GENETIKA AUTOIMUNOSNIH BOLESTI - digre.pmf.unizg.hr/4703/1/Zavrni seminar_ Maja Fabijani‡.pdfSEMINARSKI RAD Maja Fabijani‡ Preddiplomski studij molekularne biologije

  • View
    225

  • Download
    2

Embed Size (px)

Text of GENETIKA AUTOIMUNOSNIH BOLESTI - digre.pmf.unizg.hr/4703/1/Zavrni seminar_ Maja...

  • 1

    SVEUILITE U ZAGREBU

    PRIRODOSLOVNO-MATEMATIKI FAKULTET

    BIOLOKI ODSJEK

    GENETIKA AUTOIMUNOSNIH BOLESTI

    GENETICS OF AUTOIMMUNE DISEASES

    SEMINARSKI RAD

    Maja Fabijani

    Preddiplomski studij molekularne biologije

    (Undergraduate study of molecular biology)

    Mentor: prof.dr.sc. Nada Oroli

    Zagreb, 2015.

  • 2

    Sadraj

    1. UVOD .................................................................................................................................... 1

    2. OPENITO O GENETICI AUTOIMUNOSNIH BOLESTI ................................................ 2

    2.1. IMUNOSNE KOMPONENTE KLJUNE U RAZVOJU AUTOIMUNOSNIH

    BOLESTI ............................................................................................................................... 3

    2.1.1. KOMPLEMENT ...................................................................................................... 3

    2.1.2. CITOKINI I KEMOKINI ......................................................................................... 3

    3. ORGAN-SPECIFINE AUTOIMUNOSNE BOLESTI I NJIHOVA GENETIKA

    PODLOGA ................................................................................................................................ 4

    3.1. HASHIMOTOV TIROIDITIS ........................................................................................ 4

    3.2. MIASTENIJA GRAVIS ................................................................................................. 6

    3.3. DIJABETES MELLITUS TIP 1 ..................................................................................... 8

    4. SUSTAVNE AUTOIMUNOSNE BOLESTI I NJIHOVA GENETIKA PODLOGA ....... 9

    4.1. SISTEMSKI ERITEMATOZNI LUPUS ........................................................................ 9

    4.2. REUMATOIDNI ARTRITIS ........................................................................................ 11

    4.3. MULTIPLA SKLEROZA ............................................................................................. 12

    5. STATISTIKA ISTRAIVANJA NA RAZINI GENOMA .............................................. 13

    6. UTJECAJ OKOLINIH IMBENIKA ............................................................................... 14

    7. ZAKLJUAK ...................................................................................................................... 15

    8. LITERATURA .................................................................................................................... 15

    9. SAETAK ........................................................................................................................... 18

  • 1

    1. UVOD

    Autoimunost je nepoeljna pojava imunoreagiranja na vlastite antigene. Organizam

    reagira na vlastite antigene kao da su strani i dolazi do prekida prirodne imunotolerancije

    (Andreis i sur., 2010). U normalnim uvjetima organizam ima zatitne mehanizme od

    potencijalnih limfocita koji reagiraju na vlastito. Do 1960-tih godina mislilo se kako se svi

    autoreaktivni limfociti eliminiraju za vrijeme svog razvoja i da nemogunost organizma da

    ukloni te limfocite dovodi do autoimunosnih bolesti. Od 1970-tih niz eksperimenata je

    pokazao kako kod autoimunosnih bolesti ne dolazi do uklanjanja svih autoreaktivnih

    limfocita tijekom sazrijevanja. Pokazalo se kako zdravi pojedinci posjeduju zrele

    autoreaktivne limfocite te da prisutnost tih limfocita ne rezultira pojavom autoimunosnih

    bolesti i da njihova reaktivnost u zdravim jedinkama je regulirana kroz klonalnu anergiju

    (nemogunost odgovaranja na antigene imunoreakcijom) i klonsku supresiju. Pogreni signali

    u regulaciji mogu dovesti do aktivacije autoreaktivnih klonova T ili B stanica te potai

    humoralni ili stanini odgovor na vlastite antigene i uzrokovati ozbiljna oteenja na

    stanicama ili organima, ponekad i sa fatalnim posljedicama (Kuby, 1997).

    Procjenjuje se kako autoimunosne bolesti pogaaju 5-8% populacije te da je postotak

    jo vei, ali poremeaji nisu prepoznati ili dokumentirani kao autoimunosni. Takoer, 75%

    oboljelih su ene. Neke od bolesti se ee javljaju u mlaoj dobi, npr. dijabetes mellitus tip

    1, sistemski eritematozni lupus, dok su skleroderma i pemfigus vulgaris ei kod odraslih

    (Bolon, 2012).

    Autoimunosne bolesti se meusobno jako razlikuju, a ista bolest kod razliitih

    pojedinaca moe pokazivati razliite simptome (Bolon, 2012). Stoga se autoimunosne bolesti

    samo grubo dijele u dvije glavne kategorije (i to prema nainu na koji utjeu na organe):

    organ-specifine i organ-nespecifine bolesti. Meutim danas se sve vie govori o spektru

    autoimunosnih bolesti jer je bolesti teko potpuno razdvojiti na organ-specifine i organ-

    nespecifine, upravo zbog njihovih razliitih pojavnosti kod razliitih ljudi (Andreis i sur.,

    2010). Barem jedna autoimunosna bolest je otkrivena za svaki organ i tkivo u organizmu

    (Bolon, 2012).

