GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIAgynaecolperinatol.com/files/pdf/v21n4_133-140.pdf · 2013-09-08 · Hitna kontracepcija je metoda sprje~avanja neplani-rane trudno}e koja se primjenjuje

133

GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIAGynaecol Perinatol Vol 21, No 4; 133–172 Zagreb, October–December 2012

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140

PREGLEDIREVIEWS

Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u ZagrebuKlinika za ènske bolesti i poro|aje KBC-a Zagreb

NOVOSTI U HITNOJ KONTRACEPCIJIEMERGENCY CONTRACEPTION UPDATE

Marina [prem Gold{tajn, Dinka Pavi~i} Baldani, Velimir [imuni}

Pregledni ~lanakKlju~ne rije~i: hitna kontracepcija, postkoitalna kontracepcija

SAÈTAK. Unato~ dostupnosti brojnih metoda kontracepcije procijenjena stopa neplaniranih trudno}a u Republici Hrvat-skoj neprihvatljivo je visoka. Hitna (postkoitalna) kontracepcija vaàn je doprinos o~uvanju reprodukcijskog zdravlja ène jer zna~ajno smanjuje rizik trudno}e nakon neza{ti}enog sno{aja ili zatajenja kontracepcijske metode. Hitna kon-tracepcija ujedno pruà dodatnu priliku za postizanje pozitivnih populacijskih u~inaka – smanjenje broja neplaniranih trudno}a i poba~aja. Lije~nici se moraju upoznati s novim spoznajama na podru~ju hitne kontracepcije kako bi maksi-malizirali u~inke na individualnoj i populacijskoj razini. U ovom se ~lanku opisuju mehanizmi djelovanja, djelotvornost, sigurnost, podno{ljivost i tro{kovna u~inkovitost hitne kontracepcije.

ReviewKey words: emergency contraception, postcoital contraception

SUMMARY. Despite available contraceptive methods, the unplanned pregnancy rate in Croatia is unacceptable high. Emergency (postcoital) contraception has a great impact on preservation of women’s reproductive health due to signifi-cant decrease of pregnancy risk after unprotected intercourse or failure of contraceptive methods. Furthermore, emer-gency contraception provides additional opportunity for achievement of positive population effect (decrease of un-planned pregnancy and miscarriage rate). Health care providers should be informed about new insights in the field of emergency contraception in order to maximize positive effects on individual and population level. In this article, mecha-nisms of action, efficacy, safety, tolerability and cost efficacy analysis of emergency contraception are discussed.

Uvod

Neplanirane trudno}e vaàn su i trajan problem u nas i u svijetu. Usprkos {irokoj dostupnosti djelotvornih kontracepcijskih metoda koje omogu}avaju kvalitetnu individualizaciju u odabiru,1,2 gotovo polovina svih trud-no}a je neplanirana, od kojih pribli`no pola zavr{i po-ba~ajem.3 Spomenute ~injenice navode na mogu}i za-klju~ak da ̀ ene u fertilnoj dobi nisu dovoljno informira-ne o dostupnosti djelotvornih metoda kontracepcije ili da spomenute metode nisu spremne redovito primjenji-vati na propisani na~in.

Hitna kontracepcija je metoda sprje~avanja neplani-rane trudno}e koja se primjenjuje nakon neza{ti}enog sno{aja, a prije implantacije.4 Hitna kontracepcija zna-~ajno smanjuje rizik trudno}e i predstavlja drugu priliku za planiranje obitelji nakon sno{aja.5–7 Ujedno, hitna kontracepcija predstavlja i populacijsku priliku za sma-njenje broja neplaniranih trudno}a i njihovih nepoèlj-nih ishoda putem savjetovanja korisnica o na~inu pri-mjene metode hitne kontracepcije i odgovaraju}oj za{titi od trudno}e do kraja ciklusa, ali i neposrednog savje-

tovanja o zna~enju i prednostima primjene neke od vi-sokodjelotvornih metoda redovne kontracepcije.8

Sredinom devedesetih godina dvadesetog stolje}a pro-cjenjivalo se kako bi {iroka dostupnost djelotvorne post-koitalne kotracepcije mogla sprije~iti zna~ajan broj ne-planiranih trudno}a.4 Niti jedna studija nije potvrdila takva o~ekivanja, {tovi{e dobro je dokumentirano kako {iroka dostupnost hitne kontracepcije nigdje u svijetu nije smanjila broj neplaniranih trudno}a i poba~aja.5–9 Prepoznato je barem {est mogu}ih razloga zbog kojih {iroka dostupnost hitne kontracepcije nije polu~ila us-pjehe u postizanju populacijskih u~inaka koji ujedno ukazuju i na mogu}e to~ke djelovanja tj. unaprje|e-nja prakse u cilju postizanja pozitivnih populacijskih u~i naka.8 Neznanje korisnica/neprepoznavanje rizi~nih sno{aja i nedostupnost najva`niji su razlozi nedovolj-nog kori{tenja metoda hitne kontracepcije, a trajna edukacija i neposredno sveobuhvatno savjetovanje kori-snica najva`nije mjere u postizanju populacijskih u~i-naka.8 Ove opre~nosti mogu}e je pomiriti kotinuiranim podizanjem stupnja znanja, neposrednim savjetova-njem pacijentica i korisnica hitne kontracepcije, ali i

134

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):133–140 [prem Gold{tajn M. i sur. Novosti u hitnoj kontracepciji

proaktivnim propisivanjem recepata za hitnu kontra-cepciju, u skladu s praksom razvijenih zemalja.

U svjetskoj praksi u indikaciji hitne kontracepcije ko-ristili su se estrogeni, kombinacije estrogena i gestagena (tzv. Yuzpe metoda), danazol, mifepistron, ulipristal acetat i unutarmaterni~ni bakreni uloàk. Hitna kontra-cepcija ~istim estrogenima i danazol ve} duè vrijeme nisu u primjeni. Unatrag deset godina napu{tena je i Yuzpe praksa, a kombinirani hormonski hitni kontra-ceptivi povu~eni su s trì{ta EU, SAD i Kanade zbog zna~ajno slabije djelotvornosti i brojnih nuspojava. An-tagonist progesteronskih receptora mifepistron je kao hitni kontraceptiv dostupan samo u Kini, Rusiji, i Vijet-namu. Primjena intrauterinog materni~nog ulo{ka u in-dikaciji hitne kontracepcije nije zaìvjela u praksi, a u {irokoj su primjeni levonorgestrel u dozi 1.500 mg koji se propisuje unutar 72 sata od neza{ti}enog sno{aja, te ulipristal acetat u dozi od 30 mg mikroniziranog ulipri-stala, koji se propisuje unutar 120 sati nakon neza{ti}e-nog sno{aja.5–7 Djelotvornost razli~itih metoda hitne kontracepcije zna~ajno se razlikuje.5–7

Usprkos razvoju hitne kontracepcije, praksu u Hrvat-skoj obiljeìla je ~injenica da sve do 2010. godine nije bio dostupan niti jedan registrirani oralni hitni kontra-ceptiv. Zbog navedenog ograni~enja, u praksi su ko-ri{teni kombinirani preparati za redovitu kontracepciju pa su na{e pacijentice odjednom uzimale vi{e tableta redovitih kontraceptiva kako bismo postigli ciljne doze za hitnu kontracepciju. Tek od 2010. godine struci i ko-risnicama u Hrvatskoj dostupan je levonorgestrel u for-mi jedne tablete koja sadrì 1.500 mg levonorgestrela, a od 2011 i ulipristal acetat u formi jedne tablete koja sadrì 30mg mikroniziranog ulipristala.

Varijabilnost fertilnog prozora: kada treba propisati hitnu kontracepciju?

U procjeni potrebe za propisivanjem hitne kontracep-cije, ali i u procjeni djelotvornosti pojedinih metoda iz-nimno je va`no uvaìti ~injenicu varijabilnosti ovula-cije. Populacijske studije su pokazale kako ~ak 70% èna ima plodne dane izvan tzv. fertilnog prozora10 dok su klini~ka ispitivanja djelotvornosti hitnih kontracep-tiva pokazala zna~ajan raskorak izme|u samoprocjene faze ciklusa od strane korisnica i endokrinolo{kih poka-zatelja faze ciklusa.11

Neza{ti}eni spolni odnos moè rezultirati za~e}em samo tijekom ograni~enog razdoblja unutar menstrua-cijskog ciklusa.12 Visoko rizi~no fertilno razdoblje traje 5 dana prije ovulacije i na sam dan ovulacije. Ukoliko do oplodnje ne do|e unutar 12–24 sata nakon ovulacije, oocita ubrzano propada pa nakon toga ili uop}e ne dola-zi do oplodnje, ili oplodnja rezultira defektnim zamet-kom. Naprotiv, spermiji u reproduktivnim organima ène preìvljavaju 5 dana tijekom kojih mogu oploditi jajnu stanicu.13

Imaju}i na umu tri va`ne ~injenice: 1) petodnevno preìvljavanje spermija u reprodukcijskim organima, unutar kojih spermij moè »pri~ekati« ovulaciju i oplo-

diti jajnu stanicu; 2) varijabilnost fertilnog prozora i ovulacije; 3) najve}u u~estalost spolnih odnosa u pe-riovulacijskom razdoblju nakon po~etka LH vala; mo-èmo zaklju~iti kako je najve}i dio èna koje traè dru-gu priliku za planiranje obitelji pod odre|enim stup-njem rizika od trudno}e.

Temeljem navedenog, uz uvaàvanje svih posljedica i mogu}ih nepoèljnih ishoda neplanirane trudno}e, ne iznena|uje jasan stav regulatora i relevantnih stru~nih udruènja prema kojem svakoj èni koja èli sprije~iti trudno}u nakon neza{ti}enog spolnog odnosa ili za-tajenja kontracepcijske metode treba preporu~iti hitnu kontracepciju neovisno o fazi ciklusa.5,6,14–16

Mehanizam djelovanja hitne kontracepcije

Eti~ke dvojbe koje se veù uz temu hitne kontracep-cije ~esto proizlaze iz predrasuda vezanih uz mehani-zam djelovanja hitnih kontraceptiva odnosno njihovog eventualnog abortivnog djelovanja nakon {to do za~e}a ve} do|e. Danas vi{e nema nikakvih znanstvenih dile-ma oko ~injenice da tablete za hitnu kontracepciju nisu abortivi.5–7,17,18 Tablete za hitnu kontracepciju nisu dje-lotvorne ako je do trudno}e ve} do{lo.5–7,17,18 Nadalje, temeljem dostupnih znanstvenih ~injenica i stavova re-levantnih stru~nih udruènja treba istaknuti kako tablete za hitnu kontracepciju djeluju mehanizmom sprje~ava-nja ovulacije5–7,17–20 nakon koje vi{e nisu djelotvorne. Tablete za hitnu kontracepciju mogu djelovati na deblji-nu endometrija, no taj u~inak nema klini~kog zna~enja. Debljina endometrija nije prediktor implantacijskog po-tencijala, za razliku od implantacijskih proteina na koje tablete za hitnu kontracepciju nemaju utjecaja.20 Ba-kreni unutarmaterni~ni uloàk u hitnoj kontracepciji primarno djeluje mehanizmom sprje~avanja oplodnje. Iznimno visoka djelotvornost metode potvr|ena i re-centnom revizijom ranijh studija sugerira mogu}i po-stfertilizacijski u~inak.5,21–23 U slu~aju eti~kih dvojbi korisnica i/ili lije~nika, na raspolaganju nam stoji ~itav niz metoda za utvr|ivanje ovulacije kojima se moè osi-gurati primjena hitne kontracepcije u skladu s vjerskim i eti~ kim uvjerenjima.

Dokazano je da kombinirani oralni hitni kontracepti-vi (Yuzpe metoda) mogu sprije~iti ili odgoditi ovula-ciju,24–26 ~ime se obja{njava njihova djelotvornost kada se primijene tijekom prve polovice menstruacijskog ciklusa. Studije starijeg datuma ukazivale su na mogu}e histolo{ke i biokemijske promjene endometrija, suge-riraju}i kako bi ova metoda mogla utjecati na receptiv-nost endometrija i implantaciju oplo|ene jajne stani-ce.25,27,28 Me|utim, novije studije jasno isklju~uju djelo-vanje Yuzpe preparata na razini endometrija kao mogu-}i mehanizam djelovanja.23,28–30 Premda postoji teoret-ska mogu}nost da kombinirani oralni hitni kontracep-tivi djeluju na motilitet jajovoda, a time i na transport gameta i zametka, za to ne postoje relevantni dokazi.5,17 Pregled svih studija Svjetske zdravstvene organizacije objavljen u Lancetu 1999 potvrdio je kako svim tada poznatim metodama hitne hormonske kontracepcije

135


(Yuzpe metodi levonorgestrelu) djelotvornost opada s vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja, zbog ~ega stopa trudno}a raste i prelazi granicu klini~ke zna-~ajnosti nakon 61–72 sata.31 Neovisno o mehanizmu djelovanja, danas znamo da je Yuzpe metoda manje dje-lotvorna i slabije podno{ena od hitne kontracepcije ~istim levonorgestrelom.32

Radna grupa za hitnu kontracepciju Svjetske federa-cije ginekologa i opstetri~ara sustavno je evaluirala do-stupne eksperimentalne i klini~ke dokaze mehanizma djelovanja levonorgestrela u hitnoj kontracepciji. Utvr-dili su kako postoje ~vrsti dokazi da levonorgestrel u hitnoj kontracepciji djeluje mehanizmom inhibicije ovulacije.17 Levonorgestrel je djelotvoran u sprje~ava-nju ovulacije ukoliko se primijeni prije po~etka LH vala, no ako se primijeni u periovulacijskom razdoblju nakon po~etka LH vala djelotvornost levonorgestrela usporediva je s placebom.33 Nadalje, prema zaklju~ci-ma Svjetske federacije ginekologa i opstetri~ara, po-stoje ~vrsti dokazi kako u~inak levonorgestrela na endo-metrij ne doprinosi djelotvornosti levonorgestrela u in-dikaciji hitne kontracepcije.17 Premda levonorgestrel u ve}im dozama moè utjecati na debljinu endometrija, nema utjecaja na progesteronske receptore, implanta-cijske proteine ni endometrijski glikodelin.20,34 Napo-slijetku, dokaze djelovanja levonorgestrela na motilitet spermija u indikaciji hitne kontracepcije FIGO ocje-njuje neuvjerljivim, a sam mehanizam djelovanja mo-gu}im.17

Ulipristal acetat djeluje mehanizmom sprje~avanja ili odga|anja ovulacije.5,35 Za razliku od levonorgestrela, djelotvoran je i u kriti~nom periovulacijskom razdoblju tj. nakon po~etka LH vala,35 upravo kad su spolni odno-si naj~e{}i, a rizik trudno}e najve}i.12 Ulipristal acetat moè sprije~iti ili odgoditi rupturu folikula ve}ih od 18 mm. [tovi{e, ~ak i na sam dan vr{ne koncentracije LH ulipristal moè odgoditi ovulaciju na 24–48 sati.35 Nakon postizanja vr{ne koncentracije LH vala djelo-tvornost ulipristala u stabilizaciji folikula usporediva je s placebom.35 U~inci ulipristal acetata na endometrij ovisni su o dozi. Visoke doze ulipristal acetata mogu inhibirati regulaciju progesteronskih receptora, stanjiti endometrij i odgoditi njegovo histolo{ko sazrijevanje, no u dozi od 30 mg u~inak ulipristala na endometrij usporediv je s placebom.36

Osobitosti procjene djelotvornosti metoda hitne kontracepcije

Prije pregleda dostupnih metoda hitne kontracepcije, va`no je uo~iti osobitosti procjene njihove djelotvorno-sti. Za razliku od mnogih drugih preventivnih metoda kojima se djelotvornost uspore|uje s placebom putem randomiziranih klini~kih studija, iz o~iglednih eti~kih razloga djelotvornost hitne kontracepcije nije mogu}e uspore|ivati s placebom. Djelotvornost metoda hitne kontracepcije mjeri se usporedbom vjerojatnosti trud-no}e uz terapiju s vjerojatno{}u trudno}e bez terapije. Takav izra~un uklju~uje brojne pretpostavke koje je

te{ko procijeniti. Prvi dokazi djelotvornosti metoda hit-ne kontracepcije dobiveni su temeljem opservacijskih istraìvanja kojima se utvrdio broj trudno}a u ispitiva-nim skupinama. Taj se broj potom uspore|ivao s teo-retskom vjerojatnosti trudno}e u ovisnosti o danu men-struacijskog ciklusa,12,37 a djelotvornost metode izra~u-navala omjerom opaènog i o~ekivanog broja trudno}a. S vremenom je utvr|eno kako je rizik trudno}e bez te-rapije niì nego {to su ga autori procjenjivali u ranim studijama, koje su zbog toga zapravo precjenjivale dje-lotvornost hitnih kontraceptiva.5 Kasnije usporedne stu-dije pokazale su da se djelotvornost razli~itih metoda zna~ajno razlikuje.5–7 Razlike u djelotvornosti razli~i-tih metoda proizlaze iz razlika u mehanizmu djelovanja odnosno razlika u {irini prozora djelotvornosti hitnih kontraceptiva.

Djelotvornost metoda hitne kontracepcije

Jedan od najranijih pisanih tragova na temu hitne kontracepcije zabiljeìo je gr~ki lije~nik Soranos iz Efesa tijekom prve polovice drugog stolje}a nove ere. @enama je preporu~io zauzimanje vertikalnog poloàja i podizanje intraabdominalnog tlaka kihanjem nepo-sredno nakon sno{aja, te pa`ljivo brisanje rodnice i ~a{u hladne vode.38

Kontracepcija ~istim estrogenom koristila se u huma-noj medicini tijekom {ezdesetih godina 20-og stolje}a temeljem iskustava iz veterinarske prakse. Metoda se sastojala u primjeni 5–10 mg etinil estradiola dnevno tijekom 5 dana.39 Osim vi{ednevnog izlaganja korisni-ca neprihvatljivo visokim dozama estrogena, negativna odlika ove metode je bila je visoka u~estalost nuspojava i njen teratogeni potencijal.5

Kombinirana hormonska hitna kontracepcija (tzv. Yuzpe metoda) zamijenila je hitnu kontracepciju ~istim estrogenom jer je uz usporedljivu djelotvornost kori-snicama omogu}ila zna~ajno bolju podno{ljivost.28,40 Yuzpe metoda sastojala se u primjeni 0,2 mg etinil es-tradiola i 1.000 mg levonorgestrela, podijeljenih u dvije doze u razmaku od 12 sati, unutar 72 sata od neza{ti}e-nog sno{aja.41 Kombinacija etinil estradiola i ostalih dostupnih gestagena (s izuzetkom norgestrela) nikad nije klini~ki ispitana u indikaciji hitne kontracepcije, zbog ~ega se njihova primjena u toj indikaciji ne moè preporu~iti.5 Meta analiza osam studija koje su ispitiva-le djelotvornost kombiniranih hormonskih hitnih kon-traceptiva pokazala je djelotvornost od 74%.42 Teme-ljem dana{njih procjena rizika trudno}e prema danima ciklusa, smatra se da je djelotvornost Yuzpe metode u tim ranim studijama zna~ajno precijenjena: ponovna analiza dviju najve}ih studija temeljem nove unapri-je|ene metodologije pokazuje djelotvornost Yuzpe me-tode od 53% i 47%.43 Temeljni nedostatak Yuzpe meto-de je opadanje djelotvornosti s vremenom proteklim od sno{aja. Nadalje, Yuzpe metoda svojom djelotvorno{}u ne pokriva svih 5 dana preìvljavanja spermija u repro-dukcijskim organima ène. Tome usprkos, tijekom zad-nja dva desetlje}a 20-og stolje}a ova je metoda bila zlat-

136


ni standard hitne kontracepcije, sve do 1998. godine i objave rezultata usporedne klini~ke studije koja je po-kazala kako se ~isti levonorgestrel (bez estrogene kom-ponente) ne samo zna~ajno bolje podnosi, nego je i zna~ajno (dvostruko) djelotvorniji u sprje~avanju nepla-nirane trudno}e nakon neza{ti}enog sno{aja u uspored-bi s Yuzpe preparatima.32 Objava rezultata spomenute studije dovela je do promjene klin~ke prakse tj. do napu{tanja Yuzpe metode. [tovi{e, kombinirani oralni hitni kontraceptivi su temeljem odluka regulatora povu-~eni s trì{ta EU i SAD-a zbog dostupnosti preparata ve}e djelotvornosti i bolje podno{ljivosti.5 U Hrvatskoj niti jedan kombinirani preparat nema odobrenje Hrvat-ske agencije za lijekove i medicinske proizvode (HAL-MED) za primjenu u hitnoj kontracepciji.

Hitna kontracepcija ~istim levonorgestrelom zna~aj-no je djelotvornija te izaziva zna~ajno manje nuspojava u usporedbi s Yuzpe metodom,32 a djelotvornost se pre-ma objavljenim rezultatima klini~kih studija razli~itog dizajna kre}e u rasponu od 53% do 100%.32,44–53 Zad-njih desetak godina levonorgestrel predstavlja zlatni standard hitne kontracepcije. U ranoj fazi primjene me-tode 1500 µg levonorgestrela propisivano je u dvije doze u razmaku od 12 sati, a kasnija ispitivanja pokazala su jednaku djelotvornost i podno{ljivost jednokratne pri-mjene pune doze.46,49,50,52 Od samog uvo|enja metode u praksu uo~eno je kako levonorgestrelu djelotvornost opada s vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja ili zatajenja kontracepcijske metode.15,32,33 Klini~ka dje-lotvornost levonorgestrela gubi se nakon 72 sata od ne-za{ti}enog sno{aja, pa ne pokriva period preìvljavanja spermija. Zbog navedenog, opaèna stopa trudno}a u èna koje su primile levonorgestrel kao hitnu kontracep-ciju pove}ava se s vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja.33 Usprkos ~injenici da regulatori ograni~avaju propisivanje levnonorgestrela unutar 72 sata od neza{ti-}enog sno{aja, neke novije studije ukazuju na odrànu djelotvornost levonorgestrela i tijekom ~etvrtog dana nakon neza{ti}enog sno{aja.6,7 Levonorgestrel djelo-tvorno sprje~ava ovulaciju ukoliko se primijeni prije po~etka LH vala.33 U periovulacijskom razdoblju na-kon po~etka LH vala djelotvornost levonorgestrela us-porediva je s placebom.33

Ulipristal acetat je najdjelotvornija tableta za hitnu kontracepciju i djelotvorniji od levonorgestrela.5,6 Procjena djelotvornosti ulipristala u objavljenim stu-dijama kretala se od 62% do 85%.47,48,54 U nekoliko nezavisnih usporednih klini~kih ispitivanja opaèn je manji broj trudno}a u skupinama ispitanica koje su pri-mile ulipristal acetat u usporedbi sa skupinama koje su primile levonorgestrel.47,48 Meta-analiza kombiniranih podataka dvaju ispitivanja, od kojih je jedno obuhatilo razdoblje unutar 72 sata, a drugo unutar 120 sati nakon neza{ti}enog sno{aja, pokazala je da su ène koje su primile ulipristal acetat imale statisti~ki zna~ajno manji rizik trudno}e u usporedbi s levnonorgestrelom.14,47,54 Unutar prva 24 sata od neza{ti}enog sno{aja, kad je dje-lotvornost levonorgestrela najve}a, ène koje su primile ulipristal acetat imale su trostruko niì rizik trudno}e u

usporedbi sa ènama koje su primile levonorgestrel.47 U toj grupi èna, ukupni rizk trudno}e bio gotovo upola manji u cijelom promatranom razdoblju. Smatra se kako je razlog ve}e klini~ke djelotvornosti ulipristala u uspo-redbi s levonorgestrelom upravo njegova djelotvornost u kriti~nom periovulacijskom razdoblju ciklusa, kad su spolni odnosi naj~e{}i, a rizik trudno}e najve}i. Dodat-na prednost ulipristal acetata je trajno odràna djelo-tvornost tijekom svih 5 dana preìvljavanja spermija, zbog ~ega se moè propisati unutar 120 sati od neza{ti-}enog sno{aja.14,54 Danas znamo kako je ulipristal acetat molekula polivalentne djelotvornosti, koja je osim u in-dikaciji hitne kontracepcije dokazano djelotvorna u lije-~enju mioma maternice.55,56 U tijeku su pretklini~ka i klini~ka ispitivanja ulipristal acetata u brojnim drugim indikacijama.57

Unutarmaterni~ni bakreni uloàk najdjelotvornija je metoda hitne kontracepcije, uz postotak trudno}a od 0,1%,5,21,23 a djelotvoran je unutar 120 sati od neza{ti-}enog sno{aja tj. svojom djelotvorn{}u pokriva puni pe-riod preìvljavanja spermija.

Prozor djelotvornosti i prozor nedjelotvornosti hitne kontracepcije

Temeljem razumijevanja mehanizama djelovanja, a radi lak{e usporedne evaluacije dostupnih metoda, ~ini se korisnim uvesti pojam »prozora djelotvornosti« ta-bleta za hitnu kontracepciju, koji je iz perspektive meha-nizma djelovanja odre|en trenutkom do kojeg svaka od tableta moè djelotvorno stablizirati preovulacijski fo-likul. S druge strane, iz perspektive klini~ke djelotvor-nosti u odnosu na period preìvljavanja spermija u re-produkcijskim organima ène, prozor djelotvornosti odre|en je brojem sati nakon sno{aja unutar kojih mo-lekula ima dokazanu klini~ku djelotvornost.

Temeljem uvida u mehanizam djelovanja oralnih hit-nih kontraceptiva, uo~avamo kako je prozor djelotvor-nosti levonorgestrela uì od prozora djelotvornosti uli-pristala. Prozor djelotvornosti levonorgestrela zapo~inje nakon selekcije primarnog folikula, i traje do po~etka LH vala. Prozor djelotvornosti ulipristal acetata dodat-no obuhva}a i kriti~no periovulacijsko razdoblje i traje do pojave vr{ka LH vala.

U~inci obiju molekula na endometrij ovise o dozi, te u propisanim dozama nemaju klin~kog zna~enja u in-dikaciji hitne kontracepcije. Stoga nam valja zaklju~iti kako niti jedan od dostupnih preparata nije djelotvoran nakon ovulacije. U tom smislu, korisno je uvesti i pojam »prozora nedjelotvornosti« tableta za hitnu kontracep-ciju, koje za svaku pojedinu metodu po~inje trenutkom u kojem izgube sposobnost stabilizacije preovulacijskog folikula (levonorgestrel u trenutku po~etka LH vala, uli-pristal acetat nakon postizanja vr{ne koncentracije LH vala), a zavr{ava 24 sata nakon trenutka ovulacije.

