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Serviço de Anestesiologia do Hospital Universitário Cajuru PUCPR
Fisiologia dos Bloqueadores Neuromusculares
George Alexandre Silva Muniz
2004
1 INTRODUÇÃO
A farmacologia tem obtido resultados bastante promissores quando o campo da
anestesiologia é analisado. Vários medicamentos foram desenvolvidos e estão sendo
pesquisados para fornecerem ao profissional médico e para o paciente que necessita de passar
por cirurgia, conforto e segurança quando se necessita de uma anestesia segura e eficaz.
No universo de drogas anestésicas as mais procuradas para cirurgias de variados graus
tem sido os bloqueadores neuromusculares. Essas drogas têm permitido um amplo espectro de
efeitos benéficos durante as intervenções, graças as suas propriedades farmacocinéticas e
químicas.
O trabalho a seguir desenvolvido tem como objetivo principal a análise destes
compostos sob o ponto-de-vista fisiológico, bem como pela análise de todos os componente
que participam do efeito anestésico. Elementos estes que são os receptores na junção
neuromuscular, a morfologia dessas estruturas, os principais elementos bloqueadores desses
receptores e demais elementos que sejam de importância para o bom entendimento do
assunto.
Também são mencionados um rápido histórico desses elementos, suas propriedades
farmacológicas e relação estrutura atividade.
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2 RECEPTOR NICOTÍNICO COLINÉRGICO
Os receptores nicotínicos colinérgicos medeiam a neurotransmissão na junção
neuromuscular, nos gânglios autônomos em alguns locais do sistema nervoso central.
O conceito de um receptor colinérgico nicotínico será analisado no âmbito da junção
neuromuscular para se analisar os efeitos de relaxamento muscular durante a anestesia. Na
junção neuromuscular a acetilcolina (ACh) combina-se com esse receptor para desencadear o
potencial de placa terminal (PPT) no músculo .
Esse receptor teve sua estrutura analisada através do estudo dos órgãos elétricos de
espécies aquáticas do gênero Electrophorus que forneceram fontes ricas em receptores
nicotínicos. Graças as tecnologias que permitem a análise tridimensional das cadeias
protéicas, pode-se obter a estrutura desse receptor . Na musculatura esquelética dos
vertebrados o receptor nicotínico é um pentâmero composto de quatro subunidades distintas –
α, β, γ e δ – na proporção estequiométrica de 2:1:1:1, respectivamente. As subunidades
individuais são cerca de 40% idênticas em suas seqüências de aminoácidos e isso sugere que
tenham surgido de um gene primordial comum.
Esse receptor é do tipo canal iônico regulado por ligante que no caso é a acetilcolina.
A estrutura pentamérica possui dois sítios de ligação da acetilcolina, cada um situado na
interface entre uma das duas subunidades α e sua vizinha. Ambos devem ligar moléculas de
acetilcolina para que o receptor seja ativado.
Os receptores com esse tipo de mecanismo controlam os eventos sinápticos mais
rápidos, permitindo em sua maioria aumento da permeabilidade ao Na+ e K+ . Esse efeito
resulta numa corrente interna efetiva transportada principalmente pelo Na+ ,, que despolariza
a célula e aumenta a probabilidade de gerar um potencial de ação. A velocidade absoluta
dessa resposta atinge um pico numa fração de milissegundos e, em geral, declina, dentro de
poucos milissegundos. A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre o
receptor e o canal iônico é direto e a estrutura molecular do complexo receptor canal está de
acordo com isso,assim se exclui a participação de qualquer intermediário bioquímico na
célula ou no interior da membrana no processo de transdução.
Os receptores nicotínicos correspondem a uma estrutura de grande valia para o
entendimento da ação dos bloqueadores neuromusculares e assim entender as suas
propriedades anestésicas.
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FIGURA 1 – ESTRUTURA DO RECEPTOR NICOTÍNICO
FONTE: RANG & DALE.
A figura acima demonstra toda a estrutura do receptor nicotínico, podendo-se
visualizar os sítios de ligação para duas moléculas de acetilcolina que farão o poro se abrir
através de modificação conformacional do receptor.
3 JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
A junção neuromuscular é uma sinapse química. Nessa sinapse existe um espaço entre
a membrana da célula pré-sináptica e a membrana da célula pós-sináptica conhecido como
fenda sináptica. A informação é transmitida através da fenda sináptica, por meio de um
neurotransmissor que no caso é a acetilcolina, uma substância que é liberada pela terminação
pré-sináptica e que vai se fixar aos receptores na membrana da célula pós-sináptica.
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A acetilcolina se difunde pela fenda sináptica se fixa a receptores nicotínicos presentes
na membrana da célula muscular produzindo variação do potencial de membrana. A variação
de potencial de membrana da célula muscular nesse caso é excitatórios, irá produzir a
despolarização da célula.
Uma característica desse tipo de sinapse é que a transmissão do impulso é
unidirecional, ou seja, o impulso somente irá do motoneurônio para a célula muscular, e
nunca ao contrário.
A sinapse entre o axônio do motoneurônio e a fibra muscular é chamada junção
neuromuscular. Um potencial de ação nesse axônio produzirá um potencial de ação em todas
as fibras musculares que inerva.
A figura abaixo representa todas as etapas que ocorrem durante a geração de um
potencial na junção neuromuscular.
