HEMATOLOGIJA – DRUGI DEO

Trombocitopoeza

Ćelije trombocitne loze vode poreklo od pluripotentne matične ćelije. Pa diferentuju u unipotentnu matičnu ćeliju za trombocitnu lozu, a iz nje nastajeMegakarioblast : velika ćelija, ovalnog ili okruglog oblika, ima mali sloj citoplazme, koja je bazofilna i ne sadrži granule ponekad sa ispuscima. Jedro je veliko okruglo ili ovalno sa hromatinom u vidu mreže ili gomila. U jedru se nalazi 1-2 jedarca.Promegakariocit : veći od megakarioblasta sa znatno većom citoplazmom i sa ovalnim ili režnjevitim jedrom.Megakariocit : najveća krvna ćelija uopšte, okruglog ili ovalnog oblika, ima nepravilno režnjevito jedro sa kondenzovanim hromatinom i nema jedarca, citoplazma je obilna svetloplave boje, sadrži manji ili veći broj granula – budućih trombocita. Otkidanjem nastaje trombocit.Trombocit : najmanja krvna ćelija, koja nema jedro. Periferni deo citoplazme svetliji i on se zove hijalomera, a centralni deo se sastoji od sitnijih i krupnijih zrnaca – zove se granulomera.Trombocitopoeza se reguliše humoralnim putem i utvrdjeno je postojanje trombopoetina. Pored trombocitopoeze u koštanoj srži postoje dokazi da se oko 20-30% trombocita periferne krvi stvara u plućima iz megakariocita koji su putem krvi došli iz koštane srži u pluća.Danas se trombociti broje u automatskim brojačima.Vek trombocita u normalnih osoba iznosi 7 dana, a dnevno se obnavlja izmedju 40 i 80*109/l trombocita.Ispitivanja elektronskim mikroskopom utvrdila su da su trombociti vrlo složene gradje koja se sastoji iz kontraktilnih i sekretornih činilaca i da je metabolizam u njima vrlo izražen. U trombocitima se nalaze mnogobrojne supstance koje trombociti oslobadjaju pred njihovu agregaciju: ADP, serotonin, fibrinogen, trombopoetin, treći tromobictni činilac (trombocitni tromboplastin), četvrti trombocitni činilac i mitogeni činilac trombocita.Glavna uloga trombocita je u hemostazi koja obuhvata mehanizme koji nastaju neposredno posle povrede krvnog suda (primarna hemostaza), kao i dugotrajnije mehanizme koji vode trajnom održavanju hemostaze (koagulacija krvi). Trombociti predstavljaju čelni faktor u hemostazi, jer svojom agregacijom na mestu povrede stvaraju beli tromb – čep koji je naročito važan za zaustavljanje krvarenja u kapilarima, a imaju i ulogu u stvaranju trombina neophodnog za definitivnu hemostazu.

Hemostaza

Hemostaza je proces kojim se sprečava gubljenje krvi iz organizma prilikom povrede nekog krvnog suda. Za hemostazu su potrebni ekstravaskularni (elastična tkiva koja opkoljavaju krvne sudove), vaskularni (normalna gradja krvnog suda) i intravaskularni (trombocitni faktori koagulacije) faktori.Hemostaza ima tri faze: vaskularnu, trombocitnu i fazu koagulacije krvi. Vaskularna faza hemostaze predstavlja refleksni grč krvnog suda nakon njegove povrede i potrebno je da krvni sud bude normalne gradje, kao i da su normalni i ekstravaskularni faktori.Trombociti učestvuju u trombocitnoj ali i u fazi koagulacije. Trombociti se najpre priljube (adhezija) na kolagen i bazalnu membranu povredjenog krvnog suda.

1

To je elektrostatički fenomen jer sijalina kiselina opne trombocita je negativno naelektrisana i nju privlače pozitivno naelektrisane amino grupe aminokiselina povredjenog kolagena.Pored ovoga adheziju trombocita omogućava i jedan plazmin činilac koji se zove Fon Villebrandov činilac (deo osmog faktora koagulacije).Posle adhezije na kolagenu ili bazalnoj membrani oštećenog krvnog suda, trombociti izbacuju sadržaj njihovih granula – „reakcija oslobadjanja“. Ovu reakciju stimulišu trombin i veoma snažno jedan endoperoksid – tromboksan A2, a sprečavaju prostaglandin E1 i teofilin (supstance koje povećavanju stvaranje cAMP).Oslobodjeni ADP izaziva slepljivanje (agregaciju) novih trombocita na mestu povrede krvnog suda. Agregacijom trombocita i oslobadjanjem trombocitnih činilaca hemostaze stvara se beli trombocitni tromb koji mehaničkim putem zaustavlja krvarenje čime se završava trombocitna faza hemostaze. Ovim lokalnim zaustavljanjem krvotoka omogućava se nagomilavanje i aktivisanje činilaca koagulacije (faza koagulacije krvi) radi stvaranja definitivnog crvenog tromba.

Koagulacija krvi

Koagulacija krvi je enzimski proces koji dovodi do stvaranja iz rastvorljive belančevine fibrinogena nerastvorljivog fibrina. Stvaranje mreže fibrinskih vlakana u kojoj se nalaze krvne ćelije nastaje krvni koagulum koji potpuno zaustavlja krvarenje. Potpuna hemostaza se kasnije postiže grčenjem fibrinskih vlakana, tj. retrakcijom koaguluma koja približava ivice povredjenog krvnog suda jednu drugoj. Koagulacija krvi ima tri faze:Prva faza: stvara se enzim protrombinaza (aktivni tromboplastin).Druga faza: pod dejstvom protrombinaze iz protrombina se stvara trombin.Treća faza: pod dejstvom trombina pretvara se fibrinogen u fibrin.U prvoj fazi koagulacije imamo dva puta: unutrašnji (endogeni) i spoljašnji (egzogeni). U oba ova puta na kraju se stvara protrombinaza koja će u drugoj fazi prevesti ptotrombin u trombinSpoljašnji put je kraći i traje 10-15 sekundi i započinje reakcijom III i VII faktora koagulacije koji će aktivisati X faktor koagulacije odakle dalje istim sledom ide i unutrašnji put.Unutrašnji put je duži i traje 4-10 minuta, a započinje aktivacijom XII faktora koagulacije. Daljim kaskadnim reakcijama XII faktor reaguje sa XI, zatim XI sa IX, pa zatim IX sa VIII, a aktivisan VIII aktivisaće X faktor (mesto odakle proces ide dalje za oba puta). Aktivisan X faktor koagulacije u reakciji sa V faktorom i trombocitnim tromboplastinom stvaraju protrombinazu (aktivni tromboplastin). U drugoj fazi pod dejstvom protrombinaze protrombin prelazi u trombin, a u trećoj fazi pod dejstvom trombina fibrinogen prelazi u fibrin.

