Alcune molecole presenti sulla membrana delle cellule di ciascuno di noi,sono un po’ differenti tra una persona e l’altra. Queste molecole vengono

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sono un po’ differenti tra una persona e l’altra. Queste molecole vengonodette antigeni di istocompatibilità. Il sistema immunitario si accorge se c’èuna molecola diversa da quelle proprie e elimina la cellula che la esprimesulla membrana.

Le molecole HLA (human leukocyte antigens ) sono glicoproteinepresenti sulla superficie delle cellule che rendono ogni individuo diverso

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presenti sulla superficie delle cellule che rendono ogni individuo diversodall’altro. Le molecole HLA sono responsabili del rigetto dei trapianti .Infatti, venute a contatto con il sistema immunitario di un individuo diverso,suscitano una forte risposta immunitaria.

Se un tessuto trapiantato non ha le molecole HLA uguali a quelle delricevente (HLA-incompatibile ), il trapianto viene distrutto dalla reattivitàimmunitaria (rigetto ). Per questo motivo, prima di eseguire un trapianto ènecessario accertare che il donatore e il ricevente abbiano alcune se nontutte le molecole HLA uguali L’analisi della molecole di istocompatibilità diuna persona viene detta tipizzazione tissutale .

Le molecole HLA-I sono espresse sulla superficie di tutte le cellulenucleate. Le molecole HLA-II sono invece espresse solo sulla membrana

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nucleate. Le molecole HLA-II sono invece espresse solo sulla membranadi alcune cellule del sistema immunitario (cellule dendritiche, linfociti Becc). Le molecole HLA-III sono molecole che hanno varie funzioni o chevengono secrete dalle cellule.

Le molecole HLA-I sono costituite da due glicoproteine: la catena alfa e labeta-2-microglobulina .beta-2-microglobulina .

La catena alfa delle molecole HLA-I è costituita da tre regioni (domini)extracellulari chiamate regione alfa 1, alfa 2 e alfa 3, da una regionetransmembrana, che le permette di rimanere ancorata alla superficiecellulare, e da una corta regione intracitoplasmatica .

La catena alfa si associa ad un’altra proteina più corta chiamata beta-2microglobulina . A differenza della catena alfa che è differente perciascun individuo (catena polimorfica ), la beta-2 microglobulina è unaproteina identica tra tutti gli individui di una stessa specie.

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Tra le due regioni alfa 1 e alfa 2 della catena HLA-I si viene a formare unatasca in cui sono alloggiati peptidi (frammenti di proteina) dellatasca in cui sono alloggiati peptidi (frammenti di proteina) dellalunghezza di 8-11 aminoacidi. La parte più esterna della tasca è quellaresponsabile del contatto con il recettore dei linfociti T , mentre la partepiù interna è quella in cui si formano i legami con il peptide. La variabilitàdei domini alfa 1 e alfa 2 è fondamentale per permettere l’alloggiamento diun alto numero di peptidi diversi e per l’interazione con il recettore deilinfociti T.

La regione alfa 3 non è polimorfica cioè non varia tra le molecole HLA-I.In questa regione si lega la molecola CD8 presente su alcuni linfociti T.

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Le molecole HLA-II sono simili alle molecole HLA-I, nonostante presentinoalcune differenze strutturali. Esse sono costituite da due catene proteiche,alcune differenze strutturali. Esse sono costituite da due catene proteiche,chiamate alfa e beta. Entrambe le catene hanno due regioni extracellulari,una regione transmembrana che le ancora alla cellula e una corta regioneintracitoplasmatica.

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Tra le regioni alfa 1 e beta 1 delle due catene delle molecole HLA-II siviene a formare una tasca che alloggia peptidi della lunghezza di 13-25viene a formare una tasca che alloggia peptidi della lunghezza di 13-25amminoacidi. La regione beta 2 non è polimorfica, cioè non varia tra lemolecole HLA-II. Questa regione costituisce il sito di legame dellamolecola CD 4 presente su alcuni linfociti T.

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A differenza delle molecole HLA-I, espresse da tutte le cellule nucleate, lemolecole HLA di classe II sono naturalmente presenti (espressione

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molecole HLA di classe II sono naturalmente presenti (espressionecostitutiva ) solo su particolari cellule del sistema immunitario. In altrecellule, l’espressione di molecole HLA-II è scarsa in condizionifisiologiche, ma viene indotta dal legame della cellula con citochinedifferenti. Tra queste, l’IFN-gamma ha un ruolo importante nell’indurrel’espressione delle molecole HLA-II (espressione inducibile ) sullamembrana di alcune cellule particolari.