    Kod organ-specifinih autoimunosnih bolesti, imunosni odgovor je usmjeren samo

    prema jednom organu i simptomi bolesti su vezani samo za taj organ (ali dakako utjeu na

    njegovo djelovanje i samim time moe utjecati na sve procese u organizmu koje taj organ

    regulira). Stanice organa mogu biti izravno napadnute humoralnim ili staninim

    mehanizmima, a alternativno, mogue je da doe do blokiranja funkcije organa preko

    autoprotutijela (npr. blokiranjem nekog vanog receptora) (Kuby, 1997).

    Kod organ-nespecifinih ili, drugim imenom, sustavnih bolesti, autoimunosni

    odgovor je usmjeren prema veem broju antigena i ukljuuje nekoliko tkiva i organa. Kod tih

    bolesti se radi o cjelokupnom poremeaju imunosne regulacije koja rezultira hiperaktivnim T

    i B stanicama koje tada oteuju vie tipova tkiva i razliite organe. Oteenja tkiva nisu

  • 2

    lokalizirana nego su proirena po cijelom tijelu i do njih dolazi zbog izravnih oteenja

    autoprotutijelima ili zbog nakupljanja imunokompleksa (Kuby, 1997).

    Istraivanja provedena u posljednjih dvadeset godina pokazala su kako se odreene

    autoimunosne bolesti nasljeuju zajedno (npr. reumatoidni artritis i sistemski eritematozni

    lupus) to ukazuje na injenicu da genetska podloga igra veliku ulogu u patogenezi

    autoimunosnih bolesti. S druge strane, pokazano je i kako odreene autoimunosne bolesti

    spreavaju razvoj drugih (npr. multipla skleroza spreava razvoj reumatoidnog artritisa)

    Uoeno je i da lanovi nekih obitelji imaju genetsku predispoziciju razvoja autoimunosnih

    bolesti (Bolon, 2012).

    Okolini imbenici kao to su kemijski zagaivai okolia, preveliko koritenje

    lijekova kao i kronina izloenost hormonalnim stimulacijama (stres) mogu biti potencijalni

    uzronici autoimunosnih bolesti. Dodatno objanjenje su i smanjena izloenost mikrobnim

    antigenima i poboljana higijena to je dovelo do toga da se stanice imunosnog sustava

    usmjere na vlastite antigene (Bolon, 2012). Naravno, promjene vanjskih imbenika utjeu i

    na genom i na epigenetike modifikacije gena.

    Upravo zbog razliitosti, a istovremeno i slinosti autoimunosnih bolesti, njihovih

    meudjelovanja, pojave da se neke od njih nasljeuju kao vezani geni, pojave da se neke od

    njih ee javljaju unutar obitelji i stvaraju predispoziciju za nastanak novih, a takoer i

    injenice da neke autoimunosne bolesti iskljuuju jedna drugu, vano je dobro razumjeti

    njihovu genetiku podlogu. Najee je upravo aktivnost, odnosno neaktivnost odreenih

    gena uzrok da se javljaju autoimunosne bolesti. Zbog toga e biti lake razumjeti ih ako se

    dobro proui i shvati njihova genetika podloga.

    2. OPENITO O GENETICI AUTOIMUNOSNIH BOLESTI

    Za sada nije jasno to uzrokuje prve autoimune reakcije, okolini i genetiki

    imbenici igraju veliku ulogu zbog utjecaja na brojne gene koji su ukljueni u imunosnu

    reakciju (predoavanje antigena, aktivacija limfocita B i T, signalizacija citokinima, signalni

    putevi koji reguliraju uroenu imunost i odgovor na mikrobe...). Kod nekih autoimnosnih

    bolesti geni kljuni za razvoj tih bolesti se poklapaju to znai da isti imunosni mehanizmi su

    odgovorni za razvoj razliitih autoimunosnih bolesti koje pokazuju sasvim razliite simptome

    (Feero i sur., 2011).

    Veliki napredak u istraivanju genetike autoimunosnih bolesti je postignut s poetkom

    istraivanja na razini genoma (GWAS); usporedba genoma bolesnih i zdravih jedinki

    omoguiti e otkrivanje kljunih gena u razvoju odreene bolesti. Brojna istraivanja ukazuju

    na lokuse povezane s razvojem vie autoimunosnih bolesti kroz poremeaj funkcionalnih

    unutarstaninih signalnih puteva koji dovode do aktivacije limfocita B i T, ekspresije citokina

    i citokinskih receptora kao i pojaane aktivacije uroene imunosti. Potrebno je naglasiti kako

  • 3

    geni unutar MHC kompleksa imaju najvei genetiki uinak u razvoju autoimunosnih bolesti.

    Meutim, genetika otkria predlau vie razliitih hipoteza o mutacijama razliitih gena koje

    mogu utjecati na razvoj odreene autoimune bolesti (Feero i sur., 2011).

    2.1. IMUNOSNE KOMPONENTE KLJUNE U RAZVOJU

    AUTOIMUNOSNIH BOLESTI

    2.1.1. KOMPLEMENT

    Komplementski sustav je sustav tridesetak spojeva, preteno enzima, u izvanstaninoj

    tekuini, koji se kaskadno aktivira u humoralnoj imunosti, nekim oblicima preosjetljivosti i

    autoimunosnih bolesti. Komponete komplementa u kaskadnom slijedu reakcija (dolazi do

    amplifikacije signala) ubijaju stanice i pridonose aktivaciji obrambenih me