síntomas clínicos. Los pacientes que continuaron consíntomas y eosinófilos en la biopsia, mejoraron con una dietaelemental. Dos pacientes no terminaron el estudio.

Es importante reseñar que, ni el método de realización, ni lainterpretación de la prueba epicutánea con alimentos en pato-logías distintas de la dermatitis de contacto, están estandariza-dos, por lo que su rentabilidad en las enteropatías eosinofílicases aún más incierta que la detección de IgE específica frente aalérgenos. Cuando la prueba epicutánea con alimentos esté ade-cuadamente estandarizada, probablemente tenga más utilidaden el diagnóstico de una alergia a los alimentos con manifes-tación tardía, como la esofagitis eosinofílica.

Para llegar a un diagnóstico etiológico definitivo de la eso-fagitis eosinofílica se recomienda realizar una dieta de exclu-sión de los alimentos a los que el paciente está sensibilizado,detectados mediante pruebas intraepidérmicas o pruebas delparche positivas. Si la eliminación de los alimentos positivos llevaa la resolución de los síntomas, entonces los alimentos debenser añadidos a la dieta con intervalos de uno cada 5-7 días, yaque la reacción no es inmediata. La provocación o reintroduc-ción del alimento, al ser una reacción tardía, puede ser domi-


ciliaria y progresiva porque, aunque se detecte IgE específica,los pacientes no suelen presentar reacciones graves. Sólo si porla historia clínica se confirma una reacción inmediata mediadapor IgE, la introducción del alimento se realizará supervisadapor personal entrenado, en un centro sanitario y, preferible-mente, en forma enmascarada y ciega. Si la eliminación del ali-mento positivo no lleva a la resolución de los síntomas en 4semanas, habría que instaurar una dieta elemental de amino-ácidos durante 4 semanas, seguida de la reintroducción dealimentos individuales cada 5 a 7 días. Si el paciente está sen-sibilizado a múltiples alimentos o no se detecta ninguna sen-sibilización, se puede realizar de inicio una dieta elemental yseguir la pauta de reintroducción indicada en la Tabla IV. En oca-siones, los pacientes no responden a la dieta de exclusión dealimentos concretos y sí a las dietas elementales con fórmulasbasadas en aminoácidos. Por último, se deben realizar endos-copias repetidas con biopsia para confirmar la normalidad ola alteración de la histología(31). En las gastroenteritis eosinofí-licas se recomienda una reintroducción más lenta de los alimen-tos. Está indicado un intervalo de 3 semanas entre la reintro-ducción de cada grupo de alimentos y la endoscopia se deberíarealizar para identificar la remisión o reagudización de la enfer-medad. Diferentes estudios han demostrado la resolución delos síntomas y la disminución de los eosinófilos en la biopsiaesofágica tras la dieta de exclusión. Sin embargo, pocos hanpublicado los resultados de seguimiento tras la reintroducciónde los alimentos.

Posiblemente, en un futuro, cuando se estandaricen laspruebas y se determine la rentabilidad real de cada una de ellas,la combinación de pruebas cutáneas, IgE sérica específica yprueba de parche con alimentos pueda reducir la necesidad dela prueba de provocación en la enfermedad eosinofílica gas-trointestinal.

TratamientoDieta de exclusión

Cuando se identifica a un antígeno alimentario como el res-ponsable del cuadro clínico, la primera línea de tratamiento debeser la eliminación del alimento(48). Cuando las pruebas alérgi-cas no pueden detectar un alimento como el responsable delcuadro, se debe realizar una dieta de eliminación de los alimen-tos más antigénicos y más frecuentemente implicados (leche,huevo, soja, cacahuete, trigo, cereales, patata y pollo). Cuandofallan estos tratamientos dietéticos(36), la utilización de dietasestrictas con fórmulas elementales de aminoácidos, suele serefectiva para la resolución de los síntomas clínicos y la eosino-filia tisular. Esta dieta también está indicada de inicio cuandoel paciente está sensibilizado a múltiples alimentos.

Según lo establecido por Kelly y cols.(5) y Markowitz y cols.(36),el uso de las dietas de exclusión de los alimentos a los que elpaciente está sensibilizado y, sobre todo, la dieta elemental,mejoran rápidamente la clínica y la histología de los pacientescon esofagitis eosinofílica. Las fórmulas elementales suelentener mal sabor, por lo que se suelen administrar por vía ente-ral con sonda nasogástrica. La dieta con fórmula elementalpuede contener también agua, fruta (manzana, uvas, etcétera)y zumos. La utilización de estas dietas son necesarias para eldiagnóstico, pero también resuelve, en algunas ocasiones, lainflamación mucosa. Los síntomas en la esofagitis eosinofí-lica suelen desaparecer a los 10 días y la histología mejora alas 4 semanas(31). La resolución de los síntomas en la gastroen-teritis eosinofílica puede requerir algo más tiempo, de 3 a 8semanas tras la eliminación del alimento y hasta 12 semanaspara la normalización de la histología intestinal(4). Aunque laalimentación enteral con fórmulas elementales mediante sondanasogástrica no es bien admitida por el paciente ni sus padres,hay que tener en cuenta que puede evitar los riesgos de otrostratamientos. Además, los alérgenos de los alimentos son losúnicos agentes etiológicos que se han implicado en la esofa-gitis eosinofílica por lo que su evitación en la dieta puede curarla enfermedad en muchas ocasiones(48). Por el contrario, lostratamientos no etiológicos como los corticoides pueden mejo-rar la enfermedad y los síntomas pero, si no se evita el antí-geno responsable, la enfermedad recurre al suspender el tra-tamiento.

