Genetikos kolis 2012

READMEDėstytojas sakė, kad koliui nereiks Mendelio dėsnių ir 2 klausimo, kur info iš seminaro.

Nepaisant to, tie klausimai irgi yra sukelti.Info iš skaidrių, sąsiuvinio, kitų konspektų, praeito semestro bio konspekto. Sėkmės.

1. Ląstelės ciklas (prokariotų ir eukariotų). Molekulinė chromosomos sandara

Ląstelės ciklas – tai jos gyvavimo laikotarpis nuo ląstelės dalijimosi, kai ji susidaro, ligi kito jos dalijimosi, kai susidaro ląstelės palikuonės (t.y. kita ląstelių karta), arba pačios ląstelės žuvimo.

Prokariotai dauginasi nelytiniu būdu ląstelei dalijantis pusiau (skilimas/dvinaris dalijimasis). Žiedinė DNR padvigubėja prieš dalijimąsi, plazminei membranai tįstant ir formuojantis pertvarėlei susidaro dvi dukterinės ląstelės su tapačiom DNR. Jų ląstelės ciklas – augimas ir dalijimasis.

Eukariotų ciklą sudaro 4 stadijos:a) G1 stadija – ląstelė auga, joje daugėja organoidų (nebesidalina skeleto raumenų ir neuronai)b) S stadija – padvigubėja ląstelės genetinės informacijos rinkinys;c) G2 stadija – ląstelė ruošiasi dalijimuisi;Apribojimo taškas – neperžengusi R taško - ramybės būsena, peržengus - likusios ląst. ciklo stad.d) G0 stadija – ramybės būsena, atliekamos specifinės f-jos.

Svarbiausios molekulės dalyvaujančios reguliuojant ląst. ciklą – baltymai ciklinai ir nuo ciklinų priklausančios kinazės.

2. Chromosomų struktūra ir morfologija. Kariotipas ir jo analizės principai

Tiriamos metafazinės chromosomos.Žmogaus kariotipą sudaro 46 chromosomos.

Chromosomų kompaktizacijaNukleosominė struktūraDNR apsivijusi apie šerdį, kurią sudaro 8 histoniniai baltymai (H2A, H2B, H3, H4)Nukleosomas jungia tarpinė DNR.

Solenoidinė struktūraSpirališkai susisuka bent 5 nukleosominės struktūros

Chromatino kilposSolenoidas jungiasi prie nehistoninių baltymų karkaso ir sudaro kilpas

Baltymų karkaso spiralizacija

Chromosomos struktūra

Telomera – 6 pasikartojančių nukleotidų seka, chromosomų galuose.Apsaugo nuo pažeidimų dėl replikacijos. Po kiekvienos replikacijos prarandamas baltymų

nekoduojantis telomeros fragmentas ir taip apsaugoma baltymus koduojanti DNR.Apsauga nuo DNR skaidančių fragmentų. Telomeros susisukusios į erdvinę struktūrą, todėl DNR-

azės negali prisitvirtinti prie DNR galų.Telomeros gali būti atnaujinamos fermento telomerazės. Jo aktyvumas priklauso nuo ląstelės

tipo.1. Pastoviai besidalijančios ląstelės. Epitelinės, kraujotakos, vyro lytinės. Jose telomerazė

aktyvi.2. Galinčios atstatyti dalijimąsi. Kepenų, jungiamojo audinio.3. Praradusios savybę dalintis. Nervinės, raumeninės.

Telomerazė aktyvi vėžinėse ląstelėse.

Chromosomų tipai

Akrocentrinių chromosomų p pečiai dar vadinami satelitais. Juose saugoma informacija apie rRNR kodavimą. Branduolėlis yra labiausiai kondesuotas chromatinas, jame susitelkę satelitai.

Žmogus neturi telocentrinių chromosomų.

Kariotipas

A metacentrinės didelės 1-3B submetacentrinės didelės 4-5C submetacentrinės vidutinės 6-12D akrocentrinės didelės 13-15E submetacentrinės mažos 16-18F metacentrinės mažos 19-20G akrocentrinės mažos 21-22

Diferencinis dažymasG – dažymas. Dažniausiai naudojamas. Ruožai pagal kompaktizaciją.R – dažymas. Fluorescensiniai dažai. Ruožai atvirkščiai nei G – dažyme.Q – dažymas. Ne tik specifiniai ruožai, bet heterochromatinės sritys.C – dažymas. Heterochromatinių sričių dažymas.

Molekuliniai citogenetiniai tyrimaiRemiasi 2 principais: DNR hibridizacija ir cheminių medžiagų savybe švytėti.

Fluorescensinė in situ hibridizacija (FISH)1. Denatūracija.2. Hibridizacija. Zondo (apie 100kb), turinčio fluorescensinę grupę prijungimas.

Leidžia tirti daug smulkesnes sritis nei diferencinis dažymas.

Centromerų FISH. Pasikartojančių sričių tyrimas.Telomerų FISH. Pasikartojančių sričių tyrimas.Subtelomerų FISH. Unikalios, nepasikartojančios sritys už telomerų.FISH modifikacijos. Chromosomų tapymas, spektrinis kariotipavimas, segmentinis chromosomų

daugiaspalvis FISH.

3. Ląstelių mitozė. Jos fazės. Pagrindinė mitozės savybėProfazė: chromosomos susivynioja, centriolės atsiskiria.Prometafazė: chromosomos akivaizdžiai dvigubos struktūros, centriolės pasiekia skirtingus

ląstelės polius, formuojasi verpstės siūlai.Metafazė: centromeros išsirikiuoja ties metafazine plokštele.Anafazė: centromeros atsiskiria ir dukterinės chromosomos migruoja į skirtingus ląstelės polius.Telofazė: dukterinės chromosomos pasiekia ląstelės polius, prasideda citokinezė.

Mitozės metu ląstelė pasidalina į dvi identiškas kopijas.

4. Lytinis dauginimasis – organizmų genetinės įvairovės šaltinis1. Krosingoveris – genetinės informacijos apsikeitimas tarp neseserinių chromatidžių.2. Chromosomų išsidėstymas ties metafazine plokštele pirmosios metafazės metu.3. Apvaisinime dalyvauja dviejų individų genetinė informacija.

5. Chromosomos per mejozę. Svarbiausios mejozės savybėsMejozė sumažina chromosomų skaičių iš diploidinio į haploidinį (sumažina per pusę).

Mejozės pradžioje homologinės chromosomos suartėja – susiformuoja tetradas, sudarytus iš keturių chromatidžių. Dvi homologinės chromosomos vadinamos diadomis.

Pirmosios mitozės metu, chromosomų skaičius sumažinamas pusiau, todėl ji vadinama redukciniu dalijimusi.

Antroji mitozė vadinami išlyginančiuoju dalijimusi, nes chromosomų kiekis nepakinta. Antrosios mitozės metu diados skyla pusiau, sudarydamos monadas.

6. Pirmasis mejozinis dalijimasisPirmosios mitozės metu, chromosomų skaičius sumažinamas pusiau.

Pirmosios mejozės metu homologinės chromosomos nukeliauja į skirtingus ląstelės polius. Jos nesidalija ties centromera.

7. Pirmosios mejozės profazės stadijos ir jų ypatimaiPirmoji profazė dėl savo sudėtingo ir vykstančio krosingoverio yra skirstoma į atskiras dalis.1. leptotena – chromosomų kondensacija( ryškėja chromatino siūlai).2. zigotena – tarp homologinių chromosomų formuojasi sinaptoneminis kompleksas – pradeda

formuotis baltyminės struktūros tarp 2 homologinių chromosomų,formuojasi bivalentai,nėra pasibaigusi kondensacija.

3. pachitena – vyksta krosingoveris(susidaro chiazmos tarp homologinių chromosomų)4. diplotena – suyra sinaptoneminis kompleksas.5. diakinezė – pasibaigia chromosomų kondensacija, vyksta profazės procesai, dalijasi centriolės

ir keliauja į priešingus polius, kad formuotų dalijimosi verpstę.

8. Mejozės ir mitozės panašumai ir skirtumai

SkirtumaiMejozė Mitozė

Sukuria Tik lytines ląsteles: kiaušialąstes ir spermatozoidus

Somatines ląsteles

Galutinis produktas 4 haploidinės dukterinės ląstelės 2 diploidinės dukterinės ląstelėsŽingsniai Profazė I, metafazė I, anafazė I,

telofazė I, profazė II, metafazė II, anafazė II, telofazė II.

Profazė , metafazė , anafazė , telofazė.*Gali būti išskiriama prometafazė

Dauginimosi tipas Lytinis NelytinisGenetiškai ląstelės: Nevienodos VienodosCitokinezė Vyksta telofazėje I ir II Vyksta telofazėjeChromosomų skaičius Sumažėja dvigubai Išlieka toks patsKrosingoveris Vyksta NevykstaVyksta šiuose organizmuose: Gyvūnuose, augaluose, grybuose Visuose eukariotuose

PanašumaiIr mitozė, ir mejozė vyksta tik eukariotų ląstelėseOrganizmo genomas duplikuojamas vieną kartą prieš įvykstant dalijimuisi

Atskiri mejozės I ar mejozės II žingsniai atitinka mitozės žingsniusAbiejų procesų metu vyksta citokinezė telofazės stadijojeAbiejų procesų metu naudojami verpstės siūlai chromatidžių atskyrimui

9. Ryšys tarp mejozės ir lytinių ląstelių susidarymo

Vyro organizmePradžioje spermatogonijos ląstelės dauginasi mitozės būdu. Kai kurios jų gali pereiti į augimo

zoną ir tampa pirmos eilės spermatocitu, kuris toliau dauginasi mejozės būdu ir suformuoja spermatozoidus.

Moters organizmeOvogonijos ląstelės dauginasi mitozės būdu ir diferencijuojasi į pirminius ovocitus. Pirminiai

ovocitai pradeda mejozę I ir yra sustabdomi profazėje iki lytinės brandos. Šis procesas žmogaus organizme baigiasi iki gimimo. Pirminio ovocito pirmasis mejozės pasidalijimas baigiasi prieš pat ovuliaciją. Iš karto po ovuliacijos antrinis ovocitas pradeda mejozę II, kuri baigiasi tik jei per 12-24h po ovuliacijos ovocitas apvaisinamas.

10. Žmogaus spermatogenezė, oogenezė ir apvaisinimas

SpermatogenezėPrasidėjus lytinei brandai, sėklidės stygose atsiranda spindis, jos tampa sėkliniais

vamzdeliais,kurie didėja, ilgėja, vingiuojasi.jų ląstelės vadinamos sertoli ląstelėmis, jas sudaro hematotiskulinį barjerą(kraujo sėklidžių) Hipofizės gonadotropiniai hormonai ir sėklidžių testosteronas indukuoja jose spermatogenezę. Išskiriami 4 spermatogenezės etapai:

1) Dauginimosi – auga, didėja sėklidės.apvalios spermatogonijos pradeda proliferuoti ir išsidėsto ant sėklinio vamzdelio pamatinės membranos, sudarydamos spermatogeninio epitelio pamatinį sluoksnį. Sertoli ląstelių kiekis nekinta. Dalis lytiškai subrendusių spermatogonijų toliau dalijasi mitozės būdu ir sudaro tokias pat ląsteles

2) Augimo – o kai kurios jų pereina į augimo zoną, kuri arčiau kanalėlio spindžio. Čia ląstelės smarkiai išauga nes jose padaugėja citoplazmos,šios stadijos ląstelės vadinamos I eilės spermatocitais. kiekvienas pirminis spermatocitas paauga , padidėja citoplazmos, įvyksta DNR replikacija

3) Brendimo – I eilės spermatocitai dalijasi mejozės būdu susidaro 2 II eilės spermatocitai(nc)kiekvienas II eilės spermatocitas pradeda antrąjį mejozės pasidalijimą. Netrukus susidaro 4 spermatidai(kiekvienas spermatocitas virsta 4 spermatidais,tačiau brendimo metu dalis degeneruoja,juos sufagocituoja sertoli ląstelės)

4) Formavimosi – spermatidas virsta spermatozoidu:o Goldžio kompleksas suformuoja akrosominę pūslytę,kuri migruoja į priekinį galvos poliųo Branduolys standėja ir iš apvalaus tampa pailgaso Spermatidas iš apvalaus tampa pailgas, jo citoplazma su Goldžio kompleksu ir kt organoidais

migruoja į būsimos uodegos pusęo Centriolės migruoja užpakalinio būsimos galvos pusės polio linko Citoplazmos perteklius lieka kaip liekamasis kūnelis arba jį sufagocituoja

OvogenezėOvogenezės etapai atitinka spermatogenezės etapus, tik nėra formavimosi etapo.1) Dauginimosi periodas – intensyviai dalijasi ovogonijos(smulkios ląstelės palyginus su dideliu

branduoliu,nedideliu citoplazmos kiekiu).žinduoliuose ir žmoguje šis procesas baigiasi dar prieš gimimą. I eilės ovocitai susiformavę prieš gimimą išlieka nepakitę. Lytiškai subrendę pavieniai ovocitai periodiškai pereina į augimo periodą (2n2c)

2) Augimo periodas – ovocitai padidėja juose kaupiasi trynys,riebalai ir pigmentai.ląstelės organoiduose,citoplazmoje ir membranoje vyksta sudėtingi morfologiniai ir biocheminiai pakitimai.kiekvieną ovocitą apsupa smulkios folikulinės ląstelės,kurios jį maitina.

3) Brendimo – įvyksta 2 viens po kito sekantys dalijimaisi ir persitvarko chromosomos aparatas(vyksta 2 mejozės) be to dalijantis citoplazma nelygiai pasiskirsto tarp dukterinių ląstelių.dalijantis I eilės ovocitui susidaro 1 stambi ląstelė,turinti beveik visą citoplazmą – II eilės ovocitas ir maža ląstelė – redukcinis kūnelis. Antrąkart dalijantis citoplazma vėl pasiskirsto netolygiai susidaro 1 stambi ovotidė ir 2 redukciniai kūneliai. Taigi iš I eilės ovocito susidaro 1 ovotidė ir 3 redukciniai kūneliai. Iš ovotidės formuojasi kaiušinėlis o redukciniai kūneliai rezorbuojasi arba lieka kiaušinio pav ir vystymesi nedalyvauja.

