Bogdan Szuk alski

Genetyczne aspekty uzależnienia od narkotyków. Część II.Nikotyna, alkohol, opioidy, kannabinoidy

Lekturę niniejszego artykuł u z pewnością ułatwi przy­pomnienie ważniejszych pojęć i terminów z zakresu ge­netyki ogólnej, które przedstawiono w pierwszej części

opracowania zamieszczonej w 273 numerze "ProblemówKryminalistyki" [1].

Nikotyna

Palenie tytoniu przyczynia się do śmie rci ok. 5 milionówludzi rocznie [2], natomiast rezygnacja z palenia u osóbz wieńcową chorobą serca zmniejsza śm i e rte l ność

o 36%. W procesie uzależnienia od nikotyny bar­dzo istotny jest wpływ czynników genetycznych, ocenia­ny na 40-70% [31. Identyfikacja genó w uczestniczących

w tym procesie i mechanizm ich dzialania jest obecnieprzedmiotem intensywnych badań w wielu renomowanychlabora toriach na całym świecie .

Nikotyna powoduje działanie biologiczne za pośredn ic­

twem receptorów nikotynowo-acety locholinowych - nACh,w których składzie wykryto 12 homologiczn ych podjedno­stek białkowych oznaczanych litrami " (" ,--"',,) i fi (Ji,--P. ),kodowanych przez oddzielne geny (CHRNA 1-CHRNA10i CHRNB 2-CHRNB4). Najczęstszym składnikiem recep­torów nACh jest pięć podjednostek tworzących pentame ­ryczne kanały jonowe : trzy podjednostki P, i dwie podjed­nostki " . , które występują głównie w mózgu, odgrywają

ważną rolę w nagradzającym działaniu nikotyny i są naj­lepiej poznane [41 .

Istnienie genów predysponujących do palen ia i uza­leżn ienia od nikotyny nie ozn acza jednak genetycznego

determinizmu jak w przypadku chorób jednogenowyc h.Sposób dziedziczenia predyspozycji do rozpoczęcia

palenia tytoniu j uzależnienia od nikotyny ma chara kter

poiigeniczny i jes t bardzo złożony. Ostateczny efekttego procesu zależy od interakcji między genami i kodo ­wanymi przez nie białkowymi składn ikam i receptoranACh, a także , częściowo, między genotypem i środo­

wisk iem [3J.O tym, że skłonność do palenia tytoniu jest przynaj­

mniej części owo uwarunkowana genety cznie wiadomom.in. na podstawie badań bliżniąt monozygotycznychi dizygotycznych. U bliżniąt monozygotycznych zgodność

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

występowania nałogu palenia tytoniu jest znamiennie

wyższa n iż u bliźniąt dizygotycznych [5].Uczestników ponad 1000 osobowej grupy badanych

w wieku 17-21 lat, którzy palili prawie codziennie przez

przynajmniej miesiąc, pytano o ich doznania w początko­

wym okresie palenia . Część z nich nie uzależniła się i niekontynuowała palenia. Zestawiono ich relacje z wynikami

badani a DNA, zwracając szczególna uwagę na gen kodu­j ący b i ałko podjednostki fi, oraz na siedem polimorfizmówpojedynczego nukleotydu (SNP) wytwarzających u niektó­rych osobników alternatywne postacie albo allele. W czte­rech polimorfizmach występujący u nich allel korelował

z ich początkowymi reakcjami na palenie: nudnościami ,

zawrotami głowy, l ę kami, stanam i depresyjnymi, ale także

przypływem energii i dobrym samopoczuciem [2].Badania katamnestyczne 2500 osób, w tym szeregu

par rodzeństwa , potwierdziły , że te cztery pol imorfizmyukształtowały indywidualne reakcje na palenie, szcze­gólnie zawroty głowy, odprężenie , uczucie przyjemności.

Wykazały równ ież podobne efekty SNP w genie kodują­

cym białko podjednostki ", [6].Podjednostki " , i P, są kodowane przez geny CHRNA6

i CHRNB3, zlokalizowane na chromosomie ósmym -- genCHRNA6 występuje w pozycji Bp11 .21 i zawiera 16 100par zasad (16,1 kb), a gen CHRNB3 -- w pozycji Bp11 .2i zawiera 93 990 par zasad (93,99 kb). Receptory nikotyno­wo-acetylocholinowe występują w substancji szarej (sub­stantia nigra), polu nakrywki brzusznej (ventral tegmentalarea), prążkowiu (striatum) oraz miejscu sinawym (locuscoeruleus) i odgrywają ważna rolę w neurotransmisji dopa­minergicznej , a więc również w układzie nagrody [7).

Receptory zawierające zespół podjednostek " " fi" fi,oraz (.(6' (.(4 ' fJ

2, fJ

3uczestniczą w prążkowiu w uwalnianiu

dopaminy, natomiast receptory zawie rające podjednostki

a6

, P2 we wzgórku górnym blaszki czworaczej (coJliculussuperior; biorą udział w uwalnianiu GABA [BJ.

Badacze z Biofarmaceutycznego Centrum deCO ­DE Genetics w Rejkiawiku, we współpracy z szeregieminnych światowych ośrodków naukowych, przeprowa­dzili badania z udziałem 14 000 palaczy i stwie rdzili, żew początkowym okresie palenia tytoniu i w procesie po­

wstaw ania uzależnienia od nikotyny ważną rolę odgrywa­ją geny występujące na chromosomie 15q24 i kodujące

5

podjednostki a3

, asi fJ4

. Ten sam allel a3występ uje u 18%

chorych na raka płuc i u 10% cie rpiących na zaburzeniafunkcji naczyń obwodowych. Tak więc predysponuje onosobę rozpoczynającą palenie do palenia intensywnego,utrudnia przerwanie palenia, a w konsekwencji dopro­wadza do uzależnienia . Może również wpływać na innecechy palenia, jak podatność na jego szkodliwe efekty,tzw. głębokość inhalacji (czyli pełne lub niepełne zacią­

ganie się) i in. [9J.Jeśli idzie o wpływ genów na wiek rozpoczynających

palenie to im wcześniej następuje inicjacja palenia, tymwiększe prawdopodobieństwo uzależnienia . Może to do­tyczyć szczególnie osobników, którzy odziedziczyli pewneallele genu kodującego białko a,.

Poszukując powiązań miedzy genami kodującymi pod­jednostki aJ ' as i fJ4 a stopniem uzależn ien ia od nikotyny,Weiss i in. [10J zestawili relacje badanych oraz wynikianalizy DNA 2800 nałogowo palących Euroamerykanów.Znależli kilka SNP dla genu kodującego białko a" którychalternatywne allele odpowiadały różnym poziomom ryzy­ka uzależnienia od nikotyny.

Geny kodujące białka podjednostek a, i fi, receptoranACh wywie raj ą wpływ na indywidualne ryzyko przejścia

od przypadkowego palenia do uzależnien ia . Bierut i in. [11]badali grupę 1900 osób, z których każda wypalila przynaj­mniej 100 papierosów. Około połowa z nich była umiar­kowanie lub silnie uzależniona od nikotyny, podczas gdyu innych badanie za pomocą testu Fagerstrorna uzależ­

nienia nie wykazało. Badacze poszukiwali korelacji mię­

dzy tymi niespójnymi wynikami a czterema tysiącam i poli­morfizmów w 348 genach , dia których we wcześniejszym

badaniu wykazano związek z uzależnieniem od nikotyny.Najbardziej ścisłe asocjacje znaleziono między pięcioma

polimorfizmami: dwoma w genie kodującym podjednostkia, receptora, dwoma w genie kodującym podjednostki P,i jednym w genie kodującym podjednostki a,. Osoby, którenie uległy uzależn i en i u od nikotyny, były bardzo odpornena uzależn iaj ące działan ie narkotyku i mogły bez specjal­nych trudności rzucić palenie w każdej chwili. Dlatego,zdaniem badaczy, identyfikacja genetycznego układu wa­runkującego to protekcyjne dzi ałanie przed uzależnieniem

może być kluczem do opracowania skutecznych metodzapobiegania i terapii uzależnienia od nikotyny. Autorzyuważają , że ważną rolę w procesie uzależnian ia od ni­kotyny odgrywają podjednostki a,. a, i p,. Podjednostki a,ulegają ekspresji w mózgu w regionie układu nagrody. cowydaje się szczególn ie interesujące z neurobiologicznegopunktu widzenia [12J.