2

Faktori koagulacije

I FibrinogenII ProtrombinIII Tkivni tromboplastinIV Ca2+ joni (učestvuju svojim enzimskim dejstvom u svim reakcijama u koagulaciji, ali njihov nedostatak nikad ne dovodi do poremećaja koagulacije, jer koncentracija koja je potrebna za odvijanje svih reakcija je mala, a njeno eventualno dalje smanjenje je ikompatibilno sa životom)V ProakcelerinVI Danas se ne upotrebljava VII ProkonvertinVIII Antihemofilni globulin AIX Antihemofilni globulin BX Stjuart-Proverov činilacXI Antihemofilni globulin CXII Hagemanov faktorXIII Činilac koji stabilizuje fibrin

Hemoragijski sindrom predstavlja poremećaj u organizmu koji se manifestuje bilo unutrašnjim bilo spoljašnjim krvarenjem zbog nedostatka pojedinih elemenata koji su značajni za normalnu hemostazu. Na drugom polu poremećaja hemostaze nalaze se tromboze.

Podela hemoragijskih sindromaI Poremećaj trombocita (trombocitopatije)II Poremećaj faktora koagulacije (koagulopatije)III Poremećaj krvnih sudova (vaskulopatije)

Poremećaj trombocita (trombocitopatije)Podela:I Kvantitativni poremećaji- trombocitopenije (smanjenje broja trombocita)- trombocitoze (povećanje broja trombocita) i poremećena funkcija (agregacija i adhezivnost) ...II Kvalitativni poremećaji- trombocitoastenija (normalan broj trombocita – poremećena funkcija)

3

Trombocitopenije

I Zbog smanjenog stvaranja trombocitaII Zbog povećane razgradnje trombocitaIII Zbog povećanog sekvestrovanja trombocitaIV Zbog povećanog gubljenja trombocitaDo hemoragijskog sindroma zbog pada broja trombocita dolazi najčešće kada oni padnu na vrednost ispod 70*109/l, mada je to vrlo individualno pa se kod pojedinih osoba hemoragijski sindrom može javiti i na većim vrednostima, dok se kod drugih ne javlja i ako je broj trombocita manji od 70*109/l. Ipak, kada trombociti padnu na vrednost 10*109/l hemoragijski sindrom će se javiti kod svih.Od testova hemostaze kod pada broja trombocita jedino je produženo vreme krvarenja dok su drugi parametri normalni.

Trombocitopenije zbog smanjenog stvaranja trombocitadele se na:1. nasledne (urodjene) 2. stečene- aplastična anemija- infiltrati stranog tkiva u kostnoj srži- lekovi koji specifično inhibišu stvaranje trombocita (alkohol, tiazidski diuretici)- ciklična trombocitopenija- deficit činilaca potrebnih za trombocitopoezu (vitamin B12, folna kiselina)- virusne infekcije- paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Trombocitopenije zbog povećanog gubljenja trombocita1. krvarenja2. vantelesne perfuzije

Trombocitopenije zbog povećanog sekvestrovanja trombocita1. hipotermija2. hipersplenizam – je stanje povećane funkcije slezine, a koga najčešće prati njeno uvećanje (splenomegalija). Hipersplenizam je najčešće posledica oboljenja jetre (hronični hepatitis ili ciroza jetre). Zbog obolele i uvećane jetre (hepatomegalija), s obzirom da su jetra i slezina medjusobno povezane mrežom krvnih sudova, posledično dolazi do uvećanja slezine i hipersplenizma, a koji dovodi do sekvestrovanja trombocita u slezini i samim tim do njihovog smanjenog broja i pojave hemoragijskog sindroma. Hipersplenizam trombocitopenije često prati anemija i ponekad i leukopenija.Lečenje: lečenjem obolele jetre i nekada splenektomija

4

Trombocitopenije zbog povećane razgradnje trombocitapostoje:I urodjene koje se dele na imune i neimune (infekcije)imune1. preosetljivost prema lekovima2. izoimuna trombocitopenija novorodjenčeta3. idiopatska trombocitopenija purpura u majkeII stečene koje se dele na imune i neimuneneimune1. infekcije2. diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)3. trombozna trombocitopenijska purpura 4. hemolizno – uremijski sindrom5. lekovima izazvana trombocitopenijaimune- izoimune – najčešće su izazvane čestim transfuzijama- autoimune1. idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP)2. sekundarna autoimuna trombocitopenija3. lekovima izazvana trombocitopenija

Sekundarne u sklopu bolesti kod kojih je poremećen imunitet.Idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) je sa hiperspleničnom trombocitopenijom najčešće oboljenje zbog poremećaja trombocita. Javlja se zbog prisustva autoantitela koja razaraju sopstvene trombocite i dovode do skraćenja njihovog životnog veka. Klinički razlikujemo akutni i hronični oblik. Leči se kortikosteroidima i imunosupresivnom terapijom, ponekad i vadjenjem slezine.