Ovuliacijos metu folikule(kur vyko ovogenezė) sienelė plyšta kiaušialąstė patenka į pilvo ertmę poto dažniausiai į kiaušintakius.kiaušintakiuose kiaušialąstės subręsta ir apvaisinamos.

SkirtumaiSpermatogenezė Ovogenezė

Susidaro 4 spermatozoidai 1 kiaušialąstė ir du redukciniai kūneliai

Kada vyksta Nuo lytinės brandos iki neapibrėžto amžiaus

Prasideda prieš gimimą ir vyksta iki menopauzės

Per kiek laiko įvyksta 61-74 dienos 13-50 metųKiek ląstelių susidaro vienu metu Keli milijonai Vienas ovocitas subręsta per

vieną mėnesinių ciklą

11. Mejozės įtaka kombinaciniam kintamumui*Žiūrėti 4.

12. Genai dvigubajame chromosomų rinkinyje. Aleliniai ir nealeliniai genai. Genotipas. Fenotipas

T. Morganas su bendradarbiais tyrinėdami vaisines museles įrodė chromosominę paveldimumo teoriją ir suformulavo pagrindinius jos principus. Ši teorija pagrįsta tuo, kad paveldimumo vienetai genai yra sukaupti chromosomose. Todėl:

• lytiškai besidauginančių organizmų kiekvienoje somatinėje ląstelėje yra dvigubas chromosomų ir jose esančių genų rinkinys. Kadangi dvigubajame rinkinyje chromosomos būna poromis, kiekvienas tam tikroje chromosomoje esantis genas turi savo antrininką kitoje homologinės poros chromosomoje (išimtis - heterogametinių individų lytinių chromosomų genai).

• ląstelei dalijantis mitoziškai dukterinės ląstelės gauna po tokį pat dvigubąjį chromosomų, taigi ir genų, rinkinį.

• per mejozę atsiskiriant homologinėms chromosomoms kartu atsiskiria ir kiekvienos poros genai, todėl lytinėse ląstelėse tėra vienas chromosomų rinkinys, kuris kartu yra ir viengubasis genų rinkinys.

• per mejozę ir homologinės chromosomos, ir jose esantys kiekvienos poros genai išsiskiria nepriklausomai vienas nuo kito lytinėse ląstelėse susidaro visi galimi jų deriniai.

• per apvaisinimą susiliejus dviem lytinėms ląstelėms zigotoje vėl atsistato dvigubasis ir chromosomų, ir jose esančių genų rinkinys.

Tam tikro požymio formavimąsi pagrindžia vienodų arba skirtingų konkretaus geno alelių pora.Lokusas – vieta, kurią chromosomoje užima vienas genas.Genotipas – genų kompleksas, kurį organizmas paveldi iš tėvų.Homozigotinis organizmas (AA, aa)– kai vienoje homologinių chromosomų poroje turi tuos

pačius alelinius genus.Heterozigotinis organizmas (Aa) – kai turi skirtingus alelinius genus.Fenotipas – išorinių ir vidinių požymių visuma, kurios formavimąsi lemia genotipas ir aplinka.Dominantinis požymis – vyraujantis požymis, nulemtas didesnę įtaką turinčio alelio (pvz. A).Recesyvinis požymis – išnykstantis požymis, alternatyvusis/slopinamasis, mažesnės įtakos alelio

(pvz. a).Aleliniai genai – konkretaus geno variantai, esantys toje pačioje homologinių chromosomų

vietoje (ir konkretaus individo, ir konkrečios biologinės rūšies individų apskritai), pvz. A ir a – A geno aleliai.Nealeliniai genai – genai, esantys skirtingose vietose (ir skirtingose nehomologinėse

chromosomose, ir skirtingose tos pačios chromosomos vietose), pvz. A ir B yra nealeliniai genai. Tačiau kiekvienas jų gali turėti savo alelių (pvz., A genas – A ir a, o B genas – B ir b; A geno aleliai A ir a yra nealeliniai B geno alelių B ir b atžvilgiu).

13. Monohibridinis kryžminimas. Alternatyvius požymius lemia du aleliniai genai. Pirmasis ir antrasis G. Mendelio dėsniai

Monohibridinis kryžminimas – analizuojama tik viena alternatyvių požymių pora, kurią lemia viena alelinių genų pora.

Pradinė tėvų karta žymima P.Palikuonių kartos – F, nurodant ir kartos numerį.Peneto gardelė – lentelė, kurios kairiajame stulpelyje surašomi visų vyriškų gametų tipai, o

viršutinėje eilutėje – moteriškų. Visi galimi palikuonių alelinių genų deriniai (genotipai) surašomi sankirtose.Pirmasis Mendelio dėsnis (pirmosios hibridų kartos vienodumo dėsnis) – sukryžminus

homozigotinius individus, kurių vienas yra homozigotinis pagal vieną fenotipinį požymį lemiantį dominantinį

alelinį geną, o antrasis - homozigotinis pagal alternatyvųjį požymį lemiantį recesyvinį alelinį geną, visų pirmosios palikuonių kartos fenotipas bus vienodas – dominantinis.

Antrasis Mendelio dėsnis (palikuonių išskyrimo pagal fenotipą dėsnis) – sukryžminus pirmosios kartos heterozigotinius hibridus vienus su kitais, antrosios kartos hibridai pagal jų fenotipinius požymius išsiskiria į abi pradines tėvų formas santykiu 3:1, t.y. 75% individų turės dominantinį požymį, o 25% - recesyvinį.

14. Dihibridinis kryžminimas: nealeliniai genai paveldimi nepriklausomai vienas nuo kito

Dihibridinis kryžminimas – kai dvi alternatyvių požymių poras nulemia kryžminamos dvi skirtingų (t.y. nealelinių) genų alelių poros.

15. Analizuojantysis monohibridinis ir dihibridinis kryžminimasMonohibridinis – jį atlikus galima nustatyti, ar dominantinj požymį turinčio individo atitinkamos

genetinės srities genotipas homozigotinis ar heterozigotinis. Analizuojamąjį individą reikia sukryžminti su recesyvinio fenotipo homozigotiniu individu: A- x aa (čia brūkšnelis žymi arba A, arba a alelinį geną). Priklausomai nuo analizuojamojo individo genotipo, rezultatai gali būti dvejopi: jei visų F1 individų fenotipas dominantis, tiriamasis dominantinio fenotipo individas yra homozigotinis (AA); jei maždaug pusės F1 individų fenotipas yra dominantinis, o likusiųjų – recesyvinis, tiriamasis dominantinio fenotipo individas yra heterozigotinis (Aa).

Dihibridinis – atliekamas, kai norima išsiaiškinti, ar abu dominantinius požymius turintis individas yra homozigotinis ar heterozigotinis, pagal abu šiuos požymius lemiančius nealelinių genų dominantinius alelius. Toks individas kryžminamas su individu, kuris yra homozigotinis pagal abu mus dominančius požymius lemiančių nealelinių genų recesyvinius alelius: A-B- x aabb (brūkšnelis čia žymi bet kurį atitinkamo geno alelį). Kaip ir analizuojančiojo monohibridinio kryžminimo atveju, rezultatai gali būti skirtingi.

Kalbant ir apie monohibridinį, ir apie dihibridinį kryžminimą, visą laiką buvo akcentuojama, kad požymius lemiantys vienos poros aleliniai genai yra homologinėse chromosomose. Be to, dihibridinio kryžminimo sąlygoje buvo padaryta prielaida, kad dvi alelių poros, lemiančios skirtingų alternatyvių požymių poras, yra skirtingose nehomologinėse chromosomose. Tik tada tose chromosomose esantys genai paveldimi nepriklausomai.

16. Trečiasis G. Mendelio dėsnis. Jo įrodymaiNepriklausomo požymių paveldėjimo dėsnis: kiekvieną alternatyvių požymių porą lemiančių

genų (veiksnių – faktorių) alelių pora susidarant gametoms išsiskiria nepriklausomai viena nuo kitos. Gametose gali susidaryti visi įmanomi nealelinių genų alelių deriniai.

Alternatyvius požymius lemiančių nealelinių genų alelių porų, esančių skirtingose chromosomose, gali būti ir daugiau nei dvi. Individų pasiskirstymo pagal fenotipą antrojoje hibridų kartoje santykį, kai yra n alelinių genų porų, nusako (3+1)".

Pastaba. Ne visos eukariotų chromosomos turi savo homologinę porą: heterogametinės (įvairiagametinės) lyties individų X ir Y chromosomos nėra homologinės.

17. Protinio atsilikimo genetika

KriterijaiIQ < 70Adaptacijos/elgesio sugebėjimai >2SD mažiau vidurkioPasireiškia iki 18 metų amžiaus

3% populiacijos yra protinis atsilikimas 1% populiacijos yra sunkaus laipsnio (IQ < 50 - 55) - A grupė2% populiacijos yra lengvo ir vidutinio laipsnio (IQ > 50 - 55) - B grupė

A ir B grupių pacientų vaikų IQA grupė: IQ = 50 ir IQ = 100Bimodalus pasiskirstymas būdingas monogeninėms ligoms

B grupė: IQ = 85Būdinga poligeninėms ir daugiaveiksnės etiologijos ligoms

Protinio atsilikimo laipsniaiLaipsnis IQ Amžiaus atitikmuoLengvas 50-70 7-11 m.Vidutinis 35-50 4-7 m.Sunkus 20-35 2-4 m.L.sunkus 20 2 m.

Protinio atsilikimo priežastysChromosominės ligos 4 - 28%CNS anomalijos 7 - 17%Perinatalinės problemos 2 - 10%Teratogenai 5 - 13%Metabolinės ligos 1 - 5%Monogeniniai sindromai 4 - 14%Žinomi sindromai 3 - 7%“Kultūrinis šeiminis” PA 3 - 12%Nežinomos priežastys 30 - 50%

Etiologinės protinio atsilikimo grupėsA grupė:1. Dauginiai raidos defektai1.1. Chromosominės ligos1.2. Monogeninės ligos1.3. “Privatūs” sindromai1.4 Teratogeniniai sindromai1.5. Asociacijos1.6 Nežinomi2. CNS defektai2.1. Nervinio vamzdelio defektai2.2. Mikrocefalija2.3. Hidrocefalija2.4. Kiti CNS defektai3. Medžiagų apykaitos ligos4. Traukuliai (epilepsija)5. Cerebrinis paralyžius6. Prenataliniai aplinkos veiksniai7. Postnataliniai aplinkos veiksniai8. Nežinomos priežastys

B grupė :

1. A grupės priežastys2. Šeiminiai atvejai (“kultūrinis šeiminis” protinis atsilikimas) - jei vienam tėvui yra protinis

atsilikimas, tai vaikui rizika 20%; jei abiems tėvams - 30 - 40%

Būklės, simuliuojančios protinį atsilikimąNeįprastai lėta normali raidaGėrybinė įgimta hipotonijaLėtinės ligos, pakartotinės hospitalizacijosKurtumasNekontroliuojami traukuliaiEmocinė deprivacija

Protinio atsilikimo klasifikacijaSindrominis protinis atsilikimasNesindrominis protinis atsilikimas (protinis atsilikimas yra vienintelis požymis).

Sindrominis ir nesindrominis protinis atsilikimas gali atsirasti dėl to paties geno mutacijų

Pacientų su protine negalia problemosFizinio aktyvumo stokaNutukimasArterinė hipertenzijaŠirdies ligosLaiku nediagnozuojamos kitos ligosNelaimingi atsitikimaiJutimo sutrikimai

Lengvo ir vidutinio laipsnio protinis atsilikimasDažniau nesindrominisPoligeninis požymisVieno ar abiejų tėvų IQ = 55 - 70Tėvams, kurių IQ >70, rizika pagimdyti vaiką su nesindrominiu lengvo ir vidutinio laipsnio protiniu

atsilikimu nedidelėEmpirinė rizikaŠeiminisRečiau CNS anomalijosRečiau mikrocefalijaRečiau žemas ūgisRečiau kitos anomalijosRečiau nustatoma etiologijaPasireiškia mokyklinio amžiaus vaikui10% genetinė etiologija

Sunkaus laipsnio protinis atsilikimasRetai šeiminisCNS anomalijosMikrocefalijaŽemas ūgisKitos anomalijosNustatoma etiologijaDiagnozuojama kūdikiui ar ikimokyklinio amžiaus vaikui30 - 40% genetinė etiologija

Protinio atsilikimo diagnostika1. ANAMNEZĖ

Prenatalinė ir perinatalinė Raidos

2. GENEALOGIJA (trys kartos)3. APŽIŪRA IR FIZINIS ĮVERTINIMAS

Mikroanomalijos Antropometrija Raidos įvertinimas Dermatoglifika Regos ir klausos įvertinimas

4. TYRIMAI Chromosomų analizė (sunkaus laipsnio PA atvejais genominės ir chromosominės

mutacijos nustatomos iki 30%, vidutinio ir lengvo - 10%) Molekulinė citogenetika (vientėvės disomijos ir chromosomų telomerų analizė) Trapios X chromosomos analizė Galvos smegenų KT, BMR (ypač jei yra mikrocefalija, makrocefalija, traukuliai, ataksija,

židininė simptomatika) Medžiagų apykaitos tyrimas TORCH tyrimas

Jei priežastis nenustatyta, geriau jokios diagnozės, negu nustatyta klaidinga.Pakartotinės konsultacijos:

mažiausiai du kartus pirmais gyvenimo metais kasmet iki 10 metų amžiaus brendimo metu (net jei diagnozė nustatyta)

Neurologiniai ir elgsenos sutrikimai vėluojant raidaiDaugeliui genetinių sindromų būdinga:neurologiniai sutrikimaiprotinės raidos atsilikimaselgsenos sutrikimai

Kai kurie neurologiniai sutrikimaiRaumenų hipertonusas: lenkiamųjų raumenų grupių (norma iki 4 mėn. amžiaus. Vėliau esantis

hipertonusas nurodo motorinių neuronų funkcijos sutrikimą). Dažnai būna ir hiperrefleksija. Kortikalinis nykštys (hipertonuso požymis, jei būna po 3 - 4 mėn.). Opistotonusas - žievės pažeidimo požymis

Raumenų hipotonusas: dažnesnis požymis genetinių sindromų atvejais. Nėra normalaus fleksinio hipertonuso - “suglebusio kūdikio” sindromas