Antes de ir introduciendo alimentos en la dieta se debe rea-lizar endoscopia para confirmar que el esófago se ha recupe-rado tras la exclusión de los alimentos. Si la histología es normalse pueden comenzar a introducir las hortalizas y terminar conlos alimentos que con más frecuencia se han implicado en laetiología de esta enfermedad (Tabla IV). En los casos en los quese confirma mediante historia clínica, pruebas alérgicas y biop-sia que la sensibilización alérgica a un alimento es la responsa-ble de la esofagitis eosinofílica, el alimento debe ser evitadodurante un periodo de tiempo más prolongado. Se debe reali-zar una biopsia periódicamente para determinar si la enferme-dad se ha resuelto o ha empeorado. Cuando la enfermedad ocu-rre en la infancia y se identifica una sensibilización específica aalimentos, es más probable que se resuelva.


A B C D

Hortalizas Cítricos Legumbres (lenteja, Maízgarbanzo, alubia y haba)

Frutas no cítricos Frutas Arroz Guisantes(salvo melón) tropicales

Melón Carnes (salvo ternera) Trigo

Pescados/mariscos Terneracefalópodos

Frutos secos Cacahuete(excepto cacahuete)

Soja

Huevos

Leche

Empezar a introducir los alimentos desde la columna A hasta la D,desde el primero de la columna al último (modificada de ref. 31).

TABLA IV. Esquema de introducción de los alimentos en laesofagitis eosinofílica

Tratamiento farmacológicoEsofagitis eosinofílica

El tratamiento con antagonistas-H2 o con inhibidores de labomba de protones, aunque temporalmente puede mejorar lossíntomas, no es efectivo en la esofagitis eosinofílica.

El tratamiento antiinflamatorio más utilizado son los corti-coides sistémicos. Liacouras y cols.(33) demostraron la eficacia dela prednisolona a dosis de 1,5 mg/kg/día administrada en dosdosis durante 4 semanas, disminuyendo progresivamente la dosisdurante 6 semanas más. Al año de tratamiento, la mitad delos pacientes permanecían sin síntomas. Los que recayeron res-pondieron en su mayoría al tratamiento con exclusión de alér-genos alimentarios.

Una buena alternativa es el tratamiento tópico con corticoi-des, fluticasona o beclometasona inhaladas dentro de la boca ydeglutidas posteriormente sin utilizar cámara de aerosol. La efi-cacia del tratamiento tópico con corticoides ha sido demostradaen un estudio realizado por Teitelbaum y cols.(34), quienes trata-ron a 15 pacientes con fluticasona deglutida a dosis de 440 µgdos veces al día con mejoría clínica y en la endoscopia en 13 deellos, demostrando, además, una disminución de los niveles deeosinófilos y células CD8 en el esófago proximal y distal tras laterapia.

El tratamiento tópico con fluticasona es bien tolerado y nopresenta efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, se hancomunicado dos casos de sobre-infección por Candida en el esó-fago tras el tratamiento(49).

Recientemente, se ha utilizado con éxito en el tratamientode dos niños pequeños una solución de budesonida en formade gel que facilita la administración de la terapia tópica(49).

Otro tratamiento alternativo en el caso de fracasar la ante-rior medicación es el montelukast, un antileucotrieno empleadocon éxito en el tratamiento del asma y de otras enteropatías eosi-nofílicas(42). Por último, una anti-interleucina 5, el mepoluzimab,aunque todavía en fase de experimentación y no utilizada enniños, pero que ha demostrado eficacia en síndromes hipereo-sinofílicos, constituye un potencial terapéutico(50,51).

Gastritis y gastroenteritisEn las formas en que no se consiga la remisión con las die-

tas de exclusión y las formulas elementales, es necesario utilizarcorticoides tópicos o sistémicos. En el caso de una afectacióndel íleon terminal es posible la utilización de tabletas de bude-sonida con cubierta entérica que actúan localmente sobre esazona y el colon. Si la afectación es extensa, puede ser necesariorecurrir a corticoides sistémicos y, en determinados casos, a inmu-nosupresores como la 6-mercaptopurina(4). Los compuestos comoel cromoglicato o el montelukast no han demostrado ningunautilidad.

ProctocolitisEn los niños afectados en el primer año de vida la retirada

del alimento de la dieta resuelve la clínica. Los individuos adul-tos rara vez responden a la dieta y tampoco son de utilidad elcromoglicato ni los antihistamínicos ni el montelukast(4). Se han

utilizado antiinflamatorios y corticoides sistémicos o tópicos conéxito. En los casos refractarios se utiliza alimentación intrave-nosa e inmunosupresores (azatioprina y 6 mercaptopurina).

PronósticoLa historia natural de la esofagitis eosinofílica no se conoce

bien todavía. No es excepcional, cuando se diagnostica a unniño, que exista un antecedente familiar, en uno de los padres,de disfagia y estenosis esofágica. Parece, por tanto, que la eso-fagitis eosinofílica no tratada conlleva complicaciones importan-tes. Puede haber riesgo de desarrollar esófago de Barret, sobretodo si coexiste RGE. Además, los pacientes con esofagitis eosi-nofílica tienen un elevado riesgo de desarrollar otras formasde enteropatía eosinofílica a lo largo de la evolución.

La colitis eosinofílica que se presenta en el primer año devida tiene muy buen pronóstico, con evolución a la resolucióndel cuadro en uno o dos años. El pronóstico de la colitis eosino-fílica de comienzo en el adolescente y adulto es desconocido.

Se desconoce la historia natural de las gastroenteropatías.En cualquiera de los casos son enfermedades crónicas, que requie-ren revisiones periódicas y obligan a un seguimiento del paciente.Solamente en el caso de que la enfermedad se presente en laépoca de lactante como consecuencia de una alergia a alimen-tos concretos específica podemos estar seguros de la buena evo-lución en etapas posteriores de la vida.

Manifestaciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta

La alergia a los alimentos representa una respuesta anómaladel sistema inmunológico frente a los alérgenos de los alimen-tos. La inmadurez de los componentes de la barrera intestinaly del sistema inmunológico reduce la eficacia de la protecciónfrente a los antígenos alimentarios en el niño, situación quepuede jugar un papel determinante en la gran frecuencia deenfermedades gastrointestinales y alergia a los alimentos queaparecen en los primeros años de vida. Por lo tanto, las proteí-nas de los alimentos más comúnmente implicadas en las enfer-medades inducidas por proteínas de la dieta son: de la leche devaca, la caseína, la α lactoalbúmina y la β lactoglobulina; delhuevo, la ovoalbúmina y el ovomucoide; y de la soja, la 2S-glo-bulina y la lecitina(2,3). La sensibilización a estas y otras proteínasde la dieta interviene en las diversas entidades clínicas (Tabla V).

El sistema gastrointestinal se caracteriza por tener un sistemainmune asociado denominado GALT (gut associated lymphoidtissue), constituido por un sistema linfático organizado: las pla-cas de Peyer en el intestino delgado y en el colon, y los ganglioslinfáticos. Un sistema linfoide difuso localizado en la lámina pro-pia y en el epitelio intestinal, y constituido fundamentalmentepor linfocitos T, B y NK, macrófagos, mastocitos y eosinófilos.Estas estructuras tienen unas características adaptadas para sepa-rar el organismo de la agresión del medio externo. La mucosadigestiva actúa como primera línea de defensa para proteger dela entrada de patógenos y prevenir la activación de reaccionesinmunes inadecuadas frente a los antígenos de la dieta. Estosantígenos atraviesan esta barrera mediante endo/exocitosis en


las que desempeñan un papel importante los lisosomas intrace-lulares. El enterocito puede actuar como célula presentadora deantígeno mediante su membrana basolateral, interaccionandocon los receptores específicos de las células T. En el interior delenterocito, las proteínas sufren cambios (carboxilaciones, desa-minaciones, etc.) que disminuyen su potencial antigénico. Sinembargo, en ocasiones, este proceso transforma las proteínasen antígenos capaces de desencadenar la activación de este sis-tema inmune local y el inicio de la alergia gastrointestinal(3). Laliberación de mediadores inflamatorios condiciona la apariciónde las respuestas subagudas y crónicas en el tracto gastroin-testinal, que caracterizan las sensibilizaciones a alimentos nomediadas por IgE(52).

Se han descrito varios cuadros clínicos relacionados con lahipersensibilidad a alimentos mediada por células (Tabla V)(52-54).La enfermedad celiaca tiene unas características específicas, esuna intolerancia a las proteínas del gluten, que se mantiene a lolargo de toda la vida con unos marcadores inmunológicos y gené-ticos propios y un diagnóstico anatomopatológico. Sin embargo,las manifestaciones gastrointestinales inducidas por proteínasde la dieta son trastornos clínicos en general transitorios, másfrecuentes, aunque no exclusivos, del lactante, con síntomas ysignos que se superponen y que tienen una repercusión varia-ble en el estado nutricional del paciente. Hay que tener en cuentaque los mecanismos inmunológicos implicados en la patogéne-sis de estas entidades no son bien conocidos. Las lesiones ana-tómicas que se pueden observar en el intestino son de locali-zación e intensidad variables, e, incluso, en algunos casos noexisten. No se dispone de métodos de laboratorio o bioquímicoscon suficiente rendimiento diagnóstico en términos de sensibi-lidad y especificidad. Los antígenos más frecuentemente impli-cados son las proteínas de la leche de vaca, pero se han relacio-

nado con otros alimentos, como la soja, huevo, arroz, pollo, pes-cado y otros, en asociación o no con la leche de vaca. La impli-cación del alimento en la enfermedad se realiza en muchas oca-siones mediante provocación oral y por la evolución clínica.

Proctocolitis inducida por proteínas de la dietaEl síndrome de proctitis o proctocolitis por proteínas de la

dieta en niños se describe por primera vez en 1982 en 6 niños(54).Puede aparecer desde el primer día de vida, siendo la edad mediade presentación el segundo mes de la vida(52,54). Las proteínas dela leche de vaca y, con menor frecuencia, las proteínas de la soja,son los alimentos más comúnmente implicados. Puede apareceren niños alimentados con hidrolizados de caseína. En el momentodel diagnóstico, más del 50% de los niños estaban con lactan-cia materna exclusiva(52). Esta entidad puede ser familiar.

Clínicamente, se caracteriza por la presencia de sangradorectal, habitualmente con unas heces normales o algo blan-das. El comienzo suele ser gradual e inicialmente errático y, pro-gresivamente, se hace más frecuente, hasta aparecer en la mayo-ría de las deposiciones. Aun así, el sangrado suele ser escaso yla anemia es rara. Las manifestaciones como vómitos, diarreao afectación sistémica suelen estar ausentes, a diferencia de laenteropatía y la enterocolitis por proteínas de la dieta. Los pacien-tes suelen tener buen estado general sin presentar aspecto deenfermedad(52).

El mecanismo patogénico no está aclarado, no parece estarasociado a un mecanismo de hipersensibilidad del tipo I. Laspruebas cutáneas y la determinación de IgE específica frente alos alimentos suelen ser negativas, excepto en algunos casos enlos que el niño padezca una enfermedad atópica añadida(52).