Kvalitativni poremećaji trombocita

I urodjeni1. nesposobnost adhezije (Bernard-Soulierov sindrom)2.nesposobnost agregacije (trombocitoastenija glanzamanna)3. nenormalna reakcija oslobadjanja trombocitnih činilaca4. trombociti bez granula5. nenormalna aktivnost trećeg činioca trombocitaII stečeni1. uremija2. mijeloproliferativne bolesti3. disproteinemije4. bolesti jetre5. lekovi

5

Poremećaj krvnih sudova (vaskulopatije)

Dele se na:I Nasledne (urodjene) vaskularne purpure (krvarenja zbog poremećaja krvnih sudova su najčešće u vidu purpura – manja i veća tačkasta krvarenja a koja se mogu sliti u ekhimoze (slivene purpure) a mogu postojati i veći krvni podlivi (hematomi, modrice)).1. Nasledna hemoragijska teleangiekstazija Morbus Rendu – Osler – Weber - najčešća nasledna vaskularna purpura koja se prenosi autozomnim dominantnim genom. U pitanju je nenormalna gradja krvnih sudova zbog koje dolazi do krvarenja na koži, iz nosa, redje i u unutrašnjim organima (redje želudačno - crevni trakt). Na koži se mogu videti promene modre boje veličine glavice čiode koje su najizraženije i najčešće na usnama i koži lica, te promene se zovu teleangiekstazije. Dijagnoza bolesti se postavlja klinički, patohistološki i pozitivnom porodičnom anamnezom. Bolest se leči angioprotektorima (dicinon) i vitaminom C, a u slučaju komplikacije sideropenijske anemije zbog izraženijeg krvarenja leči se i sideropenijska anemija.

II Stečene vaskularne purpure1. Nealergijske purpure- purpura simplex- mehanička purpura- ortostatska purpura- senilna purpura- skorbut- purpura u hiperkorticizmu- purpura u disproteinemijama- purpura u infekcijama2. Alergijske purpure- purpura Henoch – Schönleini (Henok - Šenlajn) se javlja kao imunološka zbog formiranja At na Ag β – hemolitičkog streptokoka. Ona će se javiti kod preosetljivih osoba 3 nedelje nakon infekcije gornjeg dela respiratornog trakta β – hemolitičkim streptokokom. Imuni kompleksi (Ag-At) se talože na zid krvnog suda i dovode do purpure. Purpura i često hematomi su najizraženiji na koži donjih ekstremiteta (butine), moguće i na koži trbuha i ruku. Nekada se javlja i krvarenje iz GIT-a, redje iz bubrega, a jako retko može doći i do oštećenja rada bubrega, pa i otkazivanja. Terapija penicilin (eliminiše Ag) kortikosteroidi (cepaju vezu Ag-At).

Kod svih purpura testovi hemostaze su normalni, a jedini pozitivan test je Rumpel – Leed test:- na nadlaktici se drži 5 min manžetna aparata za pritisak na srednjoj vrednosti izmerenog pritiska (120/80 - 100). Nakon 5 min broje se petehije u kubitalnoj jami. Preko 15 petehija test je pozitivan.

6

Poremećaji činilaca koagulacije (koagulopatije)

Dele se na:I Nasledni (urodjeni)

a) Deficit činilaca koji učestvuju u I fazi koagulacije1. deficit VIII činioca (hemofilija A)2. deficit IX činioca (hemofilija B)3. deficit XI činioca (Rosentalov sindrom)4. deficit XII činioca- kod deficita ovih činilaca koagulacije produženo je tromboplastinsko vreme .5. deficit V činioca (parahemofilija)6. deficit VII činioca7. deficit X činioca

b) Deficit činilaca koji učestvuju u II fazi koagulacije1. deficit II činioca (hipoprotrombinemija)Kod deficita II, V, VII i X faktora koagulacije produženo je protrombinsko vreme i ako je u pitanju istovremeni deficit ovih faktora koji je mnogo, mnogo češći kod stečenih koagulopatija, onda za to stanje imamo takodje naziv hipoprotrombinemija. c) Deficit činilaca koji učestvuju u III fazi koagulacije1. deficit I činioca(afibrinogenemija i hipofibrinogenemija)- produženo je trombinsko vreme

d) Deficit činilaca plazme koji utiču na rad trombocita i na stvaranje fibrina 1. Von Willebrandova bolest- deficit dela VIII faktora koagulacije

II Stečeni1. deficit vitamina K (neophodan za sintezu II, V, VII, X faktora koji se inače sintetišu u jetri)2. bolesti jetre (deficit svih faktora koagulacije koji se sintetišu u jetri)3. amiloidoza4. nefrotski sindrom5. sistemski eritemski lupus (javljaju se antitela na faktorima koagulacije)6. sindromi defibrinacije- diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)- fibrinogenoliza7. cirkulišući inhibitori koagulacije za stečene poremećaje faktora koagulacije je karakteristika da je u pitanju nedostatak više faktora koagulacije (za razliku od urodjenih gde je u pitanju skoro uvek nedostatak samo jednog faktora)Bolesti jetre (hronični hepatitis, ciroza) su najčešći uzrok stečenih poremećaja faktora koagulaicije.

7

Hipofibrinogenemije i afibrinogenemije su uzrok hemoragijskog sindroma koji se javlja zbog potpunog nedostatka ili smanjenja fibrinogena u krvi. Dele se na urodjene i stečene.Stečene hipofibrinogenemije se javljaju kod: - insuficijencije jetre- DIK- povećana fibrinolizna aktivnost plazme

Deficit XIII činioca koagulacije- to je urodjeni poremećaj, stečeni nedostatak nije dokazan- nasledjuje se autozomnim recesivnim genom.- bolest je teža kod homozigota- klinička slika je slična hemofiliji- karakteristična je pojava težih krvarenja iz rana i to 24-30h posle normalne hemostaze.- smanjenje ovog činioca se dokazuje rastvorljivošću koaguluma u rastvoru ureje i monojod - acetatu. Ako se koagulum rastvara postoji nedostatak XIII faktora koagulacije.

