1

Fysisk aktivitet og trening i metabolsk syndrom

-mekanismer involvert og risiko for kardiovaskulær død

Bjarne M. Nes, post doc

2

Innhold

• Definisjoner

• Prevalens og risiko forbundet med metabolsk syndrom

• Fysisk aktivitet i forebygging av metabolsk syndrom

• Fysisk aktivitet som behandling av metabolsk syndrom

• Oppsummering

3

Hjertesykdom

• Alle sykdommmer som involverer hjertet og blodårer

• Ledende dødsårsak globalt1,2

• Hjerteinfarkt• Iskemisk hjerneslag

1WHO, Global Atlas on Cardiovascular Disease, 2011, 2Murray et al, Lancet, 2012

4

Aterosklerose

Endotelfunksjon• Regulerer åreelastisiteten

• Vasodilatasjon• Vasokontraksjon

• Anti-trombotiske effekter

• Endotel dysfunksjon- tidlig markør for aterosklerose Adapted from: American Heart Association

5

Metabolsk syndrom

• Høyt midjemål• Forhøyet triglyseridnivå• Lavt HDL-kolesterol• Høyt systolisk blodtrykk• Høyt diastolisk blodtrykk• Høyt fastende glukose

♂ ≥94 cm ♀ ≥80 cm (Europeere)

≥150 mg/dl (el. medikament)

♂ <40 mg/dl ♀ <50 mg/dl (el. medikament)

≥130 mmHg (el. medikament)

≥85 mmHg (el. medikament)

≥100 mg/dl (el. medikament)

Metabolsk syndrom er en opphopning av metabolske risikofaktorer som samlet øker risikoen for framtidig

hjertesykdom mer enn hver enkeltfaktor alene

≥3 unormale funn kvalifiserer en person for metabolsk syndrom

Alberti et al, Circulation, 2009

6

Problemets omfang

Estimert prevalens

• 22.9% av USA`s befolkning (≥20 år)1

• Lignende estimat for Europa, inkludert Norge2,3,4

• Økende prevalens blant barn og unge5,6

• Opp til 60% hos overvektige og fedme

• Øker med alder2

1Beltrán-Sánchez et al, JACC, 2013, 2Hildrum et al, BMC Public Health, 2007,3Balkau et al, Diabetes Metab, 2002, 5Friend et al, Metab Syndr Relat Disord, 2013, 6Tailor et al, Int J Pediatr Obes, 2010

7

Problemets omfang

NHANES (U.S)1

• Liten nedgang 1999-2000 (~2%)

• Triglyserider↓• Høyt blodtrykk↓• HDL-kolesterol↑

Sammenfaller med økning i blodtrykkssenkende og lipid-regulerende medikamenter

• Fedme↑ 11% (56.1% totalt)

1Beltrán-Sánchez et al, JACC, 2013

8

Meta-analyseKardiovaskulær risiko ved metabolsk syndrom

Høyere risiko for kvinner enn menn1,4,5

Har syndromet noen prognostisk betydning utover summen av hver komponent?

Motstridende resultater…3,4,5,6,7

Mottillo et al (2010)1

Nyeste definisjon2

87 studier 951,083 pasienter

Doblet risiko for hjerterelaterte hendelser All hjertesykdom (RR, 2.35) Hjerteinfarkt (RR, 1.99) Slag (RR, 2.27) Hjertedød (RR, 2.40)

50% høyere risiko for tidlig død

Tredobbel risiko for type II diabetes3

1Mottillo, et al, JACC, 2010, 2Alberti et al, Circulation, 2009, 3Ford et al, Diabetes Care, 2005, 4Gami et al, JACC, 2007, 5Gallassi et al, Am J Med, 2006, 6Inchiestro et al, JACC, 2010,7Ding et al, Arch Intern Med, 2010

9

OPPSUMMERING I

Metabolsk syndrom

Høy prevalens globalt1,2,3

En sterk prediktor for kardiovaskulær sykdom4,5,6,7

En sterk prediktor for kardiovaskulær død og tidlig død uansett

årsak6,7,8

1Beltrán-Sánchez et al, JACC, 2013, 2Ford et al, Diabetes Care, 2005, 3Hildrum et al, BMC Public Health, 2007, 4Galassi et al, Am J Med, 2006, 5Gami et al, JACC, 2007, 6Mottillo et al, JACC, 2010, 7Bayturan et al, Arch Intern

Med, 2010, 8Hildrum et al, Diabetiologia, 2009

10

Er fysisk inaktivitet assosiert med utvikling av metabolsk syndrom?