W regionie genornu 15q25-25.1 wykazano największe

różn ice międzygrupowe w częstościach polimorficznychwariantów DNA u osób uzależnionych i n ieuzależnionych

od nikotyny [13J. Region ten zawierageny kodujące podjed­nostki a

3, asiIJ

4receptora nACh. Szczególnieważny wydaje

się polimorfizm w miejscu o numerze rs 16969968 (wg bazydanych National Center for Biotechnology Information

6

- NCBI), który polega na zamianie asparaginy na kwasasparaginowy w podjednostce a

3, związany z wyraźnie

wyższym ryzykiem uzależnienia . Natomiast polirnorf izma­mi wykazującymi wpływ ochronny przed uzależn ieniem

są SNP w miejscu rs57876 w genie podjednostki a, orazrs12914008 w genie podjednostki /i,.

Asocjacje między genami kodującymi podjednostkireceptora nACh i okresem inicjacji palenia, reakcjami or­ganizmu na palenie oraz podatnością na uzależnienie odnikotyny przedstawia tabela 1 [141 . Wyniki te wskazują ,

że geny kodujące białka podjednostek receptora nAChuczestn iczą w różnych fazach wieloetapowego procesuuzależn iania od nikotyny.

Weryfikacja dość powszechnego przekonania o ist­nieniu dużych osobniczych różn ic w osiąganiu abstynen­cji przez palaczy tytoniu była celem badania grupy 550Euroamerykanów w wieku 18-65 lat, którzy palili dziennieokoło paczki papierosów i podjęli terapię odwykową , sto­sując trzy rodzaje leczenia: plastry z nikotyną, donosowepodawanie nikotyny w spreju, bupropion - antydepresantosłabiający pragnien ie przyjęcia nikotyny.

Terapia okazała się skuteczna dla 241 palaczy, na­tomiast 309 kontynuowało palenie. Poszukiwanie gene­tycznych różnic m iędzy obu grupami doprowadzilo doidentyfikacji 105 genów sprzyjających procesowi odstawie­nia papierosów. Część z nich koduje białka występujące

w istotnych dla procesu uzależnienia regionach mózgu, jakhipokamp, oraz uczestniczące w ważnych procesach bio­logicznych, takich jak tworzenie receptorów i synaps orazkomunikacji międzykomórkowej . Zidentyfikowano 26 ge­nów rnogących mieć wpływ na szansę odniesienia sukce­su w terapii bupropionem i 41 genów rnogących wptywać

na indywidualne odpowiedzi na nikotynowe plastry [15].W ramach projektu badawczego National Institutes

ol Health, mającego ustal ić genetyczne uwarunkowaniaprocesu rzucania palenia. poddano badaniu 480 osóbobojga płci, głównie Euroamerykanów, od których zebra­no wywiad na temat oko licz ności i warunków rozpoczęcia

palenia, a także objawów uzależnienia od nikotyny orazwykonano badania genetyczne. Spośród osób pa lących

wyłoniono grupę 100 osób, które rzuciły palenie oraz 120osób, które je kontynuowały. Grupy te różni ły się 67 wa­riantami genów [15, 16]. Wyodrębniono 5 genów pornaga­jących w skutecznym rzucaniu palenia (tab. 2). Kierunekdalszych badań to ustalenie, czy i w jakim stopniu znajo­mość genetycznego profilu pacjenta może przyczynić s ię

do łatwiejszego i szybszego osiąga nia abstynencji nikoty­nowej [17J.

PROB LEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

Tabela 1

Rozwój uzależnienia . Związki genów kodujących podjednostk i receptorów nACh z okresem rozpoczęci a palenia ,

reakcjami organizmu na palenie oraz podatnością na uzależnienie

DeveJopment ot en addic tion. Recent stuaies link genes for subunits ot the nicotinic aeaty/cholina receptorlo earły smo king, inilial responses to tobacco smoke and vulnerabilily to sdaiction

Produkt Populacja bada nyc hZesp6ł

Cechy palenia Typ badania prowadzącyekspresj i genu (objętych badan iem)

badania

Zawroty głowy przy pierwszychPodjednostka fi, Genetyczne badania 1075 dorosłych pa lących

10papierosach asoc jacyj ne i niepalących

Przyjemne odczucia przy inicjacji palenia Podieonostka a~Genetyczne badania

435 dorosłych palaczy 25asocjacyjne

Wiek inicjacji palenia Podjednostki a s i p. Genetyczne badania 1075 dorosłych palaczy10

asocjacyjne i niepalących

Zwiększone ryzyko uza lez r neniaPodjednostka a s Gen kandydujący

2827 chron icznych33wokresie palenia palaczy

Przemiana nadużywania w uzal eżnienie Podjednostka fi, GWAS 1929 palaczy 4

Przemiana nadużywan ia w uzależnieniePodjednostki a

2,

Gen kandydujący 1929 palaczy 4(1

5j 11

3

Przemiana nadużywania w uzależ ni en ie Podjednostka a5

GWAS Ok. 15 000 dorosłych 3

Przemiana nadużywania w uzależnien ie Podjednostka a3

GWASOk. 14 000 palaczy

29i 16 000 ni epalących

Rak płuc i dysfunkcja tętn ic obwodowych Podjednostka a3

GWASOk. 14 000 palaczy

29i 16 000 mepalących

źródło: opracowanie własne na podstawie [ 14J

Tabela 2

Ge ny, których warianty (p rawdopodobnie) pomagają w pomyślnym rzuceniu pa lenia

Genes likely to con tain variants that contribute to success in smoking cessation

NumerNazwa genu Rola Liczba SNP

chromosomu

3 RARB Regulacja transkrypcji 3

8 CSMD 1 Cząsteczki adhezji komórkowej 10

10 PCDH 15 Cząsteczki adhezji komórkowej 3

16 A2BP 1 Regulator splicinqu mRNA (składania genu) 3

21 DSCAM Cząsteczki adhezji komórkowej 3

źródło: opracowan ie własne na podstawie [ 17J

W celu ustalenia wpływu genów kodujących podjed­

nostki recep tora nACh na fenotyp zachowań wo bec niko­

tyny przeprowa dzon o doświadczenia na myszach z za­

blokowaną ekspresją tych genów (tzw. knock·ou~ . Myszy

pozbawione ge nu kodującego białko fi,wykazywały obni­

żona eksp resj ę lęku i awe rsj i bez zmiany innych cech ze­

społu ods tawienne go , a gen u kodującego podjednostkę u,

- mniejszą nadwrażliwość na ból. Zabl okowanie eksp resji

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

genu kodującego podjednostkę as skutkowało osłabie­

niem d rżen ia łap i ruc hów grzb ietu uznawanych za typowe

objawy nikotyno wego zespołu odstawiennego .