Hemoragijski sindromi zbog povećanja aktivnosti antikoagulacionih činilaca

U zdravih osoba postoje stanja ravnoteže izmedju činilaca koji stimulišu i činilaca koji sprečavaju koagulaciju krvi. U krvi postoje prirodni antikoagulantni činioci čija je uloga da neutrališu višak aktivisanih činilaca koagulacije.U ovu grupu spadaju hemoragijski sindromi koji nastaju usled povećane aktivnosti raznih inhibitora koagulacije krvi, a ispoljavaju se krvarenjima u koži, mišićima, zglobovima, epistaksom (krvarenje iz nosa), hematemezom, melenom, hematurijom i krvarenjima posle povreda.

inhibitori protrombinaze – javljaju se kod uremije, opstruktivne žutice, hemofilije, trombocitopenijske purpure

inhibitori VIII i IX faktora – javljaju se u bolesnika sa hemofilijom zbog čestog davanja ??? i u bolesnika sa autoimunim bolestima (lupus, poliarteritis nadoza, reumatoidni artritis)

antitrombini II i III – povećani u bolestima pankreasa i jetre

Diseminovana intravaskularna koagulacija

8

- stečeni poremećaj hemostaze koji se karakteriše stvaranjem mnogobrojnih tromboza u malim krvnim sudovima- nastaje zbog aktivisanja faktora koagulacije- hemoragijski sindrom se javlja kao sekundarna pojava i nastaje zbog potrošnje faktora koagulacije i trombocita u toku DIK-a- u zavisnosti od izraženosti DIK-a nastaje potrošnja i smanjenje pojedinih faktora koagulacije (protrombin, V, VII, VIII, IX, X, fibrinogen) i smanjenje trombocita.- hemoragijski sindrom će se javiti tek kada smanjenje dostigne odredjeni stepen, jer kompenzatorni mehanizmi povećanom sintezom održavaju ravnotežu.

Etiologija DIK-a

- sepsa- hirurške intervencije (pluća, jetra, prostata)- prevremeno odljubljivanje placente- embolije izazvane amnionskom tečnošću- intrauterina smrt ploda- transfuzije ikompatibilne krvi- promijelocitna leukemija- hemolizno-uremijski sindrom- policitemija- ciroza jetre- akutni pankreatitis- karcinomi (pankreas, želudac, prostata)- trombocitna trombocitopenijska purpuraEtiološki faktori započinju DIK i održavaju ga dok su prisutni u cirkulaciji.

Patogeneza DIK-a

U sepsi dolazi do oštećenja endotela zida malih krvnih sudova i oslobadjanja tkivnog tromboplastina (III činilac) – spoljašnji put koagulacije. Oštećenje endotela dovodi i do adhezije i agregacije trombocita (trombocitna faza), a takodje aktiviše se i XII činilac koagulacije (unutrašnji put). U slučaju odljubljivanja placente, zatim kod trauma, hirurških intervencija, tkivni tromboplastin dospeva u krv, Kod šoka, hipoksije, masivnih transfuzija, intravaskularne hemolize, usporene cirkulacije aktiviše se XII faktor (unutrašnji put).U akutnim leukemijama oslobadja se tkivni tromboplastin. Razni proteolitički enzimi (tripsin) pretvaraju fibrinogen u fibrin i izazivaju DIK kod akutnog pankreatitisa. Sve ovo dovodi do stvaranja mnogobrojnih tromboza.Sekundarna fibrinoliza u DIK-u je stalna propratna pojava, a uslovljavaju je aktivatori plazminogena koji se oslobadjaju iz oštećenog endotela. Uglavnom je u pitanju fibrinoliza, a ne fibrinogenoliza. Proizvodi razgradnje fibrinogena deluju inhibitorno na razne procese u koagulaciji (antitrombin VI, na funkcije trombocit). U procesu DIK-a se smanjuju i aktivnosti antitrombina III.

Klinički oblici i terapija DIK-a

9

Akutni DIK : sepsa, hirurške intervencije, prevremeno odljubljivanje placente, brz razvoj hemoragijskog sindroma i često pogodjeni vitalni organi.Subakutni DIK : trudnice sa intrauterinom smrti ploda, metastaza karcinoma, hemagiomi.Protrahirani oblik DIK-a sa povremenim hemoragijskim sindromom.Hronični DIK : povremeni i blag hemoragijski sindrom jer ga organizam kompenzuje regularnim mehanizmima. Hirurške intervencije i drugi mogući etiološki faktori mogu izazvati prelazak u akutni oblik. Terapija: - etiološko lečenje (leči osnovnu bolest)- heparin; nisko molekularni heparini (fraksiparin)- transfuzije krvi i plazme, transfuzije trombocita- antibiotici- dijaliza u slučaju bubrežne insuficijencije

Primarna patološka fibrinogenoliza(stari naziv fibrinoliza)

Javlja se kada velike količine aktivatora plazminogena predju iz tkiva u krv i aktivišu velike količine plazminogena u plazmin, a plazmin razgradjuje fibrinogen. Aktivatori plazminogena nalaze se u velikim količinama u nekim tkivima i organima (pluća, bubrezi, prostata, materica, endotel krvnih sudova).Mehanizmi:1. Primarna patološka fibrinogenoliza se javlja posle hirurških intervencija na plućima, prostati, materici, posle rupture uterusa, preranog odljubljivanja placente, kao posledica prelaženja velikih količina tkivnih aktivatora plazminogena u krvi, koji pretvaraju plazminogen u plazmin, a plazmin razgradjuje fibrinogen (dolazi do povećanja fibrinolitičke aktivnosti).2. U bolesnika sa cirozom jetre usled smanjene količine inhibitora aktivatora plazminogena (inhibitora fibrinolize), koji se u jetri stvaraju, dolazi do primarne patološke fibrinogenolize.Osnovni poremećaj u primarnoj patološkoj fibrinogenolizi je razgradnja fibrinogena, a nije u pitanju razgradnja fibrina, što bi se pogrešno moglo zaključiti po starom nazivu bolesti.Hemoragijski sindrom u primarnoj patološkoj fibrinogenolizi se javlja kada padne koncentracija fibrinogena, a dodatni uzrok je što raspadni produkti fibrinogena ispoljavaju antitrombinsko dejstvo, sprečavaju adhezivnost i agregaciju trombocita i sprečavaju polimerizaciju monomera fibrina.Primarnu patološku fibrinogenolizu treba razlikovati od sekundarne koja se javlja u okviru DIK-a.Terapija: Intravensko davanje velikih količina fibrinogena i inhibitora aktivatora plazminogena – epsilon aminokapronska kiselina – kapranol u slučaju pojave šoka transfuzije velikih količina krvi.