11

Epidemiologiske studier

Kliniske studier

Eksperimentelle studier

12

Epidemiologiske studier

Dunstan et al (2005)Tverrsnittsstudie6,241 friske menn og kvinner (≥35 yrs) 1-t høyere TV-tid økte oddsen for MetS med 12% og 26% hos menn og kvinner

Wennberg et al (2013)888 gutter og jenter 16 år ved baseline27 års oppfølging (43 års alder) Å se på «flere TV-programmer daglig» dobbelt odds vs. «et program i uka»

Inaktiv tid er assosiert med forekomst av metabolsk syndrom

Dunstan et al, Diabetologia, 2005, Wennberg et al, Diabetes Care, 2013

Inaktiv tid

13

Epidemiologiske studier

Laaksonen et al (2002)Koupio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study612 friske, middelaldrende menn4-års oppfølging >3-t moderat til har aktivitet per uke var assosiert med 50% redusert risiko for MetS

Holme et al (2007) 6410 mennFulgt fra midt i livet (40-49 yrs) til sent i livet (68-77 yrs) Moderat til hard fysisk aktivitet på fritida i 40-åra var assosiert med 50% redusert

risiko for MetS

Selvrapportert fysisk aktivitet på fritida (mosjon) beskytter mot metabolsk syndrom

Fysisk aktivitet

Laaksonen et al, Diabetes Care, 2007, Holme et al, BMC Public Health, 2007

14

Epidemiologiske studier

Fysisk aktivitet og mosjon er assosiert med redusert risiko, og inaktivitet med høyere risiko, for metabolsk syndrom

Hos menn og kvinner1,3,6

På kort sikt (4-5 år)1,5,6

Fra barndom til voksenår4,7

Fra midt-liv til alderdom2

1Ekelund et al, Diabetes Care, 2005, 2Holme et al, BMC Public Health, 2007, 3Laursen et al, BMJ Open, 2012, 4Wennberg et al, Diabetes Care, 2013, 5Wijndaele et alm Med Sci Sports Exerc, 2013,

6Laaksonen et al, Diabetes Care, 2001 , 7Guihouya et al, Int J Pediatr Obes, 2011

15

Insulinresistens• Redusert insulinsensitivitet i

skjelettmuskel, fettvev og lever

• Redusert glukoseopptak

• Hyperinsulinemi • Hyperglykemi

Abdominal fedme

• Fett akkumulert rundt indre organer

• Viskeralt fett

• Dyslipidemi

Antydet å være underliggende årsak til metabolsk syndrom

16

Eksperimentelle studier

Kump & Booth (2005)• Rotter med tilgang til løpehjul i 3

uker (~5 t/dag)• Løpehjul låst i 5, 29 el 53 t +

inaktiv (ingen tilgang)• 5 t u/tilang «frisk kontroll»• Andre grupper «eksperimentelle»

• Imitere hva som skjer når aktive mennesker blir inaktive

Rask reduksjon i skjelettmuskel insulin sensitivitet Inaktivt nivå innen 2 uker

Rask økning i intra-abdominalt fettlager >25% etter 2 dager

Kump & Booth, J Physiol, 2005a Kump & Booth, J Physiol, 2005b, Laye et al, J Appl Physiol, 2007

Rask nedgang i insulin sensitivitet ved bortfall av fysisk aktivitet igangsetter metabolske kroniske sykdommer

Redusert fysisk aktivitet

17

Kliniske studier

Krogh-Madsen et al (2010)10 unge, friske menn<2 t trening/uke >3,500 steg/dag

2 ukers intervensjon

Reduserte aktivitetsnivået fra 10,501 steg/dag til 1,344 steg/dag

• Maksimalt oksygenopptak↓7%• Muskelmasse i beina ↓2.7%• Glukose infusjon rate ↓17%• Perifær insulin sensitivitet↓• Abdominalt fett ↑7%2

Redusert fysisk aktivitet

1Krogh-Madsen et al, J Appl Physiol, 2010, 2Olsen et al, JAMA, 2008

Inaktivitet kan være roten til insulinresistens og kronisk sykdom

18

Kondisjon

• Even til å utføre dynamisk, moderat-høy intensitets aktiviteter over lengre tid1

• Avhengig av okygentransport og utnytting2

• Maksimalt oksygenopptak (VO2max)