Iz perspektive klini~ke djelotvornosti u odnosu na pe-riod preìvljavanja spermija, ulipristal acetat i bakreni unutarmaterni~ni uloàk imaju {iri prozor djelotvorno-sti u odnosu na levonorgestrel i Yuzpe metodu. Ulipri-

137


stal acetat i bakreni unutarmaterni~ni uloàk imaju traj-no odrànu djelotvornost tijekom svih 120 sati preìv-ljavanja spermija u reprodukcijskim organima ène. Levonorgestrelu i Yuzpe metodi djelotvornost opada s vremenom proteklim od neza{ti}enog sno{aja i gube se nakon 72 sata od neza{ti}enog sno{aja .

Podno{ljivost i sigurnost primjene hitne kontracepcije

Nuspojave nakon postavljanja bakrenog unutarma-terni~nog ulo{ka iste su kao i one koje vi|amo prilikom postavljanja u svrhu redovite kontracepcije pri ~emu su naj~e{}e prijavljene nuspojave nelagoda u trbuhu, krva-renje i spotting. Jedine kontraindikacije za primjenu bakrenog ulo{ka su trudno}a i sumnja na STI u vrijeme postavljanja ulo{ka.5

Visoka u~estalost javljanja nuspojava uz primjenu Yuzpe metode je, uz slabiju djelotvornost, bila najva`niji razlog promjene klini~ke prakse i povla~enja Yuzpe pre-parata s trì{ta EU i SAD. Naj~e{}e su se javljale mu~nina, umor, bol u trbuhu i pova}anje u u~estalosti i do 50%,32 pa su se ènama u praksi uz hitnu kontra-cepciju redovito propisivali antiemetici.5 Usprkos sla-bijoj podno{ljivosti, podaci o sigurnosti primjene Yuzpe metode zadovoljavaju}i su. Retrospektivna analiza raz-doblja od 13 godina provedena u Velikoj Britaniji poka-zala je da su se uz primjenu Yuzpe metode dogodila tri slu~aja duboke venske tromboze (od kojih jedan sa smrtnim ishodom) te tri slu~aja cerebrovaskularnih in-cidenata, pri ~emu niti jedan od slu~ajeva nije bilo mogu}e nedvojbeno povezati s primjenom kombinira-nih oralnih hitnih kontraceptiva, zbog vremena pro-teklog od uzimanja kontracepcije do pojave simptoma bolesti.52

Profil nuspojava koje se javljaju uz primjenu levonor-gestrela i ulipristala vrlo je sli~an, a u~estalost javljanja nuspojava tijekom klini~kih ispitivanja nije pokazala statisti~ki zna~ajnih razlika.47,48 Usporedbom u Hrvat-skoj odobrenih saètaka opisa svojstava lijeka za ella-One (ulipristal acetat) i Escapelle, Vikela (levonorge-strel) uo~avamo kako regulator javljanje nuspojava le-vonorgestrela kategorizira u ~e{}e kategorije javljanja u usporedbi s kategorijama javljanja nuspojava za ulipri-stal acetat.14–16

Mu~nina, rje|e s povra}anjem, javlja se u do 20% korisnica levonorgestrela,32,46 te pribli`no u 12% kori-snica ulipristal acetata.47,54 Ukoliko do|e do povra}anja unutar tri sata od uzimanja lijeka, preporu~a se ponoviti dozu.5,14–16

Nepravilna krvarenja javljaju se kao nuspojava table-ta za hitnu kontracepciju, a opaèna u~estalost javljanja nuspojave razli~ita je u razli~itim studijama. Temeljem regulacijskih dokumenata preparata registriranih u Re-publici Hrvatskoj, nepravilna krvarenja koja nisu pove-zana s menstruacijom moèmo o~ekivati u vi{e od 10% korisnica levonorgestrela, te u manje od 1% korisnica ulipristal acetata.14–16 O~ekivana menstruacija nakon primjene tableta za hitnu kontracepciju naj~e{}e dolazi

u o~ekivano vrijeme; prosje~no jedan dan ranije kod korisnica levonorgestrela, a dan kasnije kod korisnica ulipristal acetata.7

Ostale nuspojave uklju~uju glavobolju, bol u trbuhu, osjetljivost dojki, vrtoglavicu i umor. Mogu se javiti unutar nekoliko dana od primjene lijeka, a naj~e{}e spontano prolaze unutar 24 sata.7

Tablete za hitnu kontracepciju ne smiju se davati trud-nicama niti ènama kod kojih se sumnja na mogu}nost trudno}e, primarno zato {to nisu djelotvorne ukoliko je do trudno}e ve} do{lo.5 Levonorgestrel je u primjeni ve} dugi niz godina, a do danas nisu zamije}eni mogu}i teratogeni u~inci, osobito kada se se primjenjuje u odo-brenoj dozi od 1.500 mg.15,16 Tijekom pretklini~kog i klini~kog ispitivanja, kao ni u dosada{njoj klini~koj praksi nisu uo~eni znakovi mogu}eg teratogenog djelo-vanja ulipristal acetata, a vodi se i registar trudno}a koje su bile izloène ulipristalu.14 Va`no je uo~iti kako iz-loènost levonorgestrelu ni ulipristalu ne predstavlja medicinsku indikaciju za prekid trudno}e.14–16 Osim trudno}e i preosjetljivosti na neki od sastojaka, nema nikakvih drugih ograni~enja u primjeni tableta za hitnu kontracepciju.5

S obzirom na farmakokineti~ka svojstva ulipristala i levonorgestrela, va`no je istaknuti kako se obje mole-kule mogu izlu~ivati u mlijeku dojilja. Prednost levo-norgestrela je kra}e preporu~eno vrijeme izdajanja od najmanje 8 sati, dok je ono kod ulipristal acetata 36 sati.14,16

Pretile korisnice imaju trostruko ve}i rizik od tera-pijskog neuspjeha oralnih hitnih kontraceptiva.58 Rizik trudno}e ve}i je u grupi pretilih èna, èna koje su pri-mile levonorgestrel u usporedbi s grupom koja je primi-la ulipristal.58 Kao i u svim ostalim skupinama, rizik neuspjeha terapije u pretilih korisnica ve}i je u grupi korisnica koje su imale dodatni neza{ti}eni odnos i nakon primjene tablete za hitnu kontracepciju.58 Prepo-ruka je da se u pretilih èna u periovulacijskom raz-doblju primijeni bakreni intrauterini uloàk, a u èna s indeksom tjelesne mase >25 kg/m2 primjeni kombina-cija ulipristala (odmah) i intrauterinog ulo{ka (~im je to tehni~ki mogu}e). U ovoj je skupini korisnica osobito va`no odmah preporu~iti neku od metoda redovite kon-tracepcije.58

Primjena levonorgestrela ni ulipristal acetata u doza-ma ve}im od propisanih nije klini~ki ispitana te se ne preporu~a.7

Utjecaj hitne kontracepcije na spolno pona{anje i kontracepcijske navike

Mogu}i negativni utjecaj hitne kontracepcije na spol-no pona{anje i kontracepcijske navike korisnica dugo je godina zabrinjavao javnost i struku. Rezultati ~ak 15 razli~itih populacijskih studija otklanjaju strah kako }e dostupnost hitne kontracepcije pove}ati u~estalost rizi~-nih spolnih pona{anja.5–8 Ponovna analiza jedne od stu-dija59 pokazala da je kako je dostupnost hitne kontra-

138


cepcije ipak pove}ala u~estalost spolnih odnosa, te smanjila sklonost primjeni drugih metoda kontracep-cije. Smatramo kako je za optimalnu primjenu bilo koje od metoda hitne kontracepcije, a time i za osiguranje njene maksimalne u~inkovitost, kao i za pove}anje udjela korisnica visokodjelotvornih metoda redovite kontracepcije od presudnog zna~enja neposredno sve-obuhvatno savjetovanje korisnica hitne kontracepcije.8

Tro{kovna u~inkovitost hitne kontracepcije

Nema dvojbe kako su sve metode hitne kontracepcije tro{kovno povoljnije za sustav i korisnice u usporedbi s tro{kovima neplanirane trudno}e i poba~aja.60 U sagle-davanju tro{kova hitne kontracepcije, va`no je uo~iti prednost bakrenog unutarmaterni~nog ulo{ka koji na-kon postavljanja u svrhu hitne kontracepcije pruà du-gotrajnu trajnu za{titu od neplanirane trudno}e. Levo-norgestrel i ulipristal acetat uvr{teni su na pozitivne liste lijekova osiguravatelja: u brojnim zemljama bez ogra-ni~enja (Velika Britanija, Francuska, Irska) ili uz dobno ograni~enje do 20 ili 21 godinu (Njema~ka, [vedska, Bel-gija). Ulipristal acetat je u svim zemljama na receptnom reìmu izdavanja, dok se levonorgestrel u nekim zem-ljama moè izdavati i bez recepta (Austrija, Belgija, Ni-zozemska, Slovenija, Velika Britanija itd). Ulipristal acetat je europskim zemljama dvostruko do trostruko skuplji od levonorgestrela, dok je u Hrvatskoj razlika u cijeni zna~ajno manja. Modelirana studija tro{kovne u~inkovitosti provedena u Velikoj Britaniji usporedila je tro{kovnu u~inkovitost ulipristal acetata i levonorge-strela iz perspektive osiguravatelja (NHS-a), uklju~uju}i u izra~un samo neposredne direktne tro{kove.61 Premda je cijena ulipristal acetata u Velikoj Britaniji pribli`no trostruko ve}a od cijene levonorgestrela, zbog manjeg rizika trudno}e uz primjenu ulipristal acetata, dodatni tro{ak lijeka za sprje~avanje jedne dodatne trudno}e bio je manji od tro{ka neplanirane trudno}e i unutar raz-doblja od 72 sata i unutar 120 sati od neza{ti}enog sno-{aja.61 Premda su modelirane studije tro{kovne u~inko-vitosti vrlo pojednostavljene simulacije klini~ke stvar-nosti, te u tom smislu imaju svoja ograni~enja, ova je studija zna~ajno doprinijela uvr{tenju ulipristal acetata na pozitivnu listu lijekova u Velikoj Britaniji.

Zaklju~ak

Hitna kontracepcija zna~ajno smanjuje rizik trudno-}e nakon neza{ti}enog sno{aja ili zatajenja kontracep-cijske metode, i predstavlja priliku za smanjenje broja neplaniranih trudno}a i poba~aja. Hitni kontraceptivi nisu abortivi, tj. nisu djelotvorni ukoliko je do trudno}e ve} do{lo. Tablete za hitnu kontracepciju djeluju meha-nizmom sprje~avanja ovulacije, nakon koje vi{e nisu djelotvorne. Bakreni unutarmaterni~ni uloàk primarno djeluje sprje~avanjem oplodnje. Djelotvornost razli~itih metoda hitne kontracepije zna~ajno se razlikuje. Dje-lotvornost svake pojedine metode definirana je meha-nizmom djelovanja (IUD sprje~ava oplodnju, tablete sprje~avaju ili odga|aju ovulaciju), sposobno{}u stabi-

lizacije folikula u periovulacijskom razdoblju (levonor-gestrel je djelotvoran do po~etka LH vala, a ulipristal sve do vr{ka LH vala), te vremenom nakon sno{aja unu-tar kojeg je metoda djelotvorna (levonorgestrel 72 sata, ulipristal acetat i bakreni unutarmaterni~ni uloàk 120 sati nakon sno{aja). Najdjelotvornija metoda hitne kon-tracepcije je bakreni unutarmaterni~ni uloàk. Najdje-lotvornija tableta za hitnu kontracepciju je ulipristal ace-tat. Levonorgestrel je zna~ajno djelotvorniji od Yuzpe metode. Hitna kontracepcija je visoko sigurna za pa-cijentice, te se vrlo dobro podnosi. Ne smije se propisi-vati trudnicama, a u dojilja treba slijediti preporu~ene mjere opreza tj. trajanje perioda izdajanja (levonorge-strel osam sati, ulipristal acetat 32 sata). Nuspojave ta-bleta za hitnu kontracepciju naj~e{}e su blage i sponta-no prolaze unutar 24 sata. [iroka dostupnost tableta za hitnu kontracepciju nije pokazala pozitivne populacij-ske u~inke niti negativne u~inke na spolno pona{anje. Za postizanje maksimalnih u~inaka hitne kontracepcije na individualnoj i populacijskoj razini va`no je konti-nuirano unaprje|ivanje znanja populacije, neposredno savjetovanje pacijentica i proaktivno propisivanje hitne kontracepcije.

Literatura

1. Steiner MJ, Dalebout S, Condon S. et al. Understanding risk: A randomized controlled trial of communicating contracep-tive effectiveness. Obstet Gynecol 2003;102(4);709–17.

2. Pavi~i} Baldani D, [imuni} V, [prem Gold{tajn M et al. Novosti u kombiniranoj hormonskoj kontracepciji. Gynaecol Perinatol 2011;20(4):192–200.

3. Finer LB, Henshaw SK. Disparities in rates of unintended pregnancy in the United Perspect Sex Reprod Health 2006;38:90–96.

4. Consortium for emergency contraception. Consensus sta-tement of emergency contraception. Contraception. 1995;52:211–3.

5. Trussel J, Bimla Schwarz MD. Emergency contraception. In: Hatcher RA, Trussel J, Nelson AL, Cates W, Kowal D, Poli-car M. Contaceptive Technology 2011:113–149.

6. FIGO. International Consortium for emergency contracep-tion 2012. Emergency contraceptive pills. Medical services and delivery guidelines. http://www.cecinfo.org/publications/PDFs/resources/Medical_and_Service_Delivery_Guidelines_Eng_2012.pdf

7. Cheng L, Che Y, Gulmezoglu AM. Cochrane Summa-ries 2012. Methods of emergency contraception. Preuzeto 27. 12. 2012. http://summaries.cochrane.org/ CD001324/methods-of-emergency-contraception

8. [prem Gold{tajn M, Pavi~i} Baldani D Vr~i} H et al. Emergency Contraception: Can We Benefit from Lesons Lear-ned. Coll. Antropol 2012;1:345–9.

9. Polis CB, Grimes DA, Schaffer K et al. Advanced provi-sion of emergency contraception for pregnancy prevention. Co-chrane Database of Systematic Reviews 2010; Issue 3. Art. No. CD005497. DOI: 10.1002/14651858. CD005497.pub.2

10. Wilcox et al. The timing of the »fertile window« in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ 2000;321:1259–62.

139


11. Novikova N, Weisberg E, Stanczyk FZ et al. Effective-ness of levonorgestrel emergency contraception given before or after ovulation – a pilot study. Contraception 2007;75:112–8.

12. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on probability of conception, survival of the pregnancy and sex of the baby. N Engl J Med 1995;333:1517–21.

13. Muller AL, Llados CM, Croxato HB. Potential treatment with levonorgestrel does not disrupt postfertilization events in the rat. Contraception 2003;67:415–9.

14. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode: Sa-ètak opisa svojstava lijeka EllaOne. Preuzeto 26. 12. 2012. http: //www.almp.hr/upl/lijekovi/SPC/UP-I-530-09-10-01-120.pdf

15. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvo-de: Saètak opisa svojstava lijeka Escapelle. Preuzeto 26. 12. 2012. http://www.almp.hr/upl/lijekovi/SPC/UP-I-530-09-07-01-195.pdf

16. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode. Sa-ètak opisa svojstava lijeka Vikela. Preuzeto 27. 12. 2012. http://www.almp.hr/upl/lijekovi/SPC/UP-I-530-09-12-01-77.pdf

17. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Statement on Mechanism of Action (October 2008). How do levonorgestrel-only emergency contraceptive pills (LNG ECPs) prevent pregnancy? Preuzeto 26. 12. 2012. http://www.cecinfo.org/PDF/ICEC_MOA_10_14.pdf

18. WHO. Fact sheet on the safety of levonorgestrel-alone emergency contraceptive pills (LNG ECPs). Preuzeto 26.12.2012. http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_RHR_HRP_10.06_eng.pdf

19. Croxato HB, Ortiz E, Muller AL. Mechanisms of action of emergency contraception. Steroids 2003; 68:1095–98.

20. Gemzell-Danielsson K. Mechanism of action of emer-gency contraception. Contraception 2010;82:404–9.

21. Trussell J, Ellertson E. Efficacy of emergency contracep-tion. Fertility Control Reviews 1995;4:8–11.

22. Cheng L, Gulmezgolu AM, Piaggio GGP et al. Interven-tions for emergency contraception. Cochrane Db Syst Rev 2008; Issue 2. Art No CD001324. DOI:10.1002/14651858.CD001324.pub3.

23. Cleland K, Zhu H, Goldstuck N, Cheng L et al. The effi-cacy of intrauterine devices for emergency contraception: a sys-tematic review of 35 years of experience. Hum Reprod 2012; doi: 10.1093/humrep/des140 http://humrep.oxfordjournals.org/content/early/2012/05/02/humrep.des140.abstract

24. Swahn ML, Westlund P, Bygdeman M. Effect of post-coital contraceptive methods on endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:738–44.

25. Ling WJ, Robichaud A, Zayid I et al. Mode of action of di-norgestrel and ethinyl estradiol combination in postcoital contraception. Fertil Steril 1979;32:297–302.

26. Croxatto HB, Fuentalba B, Brache V et al. Effects of the Yuzpe regimen given during the follicular phaseon ovarian func-tion. Contraception 2002;65:121–8.

27. Kubba AA, White JO, Guillebaud J et al. The biochemis-try of of human endometrium after two regimens of postcoital contraception: a di-norgestrel/ethinylestradiol combination or danazol. Fertil Steril 1986;45:512–6.

28. Yuzpe AA, Thurlow HJ, Ramzy I et al. Postcoital contra-ception – a pilot study. J Reprod Med 1974;13:53–8.

29. Taskin O, Brown RW, Young DC et al. High doses of oral contraceptives do not alter endometrial a1 and anb3 integrins in the late implantation window. Fertil Steril 1994;61:850–5.

30. Raymond EG, Lovely LP, Chen-Mok M et al. Effect of the Yuzpe regimen of emergency contraception on markers of endometrial receptivity. Hum Reprod 200;15:2351–5.

31. Piaggio G, von Hertzen H, Grimes DA et al. Timing of emergency contraception with levonorgestrel or the Yuzpe regi-men. Lancet 1999;353:721–26.

32. World Health Organization. Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomized controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral con-traception. Lancet 1998;352(9126):428–33.

33. Croxato HB, Brache V, Pavez M et al. Pituitary ovarian function following the standard levonorgestrel emergency con-traceptive dose or a single 0.75mg dose given on the days pre-ceeding ovulation. Contraception 2004;70(6):442–50.

34. Palomino WA, Kohen P, Devoto L. A single midcycle dose of levonorgestrel similar to emergency contraceptive does not alter the expression of the L-selectin ligand or molecu-lar markers of endometrial receptivity. Fertil Steril 2010;94:1589–94.

35. Brache V, Cochon L, Jesam C et al. Immediate pre-ovula-tory administration of 30 mg ulipristal acetate significantly de-lays follicular rupture. Hum Reprod 2010;258(9):2256–63.

36. Straton P, Hartog B, Hajizadeh, N et al. Endometrial ef-fects of a single early luteal dose of the selective progesterone receptor modulator CDB-2914. Hum Reprod 200;15:1002–9.

37. Dixon GW, Schlesselman JJ, Ory HW et al. Ethynil estra-diol and conjugated estrogens as postcoital contraceptives. JAMA 1980;244:1336–9.

38. Thomasen AL. »Historia animalium« compared to »Gyn-aecia« in the literature of the Middle Ages. Clin Med 1098;15:5–24.

39. Haspels AA, Andriesse R. The effect of large doses of es-trogens post coitum in 2000 women. Obstet Gynecol 1973;3: 113–7.

40. Van Look F. Postcoital contraception: a cover up story. In Diczfalusy E, Bygdeman M. (ur.): Fertility regulation today and tomorrow. Serono symposia publications, vol 36. New York. Ra-ven Press 1987.

41. Yuzpe AA, Lance WJ. Ethynilestradiol and di-norgestrel as a potential contraceptive. Fertil Steril 1977;28:932–6.

42. Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. Updated estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contra-ception. Contraception 1999;59:147–51.

43. Trussell J, Elllertson C, von Hertzen H et al. Estimating the effictiveness of emergency contraceptive pills. Contracep-tion 2003;67:259–65.

44. Wu S, Wang C, Wang Y et al. A randomized, double blind multicenter study on comparing levonorgestrel and mifepistrone for emergency contraception. J Reprod Med 1998;Suppl1:S43–6.

45. World Health Organization. Task force on postovulatory methods of fertility regulation. Comparison of three single doses of mifepistrone as emergency contraception: a randomized trial. Lancet 1999;353:697–702.

46. von Hertzen H, Piaggio G, Ding J et al. Low dose mifepi-strone and two regimens of levonorgestrel for emergency con-

140


traception: a WHO multicentre randomized trial. Lancet 2002;360:1803–10.

47. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: non inferior-ity trials and meta analysis. Lancet 2010;375:555–62.

48. Crenin MD, Schlaff W, Archer DF et al. Progesterone re-ceptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1089–97.

49. Arowojolu AO, Okewole IA, Adekunle AO. Comparative evaluation of the effectiveness and safety of two regimens of le-vonorgestrel for emergency contraception in Nigerians. Contra-ception 2002;66:269–73.

50. Ngai SW, Fan S, Li S et al. A randomized trial to compare 24 versus 12h double dose regimen of levonorgestrel for emer-gency contraception. Hum Reprod. 2004;20:307–11.

51. Ho PC, Kwan MS. A prospective randomized comparison of levonorgestrel with the Yuzpe regimen in post coital contra-ception. Hum Reprod. 1993;8:389–92.

52. Dada OA, Godfrey EM, Piaggio G et al. A randomized double blind non inferiority study to compare two regimens of levonorgestrel for emergency contraception in Nigeria. Contra-ception 2010;82:373–8.

53. Farajkhoda T, Khoshbin A, Ejezab B et al. Assessment of two emergency contraceptive regimens in Iran: levonorgestrel versus the Yuzpe. Niger J Clin Pract 2009;12:450–2.

54. Fine P, Mathe H, Ginde S et al. Ulipristal Acetate Taken 48–120 Hours After Intercourse for Emergency Contraception. Obstetrics & Gynecology 2010;115:257–63.

55. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P et al. Ulipristal ace-tate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012;366:409–20.

56. Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal ace-tate versus leuproide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366:421–32.

57. HRA Pharma. Preuzeto 26. 12. 2012. http://www.hra-pharma.com/rd-pipeline.php

58. Glasier A, Cameron ST, Blithe D et al. Can we identify women at risk of pregnancy despite using oral emergency con-traception? Data from randomized trials of ulipristal acetate and levonorgestrel. Contraception 2011;84:363–7.

59. Raymond EG, Weaver MA. Effect of an emergency con-traceptive pill intervention on pregnancy risk behavior. Contra-ception 2008;77:333–6.

60. Trussell J, Koenig J, Ellertson J et al. Preventing uninten-dend pregnancy: the cost effectiveness of three methods of emer-gency contraception. Am J Public Health 1997;87(6):932–37.

61. Thomas CM, Schmid R, Cameron S. Is it worth paying more for emergency contraception? The cost effectivenes of uli-pristal acetate versus levonorgestrel 1.5 mg. J Fam Plann Reprod Health Care 2010;36(4):197–201.

^lanak primljen: 31. 12. 2012.; prihva}en: 07. 01. 2013. Adresa autora: Prof. dr. sc. Marina [prem Gold{tajn, Klinika za ènske bolesti i poro|aje, Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Za-gre bu, Petrova 13, Zagreb; e mail: marina.goldstajnºgmail.com

� � �

VIJESTINEWS

XXXV. ALPE ADRIA SASTANAK PERINATALNE MEDICINE21.–22. rujan 2013, Ljubljana, Slovenija

Teme kongresa:

Kroni~ne bolesti u perinatalnoj medicini

Neuroprotekcija u perinatologiji

141


Medicinski Fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za ènske bolesti i poro|aje,Klini~ki bolni~ki centar Zagreb

RIZI^NI ÎMBENICI I DIJAGNOZA PRIJEVREMENOG PRSNU]A PLODOVIH OVOJA

RISK FACTORS AND DIAGNOSIS FOR PRETERM PREMATURE RUPTURE OF MEMBRANES

Vito Star~evi}, Mislav Herman, Marina Horvati~ek, Josip Juras, Marina Ivani{evi}

Pregledni ~lanakKlju~ne rije~i: prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja, mehanizam prsnu}a ovoja, prijevremeni poro|aj, dijagnostika,

neonatalne komplikacije

SAÈTAK. Unato~ napretku u perinatologiji, prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja pogotovo ono prije termina i dalje predstavlja zna~ajnu opstetri~ku komplikaciju sa zna~ajnim fetalnim i maternalnim posljedicama. Prsnu}e ovoja ili lat. amniorrhexis se u pravilu javlja za vrijeme poro|aja. Prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja (lat. RVP, ruptura vela-mentorum praetemporarius) se smatra spontano prsnu}e prije po~etka poro|aja, za {to se u anglosaksonskoj literaturi koristi kovanica PROM (Premature Rupture of Membranes).4 Za prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja prije 37. tjedna trudno}e koristi se pojam PPROM (Preterm Premature Rupture of Membranes). U preglednom ~lanku su opisani meha-nizam i uzroci prsnu}a plodovih ovoja i neonatalne komplikacije.

ReviewKey words: preterm premature rupture of membranes, mechanisms of rupture of membranes, preterm delivery,

diagnosis, neonatal complications

SUMMARY. Despite the achievements in perinatology the preterm premature rupture of membranes is still significant and serious obstetrical complication with the adverse fetal and maternal consequences. The rupture of membranes or latin amniorrhexis is usually appears during labour. Preterm rupture of membraines (lat. RVP, ruptura velamentorum prae-temporarius) is defined as spontaneous rupture before the onset of labours for what in anglosaxon literature is used term PROM (Premature Rupture of Membranes).4 If it happens before term of delivery term PPROM (Preterm Premature Rupture of Membranes) is used. In this review article the mechanism and causes of membrane rupture and neonatal complications are described.