Laboratorijske razlike i sličnosti između DIK-a i primarne patološke fibrinogenolize

10

Tabela 36. (strana 241)

Laboratorijski test DIK PPF- trombociti smanjeni normalni- aktivatori plazminogena normalni povećani- plazminogen normalan smanjen- plazmin normalan ili povećan povećan- fibrinogen smanjen smanjen- V faktor smanjen smanjen- VIII faktor smanjen smanjen- protrombin smanjen normalan- produkti razgradnje neznatno znatno fibrin/fibrinogena povećani povećani- vreme fibrinolize normalno ili izrazito skraćeno neznatno skraćeno

udžbenik parakoagulacioni test u serumu i plazmi

U slučaju primarne patološke fibrinogenolize kod ciroze jetre (2 mehanizma) broj trombocita može biti smanjen kao i koncentracija protrombina može biti smanjena umesto što su normalni u prvom mehanizmu.

Lečenje tromboza

(tromboze pročitati u udžbeniku)Uzrok tromboza: 1. oštećenje krvnog suda 2. usporeni tok cirkulacije 3. promene u krviU lečenju tromboza razlikujemo trombolitičku terapiju koja jedina ako se da vrlo brzo po nastanku tromba, razredjuje postojeći tromb. Sve druge vrste terapija imaju za cilj da spreče širenje postojećeg tromba ili da spreče stvaranje novih trombova.Rana primena trombolitiče terapije ima za cilj da fibrinolizom ukloni postojeći tromb. Tek posle tog lečenja prelazi se na drugi vid lečenja heparinom i kumarinskim derivatima koji sprečavaju širenje postojećih i nastanak novih trombova.U trombolitičkom lečenju danas se najčešće upotrebljava streptokinaza. Prilikom davanja streptokinaze kontroliše se trombinsko vreme koje je potrebno da bude duže 2-4 puta. Trombinsko vreme ne sme biti 4 puta duže, a u slučaju predoziranja i pojave krvarenja daju se inhibitori aktivatora plazminogena. Pored streptokinaze: urokinaza, tkivni tromboplastin, tenektaplaza (novi lek). Streptokinaza se daje parenteralno.

Antikoagulantno lečenje

11

Heparin: deluje inhibitorno skoro na sve faze hemostaze.- sprečava agregaciju trombocita i aktivisanje VIII i IX faktora koji deluje kao antitromboplastin.- aktivisanjem razlaganja lipoproteina plazme oslobadja se svingomijelin koji sprečava pretvaranje protrombina u trombin, te deluje antiprotrombin.- sprečava dejstvo trombina na fibrinogen i deluje na taj način kao antitrombin.Pri davanju heparina kontroliše se tromboplastinsko vreme. Ako se predozira i pojave se znaci krvarenja, daje se protamin sulfat.Danas su u upotrebi niskomolekularni heparini: nandroparin (fraksiparin) koji imaju znatno manje neželjenih efekata od čistog heparina s tim što je efikasnost nešto slabija.

Kumarinski derivati: deluju na sprečavanje sinteze protrombinskog kompleksa u jetri (II, VII, IX, X faktor). To dejstvo je posledica njihovog antivitaminskog dejstva na vitamin K koji učestvuje u sintezi svih faktora. Pri njihovom davanju kontroliše se protrombinsko vreme i efekat je povoljan ako su vrednosti izmedju 10-25% od normalnog vremena. Manji procenat predstavlja opasnost od krvarenja, a veći procenat smanjuje uspeh lečenja. U slučaju predoziranja vitaminom K per os: pelentan, acenokumarol (sintrom), varfarin (farin).

Lekovi koji sprečavaju aktivisanje trombocita (antiagregaciona terapija)

- acetil-salicilna kiselina (aspirin, mala doza – 100mg dnevno), andol, kardiopirin- pentoksicilin (trental)- ditiridamol (persantin)- indobrufen (inagren)- diklopidin (pinodiks)- klopidogel – plaviks kome je dodata i acetil-salicilna kiselina

LEUKEMIJE

Leukemije su maligna oboljenja hematopoeznog tkiva. Odlikuju se nekontrolisanim razmnožavanjem ćelija neke od mijeloidnih loza ili limfocitne loze, što izaziva povećanu masu leukocita i najčešće povećan broj leukocita u perifernoj krvi.Maligna patološka proliferacija redovno je praćena poremećajem sazrevanja kao i potiskivanjem i diferentovanjem ćelija normalnih hematopoeznih ćelija.Etiologija

spoljašnji (egzogeni) uzroci:- jonizujuća zračenja, hemijska jedinjenja sa kancerogenim svojstvima, virusi- leukemogeni virusi medju kojima su najvažniji retro virusi (RNK virusi koji sadrže enzim retro - transkriptazu), a dokazani virusi sa leukemoidnim dejstvom je HTLV-1 virus koji izaziva leukemiju T-limpfocita, kao i HTL-2 koji imaju ulogu kod leukemija vlastitih leukocita. unutrašnji (endogeni) faktori:- to su nasledni (genetski) faktori koji dovode do smanjenja imunološkog nadzora čime se javljaju mutacije pojedinih s onkogena.

U etiologiji skoro svake leukemije najverovatnije imaju ulogu i jedni i drugi faktori.

12

Podela leukemija

- Sve leukemije se po morfološkim i funkcionalnim osobinama malignih ćelija, kao i po aspektima kliničkog toka i prognoze dele u dve velike grupe: akutne i hronične.

Akutne leukemijeAkutne leukemije su maligne neoplazme krvi koje se odlikuju u citomorfološkom smislu visokim stepenom nezrelosti maligne ćelije klona, a u kliničkom smislu izuzetno teškom kliničkom slikom praćenom krvarenjima, izraženom anemijom i deficitom imuniteta, kao i brzim progresivnim tokom sa najčešće fatalnim ishodom.