El porqué de la afectación exclusiva en el recto y colon dis-tal no se conoce. La leche materna contiene mínimas cantida-


Entidad Proteínas implicadas Características Historia natural

Enteropatía Leche de vaca, soja, Edad: variable, 0-2 años La mayoría se asociada cereales, huevo, Síntomas: diarrea, vómitos, mal-absorción, distensión abdominal, resuelve a los 2-3 a proteínas pescado anorexia, pérdida de peso, esteatorrea añosde la dieta Diagnóstico: endoscopia y biopsia intestinal. Respuesta a la dieta de

exclusión. Prueba de provocación

Enterocolitis Leche de vaca, soja, Edad: 1 día-1 año. Puede ocurrir en niños mayores 50% se resuelven aasociada arroz, trigo, pollo, Síntomas: diarrea, vómitos tardíos, pérdida de peso, anemia, hipotensión los 18 meses, 90%a proteínas pescado, frutos secos Diagnóstico: la dieta de exclusión resuelve los síntomas en 24-72 h. a los 36 mesesde la dieta Provocación: vómitos (1-4 horas), diarrea (5-8 horas), hipotensión (15%) Soja: evolución

más prolongada

Proctocolitis Leche de vaca, soja Edad: 1 día-6 meses. La mayoría: 2-8 semanas En la mayoría se asociada (60% lactancia Síntomas: heces con sangre (escasa), a veces, moco. Sin otros síntomas resuelve en el a proteínas materna exclusiva) Diagnóstico: endoscopia y biopsia del colon (colitis eosinofílica). primer añode la dieta Respuesta a la dieta de exclusión

Enfermedad Gluten (trigo, Edad: cualquiera una vez que se ingiere gluten en la dieta Toda la vidaceliaca cebada, centeno) Síntomas: digestivos (mal-absorción) y extra-digestivos. Puede ser silente

Diagnóstico: anticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa, biopsia intestinal, HLA-DQ2/DQ8

TABLA V. Aspectos clínicos de la alergia a alimentos no mediada por IgE inducida por las proteínas de la dieta

des de proteínas de vaca, por lo que la dosis de antígeno queda lugar a la enfermedad debe ser muy baja. Los síntomas apa-recen pocas horas después de la toma, por lo que se ha espe-culado con una implicación de la respuesta celular e, incluso,con la participación de inmunocomplejos.

En la endoscopia, el examen del colon demuestra en muchospacientes una colitis difusa o focal, con eritema, edema y ero-siones. Esta entidad se ha denominado también colitis eosinofí-lica por los hallazgos histológicos que habitualmente se encuen-tran. La biopsia de la mucosa cólica revela la presencia de unamoderada inflamación aguda con una marcada infiltración poreosinófilos del epitelio, lámina propia y a veces de la muscularismucosae. Con frecuencia, se observan abscesos crípticos forma-dos por eosinófilos y neutrófilos. Es frecuente la hiperplasia nodu-lar linfoide, sobre todo en el recto pero puede extenderse alcolon(55).

El diagnóstico se realiza mediante la demostración de laslesiones en la biopsia cólica tomada en el curso de una rectosig-moidoscopia y la relación con el alimento por la respuesta clí-nica a la eliminación del mismo. La resolución del sangrado seproduce en las 48-72 horas de comenzar la dieta(52). En estoscasos, la leche de vaca es el alimento implicado con mayor fre-cuencia, pero también se han descrito como agentes el huevo,la soja y el maíz. En los niños con lactancia materna es la madrela que deberá hacer una dieta estricta sin leche de vaca. En losniños con fórmulas adaptadas éstas se sustituyen por hidroli-zados y, en algunos casos, pueden ser necesarias las fórmulaselementales(52). La prueba de provocación induce la reapariciónde sangre en las heces a las 72 horas(55).

Si no se produce resolución de la clínica tras la retirada de laproteína causal, se debe realizar un diagnóstico diferencial queincluye causas como la proctitis infecciosa, la fisura anal y lahiperplasia nodular linfoide del colon y recto, que puede ocurrirsin una causa alérgica demostrada(56).

El tratamiento es la dieta de exclusión para la madre en elcaso de lactancia materna y los hidrolizados de proteína en losniños alimentados con fórmulas. A veces es necesario el usode dietas elementales a base de aminoácidos si los hidroliza-dos no resuelven el sangrado(52,54).

El pronóstico es excelente cuando la enfermedad aparece enel primer año de vida, se desarrolla tolerancia en la mayoría delos casos entre el primero y el tercer año de vida, permitiéndosela reintroducción de la proteína causal. Algunos autores hanseñalado esta entidad como un factor que predispone para otraspatologías digestivas, pero en niños seguidos a más largo plazono se ha demostrado mayor riesgo de alergia ni desarrollo deenfermedad inflamatoria intestinal(52-54).

Enterocolitis inducida por proteínas de la dietaLa enterocolitis inducida por proteínas de la dieta es una enti-

dad que se presenta en los primeros 12 meses de la vida(57), aun-que puede producirse de forma temprana en el cambio de lac-tancia materna a lactancia con leche de vaca. Es más frecuenteen las niñas. Los síntomas observados son similares a los de laenteropatía, pero más graves, ya que afecta al intestino grueso

y al delgado, de ahí el término “enterocolitis”. Su clínica máscomún suele ser la diarrea progresiva, sangrado rectal, vómitos,distensión abdominal, irritabilidad, anemia y retraso en el creci-miento, pudiendo evolucionar hacia una deshidratación con aci-dosis y letargo que, en ocasiones, se confunde con una sepsis(57,58).

Las proteínas más frecuentemente implicadas son las de laleche de vaca, la leche de soja y, a veces, incluso los hidroliza-dos de caseína. En edades más avanzadas (15-36 meses) los ali-mentos implicados suelen ser el trigo u otros cereales, como elarroz, el huevo, el pollo o el pescado(59,60). También puede apa-recer en los primeros días de la vida, secundaria a las proteínasde la dieta materna, que pasan a través de la leche.