I geni delle molecole HLA-I, HLA-II e HLA-III sono vicini e formano uninsieme (complesso) di geni detto locus HLA situato sul braccio corto (p)

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insieme (complesso) di geni detto locus HLA situato sul braccio corto (p)del cromosoma 6 .

Tutti questi geni sono altamente polimorfici , cioè nella popolazioneumana ci sono molti geni un po’ diversi l’uno dall’altro (alleli ). Il numero diquesti alleli (polimorfismo ) presenti nella popolazione umana è cosìelevato che non ci sono due persone con le stesse molecole HLA, tranne igemelli mono-ovulari.

Ogni persona, avendo due copie del cromosoma 6, ha due alleli, quelloereditato dal padre e quello ereditato dalla madre. Spesso questi due allei

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ereditato dal padre e quello ereditato dalla madre. Spesso questi due alleisono diversi, così ogni persona ha due antigeni HLA-IA, HLA-IB ed HLA-IC.

Allo stesso modo, ogni persona, avendo due copie del cromosoma 6, hagli allei HLA-II ereditati dal padre e quelli ereditati dalla madre. Spesso

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gli allei HLA-II ereditati dal padre e quelli ereditati dalla madre. Spessoquesti alleli sono diversi, così ogni persona ha due antigeni HLA-DP, HLA-DQ ed HLA-DR.

Ciascuna cellula nucleata del nostro organismo è ricoperta danumerosissime molecole HLA-I, le quali contengono nelle loro tasche

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numerosissime molecole HLA-I, le quali contengono nelle loro taschepeptidi diversi derivati dalla frammentazione di proteine intracellulari.

Ogni persona ha tre diversi geni HLA-I: HLA-IA, HLA-IB e HLA-IC. Poichéabbiamo due cromosomi 6 (uno ereditato dalla madre e uno dal padre), e i

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abbiamo due cromosomi 6 (uno ereditato dalla madre e uno dal padre), e igeni HLA sono codominanti , cioè vengono espressi sia l’allele ereditatodal padre che quello ereditato dalla madre, noi tutti possediamo un totaledi 6 geni HLA-I.

Nella popolazione umana, le proteine HLA-IA, HLA-IB e HLA-IC sonocodificate da geni un poco differenti (alleli ). Ci sono 214 alleli codificantiHLA-IA, 425 alleli codificanti HLA-IB e 108 alleli codificanti HLA-IC.

Nella popolazione umana, le proteine HLA-I sono codificate da geni unpoco differenti (alleli ). Gli alleli di HLA-IA, HLA-IB, ed HLA-IC sono molto

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poco differenti (alleli ). Gli alleli di HLA-IA, HLA-IB, ed HLA-IC sono moltonumerosi. Ciò rende bassa la probabilità che due persone abbiano glistessi allei HLA. Ciò complica di molto la possibilità di trovare organicompatibili per i trapianti.

Come per le molecole HLA-I, anche le molecole HLA-II presentano una grandevariabilità tra gli individui, dovuta al fatto che ognuno di noi possiede tre diversi

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variabilità tra gli individui, dovuta al fatto che ognuno di noi possiede tre diversigeni principali HLA-II: HLA-IIDP, HLA-IIDQ e HLA-IIDR.

Poiché abbiamo due cromosomi 6 (uno ereditato dalla madre e uno dal padre),e i geni HLA sono codominanti, cioè vengono espressi sia l’allele ereditato dalpadre che quello ereditato dalla madre, possediamo un totale di 6 genicodificanti per le molecole HLA-II.

Nella popolazione umana, le proteine HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR sonocodificate da numerosi alleli lievemente differenti: ci sono oltre 1634 alleli checodificano HLA-IIDP, oltre 880 alleli che codificano HLA-IIDQ e oltre 548 alleliche codificano HLA-IIDR.

Durante l’evoluzione i microorganismi hanno escogitato un modo persfuggire al controllo del sistema immunitario nascondendosi all’interno

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sfuggire al controllo del sistema immunitario nascondendosi all’internodelle cellule. Inoltre, negli organismi complessi è importante potercontrollare che il funzionamento della varie cellule sia normale e che nonci siano mutazioni ed alerazioni dovute all’invecchiamento della cellula.

Il sistema immunitario ha evoluto un sistema per controllare il correttofunzionamento delle cellule e per smascherare i microbi che hanno invaso

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funzionamento delle cellule e per smascherare i microbi che hanno invasouna cellula rendendoli così percepibili dai linfociti. Le molecole HLA-I eHLA-II sono rifatte ogni sei ore, e nel loro viaggio dal citoplasma allamembrana legano nella loro tasca dei peptidi , frammenti delle proteineche si trovano dentro alla cellula.

