Cinsel Farklılaşma BozukluklarıCinsel Farklılaşma Bozuklukları

Dr. İhsan ESEN

Fırat Üniversitesi Hastanesi

Çocuk Endokrinolojisi Kliniği

Cinsel farklılaşma bozukluklarıCinsel farklılaşma bozuklukları

• Geniş bir spektrum

• Farklı patofizyolojiler

• Nadir• Nadir

• Yenidoğanda atipik genitalya

veya

• Ergenlikte atipik cinsel gelişim

Embriyonik dönemdeki yapıların erkek ve dişide oluşturduğu yapılar

Embriyonik dönem XY XX

Bipotansiyel gonad Testis Over

İç genital yapıWolf Epididim, vas

deferens, seminalvezikül

Geriler

Müller Geriler Uterus,Tubalar, Vajen 2/3 üst kısım

Ürogenital sinus Üretra, Prostat Vajen 1/3 kısımÜrogenital sinus Üretra, Prostat Vajen 1/3 kısım

Dış genital yapıGenital çıkıntı Glans penis Klitoris

Üretral kıvrım Penil gövde Labia minor

Labioskrotal şişlik Skrotum Labia major

Terminoloji

Cinsiyet Kromozomuilişkili CFB

46, XY CFB 46, XX CFB

Cinsel farklılaşma bozukluklarıCinsel farklılaşma bozuklukları

Gonad (testiküler) gelişim bozuklukları

Androjen sentez ve etki bozuklukları

Diğer nedenler

Gonad (ovarian) gelişim bozuklukları

Androjen fazlalığı

Diğer nedenler

Cinsiyet kromozom ilişkili CFBCinsiyet kromozom ilişkili CFB

• 47,XXY Klinefelter sendromu ve varyantları

• 45,X Turner sendromu ve varyantları

• 45,X/46,XY Mikst gonadoal disgenezi

• 46,XX/46,XY Kimerizm

Cinsiyet Kromozomuilişkili CFB

46, XY CFB 46, XX CFB

Cinsel farklılaşma bozukluklarıCinsel farklılaşma bozuklukları

Gonad (testiküler) gelişim bozuklukları

Androjen sentez ve etki bozuklukları

Diğer nedenler

Gonad (ovarian) gelişim bozuklukları

Androjen fazlalığı

Diğer nedenler

46,XY CFB46,XY CFBGonadal (testiküler) gelişim bozuklukları

• Komplet veya parsiyel gonadal disgeneziler(Örn. SRY, SOX9, SF-1, WT1, DHH v.b.)

• Ovotestiküler CFB• Ovotestiküler CFB

• Testis regresyon sendromu

46,XY CFB46,XY CFBAndrojen Sentez Bozuklukları

• LH reseptör mutasyonları

• Smith-Lemli-Opitz sendromu

• Steroidogenik akut regülatuar protein (STAR) mutasyonları

• Kolesterol yan-dal kırıcı enzim (CYP11A1)

• 3 β-hidroksisteroid dehidrojenaz enzim (HSD3B2)

• 17 β-hidroksi steroid dehidrojenaz enzim (HSD17B3)

• 5 α-redüktaz 2 enzim (SRD5A2)

46,XY CFB46,XY CFBAndrojen Etki Bozuklukları

• Androjen duyarsızlığı sendromu

• İlaçlar ve çevresel düzenleyiciler

46,XY CFB46,XY CFBDiğer nedenlerDiğer nedenler

• Erkek genital gelişimi ile ilişkili sendromlar (Örn. Kloakal

anomaliler, Robinow, Aarskog, Hand-Foot-Genital, popliteal pterygium)

• Persistan Müllerian kanal sendromu

• Kaybolmuş testis sendromu• Kaybolmuş testis sendromu

• İzole hipospadias (CXorf6)

• Konjenital hipogonadotropik hipogonadizm

• Kriptorşidizm (INSL3, GREAT)

• Çevresel etkenler

Cinsiyet Kromozomuilişkili CFB

46, XY CFB 46, XX CFB

Cinsel farklılaşma bozukluklarıCinsel farklılaşma bozuklukları

Gonad (testiküler) gelişim bozuklukları

Androjen sentez ve etki bozuklukları

Diğer nedenler

Gonad (ovarian) gelişim bozuklukları

Androjen fazlalığı

Diğer nedenler

46,XX CFB46,XX CFBGonadal (ovarian) gelişim bozuklukları

• Gonadal disgeneziler

• Ovotestiküler CFB

• Testiküler CFB (Örn. SRY+, dup SOX9, RSP01)

46,XX CFB46,XX CFBAndrojenAndrojen fazlalığıfazlalığı• Fetal

– 3β-hidroksisteroid dehidrojenaz 2 enzim

– 21-hidroksilaz enzim

– P450 oksidoredüktaz (POR)