Su fisiopatología no está definida. Van Sickle y cols.(61) obser-varon in vitro un aumento de los linfocitos cuando ponían encontacto la sangre de los pacientes con la proteína causal, algoque no sucedía con los controles. Posteriormente, Hoffman(62)

demostró que este aumento no era estadísticamente significa-tivo, no pudiéndose emplear esta prueba para diferenciar a lospacientes afectos de los sanos. Sin embargo, los estudios recien-tes han puesto de manifiesto la importancia de los linfocitos Ten la respuesta inmunológica frente a la leche con la produccióndel TNFa como origen de la alteración sistémica que se produce.Heyman y cols.(63) demostraron cómo el TNFα provoca unaumento de la permeabilidad intestinal, contribuyendo al pasode antígenos que activan a los linfocitos específicos. Por otrolado, se ha demostrado que el receptor de la citocina TGFβ1,encargada de proteger la barrera epitelial de los antígenos exter-nos, está disminuido en la biopsia de duodeno de estos pacien-tes(64). En definitiva, aún se necesitan más estudios para diluci-dar la base inmunológica de esta patología y conocer el papelque juegan el TNFα y el TGFβ1.

En el laboratorio se pueden encontrar datos que indican afec-tación del intestino delgado, entre ellos una anemia no muyimportante, pero progresiva, leucocitosis e hipoproteinemia,hallazgos que pueden ayudar al diagnóstico. El estudio de lasheces mostrará una afectación del colon con la presencia de san-gre, la existencia de neutrófilos junto con la elevación, en algu-nos pacientes, de la a-1 antitripsina fecal característica de lasenteropatías pierde-proteínas(52,57).

En la enterocolitis no se detectan anticuerpos de la clase IgEfrente a la proteína causal, siendo las pruebas cutáneas y la deter-minación de IgE específica negativas. Sin embargo, un pequeñogrupo de pacientes pueden tener una respuesta de anticuerposIgE en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento, yen estos pacientes existe un riesgo añadido de una reaccióninmediata del tipo I. Por este motivo se ha propuesto su deter-minación durante el seguimiento de estos pacientes ya que, aun-que se desconoce el papel que pueden jugar en su fisiopatolo-gía, éste no se descarta(65). Los parches epicutáneos no han sidosuficientemente evaluados en esta entidad(2).

En la mayoría de los casos el diagnóstico es clínico, por loque en muchas series no hay datos de la anatomía patológica(65).Cuando se realiza una endoscopia con biopsia se encuentraun aumento de las células inflamatorias en la lámina propia, conpredominio de células plasmáticas, hiperplasia nodular linfoide


e incremento de los eosinófilos (formando abscesos) en las crip-tas. En el intestino delgado se observa edema, inflamación aguday atrofia moderada de las vellosidades.

En esta entidad se puede reproducir el cuadro mediante laprovocación oral con la proteína implicada. Powell(66,67) desarro-lló un protocolo de provocación en el cual, tras la estabilizaciónclínica y la retirada de la dieta del alimento sospechoso duranteal menos 2 semanas, se procedía a la provocación con la pro-teína sospechosa a la dosis de 0,6 g/kg de peso administrada enuna única toma. La clínica aparece antes de las 12 horas siguien-tes (en general, a las 2 horas) con síntomas abruptos como vómi-tos que aparecen entre 1 y 4 horas y diarrea entre las 5 a 8 horassiguientes. Hasta el 20% de los pacientes presentan hipotensióny puede desencadenarse un choque vascular, por lo que la pro-vocación oral se debe realizar siempre en un centro hospitala-rio, bajo supervisión médica y personal entrenado y, preferible-mente, con una vía intravenosa(65). Se objetiva leucocitosis ensangre periférica y, en las heces, sangrado, aumento de los leu-cocitos y eosinófilos(65). Según este protocolo, se ha confirmadola implicación en el cuadro de la leche, soja, pollo y arroz(54).

El tratamiento de la enterocolitis es la eliminación de la dietadel antígeno causante durante un intervalo de meses o, a veces,de años. En el caso de la leche, se debe tener en cuenta la granfrecuencia con que se presenta la clínica también con la soja,por lo que se prefieren los hidrolizados de caseína y la mayoríade los pacientes responden, si bien algunos de ellos requierenel uso de fórmulas elementales. Se recomienda retrasar la intro-ducción del resto de alimentos sólidos a estos niños. El trata-miento de las reacciones agudas por reexposición inadvertidarequiere la utilización de líquidos y esteroides(65).

En general, en el 50% de los pacientes la hipersensibilidadse resuelve a los 18 meses de vida y, en el 90%, a los 36 meses.Puesto que la resolución de la clínica debe ser confirmadamediante provocación, ésta debe ser realizada con los mediosantes indicados(68).

Enteropatía inducida por proteínas de la dietaLa enteropatía asociada a las proteínas de la dieta puede apa-

recer en los dos primeros años de vida, pero la mayoría de losniños desarrollan síntomas en los primeros 12 meses de vida(3,52).Por lo tanto, son niños algo mayores y presentan una clínica máslarvada que los que padecen una enterocolitis. No existen ante-cedentes familiares previos de alergia a las proteínas de la lechede vaca con mayor frecuencia que en la población general. Lapresencia de eccema en la serie más extensa fue sólo ocasional(69).

En las primeras descripciones de esta enfermedad el alimentoimplicado fue la leche de vaca. En las pasadas dos décadas seha confirmado la leche de vaca como la causa más frecuente,pero también se ha demostrado la posible participación de otrosalimentos, como la soja y gluten(54,69). Además, en casos aisla-dos se ha comunicado la implicación de huevo, pollo, arroz ypescado(70,71).