Vėliau raumenų hipotonusas pasireiškia motorinės raidos sulėtėjimu (galvos laikymas, sėdėjimas). Vyresniems vaikams: sėdėjimo pakitimai, vėlesnė vaikščiojimo pradžia, sutrikusi eisena

Naujagimio hipotonusas - ankstyvas smegenų pažeidimo požymisprogresuoja spastiškumascerebrinis paralyžius

Mažėjantis raumenų tonusas - vienas genetinių sindromų požymių. Galimas prenatalinis raumenų hipotonusas ir jo patognominis požymis - persistuojantis antrinis alveolinis kraštas naujagimystėje

Elgsenos sutrikimaiVaiko elgesys namuoseHiperaktyvumas: nedidelio laipsnio smegenų disfunkcijos požymis“Drugelio” elgesys (negali sukoncentruoti dėmesio): alkoholinis vaisiaus sindromas“Torpidinis” elgesys: vaikas juda, kalba lėtai ir atrodo, kad lėtai galvoja (metabolinės ligos: MPS,

hipotirozė). Hipoaktyvumas gali būti sergant ir nervų ligomis, pvz., miotonine distrofija)

Vaikas su protine negalia: stereotipiniai įpročiai, judesiai (galvos daužymas, masturbacija, rankų kandžiojimas, griežimas dantimis (bruksizmas), trichotilomanija, blindizmas (akių trynimas ar plekšnojimas - regos stimuliacijos metodas), nemotyvuotas juokas (pagumburio pažeidimo požymis; sergant Angelmano sindromu), rankų plovimo judesiai (Retto sindromas), savęs žalojimas (Lesch - Nyhano sindromas)

Protinio atsilikimo patofiziologiniai mechanizmaiNėra vieno, viską paaiškinančio mechanizmo

1. Iki šiol nustatyti genai tiesiogiai ar netiesiogiai įtakoja signalų perdavimą CNS2. Genų, lemiančių CNS raidą ir diferenciaciją, mutacijos3. Genų ekspresijos pakitimai Amono rage (hippocampus)

>325 genai autosomose20 genų X chromosomoje

Genų, turinčių įtakos protinei raidai, klasės: Transmembraniniai ir sinapsių baltymai Signaliniai baltymai Intraląstelinio transporto baltymai Geno ekspresijos reguliatoriai

Su X chromosoma susijęs protinis atsilikimas: 25 - 30% daugiau asmenų su protiniu atsilikimu vyrų grupėje (Penrose, 1938) 5% visų PA atvejų susiję su X chromosoma (1:600 vyrų grupėje) 123 sindromai ir 75 šeiminiai atvejai

Idiopatinis protinis atsilikimas (lengvo, vidutinio ar sunkaus laipsnio) gali būti nulemtas jau žinomų genų mutacijų.

IŠVADOS Sunkaus ir lengvo / vidutinio laipsnio protinio atsilikimo etiologija dažniausiai skirtinga Būtinas kompleksinis paciento su protine negalia ištyrimas Yra sindrominis ir nesindrominis protinis atsilikimas Protinio atsilikimo atsiradimui gali turėti įtakos genai, kurie tiesiogiai ar netiesiogiai

įtakoja signalų perdavimą CNS Nėra unikalaus protinį atsilikimą paaiškinančio patofiziologinio mechanizmo Paciento stebėjimo principai priklauso nuo kitų anomalijų

Kai kurios ligosAutizmas.Fragilios X chromosomos sindromas.Tuberozinė sklerozė.Retto sindromas - su X chromosoma susijęs dominantinis paveldėjimas. Serga tik moterys, nes

vyrai neisgyvena.Brachmann de Lange sindromas - protinės raidos atsilikimas, žemas ūgis, galūnių anomalijos ir

specifiniai veido bruožai.Alkoholinis vaisiaus sindromas.Williamso sindromas – raidos atsilikimas, dažniausiai sporadiniai atvejai.

18. Dvynių tyrimo metodasLeidžia įvertinti genetinių (paveldimų) ir aplinkos veiksnių (klimato, mitybos, išsilavinimo,

auklėjimo ir kt.) įtaką konkrečių žmogaus požymių ar ligų atsiradimui.

Taikant dvynių metodą galima palyginti: monozigotinius (MZ) dvynius su dizigotiniais (DZ) dvyniais MZ dvynių poras tarpusavyje dvynių poras su bendra populiacija

Monozigotiniai dvyniai (MZ)

MZ dvyniai: iš vienos zigotos, kuri dalijasi į du embrionus per pirmasias dvi raidos savaites; vienos lyties ir jų genomai 100% identiški.

65% MZ dvynių turi du amnionus, vieną chorioną, vieną placentą25% MZ dvynių turi du amnionus, du chorionus, vieną placentą*10% MZ dvynių turi du amnionus, du chorionus, dvi placentas*Retai MZ dvyniai turi vieną amnioną, vieną chorioną, vieną placentą1% suaugę dvyniai turi vieną amnioną, vieną chorioną, vieną placentą* - nėra visiškai identiški, bet DNR daktiloskopijos rezultatai identiški

MZ dvyniai: nėra šeiminio polinkio

Dizigotiniai dvyniai (DZ)

DZ dvyniai: dvi kiaušialąstės ir du spermatozoidai; kaip ir sibsai turi 50% bendrų genų (alelių).60% DZ dvynių turi du amnionus, du chorionus, dvi placentas40% DZ dvynių turi du amnionus, suaugusius chorionus, suaugusias placentas

DZ dvyniai dažniau vyresnėms moterims ir vėlesniais nėštumaisDažniausiai 35 – 40 m. amžiaus ir galbūt susiję su FSH kiekiu (poliovuliacijos tikimybė); gydytos

ovuliaciją indukuojančiais vaistaisDZ dvyniai: yra šeiminis polinkis (3x didesnė tikimybė)

Tyrimo metodai genetikojeDvynių metodas analizuoja ir dvynių zigotiškumąZigotiškumo nustatymui naudojama:

polisimptominis metodas: dvynių porų išorinių požymių palyginimas imunogenetinis metodas: kraujo grupių, kraujo serumo baltymų, leukocitų antigenų

tyrimas; jei dvyniams nėra skirtumų, tai galima galvoti, kad jie monozigotiniai audinių tapatumo metodas: odos lopų persodinimas; DZ dvyniams visuomet atmetimo

reakcija, MZ – nėra atmetimo reakcijos dermatoglifikos metodas

Dvynių metodas apima ir MZ bei DZ dvynių grupių palyginimą pagal tiriamą požymį

KonkordantiškumasJei koks nors požymis yra abiems vienos poros dvyniams, tai tokia pora vadinama

konkordantiška.Jei koks nors požymis yra tik vienam iš dvynių, tai tokia pora vadinama diskonkordantiška.

Konkordantiškumo koeficientas (K)

K = C/(C+D)C – konkordantiškų porų skaičiusD – diskonkordantiškų porų skaičius

Konkordantiškumo koeficiento reikšmėMZ ir DZ dvynių porų konkordantiškumo palyginimas leidžia atsakyti į klausimą dėl paveldimumo

ir aplinkos poveikio požymio ar ligos atsiradimui.

Jei konkordantiškumo koeficiento reikšmė panaši MZ ir DZ dvyniams, tai požymio atsiradimui didžiausią reikšmę turi negenetiniai veiksniai.

Jei analizuojamam požymiui turi įtakos genetiniai ir negenetiniai veiksniai, tai MZ dvyniams bus tam tikri porų skirtumai. Tokiu atveju mažės skirtumai tarp MZ ir DZ dvynių pagal konkordantiškumo laipsnį ir požymio atsiradimui reikšmingas paveldimas polinkis.

Paveldimumo koeficientasKiekybiniam paveldimumo ir aplinkos vaidmens požymio atsiradimo įvertinimui naudojamas

paveldimumo koeficientas.

P = (KMZ – KDZ)/(100 – KDZ) (procentais)P = (KMZ – KDZ)/(1 – KDZ) (vieneto dalimis)

P – paveldimumo koeficientasK – porinio konkordantiškumo koeficientas MZ ir DZ dvynių grupėse

P apie 0 - požymis nulemtas tik aplinkos veiksnių.P = 1 – 0,7 – genetiniai veiksniai turi dominuojančią įtaką požymio atsiradimuiP = 0,4 – 0,7 – požymis atsiranda veikiant aplinkos veiksniams ir esant genetiniam polinkiui

Dvynių metodo pagalba nustatyta genotipo ir aplinkos reikšmė daugelio infekcinių ligų patogenezėje. Pvz., tymų ir kokliušo atvejais pagrindinį vaidmenį vaidina infekciniai agentai, o tbc – didelę reikšmę turi ir genotipas

Dvynių tyrimų problemosOvocitas po dviejų pirmųjų pasidalijimų gali būti apvaisintas skirtingų spermatozoidųSkirtingos kiaušialąstės apvaisintos dviejų skirtingų tėvųMZ dvynių diskonkordantiškumas gali atsirasti dėl somatinės mutacijos ar transfuzijos sindromoKonkordantiškos poros gali būti atpažintos analizuojant abu individus, diskonkordantiškos –

analizuojant vieną individą ir tai lemia nustatymo paklaidą

19. Autosominis dominantinis paveldėjimas

Sporadinė mutacija

Kodėl gali taip atsitikti?Dėl sporadinės mutacijos (arba tėvas ne tas)Galimybė ir kitam turėt šį požymį artima nuliuiSporadinių mutacijų rizika didėja dėl tėvų amžiaus. Motinos amžius nuo 35m., tėvo nuo 42m.

Pateiktas pavyzdys: Aperto sindromas (sutraukta kaukolė, pirštų suaugimas), kurio dauguma atvejų yra dėl sporadinių mutacijų

Asortatyvios santuokosSantuoka su panašaus fenotipo individu.Dažniausiai būna Aa alelių rinkinys, tačiau asortatyviose santuokose gali atsirasti AA.AA požymiai paprastai būna daug labiau išreikšti

Vienos kartos peršokimas

Genealoginis medis iliustruoja vienos kartos peršokimąDu veiksniai (penetracija ir ekspresija) gali prislopinti požymio pasireiškimą, todėl net ir

turėdamas geną (šiuo atveju vyras antroje kartoje), individas nebus priskirtas prie turinčių požymį.

PenetracijaGeno pasireiškimo tikimybėGali būt visiška ir dalinėPriklauso nuo lyties arba žmogaus amžiaus:

1. Nuo lyties priklausantiBRCA1 genas didina krūties vėžio riziką, vyrui ši rizika labai maža

2. Priklausanti nuo amžiausLigos pasireiškiančios tam tikrame amžiuje (pvz. Hantingtono liga)

EkspresijaLigos sunkumo laipsnis (kartais liga gali būti net nepastebėta)Kiek požymių pasireiškia

Pateiktas pavyzdys: Marfano sindromas – autosominė dominantinė liga (ilgi pirštai, ilgas nykštys, padidėjęs lankstumas, lęšiuko panirimas), liga turi keletą sunkumo laipsnių, pasireiškiančių skirtingiems individams.

Kai kurios ligosHantingtono ligaMiotoninė distrofijaKaulų trapumo ligaŠeiminė hipercholesterolemijaRetinoblastomaAnksti prasidedantis krūtų ir kiaušidžių vėžysŠeiminis storosios žarnos vėžysNeurofibromatozė

FenokopijaPaveldimos ligos simptomai, atsirandantys dėl egzogeninių reiškini, o ne genų.Pateiktas pavyzdys: Cutis laxa (pagreitėjęs senėjimas) požymiai gali būti sukelti dėl penicilamino

vartojimo.Fenokopija nėra perduodama palikuonims su genetine medžiaga.

Germinalinis mozaikiškumas (Germline mosaicism)

Tėvų lytinėse liaukose yra ląstelių klodas, turintis mutaciją.Rizika taip pat didėja su amžiumi.

20. Autosominis recesyvus paveldėjimas

Recesyvinės autosominės ligos, pavyzdžiui Albinizmo paveldėjimas.Du sergantys individai neturės sveiko vaikoRecesyvinio paveldėjimo metu atsiranda nešiotojai

Pseudodominavimas

Genealoginis medis rodo dominantinį paveldėjimą, tačiau požymiai yra autosominės recesyvinės ligos.

Bendri bruožai su domanantiniu paveldėjimuTie patys veiksniai (sporadinė mutacija, penetracija, ekspresija, fenokopija, gemalinis

mozaikiškumas) galioja ir recesyviniam paveldėjimui.

Pateiktas pavyzdys: Hemochromatozė - recesyvinė autosominė liga, kurios metu organizme kaupiasi geležis. Vyrai serga sunkiau, požymiai prasideda ankščiau, nes moterim kas mėnesį pašalinamas geležies perteklius. (Nuo lyties priklausanti penetracija)

Kai kurios ligosPjautuvinė anemijaCistinė fibrozėTėjaus ir Sakso ligaGoše ligaFenilketonurijaSunkaus kombinuoto imunodeficito liga

21. Su X chromosoma susijęs recesyvus paveldėjimas

Serga vyraiSūnui sirgti, kai motina nešiotoja, tikimybė 50%Sergančio vyro dukteriai tikimybė būti nešiotoja 100%Sergančio vyro sūnums rizikos nėra

Pateiktas pavyzdys: ektodermos displazija (plaukų, nagų, prakaito liaukų, dantų sutrikimai). X recesyvinio paveldėjimo liga. Nešiotojai gali slinkti plaukai, turėti dantų sutrikimų.

Diušeno raumenų distrofija – progresuojantis raumeninių ląstelių nykimas, jos pakeičiamos jungiamuoju audiniu. Motina taip pat gali turėti keletą požymių (blauzdos raumenų hipertrofija). Letali liga, neišgydoma. Dažnis 1:4000-5000 berniukų. Dažnis lieka toks pats dėl spontaninės mutacijos ir moterų-nešiotojų (genas keliauja mot.linija).

Kai kurios ligosHemofilija A (recesyvi)Diušeno raumenų distrofija – DMD (recesyvi)Lešo ir Naiheno sindromas (recesyvi)Spinobulbarinė raumenų atrofija (recesyvi)Testikulinė feminizacija (recesyvi)

22. Su X chromosoma susijęs dominantinis paveldėjimas

Jei serga motina, tai 50% tikimybė sirgti vaikamSergančio tėvo sūnūs sveiki, dukros sergaDaugiau sergančių moterų, nes vyrai žūsta embriono stadijojeDuotas pavyzdys: Rett sindromas (pilkosios smegenų masės formavimosi sutrikimai). Juo serga

praktiškai tik moterys, nes vyrai žūsta negimę.Goltz’o sindromas – odos hipoplazija (neišsivystymo ploteliai), galūnių defektai, akių patologija.