≠ Fysisk aktivitet og trening

1ACSM`s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 2005, 2Basset & Howley, Med Sci Sports Exerc, 2000,3Bouchard et al, Med Sci Sports Exerc, 1998,

19

Kondisjon

≠ Fysisk aktivitet og trening• En fysiologisk egenskap• Høy genetisk komponent3

• Økning avhengig av:4

• Total dose og intensitet4

• Utgangsnivå• Alder & kjønn

• Sterk prediktor for HKS og prematur død5,6

• Uavhengig av fysisk aktivitet7

1ACSM`s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 2005, 2Basset & Howley, Med Sci Sports Exerc, 2000,3Bouchard et al, Med Sci Sports Exerc, 1998, 4Garber et al, Med Sci Sports Exerc, 2011, 5Myers et al, N

Engl J Med, 2002, 6Keteyian et al, Am Heart J, 2008, 7Lee et al, Br J Sports Med, 2010

20

KondisjonJurca et al (2004)1

8570 menn fra ACLS Tid til utmattelse på tredemølle Menn med høy kondisjon (høyeste 40%) hadde 92% lavere odds for MetS sammenlignet

med menn med dårlig kondisjon

Aspenes et al (2011)2

4631 menn og kvinner fra HUNT Direkte målt VO2peak

Hver 5 mL∙kg-1∙min-1 lavere VO2peak sammenfaller med ~56% høyere odds for «MetS»

Epidemiologiske studier

1Jurca et al, Med Sci Sports Exerc, 2004, 2Aspenes et al, Med Sci Sports Exerc, 2011, 3Lakka et al, Med Sci Sports Exerc, 2003 4Farrell et al, Obes Res, 2004, 5Carroll et al, Med Sci Sports Exerc, 2000, 6Hassinen et al, Diabetes Care, 2008, 7Finley et al, J Am Diet Assoc, 2006, 8Earnest et al, Mayo Clin Proc, 2013

Lignende funn fra andre..4,5,6,7,8

Uavhengig av fysisk aktivitet2,3, kroppssammensetning, kosthold7, røyking8 og andre konfoundere

Lav aerob kapasitet kan bli ansett som en komponent i metabolsk syndrom3,6

21

Epidemiologiske studier

LaMonte et al (2005)10,498 menn og kvinner~5.7 år oppfølgingMax tredemølle test

Risiko for MetS

~50-60% lavere risiko for høy vs. lav kapasitet

LaMonte et al, Circulation, 2005

Kondisjon

22

Medfødt kondisjon

Wisløff et al, Science, 2005

Eksperimentelle studier

Høy kapasitets-rotter (HCR)vs.

Lav kapasitets-rotter (LCR)

Wisløff et al (2005)

23

Wisløff et al, Science, 2005

Wisløff et al (2005)Medfødt kondisjon

Etter 11 generasjoner

24

Wisløff et al, Science, 2005

Wisløff et al (2005)

Metabolske forandringer innledet økningen i kroppsvekt

Insulinresistens forårsaker vektøkning

Lav kapasitetsrottene hadde lave nivå av nøkkelproteiner for mitokondriefunksjon

PGC-1ɑ ↓

Antyder kausal sammenheng!

Medfødt kondisjon

Etter 11 generasjoner

En sterk link mellom kondisjonsnivå, mitokondriefunksjon og hele spekteret av

kardiovaskulære risikofaktorer

25

OPPSUMMERING IIEr inaktivitet og lav kondisjon assosiert med utviklingen av metabolsk

syndrom?

Ja….!

Inaktivitet og lav kondisjon kan faktisk være den underliggende årsak til metabolsk syndrom

Inverst dose-response forhold mellom FA, kondisjon og risiko for metabolsk syndrom

Når folk blir inaktive medfølger det raske ugunstige effekter på insulinsensitivitet og intra-abdominalt fett

Nedsatt mitokondriefunksjon kan være en underliggende mekanisme

26

Er fysisk aktivitet og trening beskyttende hos pasienter med metabolsk syndrom?

27

Tjønna et al. (2010)53.542 individers uten HKS3751 med opphopning av risikofaktorer18 år oppfølging

38% økt risiko for hjertedød Risiko inverst relatert til fysisk

aktivitetsnivå hos de med risikofaktorer.