Desde el punto de vista clínico, la existencia de diarrea y vómi-tos domina el cuadro, pudiendo evolucionar hacia un síndromede malabsorción con afectación del desarrollo del niño. A veces

se asocia una enteropatía pierde-proteínas(72,73), favoreciendo laaparición de hipoalbuminemia y edemas. La instauración pro-gresiva de la lesión intestinal explica el comienzo gradual de lossíntomas. Sin embargo, en otros niños, debuta bruscamente,simulando una gastroenteritis aguda, por lo que algunos auto-res han postulado que el daño en el intestino delgado ocasio-nado por una infección vírica podría ser el desencadenante deesta enteropatía. En algunos pacientes se ha documentado que,tras una sensibilización previa a las proteínas de la leche de vaca,se desarrolla una enteropatía por soja e, incluso, por gluten(53,54).

No se conoce el mecanismo inmunológico por el cual se pro-duce esta enfermedad, si bien los linfocitos T parecen jugar unpapel importante. Se ha objetivado mediante análisis inmunohis-toquímico un aumento en la lámina propia de la mucosa delintestino delgado de células CD4+ activadas y de células CD8+intraepiteliales, que se normalizan con la dieta de exclusión yretornan a los valores previos con la provocación(74). Los estudiosinmunohistoquímicos de las biopsias de mucosa intestinal enniños no tratados, o bien tras la reintroducción del alimento,muestran un aumento en la mucosa de anticuerpos no especí-ficos de clase IgA, IgG, IgM e incluso IgE(54). No existe produc-ción de anticuerpos de la clase IgE específicos frente a alimen-tos(75), por lo tanto las pruebas cutáneas y las determinacionesséricas de IgE especifica frente a los alimentos son negativas, ano ser que se asocie una patología alérgica frente a alimentosmediada por IgE(76).

El diagnóstico inicial se basa en los resultados de la biopsiaintestinal que pone de manifiesto la enteropatía, y en la res-puesta a la retirada del antígeno de la dieta. La desaparición delos síntomas tras la retirada del alimento implicado y su reapa-rición tras la prueba de provocación confirman el diagnóstico.En algunos casos, se ha corroborado tras la provocación la rea-parición de la clínica con los hallazgos anatomopatológicos enla endoscopia y biopsia del intestino delgado(77).

En la biopsia se pueden observar grados variables de atrofiade vellosidades intestinales, hiperplasia de las criptas, aumentode los linfocitos interepiteliales y, a veces, ligera infiltración eosi-nofílica. Las lesiones son parcheadas. Los hallazgos histopatoló-gicos son similares independientemente del alimento implicado(74).

El diagnóstico diferencial debe realizarse con enteropatíasde otra etiología, especialmente las asociadas a infecciones oparasitaciones y la enfermedad celiaca. Aunque las manifesta-ciones clínicas son muy similares a las de la enfermedad celiaca,en estos pacientes no se detectan anticuerpos antigliadina, antien-domisio ni antitransglutaminasa y la retirada del gluten no resuelvelos síntomas. Una diferencia importante con respecto a estaenfermedad es que, en la mayoría de estos niños, la enteropa-tía por proteínas de la dieta se resuelve entre los 12 y 24 mesesde vida y sólo en raras ocasiones persiste en edades superio-res. Su persistencia en la edad adulta es posible, pero la preva-lencia de este hecho es desconocida(78).

El tratamiento consiste en la identificación del antígeno y suretirada de la dieta. La retirada indiscriminada de alimentos seconsidera una mala práctica. El momento de reintroducción dela proteína no es fácil de determinar ya que no existen marca-


dores específicos que indiquen la tolerancia del alimento impli-cado. La realización de una prueba de provocación oral será laque determine la resolución de la enteropatía. En los casos enque se mantiene la sensibilización tras la provocación no se obje-tivan datos de reacción inmediata, pero reaparecerá nuevamentela clínica inicial(54).

En el caso de que el alimento implicado sean las proteínasde la leche de vaca, el sustitutivo de elección son las fórmulasde hidrolizados extensos de proteínas ya que, con la soja, hastaun 15% de los niños pueden presentar clínica con este alimento.

Enfermedad celiacaLa enfermedad celiaca (EC) es una enteropatía de origen

inmunológico causada por el gluten del trigo, centeno y cebadaen individuos genéticamente susceptibles(79-82). La toxicidad delgluten es permanente y su ingestión desencadena cambios carac-terísticos en la mucosa del intestino delgado. La supresión delgluten de la dieta de estos pacientes resuelve los síntomas y lamayor parte de las alteraciones intestinales. La susceptibilidadal gluten está determinada, en parte, por su asociación a deter-minados HLA de clase II: HLA-DQA1*0501-DQB1*02 (DQ2) yHLA-DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8). Estos genes, localizadosen el cromosoma 6p21.3, codifican glicoproteínas que se unena péptidos, formando un complejo HLA-antígeno que puede serreconocido por receptores CD4+ de las células T en la mucosaintestinal. DQ2 está presente en el 86-100% de los pacientes.Casi todos los pacientes sin HLA-DQ2 tienen la molécula DQ8.Aproximadamente el 30% de la población española es DQ2 posi-tiva y se conoce que el desarrollo de la EC es multigénico, siendoimprescindible la presencia de DQ2 o DQ8. El estudio de ambostiene implicaciones diagnósticas ya que, si bien esta prueba tieneuna elevada sensibilidad pero baja especificidad, el valor predic-tivo negativo es muy elevado.

Su prevalencia en la edad pediátrica se sitúa entre 1:300/1:80según las series y puede aparecer en cualquier edad de la vida.