23. Holandrinis paveldėjimas (su Y chromosoma susijęs)

Serga vyraiY chromosoma neturi daug genų, todėl tokios ligos gana retosDAZ geno mutacijos lemia spermos gamybos pakitimusDauguma šių ligų sukelia vyrų nevaisingumąHipertrichozė – padidėjęs ausies kaušelio plaukuotumas. Šis požymis būdingas tik vyrams ir

pasireiškia apie 30 gyvenimo metus.

24. Raidos genetikaDidžioji dauguma fenotipų susiformuoja embriono raidos laikotarpiu, nes daugelio genų funkcija

yra generuoti besivystančio embriono bendrąjį planą (modelį).

Tam tikro geno funkcijų netektis lemia vystymosi sutrikimą, kuris pasireiškia suaugusio žmogaus fenotipe.

Eukariotų genetika yra raidos genetika!

Diferencinės genų ekspresijos teorijaDiferenciacija įvyksta kaip ekspresijos rezultatas tam tikroje ląstelėje, jei yra poaibis visų genų,

pvz., jei ląstelė ekspresuoja tik genų rinkinį, kuris lemia raumens diferenciaciją, tai ši ląstelė diferencijuos į raumens ląstelę.

Genų, aktyvuojamų ląstelėje, rinkinys priklauso nuo transkripcijos veiksnių (TV) rinkinio, esančio ląstelėje

Raumens ląstelės pavyzdys: ląstelė aktyvuoja raumens specifinius genus, nes turi TV, kurie specifiškai aktyvuoja raumens specifinius genus.

Šie TV yra koduojami genų, kurie reguliuojami kitų specifinių TV, kurie koduojami kitų genų, kurie reguliuojami TV ir t. t.

Kiekvienoje ląstelėje yra genų hierarchija. Genai yra ekspresuojami, kurie koduoja TV, kurie aktyvuoja kitus genus, koduojančius TV, kurie aktyvuoja kitus genus ir tai nulemia diferenciaciją specifiniame kelyje

PKG (pagrindinės kontrolės genas) yra pirmas genas, aktyvuotas hierarchijoje ir tai sąlygoja diferenciaciją. PKG koduoja pirmąjį TV šioje hierarchijoje.

PKG produktas aktyvuoja kitų genų rinkinį, kuris koduoja kitą TV rinkinį ir paleidžiama genų ekspresijos kaskada.

PKG reguliacija: a) indukcija (ląstelė siunčia kitai ląstelei signalą, nurodant kaip diferencijuoti ir šis signalas

sąlygoja recipiento ląstelę aktyvuoti atitinkamą PKG produktą. Signalai iš kitų ląstelių sąlygoja MyoD genus tapti aktyviais ląstelėse, gaunančiose signalą ir inicijuojama raumens diferenciacija)

b) autonominė reguliacija (ląstelė “žino” į ką reikia diferencijuoti; taip vyksta diferenciacija odos epidermio ląstelėse).

Ląstelė paveldėjo “determinantą”, kuris lemia ląstelės diferenciaciją“Determinantai” - iRNR molekulės (gaminamos ovogenezės laikotarpiu ir saugomos kiaušinėlių

lokalizuotuose regionuose), kurios koduoja TVTokie “determinantai” vėliau po lygiai perduodami dukterinėms ląstelėms, vykstant embriono

ląstelių dalinimuisi.

RaidaXX a. 7- me dešimtmetyje Drosophila raidos genetikaGenai, kontroliuojantys ankstyvą raidą:a) motininio efekto genaib) segmentacijos genaic) modelio formavimosi genaiHomologiniai žmogaus genai vaidina panašų vaidmenį žmogaus raidoje

Motininio efekto genai (MEG): somatiniai ir gemalinių ląsteliųGenai, kurie veikia motinos ląstelėse ir reikalingi bręstančio ovocito veiklai ir jo determinacijai;

lemia bedrąjį būsimojo organizmo planą ir gemalo raidos kryptį/ašį (priekinę - užpakalinę, galinę, nugaros-pilvo)

MEG mutacijos lemia motinos sterilumąMotininio efekto somatiniai genai funkcionuoja motinos somatinėse ląstelėse ir jų produktai -

RNR arba baltymai gabenami į ovocitąMotininio efekto somatiniai genai svarbūs morfogenų (baltymo ar baltymo-RNR komplekso)

pernašai ovocito viduje. MEG koduoja morfogenusMorfogenai (Bicoid) lemia priekinę-užpakalinę organizmo ašį ir nugaros-pilvo ašį (Dorsal)

MEG funkcijas papildo genai, koduojantys judėjimo baltymus ir mikrovamzdelius

Segmentacijos ir modelio formavimosi genaiVisuose organizmuose embriono genai aktyvuojami ir pasidaro svarbesni už motininius - žmogui

tai įvyksta 4-8 ląstelių raidos stadijojeBūsimojo organizmo planas suformuojamas per du žingsnius:a) segmentacijos genai veikia vienas kitą pakopomis ir gemalas suskirstomas į juostas ir

segmentusb) modelio formavimosi genai nustato skirtingą raidos potencialą kiekvienam segmentui

Genai, lemiantys segmentaciją1. Motininio efekto genai priekinė-užpakalinė dalis; valdo kitus genus2. Tarpo (gap) genai keturios plačios juostos3. Porinės taisyklės (pair-rule) genai septynios juostos kas antrą segmentą4. Segmentų poliškumo (segment polarity) genai 14 segmentų5. Homeoziniai genai (selektoriai) lemia segmentų diferenciaciją (1-3 C1-C3; 4-6 T1 - T3; 7-14

A1-A8)Homeoziniai genai sukoncentruoja genus, lemiančius organų, esančių tam tikrame segmente,

raidąXX a. 8-me dešimtmetyje atrasti segmentacijos ir homeozinių sričių genai ir jų produktai - homeo

genai (Homeobox) (3` gale yra 180 n.p. ilgio specifinė nukleotidų seka)Homeo seka koduoja polipeptidą (60 amino r. seka) - homeodomeną, kuris yra transkripcijos

veiksnys ir reguliuoja kitus genus, susijungiant su greitintuvu ar promotoriumi

Žinduolių homeo genai (HOX 1-4)1. Priekinė - užpakalinė ašis2. Segmentuotų organų/struktūrų raida3. Kitos funkcijos

25. Lyties raidos genetika

Determinacijos ir diferenciacijos lygmenys1. Genetinis (XX ar XY)2. Gonadinis (moteriškos lytinės liaukos ar vyriškos lytinės liaukos)3. Anatominis (išvaizda)4. Psichologinis (kuo save identifikuoja)5. Socialinis (kuo save identifikuoja)

Prenatalinė raidaApvaisinimas su X arba Y chromosoma.Iki 6 sav. 46,XX ir 46,XY turi vienodus lyties organus – žmogus ambiseksualus.

SF1 – steroidogeninio faktoriaus 1 genas, 9q chromosomaWT1 – Wilsono tumoro supresijos baltymo genas, 11p chromosomaLHX9 – Lim homeobox 9 genas, 1q31-q32 chromosoma

Vyro lyties organų prenatalinė raida7 sav. SRY regiono (Sex-determining region Y) genas koduoja TDF (testis-determining factor)SOX9(SRY-box 9), 17q chromosoma. Reguliuoja kitų genų aktyvumą.Antimiulerinis hormonas (AMH genas, 19q chromosoma, funkcionuoja, tik esant Y chromosomai,

jo aktyvumą reguliuoja SF1 produktai)

AMH receptorius (AMHR genas, 12q chromosoma)Testosteronas ir dihidrotestosteronas (DHT yra kur kas aktyvesnis)

Moters prenatalinė raida12sav. DAX1 (lyties reversijos, įgimtos antinkščių hipoplazijos genas) Xp chromosoma – „anti –

testis“ genas, veikia priešingai nei SF1. (dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1)

WNT4a (besparnystės genas, 1p chromosoma) – ovocitų raida

Postnatalinė raidaLytis gimus nurodoma pagal išorinius lytinius organus.10-15m. gonadotropinių hormonų poveikisAbi lytys gamina tuos pačius lytinius hormonus, tik skirtingais kiekiais.Folikulus stimuliuojantis hormonas (FSH), liuteinizuojantis hormonas (LH), prolaktinas, antinkščių

androgenai ir estrogenai

Interseksualiosios būklės

1. Moteriškasis pseudohermafroditizmasYra kiaušidėsAndrogenitalinis sindromasAplinkos veiksnių poveikis nėštumo metuKiaušidžių, antinkščių augliaiIdiopatinis (spontaninis, neaiškios kilmės) moteriškasis pseudohermafroditizmas*Chromosomiškai ir gonadiškai moteris, bet turi vyriškus ar abiejų lyčių išorinius lytinius organus

2. Vyriškasis pseudohermafroditizmasYra sėklidėsLąstelių taikinių androgenams defektaiGonadotropinių hormonų stokaDisgenetinės sėklidėsBilateraliai pranykusių sėklidžių sindromasPersistuojančio Miulerio latako sindromasTestosterono sintezės defektai5 alfa reduktazės stokaAndrogenitalinis sindromas

3. Tikrasis hermafroditizmasKiaušidė ir sėklidėDažniausiai 46,XX, kartais 46,XY ar 46,XX/46,XYIšoriniai lyties organai dažnai dvigubigali sirgti mėnesinėm2/3 auga kaip nevaisingi vyrai

4. Mišrioji gonadų disgenezėSėklidė ir strija (nefunkcionuojantis audinys)

5. Tikroji gonadų disgenezėYra strija

Ląstelių taikinių androgenams defektai

Visiška testiskulinė feminizacijaX-rec.

Išoriniai lytiniai organai moteriški su trumpa ir akla makštimMiulerio ir Volfo latakų struktūrų nėraSėklidės pilve ar kirkšniuoseSeminomos (sėklidžių vėžys) rizika

Nevisiška testiskulinė feminizacija (Reifensten sindromas)X-rec.MicrofallusHipospadija (ne ten šlaplės anga)Hipogonadizmas (mažas testosterono kiekis)Nėra vas deferns (dalinis Volfo struktūrų išsivystymas)Ginekomastija (krūtys pas vyrus)Nevaisingumas

Gonadotropinių hormonų (stimuliuojančių lyt. liaukas) stokaMažas testosterono kiekisNevisiška lyties organų vyrilizacijaMicrophallusKriptorchizmas (vienos arba abiejų sėklidžių nebuvimas)

Disgenetinės sėklidėsNevisiška lyties organų vyrilizacijaMicrophallusKriptorchizmas (vienos arba abiejų sėklidžių nebuvimas)Miulerio latako struktūrų persistencijaSeminomos rizika

Bilateraliai pranykusių sėklidžių sindromasIntrauterininiu laikotarpiu sėklidės sunykoNėra gonadų likučių ir Miulerio latako struktūrų.Primena moterį

Persistuojančio Miulerio latako sindromasAMH ar AMHR genų mutacijosMiulerio ir Volfo latakų derivatai (yra abu)Vyriškas fenotipas su galimu kriptorchizmuTuri gimdą ir kiaušidesMakštis gali susisiekti su prostata

Biocheminiai testosterono sintezės defektai17 beta hidroksisteroidehidrogenazės stoka (HSD17B3 geno, 9p chromosomoje mutacija) –

autosominis recesyvus paveldėjimasMoteriški išoriniai lyties organai gimusSėklidės kirkšniuoseVyrilizacija brendimo metu, ginekomastija

5alfa reduktazės stokaGeno SRD5A2, 2p chromosomoje mutacija (aut. rec.)Fermentas (1 ir 2 tipai) katalizuoja testosterono konversiją į dihidrotestosteroną (nėra poveikio

46, XX moterims)Vidiniai lyties organai vyriško tipo, o išoriniai – dvigubiBrendimo metu nesivysto krūtys, nėra normalaus vyriško plaukuotumo

Iki brendimo dalis vaikų auginami kaip mergaitės, o brendimo metu įvyksta konversija – išorinių lyties organų vyrilizacija, normalus ūgis, raumenys, gali būti net vaisingi

Leidžia daryti prielaidą, jog lyties identifikacija nėra fiksuota ankstyvoje vaikystėje.

Mišrioji gonadų disgenezė45, X / 46, XY mozaikaVienaragė gimda, kiaušintakiai60% nurodomos kaip moterys, kita dalis – nevaisingi vyrai, kuriems yra kriptorchizmas ir

hipospadijaSeminomos, Wilmso tumoro rizika

Tikroji gonadų disgenezė46, XX FSHR geno, 2p chrom. mutacija (aut. rec.)Normalūs infantilūs išoriniai lyties organaiNėra kiaušidžių audinio, nepilnai išsivysčiusios Miulerio latako struktūrosInfantilios suaugusios moterys, nevaisingosFSH, LH koncentracijos padidėjusios, o estrogenų – sumažėjusi

Lyties reversija ir SRY genas1 iš 20 000 gimusiųjų fenotipinių berniukų kariotipas 46, XXatrodo ir auga kaip berniukaisuaugę vyrai nevaisingimažos sėklidėsmenki antriniai lytiniai požymiai – panašūs į Klainfelterio sindromą

1 iš 20 000 gimusiųjų fenotipinių mergaičių kariotipas 46, XYGonadų disgenezė, XY tipasSwyer sindromas (X – rec.)Moteriško tipo išoriniai lyties organaiKiaušintakiai ir gimda nepilnai išsivystęKiaušidžių vietoje dažnai būna jungiamasis audinysAntriniai lytiniai požymiai menkai išreikštiGonadoblastomos ir disherminomos (kiaušidžių vėžys) rizika

Specialistų konsultacijosAkušerisGinekologasEndokrinologasUrologasGenetikasPsichologas

TyrimaiAnamnezė (ligos ist.)ApžiūraHormonų tyrimaiBiocheminiai tyrimaiEchoskopijaKT ar BMRGenitografijaEndoskopijaLaparoskopija

Gonadų biopsijaChromosomų analizė (ne lyties parinkimui, o diferencinei diagnostikai

26. Chromosominės paveldimumo teorijos principaiSkilimo (išsiskyrimo) principas: antrosios kartos palikuonių (F2) pasiskirstymas pagal fenotipus

tam tikru santykiu aiškinamas homologinių chromosomų pasiskirstymo gametose vykstant mejozei dėsningumais.