Mehanizam prsnu}a ovoja

Prsnu}e ovoja tijekom poro|aja smatra se posljedi-com trudova i opetovanog rastezanja {to dovodi do slab-ljenja otpornosti na napetost. Uo~i termina zbivaju se zna~ajne biokemijske promjene u ovojima uklju~iv{i zna~ajno sniène sadràja kolagena. Stoga prijevreme-no prsnu}e plodovih ovoja uo~i termina moè pred-stavljati fiziolo{ku, a ne patolo{ku pojavu.1 Usporedbom plodovih ovoja iz spontanih poro|aja i trudno}a dovr-{enih elektivnim carskim rezom nalazi se smanjena ot-pornost na napetost u uzorcima koji potje~u iz sponta-nih poro|aja. Ovoji koji rupturiraju prijevremeno ne pokazuju op}e smanjenje otpornosti na napetost ve} se histolo{ki nalaze jasno ome|ena podru~ja izrazito pro-mijenjene morfologije u blizini mjesta rupture. Ove promjene su karakterizirane bubrenjem i prekidima fi-brilarne mreè kolagena unutar bazalnog, fibroblastnog i intermedijarnog sloja amniona, trofoblastni sloj je sta-njen, a decidua je stanjena ili nedostaje.2 Smatra se da ove promjene nastaju prije samog prsnu}a, a kada su opse`ne i dolazi do njihova spajanja nastaje prijevreme-no prsnu}e plodovih ovoja.

Smanjenje sadràja kolagena, promjena strukture ko-lagena i povi{ena kolagenoliti~ka aktivnost mogu ugro-ziti ravnoteù izme|u stvaranja i raspadanja sastojaka ekstracelularnog matriksa i time smanjiti otpornost na

napetost plodovih ovoja. Iako postoje suprotna mi{lje-nja o promjenama sastava kolagena u plodovim ovoji-ma u odnosu na trajanje trudno}e i trenutku prsnu}a ovoja, smanjenje koli~ine kolagena ili promjena u struk-turi kolagena vjerojatno predhodi prsnu}u ovoja.3,4 Pro-mijenjena struktura kolagena moè biti posljedica nea-dekvatne prehrane ili navika trudnica. Lizil oksidaza je enzim ovisan o bakru kojeg stvaraju amnioti~ne me-zenhimalne stanice i bitan je za stvaranje spona izme|u niti kolagena ~ime se pove}ava ~vrsto}a vezivnog sloja ovoja.5 Koncentracija bakra u serumu trudnica i serumu krvi pukovine nià je u slu~ajevima prijevremenog prs-nu}a plodovih ovoja u odnosu na trudnice kod kojih je u~injena amniotomija. Vitamin C je nuàn za stvaranje trostruke heli~ne strukture kolagena. Kod trudnica koje imaju sniènu koncentraciju askorbinske kiseline u serumu, u~estalije je prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja. Pu{enje je neovisan ~imbenik za prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja. Kadmij iz duhana povisuje ra-zinu metalotioneina, proteina koji veè metale tako i bakar u stanicama trofoblasta. Pu{enje ujedno sniùje razinu askorbinske kiseline u serumu.6 Fiziolo{ka i pa-tolo{ka degradacija ekstracelularnog matriksa je pove-zana s poro|ajem. Primarni medijator degradacije kola-gena je skupina dvadesetak cink ovisnih hidrolaza, tzv. matriksne metaloproteinaze.7 Ovi enzimi ujedno degra-diraju glikoproteine i proteoglikane. Matriksna metalo-

142

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):141–145 Star~evi} V. i sur. Rizi~ni ~imbenici i dijagnoza prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja

proteinaza-1 (MMP-1) i MMP-8 cijepa trostruki heliks kolagena tipa I i III. Gelatinaze MMP-2 i MMP-9 cije-paju denaturirani kolagen kao i kolagen tipa IV i V. Sto-malizini su matriksne metaloproteaze MMP-3, MMP-7 i MMP-10 koje degradiraju fibronektin, proteoglikane i druge sastojke strome.8 Glasni~ka RNK za MMP-1 i MMP-9 nalazi se u amnionskim epitelnim stanicama i korionskom trofoblastu. Matriksne metalne proteinaze imaju i tkivne inhibitore: TIMP-1 koji se veè na aktivni oblik MMP-1, MMP-8 i MMP-9, te TIMP-2 koji se veè na inaktivni i aktivni oblik MMP-2. Za remodeli-ranje ekstracelularnog matriksa potrebna je ravnoteà u djelovanju matriksinih proteinaza i njihovih tkivnih in-hibitora. Vi{a koncentracija TIMP-1 i nià aktivnost matriksnih proteinaza zaslu`na je za nepromijenjeni in-tegritet plodovih ovoja tijekom ve}eg dijela trudno}e. U humanom amnionu i korionu se prije poro|aja povisuje aktivnost MMP-1, aktivnost MMP-3 i MMP-9 se povi-suje tijekom poro|aja, dok se razina TIMP-1 naglo sni-zuje.9

Prijevremeno prsnu}e ovoja je tako|er izazvano po-reme}ajem u aktivnosti matriksnih metaloproteaza i njihovih tkivnih inhibitora, {to dovodi do degradacije ekstracelularnog matriksa ovoja. Aktivnost kolagenaza je povi{ena u prijevremeno prsnutih ovoja terminskih trudno}a. Proteazna aktivnost je povi{ena u ovojima prijevremeno prsnutih ovoja trudno}a gestacije manje od 37 tjedana, i to najve}im dijelom MMP-9, dok je razina TIMP-1 snièna.10,11 Povi{ena degradacija kola-genog matriksa je osim u ovojima prisutna i u cerviksu.

Prijevremeni poro|aj i prijevremeno prsnu}e plodovih ovoja su ~esto udruèni s upalom, ili pak upala predhodi ovim zbivanjima. Istraìvanja na ìvotinjskim modeli-ma i pra}enje humanih trudno}a ukazuju na koloniza-ciju raznovrsnih mikroorganizama na koriodecidualnoj povr{ini i izazivanje upalnog odgovora. Mikoorganizmi zaposjedaju koriodecidualnu povr{inu i prodiru u am-nionsku {upljinu bilo transcervikalnim putem, hemato-geno kroz posteljicu, jatrogeno kao posljedica amnio-centeze ili drugih invazivnih postupaka, ili iz abdomi-nalne {upljine kroz jajovode. U nekim slu~ajevima endometrij moè biti koloniziran prije koncepcije. Naj-~e{}i put kolonizacije je ascedentni, {to se o~ituje iz klini~ke slike i histolo{kih nalaza. Histolo{ki nalazi u pravilu upu}uju na ja~e izraène znakove korioamnioni-tisa na samom mjestu prsnu}a.12 Izolirana flora u kon-genitalnim infekcijama odgovara onoj koja se uobi~ajeno nalazi u donjem genitalnom traktu. U tri ~etvrtine slu~ajeva flora koja se izolira iz amnionske {upljine od-govara flori rodnice i endocerviksa. Intrauterina upala moè izazvati prsnu}e plodovih ovoja na nekoliko na~ina od kojih svaki izaziva degradaciju ekstracelular-nog matriksa. Pojedine vrste bakterija lu~e proteaze koje degradiraju kolagen i o{te}uju plodove ovoje. U invitro uvjetima se ovaj proces moè zaustaviti doda-vanjem antibiotika. Upalni odgovor doma}ina tako|er je dijelom zasluàn za prsnu}e ovoja. Polimorfonuklea-ri i makrofazi se skupljaju na mjestu upale i lu~e citoki-

ne, matriksne metaloproteaze i prostaglandine. Monoci-ti lu~e citokine uklju~iv{i interleukin-1 i α-tumorski ~imbenik nekroze, koji povisuju ekspresiju MMP-1 i MMP-3 u humanim korionskim stanicama. Lu~enje citokina zajedno s mikrobijalnim endotoksinima je dio pozitivno povratne sprege, tj. na mjesto upale }e se skupljati jo{ vi{e monocita i makrofaga, te poja~avati upalni odgovor. Bakterijska upala i doma}inov odgovor na upalu izazivaju lu~enje prostaglandina u plodovim ovojima. Prostaglandini poti~u prsnu}e plodovih ovoja poticanjem trudova i degradacijom kolagena u ovojima. Pojedine vrste bakterija lu~e fosfolipazu A

2 i C koje

osloba|aju arahidonsku kiselinu iz membranskih fosfo-lipida stanica amniona i decidue. Citokini iz aktiviranih monocita poti~u lu~enje prostaglandina E

2 u korionskim

stanicama. Pritom je povi{ena razina ciklooksigenaze-2, enzima koji pretvara arahidonsku kiselinu u prosta-glandine. Prostaglandini E

2 i F

2α ujedno smanjuju sin-tezu kolagena u plodovim ovojima i pove~avaju lu~enje MMP-1 i MMP-3.

U patogenezi prsnu}a plodovih ovoja va`nu ulogu igraju proteoliti~ki enzimi (leukocitna elastaza, serinska proteaza koja degradira ve}inu sastojaka ekstracelular-nog matriksa) i ~imbenici poticanja rasta kolonija koji se nalaze u cervikalnoj sluzi.

Lu~enje glukokortikoida je tako|er dio doma}inova odgovora na upalu. U ve}ini tkiva glukokortikoidi sprje~avaju lu~enje prostglandina. Izuzetak je amnion, u kojem paradoksalno glukokortikoidi mogu stimulirati lu~enje prostaglandina. Deksametazon smanjuje stva-ranje fibronektina i kolagena tipa III primarnim kultu-rama amnionskih epitelnih stanica.13 Ako su in vitro opaànja to~na, to bi zna~ilo da endogeno glukokor-tikoidi stvoreni u odgovoru na upalu mogu izazvati prs-nu}e plodovih ovoja.

Programirana stani~na smrt ili apoptoza sudjeluje u remodeliranju tkiva reproduktivnog trakta, uklju~iv{i maternicu i cerviks. Karakteristi~no za stani~nu smrt je fragmentacija jezgrine DNK i katabolizam 28S ribo-somalne RNK podjedinice koja je nu`na za sintezu pro-teina. îni se da stani~na smrt slijedi degradaciju eks-tracelularnog matriksa te je vjerojatno posljedica, a ne uzrok razgradnje ekstracelularnog matriksa amniona. Humani amnion i korion prijevremeno prsnutih ovoja u terminu sadrì mnogo apoptoti~nih stanica u tkivu ne-posredno uz mjesto prsnu}a, a bitno manje apoptoti~nih stanica u drugim dijelovima ovoja. U slu~ajevima ko-rioamnionitisa apoptoti~ne stanice se nalaze zajedno s adhezivnim granulocitima, te je mogu}e da doma}inov upalni odgovor ubrzava stani~nu smrt u ovojima.14,15 Koji je u~inak apoptoze na odràvanje napetosti ovoja jo{ nije utvr|eno.

Prekomjerno rastezanje ovoja zbog polihidramniosa ili vi{eplodne trudno}e izaziva {irenje i pove}ava rizik od prsnu}a. Prekomjerno rastezanje ovoja izaziva lu~e-nje prostaglandina E

2 i interleukina-8. Ujedno je povi-

{ena aktivnost MMP-1 unutar ovoja.16

143


Dijagnostika

Anamnesti~ki se dijagnoza prsnu}a plodovih ovoja postavlja kada trudnica navodi istjecanje plodove vode koja vlaì ulo{ke. Pote{ko}a je {to ulo{ci mogu biti vla`ni od urina ili vaginalnog iscjetka koji je ~esti simptom u trudnica s inkompetentnim cerviksom, ali intaktnim ovojima.

Test pH indikatorskim papirom. pH rodnice je tijekom trudno}e se kre}e izme|u 4,5–6,0, dok je pH plodove vode 7,1–7,3. Ovaj test daje la`no pozitivne rezultate u slu~aju kontaminacije krvlju, spermom, alkalnim uri-nom ili alkalnim antisepticima. Za bakterijske upale rodnice je karakteristi~no da smanjuju kiselu sredinu rodnice na pH 6,5–8,5.

Koncentracija kreatinina, ureje i uri~ne kiseline se moè iskoristiti za indirektno dokazivanje prisutnosti plodove vode u uzorku teku}ine iz stra`njeg forniksa rodnice, no ove tvari su prisutne i u urinu {to meè biti uzrokom la`no pozitivnih rezultata.

Test paprati. Ukoliko se uzorak plodove vode tanko razvu~e na predmetnici i ostavi osu{iti na zraku pet mi-nuta, potom se nativno pogleda pod mikroskopom uz pove}anje 10x, uo~ava se fenomen paprati koji ~ine kri-stalinizirani protein i soli prisutni u plodovoj vodi. Pro-teini su prisutni u urinu, krvi i cervikalnoj sluzi i mogu biti uzrokom la`no pozitivnih nalaza.

Pregled u spekulima. Mogu}e je uo~iti izlaènje plo-dove vode iz cervikalnog u{}a. Prolongirano prsnu}e plodovih ovoja dovodi i do gubitka ve}ine volumena plodove vode. U tom slu~aju moè se primjeniti mane-var po Valsalvi ili pritisak na fundus, {to ponekad omogu}uje vizualizaciju istjecanja plodove vode. Valja obratiti pa`nju na eventualni prolaps pupkovine ili sit-nih ~esti.

Dokazivanje elemenata plodove vode. U uzorku teku-}ine iz stra`njeg forniksa mogu}e je dokazati elemente plodove vode: verniks, mekonij, lanugo dla~ice, slo-bodne lipide, olju{tene stanice epidermisa. Za metodu po Kittrich-u koristi se nefiksirani svjeì uzorak teku-}ine iz stra`njeg forniksa koji se boji 0,5% otopinom sulfata nilskog modrila. @uto do narandàsto se pri-kazuju neutralni lipidi uz anuklearne skvamozne stanice i slobodne kapljice lipida.

Brzi imunokromatografski test. Sluì za odre|ivanje veznog proteina za ~imbenika rasta nalik na inzulin, IGFBP-1, proteina koji je prisutan u plodovoj vodi. IGFBP-1 nije prisutan u spermi ili urinu. Bris se uzima dakronskim {tapi}em iz stra`njeg forniksa vagine. Iz brisa cerviksa moè dokazivati tkivni oblik IGFBP-1 koji lu~e decidualne stanice tijekom sazrijevanja cer-viksa. Pozitivan nalaz govori u prilog prijete~eg prije-vremenog poroda.

Ultrazvuk. Neinvanzivna metoda kojom se odre|uje preostala koli~ina plodove vode. Oligohidramnios se dijagnosticira kada je najve}i dèp plodove vode manji od 1x1cm. Najve~i dèp se obi~no nalazi u podru~ju prednjeg ramena i vrata. Za procijenu koli~ine plodove

vode koristi se tzv. indeks amniotske teku}ine. U ~etiri kvadranta uterusa mjeri se promjer dèpa plodove vode koji ne konfluira sa susjednim kvadrantom. Mjere u milimetrima za svaki kvadrant se zbrajaju, a zbroj us-pore|uje s centilnim vrijednostima po gestacijskim tjed-nima.17,18

Instilacija indikatorske otopine. Kod nejasnih slu~a-jeva, mogu}e je pod kontrolom ultrazvuka instilirati transabdominalno 1mL sterilnog indigokarmina ili fluo-resceina sa 9mL sterilne 0,9% fiziolo{ke otopine. Pojavi li se boja na sanitarnom ulo{ku ili se uo~i prisutnost boje u spekulima potvr|uje se dijagnoza prsnu}a plo-dovih ovoja. Rizik fetalne trauma je to ve}i {to je ve}i gubitak plodove vode.

Placentni alfa mikroglobulin-1 (AmniSure®) je gli-koprotein kojeg proizvode decidualne stanice. Amni-Sure® je brzi test koji koristi imunokromatografsku metodu u detekciji malih koli~ina PAMG-1 u vaginal-nom iscjetku.19

Koncentracija u plodovoj vodi kre}e se od 2000,0 do 25 000,0 mg/L, dok je koncentracija u krvi majke iz-me|u 0,5 – 2 mg/L. Test (AmniSure ROM Test) ima granicu osjetljivosti na 5,0 mg/L. Placentni alfa mikro-globulin-1 (PAMG-1) je do danas ispitan u 9 klini~kih ispitivanja u koja je bilo uklju~eno 1.194 trudnica. U tim je ispitivanjima opaèno 18 la`no negativnih (0,015%) i 10 (0,008%) la`no pozitivnih nalaza. Test je pokazao osjetljivost od pribli`no 99% i specifi~nost u rasponu od 87,5–100%.cit.20 Osobito su zanimljivi rezultati uspored-nog ispitivanja koje je pokazalo kako je PAMG-1 test kao pojedina~ni dijagnosti~ki postupak pokazao ve}u dijagnosti~ku to~nost nego pregled u spekulima kombi-niran s nitrazinskim i Ferningovim testom.cit.20

Pojedini autori smatraju kako prisutnost PAMG-1 u iscjetku rodnice moè ukazivati na mikroprsnu}e plo-dovih ovoja, budu}i da se u skupini trudnica bez kli-ni~kih znakova RVP pokazalo kako }e one s pozitivnim nalazom PAMG-1 testa poro|aj zapo~eti u zna~ajno kra}em roku u usporedbi s asimptomatskim trudnicama u kojih je nalaz testa bio negativan.cit.20 Dodatna klini~ka korist testa je ~injenica da na rezultate odnosno ishod testa ne utje~e one~i{}enje uzorka sjemenom teku}inom ili mokra}om kao niti primjese krvi u koli~ini do 50% sadràja uzorka koji se testira.cit.20

Neonatalne komplikacije prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja

Upala. Prsnu}e plodovih ovoja zna~i prekid barijere koja {titi ~edo od vanjske okoline. Mikroorganizmi iz rodnice ascendiraju u kavum {to dovodi do amnionitisa i fetalne infekcije putem aspiracije inficirane plodove vode ili hematogenim putem.21 Povi{eni rizik od na stupa korioamnionitisa nastupa 12 sati nakon prsnu}a. Rizik nastanka korioamniotisa nakon prsnu}a plodovih ovoja srednjeg trimestra je najve}i tijekom prvih 72 sata i smanjuje se s vremenom trajanja PPROMa.22 Supkli-ni~ka infekcija ~esto je prisutna i prije prsu}a plodovih

144


ovoja. Primjena antibiotika dakako smanjuje rizik korio-amnionitisa, ponekad se smatra i profilaksom PPROMa. Korist antibiotske terapije u èna prijevremenim prsnu-}em plodovih ovoja je u pobolj{anju neonatalnog isho-da, odga|anju poro|aja i smanjivanju rizika sepse. No antibiotska profilaksa dana za vrijeme poro|aja ~esto ~ini pote{ko}e u procijeni stanja novoro|en~eta jer su kulture krvi, aspirata èluca ili drugi uzorci la`no ne-gativni. Antibiotsku terapiju valja nastaviti ovisno o antibiotiku kori{tenom za maj~inu profilaksu, uzimaju}i u obzir koje su antibiotske rezistencije ~este odnosno koja je uobi~ajena mikrobijalna patogena flora u ovoj dobi.23

Prijevremeni poro|aj je naj~e{}a posljedica prije-vremenog prsnu}a plodovih ovoja. Kod PROMa u dru-gom trimestru, vi{e od polovine trudno}a bit }e dovr{e-no unutar tjedan dana, 75% }e biti dovr{eno unutar dva tjedna odnosno ukupno 85% unutar mjesec dana od prsnu}a plodovih ovoja. Odga|anje poro|aja za jedan do dva tjedna kod nedono{~adi malih gestacija moè imati zna~ajan u~inak na sniènje razika morbiditeta i mortaliteta, iako su ishodi lo{iji u nedono{~adi s PPROM ili olihohidramniosom, u odnosu na one jed-nako prijevremeno ro|ene s intaktnim ovojima i ured-nom kolekcijom plodove vode.

Fetalna i neonatalna asfiksija je ~esta posljedica po-vezana s prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja, i javlja se ~e{}e u ove skupine nedono{}adi nego u onih prijevremeno ro|enih s intaktnim ovojima. Uzrok je uglavnom kompresija pupkovine, ako korioamnionitis i druge promjene posteljice mogu tome doprinjeti. Indeks biofizi~kog profila je u pravilu niì u fetusa s PPRO-Mom ili oligohidramniosom, tijekom poro|aja vi{e od 75% ih razvija deceleracije sr~ane frekvencije, a po poro|aju u pravilu imaju niù vrijednost pH arterijske i venske krvi pupkovine kao i niè ocjene po Apgarovoj. Prolaps pupkovine je rje|a komplikacija od kompresije pupkovine i javlja se u do 3% trudno}a s prijevremenim puknu}em plodovih ovoja. Prolaps se ~e{}e javlja u fe-tusa koji nisu u uspravnom stavu i sa ja~e izraènim oligohidramniosom. Abrupcija posteljice je u~estalija zajedno s prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja ali se u~estalost smanjuje s trajanjem rudno}e. Prijevreme-no prsnu}e ovoja u ranim trudno}ama moè biti pra}eno klini~kom slikom krvarenja.24

Deformacije mekih tkiva i kostura javljaju se u do tre}ine novoro|en~adi s PPROMom i u direktnoj su vezi s trajanjem i izraèno{}u oligohidramniosa. Fetusi u uvjetima intrauterine restrikcije kretanja imaju {ire i splo{tene okrajine koje mogu biti i lagano edematozne. Ponekad je ometen rast udova. U uzdu`nom stavu glavi-ca moè biti izduljena, a lice ima izgled koji sli~i na izraz lica fetusa sa sindomom Potter. U drugom tri-mestru je stav zatkom dva do tri puta ~e{}i {to je i uzrok fleksijskih kontraktura kukova, hiperekstenzije donjih ekstremiteta i luksacije kuka.25 Ve}ina deformacija se povla~i spontano nakon poro|aja.

Neonatalne pulmonalne posljedice uklju~uju kon-genitalnu pneumoniju (uglavnom udruènom s korio-

amnionitisom), nedostatak surfaktanta (respiratorni di-stress sindrom), plu}nu hipoplaziju i sekundarnu plu}nu hipertenziju. Sva ova stanja se mogu javiti u istog novoro|en~eta, simptomi se mogu preklapati i time oteàvati dijagnozu. Plu}na hipoplazija javlja se u do ~etvrtine fetusa s prsnu}em ovoja u drugom trimestru. Najve}i negativan u~inak oligohidramniosa na razvoj plu}a je izme|u 17. i 26. tjedna gestacije, tj. u kanaliku-larnoj fazi razvoja plu}a.26

Skrb za trudnicu s prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja

Primarna obrada trudno}e uklju~uje postavljanje to~-ne dijagnoze, potvr|ivanje gestacijske dobi, isklju~iti zapo~eti poro|aj, upalu i znakove vitalne fetalne ugro-ènosti. Jasno izraèna upala, ireverzibilna fetalna hi-poksija i zapo~eti poro|aj zahtijevaju dovr{enje trudno}e uz procjenu na~ina i brzine dovr{enja. U svim ostalim slu~ajevima skrb se prilago|uje ovisno o klini~kom stanju trudnice i fetusa.

Gestacija >36 tj. Ukoliko nema znakova upale, fetal-nog distresa i fetus se ne nalazi u abnormalnom poloàju, ~ekati 24 sata jer }e 90% trudnica s prijevremenim prsnu}em plodovih ovoja dobiti spontano trudove.27 Nakon 24 sara inducirati poro|aj oksitocinom.

Gestacija 34–36 tj. Ukoliko nema znakova upale i fe-talnog distresa, ~ekati 48 sati jer }e prsnu}e ovoja ubr-zati stvaranje surfaktanta i ubrzati sazrijevanje plu}a. Nakon 48 sati inducirati poro|aj oksitocinom. Razmo-triti potrebu primjene antibiotske profilakse. Razmotriti na~in vo|enja poro|aja ukoliko je fetus u stavu zat-kom.

Gestacija 26–33 tj. Ukoliko nema znakova upale, cilj je odràti trudno}u do 35. tjedna. Konzervativni pristup uklju~uje mirovanje u krevetu kako bi se smanjio gubi-tak plodove vode. Pratiti temperaturnu krivulju, redovi-ta mjerenja su bitna. Obratiti pa`nju na promjenu op}eg stanja trudnice, pojavu bolova, osjetljivosti uterusa, kao i koli~inu plodove vode koja se gubi. Pratiti stanje fetu-sa kardiotokografski i ultrazvukom. Redovito kontroli-rati leukogram i koncentraciju C-reaktivnog proteina. Antibiotsku profilaksu valja primjeniti s oprezom jer moè omogu}iti razvoj rezistentnih sojeva u genitral-nom traktu.28 Pravilo je uzeti briseve cerviksa i urino-kulturu, izolirati patogenu floru i lije~iti prema anti-biogramu. Zapo~eti tokolizu ukoliko se jave trudovi.29 Ordinirati kortikosteroide ukoliko prijeti prijevremeni poro|aj odnosno da }e trudno}a biti dovr{ena prije 35. tjedna trudno}e.

Gestacija 13–26 tj. Ishod trudno}a je infaustan. Od-luke se u pravilu dona{aju u korist trudnice. Potrebno je informirati trudnicu u pogledu ishoda trudno}a (15–40% preìvljava ovisno o duljini trajanja trudno}e nakon prsnu}a ovoja i prisustva ostalih komplikacija, preìvljavanje s visokom u~estalo{~u neurolo{kih i osta-lih komplikacija).

145


Literatura

1. Garite TJ. Premature rupture of membranes. Urednici Creasy RK i Resnik R, Maternal – Fetal Medicine, 4. izdanje, Philladelphia, Saunders, 1999;41:625–38.

2. Malak TM. Bell SC. Structural characteristics of term hu-man fetal membranes: a novel zone of extreme morphological alteration within the rupture site. British Journal of Obstetrics & Gynaecology 1994;101(5):375–86.

3. Kanayama N. Terao T. Kawashima Y. Horiuchi K. Fuji-moto D. Collagen types in normal and prematurely ruptured am-niotic membranes. American Journal of Obstetrics & Gyneco-logy 1985;153(8):899–903.

4. Vadillo-Ortega F. Gonzalez-Avila G. Karchmer S. Cruz NM. Ayala-Ruiz A. Lama MS. Collagen metabolism in prema-ture rupture of amniotic membranes. Obstetrics & Gynecology 1990;75(1):84–8.

5. Casey ML. MacDonald PC. Lysyl oxidase (ras recision gene) expression in human amnion: ontogeny and cellular loca-lization. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1997; 82(1):167–72.

6. Lee T. Silver H. Etiology and epidemiology of preterm pre-mature rupture of the membranes. Clinics in Perinatology. 2001; 28(4):721–34.

7. Bryant-Greenwood GD. The extracellular matrix of the hu-man fetal membranes: structure and function. Placenta. 1998; 19(1):1–11.

8. Hulboy DL. Rudolph LA. Matrisian LM. Matrix metallo-proteinases as mediators of reproductive function. Molecular Human Reproduction 1997;3(1):27–45.

9. Bryant-Greenwood GD. Yamamoto SY. Control of peripar-tal collagenolysis in the human chorion-decidua. American Jour-nal of Obstetrics & Gynecology 1995;172(1 Pt 1):63–70.