Los mecanismos patogénicos todavía son desconocidos. Seconsidera que es resultado de la interrelación de factores ambien-tales, genéticos e inmunológicos. Al igual que en las entidadesanteriormente vistas, son unas proteínas, las prolaminas, deri-vadas de la digestión del gluten (cuando provienen del trigo sedenominan gliadinas) las que originan la alteración en la mucosaintestinal. Estos péptidos inmunoactivadores, una vez en la láminapropia de la mucosa intestinal, son modificados por la enzimatransglutaminasa (produce una desamidación de la glutamina,que se convierte en ácido glutámico) y son presentados por lascélulas presentadoras (macrófagos, células dendríticas) en el con-texto del heterodímero HLA-DQ2 o HLA-DQ8 a los linfocitos TCD4. Estos linfocitos T CD4 con su receptor especifico frenteal gluten reconocen muy eficazmente al péptido desaminado yse activan liberando mediadores de la inflamación (citocinas, IFN,TNF, etc.), responsables de la lesión tisular observada en la mucosade los celíacos que ingieren gluten en la dieta. La respuesta inmu-nitaria a nivel del epitelio intestinal es mucho más controvertiday conlleva la mediación del sistema inmunitario innato: el glu-ten desencadenaría una reacción inespecífica de estrés en los

entericitos, con una elevada expresión en su membrana de lasmoléculas MICA y MICB y la producción de interleucina 15. Estainterleucina activaría los linfocitos intraepiteliales que aumenta-rían la expresión de NKG2D y su potencial citotóxico, siendo losresponsables de la apoptosis del enterocito.

Existen cuatro formas clínicas de EC: clásica, atípica, silentey potencial.

Forma clásicaSe caracteriza por la aparición de manifestaciones gastroin-

testinales que comienzan habitualmente entre los 9 y 24 mesesde vida, una vez que se ha introducido el gluten en la dieta. Apa-rece diarrea crónica, distensión abdominal, alteración del cre-cimiento, pérdida del apetito, hipotonía y alteración del carác-ter. Inicialmente existe un aplanamiento en la curva ponderalque termina en pérdida importante de peso. Su evolución puededesencadenar la llamada “crisis celiaca”, que se caracteriza poruna diarrea acuosa explosiva con aumento de la distensión abdo-minal, deshidratación, alteración hidroelectrolítica, hipoten-sión y letargia, muy frecuente en el siglo pasado, pero de inci-dencia menor en el momento actual.

Forma atípicaAparece en niños de mayor edad (2-7 años), siendo las mani-

festaciones gastrointestinales típicas casi inusuales y existiendosíntomas como dolor abdominal, meteorismo, vómitos e, incluso,estreñimiento. Las manifestaciones extraintestinales dominan elcuadro, tales como anemia ferropénica resistente al hierro, tallabaja, retraso en la pubertad, defectos en el esmalte dental, alte-raciones en las transaminasas, aftas recurrentes o dermatitis her-petiforme (rara en niños).

Forma silenteSe define una EC silente cuando encontramos la enteropa-

tía por gluten en un paciente aparentemente asintomático. Esfrecuente en familiares de primer grado de enfermos celiacos yen población con enfermedades autoinmunitariass (como losdiabéticos insulinodependientes).

Forma potencialEs la forma diagnosticada en aquellos pacientes que, teniendo

los anticuerpos antiendomisio y/o antitransglutaminasa (carac-terísticos de la EC) y existiendo predisposición genética, la biop-sia intestinal es normal o presenta mínimas alteraciones comoes el aumento de los linfocitos intraepiteliales.

La EC puede asociarse a otras entidades, algunas de ellascon base autoinmunitaria en su fisiopatología: diabetes mellitusdel tipo I, tiroiditis autoinmune, enfermedad inflamatoria intes-tinal, hepatitis autoinmune, síndrome de Down, síndrome deTurner, síndrome de Williams y déficit de IgA. En el suero delos pacientes aparecen unos autoanticuerpos característicos: anti-cuerpos antigliadina (dirigidos frente a la fracción proteica de lagliadina; pueden ser IgA e IgG), anticuerpos antiendomisio (diri-gidos frente a la sustancia intermiofibrilar del músculo liso, sonde tipo IgA e IgG) y anticuerpos antitransglutaminasa (IgA).


Las elevadas sensibilidad y especificidad de los anticuerpos antien-domisio y antitransglutaminasa les confiere una gran utilidad,tanto para la identificación de los pacientes con la enfermedad,como para monitorizar el seguimiento de la dieta.

El diagnóstico de la EC está basado en la existencia de auto-anticuerpos órgano-específicos y en la demostración de unaenteropatía caracterizada por el incremento de los linfocitos intra-epiteliales con grados variables de atrofia vellositaria con hiper-plasia de las criptas, todo ello en presencia de los HLA-DQ2 oDQ8. La respuesta (clínica y/o histológica y serológica) a la reti-rada del gluten confirma el diagnóstico. El diagnóstico diferen-cial se planteará con aquellas patologías que presenten aplana-miento de las vellosidades, como la enteropatía por otrasproteínas de la dieta y algunas parasitaciones (Giardia lamblia)o infecciones (Criptosporidium), entre otras. La biopsia intesti-nal es necesaria para confirmar el diagnóstico clínico y/o seroló-gico en todos los casos y, por ello, debe realizarse siempre.

El tratamiento de la EC es la eliminación permanente del glu-ten de la dieta, lo que conlleva a la normalización de la mucosaintestinal, la corrección del déficit y permite el desarrollo normaldel paciente.

Aproximación al diagnóstico y manejo de lasenfermedades gastrointestinales no mediadas por IgE

La historia clínica supone una herramienta fundamental parael diagnóstico de estas entidades. A pesar de que presentan sín-tomas y signos comunes, los patrones clínicos y el curso evolu-tivo permiten su distinción en la clínica. Además, será necesariorealizar una serie de estudios que permitan el diagnóstico dife-rencial con enfermedades anatómicas, metabólicas, infecciosaso inflamatorias. En la Tabla VI se muestran las pruebas de diag-nóstico más utilizadas en estas entidades clínicas.