Nepriklausomo požymių paveldėjimo principas: požymiai paveldimi nepriklausomai tik tada, kai juos lemiantys genai yra nehomologinėse chromosomose.

Genų sankibos principas: genai perduodami iš kartos į kartą su ta chromosoma, kurioje jie yra, nes šie genai yra sukibę ir negali būti paveldimi nepriklausomai. Šių genų lemiami požymiai taip pat perduodami „sukibę" – taigi ir paveldimi kartu.

Genų sankibos grupių principas: pagrindinę genų sankibos grupę sudaro genai, esantys vienoje chromosomoje. Todėl sankibos grupių skaičius priklauso nuo chromosomų viengubojo chromosomų rinkinio n (t.y. skaičiaus lytinėje ląstelėje). Žmogaus n=23, tačiau sankibos grupių yra 24, nes lytinės chromosomos yra skirtingos – X ir Y.

Rekombinacijos principas: mejozės I profazėje tarp homologinių chromosomų neseserinių chromatidžių įvyksta rekombinacija, kurios rezultatas – apsikeitimas neseserinių chromatidžių fragmentais (t.y. įvyksta genetiniai mainai).Todėl homologinėse chromosomose susidaro nauji nealelinių genų alelių rinkiniai.

Linijinio genų išsidėstymo chromosomose principas. Genai chromosomose išsidėstę linijiškai (t.y. vienas paskui kitą). Neseniai šis teiginys papildytas naujais duomenimis – kartais į vieną geną įsiterpia kitas ar net keletas genų.

27. Alelinių genų sąveikos ir kaip jos iškreipia paveldėjimą pagal G.Mendelio dėsnius

Genų sąveikos grupės: sąveikos tarp alelinių genų ir sąveikos tarp nealelinių genų.

Nevisiškas (tarpinis) dominavimas – heterozigotiniai organizmai Aa skiriasi nuo abiejų homozigotinių (ir nuo aa, ir nuo AA), kartoje fenotipų santykis toks pats, kaip ir genotipų.

Superdominavimas – heterozigotinis organizmas požymio intensyvumu pralenkia abu homozigotinius tėvus, AA < Aa > aa, pasiskirstymas pagal genotipą sutampa su fenotipiniu pasiskirstymu.

Polialelizmas – kai homologinių chromosomų genetinėje srityje galimi tik du aleliniai genai.Pleotropija – reiškinys, kai vienas genas lemia kelis organizmo požymius.

Veikiamas aplinkos genas iš visiškai dominantinio gali pasidaryti nevisiškai dominantiniu/recesyviniu.

Nealeliniai genai gali būti skirtingose tos pačios homologinių chromosomų poros vietose arba skirtingose chromosomose Kiekvienas toks genas turi bent du alelius, vienas kurių lemia požymį, o kitas poveikio neturi. Turintis įtakos alelinis genas žymimas didžiąja raide, o neturintis įtakos - mažąja. Paprasčiausia yra sąveika tarp dviejų nealelinių genų porų.

Genai modifikatoriai: keičia/reguliuoja (silpnina/stiprina) pagrindinio nealelinio geno veikimą. Dėl to dihibridinio kryžminimo atveju F2 individams nustatomi neįprasti pasiskirstymo pagal fenotipus santykiai (dažniausiai -9:3:4).

Epistaziniai genai: recesyviniai nealeliniai genai, kurie visiškai nuslopina kitų nealelinių genų - ir dominantinių, ir recesyvinių - veikimą. Kartais vadinami inhibitoriais arba supresoriais. Kai dvi nepriklausomas alternatyvių požymių poras lemia dviejų skirtingų nealelinių genų, esančių skirtingose

chromosomose, alelių poros, ir sąveikos tarp tų genų nėra, pagal Mendelio dėsnius F2 individams yra būdingas fenotipų santykis 9:3:3:1. Tačiau dėl epistazės nuo šio santykio nukrypstama. Žinomos kelios epistazės rūšys, sąlygojančios skirtingus fenotipinių požymių santykius: 12 : 3 : 1, 13 : 3 ir kt.

28. Kodominavimas ir ABO grupių paveldėjimasKodominavimas – sujungta abiejų alelių ekspresija heterozigotoje. Kodominavimo pavyzdys

žmonių populiacijoje – AB kraujo grupė.

O grupė (I) – ii. Kraujyje yra anti-A ir anti-B antikūnai, eritrocitai neturi nei A, nei B antigenų.A grupė (II) – IAi arba IAIA. Kraujyje yra anti-B antikūnai, eritrocitai turi A antigenus.B grupė (III) – IBi arba IBIB. Kraujyje yra anti-A antikūnai, eritrocitai turi B antigenus.AB grupė (IV) – IAIB. Kraujyje nėra nei anti-A, nei anti-B antikūnų, eritrocitai turi A ir B antigenus.

+ ir - rodo rezus faktorių. Žmonės turintys rezus faktorių yra rezus teigiami, neturintys – rezus neigiami. Todėl A grupės žmogus su rezus faktorium, būtų žymimas A+.

29. Hardžio ir Vainbergo dėsnis

Alelinių genų dažnumo pusiausvyra.

Esant pastoviam mutavimo dažniui alelinių genų dažnumas lytiškai besidauginančioje populiacijoje kartų sekoje nekinta, kai populiacijos individai atsitiktinai poruojasi, individų skaičius didelis, populiacijos neveikia migracija bei gamtinė tam tikrų genotipų atranka.

SąlygosAtsitiktinis poravimasis – partneris nesirenkamas atsižvelgiant į genotipą ar fenotipą (sutrikdyti

gali asortatyvios ir giminių santuokos)Nėra selekcijos (nėra tam tikrų genotipų atrankos)Nevyksta mutacijosNėra genų dreifo, nes populiacija labai didelėNėra populiacijos individų migracijos

FormulėPopuliacijoje, tenkinančioje minėtas sąlygas, dviejų genų alelių genotipo pasiskirstymas

aprašomas daugianariu:p2 + 2pq + q2 = 1

P - A alelinio geno dažnumas populiacijoje.

Q – a alelinio geno dažnumas populiacijoje.AA genotipo dažnumas yra p2Aa genotipo dažnumas yra 2pqaa genotipo dažnumas yra q2

Taip pat: p + q = 1Jei populiacijoje kažkoks genas turi daugiau alelių, tai visų jų dažnumų suma lygi 1: p + q + …+ n =

1

Keičiantis kartoms genotipų ir juos formuojančių alelinių genų dažnumas nekinta.

Praktinis pritaikymas1. Apskaičiuoti dažnumą alelinio geno, lemiančio kokią nors autosominio recesyvaus

paveldėjimo ligą populiacijoje (nešiotojų dažnumo apskaičiavimas)2. Apskaičiuoti potencialių retų kraujo grupių donorų skaičių.3. Nustatyti sumažėjusį tam tikrų genotipų išgyvenamumą.4. Įvertinti tikimybę rasti specifinį audinio antigeno atitikmenį bendroje populiacijoje.

30. Poligeninis paveldėjimas. Daugiaveiksmis paveldėjimas

Ligų tipai: monogeninė, chromosominė, teratogeninė (iki gimimo žalingi veiksniai), mitochondrinė, poligeninė, daugiaveiksmė.

Genai retai “veikia” vieni: net monogeninių ligų atvejais jie yra modifikuojami aplinkos veiksnių ar kitų genų poveikio. Pvz. Cistinės fibrozės atveju ligos išraišką lemia aplinkos veiksniai (priežiūra), kiti individo genai.

Poligeninis paveldėjimas: fenotipo paveldėjimas ir ekspresija nulemti daugelio genų, esančių skirtinguose lokusuose, suminio poveikio.

Tam tikrų žmogaus charakteristikų pasiskirstymas populiacijoje atitinka normalų pasiskirstymą (Gauso pasiskirstymą).

Poligeninio paveldėjimo požymiai: kraujo spaudimas, dermatoglifikos rodikliai (delnų ir padų piešinio ypatumai), galvos apimtis, ūgis, odos spalva, akių spalva.

Akių spalva“Tikras” poligeninis požymis be aplinkos poveikio.Akių spalva ne tik ruda, mėlyna, žalia, šviesiai ruda, bet ir pereinama.Du genai – žalsvas ir mėlynas pigmentai vadinami lipochromais ir du ar daugiau genų koduoja

rudąjį melaniną.

Šviesiai rudos akys: mišinys lipochromų ir melanino.Mėlynakiai tėvai gali susilaukti vaiko, kurio akių spalva bus ruda, jei tėvai neturi “tikrai” mėlynų

akių.Supaprastintas variantas: akių spalva nulemta dviejų genų, kuriuose yra po dvi aleles.Alelių tarpusavio suminė sąveika sąlygoja penkias galimas akių spalvas: šviesiai mėlynas, tamsiai

mėlynas ar žalias, šviesiai rudas, vidutiniškai rudas ir tamsiai rudas/juodas.Jei kiekviena alelė atsakinga už tam tikrą pigmento kiekį, tai didesnis tokių alelių skaičius lemia

tamsesnę akių spalvą. Jei akių spalva kontroliuojama dviejų genų A ir B, kiekvienas turi dvi alelines formas: A ir a bei B ir

b.aabb – šviesiausia akių spalvaAABB – tamsiausia akių spalvaGauso pasiskirstymas gaunamas todėl, kad yra daugiausia galimybių paveldėti šviesiai rudas akis.Akių spalva lemia daugiau genų (musė turi daugiau kaip 60 genų), žmoguje skaičius nemažesnis ir

aukščiau aptartas paveldėjimas yra supaprastintas.Pačios dažniausios šviesiai rudos akys.

Odos spalvaOdos melanino pigmento spalva skirtinga įvairiems žmonėms.Pigmentas apsaugo DNR nuo galimo ultravioletinio spinduliavimo ir saulė padidina melanino

sintezę.Žmonių skirstymas pagal odos spalvą yra daugiau socialinė negu biologinė koncepcija. Rasių

skirstymas pagal odos spalvą apima tik vieną odos spalvos požymį - melaniną.Supaprastintas odos spalvos paveldėjimo modelis: trys genai ir kiekvienas genas turi po dvi

aleles.aabbcc – balta odaAABBCC – juoda oda

Kiti poligeniniai paveldėjimaiOligogeninis paveldėjimas: požymis ar būklė gali būti nulemta genų, esančių keliuose lokusuose,

pvz., Hirschprungo ligos atveju – tuštinimosi sutrikimas.Epistazė: kai kurie genai veikia kitų genų ekspresiją.

Daugiaveiksnis paveldėjimasPožymio ar būklės atsiradimui turi įtakos ir genetiniai, ir aplinkos veiksniai.Polinkio/slenksčio modelis: visi veiksniai, kurie veikia daugiaveiksnės ligos atsiradimą gali būti

laikomi kaip viena esybė, žinoma kaip polinkis.Pagal teorinį modelį visi individai turi jautrumą (imlumą) atsirasti tam tikram požymiui (ligai), bet

slenkstis turi būti pasiektas požymio ekspresijai.

Slenksčio lygis yra fiksuotas konkrečiam požymiui, bet pakartotinė rizika yra didesnė šeimos, kurioje yra požymis, nariams, nes padidėjęs jautrumas (imlumas). Požymio šeiminio susikaupimo tendencija nors ne monogeninis požymio paveldėjimas.

Įgimtos anomalijos, kurių paveldėjimas yra daugiaveiksmis, paprastai yra izoliuotos, pasireiškia vienintelis defektas.

Empirinė rizika: apskaičiuotas požymio dažnumas specifinėje populiacijoje.Empirinė rizika padidėja, jei požymio pasireiškimas yra sunkesnis, daugiau pažeistų šeimos narių,

pažeisti artimesni giminaičiai.

Paveldimumas (H): tam tikro požymio fenotipo variacijos proporcija, kuri yra dėl genų tam tikroje populiacijoje ir tam tikru laiku.

Paveldimumas lygus vienetui – požymis nulemtas tik geno poveikio; nulis – požymis nulemtas tik aplinkos poveikio.

Daugiaveiksnio slenkstinio požymio atpažinimo taisyklės1. Liga dažniausiai yra dažna (>1/5000 gimusių).2. Liga kartojasi šeimoje, tačiau nebūdingas specifinis paveldėjimas.3. MZ dvynių konkordiškumas didesnis nei DZ dvynių.4. Ligos dažnumas II eilės giminaičių grupėje yra žymiai retesnis nei I eilės giminaičiams, tačiau

tolimesniems giminaičiams dažnumas mažėja ne taip sparčiai.5. Pakartotinė ligos rizika yra proporcinga sergančių šeimos narių skaičiui.6. Pakartotinė ligos rizika yra proporcinga probando ligos sunkumui.7. Pakartotinė ligos rizika yra didesnė giminaičiams, kurie priklauso rečiau pažeidžiamai lyčiai. (Opaligė

– dažniau serga vyrai, todėl jei mama sirgs opalige – jos vaikams bus didesnė rizika susirgti opalige.)f8. Pakartotinė ligos rizika I eilės giminaičiams lygi ligos dažnumo bendroje populiacijoje kvadratinei

šakniai.

31. Raidos anomalijosĮgimta anomalija = įgimtas defektasĮgimta anomalija – tai yra defektas nustatomas gimus ar vėliau (PSO)Terminas “įgimta anomalija” apibūdina įvairias raidos sutrikimų kategorijas

Įgimti nenormalumai (raidos anomalijos) – morfogenezės klaidų pasekmė

1. Raidos defektas: morfologinis organo, organo dalies ar kūno regiono defektas dėl sutrikusio vidinio raidos proceso.

2. Disrupcija: morfologinis organo, organo dalies ar kūno regiono defektas dėl sutrikusio raidos proceso veikiant išoriniams veiksniams ar normalios raidos proceso trikdžių (kataraktos pavyzdys)

3. Deformacija: kūno dalies formos, pozicijos pakitimai dėl mechaninių priežasčių.4. Displazija: ląstelių organizacijos audinyje sutrikimas ir jo morfologinis rezultatas. Displazija yra

histogenezės proceso sutrikimas (sutrikusi ląstelių organizacija ar funkcija organo ar audinio lygmenyje).