10. Vadillo-Ortega F. Hernandez A. Gonzalez-Avila G. Ber-mejo L. Iwata K. Strauss JF 3rd. Increased matrix metallopro-teinase activity and reduced tissue inhibitor of metalloprotein-ases-1 levels in amniotic fluids from pregnancies complicated by premature rupture of membranes. American Journal of Obstet-rics & Gynecology 1996;174(4):1371–6.

11. Bryant-Greenwood GD. Millar LK. Human fetal mem-branes: their preterm premature rupture. Biology of Reproduc-tion 2000;63(6):1575–9.

12. Asrat T. Intra-amniotic infection in patients with preterm prelabor rupture of membranes. Pathophysiology, detection, and management. Clinics in Perinatology 2001;28(4):735–51.

13. Guller S. Kong L. Wozniak R. Lockwood CJ. Reduction of extracellular matrix protein expression in human amnion epi-thelial cells by glucocorticoids: a potential role in preterm rup-ture of the fetal membranes. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1995;80(7):2244–50.

14. Lei H. Furth EE. Kalluri R. Chiou T. Tilly KI. Tilly JL. Elkon KB. Jeffrey JJ. Strauss JF 3rd. A program of cell death and extracellular matrix degradation is activated in the amnion be-fore the onset of labor. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98(9):1971–8.

15. Leppert PC. Takamoto N. Yu SY. Apoptosis in fetal mem-branes may predispose them to rupture. J Soc Gynecol Invest. 1996;3:85–8.

16. Maradny EE. Kanayama N. Halim A. Maehara K. Terao T. Stretching of fetal membranes increases the concentration of interleukin-8 and collagenase activity. American Journal of Ob-stetrics & Gynecology 1996;174(3):843–9.

17. Moore TR. Cayle JE. The amniotic fluid index in normal human pregnancy. American Journal of Obstetrics & Gyneco-logy 1990;162(5):1168–73.

18. Vermillion ST. Kooba AM. Soper DE. Amniotic fluid in-dex values after preterm premature rupture of the membranes and subsequent perinatal infection. American Journal of Obstet-rics & Gynecology 2000;183(2):271–6.

19. Cousins LM, Smok DP, Lovett SM, Poeltler DM. Amni-Sure placental alpha microglobulin-1 rapid immunoassay versus standard diagnostic methods for detection of rupture of mem-branes. Am J Perinatol 2005;22:317.

20. Ivani{evi} M, Ore{kovi} S, Juras J, \elmi{ J. Osvrt na smjerice Europskog perinatolo{kog dru{tva: novosti u dijagnos-tici prijevremenog prsnu}a plodovih ovoja. Gynaecol Perinatol 2012;21:73–7.

21. Kilbride HW. Thibeault DW. Neonatal complications of preterm premature rupture of membranes. Pathophysiology and management. Clinics in Perinatology 2001;28(4):761–85.

22. Friedman ML. McElin TW. Diagnosis of ruptured fetal membranes. Clinical study and review of the literature. Ameri-can Journal of Obstetrics & Gynecology 1969;104(4):544–50.

23. Maymon E. Chaim W. Sheiner E. Mazor M. A review of randomized clinical trials of antibiotic therapy in preterm pre-mature rupture of the membranes. Archives of Gynecology & Obstetrics 1998;261(4):173–81.

24. Ananth CV, Oyelese Y, Srinivas N, et al. Preterm prema-ture rupture of membranes, intrauterine infection, and oligohy-dramnios: risk factors for placental abruption. Obstet Gynecol 2004;104:71.

25. Christianson C. Huff D. McPherson E. Limb deforma-tions in oligohydramnios sequence: effects of gestational age and duration of oligohydramnios. American Journal of Medical Genetics 1999;86(5):430–3.

26. Vergani P. Ghidini A. Locatelli A. Cavallone M. Ciarla I. Cappellini A. Lapinski RH. Risk factors for pulmonary hypopla-sia in second-trimester premature rupture of membranes. Ame-rican Journal of Obstetrics & Gynecology 1994;170(5 Pt 1): 1359–64.

27. Melamed N, Ben-Haroush A, Pardo J, et al. Expectant management of preterm premature rupture of membranes: is it all about gestational age? Am J Obstet Gynecol 2011;204:48.e1.

28. Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al. Use of antibio-tics for the treatment of preterm parturition and prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:620.e1.

29. Mackeen AD, Seibel-Seamon J, Grimes-Dennis J, et al. Tocolytics for preterm premature rupture of membranes. Co-chrane Database Syst Rev 2011;CD007062.

^lanak primljen: 02. 01. 2013.; prihva}en: 07. 01. 2013. Adresa autora: Prim. dr. sc. Vito Star~evi}, Klinika za ènske bolesti i poro|aje KBC-a Zagreb i Medicinskog fakulteta Sveu-~ili{ta u Zagrebu, Petrova 13, 10000 Zagreb

146


Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u ZagrebuKlinika za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice » Sveti Duh«, Zagreb

DIJAGNOSTIKA I LIJEÊNJE RH IMUNIZACIJEDIAGNOSIS AND THERAPY OF RH IMMUNISATION

Berivoj Mi{kovi}, Iva Lau{in

Pregledni ~lanakKlju~ne rije~i: Rh imunizacija, dijagnoza, RhD genotipizacija, dopler, terapija, intrauterina transfuzija

SAÈTAK. U radu je detaljno opisana dijagnostika i terapija Rh imunizacije u kontekstu promjena koje su se u tom po-dru~ju dogodile unatrag desetak godina. Ako je otac RhD pozitivan, umjesto tradicionalnom serolo{kom metodom, zigo citet oca treba odrediti PCR metodom. Ako se pokaè da je otac RhD pozitivni heterozigot indicirano je odrediti RhD status fetusa PCR analizom stanica plodove vode ili izravno iz maj~ine krvi. U Hrvatskoj se od prije nekoliko go-dina odre|uje RhD status fetusa na prvi na~in, a potonja metoda uskoro treba biti uvedena u klini~ku praksu. Odre|ivanje Rh D statusa fetusa iz maj~ine krvi omogu}uje u potpunosti neinvazivnu dijagnostiku Rh imunizacije te ciljanu i racio-nalnu profilaksu. Odre|ivanje titra RhD antitijela ima smisla samo kod primoimunizacija dok je u svim ostalim slu~a-jevima dijagnosti~ka vrijednost titra RhD antitijela upitna. Teìna fetalne anemije danas se uglavnom procjenjuje dopler-skim mjerenjem vr{nih brzina protoka krvi u sredi{njoj mo`danoj arteriji. Pouzdanost metode izravno ovisi o teoretskom i prakti~kom poznavanje tehnike pregleda. Indikacija za intravaskularnu intrauterinu transfuzijom (IUT) su brzine pro-toka jednake ili ve}e od 1,5 MoM-a za datu gestacijsku dob. Iako amniocenteza i dopler imaju pribli`no podjednaku senzitivnost i specifi~nost potonja je zbog neinvazivnosti i mogu}nosti ponavljanja postala »zlatni standard« u dijagno-stici fetalne anemije. S tehni~kog aspekta IUT je mogu}e najranije u~initi oko 20. tjedna, a cilj terapije je uz {to manji broj zahvata produìti trudno}u do 35.–37. tijedna. Pokazalo se da dopler nije pouzdan za odre|ivanje intervala izme|u pojedinih IUT. Zbog toga se interval za sljede}u IUT planira na temelju empirijske spoznaje o dnevnoj dinamici pada hemoglobina i hematokrita. Dugotrajno pra}enje djece koja su lije~ena s IUT nije pokazalo razliku u neuromotornom razvoju u odnosu na djecu u op}oj populaciji. Najve}i rizik za neuromotorna o{te}enja imala su djeca s te{kim fetalnim hidropsom.

RewievKey words: Rh immunisation, diagnosis, RhD genotyping, Doppler, therapy, intrauterine transfusion

SUMMARY. Diagnosis and treatment of Rh isoimmunisation are described in details according to the advancement in the field in the last 10 years. Rh genotype of the ’D’ positive father should be determined with PCR, instead of the tradi-tional serology method. If the father is heterozygous for D antigen, the fetal Rh status should be determined with PCR, either from amniotic fluid cells or directly from the maternal blood. The former method has been used to determine fetal Rh status in Croatia for a few years but the latter method should be introduced into clinical practice soon. By determining fetal Rh status from maternal blood allows us to manage Rh isoimmunisation by noninvasive methods and use targeted prophylaxis. Serial measurement of antibody titer can be useful only in the first episode of isoimmunisation but in all other cases, its significance is doubtful. The measurement of the middle cerebral artery peak systolic velocity with Doppler has become the gold standard in diagnosis of fetal anemia. Amniocentesis and Doppler have similar sensitivity and specificity but the latter is superior as it is non nonvasive and can be easily repeated. However, this technique requires adequate training. IUT is indicated if the middle cerebral artery peak systolic velocity is greater then 1.5 MoM for gestation. The aim of in utero treatment is to prolong pregnancy until 35–37 weeks of gestation with the least number of IUT. Since the Doppler is not useful for the timing of the any subsequent IUT it is done empirically based on predic-tion of daily fall in fetal hemoglobin and haematocrit level. Results of long-term follow up of children treated with IUT did not show any difference in neurodevelopement compared to children in general population. Children who had fetal hydrops were at the highest risk of neurodevelopment delay.

Uvod

Prije samo nekoliko desetlje}a Rh imunizacija je bila nepoznata bolest s visokim perinatalnim mortalitetom i morbiditetom. Danas se moè re}i da je u kratkom vre-menskom razdoblju protuma~ena patofiziologija bole-sti, a u klini~ku praksu uvedena profilaksa, dijagnostika i terapija. Iako se do unatrag desetak godina ~inilo da je dosegnut optimum u zbrinjavanju bolesti u me|uvre-menu su se dogodile vrlo va`ne promjene i pobolj{anja koja se prvenstveno odnose na dijagnostiku, a donekle i na terapiju bolesti.1,2 Cilj ovoga rada je prikazati opti-malan dijagnosti~ki i terapijski pristup Rh imunizaciji s naglaskom na spomenute promjene. [to se ti~e profilak-

se Rh imunizacije ~itatelj se upu}uje na sveobuhvatne smjernice koje su lako dostupne na mre`nim stranica-ma.3,4

Patofiziologija Rh imunizacije

Imunizacija (aloimunizacija, senzibilizacija) je imu-nolo{ki odgovor majke na susret s eritrocitnim antigeni-ma ploda koje je naslijedio od oca. Naj~e{}i uzro~nici Rh senzibilizacije su tzv. regularni Rhesus (Rh) eritro-citni antigeni skupine D, C/c, i E/e. Uz navedene, po-stoji preko 50 nepravilnih tzv. iregularnih antigena koji mogu izazvati blaì oblik imunizacije. Od spomenutih, samo dva regularna antigena RhD i RhC, te iregularni

147

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):146–153 Mi{kovi} B., Lau{in I. Dijagnostika i lije~enje RH imunizacije

Kell antigen mogu uzrokovati fetalnu anemiju koja zah-tijeva lije~enje u trudno}i.

Prelazak fetalnih eritrocita u maj~in krvotok je nor-malno doga|anje koje se poja~ava tijekom trudno}e. Tako se 0,01 ml fetalne krvi moè na}i kod 3% trudnica u prvom trimjese~ju, kod 12% trudnica u drugom tri-mjese~ju i kod 46% trudnica u tre}em.5 Imunolo{ki od-govor majke moè potaknuti samo dovoljno velika ko-li~ina fetalnih eritrocita, a rizik od imunizacije propor-cionalan je ja~ini fetomaternalnog krvarenja. Naj~e{}i uzro~nici Rh imunizacije su vidljiva i nevidljiva feto-maternalna krvarenja nepoznatog uzroka, poba~aji, pre-natalni invazivni zahvati, normalni i operativno dovr{eni poro|aj, abrupcija posteljice, placenta previja, a osobito placenta akreta, ektopi~na trudno}a, transfuzija Rh in-kopatibilne krvi itd. Proces imunizacije odvija se u dvije etape. Pri prvom susretu s kriti~nom koli~inom fetalnog RhD antigena maj~in imunolo{ki sustav posredstvom B limfocitnog klona stvara antitijela iz klase imunoglobu-lina M (IgM) i priprema se za stvaranje antitijela iz kla-se imunoglobulina G (IgG). Ponovni susret fetalnog RhD antigena s memorijskim B limfocitima uzrokuje druga~iji imunolo{ki odgovor majke: ubrzano i poja~ano stvaranje IgG antitijela i proliferaciju plazma stanica. IgM antitijela ili kompletna antitijela su kratkotrajna, a zbog velike molekularne mase ne prelaze placentnu ba-rijeru, niti izazivaju bolest. IgG antitijela ili inkom pletna antitijela zbog male molekularne mase lako prelaze pla-centnu barijeru, razaraju RhD pozitivne fetalne eritro-cite i uzrokuju hemoliti~ku bolest fetusa i novoro|en~e-ta. Teìna bolesti je razli~ita: od posve lakih oblika koji se uo~e tek nakon poro|aja pa do najteìh formi kao {to su fetalni hidrops i intrauterina smrt.

Dijagnostika Rh imunizacije

Dijagnosti~ki postupak podrazumijeva dijagnozu same bolesti i procjenu teìne fetalne anemije. Dijagnoza Rh imunizacije se postavlja odre|ivanjem titra anti-D anti-tijela, o~eva RhD statusa, a ponekad i RhD status fetusa. Za procijenu teìne fetalne anemije koristi se titar antiD antitijela, amniocenteza i dopler.

Odre|ivanje titra anti-D antitijela

Vrijednost titra se odre|uje razli~itim testovima, a izraàva se kao najve}i stupanj razrje|enja s pozitivnom aglutinacijskom reakcijom. Za odre|ivanje nazo~nosti i koncetracije IgG antitijela u klini~koj praksi naj~e{}e se koristi humani indirektni antiglobulinski test poznat kao Indirektni Coombsov test (ICT). Slani i albuminski test su manje pouzdani i koriste se sporadi~no. Prvim se odre|uju nazo~nost i koncetracija IgM antitijela, a dru-gim nazo~nost i koncetracija IgM i IgG antitijela. Gra-ni~ni ili kriti~ki titar ICT za te{ku fetalnu anemiju raz-likuje se i ovisno o laboratoriju moè varirati od 1:8 do 1:32. U Hrvatskoj se kao grani~ni titar za primoimuni-zaciju uglavnom rabi vrijednost od 1:32, a rje|e 1:16. Prema Ameri~kom udruènju ginekologa i opstetri~ara (ACOG) kriti~na vrijednost ICT za primoimunizaciju je

≥1:32.6 U Velikoj Britaniji titar anti-D antitijela izraàva se u IJ/ml, a dijagnosti~ka vrijednost ista je kao kod ICT. Vrijednosti anti-D manje od 4IJ ukazuju na mini-malni rizik za fetalnu anemiju, a od 4 do 15 IJ na umje-reni rizik. Vrijednost od 15 IJ, koja ina~e odgovara ICT od 1:32, indicira invazivne dijagnosti~ke postupke zbog sumnje na teù fetalnu anemiju.7 Kod primoimuniza-cije se preporu~a odre|ivanje ICT jedan put mjese~no do 24 ili 28 tjedna, a poslije toga u dvotjednim interva-lima.2,8

Pravilo da pozitivan ICT ukazuje na Rh imunizaciju, a porast titra na pogor{anje fetalne anemije uglavnom vrijedi za primoimunizaciju. Kod trudnica koje su ranije imale te{ke oblike Rh imunizaciju procjena fetalne ane-mije na osnovu titra i dinamike antirijela nije pouzdana. Treba misliti i na mogu}nost da prethodno imunizirane trudnice s RhD negativnim fetusom u aktualnoj trudno}i mogu imati porast titra anti-D antitijela ~ak i iznad kriti~nih vrijednosti. Nadalje, mogu}i su paradoksni i sre}om rijetki primjeri lak{ih oblika fetalne anemije s enormno visokim vijednostima ICT od nekoliko stotina pa i preko tisu}u. S druge strane, postoje suprotni pri-mjeri te{kih oblika fetalne anemije uz grani~ne vrijed-nosti ICT.9 Klini~ar treba voditi ra~una o takvim mo-gu}nostima jer je o~igledno da antigeni potencijal RhD antigena i imunolo{ki odgovor majke nije uniforman i do kraja razja{njen, a rasprave o njima nadilaze svrhu ovog ~lanka. S obzirom da laboratoriji u Hrvatskoj nisu standarizirani nalaze titra antitijela iz razli~itih labora-torija treba kriti~ki interpretirati. Tako npr. istovjetni nalazi ICT od npr.1:32 iz dva razli~ita laboratorija ne moraju imati isto dijagnosti~ko zna~enje. [to se ti~e na-laza unutar jednog laboratorija oni ne bi trebali varirati vi{e od jednog razrje|enja. U prakti~nom smislu to zna~i da npr. porast titra antitijela od 1:16 na 1:32 ne mora ujedno zna~iti i stvaran porast titra.

Odre|ivanje o~evog i fetalnog RhD statusa

Kod odre|ivanja o~eva RhD statusa treba provjeriti podatak o o~instvu. Ukoliko je taj podatak pouzdan i ako je otac RhD negativan, dalje kontrole nisu potrebne jer }e dijete biti RhD negativno. Ako je otac RhD pozi-tivan treba odrediti o~ev zigocitet jer postoji 50% vje-rojatnost da je otac RhD pozitivni homozigot odnosno 50% RhD pozitivni heterozigot. O~ev zigocitet tradicio-nalno se odre|uje serolo{kom metodom, a u novije vrijeme metodom lan~ane reakcije polimerazom (PCR metodom). Kod izra~una vjerojatnosti o~eva zigociteta serolo{kom metodom transfuziolog koristi gotove em-pirijske tablice, podatke o o~evim RhC/c i E/e antigeni-ma, Rh statusu njegove prethodno ro|ene dijece i poda-tak o rasnoj pripadnosti oca. Serolo{kom metodom se postavlja dijagnoza o~eva RhD fenotipa, a to~nost ove metode u odre|ivanju RhD statusa oca doseè do 97%.10 PCR metodom se dijagnosticira o~ev RhD genotip, a to~nost u odre|ivanju o~eva zigociteta na ovaj na~in je prakti~ki 100%. Ako je otac RhD pozitivni homozigot potreban je daljnji nadzor jer }e dijete biti RhD pozitiv-

148


no. U slu~aju da je otac RhD pozitivni heterozigot treba odrediti RhD status fetusa jer postoje 50% {ansi da je fetus Rh negativan. Unatrag nekoliko godina u Hrvat-skoj se dijagnoza postavlja PCR analizom fetalne DNA iz plodove vode dobivene amniocentezom.11 Ukoliko se ne postavi pravovremena dijagnoza RhD negativnog fe-tusa posljedice su suvi{ni dijagnosti~ki postupci i kon-trole te nepotrebne frustracije za trudnicu. Unatrag nekoliko godina u zapadnim zemljama koristi se nein-vazivna metoda odre|ivanja fetalnog RhD statusa izrav-no iz maj~ine plazme. Metoda se temelji se na izolaciji, umnaànju i analizi fetalne izvanstani~ne (cell-free) DNA »real-time« PCR metodom. Na ovaj na~in mogu-}e je odrediti fetalni RhD genotip ve} od prvog tro-mjese~ja, a to~nost metode iznosi 100%.12–14 U Hrvat-skoj se odnedavno radi opisana dijagnosti~ka metoda, a preliminarni rezultati upu}uju na njeno skoro uvo|enje u rutinsku klini~ku praksu.15 Osim neinvazivnog od-re|ivanja fetalnog RhD genotipa ova metoda bi omo-gu}ila i ciljanu profilaksu Rh imunizacije.

Amniocenteza

Dijagnosti~ki princip se temelji na spoznaji da ja~ina fetalne anemije izravno kolerira s razinom bilirubina u plodovoj vodi koji nastaje iz hemoliziranih fetalnih eri-trocita. Koncetracija bilirubina u plodovoj vodi odre|uje se spektrofotometrijskom metodom na valnoj duljini od 450nm. Dobivena vrijednost uspore|uje se s koncetra-cijom bilirubina u normalnim trudno}ama, a izraàva se kao ∆ OD 450 bilirubina. Teìna fetalne anemije se procjenjuje unosom ∆ OD 450 bilirubina u dijagram. U tu svrhu naj~e{}e se koristio Lileyev dijagram koji ina~e ima ograni~enu pouzdanost u predvi|anju fetalne ane-mije prije 27 tjedna.16 Quennan i suradnici predloìli su alternativni dijagram s definiranim vrijednostima bili-rubina izme|u 14. i 40. tjedna.17 Sve do prije desetak godina amniocenteza je bila glavna metoda kojom se procjenjivala teìne fetalne anemije. Glavni nedostatak amniocenteze je invazivnost pa se danas u ve}ini centa-ra u svijetu za procijenu teìne fetalne anemije koristi dopler. Obi~no je potrebno serijsko testiranje, a rizik gubitka trudno}e se kre}e oko 1%.18 Osim toga, u 2–17% slu~ajeva zabiljeèna su fetomaternalna krvarenja koja mogu uzrokovati pogor{anje bolesti. Invazivnost amniocenteze i vjerojatnost ponavljanja zahvata je oso-bito neprihvatljiva ako se sagledava u kontekstu mogu}ih intrauterinih transfuzija tijekom trudno}e. Danas se am-niocenteza uglavnom koristi za prenatalnu RhD genoti-pizaciju fetusa.

Kordocenteza

Danas se kordocenteza isklju~ivo koristi za intrauteri-nu transfuziju. Prije se sporadi~no koristila u slu~ajevi-ma kada se na temelju nalaza ∆ OD 450 bilirubina, titra i dinamike antitijela nije moglo sa sigurno{}u procijeni-ti teìna fetalne anemije. Vjerojatnost ponavljanja i rizik od gubitka trudno}e koji se kre}e od 1 do 2% nikako ne opravdava takvu primjenu (19).

Ultrazvuk

Ultrazvuk omogu}uje intrauterinu transfuziju, pro-cjenu teìne fetusa i trajanje gestacije ali je posve ne-pouzdan u odre|ivanju teìne fetalne anemije. Mjerenje promjera umbilikalne vene, debljine posteljice i obujma slezene nikad nisu zaìvjela u klini~koj praksi zbog izrazite neprakti~nosti, niske osjetljivosti, specifi~nosti i reproducibilnosti.20 S terapijskog aspekta ultrazvu~ni nalazi hidropsa i anasarke spadaju u zaka{njelu dijagno-stiku.

Dopler

Mari i sur. su u multicentri~noj studiji dokazali da se fetalna anemija moè dijagnosticirati mjerenjem brzi-ne protoka krvi u vrhu sistole sredi{nje mo`dane arte-rije fetusa (PSV/MCA od engl. peak systolic velocity / middle cerebral artery). Dijagnosti~ki pristup se temelji na spoznaji da se kod fetalne anemije pove}ava brzina protoka krvi zbog smanjenog viskoziteta krvi, vazodila-tacije mo`danih krvnih ìla i pove}anja sr~anog udar-nog volumena. Autori su dokazali da vrijednost hemo-globina izravno kolerira s PSV/MCA te da se to~nost mjerenja pove}ava s teìnom fetalne anemije. Vrijedno-sti PSV koje prelaze 1,5 MoM (engl. Multiples over median – MoM) za datu gestacijsku dob uz 100% os-jetljivost i 12% la`no pozitivnih nalaza ukazuju na sred-nje te{ku i te{ku anemiju, drugim rije~ima, na anemiju koja iziskuje lije~enje.1 U prospektivnoj multicentri~noj studiji ista grupa je na{la da je za srednje te{ku i te{ku fetalnu anemiju osjetljivost metode bila 88%, a spe-cifi~nost 87%.21 Autori isti~u da bi se doplerskom teh-nikom moglo izbje}i 70% nepotrebnih invazivnih zah-vata u dijagnostici fetalne anemije.1,21 U longitudinalnoj studiji koja je uspore|ivala zdrave fetuse i fetuse s ri-zikom za anemiju pokazalo se da je najve}e tjedno po-ve}anje PSV/MCA bilo kod fetusa koji su razvili sred-nje te{ki do te{ki oblik anemije za razliku od zdravih fetusa ili fetusa s blaòm anemijom. Dokazano je da se ovom metodom mogu nadzirati rizi~ni fetusi i pouzda-no indicirati intrauterinu transfuziju.22

Pouzdanost doplerske tehnike u procijeni teìne fetal-ne anemije ovisi o predloènim referentnim vrijednosti za PSV/MCA, a ovisno o autoru osjetljivost metode moè varirati od 7% do 100%.1,23–29 Bartha i sur. nalaze da su najprediktivnije od Mari-a i sur. te ih predlaè kao standard u klini~koj praksi.23 Pouzdanost metode izrav-no ovisi o teoretskom i prakti~kom poznavanju tehnike pregleda.30 Za mjerenje brzine protoka krvi odabrana je MCA budu}i da se lako prikazuje te zbog ~injenice da su mo`dane arterije najosjetljivije na hipoksiju. Glavicu treba prikazati u popre~nom presjeku uz pove}anje slike tako da zauzme 50% ekrana. MCA se lak{e prona|e ako se prikaè sfenoidna kost, a potom Willisov krug po-mo}u doplera u boji. Da bi se postavio unutar lumena ìle veli~ina »prozora« (eng. sample volume) treba biti od 1–2 mm. Arteriju treba prikazati cijelom duìnom, a lak{e se mjeri u arteriji koja je bliè sondi. Kako brzine opadaju prema periferiji ìle treba mjeriti {to bliè iz-

149


lazi{tu iz unutarnje karotidne arterije, najbolje na uda-ljenosti 1–2 mm (Slika 1). Rezultati mjerenja mogu biti nepouzdani ukoliko se »prozor« postavi distalnije u uì lumen MCA, a isto tako zbog mjerenja u nekom od ter-minalnih ogranaka MCA ili kolateralnim lentikulo-striatnim arterijama. Od presudne je va`nosti da tijekom pregleda fetus bude u potpunom mirovanju i apneji budu}i da je za vrijeme pune fetalne aktivnosti PSV/MCA zna~ajno vi{i.31 Vrijednosti PSV izravno ovise o kutu izme|u ultrazvu~nog vala i smjera krvi, a sam kut se moè pode{avati adekvatnim nagibom sonde ili iz-ravnom korekcijom na aparatu. To~nost mjerenja je ve}a {to je kut bliì 00, a ne bi trebao biti ve}i od 600. Slaba korelaciju indeksa otpora (RI) i indeksa pulzatil-nosti (PI) s fetalnom anemijom obja{njava se njihovom neovisno{}u o kutu mjerenja. Treba u~initi najmanje 3 mjerenja s 15 do 30 sli~nih ciklusa u sonogramu. Kali-per se postavlja na vrh doplerskog vala, a u obzir se uzi-ma najve}a izmjerena vrijednost PSV koja se izraàva u cm/sec. S mjerenjem se moè zapo~eti izme|u 16. i 18. tjedna, a vremenski interval izme|u pojedinih mjerenja kre}e se od 1 do 4 tjedna. Nakon 35. tjedna mjerenja nisu pouzdana zbog la`no pozitivnih nalaza koje, iz-me|u ostalog, uzrokuju i u~estale fetalne respiracije. Ovaj »nedostatak« se moè zanemariti budu}i da plo-dove sa srednje te{kom i te{kom fetalnom anemijom u toj gestacijskoj dobi treba pora|ati, a ne lije~iti. Na stra-nicama www.perinatology.com dostupan je kalkulator koji omogu}uje da se izmjerena vrijednost PSV za datu gestacijsku dob izravno prera~una u MoM.