Por otra parte, para identificar los alimentos implicados, comose ha comentado con anterioridad, excepto en el caso de la EC,no se cuenta con pruebas de diagnóstico que nos permitan sureconocimiento. Las pruebas para determinar una respuestainmunológica de hipersensibilidad del tipo I no son útiles, si bienes conveniente su realización como diagnóstico diferencial o bienpara descartar una alergia mediada por IgE asociada. Los resul-

tados positivos frente a alimentos, tanto de las pruebas cutá-neas como la determinación de IgE específica en estos procesos,deben interpretarse con cautela para evitar diagnósticos equi-vocados con importantes consecuencias para la dieta.

Por otro lado, los parches epicutáneos inicialmente emplea-dos en el diagnóstico de la sensibilización a alérgenos de con-tacto han sido empleados en el estudio de la alergia alimenta-ria no mediada por IgE(46,83,84). Si bien sus resultados requierende estudios prospectivos, podrían ser útiles para el diagnósticode la alergia a alimentos en las reacciones no mediadas por IgEasociadas a las proteínas de la dieta(52,85).

Las provocaciones con alimentos, en el caso de las manifes-taciones gastrointestinales inducidas por proteínas de la dieta,se realizan sin una metodología adecuadamente estandarizada,tratándose más bien de pruebas de eliminación y reexposiciónal alimento. En caso de mejoría clínica se suele mantener la dietade eliminación tres meses y la provocación se realiza tras eseperiodo de tiempo y, de forma preferente, después de los seismeses de edad. La valoración de la respuesta clínica puede serdifícil, ya que los síntomas desaparecen gradualmente tras la eli-minación y pueden tardar varios días en reaparecer(53).

MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS NO MEDIADAS POR IGE

Hemosiderosis pulmonar o enfermedad de HeinerEs una entidad muy poco frecuente que consiste en la apa-

rición de rinitis, sibilancias, infiltrados pulmonares y hemoside-rosis. En ocasiones asocia hemorragia digestiva, anemia y faltade medro. Se desconocen cuáles son las causas de esta entidaden la edad pediátrica aunque se ha relacionado con la sensibi-lización a las proteínas de la leche, pero también con las proteí-nas de huevo y carne de cerdo. Parece que la aspiración juegaun papel en su desencadenamiento. El mecanismo inmunoló-gico responsable no se ha establecido. Se observa eosinofilia ensangre periférica y, frecuentemente, precipitinas frente a las pro-teínas de leche. El diagnóstico se obtiene mediante dieta de eli-minación de las proteínas implicadas, la leche de vaca. Su evita-


Enfermedad Diagnóstico* Estudios adicionales** Curso Seguimiento

Enteropatía Biopsia, DE PC, CAP, PO Resolución 2 años PO

Enterocolitis DE PC, CAP, PO Resolución 2 años PO

Proctitis DE, se recomienda biopsia No suelen realizarse, pero Resolución entre Gradual si se mantiene la clínica pueden ser de ayuda PC, CAP 1-2 años reintroducción

Enfermedad celiaca Serología, biopsia, DE, estudio genético Reintroducción y biopsia Permanente Revisiones habituales

*La historia clínica es de máxima utilidad en todas las patologías. Serán necesarios estudios adicionales para excluir otras entidades quesuponen un diagnóstico diferencial. Estudio de absorción. Análisis de heces (hematíes, leucocitos, eosinófilos).**La necesidad de conocer con exactitud el alimento implicado se establece según el momento (necesidades nutricionales, diagnósticodiferencial, etc.). DE: dieta de eliminación; PC: pruebas cutáneas (intraepidérmicas, parches). CAP: determinación IgE específica; PO: provocación oral.

TABLA VI. Diagnóstico de las enfermedades gastrointestinales no mediadas por IgE inducidas por proteínas de la dieta

ción suele resolver los síntomas pero la historia natural de estaenfermedad es desconocida(2).

Rinoconjuntivitis y asmaAmbas entidades son infrecuentes como manifestaciones

aisladas de las reacciones por alimentos y se encuadran dentrode las manifestaciones mediadas por IgE de la hipersensibili-dad inmediata. En el caso de las manifestaciones respiratoriascrónicas causadas por alimentos, se ha implicado un mecanismomixto, con participación de la respuesta inmunológica mediadapor IgE y un mecanismo celular. Los alimentos son una causamuy importante de rinitis y asma laboral, en general con la inha-lación del vapor emitido por alimentos, tanto vegetales, comoanimales, pescados, crustáceos, etc.(86). Ambas entidades se estu-dian en diversos capítulos de este tratado.

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS POR ALIMENTOS NOMEDIADAS POR IgE

Dermatitis atópicaLa dermatitis atópica es un eccema que se caracteriza por su

inicio temprano en el niño y por una distribución típica, presen-cia de prurito y un curso crónico con recidivas clínicas. La rela-ción con una sensibilización a los alérgenos alimentarios no puedeestablecerse en muchos casos.

Dermatitis de contacto por los alimentosEs una reacción de hipersensibilidad del tipo IV en respuesta

a la sensibilización a ciertos alimentos, en particular frutas y ver-duras. Es una entidad poco frecuente que afecta, sobre todo,a los manipuladores de estos alimentos(87). Los alérgenos másfrecuentemente implicados son las resinas de frutas y frutossecos, los terpenos (limoneno y pineno) de la zanahoria y cítri-cos, el dialil disulfuro del ajo y el timol, el bálsamo de Perú, lavainilla y el aldehído cinámico de las especias más empleadas.El diagnóstico se establece por la positividad en parche epicutá-neo de los alérgenos de contacto adecuadamente preparados(88).

Dermatitis herpetiformeEs una afectación cutánea caracterizada por lesiones de pápu-

las con vesiculación, intensamente pruriginosas y distribuidas deforma simétrica en las caras de extensión de las extremidades.Está asociada con la enteropatía por gluten(89).

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Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE · 992 Hipersensibilidad a los alimentos no mediada por IgE. eosinófilos de los receptores de citocinas, inmunoglobulinas, y