Oltre che nel campo del trapianto di organi e tessuti, le molecole delsistema HLA rivestono un’importanza fondamentale nei meccanismi diriconoscimento immunologico di tutte le sostanze estranee che vengonoin contatto con l’organismo. Infatti la funzione fisiologica delle molecoleHLA è quella di informare i linfociti T di ciò che sta succedendo all’internodelle cellule. Il sistema HLA permette di esporre sulla superficie cellulareporzioni derivate dalle proteine contenute all’interno della cellula.

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Sono numerosi i meccanismi per cui si può assistere alla produzione di proteine “fallate”. Talvolta il processo di traduzione da RNA messaggero

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proteine “fallate”. Talvolta il processo di traduzione da RNA messaggero (mRNA) a proteina che avviene nel citoplasma va incontro a qualche errore e le proteine neosintetizzate non si ripiegano correttamente, risultando inutilizzabili. Inoltre le proteine possono essere danneggiate da eventi fisiologici quali ad esempio l’invecchiamento cellulare. Proteine antigeniche possono poi essere prodotte nel citoplasma di cellule infettate da virus, da microorganismi fagocitati che hanno evaso i fagosomi e da geni dell’ospite mutati o alterati come accade nel caso dei tumori.

Per evitare che la cellula si riempia di proteine difettose, vecchie oinutilizzabili, esse vengono introdotte in uno speciale macchinario

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inutilizzabili, esse vengono introdotte in uno speciale macchinariocitoplasmatico detto proteasoma , il quale funziona come un vero eproprio “trita documenti” sminuzzando le proteine in piccoli pezzi. Lamaggior parte di questi peptidi sono successivamente ridotti in singoliamminoacidi e riutilizzati per creare nuove proteine. Alcuni peptidi creatidal proteasoma vengono invece trasportati attraverso la membrana delreticolo endoplasmatico (RE) da specifiche proteine trasportatrici (TAP1e TAP2).

Una volta all’interno del RE alcuni peptidi vengono catturati e caricati nelletasche delle molecole HLA di classe I. I peptidi infatti vengono scelti a

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tasche delle molecole HLA di classe I. I peptidi infatti vengono scelti aseconda della loro lunghezza, circa 9 aminoacidi, e della composizioneaminoacidica, che deve essere compatibile con quella della tasca dellamolecola HLAI.

Se una molecola HLA di classe I trova un peptide adatto alla sua tasca, ilcomplesso si stabilizza e procede verso la superficie cellulare dove

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complesso si stabilizza e procede verso la superficie cellulare doveavviene la presentazione dell’antigene ai linfociti T CD8+. Nel caso unamolecola HLA di classe I non trovi un peptide adatto alla sua tasca,rimane instabile e viene quindi degradata.

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Le molecole HLA di classe II informano i linfociti T di ciò che accadenell’ambiente extracellulare fornendo loro un segnale di pericolo. Le

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nell’ambiente extracellulare fornendo loro un segnale di pericolo. Lecellule presentanti l’antigene (APC) possono internalizzare microbiextracellulari e proteine microbiche attraverso meccanismi recettorespecifici o di fagocitosi e pinocitosi non mediate da recettori. Le proteineinternalizzate vengono compartimentalizzate in vescicole intracellularichiamate fagosomi o endosomi, che si fondono successivamente con ilisosomi. In queste vescicole gli enzimi proteolitici degradano le proteineesogene in numerosi peptidi di varia lunghezza e sequenza. Proprio negliendo-lisosomi avviene il caricamento del peptide nelle tasche dellemolecole HLA di classe II.

Le catene α e β che costituiscono le molecole HLA di classe II sonoprodotte nel citoplasma ed introdotte nel RE dove si legano ad una terza

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prodotte nel citoplasma ed introdotte nel RE dove si legano ad una terzaproteina, chiamata catena invariante. La catena invariante svolge variefunzioni tra cui quella principale di occupare fisicamente la tasca dellemolecole HLA di classe II fino all’arrivo del peptide adatto, impedendo ilcaricamento dei peptidi endogeni presenti nel RE. La seconda funzionefondamentale della catena invariante è quella di guidare le molecole HLAdi classe II nel percorso attraverso il Golgi fino all’interno di specialivescicole di esocitosi le quali si fondono poi con gli endolisosomicontenenti i frammenti peptidici derivati dalle proteine extracellulariingerite.

Se una molecola HLA di classe II trova un peptide adatto alla sua tasca, lacatena invariante viene scalzata e il peptide si posiziona nella tasca dellamolecola HLA-II. La molecola HLA-II caricata con il peptide procede versola superficie cellulare dove avviene la presentazione dell’antigene ailinfociti T CD4+.