Wyniki te wskaz uj ą. że podjednostka fi, recepto­ra przyczynia się do negatywnych emocji wyzwolonych

przez odstawienie nikoty ny , podcza s gdy bi ałka a5

i (1.7

podt rzymują specyf iczne objawy zespołu odstawiennego.

Białko a6

uczestniczy w powstawaniu objawó w nagrody

7

wywołanych przyjęciem nikotyny, ale również negatyw­nych emocji wywołanych jej odstawien iem [14].

U 19 osób uzależnionych od nikotyny, które przez dłu­

gi czas paliły około jednej paczki papierosów dziennie,wykonano badania mózgu metodą tomografii emisyjnejpojedynczego fotonu (SPECT) w różnych okresach pozaprzestaniu palenia (1, 2, 4 oraz 6-12 tygodni) . Mie­rzono gęstość (i lość) podjednostek fi, receptora nAChnajbardziej rozpowszechnionych w mózgu i związanych

z nag radzającym działaniem nikotyny. W ciągu pierw­szego miesiąca abstynencj i ilość podjednostek fi, w róż­

nych regionach mózgu była znacznie wyższa niż w tychsamych regionach mózgu osób w ogóle niepalących tejsamej rasy, płci i wieku. W korze mózgowej było ich o 21­29% więcej, w móżdżku - o 24% więcej, a w związanym

z mechanizmem nagrody prążkow iu - o 22% więcej . Po6-12 tygodniach abstynencji i lości podjednostek fi, w obubadanych grupach ulegały statystycznemu wyrównaniu,a utrzymywały się jedynie różnice międzyosobnicze [18].

Okresowy wzrost poziomu podjednostek fi, może tłuma­

czyć to, dlaczego okres kilku tygodni po rzuceniu paleniajest dla wielu osób tak trudny. Prawdopodobnie zwiększo­

na ilość podjednostek /i, jest przejawem adaptacji mózgudo wyższego poziomu nikotyny, która, wywołując stymu­lację większej liczby receptorów, zapewnia prawidłowe

funkcjonowanie różnych układów neuroprzekaż nikowych .

Po odstawieniu papierosów i przerwaniu dopływu nikotynydo mózgu receptory nACh nie ulegają wystarczająco silnejstymulacji , co zaktóca prawidłowe funkcjonowanie układu

dopaminergicznego oraz innych neurop rzekaźników i po­woduje wystąpienie objawów abstynencyjnych [14].

Podejmowano również próby wykorzystania wynikówtych badań do poszukiwania leków pomagających osią­

gnąć abstynencję n i kotynową. I tak testowano preparatDianicline (Sanofi-Aventis), z tej samej grupy co Vereniclinei Citisine, będący częściowym agonistą podjednostek a"~ /i,receptora nACh. Próbom poddano 602 palaczy tytoniu po­dZielonych na dwie grupy: 300 osób otrzymywało przez 7tygodni testowany lek, a 302 - placebo. Objawy abstynen­cyjne, które mierzono za pomocą Hughes and HatsukamiMinnesota Withdrawal Scale, a także odczuwanego przezbadanych pragnienia zapalenia papierosa, były niższe dlagrupy otrzymujących lek, jednak nie zanotowano wyrażne­

go działania ułatwiającego osiągniecie abstynencji [19].Warianły genu CYP2A6 kodującego enzym meta­

bolizujący nikotynę do nieaktywnych związków kotininyi 3'-hydroksykotininy wpływają na proces uzależn i an ia odnikotyny. Nosicieli różnych wariantów tego genu można

podzielić na 3 grupy:- wykazujących normalną aktywność enzymu - nor­

malnimetabolizerzy,- wykazujących aktywność enzymu niską (pon iżej 50%

aktywności normalnej) - powolni metabolizerzy,wykazujących aktywność enzymu pośrednią (około

75% aktywności normalnej) .

8

Stwierdzonoasocjacje między wariantami enzymu i ry­zykiem nałogowego palenia tytoniu oraz różnymi zachowa­niami związanymi z tym nałogie m .

Normalni i powolni metabolizerzy nikotyny różn i ą si ę

stopniem ryzyka przekształcenia się nawyku paleniatytoniu w uzależnienie od nikotyny. Wśród dorosłych pa­laczy powolni metabolizerzy występują zdecydowanierzadziej niż normalni i pośredn i. Wypalają oni mniej pa­pierosów dziennie, płyciej się zaciągają, a po przebudze­niu póżn iej zapalają pierwszego papierosa. Jeśli u legają

uzależnieniu to ma ono łagodną postać, a objawy odsta­wienne po przerwaniu palenia są słabo wyrażone [20J.U powolnych metabolizerów, tj. nosicieli wolno metaboli­zującego wariantu enzymu CYP2A6, ułrzymuje się w or­ganizmie znacznie wyższy niż u normalnych i pośrednichmetabolizerów poziom nikotyny.

Enzym CYP2A6 uczestniczy również w metabolicznejaktywacji swoistych prokarcinogennych nitrozoamin wy­stępujących w tytoniu i dymie papierosowym: 4-(metylo­nitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanonu (NNK) oraz 4-(metylo-nitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-butanolu (NNAL). NNKjest najobficiej występującym w dymie tytoniowym i najsil­niej działającym prokarcynogenem. Palacze z wariantemenzymu CYP2A6 wolno metabolizującym nikotynę i wolnoprzekształcającym prokarcynogenynitrozoaminowe w kar­cynogeny są mniej narażeni na rozwój raka płuc [20].

Zakłada się , że wyniki badań genetycznych uwarun­kowań uzależnienia będą czynnikiem prognostycznymefektów jego leczenia oraz ryzyka występowania niepożą­

danych skutków przyjmowania narkotyków.Warto jednak może w tym miejscu przypomnieć uwa­

gę dra Kari Stefanssona ze słynnego ośrodka naukowegodeCODE Genetics w Rejkiawiku, że badania nad skompli­kowanymi mechanizmami genetycznymi i receptorowymi,decydującymi o uzależnian iu i powodzeniu lub niepowo­dzeniu terapii tego uzależnienia, nie powinny przesłaniać

oczywistej prawdy, że przemiana ryzyka uzależnienia

w uza l eżn i enie oraz ryzyka zachorowania na raka płuc

w raka płuc zachodzi wyłącznie u osób palących [9]. A za­tem, rezygnując z palenia, uwalniamy organizm od kłopo­

tliwego i kosztownego (w sensie biologicznym) obowiązkuuruchamiania tych złożonych mechanizmów, a siebie odgroźby uzależnienia i zagrażających życiu chorób.

Alkohol

Wynikibadaniarodzin, bliźniąt orazadoptowanych dzie­ci wskazują ponad wszelką wątpliwość , że rodzinne prze­kazywanie ryzyka uzależnienia od alkoholu jest w 50-60%uwarunkowane genetycznie. U biologicznego potomstwaalkoholików prawdopodobieństwo rozwoju uzależnienia odalkoholu jest 3-5 razy wyższe niż u potomstwa rodzicównieobciążonych alkoholizmem. Poznanie genetycznychuwarunkowań alkoholizmu jest niezwykle ważnym etapem

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

badań poznawczych, ale ma również istotne perspektywypraktyczne jako droga do rozwoju skutecznego zapobie­gania i zindywid ualizowanej te rapii choro by alkoholowej.

Ważna jest wiec identyfikacja genów predysponujących

do alkoholi zmu, genów łagodzących skutki ekspozycji naalkohol, poznanie mechanizmów oddziaływania genów na

zac howanie, a także interakcjimiędzy genami oraz genamii środowi sk iem.