Tjønna et al, J Epidemiol Community Health, 2010

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

Ref

No CRFCRF

No activity Low score b High score b <once/WKHR

(95%

CI)

Epidemiologiske studierFysisk aktivitet og kondisjon

28

Katzmarzyk et al. (2004)19.223 menn3757 (19.5%) med metabolsk syndrom

29% og 89% økt risiko hjertedød og død uansett årsak

Ingen forskjell etter statistisk justering for kondisjonsnivå

Tjønna et al, J Epidemiol Community Health, 2010, Katzmarzyk et al, Arch Intern Med, 2004

Epidemiologiske studierFysisk aktivitet og kondisjon

Et høyt fysisk aktivitetsnivå og/eller høy kondisjon svekker den negative effekten av metabolsk syndrom på prematur dødelighet

29

Kan trening reversere metabolsk syndrom?

Hvis ja…

Hvilken type trening er mest effektiv?

30

Eksperimentelle studier

Haram et al (2009)Metabolsk syndrom rotter med lav aerob kapasitet (LCR)• Kontroll• Moderat intensitet (CME)• Høy intensitet (AIT)

• Begge grupper: ↓ kroppsvekt (~6%) and ↓magefett

(~55%) ↓Systolisk BT med 20 (AIT) og 6

mmHg (CMT) ↓ Diastolisk BT by 7-9 mmHg ↓ Fastende glukose ↓Triglycerider

Haram et al, Cardiovasc Res, 2009

Aerob trening

31

Eksperimentelle studier

Haram et al (2009)Metabolsk syndrom rotter med lav aerob kapasitet (LCR)• Kontroll• Moderat intensitet (CME)• Høy intensitet (AIT)

• VO2max ↑45% (AIT) and ↑10% (CME) PGC-1ɑ ↑12-dobbelt (AIT) and ↑6-

dobbelt (CME)

• Endotelfunksjon ↑2.7-ganger (AIT) and ↑2.0-ganger

(CME)

Haram et al, Cardiovasc Res, 2009

Aerob trening

32

Tjønna et al (2008)32 MetS pasienter randomisert til 16 uker med

• Kontroll• Moderat (70% HFmax)• 4-AIT (90% HFmax)

• Midjemål ↓ 5-6 cm i begge grupper• Viskeralt fett ↓ • BTsys/BTdia ↓ ~10/6 mmHG i begge

grupper• Fastende glukose, insulinsensitivitet og

HDL større forbedring med 4-AIT

Tjønna et al, Circulation, 2008

Isokalorisk

Ved post-test var 46% av pasientene i 4-AIT gruppa og 37% i moderat gruppa ikke lenger

klassifisert som metabolsk syndrom

Klinisk studie

33

Tjønna et al (2008)• Større framgang i VO2max i 4-AIT

gruppa (35 vs.16%)• Økt slagvolum• Mitokondriekapasitet• Større forbedring i nivå av

PGC-1ɑ (138%) etter 4-AIT

34

Tjønna et al (2008)• Større fremgang i

endotelfunksjon i 4-AIT gruppa(9 vs. 5%)

• Økt tilgjengelighet av NO (36%) etter 4-AIT, men ikke moderat.

• Forskjeller i shear stress?

Bedra VO2max og endotelfunksjon kan delvis forklare den beskyttende effekten av fysisk

aktivitet i metabolsk syndrom

35

MET-EX Trial• Reversering av

risikofaktorer• 750 pasienter

– Moderat– 4-AIT– 1-AIT

• 16-ukers intervensjon• 1 and 3 år oppfølging

Multi-senter studie• Trondheim: Arnt Erik Tjønna/Ulrik

Wisløff (co-principle investigators) • Ålesund: Torstein Hole • Levanger: Håvard Dahlen/Boye

Welde/Terje Dalen • Napoli: Giovanni De Salvo • Munich: Martin Halle • Croatia: Zeljko Duijc • Australia: Jeff Coombes • Tunisia: Karimi Chamari • Brazil: Rosalina M. Torres

36

Earnest et al (2013)408 kvinner post-menopause (45-75 år)DREW Trial78% MetS ved baseline6-måneder treningsintervensjon

4 grupper Kontroll Lav (50% of recommended) Medium (100% of recommended) Høy (150% of recommended)

Intensitet 50% av VO2max

Evaluerte MetS som en kontinuerlig variable (sum av z-score)

Endring direkte relatert til energiforbruk

• Hvert høyere volum ga en signifikant endring i en risikofaktor

• Alle grupper -midjemål ↓• Medium and høy- fastende glukose↓• Høy- systolisk BT↓