– 11β-hidroksilaz– 11β-hidroksilaz

– Glukokortikoid reseptör mutasyonları

• Fetoplasental

– Aromataz eksikliği

– Oksidoredüktaz eksikliği (POR)

• Maternal

– Maternal virilizan tümörler

– Androjenik ilaçlar

46,XX CFB46,XX CFBDiğer nedenler

• Sendromik birliktelikler (Örn. Kloakal anomaliler)

• Müllerian agenezi/hipoplazi (Örn. MURCS)

• Vaginal atrezi (Örn. McKusick - Kaufman)

• Labial adhezyonlar

Dış Dış genitalyagenitalya maskülizasyonmaskülizasyon skoruskoru

3 Evet Hayır Normal

2 Distal

L/S L/S

1 Ortada İngunal İngunal

0 Hayır Evet Proksimal Abdominal Abdominal

SkrotalBirleşme

MikroPenis

ÜretralMeatus

SağGonad

SolGonad

Kimler CFB açısından tetkik edilmeliKimler CFB açısından tetkik edilmeli

• İzole perineal hipospadias

• İzole mikropenis (< 2,5 cm)

• İzole kliteromegali (≥ 1 cm)

• Dış genitalya maskülinizasyon skoru < 11 olan genital anomali

kombinasyonları

UK Guidance On The Initial Evaluation Of An Infant Or An Adolescent With A Suspected Disorder Of Sex Development. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Apr 16.

Genetik incelemeGenetik inceleme

• Karyotip

– Sitogenetik analiz

– FISH (Y kromozomu)

– PCR (SRY)

GörüntülemeGörüntüleme

• Ultrasonografi

– Mülleriyan yapıların varlığı?

– Gonadların varlığı, özellikleri, lokalizasyonu

• Magnetik Rezonans (MR)

• Laparoskopi

LaboratuarLaboratuar

• 17- OH progesteron (17-OHP)

– 11-deoksikortizol

• Testosteron (T)

• Dihidrotestosteron (DHT)

• Δ4 Androstenedion

• HCG testi

Pregnenolon

Progesteron

17 α - OH Pregnenolon

17α- OH Progesteron

Dehidroepiandrosteron

Androstenedione

Östriol

Östron

3β hidroksisteroid dehidrojenaz

17

αh

idro

ksila

z

17

,20

de

zmo

laz

Aro

mat

az

21 hidroksilaz

Kolesterol

17β-HSD

11 deoksikortikosteron(DOC)

Kortikosteron

Aldosteron

11- Deoksikortizol

Kortizol

Testosteron Östradiol

11β hidroksilaz

Dihidrotestosteron(DHT)

5α- redüktaz

LaboratuarLaboratuar

• Testosteron/ DHT ↑↑ → 5α- redüktaz eksikliği

• Δ4 Androstenedion / Testosteron↑↑ → 17β-HSD eksikliği

• 17 OH pregenenelon / 17- OH progesteron ↑↑ → 3βHSD eksikliği• 17 OH pregenenelon / 17- OH progesteron ↑↑ → 3βHSD eksikliği

Yetersiz virilize erkek

46, XY 46,XY/45,X

TestosteronN veya ↑

Testosteron↓

Mikst gonadaldisgenezi

DHT ↓

Androjenreseptör direnci

5α- redüktazeksikliği

Testosteron sentezdefekti

Testikülerfarklılaşma

Defekti(SRY, WT1, SOX9)

HCG testiProkürsörler ↑

HCG testiYanıt yok

Mutasyon analizi

Virilize Kız

46, XX

17-OHP ↑

17-OHP NDHEAS N

11-deoksikortizol

↓ ↑

USG veya Laparaskopi

Overler Ovotestis

DHEAS NΔ4 ↑, T ↑

21-OH’azeksikliği

11β-OH’azeksikliği

Na, K

Mutasyon analizi

Annede virilizasyon

Maternalandrojenler?Tümör?İyatrojenik?

Postnatalandrojenlerde ↓Çok düşük E2

Aromatazeksikliği

Ovotestikülersendrom

Cinsiyet Tespit Komisyonu Cinsiyet Tespit Komisyonu

• Çocuk Endokrinolojisi

• Çocuk Cerrahisi/Ürolojisi

• Çocuk Psikiyatrisi• Çocuk Psikiyatrisi

• Klinik Genetik

• Jinekoloji

• Biyokimya (endokrin testler konusunda uzman)

Soru ve katkılar lütfenSoru ve katkılar lütfen

Dr. İhsan ESEN

Fırat Üniversitesi Hastanesi

Çocuk Endokrinolojisi Kliniği