Alkoh ol ma w mózgu cały szereg punkt ów zaczepie­

nia. Oprócz dopaminy stymulującej działa nie rnezo hrnblcz ­

nego układu nagrody działa na najważn iejszy hamujący

neuroprzekażnik mózgu - kwas )-am inomasłowy (GABA),

neuroprze kainik stymulujący ośrodkowy układ nerwowy(OUN) - glutaminian, a także serotoninę i receptory niko­tynowe.

Receptory GABA pośredniczą w sedatywnych efek­tach etanolu , zaburzeniach koordynacji ruchowej, toleran­cji i powstawaniu uzależnienia .

Geny kodujące podjednostki receptora GABA, wystę­

pują na chromosomach 4, 5, 15 i X. Wśród nich na uwagę

zasługuje gen GABRA-2 występujący na krótkim ramieniu

chromosomu 4 w paśm ie 12, który ma wpływ na podat­ność na zaburzeni a spowodowane przez środki psycno­aktywne.

O ile ostra konsumpcja alkoholu zwiększa aktywność

receptora GABA, to p rzew l ekł e jego prz yjm owanie możewywołać skutek odwrotny - obniżoną wrażliwość recep­

to ra GABA i p rowadzić do wystąpienia objawów odsta ­wiennych .

Receptor GABA, zawiera pięć podjednostek, którychnajbardziej pospo l itą konfigurację tworzą 2-«, 2-fI i l -y.Podjednostki występują w postaci szeregu izoterm: a 1-<3 ,fi 1-3, , 1- 3, 6, c, 0, m,,, 1- 3, które łączą s ię w pentame­ryczne konf iguracje o różnych właściwościach [211,

Ge namizwiązanym i z uzależn ieniem są przede wszyst­

kim geny kodujące enzy my, które uczestniczą w procesieuza leżniania od alkoholu: gen dehydrogenaz y alkoholowej1B (ADHl B) i dehydrogenazy aldehydowej 2 (ALDH2).

ADH metabolizuje etanol do aldehydu ocłowego , a ten ule­ga przemianie w kwas octowy pod działaniem ALDH .

Główny szlak metabo lizmu etanolu obejmuje dwa eta­py - pierwszy to przemiana etanolu w silnie toksycznyaldehyd octowy, zachodząca pod katalitycznym działa­

niem dehydrogenazy alkoholowej (ADH), a drug i - utle­nienie aldehydu octowego do kwas u octowego (octan u)pod wpływem dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Geny

kodujące te dwa enzymy występują w postaci szeregu wa­riantów (aHeli) charakteryzowanych przez polimorficznezmiany w sekwencji nukleotydów budujących cząsteczki

DNA . Ważną grupą enzymów są izoenzymy dehydroge­nazy alkoholowej ADH1A, ADH1B, AOH1C. Dla genówkodujących ADH1 B i ADHl C zidentyfikowano szereg aHeli

odpowiedzialnych za powstanie zmieniony ch b i ałek enzy­matycznych odznaczających się bardzo wysoką aktywno­

śc ią enzymatyczn ą. U osób, nosicieli takich al leli, etanol

PROBLEMY KRVMINAlISTVKI275(1) 2012

jest bardzo szybko metabo lizowany do aldehydu, wywołu­

jącego bardzo nieprzyjemne efekty, takie jak mdłości , bóległowy, zaczerwienienie twarzy, uderzenia krwi do mózgu,wysoka tachyka rdia, hypotonia i kołatanie serca, któremogą zniechęcić do picia alkoho lu,

U l udności krajów azjatyckich częstość występowania

alle ll AD H1B2 i ADHl Cl , koduj ących niektóre bardziej ak­

tywn e białka enzymatyczne, jest u alkoholików n iższa n iż

u osób niepijących alkoholu.Sponsorowany przez NIAAA (National Institute on Al­

kohol Abuse and Alkoholism) program wspólnych badań

pod nazwą COGA (CoHaborat ive Studyon the Geneticsol Alcoholism) ma na celu m.in. ocenę genotypu w rodzi­

nach, w których alkoholizm stwierdzono u przynajmniejtrzech spokrewnionych osób . W ramach tego programuprzebadano kilkanaście tysięcy pacjentów i poddano ana­lizie kilka tysięcy rodowodów. Stwierdzono, że region na

chromosomie 4, oprócz grupy genów kodujących wspo­mniane już izoenzymy ADH , zawiera także geny ADH4 ,ADH5, ADH6 i ADH7 , które kodują inne enzymy ADH .

Geny te są polimorficzne i niektóre polimorf izmy majazwiązek z uzależnieniem od alkoholu [21, 221 .

Niedawn o stwierdzono, że warianty genów ADH1 A,ADH1 B, ADH1C, ADH5 , ADH6 i ADH7 są związane z uza­leż nien iami od innych narkotyków, jednakże mechanizm

warunkujący wpływ tych genów na ryzyko uzależn ien ia

nie jes t znany [23].Najważniejsze loci to His47Arg w genie ADH 1B, gdzie

Arg47 jest superaktywny m wariantem , oraz Glu487Lysw gen ie ALDH2, gdzie aHelLys487 prawie całkowicie inak­

tywuje ALDL2. Zarówno wyższa aktywność genu ADH1 Bzwiązana z allelern His47, jak i niższa aktywność genuALDH2 nadawana przez aHel Lys487 powodują , że po

wypiciu alkoholu gromadzi się aldehyd octowy wywołujący

działanie awe rsyjne i n iechęć do picia [21J. Działan ia obualleli dają więc efekt zbliżony do disulliramu stosowanego

jako lek zapobiegający nawrotom picia, a także do metro­nidazolu - leku przec iwpierwotniakowego , który hamujeaktywność ALDH. U mieszkańców krajów azjatyckich , np.

Japoni i i Chin, u których allele His47 i Lys487 występują

bardzo często, oraz u Żydów, u których dominuje His47,genotypy heterozygotyczne i homozygotyczne spełn iają

rolę czynnika chroniącego przed rozwojem alkoholizmu,wskaźniki picia i uzależn ien ia od alkoholu są w tej populacjiodpowiednio niższe . Jest jednak mało prawdopodobne, że

te genetyczne warianty wykształciły się w celu ochrony or­ganizmu przed alkoholizmem podobnie jak to , że powstały

one jako mecha nizm ochronny przeciw ostrym chorobominfekcyjnym wywoływanym przez pierwotniaki wrażliwe nahamowanie metabolizmu etanolu. Stwierdzono asocjacje

obu polimorfizmów z uzależnien iem od alkoholu oraz ryzy­kiem rozwoju nowotworów nosogardzieli i przełyku .

Alkoholizm jest chorobą o bardzo złożonej etiologii ,w której uczestniczy sieć szlaków komórkowych i związa­

nych z nimi substancji o wysokiej aktywności biologicznej

9

kodowanych przez setki genów . Dlatego liczba genówkandydatów postulowanych dla procesu uzależnienia odalkoholu jest znaczna , ale niewiele z nich udało się zi­

dentyfikować . Jednym z nich jest gen kodujący katecho­-I-O-metylotransferazę (COMT) - enzym metabolizujacydopaminę, noradrenalinę i inne katecholaminy. Odgrywaon ważną rolę w regulacji poziomu dopaminy w korzeprzedczołowej z powodu braku transporterów dopaminyw tym regionie mózgu . U myszy pozbawionych genu ko­

dującego ten enzym występuje dramatyczny wzrost po­ziomu dopaminy w korze przedczołowej [24]. Występujetu polimoriizm Val158 Met, przy czym allel Val158 jest 3-4razy bardziej aktywny n iż Me1158. Dlatego uważa się , że

to on jest odpowiedzialny za obniżenie poziomu dopaminyw korze przedczołowej.