Kroz proteklo razdoblje od ne{to vi{e od jednog de-setlje}a doplerska tehnika je postala metoda izbora za evaluaciju fetalne anemije.1,2,19,21,22,24,27–29,32–39 Dvije stu-dije su uspore|ivale serijske amniocenteze i dopler u predikciji fetalne anemije. Bullock i sur. u komparativ-noj studiji od 38 trudnica rizi~nih za fetalnu anemiju nalaze podjednaku senzitivnost i specifi~nost za obje metode (MCA/PSA osjetljivost 64%, specifi~nost 81%), omjer {ansi za pozitivan test 3,4 i omjer {ansi za negati-van test 0,5; za ∆ OD 450 bilirubina osjetljivost 53%, specifi~nost 71%, omjer {ansi za pozitivan test 1,9 i omjer {ansi za negativan test 0,7.40 U drugoj, prospek-tivnoj multicentri~noj studiji uspore|ivan je PSV/MCA i ∆ OD 450 bilirubina iz plodove vode kod 164 trudni-ce s aloimunizacijom i titrom antitijela ≥1:64.41 Kod svake trudnice je istovremeno u~injen PSV/MCA i am-niocenteza. Kordocenteza je u~injena kod svih plodova ~iji su nalazi ukazivali na te{ku anemiju: PSV >1,5 MoM odnosno ∆ OD 450 bilirubina u gornjem polju zone II Lileyeva dijagrama ili zone IV po Queenanu. Usporedba PSV/MCA i nalaza OD 450 bilirubina pre-ma Liley-u pokazala je da je PSV/MCA osjetljivija me-toda za otkrivanje te{ke fetalne anemije (88% naspram 76%), a specifi~nost podjednaka (82% naspram 77%). Ukoliko se doplerski nalazi uspore|uju s Queenanovom metodom osjetljivost i specifi~nost obiju metoda bila je podjednaka (88% naspram 81% ; 82% naspram 81%). Zbog invazivnosti amniocenteze obje grupe istraìva~a zaklju~uju da je doplerska metoda izbora u dijagnostici fetalne anemije. Pretlove i sur. su u metodolo{ki vrlo

rigorozno u~injenom sistematskom pregledu i meta ana-lizi istraìvali dijagnosti~ki potencijal doplera.42 Autori su na{li da je PSV/MCA prema omjeru {ansi za dija-gnozu fetalne anemije3,21 odnosno omjeru {ansi za is-klju~enje fetalne anemije0,28 daleko od idealnog dijagno-sti~kog testa i stoga ga ozna~uju ga kao »blago to~an« (eng. »weakly accurate«). Autori upozoravaju da bi za klini~ki optimalno pouzdan dijagnosti~ki test omjer {ansi za pozitivan nalaz trebao biti ve}i od 10, a za ne-gativan manji od 0,1. Stoga predlaù veliku multi-centri~nu randomiziranu studiju koja bi uspore|ivala amniocentezu i PSV/MCA odnosno kombinaciju tih dvaju testova radi pove}anja dijagnosti~ke to~nosti u predikciji fetalne anemije. Istovremeno zbog invazivno-sti amniocenteze upozoravaju na eti~ku upitnost takve studije i stoga daju prednost doplerskoj tehnici. Divaka-ran i sur. u sistematskom pregledu sugeriraju doplersku tehniku kao metodu izbora i nalaze nalaze da je za tu metodu omjer {ansi za pozitivan test bio 8.45, a za nega-tivan 0,02.32 Moise nagla{ava prednosti doplerske teh-nike u dijagnostici fetalne anemije i sugerira da je do{lo vrijeme da se »igla stavi na stranu«.37 U recentnom si-stematskom pregledu isti autori nagla{avaju da je do-plerska tehnika »zlatni standard« u dijagnostici fetalne anemije te sukladno tome predlaù preinake i osuvre-menjivanje (»update«) postupnika za aloimunizaciju koje izdaje ameri~ko udruènje obstetri~ara i ginekolo-ga.2,4 Smatramo da amniocentezu treba raditi u slu~a-jevima kada su doplerska mjerenja nepouzdana ili tijekom uvo|enja doplerske tehnike u dijagnosti~ki po-stupnik pojedinog Centra. Kod fetalnih anemija koje nije trebalo lije~iti IUT amniocenteza se moè raditi izme|u 35. i 37/38. tjedna trudno}e radi to~ne procijene teìne fetalne anemije, provjere plu}ne zrelosti i plani-ranja poro|aja.

Slika 1. Procjena teìne fetalne anemije mjerenjem vr{nih brzina protoka krvi u sredi{njoj mo`danoj arteriji: prikazana je sredi{nja mo`dana arte-

rija s pripadaju}im sonogramom.Figure 1. Evaluation of fetal anemia by measuring peak systolic velocity in middle cerebral artery: picture shows middle cerebral artery with it’s

sonogram.

150


Terapija Rh imunizacije

Srednje te{ki i te{ki oblici Rh imunizacije se danas isklju~ivo lije~e intrauterinom transfuzijom (IUT). Svrha zahvata je izbjegavanje ekstremnog prematurite-ta, a radi se najdalje do 35. tjedna. Ekstremno te{ki obli-ci iziskuju lije~enje prije 20. tjedna, a u tu skupinu se ubrajaju trudnice koje su u prethodnoj trudno}i imale fetalnu smrt u ranom drugom trimestru i/ili iznimno vi-soki titar antitijela. Za lije~enje u obzir dolazi intraperi-tonealna transfuzija, plazmafereza i davanje imunoglo-bulina.43,44 Svrha ove terapije je preìvljavanje fetusa nakon 20. tjedna trudno}e nakon ~ega je tehni~ki mo-gu}e u~initi intravaskularnu IUT. Istovremeno treba imati na umu da je rizik od gubitka ploda 10 puta ve}i ukoliko se kordocenteza radi prije 22. tjedna.45

Krv koja se daje fetusu treba biti »O« RhD negativna s hematokritom 75–85%, svjeà, ozra~ena i negativnim markerima na najva`nije zarazne bolesti. Visoki hema-tokrit omogu}uje èljeni terapijski efekt s malim volu-menom krvi. Odabir mjesta punkcije treba pa`ljivo isplanirati, a prvenstveno ovisi o smje{taju posteljice i

ploda. Idealno je ako se moè izbje}i posteljica i punk-tirati insercija pupkovine uz posteljicu. Kao alternativa ostaje punkcija slobodne pupkovine (eng. free loop) ili intraabdominalnog odsje~ka pupkovine.46 Odabir igle ovisi o gestacijskoj dobi i konstituciji trudnice, a naj-~e{}e se koriste promjeri od 18 do 22 G. Prema procjeni operatera fetus se moè privremeno paralizirati da-vanjem pankuronija 0,3mg/kg ili vekuronija u dozi od 0,1 mg/kg ultrazvu~no procijenjene teìne.47 Navedene neuromuksularne blokatore smo koristili sporadi~no u tehni~ki zahtijevnim situacijama. Iskustva su dobra, a nisu zabiljeène komplikacije. Treba punktirati venu jer se za razliku od arterije zbog {ireg promjera lak{e punk-tira i omogu}uje brù IUT. Punkcija arterije i nedosta-tak fetalne paralize pove}ava rizik od bradikardije, du-gotrajne ekstravazacije s mjesta punkcije, vazospazma i stvaranja hematoma.47,48 Turbulencija krvi koja se vidi za vrijeme transfuzije pouzdano govori da je vrh igle unutar lumena krvne ìle. Zbog bojazni od bradikardije i asistolije IUT se prije davala izrazito sporo, brzinom l do 3 ml/min. Iskustvo je pokazalo da se moè bez opa-snosti davati brzinom od 10mL/min, a prema na{em

Dijagram 1. Dijagnosti~ki postupnik za Rh imunizacijuICT: Indirektni Coombsov Test; PSV/MCA: Brzina protoka krvi u vrhu sistole sredi{nje mo`dane arterije; IUT: Intrauterina Transfuzija. MoM

Diagram 1. Diagnostic algorithm for Rh immunizationICT: Indirect Coombs Test; PSV/MCA: Peak Systolic Velocity of Middle Cerebral Artery; IUT: Intrauterine Transfusion; MoM: Multiples over

median

Rd D negativan otac/ Rd D negative father

Rd D negativno dijete/ Rd D negative fetus

IUT PSV MCA<1.5 MoMKontrola 1–4 tjedna

/ Controls every 1–4 weeks

Rh D negativna trudnica s pozitivnim ICT/ Rh D negative mother with positive ICT

Rh D status oca/ Determine father Rh D status

Rh D pozitivan otac: odrediti zigocitet/ Rh D positive father: determine zygosity

Otac: Rh D pozitivan homozigot/ Rh D positive father: homozygous

Rh D genotipizacija fetusa iz plodove vode ili seruma majke

/ Determine fetal Rh D antigen status with PCR: from amniotic fluid cells

or from maternal blood

Rh D pozitivno dijete/ Rh D positive fetus

Pratiti titar antitijela (ICT)/ Check antibody titer

Dopler PSV/MCA/ Doppler PSV/MCA

PSV MCA>1.5 MoM

Otac: Rh D pozitivan heterozigot/ Rh D positive father: heterozygous

151


iskustvu nekad ~ak i brè. Prije transfudiranja krvi oba-vezno treba uzeti prvi uzorak za odre|ivanje fetalne crvene krvne slike, a isto treba ponoviti na kraju zahva-ta. Koli~ina krvi koju treba dati ovisi o po~etnom hema-tokritu, gestacijskoj dobi i hematokritu donorske krvi. Tijekom trudno}e srednja vrijednost fetalnog hemoglo-bina linerano raste od 100g/L u 16 tjednu do 150g/L u terminu, uz SD od 12 g/L. Vrijednosti hemoglobina ispod 2–4 SD ukazuju na umjerenu, a ispod 4 SD na te{ku fetalnu anemiju.49 Cilj IUT je posti}i hemato-krit od 40–50%. U praksi se koristi vi{e formula za odre|ivanje koli~ine krvi za IUT. Jednostava i ~esto ci-tirana formula: tjedni trudno}e – 20 x 10 vrijedi samo za intraperitonealnu transfuziju. Za intravaskularnu IUT predloèno je vi{e formula razli~ite prakti~nosti. Prema jednoj od jednostavnijih potrebna koli~ina krvi za po-ve}anje fetalnog hematokrita od 10% izra~una se na na~in da se procijenjena fetalna teìna pomnoì sa 0.02. Ova formula vrijedi ako je hematokrit donorske krvi pribli`no 75%. Odmah po zavr{etku IUT treba izmjeriti PSV/MCA jer se pove}anjem hematokrita brzine proto-ka krvi odmah sniàvaju.50 Nakon jedne, a pogotovo nakon vi{ekratnih IUT pove}ava se viskozitet fetalne krvi zbog visokog hematokrita donorske krvi i osobina adultnih eritrocita koji imaju manju ~vrsto}u, poja~anu agregaciju i smanjeni afinitet hemoglobina za kisik.51 Zbog promijenjene fetalne hemodinamike odre|ivanje intervala za sljede}u transfuziju pomo}u doplera nije pouzdano i stoga je predmet rasprava. Detti i sur. za drugu IUT predlaù grani~na vrijednost PSV/MCA od 1,32 MoM.52 Autori koji su se bavili tom problemati-kom zbog malog uzorka trudnica nisu mogli predloìti pouzdane doplerske kriterije za odre|ivanje intervala izme|u pojedinih IUT.53 Stoga su predloìli prospektiv-nu multicentri~nu studiju koja je upravo u tijeku (Au-stralian New Zealand Clinical Trials, registry ACTRN 12608000643370). Neki eksperti predlaù da interval iz-me|u pojedinih IUT treba planirati na kalkulaciji dnev-nog pada hemoglobina od 4 g/L za prvi interval, 3 g/L za drugi interval i 2 g/L za tre}i interval.54 U klini~koj praksi ~esto se interval izme|u pojedinih IUT planira na izra~unu o dnevnom padu fetalnog hematokrita za 1% odnosno fetalnog hemoglobina za 3 g/L.49,50 Neki centri empirijski drugu IUT rade 10 dana nakon prve, tre}u IUT 2 tjedna nakon druge a svaku sljede}u u intervali-ma od 3 tjedna. Lije~enje fetalnog hidropsa iziskuje po-seban oprez jer transfuzija standardnih doza krvi moè uzrokovati intrauterinu smrt zbog akutne hiperviskoz-nosti i prekomjernog volumnog optere}enje. Ovu opa-snost treba izbje}i davanjem manjih koli~ina krvi u kra}im vremenskim razmacima. Nakon prve IUT he-matokrit ne bi smio biti ve}i od 30%, a sljede}a IUT se ponavlja u rasponu od dva dana do jednog tjedna. Kod hidropi~nih fetusa nakon prve IUT dnevni pad hemato-krita je skoro dvostruko brì (1,88%) u odnosu na nehidropi~ne fetuse (1,08%).55

Nedavno je izvje{}eno da se oralnim davanjem Phe-nobarbitala tijekom deset dana nakon u~injene zadnje IUT moè smanjiti broj eksangvinotransfuzija nakon

poro|aja. Prema autorima Phenobarbital pove}ava ko-njugaciju i eliminaciju bilirubina u jetri novoro|en-~eta.56

Dugotrajno pra}enje dijece koja su lije~ena intrauterinim transfuzijama

Nekoliko istraìvanja manjih skupina dijece koja su lije~ena s IUT i koja su pra}ena u starosti od 6 mjeseci do 6 godina ukazala su na uredan neuromotorni razvoj. Interesantno je da nije na|ena razlika kod djece koja su imala fetalni hidrops.57–59 U na{em istraìvanju manje skupine djece starosti od 5 do 9 godina nismo uo~ili bitnija odstupanja u neurolo{kom razvoju i imunolo{kim pretragama u odnosu na njihove zdrave vr{njake.60 Van Klink i suradnici u sistematskom pregledu upozoravaju da bi za definitivne zaklju~ke trebalo u~initi multi-centri~nu studiju s dugotrajnim pra}enjem, dovoljno velikim uzrokom i uniformnim kriterijima za procijenu neuromotornog razvoja.61 U velikoj, nacionalnoj ko-hortnoj studiji u kojoj je istraìvano 291 dijete u raz-doblju od dvije do 17 god (medijan 8,2 god.) na|en je uredan neuromotorni razvoj kod 94% djece. Cerebralna paraliza je na|ena kod {estero djece (2,1%), te{ki po-reme}aj neuromotornog razvoja kod devetero djece (3,1%), a obostrana gluho}u kod troje djece (1%). Au-tori nalaze podjednaku u~estalost cerebralne paralize (2,3%) i te{kog poreme}aja neuromotornog razvoja (0,2–0,7%) u op}oj populaciji i zaklju~uju da je lije~e-nje s IUT pokazalo odli~an ishod glede zdravlja dijete-ta. Kao rizi~ne faktore za neuromotorno o{te}enje navo-de se fetalni hidrops, broj intrauterinih transfuzija te teìnu bolesti nakon ro|enja. Multivarijantna regresij-ska analiza svih preoperativnih rizi~nih fakora pokazala je da je te{ki fetalni hidrops bio neovisan faktor za neu-romotorno o{te}enje uz omjer {ansi 11,2 (1,7–92,7, in-terval pouzdanosti 95%).62

Zaklju~ak

Unatrag desetak godina u dijagnostici Rh imunizacije dogodile su se va`ne promjene i pobolj{anja. One se prvenstveno odnose na procjenu teìne fetalne anemije doplerskom tehnikom te odre|ivanjem fetalnog RhD statusa iz plodove vode ili izravno iz maj~ine krvi. Ovakav pristup omogu}uje minimalno invazivnu ili po-sve neinvazivnu dijagnostiku bolesti. Sukladno tome predloìli smo dijagnosti~ki postupnik za Rh imuniza-ciju (dijagram 1). Temeljna svrha dijagnostike je probir slu~ajeva koji iziskuju lije~enje in utero. Za sada je in-trauterina transfuzija jedina opcija, a trebala bi se obav-ljati isklju~ivo u centrima s dostatnim iskustvom. Rezul-tati dugotrajnog pra}enja neuromotornog razvoja dijece koja su lije~ena s IUT opradavaju ovakav pristup.

Literatura

1. Mari G, Deter RL, Carpenter RL et al. Noninvasive diag-nosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to mater-nal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler

152


Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med 2000;342:9–14.

2. Moise KJ Jr, Argoti P. Management and prevention of red cell alloimmunization in pregnancy: a systematic review. Obstet Gynecol 2012: 120(5): 132–9.

3. The use of anti-D immunoglobulin for Rhesus D prophy-laxis. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists – Med-ical Specialty Society Guideline 2011.

4. Management of alloimmunization during pregnancy.Ame-rican College of Obstetricians and Gynecologists – Medical Specialty Society Guideline 2006 (reaffirmed 2010).

5. Bowman JM. Treatment options for the fetus with alloim-mune hemolytic disease. Transfus Med Rev 1990;4:191–207.

6. Moise Jr KJ. Red blood cell alloimmunization in pregnan-cy. Semin Hematol 2005; 42:1669–178.

7. Nicolaides KH, Rodeck CH. Maternal serum anti-D anti-body concentration and assessment of Rhesus isoimmunization. BMJ 1992;304:1555–6.

8. Gooch A, Parker J, Wray J, Quereshi H. Guideline for blood grouping and antibody testing in pregnancy. Transfus Med 2001;12:252–62.

9. Lau{in I, Mi{kovi} B, Stanojevi} M, Jurakovi}-Lon~ar N. Ishod i tijek bolesti kod Rh imunizacije uzrokovane politrans-fuzijama Rh inkompatibilne krvi. Gynecol Perinatol 2010;19:155.

10. Kanter MH. Derivation of new mathematic formulas for determining whether a D-positive father is heterozygous or ho-mozygous for the D antigen. Am J Obstet Gynecol 1992;166:61–3.

11. Mi{kovic B, Stipoljev F, Hadìsejdi} i sur. Prenatalna genotipizacija RhD-lokusa s pomo}u lan~ane reakcije polimera-zom u fetusa s rizikom od hemoliti~ke bolesti. Lije~ Vjesn 2008;130:4–6.

12. Bianchi DW, Avent ND, Costa JM, van der Schoot CE. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal Rhesus D: ready for Prime(r) Time. Obstet Gynecol 2005;106:841–4.

13. Geifman-Holtzman O, Grotegut CA, Caughan JP. Diag-noscit accuracy of noninvasive fetal Rh genotyping from ma-ternal blood-a meta analysis. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1163–73.

14. Bombard AT, Akolekar R, Farkas DH et al. Fetal RHD genotype detection from circulating cell-free fetal DNA in ma-ternal plasma in non-sensitized RhD negative women. Prenat Diagn 2011;31:802–8.

15. Bingulac-Popovic J, \ogi} V, Babi} I et al. Fetalna RhD genotipizacija – validacija metode. Lije~ Vjesn 2012;134: 77.

16. Liley AW. Liquor amnil analysis in the management of the pregnancy complicated by Rhesus sensitization. Am J Obstet Gynecol 1962 ;82:1359–70.

17. Quennan JT, Tomai TP, Ural SH, King JC. Deviation in amniotic fluid optical density at a wavelength of 450 nm in Rh-immunized pregnancies from 14 to 40 weeks’ gestation: a pro-posal for clinical management. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1370–6.

18. Tabor A, Philip J, Madsen M et al. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986;7:1287–93.

19. Moise KJ. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 2008;112:164–76.

20. Whitecar PW, Moise KJ Jr. Sonographic methods to de-tect fetal anemia in red blood cell alloimmunization. Obstet Gy-necol Surv 2000;55:240–50.

21. Zimmerman R, Carpenter RJ Jr, Durig P, Mari G. Longi-tudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: a prospective multicentre trial with inten-tion-to-treat. BJOG 2002; 109:746–52.

22. Detti L, Mari G, Akiyama M et al. Longitudinal assess-ment of the middle cerebral artery peak systolic velocity in healthy fetuses and in fetuses at risk for anemia. Am J Obstet Gynecol 2002;187:937–9.

23. Bartha JL, Illanes S, Abdel-Fattah S, Hunter A, Denbow M, Soothill PW. Comparison of different reference values of fe-tal blood flow velocity in the middle cerebral artery for pre-dicting fetal anemia. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25(4):335–40.

24. Teixeira JM, Duncan K, Letsky E, Fisk NM. Middle cere-bral artery peak systolic velocity in the prediction of fetal ane-mia. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15:205–8.

25. Delle Chiaie L, Buck G, Grab D, Terinde R. Prediction of fetal anemia with Doppler measurement of the middle cerebral artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by ma-ternal group alloimmunisation or parvoviorus B19 infection. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:232–36.

26. Cosmi E, Mari G, Delle CL et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia resulting from par-vovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1290–93.

27. Deren O, Onderoglu L. The value of middle cerebral ar-tery systolic velocity for initial and subsequent management in fetal anemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002;101:26–30.

28. Dukler D, Oepkes D, Seaward G, et al. Noninvasive tests to predict fetal anemia: a study comparing Doppler and ultra-sound parameters. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1310–4.

29. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Carmo A, et al. Pre-diction of fetal anemia in Rhesus disease by measurement of fetal middle cerebral artery peak systolic velocity. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;23:432–6.

30. Mari G, Abuhamad A, Cosmi E, Segata M, Altaye M, Akiyama M. Middle cerebral artery peak systolic velocity: tech-nique and variability. J Ultrasound Med 2005;24:425–30.

31. Sallout BI, Fung KFK, Wen SW, Medd LM, Walker MC. The effect of fetal behavioral states on middle cerebral artery peak systolic velocity. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1283–7.

32. Divakaran TG, Waugh J, Clark TJ, Khan KS, Whittle MJ, Kilby MD. Noninvasive techniques to detect fetal anemia due to red blood cell alloimmunization. A Systematic Review. Obstet Gynecol 2001;98:509–17.

33. Mari G, Detti L, Zimmerman R, Duerig P, Stefos T. Ac-curate prediction of fetal hemoglobin by Doppler ultrasonogra-phy. Obstet Gynecol 2001;99:589–93.

34. Abdel-Fattah SA, Soothill PW, Carroll SG, Kyle PM. Noninvasive diagnosis of anemia in hydrops fetalis with the use of middle cerebral artery Doppler velocity. Am J Obstet Gynecol 2001;185:1411–5.

35. Hernandez-Andrade E, Scheier M, Dezerega V, Carmo A, Nicolaides KH. Fetal middle cerebral artery peak systolic veloc-ity in the investigation of non-immune hydrops. Ultrasound Ob-stet Gynecol 2004;23:442–5.

153


36. Mari G. Middle cerebral artery eak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. Ultrasound Ob-stet Gynecol 2005;25:323–30.

37. Moise Kj Jr. Diagnosing hemolytic disease of the fetus – time to put the needles away? N Engl J Med 2006;355:192–4.

38. Imbar T, Lev-Sagie A, Cohen S, Yanai S, Yagel S. Diag-nosis, surveillance and treatment of the anemic fetus using mid-dle cerebral artery peak systolic velocity measurement. Prenat Diagn 2006;26:45–51.

39. Moise KJ Jr. The usefulness of middle cerebral artery Doppler assessment in the tretament of the fetus at risk for ane-mia. Am J Obstet Gynecol 2008;198:161.e1-161.e4.

40. Bullock R, Martin WL, Coomarasamy A, Kilby M. Pre-diction of fetal anemia in pregnancies with red-cell alloimmuni-sation: comparison of the middle cerebral artery peak systo9lic velocity and amniotic fluid OD 450. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:331–34.

41. Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FP et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. New Engl J Med 2006;355(2):156–64.

42. Pretlove SJ, Fox CE, Khan KS, Kilby MD. Noninvasive methods of detecting fetal anaemia: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2009;116:1558–67.

43. Ruma MS, Moise KJ Jr, Kim E, Murtha MP, Prutsman WJ, Hassan SS, Lubarsky Sl. Combined plasmapheresis and intrave-nous globulin for the treatment of severe maternal red cell alloi-munisation. Am J Obstet Gynecol 2007;196:138.e1-138.e6.

44. Fox C, Martin W, Somerset DA, Thompson PJ, Kilby MD. Early intraperitoneal transfusion and adjuvant maternal im-munoglobulin therapy in the treatment of severe red cell alloim-munization prior to fetal intravascular transfusion. Fetal Diagn Ther 2008;23:159–63.

45. Yinon Y, Visser J, Kelly EN et al. Early intrauterine trans-fusion in severe red blood cell immunisation. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36:601–6.

46. Somerset DA, Moore A, Whittle MJ, Martin W, Kilby MD. An audit of outcome in intravascular transfusions using the intrahepatic portion of the fetal umbilical vein compared to cor-docentesis. Fetal Diagn Ther 2006;21:272–6.

47. Weiner CP, Wenstorm KD, Sipes Sl, Williamson RA. Risk factors for cordocentesis and fetal intravascular transfusion. Am J Obstet Gynecol 1991;165:1020–5.

48. Van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D et al. Complica-tions of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 2005;192:171–7.

49. Nicolaides KH, Soothill PW, Clewell WH, Rodeck CH, Mibashan RS, Campbell S. Fetal haemoglobin measurement in the assessment of red cell isoimmunisation. Lancet 1988;14:1073–5.

50. Mari G, Rahman F, Olofsson P, Ozcan T, Copel JA. In-crease of fetal hematocrit decreases the middle cerebral artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by rhesus al-loimmunization. J Matern Fetal Med 1997;6:206–8.