Morfogenezės klaidų subkategorijos:Nevisiška diferenciacijaNenormali diferenciacija

Anomalijų klasifikacija:Dažnos raidos anomalijos: ≥ 1Vidutinio dažnumo raidos anomalijos: 0,1 – 0,99Retos raidos anomalijos: 0,01 – 0,099Labai retos raidos anomalijos: ≤ 0,01

Anomalijų klasifikacija remiantis sunkumo laipsniu:Letali raidos anomalija (pvz., anencefalija)Didžioji raidos anomalija (pvz., omfalocelė)Lengvo sunkumo laipsnio raidos anomalija (pvz., nenusileidę sėklidės, odos aplazija, polidaktilija)Mažoji anomalija ar normos variantas (pvz., žemai prisitvirtinę ausų kaušeliai)

Raidos anomalijų klasifikacija remiantis pasireiškimu1. Izoliuota raidos anomalija• Vienintelė anomalija (pvz., SPD)• Sekvencija (pvz., spina bifida ir jos pasekmės)• Kompleksas ar monotopinė raidos lauko anomalija (pvz., Fallot tetrada)• Politopinė raidos lauko anomalija (pvz., holoprosencefalija)

Raidos laukai yra tos embriono dalys, kuriose kompleksinių struktūrų raidos procesas atitinka tas dalis, kuriose yra kontroliuojama ir koordinuojama erdvinis išsidėstymas, laikina sinchronizacija ir epimorfinė hierarchija.

2. Dauginės raidos anomalijos• Dauginių raidos anomalijų sindromas (pvz., Down’o sindromas)• Dauginių raidos anomalijų asociacija (pvz., VACTERL)• Atsitiktinių raidos anomalijų kombinacija (pvz., nesuaugusi lūpa ir išeinamosios angos atrezija)

Biologiniai sindromų tipaiSindromas – simptomų (dauginių raidos defektų) kompleksas, turintis bendrą patogenezę ir apibūdina tam tikrą organizmo patologinę būklę

1. Dismetaboliniai sindromai• Vaikai gimsta normalūs• Klinika pasireiškia pirmaisiais gyvenimo mėnesiais• Eiga progradientinė, pažeidimas nespecifinis• Daugumos paveldėjimas AR2. Audinių pažeidimai – displazijos• Vaikai gimsta normalūs, bet su mikroanomalijomis• Ligų eiga vangi, išryškėja per kelis metus• Paprastos ir sudėtinės displazijos• Daugumos paveldėjimas AD, retai AR3. Dauginiai raidos defektai• Būdinga embrioninė pleotropija• Vaikai gimsta su raidos defektais ir mikroanomalijomis• Monogeninės ligos, chromosominiai, teratogeniniai sindromai4. Deformaciniai sindromai• Vaikai gimsta su deformacijomis• Pastebimas lėtas gerėjimas• Priežastys: mechaninės ir kt.

Mažosios anomalijosMažos įgimtos anomalijos, informatyvūs morfogenetiniai variantai, fenogenezės defektai

Iki 30% naujagimių turi vieną mažąją anomalijąMažiau 10% naujagimių turi dvi ar daugiau mažųjų anomalijų 4% naujagimių turi tris ar daugiau mažųjų anomalijų (Leppig, 1987)3 mažosios anomalijos susijusios su 20% didžiojo struktūrinio defekto rizika (Leppig, 1987).

Mažųjų anomalijų reikšmė1. 90% naujagimių, kuriems yra trys ar daugiau mažųjų anomalijų, yra vidaus organų defektų tikimybė2. Mažosios anomalijos randamos dauginių raidos defektų sindromų atvejais3. 42% idiopatinio protinio atsilikimo atvejais randamos trys ir daugiau anomalijų, iš kurių 80% yra

mažosios anomalijos

1. Kaukolės – veido sritisSagitalinis momenėlisAkių plyšio pokyčiaiTrumpas akių plyšysEpikantasNataliniai dantysAtviros šnervėsDvigubas liežuvėlisAtgal rotuoti ausų kaušeliaiAtvira metopinė siūlėBrushfield dėmės

Akių heterochromijaFiltro pokyčiaiVienintelis centrinis kandisMikrogenijaPreaurikulinės duobutės ar išaugosDauginiai galvos plaukų verpetaiAkių hipo – hipertelorizmasĮdubusi nosies nugarėlėHipodontijaAusų kaušelio anomalijosLiežuvio pasaitėlio agenezė

2. Kitos kūno vietos 3. OdaNeįprasta bambos vieta Hipopigmentuotos odos plotaiV-ojo piršto klinodaktilija Odinė sindaktilijaPolitelija “Balintos kavos” dėmėsSakralinė duobutė Įvairūs apgamaiAtsikišę kulnai Plaukai kryžmens srityjePectus excavatum Kiti odos pigmentacijos pokyčiaiStora sprando odos raukšlėBambos žiedo išvaržaSkersinė lenkiamoji raukšlė delneVienintelė virkštelės arterijaDviguba kardinė atauga

a)Tiesioginė asimetrijab) Fliuktuojanti asimetrijac) Antisimetrija

Fliuktuojanti asimetrija – atsitiktinis nukrypimas nuo simetrijos bilateraliame organizme dėl nevienodos raidos plano ekspresijos abiejose bilateraliai simetriško organizmo dalyse.

32. Aneuploidijų susidarymo mechanizmas. Trisomijos ir monosomijos

Aneuploidija yra pavienių chromosomų skaičiaus kitimas. Normalioje somatinėje ląstelėje kiekvienoje homologinių chromosomų poroje yra po dvi chromosomas. Šis skaičius gali kisti abiem kryptimis - ir mažėti (2n - 1), ir didėti (2n + 1).

Dažniausiai atsiranda formuojantis lytinėms ląstelėms.Jei lytinėje ląstelėje vietoj vienos homologinės chromosomos yra dvi, tai po apvaisinimo zigotoje

bus trys ląstelės, tai trisomija. Dažniausios gyvagimių trisomijos – 21, 18 ir 13 chromosomų.Vienos chromosomos stygius – monosomija.

TrisomijosKlainfelterio sindromas – 47,XXYTrigubos X sindromas – 47,XXXXYY sindromas – 47,XYYDauno sindromas - 21 trisomijaEdvardso sindromas – 18 trisomija (inkstų disgenezė, struktūriniai širdies defektai, trumpa

gyvenimo trukmė)Patau sindromas – 13 trisomija (morfologinės anomalijos)

MonosomijosTernerio sindroteratomas – 45,XOAutosomų monosomija letali21-os chromosomos monosomija; vaisius išgyvena iki gimimo, tačiau naujagimis negyvybingas

33. Chromosomų mutacijosSubalansuotas kariotipas – kuriame yra chromosomų pertvarka, bet bendras genetinės

informacijos kiekis – nepakitęs.Nesubalansuotas kariotipas – kuriame genetinės informacijos kiekis yra pakitęs.

Chromosomų mutacijų tipai: Iškrita (delecija) Padvigubėjimas (duplikacija) Apgrąža (inversija) Translokacija

Iškrita (delecija): chromosomos dalies praradimas, susidaro dvigubojo kariotipo prarastojo chromosomos fragmento monosomija. Dažniausiai nesuderinamos su gyvybe. Tokiai mutacijai atsirasti reikia dviejų chromosomos trūkių, iškritęs fragmentas pametamas, o chromosomos dalys turi vėl susijungti. Nustatoma molekuliniais citogenetiniais tyrimais naudojant specialius genetinius žymeklius.

Padvigubėjimas (duplikacija): kai kurios nors chromosomos segmentas padvigubėja, patrigubėja, etc.

Apgrąža (inversija): kai kuris nors chromosomų fragmentas pasisuka 180º kampu. Būtini du trūkiai. Gali vykti tik kuriame nors petyje arba apimti ir centromerą. Gali vykti tarp genų, tačiau ir atsirasti jo viduje, taip nutraukdamas geno raišką. Dažniausiai poveikio organizmo funkcijoms neturi, tačiau gali kilti nesklandumų homologinėms chromosomoms susiglaudžiant mejozės I profazėje. Jei nutraukiamas svarbus genas, padariniai organizmui gali būti labai skaudūs.

34. Translokacijos. Jų pagrindiniaitipai

Translokacija – chromosomos segmento perkėlimas į kitą vietą genome.

Abipusė (reciprokalinė) translokacijaSegmentų apsikeitimas tarp dviejų nehomologinių chromosomų. Paprasčiausias būdas tam įvykti

yra suartėti dviems nehomologinių chromosomų pečiams.

Jeigu translokacija vyksta chromosomų galuose, reikia dviejų trūkių. Jeigu vidiniuose chromosomos segmentuose –keturių.

Traslokacijos metu genetinė informacija neprarandama ir negaunama, tik pertvarkoma jos seka. Todėl translokacija nebūtinai keičia individo gyvibingumą.

Translokacija gali sukelti pozicijos efektą. Pavyzdžiui genas translokuotas į heterochromatino regioną, bus inaktyvuotas.

Mejozės metu reciprokaliai translokuotos chromosomos gali suartėti netradiciškai.

Akrocentrinių chromosomų Robertsono translokacijaChromosomų trūkiams įvykus dviejų akrocentrinių chromosomų trumpuosiuose pečiuose ar net

centromeroje, iš chromosomų ilgųjų pečių, susijungusių per centromeras, susidaro viena nauja chromosoma, o trumpieji pečiai prarandami.

35. Modifikacinis kintamumas. Aplinkos Teratogenai. Teratogenezės principai.

Modifikacinis kintamumasModifikacinis kintamumas – kintamumo forma, susijusi su fenotipo pokyčiu.Modifikacijos – nepaveldimieji organizmo organų, požymių ir savybių pokyčiai dėl aplinkos

poveikio, lemia genotipas.Reakcijos norma – požymio modifikacinio kintamumo ribos.Skirtingų rūšių organizmų modifikacinio kintamumo atsakas į tą patį aplinkos veiksnį gali

įvairuoti.Modifikacijos dažniausiai būna trumpalaikės ir pasireiškia toje kartoje, kuroje veikia jas

sukeliantis veiksnys. Žinomos ir ilgalaikės modifikacijos.Skirtingų požymių reakcijos norma yra skirtinga.Variacinė eilė – požymio kintamumo eilė. Variantas – požymio raidos pasireiškimo vienetas.Variacinė kreivė – požymio kintamumo grafinė išraiška, atspindinti variacijos užmojį ir atskirų

variantų pasikartojimo dažnį.Normalus pasiskirstymas – pasiskirstymas pagal Gauso kreivę.

Teratogenai. Aplinkos veiksnių poveikis ebrionui ir vaisiui.Tai bet koks egzogeninis veiksnys (cheminis (vaistai), fizikinis ar biologinis (infekcija)), kuris gali

nulemti embriono ar vaisiaus raidos, diferenciacijos sutrikimus.

Istoriniai aspektai 1941 m. Gregg sindromas (įgimtos raudoniukės sindromas) 1956 m. Minamata liga –gyvsidabrio poveikis neštumo laikotarpiu Japonijoje, vaikai gimė

su nervinės sistemos pažeidimais 1960 m. talidomido katastrofa – vaistai, kurie sukėlė vaikų galūnių defektus 1970 m. dietilstilbestrolio poveikis - hormonas, skiriamas sumažinti persileidimo rizika.

Dukroms atsirasdavo polinkis į vėžinius lyties organų sutrikimus. Alkoholio poveikis

Epidemiologinės studijos: Atvejo – kontrolės tyrimas. Pvz. valproninė rūgštis padidina spina bifida riziką.

Kreipiamas dėmesys tik į vieną teratogeno sukeliamą požymį. Kohortos tyrimas. Pvz. vaistai nuo traukulių sukelia augimo atsilikimą, mkrocekaliją.

Paveikti ir nepaveikti kūdikiai tiriami sistematiškai nustatant galimų efektų įvairovę

(Tikrieji teratogenai (radiacija, infekcijos, vaistai)Galimi teratogenai (rūkymas, išgertuvės, švinas)Abejotini teratogenai (LSD, marihuana, elektromagnetinės bangos))

Teratogenezės principai

1. Genetinė ir aplinkos tarpusavio sąveikaJautrumas teratogenams priklauso nuo embriono/vaisiaus ir/ar motinos genotipo ir aplinkos

veiksnio bei genotipo tarpusavio sąveikos

Kortikosteroidų poveikis žmogui ir pelei bei gomurio defekto rizika (pelei didesnė, žmogui rizika minimali)

Talidomido poveikis žmogui ir žiurkei (žiurkei reikia 200-300 kartų didesnės dozės,tai susiję su virškinimo sistema, taigi genotipas turi įtakos)

Alkoholinis vaisiaus sindromas (40-50% priklausomybės rizika)Genetinis jautrumas heroino ir kokaino poveikiams – didelę įtaką turi genotipas.

2. Priklausomybė nuo raidos stadijosJautrumas teratogeniniams agentams keičiasi priklausomai nuo embriono/vaisiaus raidos

stadijos. Valproinės rūgšties poveikis 2 – 4 ir 16 – 18 nėštumo savaitėmis (2-4 savaitėmis gali būti

sutrikdytas neuroporų užsidarymas, 16-18 savaitėmis nebėra pavojaus)Apibendrinant I trimestras – raidos anomalijos, o jei II-III trimestras – poveikis intelektui IQ.

Embriologai skaičiuoja nuo pastojimo.

3. Teratogeniniai agentai veikia besivystančias ląsteles ir audinius specifiniais būdais (mechanizmai), sukeldami anomalią embriogenezę (patogenezė)

Molekulinis mechanizmas (DNR ar RNR pokyčiai; anomali molekulės funkcija): teratogenas gali paveikti tam tikrų molekulių funkcijas, todėl sutrinka organo raida. DNR ir RNR pokyčiai gali nulemti ĮRA atsiradimą. Teoriškai: teratogenas paveikia DNR ar RNR ir atsiranda anomalijų, tačiau dar nėra praktiškai įrodytų tokių teratogenezės mechanizmo pavyzdžių. Pakitusios molekulių funkcijos gali nulemti raidos defektų atsiradimą (varfarinas inhibuoja vit. K epoksireduktazę – tai nulemia vit. K stoką, o ši – kaulų ir kremzlių raidos sutrikimą; kaulinio ir kremzlinio audinio pažeidimas būdingas varfarino embriopatijai)

Ląstelinis mechanizmas (ląstelių žūtis, ląstelių tarpusavio sąveikos ir indukcijos/diferenciacijos sutrikimai) taip pat gali paaiškinti raidos defektų atsiradimą.