Geny wpływające na proces uzależniania od etanolui innych narkotyków działają prawdopodobnie przez od­działywanie na proces przekazywania sygnałów przezneurona lne układy mózgowe, jak hamujący OUN układ

GABA-ergiczny, układ dopaminergiczny oraz na endo­genny układ opioidowy (enkefaliny, endoriiny, dynoriiny)i układ endokannabinoidowy, a więc geny kodujące różne

składniki tych ukfadów mogą wpływać na ryzyko uzalez­nienia od alkoholu i innych narkotyków.

Opioidy

Morfina i fentanyl są najsilniejszymi środkami stosowa­nymi do zwalczania j łagodzenia bólów za równo ostrych

śródoperacyjnych, jak i przewlekłych nowotworowych.Jednakże ich kliniczne wykorzystan ie wiąże się z szere­giem trudności , gdyż obecnie leczenie bólu za pomocą

opleid ów prowadzi się , dostosowując dawki do potrzeb in­dywidualnych pacjentów czasochłonną i ryzykowną meto­dą prób i błędów . Uważane za optymalne dawki opioidówokazują się często za małe i nie dają oczekiwanego efektualbo za wysokie , wywołujące groźne dla zdrowia efektyintoksykacji jak mdłości , wymioty, zaparcia i zagrażającążyciu depresję oddychania. Ponadto nietrafione dawko­wanie opioidów może doprowadzić do ich nadużywania ,

a w skrajnym przypadku nawet do uzależnienia . Dobranie

optymalnych dawek narkotyków opioidowych nie jest jed­nak łatwe, gdyż wrażliwość na nie wykazuje duże różnice

osobnicze. Na przykład minimalne efektywne stężenie

analgetyczne (MEDC - minimai etiective analgesie eon­centration) fentanylu w osoczu wobec receptora opleido­wego MOP waha się w granicach od 0,2-2 ng/ml. Dlainnych agonistów MOP: moriiny, petydyny, sulfentanilui alfentanilu różnice te są też wysokie, pięcio- , dziesięc io­

krotne. Tak więc stężenie leku opioidowego wywołujące

u jednego pacjenta optymalny, oczekiwany efekt analge­tyczny u innego może okazać się zdecydowanie za niskie,by spowodować blokadę bólu, a u jeszcze innego za wy­sokie i wywołać groźne objawy przedawkowania.

10

Złożony obraz farmakologii oplold ów wskazuje , że

różnice te mogą być wynikiem działania szeregu genówzwiązanych z farmakokinetyką leków opioidowych, z re­

ceptorami opioidowym i oraz z transportem morfiny przezbarierę krew-mózg [25].

Wspomn iane różn ice osobnicze mogą wprawdzie nie­kiedy wynikać z przyczyn środowiskowych , wieku , stanuemocjonalnego pacjenta i in., jednak główna ich przyczy­na ma charakter genetyczny. Badan ie tych genetycznychróżnic u ludzi jest bardzo utrudnione ze względów etycz­nych, dlatego próbuje się wyjaśniać ich przyczynę , bada­jąc zwierzęta.

Opioidy działają za pośrednictwem trzech specyficz­

nych receptorów oznaczanych greckimi literami u (mi)," (delta) i K (kappa). Za właściwości przeciwbólowe opia­tów, ich działanie euforyzujące , a także za groźne efek­ty uboczne , np. depresję układu oddechowego, odpo­wiedzialny jest receptor ,u (MOP) kodowany przez genOPRM1. U myszy pozbawionych tego receptora (knock­-out mice), ale z norma lnie funkcjonującymi receptorami

ó i K , morfina nie wywołuje żadnego efektu analqetycz­nego. Ponadto u takich myszy znacznie zwiększona jest

wraźliwość na bodżce szkod liwe. Odkrycie genetycznegomechan izmu kontrolującego zmiany ekspresji OPRM1może poszerzyć wiedzę na temat indywidualnych różnic

w odpow iedzi na opiaty i wrażliwość na ból [261 .Takie porównanie między różnymi szczepami ujawni­

ło istotne korelacje między poziomem ekspresji OPRMli odpowiedzią na morfinę . Miejsce genowe oopowiedzial ­

ne za różnicę w reakcj i na narkotyk między poszczegól­

nymi szczepami było także mapowane z użyciem OTl.Większość cech fenotypu zależy od wielu genów z róż­

nych locl, których efekty sumują się, powodując nasile ­nie cechy. Tego typu cecha nosi nazwę cechy ilościowej,

a kontrolujące ją loci - loci cech ilościowych (QuantitativeTrail t.oci - OTl) . Są to dające się zlokalizować markerygenetyczne sprzężone z genami kontrolującymi interesu­jące ich cechy. Wyniki z OTl sugerują, że zmianyalleliw sąsiedztwie genu OPRMl są związane z analgetyczny­mi efektami moriiny [27].

W ludzkim OPRMl u wielu osobników zidentyfikowanoponad 100 polimorfizmów. Występują one częściej w re­gionach niekodujących białek niż w eksonach ulegających

translacji. Jednakże tych ostatnich zidentyfikowano przy­najmniej 10.

Wariant A118Gjest najczęstszym kodującym regionem,jednakże jego częstość występowania wykazuje duże róż­

nice w poszczególnych populacjach. Na przykład częstość

tego polimori izmu u Azjatów wynosi ok. 45%, podczas gdyu Europejczyków i Euroamerykanów tylko 5-25%.

Sekwencja między nukleotydami 4500 i 2500 odzna­cza się dużą trwałością zarówno u człowieka jak i u my­

szy, co może wskazywać, że ten region genomu odgrywaszczególną rolę w regulacji genu OPRM1. Tylko osiemSNPs zidentyf ikowano w stosunkowo krótkim intronie

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

2 (773 bp), co odpowiada jednej mutacji na około 100 parzasad [281.

Wzrastająca liczba danych dotyczących relacji mię­

dzy wariantami genu OPRM1 i wrażliwością pacjenta naopioidy stwarza szansę szybkiego ustalenia wrażliwośc i

na lek i zastosowania go w skutecznej dawce, bez ryzykaprzedawkowania wywołującego szereg skutków ubocz­nych. Różnice wykryte w genie OPRM1 maja wpływ nietylko na wrażliwość na leki opiatowe, ale ta kże na endo­genne opioidy - endorfiny i enkefaliny .

Ponieważ większość leków opiatowych ulega metabo­lizmowi pod katalitycznym wpływem cytochromu P-450,zwłaszcza CYP2D6, geny, które kodują te metabolizujące

enzymy, wymagają również dokładnego poznania. Anali­za przypadków polimorfizmu w każdym z ważnych genówumożliwi dokładniejszą ocenę indywidualnych wrażliwości

na opiaidy, poprawi jakość terapii bólu i zmniejszy lub wy­eliminuje ryzyko niebezpiecznych efektów ubocznych wy­woływanych przez leki te] grupy .

Lepsze poznanie relacji między indywidualnymi poli­morfizmami i efektami opioidów umożl iwi dokład niejsze

przewidywanie wraż liwości na nie oraz dostosowanie da­wek leków do potrzeb indywidualnych pacjentów.