51. Welch R, Rampling MW, Anwar A, Talbert DG, Rodeck CH. Changes in hemorheology with fetal intravascular transfu-sion. Am J Obstst Gynecol 1994;170:726–32.

52. Detti L, Oz U, Guney I et al. Doppler ultrasound velocim-etry for timing the second intrauterine transfusion in fetuses with anemia from red blood alloimmunisation. Am J Obstet Gynecol 2001;185:1048–51.

53. Mari G, Zimmermann R, Moise KJ Jr, Deter LR. Correla-tion between middle cerebral artery peak systolic velocitiy and fetal henoglobin after 2 previous intrauterine transfusion. Am J Obstet Gynecol 2005;193:1117–20.

54. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Fonseca EB et al. Pre-diction of severe fetal anemia in red blood cell alloimmunisation after previous intrauterine transfusion. Am J Obstet Gynecol 2006;195:1550–6.

55. Lobato G, Soncini CS. Fetal hydrops and other variables associated with the fetal hematocrit decrease after the first intra-uterine transfusion for red blood alloimunisation. Fetal Diagn Ther 2008;24:349–52.

56. Trevett TN, Dorman K, Lamvu G, Moise KJ, Jr. Antenatal maternal administration of phenobarbital for prevention of ex-change transfusion in neonates with hemolytic disease of fetus and newborn. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:478–82.

57. Janssens HM, de Haan MJ, van Kemp IL, Brand R, Kan-hai HH, Veen S. Outcome for children treted with fetal intravas-cular transfusions because of severe blood group antagonism. J Pediatr 1997:131:373–80.

58. Hudon L, Moise KJ Jr, Hegemeier SE, Hill RM, Moise AA, Smith E et al. Long-term neurodevelopmental outcome af-ter intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic disease. Am J Obstet Gynecol 1998;179:858–63.

59. Harper DC, Swigle HM, Weiner CP, Bonthius DJ, Ayl-ward GP, Widness JA. Long-term neurodevelopmental outcome and brain volume after treatment for hydrops fetalis by in utero intravascular transfusion. Am J Obstet Gynecol 2006;195:192–200.

60. Mi{kovi} B, Krmek N, Bili} E, Vasilj O, Omerza L, Bili} E. Ishod dugoro~nog pra}enja djece kojoj je intrauterino obav-ljena transfuzija zbog Rh aloimunizacije. Paediatr Croat 2010; 54:114.

61. van Klink, JMM, Koopman HM, Oepkes D, Walther FJ, Lopriore E. Long-term neurodevelopmental outcome after intra-uterine transfusion for fetal anemia. Early Human Development 2011; 87: 589–93.

62. Lindeburg IT, Smits-Wintjens VE, van Klink JM et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine trans-fusion for hemolytic disease of the fetus/newborn: the LOTUS study. Am J Obstet Gynecol 2012;206:141.e1–8.

^lanak primljen: 18. 06. 2012.; prihva}en: 26. 09. 2012. Adresa autora: Doc. dr. sc. Berivoj Mi{kovi}, Klinika za gine-kologiju i porodni{tvo Klini~ke bolnice »Sveti Duh«, Sveti Duh 64, 10000 Zagreb

154

PRIKAZ BOLESNICECASE REPORT

Department of Anestesiology* and Department of Gynecology and Obstetrics **, Clinical Hospital »Sveti Duh«

DELIVERY AND ANAESTHESIA IN PARTURIENT WITH SEVERE CEREBRAL PALSY

PORO\AJ I ANESTEZIJA U RODILJE S TE[KOM CEREBRALNOM PARALIZOM

Damir @alac,* Marko Kova~evi},* Dubravko Habek**

Case reportKey words: cerebral palsy, delivery, caesarean section, anaesthesia

SUMMARY. We present a case of 24-year-old cerebral palsy-parturient with praeeclampsia. Caesarean section was performed in 37th pregnancy week and healthy female newborn, 3430/50, was delivered. Maternal recovery from endo-traheal anaesthesia after unsuccessful spinal anesthesia was good.

Prikaz bolesniceKlju~ne rije~i: cerebralna paraliza, poro|aj, carski rez, anestezija

SAÈTAK. Prikazana je 24.-godi{nja rodilja s cerebralnom paralizom i preeklampsijom. U~injen je carski rez u 37. tjednu trudno}e i poro|eno ìvo ènsko dijete 3430/50. Maj~in oporavak nakon op}e endotrahealne anestezije koja je u~injena zbog neuspje{ne spinalne anestezije je bio uredan.

Introduction

Cerebral palsy (CP) is a non progressive disorder of motion and posture. The causes are multiple, but all re-sult in damage to the central nervous system.1 Patients with CP have problems with body movement and pos-ture, but the physical problems are individually ex-pressed. Total body CP causes the most severe prob-lems.2

Case report

We present a case of 24-year-old patient that was born in 30th week of gestation as a premature. Postnatal she suffered from viral meningitis with a CP as a conse-quence. She was immobile with abbreviated hand and legs and severe kyphoscoliosis. Course of spontaneous pregnancy were normal. She presented with preeclamp-sia-eclampsia (blood pressure 170/120 mmHg and pro-teinuria, accompanied by convulsions) at 37 weeks’ gestation, and because of her primary disease was sche-duled for caesarean section. Though patient suffered from a heavy form of toracolumbar kyphoscoliosis with pronounced thoracal hump, we selected spinal anaes-thesia as an anaesthetic technique for a caesarean sec-tion. After failure of detecting subarachnoidal space at L3-4 level, anaesthetic solution was injected via the L4-5 interspaces with a 27 gauge pencil-point needle. Spinal anaesthesia was made in a side position, using our routine 12.5 mg dose of 0.5% bupivacaine with 0.025 mg of Fentanyl. Patient was turned into supine position and electrocardiography (ECG), non-invasive blood pressure (NIBP) and pulse oximetry were mo-nitored. 30 minutes after applying of anaesthetic mix-

ture, block was declared as unsuccessful and we decided for conversion into general anaesthesia. Propofol 2.5 mg/kg IV and rocuronium bromide 60 mg IV were ad-ministered for induction. After muscle relaxation was achieved, there was a regurgitation of gastric content, but without a tracheal aspiration. After gastric content suction, orotracheal intubation was performed with cri-coid pressure. Anaesthesia was further maintained with a mixture of 50% oxygen (O

2) with a 50% of nitrous

oxide (N2O) and 0.4% Isoflurane. The interval between

induction and delivery was 5 minutes and healthy fe-male newborn, 3430/50, was delivered. Apgar score was 9 at 10 minutes. Maternal recovery from anaesthe-sia was good. She was no postoperative and puerperal complications.

Discussion

In patients with CP, curvature of the spine often make spinal anaesthesia difficult to perform. General anaes-thesia is therefore often selected for caesarean section for patients with this disease.3 Literature review that we made, showed us a lack of accessible information re-garding regional anaesthesia in patients with cerebral palsy presenting for caesarean section. We also had con-cerns related to one of the case reports suggesting that spinal anaesthesia might remove inhibition of athetoid movements and trigger a harmful athetotic crisis which might interfere with surgery and which could endanger both mother and infant. However, in consultation with the operator and patient, with no evidence that regional anaesthesia is contraindicated in this case, we were en-couraged to try with spinal anaesthesia. Among possible


155

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):154–155 @alac D. et al. Delivery and anaesthesia in parturient with severe cerebral palsy

reasons for failed block is manufacturer’s error, wrong drug, inadequate dose, poor intrathecal dispersion of lo-cal anaesthetic due to anatomical variations, subdural injection, other displacement of the needle during injec-tion including into the dural cuff of a spinal nerve. The incidence of rescue general anaesthesia with failed spi-nal anaesthesia varies between 0.5% and 4% in prospec-tive studies. In the obstetric setting Pan et al. found an overall failure rate of 2.7%.4 We believe that in our case, reason for spinal anaesthesia failure are anatomical ab-errations from which the patient suffered. From the ob-stetric point of view, no surgical specifics have been reported compared to healthy pregnants.

In management of pregnant with cerebral palsy, team-work is essential. We believe that spinal anaesthesia is a

safe method with a higher risk of block failure in this group of patients.

References

1. Nolan J. Anaesthesia and pain management in cerebral palsy. Anaesthesia 2000;55:32–41.

2. Rapp CE, Torres MM. The adult with cerebral palsy. Arch Fam Med 2000;9:466–72.

3. Inal MT. Anaesthetic management of a patient with cere-bral palsy during Cesarean section. Int J Anesthesiol 2007;15:1.

4. Pan PH, Bogard TD, Owen MD. Incidence and ethiology of failed spinal anesthetic in a university hospital: a prospective study. Anesth Analg 1988;67:843–8.

Paper received: 05. 03. 2012.; accepted: 26. 09. 2012. Adresa autora: Prof. Dr. Dubravko Habek, MD, PhD, Univer-sity Department of Obstetrics and Gynecology, University Hos-pital »Sveti Duh«, Zagreb, Sveti Duh 64, 10000 Zagreb, Croatia; e-mail: dubravko.habekºos.t-com.hr

VIJESTINEWS

� � �

5. KONGRES PERINATALNE MEDICINE JUGOISTO^NE EUROPE1. – 3. oùjak 2013. Porto Palace Hotel, Thessaloniki, Gr~ka

Izvr{ni odbor:Predjednik: Florin Stamatian, RumunjskaTajnici: Tatjana Motrenko, Crna Gora; Nick Papantoniou, Gr~kaRizni~ar: Acar Koc, Turska^lanovi: Gordana Adamova, FYROM, Ratko Matijevic, Hrvatska

Organizacijski odbor:Po~asni predsjednik: Aris Antsaklis, Vasiliki Agakidou DrosouPredsjednik: Apostolos P. AthanasiadisTajnici: Nick Papantoniou, Antonios Gounaris^lanovi: T. Agorastos, F. Anatolitou, D. Botsis, G. Daskalakis, V. Diamanti, V. Karagianni, A. Loufopoulos, G. Makrydi-

mas, G. Mitsiakos, M. Papouli, D. Russo, K. Sarafi dis, H. Skentou, C. Tsakalidis, P. Tzevelekis, A. Zavlanos

SEESPM Znanstveni odbor i pozvani predava~iPredsjednik: Basil Tarlatzis, Nick NikolaidesOrion Gliozheni, Rubena Moisiu, Albanija; Jadranka Dizdarevic, Bosna and Hercegovina; Valentina Mazneikova,

Roumen Dimitrov, Bugarska; Ratko Matievic, Milan Stanojevic, Hrvatska; Christina Karaoli, John Kallikas, Cipar; Gordana Adamova, Kornelia Trajkova, FYROM; Petru Stratulat, Valentin Friptu, Moldavia; Tanja Motrenko, Snezhana Crnogoraz, Crna Gora; Radu Vladereanu, Simona Constantinescu, Rumunjska; Nebojsa Radunovic, Olia Kontic, Srbija; Tanja Premru, Miha Lu~ovnik, Slovenia; Sinan Beksac, Acar Koc, Turska; Me|unarodni pozvani predava~i; Caterina Exacustos, Italija; Asim Kurjak, Hrvatska; Alexandra Matias, Portugal; Anton Mikhailov, Rusia; Giampaolo Mandruzzato, Italija; Gianni Monni, Italija

Teme za slanje saètaka: • Rana prenatalna dijagnostika; • Ultrazvuk u kasnoj trudno}i i poro|aju; • Vo|enje vi{e-plodne trudno}e; • Pobolj{avanje perinatalnog ishoda u regiji; • Maternalni i fetalni utjecaj visokorizi~nih trudno}a; • Budu}nost danja{njih vaginalnih poro|aja

Vi{e informacija na: http://www.forcommunication.gr/5seecpm/

156


Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu,*Klinika za ènske bolesti i poro|aje KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu;

**Odjel ginekologije i porodni{tva, Op}a bolnica Pula

LAPAROSKOPSKO LIJEÊNJE ENDOMETRIOZE REKTOVAGINALNOG SEPTUMA – PRIKAZ SLUÂJA

LAPAROSCOPIC TREATMENT OF RECTOVAGINAL SEPTUM ENDOMETRIOSIS – A CASE REPORT

Mario ]ori},* Lana [krgati},* Marija Gregov,* Mirela Markanovi} Mi{an,** Vesna Sokol,* Gordana Juri}*

Prikaz bolesniceKlju~ne rije~i: endometrioza rektovaginalnog septuma, laparoskopija, zdjeli~na bol

SAÈTAK. Prikazano je laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma u bolesnice s dugogodi{njom dispareunijom i dismenorejom. Laparoskopija je optimalna metoda lije~enja duboke zdjeli~ne endometrioze ukoliko se po{tuju na~ela koja uklju~uju adekvatnu prijeoperacijsku obradu pacijenta te iskustvo i vje{tinu kirurga.

Case reportKey words: rectovaginal endometriosis, laparoscopic treatment, pelvic pain

SUMMARY. The laparoscopic treatment of endometriosis of rectovaginal septum in patient with persistent dysmenorrhea and dyspareunia is described. Laparoscopy is optimal surgical treatment of deep pelvic endometriosis with inclusion of adequate preoperative evaluation as well as experienced surgeon.

Uvod

Endometrioza je ~esta kroni~na, kompleksna i pro-gresivna bolest prisutna u gotovo 15% èna reproduk-cijske dobi.1–4 Endometrioza stra`njeg vaginalnog i prednjeg rektalnog zida moè dovesti do zna~ajnog mor-biditeta i ~esti je uzrok kirur{ke intervencije zbog kro-ni~ne boli u zdjelici. U lije~enju rektovaginalne endo-metrioze koristi se vi{e razli~itih operacijskih metoda koje su tehni~ki vrlo zahtjevne.5,6 Nepotpune resekcije lezija rektovaginalnog septuma naj~e{}e ne uspiju uklo-niti bol, dok radikalni zahvati nose visoki rizik od ozlje-de crijeva i uretera.5

Prikaz bolesnice

Bolesnica u dobi od 33 godine (P1, Ab1) primljena je u Kliniku za ̀ enske bolesti i poro|aje zbog dugogodi{nje dismenoreje i dispareunije. Tijekom ginekolo{ke obra-de postavljena je sumnja na endometriom lijevog jaj-nika te endometrioti~ni ~vor rektovaginalnog septuma.

Kod primitka u spekulima stra`nji forniks uredan. Pal-pacijski neposredno iza cerviksa prema rektovaginal-nom septumu palpira se ~vor promjera 2 cm izrazito bolan na dodir. Uterus je gibljiv, ali osjetljiv pri pomi-canju. Lijevo se palpira pove}an jajnik.

Ultrazvu~nom sondom se prikaè endometriom lije-vog jajnika veli~ine 3x2cm. Magnetskom rezonancom (MR) zdjelice uo~i se hipointenzivna zona 2,3 x 1,3 x 1,5 cm, prema dorzalno slabo odvojiva od ventralne konture stijenke rektuma, uz privu~ene linearne tra~ke veziva u okolnom masnom tkivu. Kolonoskopom se na 15 cm prikaè kuglasta impresija veli~ine 3 cm koja

patohistolo{kom obradom odgovara nepromijenjenoj sluznici debelog crijeva. Tumorski markeri: CEA 1,8 ng/mL, CA 125 58,5 IU/mL, CA 19–9 4,45 IU/mL.

U~ini se laparoskopija i prikaù se uterus i oba jajo-voda makroskopski uredne gra|e. Na lijevom jajniku se prikaè endometriom promjera 3 cm (slika 1) te desni jajnik urednog izgleda i veli~ine. Straga se prikaè uz sakrouterine ligamente endometriozom navu~eni rek-tum koji prekriva rektovaginalni septum (slika 2). Pre-ma rASRM klasifikaciji nalaz odgovara II stadiju en-dometrioze (12 bodova).7 Izlju{ti se endometriom lije-vog jajnika te se postigne hemostaza produ`nim V-lock {avom (2-0). Pristupi se desnom retroperitonealnom prostoru te se djelomi~no ispreparira i prikaè tijek de-snog uretera (slika 3). Uvede se rektalni manipulator i o{tro se preparira rektovaginalni septum izme|u sakrou-terinih ligamenata odnosno iznad endometrioti~nog ~vora prekrivenog navu~enim rektumom (slika 4). Pri-kaè se endometrioti~ni ~vor u rektovaginalnom septu-mu veli~ine oko 4 cm {to bi odgovaralo RevE3A stup-nju prema revidiranoj ENZIAN klasifikaciji.8 Opisani ~vor se o{tro resecira i ekstirpira te se po{alje na pa-tohistolo{ku analizu (slika 5). Postigne se uredna hemo-staza, a mjesto resekcije se prekrije surgicelom (slika 6) te se postavi abdominalni dren. Patohistolo{ki nalaz od-govara endometrioti~noj cisti i endometriozi prikazanog ~vora iz rektovaginalnog septuma. êtvrtog poslije-operacijskog dana se odstrani dren te se bolesnica {estog poslijeoperacijskog dana otpu{ta ku}i nakon odstranje-nja {avova na troakarskim otvorima.

Dva mjeseca nakon operacijskog lije~enja pacijentica je subjektivno bez tegoba.

157

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):156–160 ]ori} M. i sur. Laparoskopsko lije~enje endometrioze rektovaginalnog septuma

Slika 1. Endometriom lijevog jajnikaFigure 1. Left ovarian endometriosis

Slika 3. Preparacija i prikaz desnog ureteraFigure 3. Preparation of the right urether

Slika 4. O{tro prepariranje rektovaginalnog septuma izme|u sakrouteri-nih ligamenata – iznad endometrioti~nog ~vora koji je prekriven navu-

~enim rektumomFigure 4. Sharp preparation of the rectovaginal septum between sacro-uterine ligaments – above the endometriotic nodule covered with draw-

ned-on rectum

Slika 2. Endometrioza rektovaginalnog septuma. Endometrioti~ni ~vor je sakriven navu~enim rektumom.

Figure 2. Rectovaginal septum endometriosis. Endometriotic nodule is covered with drawn-on rectum

Slika 5. O{tra resekcija i ekstirpacija endometrioti~nog ~vora u cijelostiFigure 5. Sharp excision and total extirpation of the endometriotic nodule

Slika 6 . Mjesto resekcije prekriveno surgicelomFigure 6. Resection field covered with Surgicel

158


Rasprava

U Klinici za ènske bolesti i poro|aje KBC-a Zagreb lije~i se veliki broj bolesnica koje boluju od endome-trioze odnosno jedna tre}ina svih laparoskopski operira-nih bolesnica podvrgnuta je zahvatu zbog endometrio-ze.9 Naj~e{}e sijelo endometrioze jesu organi u zdjelici – jajnici, zdjeli~ni peritoneum, sakrouterini ligamenti, rektovaginalni septum te stra`nji dio {iroke materni~ne sveze.

Tijekom svakog kirur{kog zahvata potrebno je eksci-dirati ili koagulirati sva vidljiva endometrioti~na àri{ta te u~initi kompletnu adheziolizu odstranjivanjem prira-slica jajnika, jajovoda, crijeva i drugih zdjeli~nih organa s ciljem uspostavljanja normalnih anatomskih odnosa. Potom je potrebno odstraniti endometriome s jajnika i nakon toga u~initi korektnu hemostazu. Optimalna ope-racija uklju~uje i resekciju ~vorova sakrouterinih liga-menata i rektovaginalnog septuma. Budu}i se radi o tehni~ki vrlo zahtjevnim operacijama od iznimne je va`nosti prijeoperacijska obrada pacijentica koja ima ulogu u »planiranju« zahvata. Tijekom dijagnosti~ke obrade potrebno je odrediti veli~inu i lokalizaciju lezije radi mogu}e ozljede uretera (lezije lateralno od ligg. sa-crouterina) ili rektuma. Ukoliko nije provedena adekvat-na prijeoperacijska obrada laparoskopija moè krivo procijeniti stvarnu pro{irenost bolesti i time dovesti do ozljeda zdjeli~nih organa. U dijagnostici duboke zdje-li~ne endometrioze, uz vaginalni ultrazvuk, koji je klju-~an za postavljanje dijagnoze endometrioze jajnika, va`na je uloga MR, kolonoskopije te intravenske pijelo-grafije.6 Upravo zbog rizika od ozljede crijeva i rektuma

obavezna je »priprema crijeva« koja u Klinici za ènske bolesti i poro|aje uklju~uje dva dana prije operacijskog lije~enja teku}u prehranu i peroralne antibiotke (Ga-ramycin 2x120 mg i Medazol 2x400 mg) te dan uo~i operacije laksativ.

Desetlje}ima postoje poku{aji stvaranja klasifikacije stupnja endometrioze koja bi mogla to~no procijeniti povezanost stupnja bolesti s klini~kom slikom i poslje-di~nom neplodnosti. Unatrag dvadeset godina u litera-turi se naj~e{}e koristi klasifikacija Ameri~kog dru{tva za reproduktivnu medicinu (AFS – American Fertility Society kasnije preimenovano u ASRM – American Society for Reproductive Medicine)10 odnosno revidira-na ASRM klasifikacija (rASRM)7 koja omogu}ava slikovito dokumentiranje stupnja endometrioze (tablica 1.), ali lo{e korelira s neplodno{}u i klini~kim simpto-mima dismenoreje i dispareunije.11

I stadij (minimalna) 1–5 / Stage I (minimal) 1–5II stadij (blaga) 6–15 / Stage II (mild) 6–15III stadij (umjerena) 16–40 / Stage III (moderate) 16–40IV stadij (te{ka endometrioza) >40 / Stage IV (severe) >40

Ovom klasifikacijom nije obuhva}ena duboka zdje-li~na endometrioza kao i zahva}enost drugih organa.12 Stoga je 2005. godine, skupina ginekolo{kih kirurga okupljenih u organizaciju SEF (Endometriosis Research Foundation) objavilo prijedlog nove klasifikacije nazva-

Tablica 1. Ameri~ko dru{tvo za reprodukcijsku medicinu (ASRM) – revidirana klasifikacija7

Table 1. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) – revised classification7

Peritoneum / Peritoneum

Endometrioza / Endometriosis < 1 cm 1–3 cm >3 cmPovr{na / Superficial 1 2 4

Duboka / Deep 2 4 6

Jajnik / Ovary Desno povr{inska /Right superficial

1 2 4

Desno duboka / Right deep 4 16 20

Lijevo povr{inska / Left superficial

1 2 4

Lijevo duboka / Left deep 4 16 20

Obliteracija C. Douglasi / C. Douglasi Obliteration

Djelomi~no / Partial Kompletna / Complete

4 40

Jajnik / Ovary Priraslice / Adhesions <1/3 Obuhva}en jajnik /

Ovary included

1/3 – 2/3Obuhva}en jajnik /

Ovary included

>2/3 Obuhva}en jajnik /

Ovary includedDesno rahle / Right filmy 1 2 4

Desno guste / Right dense 4 8 16

Lijevo rahle / Left filmy 1 2 4

Lijevo guste / Left dense 4 8 16

Jajovodi / Tubes Desno rahle / Right filmy 1 2 4Desno guste / Right dense 4 8 16

Lijevo rahle / Left filmy 1 2 4

Lijevo guste / Left dense 4 8 16

159


ne ENZIAN-score s ciljem boljeg stupnjevanja bolesti pri dubokoj zdjeli~noj endometriozi te zahva}enosti dru-gih organa.13 ENZIAN-score obuhva}a tri ravnine koji-ma se opisuju naj~e{}a mjesta stra`njih zdjeli~nih en-dometrioti~nih lezija. Ravnina A obuhva}a Douglas-ov prostor, rektovaginalni septum te infiltraciju rodnice, ravnina B sakrouterine ligamente, lateralne zidove zdje-lice te ravnina C invaziju rektuma.13 Kako bi se opisale i druge lokalizacije duboke zdjeli~ne endometrioze do-dano je jo{ pet lokacija koje opisuju zahva}enost orga-na: crijeva (sigmoid, coecum, apendiks i ileum – FI), uterus (adenomioza-FA), ureter (intrinzi~na endome-trioza – FU) ili mjehur (FB) ili bolest locirana na dru-gim mjestima (FO). Prefix F dolazi od njema~ke rije~i »fremd« – vanjski.12,13 Radi jednostavnosti ENZIAN-Score je 2010. revidiran u tri stupnja s jednostavnom podjelom lezija do 1 cm, 1–3 cm i vi{e od 3 cm (tabli-ca 2.).8

Stoga smo intraoperacijski endometriozu u slu~aju prikazane pacijentice klasificirali kao rASRM stadij II te ENZIAN stadij RevE3A.

Znanje i vje{tine koje su se pro{irile razvojem endo-skopske kirurgije, ali i razumijevanje bolesti zaslu`ni su da je laparoskopija danas postala zlatni standard u lije-~enju bolesnica s endometriozom.14 Dokazano je da se bolesnice operirane laparoskopski brè oporavljaju, tre-baju manje analgetika i ranije otpu{taju iz bolnice {to zna~ajno snizuje cijenu zahvata.15,16 Laparoskopija ki-rurgu pruà dodatne prednosti, a to su pove}anje i bolje osvjetljenje promjena koje olak{avaju dijagnosticiranje i optimalno lije~enje endometrioze.17 Laparoskopsko lije~enje je metoda izbora u lije~enju endometrioze jer se zna~ajno umanjuje bol,14,18 a pove}ava plodnosti pa-cijentica nakon zahvata.14,19,20

Zaklju~ak

Laparoskopija je optimalna metoda lije~enja duboke zdjeli~ne endometrioze ukoliko se po{tuju na~ela koja uklju~uju adekvatnu prijeoperacijsku obradu pacijenta te iskustvo i vje{tinu kirurga.

Literatura

1. Gruppos Italiano per lo Studio Dell’ Endometriosi. Preva-lence and anatomical distribution of endometriosis in women with selected gynaecological conditions: results form a multi-centric Italian study. Hum Reprod 1994;9:1158.

2. Ranney B. Etiology, prevention, and inhibition of endome-triosis. Clin Obstet Gynecol 1980;23(3):875–82.

3. Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl J Med 1993;17:328(24):1759–69.

4. Viganò P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endo-metriosis: epidemiology and aetiological factors. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004;18(2):177–200.

5. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati R, Pasin R, Crosignani PG. Reproductive performance in infertile women with rectovaginal endometriosis: is surgery worthwhile? Am J Obstet Gynecol 2006;195(5):1303–10.

6. Donnez J, Pirard C, Smets M, Jadoul P, Squifflet J Surgical management of endometriosis. Best Pract Res Clin Obstet Gyn-aecol 2004;18(2):329–48.

7. The Revised American Society for Reproductive Medicine. Classification of endometriosis. Fertil Steril 1997;67:817–21.

8. Tuttlies F, Keckstein J, Ulrich U, Possover M, Schweppe KW, Wustlich M et al. ENZIAN Score. Eine Klassifikation der tiefen infiltrienden Endometriose. Zentralbl Gynakol 2005;127:275–81.