Podela akutnih leukemijaSve akutne leukemije se mogu podeliti sa terapijskog stanovišta na akutne limfoblastne i akutne nelimfoblastne leukemije.Na osnovu citomorfoloških karakteristika imamo sledeću podelu akutnih leukemija:1. akutne leukemije nediferentovanih matičnih ćelija (stem cells leukemija)2. akutna mijeloblastna leukemija3. akutna monoblastna leukemija4. akutna mijelomonoblastna leukemija5. aklutna promijelocitna leukemija6. akutna limfoblastna leukemija7. akutna eritroleukemija

Postoje i uže podele na tipove limfoblastnih leukemija kao i na tipove mijeloblastnih leukemija.Klinička slika svih akutnih leukemija:- leukemijske mlade (blastne) ćelije potiskuju normalno hematopoezno tkivo što dovodi do insuficijencije koštane srži koja se manifestuje izraženom pancitopenijom, te se javljaju simptomi anemije (malaksalost, zamaranje, vrtoglavice...), simptomi nedostatka normalnih leukocita (infekcija), kao i znaci hemoragijskog sindroma (krvarenja zbog nedostatka trombocita).Takodje leukemoidni infiltrati u različitim tkivima i organima mogu izazvati poremećaje funkcije tih tkiva i organa, što često čini kliničku sliku veoma raznovrsnom.Laboratorijski nalazi u akutnim leukemijama:- Analizom koštane srži (mijelogram-citolitička analiza) otkriva se da blastne ćelije čine preko 90% svih ćelija. Dominira unifomnost ćelija tipa blasta koji se na osnovu morfologije teško mogu razlikovati. Za odredjivanje tipa blasta i samim tim i tipa akutne leukemije koriste se citohemijska bojenja, kao i imunofenotipizacija (monoklonska antitela), koja otkriva ne samo tip blasta već i stadijum zrelosti, pa je najpreciznija? metoda za razlikovanje tipa blasta.- U perifernoj krvi karakteristično je da se u leukemoidnoj formuli otkrivaju u velikom procentu ćelije tipa blasta. Broj leukocita je u akutnim leukemijama najčešće povećan (mnogo manje povećan nego kod hroničnih), ali može biti normalan pa i smanjen.- Često su prisutni anemija, granulocitopenija i skoro uvek trombocitopenija.- Za dijagnozu je najvažniji nalaz blasta u velikom broju u koštanoj srži i perifernoj krvi. Obavezno se rade citohemijska bojenja, imunofenotipska ispitivanja i citogenetska ispitivanja (značajna za prognozu) zbog čestog prisustva citogenetsih abnormalnosti.

13

- Citohemijskim bojenjima se utvrdjuje biohemijski sastav ćelija krvi (lipidi, glikogen, enzimi, nukleinske kiseline)- Mijeloblasti pozitivni na sudan i peroksidazu.- Monoblasti pozitivni na nespecifične esteraze.- Limfoblast pozitivan na PAS (periodna kiselina po Šifu).- Eritroblasti u ... su PAS pozitivni- Stem cells su citohemijski negativne.Lečenje- Razne vrste citostatskih protokola. Cilj da se bolest uvede u remisiju, a zatim se daje terapija održavanja i pojedini ciklusi reindukcije.Nešto drugačije se leči akutna limfoblastna leukemija gde se uz citostatike daju i kortikosteroidi koji imaju limfolitičko dejstvo.Akutna limfoblastna leukemija kod dece može imati relativno dobru prognozu, a beleže se i slučajevi izlečenja.- Uz ovo lečenje danas se primenjuje i transplatacija koštane srži uglavnom vezane za mladje bolesnike.

dodaj Mijeloblasti se citomorfološki mogu razmnožavati po prisustvu Auerovog štapića u citoplazmi, a to je patognomičan znak.

Hronične leukemije

Hronične leukemije su maligne neoplazme krvi koje se u citomorfološkom smislu odlikuju većom zrelošću maligne ćelije klona, a u kliničkom smislu sporulativnim – sporijim? tokom, dužim vremenskim preživljavanjem i boljim reagovanjem na lečenje. U hroničnim leukemijama morfološki normalne ćelije u krvi pokazuju nenormalnost funkcije. Tako granulociti u hroničnoj mijeloidnoj leukemiji gube sposobnost fagocitoze zbog nedostatka pojedinih enzima, a imunokompetentna limf? je oslabljena u hroničnoj limfocitnoj leukemiji.Za hronične leukemije je karakteristično da je ukupan broj leukocita (na račun mijeloidne ili limfocitne loze u zavisnosti od tipa hronične leukemije) znatno povećan, dosta veći od tog povećanja u akutnoj leukemiji.

Podela- Hronično mijeloidna (granulocitna) leukemija- Hronično limfocitna leukemija- Hronično monocitna leukemija koja se izučava u okviru bolesti mijelodisplastičnog sindroma.

Hronična mijeloidna leukemijaOvaj tip hronične leukemije je najčešće praćen znatnim povećanjem ćelija mijeloidne loze (mijelociti, metamijelociti, štapićasti i zreli granulociti, promijelociti i jako retki blasti), najčešće uvećanom slezinom, nalazom abnormalnog filadelfija hromozoma (PH1) u krvnim ćelijama i jako smanjenom vrednošću alkalne fosfataze u leukocitima.Ova bolest zajedno sa esencijalnom trombocitemijom, osteomijelofibrozom, policitemijom rubrom verom i akutnom mijeloblastnom leukemijom spada u grupu mijeloproliferativnih bolesti.

14

Klinička slika:- Malaksalost, zamaranje (zbog anemije), znojenje, gubitak telesne težine (opšti simptomi svih malignih bolesti), osećaj nadutosti gornjeg dela trbuha zbog splenomegalije, redje znaci blagog hemoragijskog sindroma.- Prelazak hronične faze bolesti u akutnu leukemiju dogadja se posle 3-5 godina i tada se javlja klinička slika akutne leukemije (akutizacija).Laboratorijski nalaz:- Leukocitoza (100-300x109/l)- Leukocitna formula: mijelemija – skretanje u levo sa dominacijom mijelocita i metamijelocita, a promijelociti i mijeloblasti ne prelaze ukupno 15%.- U koštanoj srži hipercelularnost sa dominacijom ćelijama mijeloidne loze.- Prisutna je specifična hromozomska anomalija: PH1 koja se zove filadelfija hromozom (delecija i translokacija dugih krakova 22. para hromozoma na 9. par hromozoma).Laboratorijski nalazi u fazi akutne transformacije su sledeći:- povećava se broj blastnih ćelija u perifernoj krvi i koštanoj srži (preplavljen blastima) uz izraženu anemiju i trombocitopeniju.Lečenje:- Najbolji rezultati u lečenju filadelfije hromozoma hronične mijeloidne leukemije postižu se primenom inhibitora tirozin-kinaze (glivex), čime se postiže veliki procenat remisije bolesti kao i citogenetski odgovor. Koristi se i interferon α sa ili bez citostatika (aranozid c), a koristi se i citostatik litalir (hidroksiurea).- Kod pacijenata kod kojih nema odgovora na terapiju genenom ili je bolest recidivirala treba razmotriti mogućnost alogene transplatacije koštane srži.