Kannabinoidy

Częstość stosowania preparatów kannabis w różnych

regionach świata wykazuje dość znaczne różnice. W Chi­nach jest ona oceniana na ok. 0,3%, natomiast w USAna 42%. Spośród tych, którzy stosują kannabinoidy, 7%spełnia warunki uzależnienia od nich (kryteria DCM-IV).Identyfikacja genów mających specyficzne relacje z me­tabolizmem egzogennych i endogennych kannabinoidówjest trudna z uwagi na niewielką liczbę prac poświęconych

temu zagadnieniu . Egzogenne kannabinoidy to przedewszystkim J-9 THC oraz związki o podobnej budowie izolo­wanez konopi Cannabis setive. Kannabinoidy endogennesą to wytwarzane w mózgu pochodne wieIonienasycone­go kwasu arachidonowego (tzw. acykliczne eikozanoidy)strukturalnie bardzo różne od izolowanych z konopi egzo­gennych kannabinoiów, które są trójcyklicznymi pochodny­mi dibenzopiranu [29]. Dotychczas izolowano z tkanek mó­zgu pięć endogennych kannabinoidów: anandamid (AEA),2-arachidonoiloglicerol (2-AG), eter noladyny, wirodhaminęi N-arachidonylodopaminę. Działają one przez aktywację

receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 kodowanychprzez geny CNR1 i CNR2 występujące na chromosomie 6.Hopfer i in. [30] stwierdzili związek jednego z wariantówtegogenu z objawami uzależnienia od kannabinoidów.

Ważna rola przypada sześciu genom, z których dwabyły badane czynnie, a pozostałe są głównymi pretenden­tami dotego,by pomócw wyjaśnieniu indywidualnych róż­

nic w podatności na zaburzenia wywołane stosowaniemkannabis.

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

Ważną rolę odg rywają geny kodujące receptory kan­nabinoidów CB1 i CB2. Stymulacja receptorów wywołuje

hamowanie cyklazy adenylanowej , wzbudza zaktywowa­ną mitogenem kinazę białkową oraz hamuje i aktywujebramkowane napięciem kanały wapniowe i potasowe [31].Gen kodujący receptor CB1, czyli CNR1, znajduje s i ę nadłu gim ramieniu szóstego chromosomu i ma lokal izację

6q14-15. Zawiera 25 000 par zasad (25 kb) i cztery ekso­ny, z których czwarty jest największy i naj częściej ulegaekspresji w mózgu. Gen CNR2, kodujący receptor CB2,leży na krótkim ramieniu chromosomu pierwszego, machromosomalną lokalizację 1p36.11, składa się z 39 400par zasad (39,4 kb) i dwóch eksonów [321.

Gen kodujący hydrolazę amidów kwasów tłuszczo­

wych (FAAH) występuje również na chromosomie pierw­szym (1p35-34), ma 19 500 par zasad, 15 ekson ów i ulegaekspresji w OUN. Enzym katalizuje rozkład anandamidui 2-arachidonoiloglicerolu na kwas arachidonowy i etano­laminę lub glicerol. Hamowanie aktywności tego enzymu,równoznaczne ze zmniejszeniem intensywności procesurozkładu endokannabinoidów, nasila analgezję niewywo­Iywaną przez opiaidy [33].

Lipaza monoglicerydów (MGLL) katalizuje hydrolizę

2-AG i innych lipidów. Gen kodujący ten enzym zawiera131 kb i osiem eksonów i leży na 3q21.3.

Geny kodujące gtówne układy neuroprzekażnikowe

mogą również wywierać wpływ na biologiczne podstawy za­burzeń (efektów) wywoływanych przez kannabinoidy [34].

Anandamid, najważniejszy endokannabinoid , aktywujenie tylko receptory CB1 i CB2, ale również receptor wani­loidowy (TRPV1). W stanach patologicznego stresu powi­nowactwo anandamidu do tego receptora wzrasta dzie­sięciokrotn ie. Gen kodujący receptor TRPV1 występuje

na ludzkim chromosomie 17p13.3, jego długość wynosi44000 par zasad i zawiera 17 eksonów [35]. Klasycznymagonistą fego receptora jest kapsaicyna, ale aktywują gorówn i eż endogennekannabinoidy.

W efektach wywoływanych przez kannabinoidy mogą

uczestniczyć również geny kodujące elementy układów

neuroprzekażnikowych : GABA-ergicznego, dopaminer­gicznego i opioidoergicznego, bo produkcja tych neuro­przekaźników zależy w dużej mierze od aktywności recep­tora CB1 [36J(tab. 3).

11

Tabela 3Lokalizacja i właściwości ważniejszych genów związanychz losem i skutkami działania kannabinoidow

Localization and properties ot more importantgenes connectedwith ection ot cannabinoids

Gen kodujący Produkt ekspresji genuChromosomalna lokal- Wielkość genu Liczba aksonów

iZ3CJ3 genu (w kb)

CNR1 Receptor CB1 6q14'15 25 4

CNR2 Receptor CB2 1p36.11 39,4 2

MGLL Lipaza monoglicerydów 3q21.3 131 8

FAAM 1p35·34 19,5 15

TRPV1 Receptor waniloidowy 17p13.3 44 17

GABRA2 4p12

OPRM1 Receptor opioidowy~ 6q24·25 124 4

GPR 55 2q37 17 3

źródło: opracowanie własne

BIBLIOGRAFIA

1. Szukaiski B.: Genetyczne aspekty uzależnien i a odnarkotyków. Część I. Struktura genotypu a podatność nauzależnienie , "Problemy Kryminalistyki" 2011, 273, 40-46.

2. Ehringer M.A ., McQueen M.B .• Hoft N.R., Sacco­ne N.L., Sl ilzel J .A., Wang J.C., Bierul L.J.: Associationot CHRN genes with .dizziness" to tobacco, .Arn , J . Med.Genet . Part B" 2009 , 153B, 600-609.

3. Mu nal o M.R., Johnslone E.C.: Genes and ciqa­retle smoking, .Accncnon" 2008. 103, 893-904.

4. Jackson K.J. , Mart in B.R., Changeux J.P ., Dam­aj M.J. : Differential role ol nicotinic acety lcholine receptorsubunits inphysical andeHectivenieoliniewithdrawal signs."J. Pharm. Exper. Therapeutics' 2008 ,325,302-312.

5. Siem ińska A.: W poszukiwaniu genów wpływają­

cych na palen ie tytoni u• •Pneumono l. Alerg. Pol." 2010,78, 432-438.

6. Jackson K.J., Mclnlosh J.M., Brunzell D.H., San­jakdar 5 .5 ., oamaj M.J. : The role of alfa 6-containingnicotinic acetylcholine receptors in nicotine reward andwithdrawal, "J. Pharm.Exper.Therapeutics" 2009 , 331,547-554.

7. Sherva R., Wilhelmsen K., Pomerleau C.S., Chas­sa S., Rice J.P., Snedecor S.M., Bierut l.J., NeumanR., Pomerleau O.F .: Association ot a single nucleotidepolymorphism in neuronal acetylcholine receptor subunitalpha 5 (CHRNA5) with smoking status and with . plea­suraole buzi' during early experimentation with smoking,"Addiction" 2008 , 103, 1544-52.

8. Hoft N., Corley R., McQueen M., Schloepler I.,Huizinga D., Ehringer M.: Genetic association of theCHRNA6 and CHRNB3 genes with tobacco dependencein a nationally representative sarnple , .Neuropsvchophar­rnacol." 2009, 34, 698-706.