9. ]ori} M. Laparoskopsko lije~enje endometrioze – procje-na ovarijske rezerve. VII. Hrvatski kongres o ginekolo{koj endo-krinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi; Brijuni 10–13. 9. 2009.

10. The American Fertility Society. Classification of endome-triosis. Fertil Steril 1979;32:633–4.

11. Adamson GD. Endometriosis classification: an update. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23:213–20.

12. Haas D, Chvatal R, Habelsberger A, Wurm P, Schimetta W, Oppelt P. Comparison of revised American Fertility Society and ENZIAN staging: a critical evaluation of classifications of endometriosis on the basis of our patient population. Fertil Ste ril 2011;95(5):1574–58.

13. Tuttlies F, Keckstein J and Ulrich U. Staging in Deep In-filtrating Endometriosis. US Obstetr Gynecol 2011;6(1):14–16.

Tablica 2. revEnzian klasifikacija duboke zdjeli~ne endometrioze8

Table 2. revEnzian score classification of deep infiltrating endometriosis8

Ravnina / pelvischamber lines

Stadij / Level

ARektovaginalni septum – rodnica / Rectovaginal space – Vagina

BSakrouterini ligg. – zid zdjelice / Sacrouterine ligg. – Pelvis wall

CRektum – Sigma / Rectum – Sigmoid colon

1< 1 cm

Rev E sc 1A< 1 cm ~vor / < 1 cm nodule

Rev E sc 1B< 1 cm obostrano ligg.sc / < 1 cm ligg. sc. bilateral

Rev E sc 1C< 1 cm ~vor rektum-sigma / < 1 cm rectum – sigmoid colon nodule

21–3 cm

Rev E sc 2A1–3 cm ~vor / 1–3 cm nodule

Rev E sc 2B1–3 cm ~vorovi ligg. sc. / 1–3 cm ligg. sc. nodules

Rev E sc 2 C1–3 cm ~vor rektuma ili sigme / 1–3 cm rectum or sigmoid colon nodule

33 cm

Rev E sc 3A>3 cm ~vor / >3 cm nodule

Rev E sc 3B>3 cm

Rev E sc 3C>3 cm

Kratice: Rev – revidiran; E – Enzian; sc – score; ligg. sc. – ligamenta sacrouterinaAbbreviations: Rev – revised; E – Enzian; sc – score; ligg. sc. – ligamenta sacrouterina

160


^lanak primljen: 09. 10. 2012.; prihva}en: 11. 11. 2012. Adresa autora: dr. sc. Mario ]ori}, Klinika za ènske bolesti i poro|aje KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagre-bu, Petrova 13, 10000 Zagreb; e-mail: mcoric77ºgmail.com

14. Yeung PP Jr, Shwayder J, Pasic RP. Laparoscopic man-agement of endometriosis: comprehensive review of best evi-dence. J Minim Invasive Gynecol 2009;16(3):269–81.

15. Busacca M, Vignali M. Endometrioma excision and ovar-ian reserve: a dangerous relation. J Minim Invasive Gynecol. 2009;16(2):142–8.

16. Mais V, Ajossa S, Guerriero S et al. Laparoscopic mana-gement of endometriomas: a randomized trial versus laparoto-my. J Gynecol Surg 1996;12:41–6.

17. Wood C, Kuhn R, Tsaltas J. Laparoscopic diagnosis of en-dometriosis.Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2002;42(3):277–81.

18. Abbott J, Hawe J, Hunter D, Holmes M, Finn P, Garry R. Laparoscopic excision of endometriosis: a randomized, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2004;82(4):878–84.

19. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Cana-dian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997;24;337(4):217–22.

20. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in mini-mal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosi. Hum Reprod 1999;14(5):1332–4.,

VIJESTINEWS

� � �

18. SVJETSKI KONGRES O KONTROVERZAMA U OPSTETRICIJI, GINEKOLOGIJI I INFERTILNOSTI (COGI 2013)Be~, Austrija od 24. do 27. listopada 2013. u hotelu Hilton Vienna

Teme kongresa: • Perinatologija – Prenatalna dijagnostika, fetalni monitoring i ultrasonografi ja; • Infertilnost – In vitro fertilizacija, tehnologija potpomognute oplodnje, endoskopija i endometrioza; • Ginekologija – Menopauza, planiranje obi-telji, endoskopija, onkologija i adolescentska ginekologija

Rok za slanje saètaka: 12. srpanj 2013. Rok za ranu registraciju: 1. kolovoz 2013.

O kongresuNiz kongresa o kontroverzama u opstetriciji, ginekologiji i infertilnosti predstavlja jedinstvenu priliku za raspravu o

kontroverzama u svim poljima opstetricije, ginekologije i infertiliteta.

Odbor:

Fetomaternala medicina: Frank A. Chervenak, SAD; Dan Farine, Kanada

Tehnologija potpomognute oplodnje/In vitro fertilizacija: Zijiang Chen, Kina Rene Frydman, Francuska Victor Gomel, Kanada Patrizio Pasquale, SAD Carlos Simón Vallés, [panjolska

HPV: F. Xavier Bosch, [panjolska

Ginekologija / menopauza / planiranje obitelji / endometrioza / endoskopija: Leila Adamyan, Rusija Johannes Bitzer, [vicarska Luigi Fedele, Italija Andrea R. Genazzani, Italija Ludwig Kiesel, Njema~ka Alfred O. Mueck, Njema~ka Santiago Palacios, [panjolska Serge Rozenberg, Belgija Daniel S. Seidman, Izrael

Onkologija: Richard Moore, SAD

161


* Djelatnost za ginekologiju i porodni{tvo, Op}a bolnica Pula**Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Zagrebu Klinika za ènske bolesti i poro|aje, KBC Zagreb

RANI STADIJ HODGKINOVA LIMFOMA U TRUDNO]IEARLY STAGE OF HODGKIN’S LYMPHOMA IN PREGNANCY

Mirela Markanovi} Mi{an,* Mislav Herman,** Josip \elmi{,** Marina Ivani{evi}**

Prikaz bolesniceKlju~ne rije~i: Hodgkinov limfom, trudno}a, kemoterapija, kortikosteroidna terapija

SAÈTAK. Prikazan je slu~aj Hodgkinovog limfomaranog stadija (IIa) kod 30-godi{nje trudnice koji je prvotno okarak-teriziran kao bolest ma~jeg ogreba. Devet mjeseci od prvih znakova limfadenopatije bolesnica je ostvarila trudno}u metodom pomognute oplodnje. Citolo{ka punkcija i biopsija limfnih ~vorova vrata u~injena je u 22. tjednu trudno}e i postavljena patohistolo{ka dijagnoza Hodgkinovog limfoma. Spora progresija bolesti, odsustvo simptoma i poodmakla dob trudno}e, konzilijarnom odlukom su bili razlog odgode kemoterapije do zavr{etka trudno}e. Kortikosteroidna tera-pija pokazala se u~inkovitom u kontroli veli~ine periferne adenopatije. Nakon spontanog prsnu}a plodnih ovoja u 34. tjednu, u~injen je carski rez i poro|eno zdravo ènsko novoro|en~e. Nakon poro|aja u~injen je to~an stadij bolesti i bolesnica je zapo~ela s primjenom kombinirane kemoterapije po shemi ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbamazin) uz nastavak primjene kortikosteroidne terapije. Bolesnica ambulantno prima navedenu terapiju koju uredno podnosi, a dijete uredno napreduje.

Case reportKey words: Hodgkin’s lymphoma, pregnancy, chemotherapy, corticosteroids

SUMMARY. We present the case of a 30-year old pregnant woman with an early stage (IIa) Hodgkin’s lymphoma, which was initially characterized as a cat scratch disease. Nine months after the first signs of lymphadenopathy, during which the patient became pregnant by means of a fertility procedure, additional cytology punctioning and excisional lymph node biopsy was performed. The final pathohistologic diagnosis was made in the 22nd week of pregnancy, pointing to the Hodgkin’s lymphoma. The advisory council delayed chemotherapy until the termination of pregnancy due to slow dis-ease progression, lack of symptoms, and late gestational age. Corticosteroid therapy was effective in controlling the size of peripheral lymphadenopathy. After a spontaneous rupture of membranes in the 34th week, a cesarean section was performed, resulting in the delivery of a healthy female newborn. Precise staging of the disease was performed after the delivery, at which point the patient was administered a combined ABVD (Doxorubicin, Bleomicyn, Vinblastin, Dakar-bamazin) chemotherapy with ongoing corticosteroid therapy. The patient is now receiving an out hospital of chemo-therapy which she is managing satisfactorily with a child who is developing appropriately.

Uvod

Hodgkinov limfom je rijetka bolest u trudno}i s po-javno{}u 1:1000 do 1:6000 trudno}a. Trudno}a oteàva ranu dijagnozu i procjenu to~nog stadija bolesti zbog ograni~enja kori{tenja radiolo{kih slikovnih prikaza koje imaju potencijalni teratogeni efekt na plod.

Ovaj slu~aj prikazuje sporo progresivni Hodgkinov limfom ranog stadija u trudno}i, neprepoznat u po~etnoj obradi. Unato~ porastu podataka iz literature koji uka-zuju na sve ve}u sigurnost kori{tenja kombinirane ke-moterapije u trudno}i, pristup u lije~enju rane fazi bole-sti treba ostati individualiziran. U na{em slu~aju, procje-nom rizika progresije bolesti kod trudnice i nepovoljnog u~inka kemoterapije na plod, odgo|eni pristup u lije-~enju bolesti pokazao se uspje{nim.

Prikaz bolesnice

B.M., 30-godi{njakinja upu}uje se u Kliniku zbog po-ve}anog ~vora kojeg je uo~ila na lijevoj strani vrata bez popratnih subjektivnih smetnji. Nije teè bolovala. Bila je u obradi primarnog steriliteta zbog mu{kog ~imbe-nika neplodnosti.

Klini~ki pregled utvrdio je bezbolni uve}ani paket limfnih ~vorova s lijeve strane vrata. Laboratorijski pa-

rametri su bili u granicama referentnih vrijednosti. Dva mjeseca od pojave limfnih ~vorova, citolo{kom anali-zom punktata promjenjenih limfnih ~vorova dobivena je nekroti~no-gnojna upala te je postavljena sumnja na bolest ma~jeg ogreba (uzro~nik: Bartonella henselae). Provedena je antibiotska terapija azitromicinom, ali nije do{lo do smanjenja limfnih ~vorova. Mjesec dana nakon punkcije, serologijom je isklju~ena akutna infekcija B. henselae (titar IgM negativan, titar IgG 512). Nakon 4 mjeseca od pojave ~vorova bolesnica ostvaruje trudno}u u prvom postupku izvantjelesne oplodnje (IVF et ET). Po~etkom II. tromjese~ja primje}uje porast limfnih ~vo-rova te se upu}uje na daljnju obradu. U 22. tjednu trud-no}e, ponovljena citolo{ka i patohistolo{ka analiza punktata potvr|uju Hodgkinov limfom-podtip nodular-na skleroza. Bolesnica nema simptome povi{ene tjele-sne temperature, no}nog znojenja i gubitka tjelesne te-ìne (B simptomi) koji prema Ann Arbor klasifikaciji ukazuju na ve}u pro{irenost bolesti i predstavljaju ne-gativni prognosti~ki ~imbenik za Hodgkinov limfom (tablica 1). Daljnjom obradom u~ini se magnetska re-zonanca (MR) vrata i prsnog ko{a koji pokaè konglo-merat limfnih ~vorova vrata supraklavikularno lijevo veli~ine 5,3×3,4 cm te prednjeg medijastinuma veli~i-ne 10.5×5.2 cm. MR-om trbuha i zdjelice nisu na|eni

162

Gynaecol Perinatol 2012;21(4):161–164 Markanovi} Mi{an M. i sur. Rani stadij Hodgkinova limfoma u trudno}i

uve}ani limfni ~vorovi i lezije u parenhimatoznim orga-nima i organima zdjelice osim pove}anih supradijafrag-malnih limfnih ~vorova veli~ine 3cm. Hodginov limfom se nakon u~injene obrade klasificirao u stadij IIa te se inicijalno ordinirala kortikosteroidna terapija, Medrol 2×32 mg dnevno. Hematolo{ki konzilij donosi odluku nastavka primjene kortikosteroidne terapije s obzirom na dobro stanje bolesnice, spori rast tumora i visinu ge-stacijske dobi. U Klinici za ènske bolesti i poro|aje trudno}a je nadzirana rutinski. U 28. tjednu trudno}e ponovljeni MR trbuha i zdjelice je prikazao supradija-fragmalne limfne ~vorove u regresiji (3×2,2 cm). U 33. tjednu trudno}e zbog progresije limfnih ~vorova na vratu i zna~ajno povi{enu sedimentaciju eritrocita (86 mm/h) uz uredan ostali klini~ki nalaz i subjektivno stanje pacijentice, pove}a se terapijska doza Medrola na 3×32 mg dnevno uz Peptoran 150 mg. U 34. tjednu trud-nica se prima u Kliniku zbog prijevremenog prsnu}a plodnih ovoja, bez trudova i s nezrelim cervikalnim na-lazom. Elektivnim carskim rezom porodi se vitalno ̀ en-

sko nedono{eno novoro|en~e poro|ajne teìne 2030 g, duljine 43 cm, Apgara 10/10, pH 7,23 te se preda na daljnju neonatolo{ku skrb. Babinje protje~e uredno. Pa-tohistolo{ki izgled posteljice je uredan. Babinja~a mje-sec dana nakon poro|aja zapo~inje s primjenom kom-binirane kemoterapije po protokolu ABVD (doksorubi-cin, bleomicin, vinblastin, dakarbamazin) uz nastavak primjene kortikosteroidne terapije. Po zapo~injanju te-rapije u~ini se PET/MSCT koji pokaè pove}ane limfne ~vorove supra/infraklavikularne regije obostrano, pove-}ane medijastinalne i limfne ~vorove lijeve aksile te u lijevom dijelu sakruma jednu osteoliti~nu leziju. Bole-snica se ambulantno lije~i, a navedenu terapiju uredno podnosi. Dijete uredno napreduje.

Rasprava

Limfom je po u~estalosti ~etvrti malignom u trudno-}i. Predominantno se radi o Hodgkinovom limfomu ~ija se vr{na incidencija poklapa u reproduktivnoj dobi ̀ ena. Za razliku od njega, non-Hodgkinov limfom u trudno}i ima rijetku pojavnost. Hodgkinov limfom je neoplasti~ni poreme}aj porijeklom iz limfati~kog tkiva, karakterizi-ran je prisutno{}u patognomoni~nih malignih tzv. Reed--Sternbergovih i Hodgkinovih stanica u limfnom ~voru ili tkivu. Trudno}a ne pogor{ava bolest i ne utje~e nepo-voljno na ukupno preìvljenje bolesnica. Sama bolest nema utjecaj na plod.5

Po~etak Hodgkinovog limfoma se o~ituje klini~kom slikom bezbolne periferne limfadenopatije (na vratu 70%, pod pazuhom 20%, u preponi 10%). Simptomi i znakovi poput umora, osje}aja gubitka zraka, anemije, trombocitopenije i povi{ene sedimentacije preklapaju se sa simptomima vezanim za trudno}u i time oteàvaju ranu dijagnozu maligniteta koja je izuzetno va`na zbog odluke o nastavku trudno}e i planiranja terapije. Karak-teristi~ne su pojave simptoma poput mr{avljenja, no}nih znojenja, vru}ice, nejasne boli u abdomenu i suhog ka{lja. U samom po~etku obrade, pojava bezbolne i tvr-de limfadenopatije moè biti pogre{no interpretirana i kao toksoplazmoza, bolest ma~jeg ogreba, sarkoidoza i tuberkuloza.1

Pri sumnji na Hodgkinov limfom punktira se limfni ~vor uz citomorfolo{ku analizu nakon ~ega obvezno sli-jedi biopsija ~vora uz patohistolo{ku analizu kojom se postavlja definitivna dijagnoza i histolo{ki podtip. No-dularna skleroza je podtip koji dominira jednako u op}oj populaciji i u trudno}i.2 Pri analizi punktata, histolo{ke slike Hodgkinovog limfoma i reaktivnog limfadenitisa uzrokovanog bole{}u ma~jeg ogreba ili toksoplazmoze mogu biti sli~ne i to zbog nespecifi~nog nalaza nekro-ti~nog sadràja i malih grupa epiteloidnih stanica u limf-nom ~voru. U diferenciranju bolesti, negativni serolo{ki rezultat isklju~uje infektivne bolesti.

Stadij pro{irenosti bolesti utvr|uje se prema modifi-ciranoj »An Arbor« klasifikaciji koja stupnjuje bolest prema broju lokalizacija u kojem je tumorsko tkivo smje{teno i prisutnosti ili odsutnosti op}ih simptoma (A i B simptomi). Op}i simptomi se javljaju u manje od

Tablica 1. Ann Arbour klasifikacija HLTable 1. Ann Arbour staging clasification for HL

Stadij/Stage Definicija/Definition

I Zahva}enost jedne regije limfnih ~vorova ili limfne strukture (slezena, timus, Waldeyerov prsten)(I) ili jednog ekstralimfati~nog organa (IE)/ Involvement of a single lymph node region or lymphoid structure (e.g. spleen, thymus, Waldeyer’s ring) (I), or single extralymphatic site (IE)

II Zahva}enost dvije ili vi{e regija limfnih ~vorova na istoj strani dijafragme (II) ili zahva}enost jednog ekstranodalnog organa s regijom limfnih ~vorova s iste strane dijafragme (IIE)/ Involvement of two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm, or localized contiguous involvement of only one extranodal organ/site and lymph node region on the same side of the diaphragm (IIE)

III Zahva}enost regija limfnih ~vorova s obje strane dijafragme (III), koje moè biti udruèno s zahva}eno{}u slezene (IIIS) ili s lokaliziranom zahva}eno{}u ekstranodalnog organa (IIIE) ili oboje (IIISE)/ Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm (III), which may be accompanied by involvement of the spleen (IIIS) or by localized contiguous involvement of only one extranodal organ site (IIIE) or both (IIISE)

IV Difuzna ili diseminirana zahva}enost jednog ili vi{e ekstranodalnih organa ili tkiva, s ili bez zahva}enim limfnim ~vorovima/ Diffuse or disseminated involvement of one or more extranodal organs or tissues, with or without associated lymph node involvement

Oznake koje se upotrebljavaju za bilo koji stadij/ Designations applicable to any stage

A Nema simptoma / No symptomsB Povi{ena temperatura (>38°C), profuzno no}no znojenje,

neobja{njiv gubitak na tjelesnoj teìni >10% unatrag zadnjih 6 mjeseci/ Fever (temperature > 38°C), drenching night sweats, unexplained loss of > 10% of body weight within the preceeding 6 months

E Zahva}enost jednog ekstranodalnog podru~ja s pripadaju}om ili proksimalnom regijom limfnih ~vorova/ Involvement of a single extranodal site that is contiguous or proximal to the known nodal site

163


10% bolesnika kod kojih se utvrdi Hodgkinov limfom. Prema stadiju bolesti i op}im simptomima se procjenju-je prognoza preìvljenja i odre|uje terapija (tablica 1). Inicijalna procjena stadija bolesti temelji se na anamne-sti~kim podacima, fizikalnom pregledu, rutinskoj anali-zi krvi, rendgenskoj snimci prsnog ko{a i MSCT-u vra-ta, prsnog ko{a, trbuha i zdjelice. MSCT prikaz daje najbolju procjenu pro{irenosti bolesti, no u trudno}i se ne preporu~a zbog potencijalnog teratogenog efekta na plod. Limfografija je tako|er vrijedna dijagnosti~ka pretraga koja se zbog izlaganja ioniziraju}im zrakama ne preporu~a u trudno}i. MR i ultrazvu~na dijagnostika su alternativa rentgenskim prikazima u trudno}i. Biop-sija ko{tanog tkiva se vr{i u prisutnosti B simptoma; klini~kim stadijima IIB do IV; i kod bolesnika s prisut-nom anemijom, leukocitopenijom i trombocitopenijom. U trudno}i je ona prihva}ena dijagnosti~ka metoda.

Kod ranog stadija (I i II) petogodi{nje preìvljenje nakon lije~enja je 90–100%. Uobi~ajena je dodatna po-djela bolesnika u tom stadiju na one s povoljnom i nepo-voljnom prognozom bolesti, na {to utje~e dob bolesni-ka, nazo~nost B simptoma, broja zahva}enih regija i veli~ine medijastinalnih limfnih ~vorova.3 Stadiji s ne-povoljnom prognozom bolesti nose ne{to niè o~ekivani postotak preìvljenja pa je zbog toga i terapijski pristup agresivniji.

U ranim stadijima bolesti naj~e{}e se koristi kombi-nirana kemoterapija bez radioterapije. Rizik embrional-ne/fetalne smrti i pojave malformacija ovisi o dobi trudno}e, vrsti i dozi primjenjenog agensa. Istraìvanja s duljim razdobljima pra}enja su pokazala kako najve}i broj bolesnika umire od komplikacija nastalih lije~e-njem te zbog rekurentnog limfoma, sekundarne maligne bolesti, kardiovaskularnih i plu}nih komplikacija uspo-re|uju}i ih sa brojem umrlih od osnovne bolesti.4,5 Iako postoje dokazi o sigurnosti kori{tenja kemoterapije u trudno}i, odluka o njenoj primjeni treba biti individual-no razmatrana, uz suradnju trudnice i njezine obitelji te stru~ne konzultacije hematologa i opstetri~ara.

Ve}ina smjernica preporu~a kori{tenje ABVD kemo-terapijskog protokola u trudno}i. Za MOPP (mekloreta-min, vinkristin, prokarbazin i prednizon), BEACOPP (bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vin-kristin, prednizon i prokarbazin) i Stanford V (meklore-tamin, doksorubicin, vinblastin, prednizon, vinkristin, bleomicin i etopozid) protokole postoji malo podataka o sigurnosti kori{tenja u trudno}i pa se smatraju alterna-tivnim izborom lije~enja.3,6,7

U prvom tromjese~ju se ne preporu~a primjena ke-moterapije zbog rizika za nastanak velikih malforma-cija u toku embriogeneze. Preporu~a se odgoda kemote-rapije do drugog trimestra, dok kod brzo progresivnih limfoma neizbjeàn je medicinski indiciran prekid trud-no}e i {to brà primjena kemoterapije. U drugom i tre}em trimestru po sada{njim smjernicama preporu~a se kori{tenje kemoterapije i u ranim stadijima bolesti uz pa`ljivu procjenu mogu}nosti izlje~enja bolesnice, a pritom minimaliziranja potencijalnog {tetnog djelo-

vanja na plod. U ranom stadiju sporo progresivnog Hodgkinovog limfoma s dobrom prognozom, savjetuje se individualan pristup s mogu}no{}u odgode terapije do zavr{etka trudno}e.3,8

Radioterapija u kombinaciji s kemoterapijom je ta-ko|er jedan od pristupa koji se koristi u ranom stadiju bolesti. U primjeni radioterapije treba uzeti u obzir izla-ganje embrija/fetusa iradijaciji koje }e ovisiti o neko-liko faktora: primjenjenoj dozi i {irini zra~enja te udalje-nosti embrija/fetusa od granice zra~enja. U prvom tro-mjese~ju izlaganje radijaciji preko 0,1–0,2Gy moè uzrokovati te{ke kongenitalne malformacije, a u dru-gom i tre}em tromjese~ju karcinogeni efekt radijacije pove}ava rizik nastanka leukemije i solidnih tumora. Radioterapija u kombinaciji s kemoterapijom je oprav-dana u trudno}i samo kada se radi o zahva}enosti supra-dijafragmalnih limfnih ~vorova.3,7

Kortikosteroidna terapija koja je kori{tena kod na{e trudnice, kori{tena je s ciljem da privremeno zaustavi progresiju bolesti i smanji tumorsko tkivo. Visoke doze kortikosteroida su limfotoksi~ne tj. uni{tavaju limfocite koji se nezaustavljivo mnoè kod limfoma. Taj na~in djelovanja jo{ nije u potpunosti obja{njen. U kombina-ciji sa kemoterapijom cilj im je prolongirati ili trajno dovesti bolesnika u remisiju.

Ne postoje prospektivna istraìvanja o preìvljenju bolesnica, a koja su uspore|ivala odgo|eni pristup i pri-mjenjenu kemoterapiju.9,10 O vremenu dovr{enja trud-no}e zajedno trebaju odlu~iti opstetri~ar, hematolog i pacijentica. Kad god je mogu}e, treba poku{ati odràti trudno}u do termina. Ukoliko postoji ugroèno zdravlje majke i djeteta, treba poku{ati odgoditi poro|aj barem do 34-tog tjedna, tj. do fetalne plu}ne zrelosti. Nije do-kazano da u trudnica s Hodgkinovim limfomom koje su koristile kemoterapiju postoji ve}i rizik prematuriteta i intrauterinog zastoja rasta.5 Carski rez se ne preporu~a osim u slu~aju opstetri~ke indikacije ili potrebe laparo-tomijskog stupnjevanja bolesti. Posteljica je organ koji moè smanjiti ili prevenirati prijenos lijeka fetusu, dije-lom zahvaljuju}i sposobnosti biotransformacije. Zbog nedovoljnog poznavanja metabolizma, postoji sve ve}i interes u prou~avanju efekta djelovanja pojedinog ke-moterapijskog agensa. Kada se primjenjuje kemotera-pija, treba je prestati koristiti tri tjedna prije planiranog poro|aja zbog potencijalnog mijelosupresivnog efekta na fetus. U bolesnica kod kojih je kori{ten odgo|en pri-stup, nakon poro|aja treba u {to kra}em vremenu pono-viti procjenu stupnja bolesti i zapo~eti s lije~enjem uz planiranu ablaktaciju.

Kod na{e bolesnice MSCT nalaz je pokazao zahva-}enost ve}eg broja regija u odnosu na ultrazvuk i MR tijekom trudno}e ~emu treba pridodati i zna~aj proti-canja vremena izme|u tih dijagnosti~kih metoda. No takvim postupkom omogu}ena je to~na procjena stadija bolesti nakon poro|aja i odabir vrste terapijskog proto-kola temeljen na procjenjenom stadiju uz izbjegnut {te-tan u~inak kemoterapije na plod.

164


^lanak primljen: 11. 07. 2012.; prihva}en: 07. 12. 2012. Adresa autorice: Dr. Mirela Markanovi} Mi{an, Djelatnost za ginekologiju, Zagreba~ka 30, 52100 Pula; e-mail: markanovic-misanºgmail.com

Literatura

1. Cunningham FG. Lymphoid Cell Malignancies. U: Cun-ningham FG, Leveno K, Bloom S, Hauth J, Rouse D, Spong C, Williams Obstetrics 23rd edition, McGraw-Hill. 2010:1197–1998.

2. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, Kamel OW. Preg-nancy-associated lymphomas. A Clinicopathologic study. Can-cer. 1996;78(2):304–10.

3. Yahalom Y. Management of Classical Hodgkin lymphoma during pregnancy. In: UpToDate, Connor RF, UpToDate, Walt-ham, MA, 2012.

4. Armitrage OJ. Early-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010;363:653–62.

5. Lishner M, Zemlickis D, Degendorfer P, Panzarella T, Sut-cliffe SB, and Koren G. Maternal and foetal outcome following Hodgkin’s disease in pregnancy. Br J Cancer 1992;65(1):114–7.

6. Brewer M, Kueck A, Runowicz CD. Chemotherapy in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2011;54:602–18.

7. Pereg D, Koren G, Lishner M. The treatment of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma in pregnancy. Haematologica 2007;92:1230–7.

8. Bachanova V, Connors JM. How is Hodgkin lymphoma best treated? ASH evidence-based review 2008. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008;2008:33–4.

9. Jacobs C, Donaldson SS, Rosenberg SA, Kaplan HS. Man-agement of the pregnant patient with Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 1981;95:669.

10. Gelb AB, van de Rijin M, Warnke RA, Kame OW. Preg-nancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 1996; 78:304.

VIJESTINEWS

� � �

XI WORLD CONGRESS OF PERINATAL MEDICINEMoscow, Russia, June 19th–22nd, 2013

ABSTRACT SUBMISSION DEADLINE for the XI World Congress of Perinatal Medicine(Moscow, Russia, June 19th–22nd, 2013)

Abstracts of original investigation in Perinatal Medicine are welcomeThe abstract deadline is February 28, 2013The abstract form and instructions for submission can be found at the following website: www.wcpm2013.orgOral Communications and Posters will be selected by the Organizing Committee – all abstracts will be published in a Special Issue of the Journal of Perinatal MedicineThe top twelve abstracts will be presented as Oral Communications in the Opening Plenary Session – the remaining will be presented as PostersAwards will be given to the top Oral and Poster presentationsSubmission of abstracts requires that the presenting author is pre-registered to attend the XI World Congress of Perinatal Medicine in Moscow; the link for registration is the following: www.mcaevents.org/t/01/wcpm2013-1/RegistrationForm.aspxInformation about the Congress can be obtained at the following website: www.wcpm2013.orgA preliminary program is also available at the website of the Congress.

The meeting has a unique and stimulating program and the faculty consists of the leaders of the fi eld in Perinatal Medicine.

We look forward to welcoming you to Moscow, Russia

Informations: Via A. Binda, 34 | 20143 MilanoPh. +39 02 3493 4404; Fax +39 02 3493 4397info�mcaevents.org | www.mcaevents.org

••••

•

••

••

165

PISMO UREDNIKULETTER TO THE EDITOR

Komplikacije abdominalne drenaè u ginekologiji i opstetriciji

Complications of the abdominal drainage in gynecology and obstetrics


Po{tovani gospodine uredni~e!Abdominalna drenaà opravdani je dio laparotomije

ili laparoskopije zbog potrebe za evakuacijom ili kon-trolom intraabdominalnog sadràja (dijagnosti~ka, pre-ventivna ili terapijska drenaà). U ginekologiji i opste-triciji se naj~e{}e koristi kod akutnoga abdomena i pe-ritonitisa (npr. kompleksne upalne zdjeli~ne bolesti i intraabdominalnog krvarenja), kompliciranih operacij-skih zahvata (npr. duboke zdjeli~ne endometrioze, ope-tovanih laparotomija – plasti~nog i adhezivnog pelveo-peritonitisa s krvarenjem itd.). Struka preporu~a meke gumene ili silikonske drenove koji se postavljaju na za-seban otvor uz ranu ili kroz ubodni otvor troakara kod laparoskopije i postave na sustav s negativnim tlakom (sukcijska drenaà).

Rijetke, ali mogu}e komplikacije abdominalne dre-naè opisane u literaturi su fibrozna reakcija tkiva, op-strukcija i perforacija tankog ili debelog crijeva, ileus, hernijacija, propu{tanje sadràja bilijarne ili digestivne anastomoze, krvarenje, infekcija te upadanje nefiksira-nog drena u trbu{nu {upljinu.1,2 Tako su, dodu{e u sta-rijoj kirur{koj literaturi, opisana i uklje{tenja crijevnih vijuga u drena`nom kanalu.2–5 Unaprije|enjem opera-cijske tehnike prema minimalno invazivnoj kirurgiji la-paroskopijom, opisani su prikazi slu~ajeva s prolapsom ili inkarceriranom hernijacijom naj~e{}e velike trbu{ne maramice kroz ubodne kanale ili pak drena`ne kanale, pa neki operateri predlaù {ave fascije kao prevenciju komplikacije.6

Na Klinici za ginekologiju i porodni{tvo Klini~ke bol-nice »Sveti Duh« u posljednjih 7 godina imali smo dva slu~aja izravnih komplikacija povezanih s abdominal-nom drenaòm: ileus i peritonitis zbog perforacije tan-kog crijeva i inkarcerirani prolabirani omentum. U oba slu~aja drenaà je bila sukcijska, velikim polukrutim si-likonskim tzv. abdominalnim drenom {irine 1,6 cm, s nekoliko perforacijskih otvora na drenu.

Prvi slu~aj: Kod 55.-godi{nje bolesnice u~injena je donja medijana relaparotomija zbog akutnog abdomena i pelveoperitonitisa, te adneksektomija zbog tuboova-rijskoga abscesa uz drenaù. Zbog stalne sekrecije dren se izvadi tre}i postoperacijski dan vrlo te{ko. Drugi dan po va|enju drena bolesnica je razvila sliku ileusa i di-fuznog peritonitisa, te se indicira opetovana relaparoto-mija i na|e perforacija tankog crijeva (ileuma) uz mje-sto gdje je bila drenaà uz adhezivni ileus. U~inila se adhezioliza i primarni {av crijeva uz lavaù i drenaù trbu{ne {upljine. Poslijeperacijski tijek protekao je ured-no. Najvjerojatnije se zbog negativnog tlaka crijevna

vijuga uklje{tila u otvor drena, pa se perforacija zadesi-la tijekom oteàne ekstrakcije drena, kako je opisano.

Drugi slu~aj: Tijekom opetovanog carskog reza iz opstetri~ke indikacije zbog ja~eg krvarenja tijekom ope-racije i krvarenja u vezikouterinom prostoru, postavi se sukcijska drenaà koja se izvadi drugi postoperacijski dan. Po va|enju drena kroz drena`ni kanal prolabiralo je oko 10 cm velikog omentuma koji se inkarcerirao i nije ga bilo mogu}e vratiti u trbu{nu {upljinu (slika 1.). U~i-nila se relaparotomija i resekcija prolabiranog in kar-ceriranog omentuma uz uredan poslijeoperacijski tijek.

Slika 1. Inkarcerirani veliki omentum nakon va|enja abdominalnoga drena

Abdominalnu drenaù valja individualno procijeniti kod ginekolo{ko-opstetri~kih laparotomija zbog kon-trole ili evakuacije krvi, eksudata ili gnoja. Potrebno je po{tivati temelje gravitacijske ili sukcijske drenaè i op-timalno, ne predugo (1–2 dana) trajanje drenaè zbog mogu}e tkivne reakcije, zna~ajno ve}e incidencije her-nijacije trbu{ne stijenke te erozije ili perforacije trbu{nih organa kod duèg ostavljanja drena.

Svakako treba promi{ljati na izbor drenova koji mogu biti ponu|eni od raznih proizvo|a~a i razne kvalitete. Kako se danas ponajve}ma koristi tzv. sukcijska (nega-tivnim tlakom), a rije|e gravitacijska drenaà, tako i izbor drenova i drena`nog sustava sa spremnikom ne bi trebao biti upitan. Rigidni, ~vrsti i kruti drenovi {iro-kih dimenzija s velikim perforacijskim otvorima imaju ve}u incidenciju postoperacijskih komplikacija. Upo-raba mekih, elasti~nih, multilokularnih, tankih i kemij-ski inertnih silikonskih drenova s malim otvorima i uskih dimenzija imaju isti u~inak posebice ako se radi o

166

Gynaecol Perinatol 2012;21(4) Pismo uredniku

suk cijskoj drenaì. Izbor potonje drenaè zasigurno smanjuje mogu}e komplikacije koje jesu vrlo rijetke, ali su povezane s ponovnom potrebom opetovanih laparo-tomija i zbrinjavanja ozljeda crijeva ili omentuma {to zna~ajno pogor{ava perioperacijski morbiditet.

U svjetlu mogu}ih legislativnih posljedica treba pro-mi{ljati i navesti spomenute vrlo rijetke mogu}e kom-plikacije drenaè koje smo naveli u prikazu dva slu~aja kao pravilno indicirane.

Prof. dr. sc. Dubravko Habek, dr. med.Prof. dr. sc. @arko Ra{i}, dr. med.Matija Prka, dr. med.Klinika za ginekologiju i porodni{tvo i Klinika za kirurgiju, KB »Sveti Duh«, Sveti Duh 64, 10000 Zagreb

Literatura

1. Van Hee R. Complications of drainage. Acta Chir Belg 1983;5:340–4.

2. Mlinari} I. Dren i drenaà. Medicinska enciklopedija II. dopunski svezak, Zagreb 1986, str. 125–6.

3. Wrable J Jr. Small bowel incarceration in a drain site her-nia. N J Med 1986;83:181–2.

4. Werner G, Sundermann H. Small intestine incarceration af-ter lateral abdominal drainage. Zentralbl Chir 1981;106:1437–8.

5. Tielmann HJ, Rumpf KD. Intestinal loop incarceration in the drainage canal. A rare cause of postoperative ileus. Zentralb Chir 1989;114(20):1367–70.

6. Toub DB, Campion MJ. Omental herniation through a 5-mm laparoscopic cannula site. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1994;1:413–4.

167

Prof. dr. sc. ANTE DRA@ANÎ](29. 11. 1928. – 01. 01. 2013.)

Dana 1. sije~nja 2013. godine napustio nas je u 85. godini ìvota prof. dr. sc. Ante Draàn~i}, dugogodi{nji djelatnik Klinike za èn-ske bolesti i poro|aje koji je gotovo cijeli svoj radni vijek proveo u Klinici te svojim radom i zalaganjem pridonio njenom ugledu u nas i u svijetu. Prof. dr. sc. Ante Dra ̀ an~i} je ro|en 29. studenoga 1928. godine u [ibeniku. Srednju {kolu je poha|ao u [ibeniku i u Zagre-bu. Maturirao je u Klasi~noj gimnaziji u Zagrebu 1947. godine. Di-plomirao je 1953. godine na Medicinskom fakultetu Sveu~ili{ta u Zagrebu. Pripravni~ki sta` je obavio u Op}oj bolnici u Vara`dinu, a od listopada 1955. godine do listopada 1958. godine radio je kao sekundarni lije~nik u Kirur{kom odjelu Op}e bolnice u Vara`dinu. U Kliniku za ènske bolesti i poro|aje Medicinskog fakulteta u Za-grebu primljen je 1. listopada 1958. godine. U Klinici je proveo cijeli svoj radni vijek sve do umirovljenja 1994. godine. Spe-cijalisti~ki ispit iz ginekologije i porodni{tva po loìo je 1961. godi-ne, a 1966. obranio doktorat znanosti. 1970. godine je izabran za naslovnog docenta, 1972. godine za docenta, 1976. godine za izvan-rednog i 1980. godine za redovitog profesora ginekologije i po-rodni{tva. Za voditelja Odjela patologije trudno}e je izabran 1973. godine, a 1979. godine za pro~elnika Zavoda za perinatalnu medi-cinu. Pro~elnik Katedre za ginekologiju i porodni{tvu Medicinskog fakulteta u Zagrebu je bio od 1991. do 1994. godine.

Punih 36 godina rada u Klinici prof. Ante Draàn~i} se intenzivno bavio stru~nom, nastavnom i znanstvenom djelatno{}u. Prou~avao je fiziologiju i patologiju trudova i fiziologiju i patologiju fetalnog rasta. Unapredio je skrb dijabeti~nih trudnica u Republici Hrvatskoj. Uveo je sljede}e dijagnosti~ke i terapijske postupke: amnioskopiju, amniocentezu, kardiotokografiju, pH-metriju, intrauterinu transfuziju fetusa, tokolizu u lije~enju prijete}ih ura-njenih poro|aja i heparinsku terapiju u prevenciji i lije~enju diseminirane intravaskularne koagulacije kod raznih pato lo{kih trudno}a.

U dodiplomskoj nastavi prof. Ante Draàn~i} je odràvao predavanja, seminare i vje`be studnentima. Poslije-diplomski studij iz perinatalne medicine je organizirao 1978. godine. Studij je tijekom 15 godina poha|alo vi{e od 250 polaznika, ginekologa-opstetri~ara i pedijatara, prete`no iz Hrvatske, ali i iz drugih republika i pokrajina biv{e Jugoslavije. Kao predava~ je sudjelovao u poslijediplomskim studijima iz klini~ke pedijatrije, nefrologije, klini~ke farmakologije, imunologije, endokrinologije, medicinske genetike, medicinske citologije, ultrazvu~ne dijagnostike i dijabetologije. Bio je organizator i voditelj osam te~ajeva trajnog medicinskog usavr{avanja iz ginekologije i peri-natologije te predava~ na te~ajevima usavr{avanja iz dijabetologije.

Tijekom punih 30 godina prof. Ante Draàn~i} je bio ~lan Znanstveno-nastavnog vije}a Medicinskog fakulteta. Bio je ~lan Vije}a za poslijediplomsku nastavu Medicinskog fakulteta te tajnik Odbora za znanstveno-istraìva~ki rad fakulteta.

Znanstvena djelatnost prof. Ante Draàn~i}a o~ituje se u brojnim objavljenim radovima. Ukupno je objavio vi{e od 450 znanstvenih i stru~nih radova u doma}im i me|unarodnim ~asopisima. Objavio je ~etiri knjige, a autor je poglavlja u 11 knjiga. Bio je voditelj pet znanstvenih projekata Ministarstva znanosti i tehnologije Republike Hrvatske. U 15 obranjenih doktorata znanosti i 21 znanstvenom magisteriju bio je mentor. Bio je redoviti ~lan Aka-demije medicinskih znanosti Hrvatske od 1972. godine.

Organizirao je brojne simpozije, kongrese i intersekcijske sastanke u zemlji i inozemstvu. Ogromna je zasluga prof. Ante Draàn~i}a u redovitom organiziranju »Perinatalnih dana«. Hrvatsko dru{tvo za perinatalnu medicinu je 2003. godine za zasluge prof. Draàn~i}a u unapre|enju perinatalne medicine uvelo naziv za kongrese perinatalne medicine »Perinatalni dani Ante Draàn~i}«. Ante Draàn~i} je jedan od utemeljitelja »Alpe-Adria meetings of Perinatal Medicine«. ^lan je FIGO-a (Internation Federation of Gynecology and Obstetrics), EAPM-a (European Association of Perinatal Medicine), DPSG-a (Diabetic Pregnancy Study Group of European Association for Study

IN MEMORIAMOBITUARIES

168

Gynaecol Perinatol 2012;21(4) In memoriam

of Diabetes) i New York Academy of Sciences. Ante Draàn~i} je bio ~lan uredni{tva ~asopisa Lije~ni~ki vjesnik (1963–1974), od 1985. godine je urednik ~asopisa Jugoslavenska ginekologija i perinatologija, od 1992. godine je urednik ~asopisa »Gynaecologia et Perinatologia«.

Prof. Draàn~i} je bio od 1956. godine do 1958. godine tajnik Vara`dinske podru`nice HLZ-a, a od 1968.–1972. godine tajnik Ginekolo{ke sekcije HLZ-a, predsjednik Sekcije za perinatalnu medicinu od 1973.–1977. godine, predsjednik Ginekolo{ke sekcije u dva mandata (1984.–1988., 1988.–1992.), te od 1995.–1999. godine ponovno predsjednik Hrvatskoga dru{tva za perinatalnu medicinu. Bio je ~lan Glavnog odbora HLZ-a u mandatu 1989.–1992., a 1993.–1996. predsjednik HLZ-a. Bio je prvi predsjednik Udruènja za perinatalnu medicinu Jugoslavije (1979.–1982. godine).

Kao ~lan Upravnog odbora Hrvatskog dru{tva za perinatalnu medicinu zasluàn je da je dru{tvo prihva}eno za ~lana European Association of Perinatal Medicine (EAPM) jo{ u prosincu 1991, a kao predsjednik Dru{tva gineko-loga i opstetri~ara ve} u velja~i 1992. u »European Board of Obstetrics and Gynecology« (EBOG) te u »Union professionnelle internationale des gynecologes et obstétritiens« (UPIGO), u upravnim tijelima kojih je bio hrvatski delegat. Za svoj dugogodi{nji prof. Draàn~i} je primio je vi{e stru~nih i dràvnih odli~ja.

Tijekom svojeg dugogodi{njeg lije~nikog staà i djelovanja u struci, znanosti i nastavi te unutar lije~ni~kih strukovnih organizacija (Hrvatski lije~ni~ki zbor i njegova stru~na dru{tva, Akademija medicinskih znanosti Hrvat-ske) prof. Draàn~i} je bio vrlo produktivan medicinski pisac, vrhunski stru~njak, odli~an nastavnik i organizator. Bio je u~itelj brojnim dana{njim na{im vode}im ginekolozima-opstetri~arima. Zna~ajno je unaprijedio nastavnu djelatnost, osuvremenjivanjem dodiplomske nastave iz ginekologije i opstetricije, utemeljenjem poslijediplomske nastave iz perinatologije i njenim vo|enjem, te sudjelovanjem u brojnim drugim poslijediplomskim studijima. Svojom je dugogodi{njom djelatno{}u u Hrvatskoj unaprijedio zdravstvenu skrb, posebice za{titu maj~instva, ali dao i doprinos ugledu Republike Hrvatske i dobrobiti njenih gra|ana.

Smr}u prof. dr. Ante Draàn~i}a ostaje velika praznina u hrvatskoj ginekologiji i opstetriciji, a i hrvatskoj medi-cini uop}e. Svojim predanim radom, brigom za bolesnice, odnosom prema kolegama i svojim u~enicima, prof. Draàn~i} je ostavio neizbrisivi duboki trag u Klinici, na Medicinskom fakultetu u Zagrebu, Hrvatskom lije~ni~-kom zboru, Akademiji medicinskih znanosti Hrvatske i svim drugim institucijama u kojima je djelovao.

Prof. Draàn~i} je bio strog ali pravedan {ef ali i ~ovjek koji je razumio stru~ne, ìvotne i druge probleme mladih kolega i kojem se uvijek moglo obratiti za pomo}. I nakon odlaska u mirovinu i dalje je marljivo radio, organizirao stru~ne i znanstvene skupove, pisao knjige i radove, odgajao mlade lije~nike. Zahvaljuju}i prof. Draàn~i}u peri-natalna medicina, ginekologija i porodni{tvo mogu stati ravnopravno uz bok najrazvijenijim zemljama svijeta.

Veliko HVALA prof. Anti Draàn~i}u za sve ono dobro {to je u svom bogatom i plodonosnom ìvotu napravio. Hvala mu za sve one sretne majke koje je porodio, za svu ro|enu djecu koja su njegovom pomo}i ugledala svijet, hvala mu za sve generacije studenata, specijalizanata i specijalista koje je odgojio i za sve ono dobro {to je za gine-kologiju i porodni{tvo te hrvatsku medicinu u~inio.

Prof. dr. sc. Slavko Ore{kovi}

169

VIJESTINEWS

ULTRASOUND IN REPRODUCTIVE MEDICINEESHRE Campus symposium

Maribor, Slovenia, 7–8 March 2013

Organised by the ESHRE Special Interest Group Safety and Qualaity in ART and supported by the Slovenian Society for Reproductive Medicine and the University Medical Centre Maribor

Venue: Congress Center Habakuk, Hotel Habakuk, Pohorska ulica 59, 2000 Maribor, Slovenia

Scientifi c secretariat: Prof. Dr. Petra De Sutter, University Hospital Ghent, Dept. Reproductive Medicine / Ob & Gyn., De Pintelaan 185, 9000 Ghent, Belgium, e-mail: petra.desutter�ugent.be

Organising secretariat: ESHRE Central Offi ce, Meerstraat 60, 1852 Grimbergen, Belgium, e-mail: info�eshre.eu, website: www.eshre.eu

Scientifi c programme:

7 March 2013 – Session 1: Folliculogenesis: Antral follicle count and follicle development in natural cycle-echo-graphic evidence – Jure Knez (Slovenia); Basic assessment of blood fl ow in uterus and ovaries . Clinical signifi cance of perifollicular vascularization – Veljko Vlaisavljevi} (Slovenia); Can there be a role for telemedicine in medically assisted procreation – Jan Gerris (Belgium)

Session 2: Controlled ovarian stimulation: Ultrasonographic aspects of PCO and PCOS – Tatjana Motrenko (Mon-tenegro); Echographic monitoring of follicle growth in controlled ovarian hyperstimulation – Arianna D’Angelo (United Kingdom); Ultrasound only protocols or estradiol in management of ovarian stimulation in IVF patients? – Human Fatemi (Belgium); Ultrasonographic assessment of ovarian hyperstimulation syndrome – Timur Gurgan (Turkey)

Session 3: Management of infertile patients (1): Pivotal fi rst visit ultrasound scan in assessment of infertile pa-tients – Petra De Sutter (Belgium); Ultrasound diagnosis of adenomyosis – Davor Jurkovic (United Kingdom); Clinical signifi cance of functional cysts and endometriotic cysts in ART patients – Nebojsa Radunovic (Serbia); Ultrasonography in diagnosis and evaluation of uterine abnormalities. – Eda Bokal Vrta~nik (Slovenia)

Session 4: Management of infertile patients (2): Ultrasound in natural IVF cycle: is it good enough? – Renato Bau-man (Croatia); 3D Ultrasound in detection of congenital uterine anomalies: should it be a gold standard? – Milan Relji~ (Slo-venia); Clinical impact of 3D scanning pre- and after the operative treatment of septated uterus – Marco Gergolet (Italy)

8 March 2013 – Session 5: Interventional ultrasound: Interventional ultrasound in IVF and IVM cycles – Vilma Kovac (Slovenia); Echographic guided embryo transfer – Tonko Mardesic (Czech Republic); Early embryo reduction of multiple pregnancies after ART – Aleksandar Ljubic (Serbia); Contrast salpingosonography in evaluation of tubal patency – Niek Exalto (The Netherlands)

Session 6: Endometrium and implantation: Early pregnancy after controlled ovarian hyperstimulation – Ilkka Järvelä (Finland); Early changes of endometrium after implantation – Romana Dmitrovic (Croatia); Endometrial changes in endome-triosis: do they affect implantation? – Antonis Makrigiannakis (Greece); Ultrasonography of endometrium during natural and stimulated cycle; Echographic assessment of subendometrial contraction – Jose Manuel Puente Agueda (Spain)

Session 7: Quality and safety: Ethical issues resulting from ultrasound screening in infertile patient before MAR treatment – Françoise Shenfi eld (United Kingdom); Qualifi cation for sonographers in reproductive medicine – Jolieneke Schoonenberg-Pomper (The Netherlands); Training and quality assurance of ultrasound in reproductive medicine: the role of simulation – N. Amso (United Kingdom)

The scientifi c programme may be subject to change. For updated information, please consult the ESHRE website www.eshre.eu see »Calendar«.

Registrations: Registrations are only possible online. Please visit our website www.eshre.eu, click ’Calendar’ and then go to the pages of this course. Registrations are limited to 220 participants. For availability of places, please check the ESHRE Calendar on our website.

The following fees apply: Early registration fees (until 20 February 2013): 1. Members of ESHRE = 150 Euro; 2. Non-members of ESHRE = 250 Euro; 3. Student members of ESHRE = 100 Euro; 4. Student non-members of ESHRE = 150 Euro. Onsite registration fees (from 20 February 2013 onwards): 1. Members of ESHRE = 200 Euro; 2. Non-mem-bers of ESHRE = 350 Euro; 3. Student members of ESHRE = 150 Euro; 4. Student non-members of ESHRE = 250 Euro

Hotel accommodation: Rooms can be booked directly at the following hotels: Hotel Habakuk*****; Hotel Arena***, Hotel Meran***. The Course will take place at Hotel Habakuk, which is a congress center, wellness and spa center on the foothills of Pohorje, a skiing resort close to the university city of Maribor. There are frequent fl ights from many European cities to the two nearest airports: Ljubljana airport (Slovenia) at a distance of 140 km from Maribor and Graz airport (Austria) at 45 km by highway. You can reach Slovenia and Maribor via major highways from Austria, Hungary, Croatia and Italy.

170

Gynaecol Perinatol 2012;21(4) Vijesti

SLJEDE]I SASTANCI – NEXT MEETINGS

Mjesto i datumPlace and date

Naziv sastankaName of the meeting

Informacije na adresuInformations to address

1.–3. oùjak 2013.Porto Palace Hotel,Thessaloniki, Gr~ka

5. kongres perinatalne medicine jugoisto~ne Europe

www.forcommunication.gr/5seecpm/

7–8 March 2013Maribor, Slovenia

Ultrasound in Reproductive Medicine ESHRE Central Offi ce, Meerstraat 60, 1852 Grimbergen, Belgium, e-mail: info�eshre.eu, website: www.eshre.eu

June 19–22, 2013Moscow, Russia

XI World Congress of Perinatal medicine

Via A. Binda, 34, 20143 MilanoPh. +39 02 3493 4404; Fax +39 02 3493 4397info�mcaevents.org, www.mcaevents.org

21.–22. rujan 2013.Ljubljana, Slovenia

XXXV. Alpe Adria sastanak perinatalne medicine

E-mail: Lilijana.Kornhauser-Cerar�guest.arnes.si

24.–27. listopad 2013. 18. svjetski kongres o kontroverzama u opstetriciji, ginekologiji i infertilnosti (COGI 2013)

CongressMed, 20 Lincoln St., Tel Aviv 67134, IsraelTel: +972 73 706 6950; Fax: +972 3 725 6266,e-mail: www.congressmed.com/cogi

Documents

GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIAgynaecolperinatol.com/files/pdf/v21n4_133-140.pdf · 2013-09-08 · Hitna kontracepcija je metoda sprje~avanja neplani-rane trudno}e koja se primjenjuje