Apoptozė – svarbus normalios raidos veiksnys. Padažnėjusi arba sulėtėjusi ląstelių žūtis gali nulemti įvairių raidos defektų atsiradimą. Indukcijos ir diferenciacijos sutrikimai ląsteliniame lygmenyje gali turėti įtakos lyties diferenciacijos sutrikimams

Fiziologiniai mechanizmai (ląstelių migracijos sutrikimai; susiliejimo visiškas ar dalinis sutrikimai) taip pat paaiškina kai kurių raidos defektų atsiradimą. Ląstelių migracijos sutrikimai yra dažna raidos defektų atsiradimo priežastis (nervinės keteros ląstelių migracijos sutrikimas, atsiradęs dėl retinolio r. poveikio, lemia kai kurių širdies struktūrų, veido, ausų kaušelių, užkrūčio liaukos raidos anomalijas). Nervinio vamzdelio defektai, lūpos ir gomurio nesuaugimas, pilvo sienos defektas – tai raidos defektai, atsiradę dėl nepakankamo pirminių struktūrų susiliejimo.

Žmogaus raidos sutrikimai priklausomai nuo teratogenų poveikio laiko

4. Galutinis anomalios raidos rezultatas gali būtiMirtisĮgimti raidos defektaiAugimo atsilikimasFunkciniai sutrikimaiVėlyva kancerogenezėEmbriocidinis poveikis – lemia mirtįTeratogeninis – lemia raidos anomaliją

5. Agento patekimasAr pasieks nepalankus aplinkos veiksnys besivystantį embriono/vaisiaus audinį, priklauso nuo

veikiančio agento pobūdžioTiesioginis poveikis (jonizuojanti spinduliuotė)Netiesioginis poveikis (vaistų poveikis)

6. Dozės ir atsako ryšysSutrikusios raidos pasireiškimas tiesiogiai priklauso nuo teratogeninio agento dozėsSlenkstinė dozė (alkoholio atveju nulis, jonizuojančios spinduliuotės atveju yra tam tikra dozė)Karnofsky taisyklė: kiekvienas veiksnys gali pasižymėti teratogeninėmis savybėmis, jei duodamas

(veikia) tam tikra doze, tam tikrai gyvūnų rūšiai ir tam tikru laiku.

36. Žmogaus embriono įvairių organų ir sistemų formavimosi periodai, kritiniai teratogenų poveikiai

37. Tikrai teratogeniniai veiksniaiRadiacija

Infekcijos: CMV, HSV I ir II, infekcinė eritema (parvovirus B-19), raudonukė, sifilis, toksoplazmozė, vėjaraupiai, Venesuelos arklio encefalito virusas

Motinos metabolizmo sutrikimai: priklausomybė nuo alkoholio, ankstyva chorionbiopsija ir amniocentezė, endeminis kretinizmas, CD, folio r. stoka, hipertermija, FKU, reumatinės ligos, virilizuojantys augliai

Vaistai ir kitos cheminės medžiagos: Aminopterinas, metilaminopterinas, androgeniniai hormonai, busulfanas, kaptoprilis, enalaprilis,

chlorobifenilai, kokainas, kumarinas, ciklofosfamidas, dietilstilbestrolis, difenilhidantoinas, etretinatas, jodidai, litis, gyvsidabris, metimazolas, metileno mėlio intraamniotinės injekcijos, penicilaminas, retinolinė r.

(izotretinoinas, akutanas), tetraciklinai, talidomidas, toluolas, trimetadionas, valproinė rūgštis, flukanozolis, misoprostolis

Vaistų klasifikacijaJAV (FDA) Europoje netaikomaA – nėra rizikosB – nėra akivaizdžios rizikosŠvedijoje (B1 – nėra poveikio gyvūnų vaisiams

B2 - nepakankamai duomenys apie gyvūnusB3)

C – rizikos negalima atmestiD – akivaizdi rizika, bet potenciali nauda gali nusverti potencialią rizikąX – kontraindikacija

Teratogenai žmogui: apribojimaiŽinių trūkumasMolekuliniai pagrindaiLąsteliniai pagrindaiEpigeniniai pagrindai

Reikalingos sisteminės studijos IQ nustatymui...

T.H Shepard klasifikacija: Tikrieji teratogenai

o Radiacijao Infekcijos: CMV, HSV I ir II, infekcinė eritema (parvovirus B-19), raudonukė, sifilis,

toksoplazmozė, vėjaraupiai, Vakarų Nilo virusas. Tik kai būna pirminė infekcija.o Motinos ir metrabolizmo sutrikimai: priklausomybė nuo alkoholio, ankstyva

chorionbiopsija ir amniocentezė, ICSI, endeminis kretinizmas (Jodo trūkumas), CD (cukrinis diabetas), folio r. stoka, hipertermija, miastenija, FKU (fenilketanurija), reumatinės ligos Sjogren‘o sindromas (autoimuninė liga: artritai, gleivinių sausumas, inkstų, raumenų pažeidimas, vaskulitai ir kt.) virilizuojantys augliai, nutukimas, placentos trauma, hipoksija.

o Vaistai ir kitos cheminės medžiagos: aminopterinas, anglies monoksidas. Galimi teratogenai,

o Išgėrtuvės, rūkymas, vit. A, švinas, cinko stoka, vit. A ir K stoka, karbamazepinas (vaistai nuo traukulių).

Abejotini teratogenaio marihuana, LSD, oraliniai kontraceptikai, raudonuikės vakcina, ultragarsas,

spermicidai, video displėjai ir elektromagnetinės bangos, anestetinės medžiagos, aspartamas, aspirinas, progesteronas.

Konsultavimas dėl teratogeninių efektų: reikia atlikti ultragarso tyrimas jei yra pavojinga aplinka

Teratogeninių veiksnių sukeltos ligos

Alkoholinis vaisiaus sindromas. plokščias philtrum, plona siaura viršutinė lūpa, prenatalinis ir posnatalinis augimo atsilikimas, CNS

pažeidimo požymiai (drugelio sindromas). vartojant alkoholį didėja persileidimo rizika, dažnumas 0,5-5:1000 gyvagimių, rizika padidėja

moterims, kurios turi alkoholdehidrogenazės 2 genotipa 1/3 (ADH2 -1/3)Alkoholis – acetaldehidas- acetatas

38. Polimerazinė grandininė reakcija (P, CDGR)Polimerazinė grandininė reakcija (PGR) – metodas, leidžiantis padauginti trumpus (apie 300b)

DNR ar RNR fragmentus, turint nedidelį jų kiekį. Tai leidžia lengviau analizuoti išskirtą DNR.Genų ir kitų didelių DNR fragmentų klonavimas bakterijų ląstelėse ir tų klonų dauginimas taip pat

leidžia gauti didelius DNR kiekius. Šis metodas savo efektyvumo neprarado ir vis dar plačiai taikomas.

39. Pagrindinis PGR principas ir pagrindiniai PGR etapai

Reikalingos medžiagos1. DNR, pagal kurią bus gaminamos kopijos2. Du pradmenys. Vienas pradmuo žymi sintezės pradžią A 5'3' grandinėje, o kitas - B 3'5'

grandinėje.3. Taq polimerazė ar kita DNR polimerazė, gerai veikianti apie 70 °C.4. Deoksinukleozidų trifosfatai (dNTP) – nukleotidai su trim fosfato grupėm5. Buferinis tirpalas suteikiantis optimalią terpę polimerazei.6. Magnio ar mangano jonai7. Kalio jonai

Etapai1. Motininės DNR molekulės grandinių atskyrimas. Denatūracija2. Dviejų pradmenų prisijungimas prie norimo pagausinti DNR fragmento grandinių 3' galinių nukleotidų

sekų.3. Pradmens sekos lyginimas pagal motininės DNR grandinės nukleotidų seką.

PGRCiklas gali būti kartojamas tol, kol pakanka iš pradžių į mėgintuvėlį sudėtų „statybinių" medžiagų.

Per kiekvieną ciklą gausinamų DNR fragmentų kiekis padvigubėja ir procedūros pabaigoje galutinis DNR kiekis jau yra didesnis už pradinį 105—106 kartų. Tokio kiekio DNR jau pakanka tiesioginei mus dominančios DNR atkarpos analizei.

PGR procesas yra automatizuotas ir atliekamas naudojant automatinį amplifikatorių. Taikinio DNR dažniausiai išskiriama iš tyrėjui prieinamų organizmo ląstelių. Tiriant žmogaus DNR, ji dažniausiai išskiriama iš kraujo leukocitų. Standartiniams tyrimams

imama 10 ml kraujo iš venos. Tačiau DNR gali būti išskirta iš bet kokių ląstelių, kurios turi DNR (išskyrus eritrocitus, nes jie neturi branduolių, taigi ir DNR).

Dabar taikant PGR galima prigausinti pakankamą DNR kiekį net ir iš vienos ląstelės. Negana to, DNR gausinama ir tyrinėjama išskiriant ją ne tik iš gyvųjų, bet ir iš jau seniai mirusių organizmų.

40. Genetinis konsultavimasŽmogaus genetika: nagrinėja žmogaus paveldimumą ir kintamumąMedicininė genetika: nagrinėja paveldimumo reikšmę žmogaus patologijai, paveldimų ligų perdavimo principus, diagnostikos, gydymo ir profilaktikos metodusKlinikinė genetika: taikomoji medicininės genetikos dalis; klinikinių “problemų” sprendimas

Trys žingsniai:• Kas yra pacientui? Diagnozės nustatymas• Kaip pacientui padėti? Gydymas

• Kaip apsaugoti šeimą? Genetinė prognozė ir profilaktika

Genetinis konsultavimas – procesas, kurio metu sprendžiamos žmogaus problemos, susijusios su genetine liga šeimoje, jos pasikartojimo rizika. Genetinio konsultavimo tikslai padėti žmogui ar šeimai:Suprasti:• diagnozę, prognozę ir stebėjimo principus• genetinę ligos priežastį ir pasikartojimo genetinę riziką• tyrimo galimybesPasirinkti:• tinkamus veiksmus, atsižvelgiant į asmens ar šeimos situaciją Prisitaikyti:• prie psichosocialinių pokyčių, esant genetinei ligai šeimoje

Indikacijos genetiniam konsultavimuiŠeiminė anamnezė žinomos genetinės ligos ar šeimoje pasikartojančios patologinės būklėsRaidos defektai, medžiagų apykaitos ligosProtinis atsilikimas ar psichomotorinės raidos atsilikimasLėtinės neurologinės ar nervų-raumenų sistemos ligos vaikystėjeŽemas ūgis ir kitos augimo sutrikimo ligosNeįprasti požymiaiNeaiški lytis ar lytinio brendimo sutrikimasGenetinių ligų nešiotojo būklėVaisingumo sutrikimai, persileidimaiMutageninių ir teratogeninių agentų poveikisVyresnio amžiaus nėščioji/vyresnio amžiaus tėvasGiminių santuokaGenetinės etiologijos elgesio sutrikimo ligos Genetinės etiologijos suaugusio amžiaus ligosVėžys, širdies ir kraujagyslių sistemos bei kitos dažnos ligos su galimai genetiniu komponentu

Genetinės rizikos reikšmėDidelė genetinė rizika: 1 iš 10 ar daugiauMaža genetinė rizika: 1 iš 20 ar mažiauVidutinė genetinė rizika: 1 iš 11 – 1 iš 19

J.M. Opitz schema1. Anamnezė2. Fenotipas3. Dermatoglifika4. Genealogija5. Klinika6. Spec. tyrimai7. Išvados

AnamnezėDemografiniai duomenys: tėvų amžius pastojimo metu, tėvų darbo sąlygos;Tėvų sveikata: lėtinės ligos;Nėštumas: nėštumo eiga, tyrimų rezultatai, žalingų veiksnių (biologinių, cheminių ir fizinių)

poveikis;Perinatalinis laikotarpis: gimdymas, būklė po gimimo, antropometriniai duomenys, požymiai po

gimimo;

Postnatalinis laikotarpis: raida, ligos, požymiai, anomalijos

Dermatoglifika

Delnų ir padų odos piešinio analizė

GenealogijaGenealogijos medžio braižymas ir analizėLegenda:Pavardė, vardas (mergautinė pavardė);Gimimo data (metai, mėnuo, diena);Gimimo vietaTautybėKlinikinės apžiūros ar anamnezės rezultataiJei miręs, mirties priežastis ir data

Genetinis konsultavimasKlinika: vidaus organų ištyrimasSpec. tyrimai: citogenetiniai, molekuliniai genetiniai, biocheminiaiIšvados: preliminari ar galutinė diagnozė, rekomendacijos, gydymas, profilaktikos galimybės

41. Paveldėjimas ne pagal Mendelio dėsnius

1. Trijų nukleotidų pasikartojančios sekos2. Genomo įspaudas (imprintingas3. Vientėvė disomija4. Digeninis ir drialelinis paveldėjimas

Mitochondrijų paveldėjimasKadangi spermatozoidas apvaisinimo metu neperduoda mitochondrijų, jos ir jose esanti DNR yra

paveldima tik iš motinos. Daug baltymų naudojamų mitochondrijoje yra koduojami branduolio DNR. Mitochondrijos DNR nėra intronų, mitozės verpstės aparato ir nukleosomų ir yra žiedinės formos, mutacijų dažnumas yra 10-20 kartų didesnis nei branduolio DNR. Mitochondrijos gaunamos iš motinos. Mitochondrijos pasižymi didesniu savarankiškumu. Homoplazmija – ląstelė, audinys ar individas turi tik vieno tipo mtDNR (pvz. A1555G lemia kurtumą.)