12

9. Tho rgeirsson T., Geller F., Sulem P., RaInar T.•Wiste A. , Magnusson K., Manolescu A., Thorleifs­son G., Slelansson H., Ingason A., Slacey S., Bergth­orsson J., Thorlacius S., Gudmundsson J., Jonsson T.,Jakobsdollir M., Saemundsdollir J. , Olafsdollir O.,Gudmundsson L., Bjornsdottir G., Kristjansson K.,Skuladollir H., Isaksson H., Gudbjarlsson T., Jones G.,Mueller T., Gollsaler A., Flex A., Aben K., de Vegi F.,Mulders P., lsla D., Vidal M., Asin L., Saez B., Murillo L.,Blondal T., Ko lbe insson H., Slefansson J., Hunsdol­lir I., Runarsdollir V., Pola R., Lindblal B., van Rlj A.,o iep linger B., Hallmayer M., Mayordomo J., Kieme­ney L., Mallhiasson S., Oskarsson H., Ty rlingsson T.,Gudbjartsson D., Gulcher J., Jonsson S., Thorsteins­dollir U., Kong A., Slelansson K.: A variant associatedwith nieotine dependence, lung cancer and peripheral ar­terial disease, . Nature" 2008 , 452, 638-642.

10. Weiss R.B., Baker T.B ., Cannon 0 .5 ., Nieder­hausern A., Dunn D., Matsunami N., Singh N., Baird L.,Coon H., McMahon W.M., Piper M.E., Fiore M.C.,Scholand M.B. , Connel J., Kanner R.E., Gahring L.C.,Rogers S.W., Hoidal J .R., Leppert M.F.: A candidategene approach identifies the CHRNA5-A3-B4 region asa risk factor for age-dependent nicotine add iction , .PloSGenet ics' 2008 , 4 (7),1-11 .

11. Bierut L.J ., Madden P.A. , Breslau N., John­son E.O., Hatsukami D., Pomerleau O.F., Swan G.E.,Rutter J. , Bertelsen S., Fox L., Fugman D., GoateA.M., Hinr ichs A., Konvicka K., Martin N.G., Monl ­gomery G.W., Saccone N., Saccone S.F., Wang J.C.,Chase G.A., Rice J., Balinger o.G.: Novel genes identifiedina high-densitygenome wideassociationstudy fornicotinedependence, .Hurnan Molec. Genetics" 2007, 16, 24-35.

12. Berrettini W., Yuan X., Tozzi F., Song K.,Francks C.• Chilcoal H.• Walerworth D., Muglia P.,

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

Mooser v.:as a3

nicotinic receptorsu bun it alleles increaserisk lor heavy smoking, "Molecular Psychiatry" 2008, 13,368-373.

13. Saccone S.F., Hinrich s A., Saccone N., ChaseG., Konvicka K., Madden P., Breslau N., Johnson E.,Halsukami D., Pomerleau O., Swan G., Goale A., Rul­ler J. , Bertelsen S., Fox L., Fugman D., Mart in N., Monl·gomery G., Wang J., Ballinger D., Rice J. , Bierut L.:Cholinergic nlcotlnic receptor genes implicated in a nico­line dependence association study targeting 348 candi­date genes with 3713 SNPs, .Hurnan Molec. Genetics"2007, 16,36-49.

14. Whilten L.: Studies Link Family ol Genes to Nico­

tine Addiction, "NIDA Notes" 2009, 22 (6), 1-14.15. Uhl G.R., Liu a .R., Drgon T., Johnson C., Wallher

D., Rose J.E., David S.P., Niaura R., Lerman C.: Mo­lecutar genetics ot successtul smoking cessation: Conver­gent genome-wide association sludy results, "Arch. Gen.Psychiatry" 2008 , 65 , 683-<;93 .

16. Drgon T., Monl oya I., Johnson C., Liu a.R.,Walther D., Hamer D., Uhl G.R.: Genome-wide associa­tion tor nicotine in NtH research volunteers, .MolecularMedicine" 2009 ,1 5, 21-27.

17. Nida SIali : Smokers Who Quit May Have GeneticAdvantage, "NIDA Notes" 2009, 22 (5), 8-9.

18. Cosgrove K.P., Batis J., Bois F., MaciejewskiP.K., Kloezynski T., Sliklus S., Kr ishnan-Sarin S.,O'Malley S., Perry E., Tamaqnan G., Seibyl J .P., Sla­ley J. K.: Beta 2·nieotinie acetylcholine receptor availabil­ity during acute and prolonged abstinence lrom tobaccosmoking, "Arch. Gen. Psychiatry" 2009, 66, 668-676.

19. Tonstad S., Holme I., Tanneson P.: Oianicline,a Novel (alpha) 4 (beta) 2 Nicotinic Acetylcholine Recep·tor PartiaI Agonist , lor Smoking Cessation : A RandomizedPlacebo-Controlled Clinical Trial, .Nicotine Tob. Res."2011, 13,1-<i.

20. Slrasser A.A., Malaiyandi V., HoHmann E., Tyn­dale R.F., Lerman C.: An association ol CYP2A6 geno­type and smoking topography, .Nicotine Toba cco Res."2008,9,51 1-518.

21. Agrawal A., Edenberg H.J., Foroud T., Bierul L,Dunne G., Hinriehs A.L. , Numberger J.I., Crowe R.,Kuperman S., Seh uekil M.A., Begleiler H., Porjesz B.,Diek D.M.: Association ol GABRA2 with drug dependencein the colla borative study ol the genetics ol alcoho lismsample, .Behav. Genet." 2006, 36, 640-650.

22 . Edenberg H.J., Xuei X., Chen H.J., Tien H.,Welheril L., Dick D., Almesy L , Bie rul L , Bueholz K.,Gaate A., Hesselbrock V., Kuperman S., Nurnberger J.,Poriesz B., Rice J., Schuckil M., Tischlield J ., Begleil ­er H., Foroud T.: Association ol atcohol dehydrogenasegenes with alcohol dependence : A comprehensive analy­sis, "Hum. Mol. Gen ." 2006,15, 1539-1549.

23. Luo X., Kranzler H.R" Zuo 1., Wang S., SchorkN.J., Gelertner J. : Multiple ADH genes modu late risk lor

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012

drug dependence in both Atrican- and European-Arneri­cans, "Hum. Mol. Gen." 2007 ,16,380-390.

24. Bisogno T., De L.P., Di Marzo V. : Fatty acidamide hydrolase, an enzyme with many bioactive sub ­

strates. Possible therapeutic implications, .Curr, Pharm.Des." 2002, 8, 533--547.

25. Ikeda K., Ide S., Han W., Hayashida M., Uhl G.,Sara 1. : Haw individual sensitivity to opiates can be pre­dicted by gene analyses, .Trends Pharmacol. Sc." 2005,26,311 -317

26. Zhang H., Kranzler H.R., Yang B.Z., Luo X.,Gelertner J ,: The OPRD1 and OPRK1 loei in alcehol ordrug dependence: OPRD1 variatlen modulates substancedependence risk 0- and x-opioid receptor gene variantsand substance dependence, .Molecular Psychiatry" 2008,13,531-543.

27. Luo X., Zuo L , Kranzler H., Zhang H., Wang S.,Gelertner J.: Multiple OPR genes influence personalitytraits in substance dependent and healthy subjects in twoAmerican populations, .Arn, J. Med. Genet. Part B" 2008 ,147B. 1028-39.

28. Arias A., Feinn R., Krauzler H.: Assoeiation ol anAsn40Asp (A118 G) polymorphism in the mu-opioid recep­tor gene wit h substance dependenca: A meta-analysis,"Drug Alcehot. Depend." 2006 , 83. 262-268 .

29. Dinh T.P., Freund T.F., Piomelli D.: A role lormonoglyceride Iipase in 2·arachidonoyloglycerol inactiva­tion, .Cnern. Phys. Lipids" 2002,121 ,149-158.

30. Hopl er C.J., Young S.E., Pureell S., CrowleyT.J., Sla llings M.C., Corley R., Rhee S., Smolen A. ,Krau ler K., Hewill J. , Ehringer M.: Cannabis receptorhaplotyp e associated with lewer cannabis dependencesymptom s in adolescents, "Am.J. Med. Genet ics Part B."2006 , 141B,895-901.