Earnest et al, Am J Cardiol, 2013

37

Meta-analyse

Pattyn et al (2013)7 RCT`s

Primært endepunkt: Midjemål, blodtrykk, HDL-C, triglyserider, fastende glukose

Sekundært endepunkt: VO2peak

Aerob trening

Midjemål: -3.4 cmSystolisk BT: -7.1 mmHgDiastolisk BT: -5.2 mmHgHDL-C: +0.06 mmol/L

Fastende glukose: -0.31 mmol/L (NS)Triglyserider: -0.05 mmol/L (NS)

VO2peak: +5.9 mL∙kg-1∙min-1 (19.3%)

Pattyn et al, Sports Med, 2013

«Mer forskning behøves.…inkludert studier på effekter av styrketrening

og kombinert styrke og utholdenhetstrening»

38

Muskulær styrke og styrketrening

Jurca et al (2005)3233 menn (20-80 år)6.7 års oppfølging Inverst dose-respons forhold mellom 1RM beinstyrke og benkpress og MetS insidens Svak sammenheng etter justering for kondisjonsnivå

Kliniske studier Få på metabolsk syndrom pasienter2

Forbedring i midjemål og endotelfunksjon er observert3

Kombinert styrketrening og aerob trening virker lovende3,4

Bedre glukosekontroll etter styrke+aerob trening observert i Type II diabetes5

1Jurca et al, Med Sci Sports Exerc, 2005, 2Pattyn et al, Sports Med, 2013,3Stensvold et al, J Appl Physiol, 2010,4Dutheil et al, Int J Cardiol, 2013, 4Church et al, JAMA, 2010

39

Bouchard et al, PLoS One, 2012

Kliniske studier

Bouchard et al (2012)16,687 menn og kvinner fra 6 ulike treningsstudier

• 8.4% ugunstig forandring i insulin• 12.2% ugunstig forandring i Sys BT• 10.4% ugunstig forandring in TG• 13.3% ugunstig forandring in HDL-C

• 7% ugunstig respons på 2 eller flere risikofaktorer

Ugunstige responser på trening ift risikofaktorer kan oppstå!

40

OPPSUMMERING III

Fysisk aktivitet beskytter mot den økte risikoen for hjertedød og prematur død hos pasienter med metabolsk syndrom

Aerob trening kan reversere komponentene i metabolsk syndrom

Høy intensitet kan være mer effektivt enn moderat intensitet for å bedre enkelte risikofaktorer, inkludert lav VO2max og endotel dysfunksjon.

Styrketrening kan gi gunstige tilleggseffekter

Kan trening reversere metabolsk syndrom?

41

↑ Fett akkumulering↑ Fastende glukose↓ HDL-C↑ Triglyserider↑ Blodtrykk

↓ Endotelfunksjon↓ VO2peak

Aterosklerose

HKS Hjerteinfarkt Iskemisk slag Perifær arteriell

sykdom

Inaktivitet

Modified from Lakka & Laaksonen (2007)

Genetikk

Genetikk

Oppsummering

Metabolsk syndrom

42

↑ Fett akkumulering↑ Fastende glukose↓ HDL-C↑ Triglyserider↑ Blodtrykk

↓ Endotelfunksjon↓ VO2peak

↓

↑

Modified from Lakka & Laaksonen (2007)

Fysisk aktivitet og trening

Volum: Frekvens Varighet Intensitet

Genetikk

Oppsummering

43

Andre behandlingsformer

44

Andre behandlingsformer

Kokkinos et al (2012) 10,043 mannlige pensjonister med

dyslipidemi 50% forskrevet kolesterolsenkende

medikamenter (statiner) Tredemølletest til utmatting

Pasienter i god form hadde 60-70% lavere risiko for prematur død Statiner: -68% Ikke statiner: -63%

Pasienter i god form uten statiner hadde ~50% lavere risiko for prematur død enn pasienter i dårlig form som gikk på statiner

Status: 2013• MetS prevalensen flater ut• ↑ forebyggende medikamenter øker• ↑ inaktivitet• ↑ fedme

Kokkinos et al, Lancet, 2012

“We continue excitablyto search for health in a pill, yet wealready have the readily available behaviour of regular exercise that would provide enormous benefits”

-Blair & Church (2010)-

45

46

«Common metabolic pathways may underlie how physical inactivity increases the risk of

many chronic disorders»-Booth et al (2002)-

«If there is any deficiency in food and exercise the body will fall sick»

-Hippocrates (~450 BC)-

Takk for oppmerksomheten!

47

http://ntnu.no/cerghttp://cergntnu.wordpress.com

@cerg_ntnu

CERG