Heteroplazmija – ląstelė, audinys ar individas turi daugiau nei vieno tipo mtDNR.Mitochondrinės ligos pažeidžia daug energijosn eikvojančius organus: CNS, skeleto ir šiedies

raumenys, kasa, kepenys, inkstai. mtDNR mutacijos lemia sunkias nervų sistemos ligas, aklumą, kurtumą, siejamos su žmogaus

senėjimu ir degeneracinėmis ligomis. CNS: raidos sutrikimas/regresija, generalizuoti traukuliai, ataksija, mioklonusas, encefalopatija, į insultą panašūs epizodai. Raumenys: miopatija – silpnumas/nuovargis/hipotonija. Akys: ptozė, išorinė oftalmoplegija, optinė atrofija, pigmentinė retinopatija, katarakta, staigus regos sutrikimas. Ausys: sensoneuralinis kurtumas (taip pat ir klausos sutrikimas dėl aminoglikozidų). Širdis: kardiomiopatija, laidumo sutrikimai. Kasa: cukrinis diabetas. Inkstai: inkstų tubulinė disfunkcija (Fanconi sindromas) su generalizuota aminoacidurija ir gliukozurija. Kaulų čiulpai: pancitopenija, sideroblastinė anemija.

Digeninis ir trialelinis paveldėjimasGenetinės ligos: monogeninės ar poligeninėsDidėja skaičius b9klių įrodančių, kad genų, esančių skirtinguose lokusuose, mutacijos turi suminį

poveikį ir tai pavadinta digeniniu paveldėjimu.Pelės nervinio vamzdelio defektas – dviejų mutacijų rezultatas.Bardet – Biedl sindromas : AR paveldėjimas (autosominis recesyvinis), pasireiškia kai turi

dominantinį alelį vienoje iš trijų chromosomų. Būdingas protinis atsilikimas, priediniai pirštai.

Mozaikiškumas

Individas ar organizmo tam tikras audinys gali būti iš daugiau nei vienos ląstelių tipo ar linijos dėl klaidos.

Mozikiškumas gali būti:Somatinis – priklauso nuo patogeninio klono dydžioGonadinis Chimerizmas - Dispermijnės chimeros – dviguba fertilizacija, kai du genetiškai skirtingi spermatozoidai apvaisina

dvi kiaušialąstes ir dvi zigotos susilieja suformuodamos vieną embrioną.Kraujo chimeros – ląstelių pasikeitima per placentą tarp neidentiškų dvynių.Organizmas turi dvi ar daugiau linijų, kurių genomai skiriasi, nors jos visos kilę iš tos pačios

zigotos. Dažniausiai mozaikiškumas susiformuoja, kai dar nepraradusioje gebėjimo dalytis ląstelėje įvyksta mutacija. Taip atsiranda dvi ląstelių linijos.

Germinalinis mozaikiškumas (Germline mosaicism)

Tėvų lytinėse liaukose yra ląstelių klodas, turintis mutaciją.Rizika taip pat didėja su amžiumi.

X chromosomos inaktyvinimas ir mozaikiškumasŽinduolių patelių ląstelėse viena iš dviejų X chromosomų tampa neaktyvi (t.y. joje neveiklūs

dauguma genų), tokiu būdu sulyginama X chromosoms genų dozė abiejų lyčių organizmuose.

Interfaziniame branduolyje ši chromosoma matoma kaip kompaktiškas Baro kūnelis. Kuri iš dviejų X chromosomų inaktyvinama, pasirenkama atsitiktinai. Vienose ląstelėse gauta iš motinos, kitose – iš tėvo. Šis pasirinkimas pastovus, jei inaktyvinama iš motinos gauta X chromosoma, tai ji bus inaktyvinama visuose ląstelės palikuonyse. Taip gali susiformuot mozaika. Maždaug pusėje ląstelių bus aktyvus XA, kitoje Xa.

Genomo įspaudas (imprintingas)

Genų, esančių 6,7,11,14 ir15 chromosomose, skirtinga ekspresija priklauso nuo tėvų kilmės ir vadinama genomo įspaudu. Vienas iš tėvų inaktyvuoja geną genomo įspaudu. Tai gali būti būdas, kuriuo DNR susikusi arba DNR metilinimas. Šie procesai įvyksta spermatogenezės arba ovogenezės metu (prieš apvaisinimą).

Mejozės klaida kiaušialąstėje, kai spermatozoidas patenka į tuščią kiašinėlį ir dubliuojasi. Vystosi stuktūra, turinti tik tėvinės kilmės genomą –androgenetinis variantas. Ekspresija – pūslinė išvisa – placentos audinio stuktūra užpildyta skysčiu, normalių embriono stuktūrų nėra. Tai reiškia kad tėvinės kilmės genomo užtenka placentos stuktūrų raidai, bet motinos genomo reikia normaliai vaiko raidai.

Kiaušidės teratoma – kiaušialąstės haploidinis chromosomų rinkinys dubliuojasi (gynogeninis) Kiaušinėlis vystosi į auglį, kuriame galima rasti normaliu vaisiaus audinius, bet nėra placentos. Tai galbūt apsaugo nuo trofoblasto invazijos.

Genomo įspaudas nurodo vienodą tėvų įtaką zigotai.

Vientėvė disomija (delecija)Atsiranda kai abi tam tikros chromosomų poros paveldimos iš vieno tėvo. Visos kitos poros paveldimos normaliai. Motininė vientėvės disomijos 7 chromosomos – būdingas vaisiaus augimo atsilikimasTėvinė VD 11 chromosomos – Beckwith- Wiedemann sindromas: makrosomija, visceromegalija, makroglosija, vagelės ausų spenelyje.Genomo įspaudo sindromai:

Prader – Willi sindromas – lemia 15 motinės chromosomos dilecija (kudikystėje neauga svoris, neturi valgymo inkstinko, vaikystėje atsiranda nežmoniškas apetitas, intelektinė negalia.)

Angelmano sindromas – lemia 15 tėvinės chromosomos dilecija (sunkaus laipsnio protinis atsilikimas,koordinaijos sutrikimas, į bet ką reguoja juoku, tai rodo pagumburio sutrikimą)

VD visos chromosomos ne visuomet turi įtakos.Genomo įspaudas reikalingas kritinėse ląstelės dalyjimos stadijose, kuomet yra svarbu turėti tik vieną specifimnio reguliacinio geno kopiją (pasidalijimas vidinių ląstelės dalių ir trofoblasto)

Yra konfliktas tarp motininės 15 ir 11 tėvinės chromosomos – tėvinė chromosoma skatina vaisiaus augimą, o motininė slopina.

Jam jautrūs genai būna tik vienoje iš chromosomų. Mutacijos, dėl kurių prarandamas tokio geno veiklumas, padariniai priklauso nuo to, kuris tėvų perdavė chromosomą su tokia mutacija savo palikuoniui.

Praderio ir Vilio bei Angelmano sindromai. Nustatoma mikroiškrita 15-tosios chromosomos q11-q13 srityje. Kai ši iškrita yra iš tėvo gautoje chromosomoje Praderio ir Vilio sindromas, kai iš motinos Angelmano.

Trinukleotidų pasikartojančių sekų išsiplėtimas Įvairuojančios trijų paeiliui pasikartojančios nukleotidų sekos, galinčios ilgėti, kai susidaro naujos

mutacijos. Tripletų pasikartojimo ligos dažniausiai paveldimos autosominio dominavimu. Dinaminės mutacijos – tripletų skaičiaus pasikeitimai iš kartos į kartą. Anticipacija – tripletų skaičius didėja iš kartos į kartą, tad naujoje kartoje liga susergama vis anksčiau.

Dvi grupės: CGG pasikartojimai – lemia chromosomų trūkių atsiradimą. Geriausiai žinomas – FRAXA geno 5’

nekoduojančioje dalyje. Sveikiems kartojasi ~30 kartų, sergantiems trapiosios X sindromu – 200-1000 kartų. Tai sutrikdo trankskribcija dėl FMR-1 geno promotoriaus metilimo. Pakeičiamas replikacijos laikas ir chromatino struktūra ( dėl to atsiranda fragili X chromosomos vieta). Paveikiami ir kiti genai. Premutacine ligos forma sergančiai moteriai anksti pasireikš kiaušidžių nepakankamumas. Lemia įgimtą protinį atsilikimą, elgesio pokyčiai, specifiniai veido bruožai (didelės ausys, pailgas veidas, platus žandikaulis) dažnis 1:2000. Fra (X) sindromas.

CAG pasikartojimai – aptinkami neurodegeneracinių ligų atveju (pvz. Huntingtono ligos). Yra koduojančioje IT-15 geno dalyje. Sveikų žmonių pasikartoja 10-25 kartų, sergančiųjų 36-120. Sveikame žmoguje CAG koduoja Hantingtono baltymą, kuris ligos atveju tampa glikolizintu baltymu, kuris veikia centrine nervų sistemą toksiškai. Hantingtono liga pasireiškia ~40-50-uosius gyvenimo metus, nevalingi traukuliai, haliucinacijos, elgsenos sutrikimai, silpnaprotystė, per 10-15 metų progresuoja ligonio mirtis. Kuo daugiau CAG, tuo anksčiau susergama ir tuo sunkiau pasireiškia liga. Kennedy liga ir kt.

GAA – Friedreich ataksijaCTG – miotoninė distrofija. Ja sergantiems ekspansija gali siekti iki 2000 pasikartojimų. Galimai

ekspansija veikia kitus šios chromosomos baltymus, nes CTG RNR nekoduoja baltymo. Specifiniai veido bruožai (apdribę skuostai).

Jei tripleto pasikartojimas yra koduojančiame geno regione, tai transkribuojamas išilgai unikalios sekvencijos ir yra apribotas ekspansijos dydžiu. Pvz. Huntingtono ligos atveju CAG tripleto pasikartojimas MAX yra 121

Jei tripleto pasikartojimas yra nekoduojančiame geno regione, tai išsiplėsti gali iki 2000 kartų.

42. DNR struktūra ir sandaraDNR – labai stabili molekulė.Patvarumą jai suteikia pasikartojančios fosfato bei cukraus grupės.Ryšiai tarp fosforo, deguonies ir anglies atomų yra kovalentiniai, todėl DNR fragmento iškirpimui

reikalingi fermentai.Pirminė DNR struktūra – nukleotidai, sujungti fosfodiesterine jungtimi. Jos nustatymas

vadinamas sekvenavimu.DNR – polimeras, struktūrinis vienetas – deoksiribonukleotidas.Kiekvienas nukleotidas sudarytas iš: azoto turinčios bazės (C, T – pirimidinai, sudaryti iš vieno

anglies ir azoto atomų žiedo; A, G – purinai, sudaryti iš dviejų žiedų), monosacharido deoksiribozės ir fosfato rūgšties liekanos.

DNR ilgis nusakomas nukleotidų porų (bp) skaičiumi: 1 kilobazė (1kb) – 1 tūkst. nukleotidų porų; 1 megabazė (1Mb) – 1 mln. nukleotidų porų.

Yra dviejų tipų DNR karpantys fermentai: endonukleazės (veikia vidinėje DNR dalyje) ir egzonukleazės (veikia DNR galus).

Kai kurie fermentai nėra specifiniai ir tiesiog skaido DNR molekulę.Restrikcijos fermentai (restrikcijos endonukleazės) veikia specifinę DNR dalį. Tai leidžia

suskaidyti DNR į norimus fragmentus.Ligazės sujungia DNR fragmentus.

RNR turi cukrų ribozę ir yra mažiau patvari nei DNR, ypač šarminėje aplinkoje.

5’ galas – fosfato grupė, 3‘ galas – cukrus.

BazėsPirimidinai: timinas (T) ir citozinas (A).Purinai: adeninas (A) ir guaninas (G).Purinas jungiasi su pirimidinu vandeniliniais ryšiais DNR spiralėje. A su T (2 ryšiai), C su G (3

ryšiai). Komplementarumas.Čargafo taisyklė – purino bazių DNR molekulėje visuomet yra tiek, kiek pirimidino

Dvi DNR spiralės eina į skirtingas puses. Dvivijė spiralė dažniausiai vaizduojama, jog 5‘ galas būtų viršuje kairėje pusėje.

Kadangi abi spiralės komplementarios, užtenka aprašyti tik vieną.Aprašant vienos spiralės seką, rašoma 5‘ -> 3‘ kryptymi.ACCTGCACA yra 5‘ACCTGCACA3‘. Jai komplementari seka yra 3‘TGGACGTGT5‘, tačiau rašoma

nuo 5‘ galo, todėl seka yra TGTGCAGGT.

Dvi DNR grandines galima atskirti – tiek ląstelėje, tiek mėgintuvėlyje. Tokiose sąlygose nutrūksta tik vandeniliniai ryšiai, tačiau ne kovalentiniai.

Spiralių atskyrimas vadinamas DNR denatūracija, tačiau kitaip nei daugumos baltymų denatūracija, tai yra grįžtamas procesas.

Mėgintuvėlyje DNR atskiriama šildant, todėl procesas vadinamas lydimu, net jei naudojamos kitos atskyrimo priemonės (pvz. NaOH).

Denatūracija vyksta nedidelėse temperatūros ribose, vidurkis vadinamas lydimosi temperatūra (Tm).

Skirtingos temperatūros atsiranda dėl DNR sandaros (A su T jungiasi dviem ryšiais, C su G jungiasi trim).

Žinant seką, galima apskaičiuoti vandenilinių ryšių skaičių ir nustatyti lydimosi temperatūrą.

Kitoks jungimasis nei AT ir CG yra įmanomas, viniojantis vienos vijos nukleorūgščiai.

Be vandenilinių ryšių DNR struktūrą palaiko hidrofobinė sąveika tarp bazių. Vienos vijos struktūra, kurioje bazės sąveikauja su vandeniu yra nestabili, todėl nukleorūgštis susivynioja. Kitaip nei vandeniliniai ryšiai, hidrofobinė sąveika yra nespecifinė, todėl bazės gali jungtis kitaip nei AT ar CG, tačiau tokie ryšiai yra mažiau patvarūs.

Hidrofobinė sąveika gali būti sumažinta naudojant chemines medžiagas (pvz. formadidą).Vienos vijos nukleorūgštis dažniausiai būna RNR, tačiau gali būti ir DNR. Kai kuriuose virusuose

genetinė medžiaga yra vienos vijos DNR.Vienos vijos nukleorūgštis susivynioja taip, kad susidarytų dvivijų spiralių regionai mazgeliai

(hairpin arba stem-loop).Tokios struktūros būdingos tRNR ir rRNR, tačiau jų randama ir DNR, kur dalis grandinės išsivinioja

iš dvivijės spiralės. Mazgeliai palengvina fermentų prisijungimą ir DNR išvyniojimą.