31. Ona iv l E.S., Ishl guro H., Gong J.P., Palel S.,Perschuk A., Meozzi P., Myers L., Mora Z. , Tagliafer­ro P., Gardner E., Brusco A., Ak inshola B., Li u a.R.,Hope B., lwasaki S., Arinami T., Teasenfitz L., Uhl G.R.:Discovery ot the presence and tunctionat exp resslon otcannabinoid CB2 receptors in the brain , "Ann. NY Acad.ser 2006 ,1047, 514-536.

32. Hanghey H.M., Marshall E., Schachl J .P., Lou­is A., Hutchison K.E.: Marijuana withdrawal and cravinginlluence ol the cannabinoid receptor 1 (CNR 1) and tartyacid amide hydrolase (FAAH) genes, .Aooiction" 2008,103, 1778- 86.

33. Tyndale R.F., Payne J. , Gerber A.L., Sipe J. :The tarty acid amide hydro lase C385A (P129T) misse nsevanant in cannabis users: studies otdrug use and depen­dence in Caucasians, .Arn, J. Med. Genet. B. Neuropsych.Genet ." 2007 , 144, 660-<i66 .

34. lwasaki S., Ishiguro H., Higuehl S., OnaivlE.S., Arinam i T.: Association study between alcoholisrn

and endoeannabinoid metabolic enzyme genes encod­ing tatty acid amide hydrołase and monoglyceride lipase

13

in a Japanese populatlon. .Psychlatr. Genet." 2007, 17,2 1~220 .

35. Slarowicz K., Nigam S., Di Marzo V.: Biechem­istry and pharmacology or endovanilloids, . Pharmacol.Ther." 2007, 11 4, 13- 33.

36. Lazary J., Lazary A., Gonda X., Benko A., Mol·nar E., Huyady L., Juhasz G., Bagdy G.: Promoter vari­ants ot the cannabinoid receptor 1 (CNR1) in interactionwith 5-HITLPR attect the anxious phenotype, .Arn .J.Med,Gen. Part B" 2009, 150B, 111 8-1127.

Stresz czenie

Badania bliźniąt i dziecitldoplowtlllych wskazują, u czymliki gelle­

tYCUlt' odgrywają U'flŻllq rolę IV etiologii palenia tytoniu, Wyniki licz­

nych fflldań na zwierzętach oraz ochotnikach sugerują, u getll'tycZfly

polimorfiz m wpływający IIa fl1 r1/1akokint'tykę ifarmakodynamikę niko­

tyny może stanawić l'OdstaW( do opracowania IłOwych metod leczenia

uzale źnie ń od nikotyny. Dalsze badania będą prawdopodobnie dotyczyć

interakcji między genami i czy" nikam; środowiskowymi z zn St050WQ­

niem bardziej doskonałych technik jak neuroobrazowanie.

Uzaleźnienie od alkoholu jest c iężką , przewlekłą, Ilflrl'racajqcą cho­

robą, którejryzyko wystąpi('llia TVponad50"/" przypadkówwynikaz po­

da t nośc i genetycznej. U biologicznego potomstwa alkoholików choroba

alko/w/owa (alkoholizm) wys tępuje 3-5 razy częściej niż I I potoll/stwa

lIiealkoJlOlików. Alkolw/izm w wywiadzie rodzinnym jest złym }'rogno­

stykicmjeśl i chodzi°naduivuonie alkoholu i uzależnienie od niego.

Przeciwbólowc opioidysą szeroko stosowanei nalil/żywal/e, jedllak

duże osobnicze różnice torailiuxnciIW nieograniczają ejektywną terapię

przeciwbólową i ztoiększaja ryzyko naduźsnoania . W ostatnim okresie

badania protoadzone /la myszach wsobnych oraz z zablokowaną ekspre­

sją różnych genów wykazały, it' opioidowy receptor Jl (MOP), kodoua­

ny przezgen OPRM 1, odgryzł'il kluczatoe rolę w znieczulających i uza­

Icżniających wlaściwosciac11 narkotyków opioidowyc1l. Szybki }lOstęp

badmi na tym }IOI/I prowadzi do lepszego zrozumienia relacji między

}l(Ilimorfizmem genów i wrailiwoscią na opioidy, a tym samym do bar­

dziej precyzyjnego,dostosowanego do illdywidllalnegozapotrzebowania

pacjelI ta, dawkowania lekówprzeciwbólowych.

14

Zaburzenia zunazane ze stosowaniem kml1labinoidów (nadlliywa.

nic i uzaieinienie) mają charakter dziedzicznv . Glówlly recCl'tor kanna­

bitlOidowy w mózgu, CBl, jest kodowany przez gen CNR1 wyslępujący

na chromosomieszóslym.

Slowa kluczowe: uzaie źnienie od tytolliu, dziedzicznoi ć. rCCl'l'to­

ry knnnoainoidoux. zalcźnoi ć od alcobolu, OPRM1, OPRM2.

Sllmmary

Therc is eonsictent eoidcncc [nnn noin and adoption studiee tha!

genetic [actore play a role in 11Ie acti%gy oj cigarette smokilIS. Ani­

/lilii and humanstudies sllggesttiUli gcrrd ic polY1ll0'1'hisms injluencing

pharlllacokillt'licsand J'l1armacody"amics oj nicotinemay /lQZ'Cgrcat po­

tenrialJoraidillgsmoking treatmcu/. Futurc research is likdy to inctude

the sfl/dy oj g('lleand emn ronmcnt interaction and the moresopllisfica­

ted tecJlnologies suclt as neuroimaging .

Alco1lO/ dependence (AD) is a commOlI, chronic and relapsillS di­

serder. COII/IICUi"S epidemiotogicalenidcnceindicates 111at >50% oj lI'l '

riskJor bcconnng alco/w/ics stemsJrom genetic sllsceplibi/ily. Posifiz'!.'

[amily hisfory oj atconolisin is a slrong predictoroj becoming alcoholic.

O~'Crall biological offsprillgs cf aleonolice are three to fiue timee mon'

likeJy to dcvt'1op AD than offsprings oj "on aicohotice.

Opiatcallnlgesiesare widelyusedand abuseddrugs. tndinidunt dif­

fcrcncce ;' 1 oviate SC1Isitivity cali JUl II/per cfjL'C/ ive pain treaimcnt II lId

increase risks oj drug abuec.

Recentstudies using inbredand kucekout mice tmoe reoeated that

the 11 opioidpeptlde (MOP) receptor encodedby the OPRMl genI.' lias

a mandatorv role in the anaigeeic and aadictixe properties oj opiate

drllgs. Rapidodoances in thls researchfield are1cadillg lo improted Im­

deretanding cf the relationstupebetueen gellepolymorphisms andopiate

sellSiliz,'ities tiiat will enable more aCCllrate prediction oj ttieopiate scn­

sitivily mld opiaterequirements in inditnduai patients.

Twin stlldiL'S JI1Jl'e snoum that cannabie ueedisorder (abllse/dCl'l'II­

dence) arf Ilighly hcritable. T/IC main cannabinoid receptor ill Ole braill

is called eB1 al/d is ellcoded by tlle CNR 1 gCI/e, wIliclI is located 011

chromosome 6.Kay wortfs: lobacco addictioll, l1/'rifability, m nllabil/oid rcccplo'S.

a/collOl dt'pClldel1ce (AD), OPRM1, Ol'RM 2

PROBLEMY KRYMINALISTYKI 275(1) 2012