Hronična limfocitna leukemijaHronična limfocitna leukemija je maligno oboljenje krvi koje se karakteriše monoklonskim nekontrolisanim razmnožavanjem ćelija limfocitne loze. Ovo nekontrolisano razmnožavanje limfocita u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je sporije nego u normalnim limfocitima ali je zato život leukemoidnih limfocita duži od života normalnih limfocita te se iz tog razloga postepeno nagomilavaju u koštanoj srži, perifernoj krvi, limfnim žlezdama, slezini, jetri i drugim organima.Odredjivanje membranskih markera na ćelijskoj membrani leukemoidnih limfocita utvrdjeno je da 98% slučajeva pripada B-tipu hronične limfocitne leukemije, a svega oko 2% slučajeva T-tipu.Pored toga, kao posebni tipovi izdvajaju se prolimfocitna leukemija i leukemija blastastih ćelija koje mogu biti B ili T-tipa.

B-hronična limfocitna leukemija (hronična limfocitna leukemija B-tipa)U hroničnoj limfocitnoj leukemiji B-tipa leukemoidna ćelija predstavlja stupanj u razvoju B-limfocita koji se ne nalazi u perifernoj krvi zdravih osoba. Usled malignog preobražaja B-limfociti su rano zaustavljeni u svom diferentovanju i uglavnom se dalje ne menjaju. Manifestacija ovog prekida diferentovanja je ispoljavanje odredjenih membranskih markera na leukemoidnim B-limfocitima. Pored B-antigena koji se dokazuju monoklonskim antitelima, kao i prisustva membranskog imunoglobulina na leukemoidnim B-limfocitima se nalazi receptor za eritrocite miša (M receptor) koji se inače nalazi na nezrelim B-limfocitima. Marker po kome se leukemoidni B-limfociti razlikuju od normalnih B-limfocita je T1-Ag.

15

Ovo istovremeno prisustvo markera za T i B limfocite na leukemoidnim B-ćelijama govori o poreklu maligno izmenjenih ćelija.Nedovoljna zrelost leukemoidnih B-limfocita rezultat je poremećene humoralne imunosti u B-hroničnoj limfocitnoj leukemiji što dovodi do smanjenja koncentracije serumskih imunoglobulina, što je glavni uzrok učestalih infekcija u oboljenju. Danas je dokazano da su i T-limfocitima u B-hroničnoj limfocitnoj leukemiji oštećeni, pa je i celularna imunost smanjena.Smanjenje imunosti uzrok je autoimunih pojava koje često komplikuju tok ove bolesti. Od autoimunog porekla najčešća je autoimuna hemolizna anemija, a redja autoimuna trombocitopenija.U zavisnosti od uvećanih limfnih žlezda, uvećanja slezine, prisustva anemije i trombocitopenije, bolest se deli na kliničke stadijume.Laboratorijski nalazi:- u krvi obolelih povećan je broj leukocita zbog povećanja limfocita.Limfociti čine 60-80% od ukupnog broja leukocita. Povećan broj leukocita varira i kreće se od 20x109/l do 200x109/l, a u pojedinim bolestima taj broj može biti 500x109/l. Analiza koštane srži (mijelogram) pokazuje znatno povećanje broja limfocita koji se kreće od 60 do 90%.U B-hroničnoj limfocitnoj leukemiji uglavnom se nalaze mali limfociti sa oskudnom citoplazmom koja se nalazi na dva suprotna kraja jedra dajući im vretenast izgled. Ovi limfociti se razlikuju od normalnih po tome što imaju veći i gušći hromatin, a jedro im je često ugnuto i ima izgled zrna kafe. U razmazima se vidi veliki broj „Gubrehtovih senki“ koje predstavljaju raspadnute limfocite koji se lako raspadaju prilikom pravljenja razmaza.Lečenje:hlorambucil (leukeram) sam ili u kombinaciji sa kortikosteroidima (prednizon, pronizon) koji imaju limfolitičko dejstvo.U klinički težem stadijumu daje se i ciklofosfalin (endoksan) ili fludarabin ili redje polihemioterapija (više citostatika).Tok B-hronične limfocitne leukemije je obično blag i dug i to je najmanje maligna bolest od svih leukemija koja izuzetno retko prelazi u akutni oblik. Najčešće ukoliko ne nastupi smrt od drugih oboljenja s obzirom da su u .... ... stradale osobe fatalan završetak bolesti je posledica infekcije ili ... autoimune bolesti.

LimfomiLimfomi su solidni tumori koji nastaju nekontrolisanim razmnožavanjem limfocita i histiocitnog tkiva. U toku svoje evolucije mogu da ispolje i leukemoidnu sliku. U početku se limfomi najčešće javljaju u vidu ograničenih tumora limfnih žlezda, slezine i limfocitnih ploča GIT-a, a u odmaklim stadijumima bolesti mogu se lokalizovati u različitim delovima organizma u vidu fokalnog ili difuznog prožimanja zahvaćenih organa.Limfomi se dele u dve velike grupe:1. Hočkinova bolest (Hočki Li) - oko 40%2. Nehočkinski limfomi - oko 60%Za dijagnozu je značajan histološki nalaz (biopsija limfne žlezde).U kliničkoj slici koja je ista za sve limfome, pored uvećanja limfne žlezde (limfadenopatija) imamo i uvećanje slezine, redje jetre.Javljaju se sistemske pojave:- temperatura, znojenje, svrab po koži, gubitak apetita, gubitak u telesnoj težini..Lečenje:- citostatici, kortikosteroidi, radioterapija.

16

Bolesti plazmocitne loze

Plazmocitom (multipli mijelom) Makroglobulinemija (Morbus Waldenström) Bolest teških lanaca (M. Franklin) Benigna monoklonska hiperglobulinemija

PlazmocitomPlazmocitom je maligna bolest koja nastaje zbog maligne proliferacije ćelija plazmocitne loze u koštanoj srži. Zbog bujanja patoloških plazmocita u organizmu nastaje pet vrsta promena:I Disproteinemije- povećanje imunoglobulina (IgG ili IgA) radi se o monoklonskom povećanju patološkog proteina IgG ili IgA klase, a što se detektuje prisustvom M proteina (monoklonskog proteina). M protein dijagnostikujemo elektroforezom na celuloza-acetatu, a pojaviće se u γ ili β zoni, udžbenik slika 53.M protein se može prikazati i grafički na aparatu denzitometru gde se manifestuje kao pik (šiljak) slika 53 strana 166.- povećanje celokupnih proteina- smanjenje normalnih imunoglobulina- krioglobulinemija- povećanje sedimentacije eritrocita- poremećaj koagulacije- stvaranje „ruloa“ eritrocita (kao novčići)- povećanje viskoznosti krvi (Rejlov Renov fenomen)- učestale infekcijeSve ove promene se stvaraju zbog prisustva paraproteina.

II Promene u perifernoj krvi- anemija- granulocitopenija- trombocitopenija- leukemoidna reakcija (skretanje u levo)

III Promene na kostima- osteolitičke promene (razgradnja kostiju)- difuzna osteoporoza (smanjenje koštane mase)- osteomalacija (razmekšanje kostiju)- povećana kalcemija- normalna alkalna fosfataza- patološke frakture (prelomi kostiju bez traume)

IV Promene na bubrezima- proteinurija- Bence-Jones proteinurija- bubrežna insuficijencija- azotemija i uremija

17

V Paraamiloidoza (prisustvo patološkog amiloida)- u koži i sluzokožama (dovodi do krvarenja)- na srcu i miokardu (dovodi do srčane insuficijencije)- na zglobovima (do upale zglobova)- na jeziku (zadebljanje jezika)- na jetri (do hronične insuficijencije).

Bence-Jones proteini imaju specifičnu karakteristiku koja se ispoljava odredjenom osetljivošću na toplotu. Bence-Jones proteini se talože na 45-55°C, a rastvaraju se na višim temperaturama na kojima se drugi proteini talože. Bence-Jones proteini su laki lanci imunoglobulina.

Napomena: pored IgA i IgG plazmocitoma postoji i redji oblik Bence-Jones plazmocitoma.

Koštana srž:Citološkim pregledom koštane srži (mijelogram) nailazimo na infiltraciju patoloških oblika ćelija plazmocitne loze (15-90% ćelija). Nailazi se i na višejedarne plazmocite, proplazmocite i plazmoblaste. Rengenološkim pregledom zapažaju se brojna rasvetljenja (kao da su kost pojeli moljci), a što se najčešće ispoljava na kostima lobanje.Terapija:- citostatici, u zavisnosti od stepena davanja raznih citostatskih protokola (kortikosteroidi)- radioterapija na kritičnim mestima

dodaj: uz elektroforezu radi se i imunoelektroforeza

Makroglobulinemija (Morbus Waldenström)

Ovo oboljenje se karakteriše prisustvom velikih koncentracija makroglobulina (IgM) u plazmi, limfoplazmocitnom infiltracijom koštane srži i jetre uz bujanje istih ćelija u limfnom tkivu.Klinička slika i laboratorijske karakteristike:- znaci blagog hemoragijskog sindroma (trombocitopenija)- bledilo kože (anemija)- granulocitopenija- uvećanje limfnih žlezda, slezine i jetre- hiperproteinemija- monoklonska hiperimunoglobulinemija(IgM)- Bence-Jones proteinurija (redje)Terapija: citostatici, kortikosteroidi

18

Bolest teških lanaca (Franklinova bolest)

Bolest se karakteriše povećanjem Fe fragmenata (teških lanaca) globulinske frakcije u plazmi bolesnika, limfoplazmocitnom infiltracijom u koštanoj srži i generalizovanom limfadenopatijom.Kliničku sliku karakterišu česte unfekcije.Laboratorijske karakteristike:- anemija- trombocitopenija- limfocitoza- eozinofilija- u plazmi polipeptidi slični gama (IgG), alfa (IgA) ili mi (IgM) teškim lancima, a mogu se naći i u mokraćiTerapija: citostatici, kortikosteroidi

Benigna monoklonska hipergamaglobulinemija

Osnovna karakteristika benigne monoklonske hipergamaglobulinemije je povećanje monoklonske koncentracije IgG ili IgA frakcije imunoglobulina u krvi slično kao u bolesnika sa plazmocitomom, ali bez ijednog drugog znaka koji karakteriše kliničku sliku plazmocitoma. Dijagnoza se postavlja kada se nadju ove karakteristične promene u plazmi (elektroforezom i imunoelektroforezom prisustvo monoklonske komponente) uz odsustvo drugih kliničkih i laboratorijskih znakova za maligne monoklonske hiperimunoglobulinemije.Za razliku od malignih monoklonskih hiperimunoglobulinemija koncentracije normalnih imunoglobulina nisu smanjene. Za ovu bolest se ne daju lekovi, već se rade samo periodične kontrole da ne bi došlo do eventualnog prelaska u .... od malignih monoklonskih hiperimunoglobulinemija.

Esencijalna krioglobulinemija

Osnovna karakteristika ove disproteinemije je stvaranje taloga ili želiranje plazme bolesnika kada se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi ili na 4°C.Staložene belančevine (krioglobulini) ponovo se rastvaraju ako se plazma zagreje do telesne temperature (37°C). Ova vrsta disproteinemije je najčešće simptomatska pojava u nekim bolestima (plazmocitom, reuma, artritis, kala azar).Krioglobulini su nadjeni i u nekih osoba bez znakova neke osvnovne bolesti. Teški sindrom naziva se esencijalna krioglobulinemija. Krioglobulinemija se ne ispoljava kliničkim znacima ako je koncentracija krioglobulina u krvi mala. Izrazitije povećanje koncentracije krioglobulina dovodi do njihovog taloženja u zidovima krvnih sudova. Izražena krioglobulinemija praćena je pojavom Rejnovog sindroma (blede ili modre šake na nižim temperaturama), purpure, ulceracija u koži pa i znacima gangrene.Kada purpura isčezne .... mrka pigmentacija kože. Ovi simptomi i znaci su posledica tromboze malih krvnih sudova zbog velikih koncentracija krioglobulina.Terapija: simptomatska.

19