É necessário verificar que é através desse potencia de ação que o músculo irá contrair
e assim gerar trabalho mecânico nessa estrutura. Também se faz importante verificar que a
acetilcolina presente na fenda sináptica é degradada pela acetilcolinesterase (AChE), fazendo
dessa forma que a contração muscular não seja constante, necessitando de um novo impulso
nervoso chegando a essa junção neuromuscular para assim gerar uma nova contração.
Convém salientar que a fibra nervosa não ultrapassa a membrana plasmática da célula
muscular , porem penetra na fibra muscular de forma que a estrutura formada faz lembrar um
sulco, chamado de Goteira Sináptica.
FIGURA 2 – FUNCIONAMENTO DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR.
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FIGURA 3 – FOTOMICROSCOPIA DE JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
FONTE: CME.
4 HISTÓRICO
Diversos fármacos têm com ação principal a interrupção ou a simulação da
transmissão do impulso nervoso na junção neuromuscular da musculatura esquelética.
Os agentes bloqueadores neuromusculares distinguem-se pelo fato de causarem ou não
uma despolarização da placa motora terminal, e por esse motivo, são classificados como
agentes competitivos/ estabilizadores dos quais o exemplo clássico é o curare, ou como
agentes despolarizantes, como a succinilcolina. Os agentes despolarizantes competitivos são
amplamente empregados para atingir o relaxamento muscular durante a anestesia.
O curare é um termo genérico para diversos venenos de flechas de índios sul-
americanos. A droga tem uma história longa. Foi durante séculos utilizada pelos índios dos
rios Amazonas e Orinoco e em outras partes desse continente para matar animais selvagens
utilizados na alimentação. A morte ocorria por paralizia da musculatura esquelética.
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O preparo do curare foi por muito tempo envolto em mistério e confiável apenas aos
curandeiros da tribo. Logo após a descoberta do continente americano aos botânicos pioneiros
interessaram-se pelo curare e, posteriormente, no século XVI foram trazidas amostras de
preparações antigas à Europa para serem investigadas.Dando prosseguimento ao trabalho
pioneiro do cientista Humboldt, em 1805, as origens botânicas do curare tornaram-se objeto
de uma ampla pesquisa de campo. Os curares da região leste do Amazonas derivam de
diversas espécies de Strychnos. A maioria das substâncias continha alcalóides bloqueadores
neuromusculares quaternários enquanto quase todas as espécies asiáticas, africanas e
australianas continham alcalóides terciários semelhantes a estricnina.
O curare foi um instrumento importante para demonstrar os aspectos peculiares da
transmissão de sinais entre o nervo e o músculo. O emprego clínico moderno de curare
aparentemente data de 1932 quando foi empregada fração altamente purificada em pacientes
com tétano e distúrbios espáticos. A pesquisa sobre o curare acelerou-se e através de
investigações químicas e farmacológicas as vantagens significativas de obter o grau desejado
do relaxamento muscular sem utilizar concentrações perigosamente elevadas de anestésicos
foi então detectada. Outra substância também utilizada como bloqueador neuromuscular foi
a tubocurarina, a metocurarina que é mais potente do que a anterior e a mais potente de todas
a toxiferina.
O cloreto de alcurônio foi amplamente utilizado amplamente na Europa e em outros
locais, sendo um derivado semi-sintético.
A galamina é uma droga substituta sintética do curare. A exploração das relações entre
estrutura e atividade dos alcalóides vegetais conduziu ao descobrimento do agente mais
potente na junção neuromuscular que continha dez átomos de carbono – decametônio.
Com essa pequena menção histórica procura-se demonstrar a origem das pesquisas que
levaram a descoberta da terapêutica em anestesia dos agentes bloqueadores neuromusculares.
5 PROPRIEDADES DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
A succinilcolina ainda é amplamente utilizada na clínica, apesar de existirem múltiplos
agentes competitivos ou não despolarizantes. A seleção terapêutica deve basear-se na
consecução de um perfil farmacocinético compatível com a duração do procedimento
interventivo e com a minimização dos efeitos cardiovasculares ou outros efeitos colaterais.
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Existem duas classificações úteis uma vez que ajudam a diferenciar os efeitos
colaterais e o comportamento farmacocinético.
5.1 DURAÇÃO DE AÇÃO DO FÁRMACO
Esses agentes são classificados com de ação longa intermediária e curta. O bloqueio
persistente e a dificuldade de reversão completa após a cirurgia com a d-tubocurarina,
metocurarina e o pancurônio conduziram ao desenvolvimento do vecurônio e do atracurônio
como agentes de duração intermediária. A isso se seguiu o desenvolvimento de um agente de
curta duração o mivacurio.
Muitas vezes os agentes de ação prolongada são mais potentes e implicam a
necessidade de utilização de baixas concentrações. A necessidade de administrar esses
agentes em baixas concentrações retarda sua instalação de ação. O rocurônio é um agente de
instalação de ação rápida e próxima a succinilcolina. Pode ser utilizado como alternativa à
succinilcolina para o relaxamento da musculatura laríngea e mandibular na facilitação da
intubação traqueal.
5.2 NATUREZA QUÍMICA
Nessa classificação incluem-se os alcalóides naturais e seus congêneres, os esteróides
de amônio e as benzilisoquinolinas. O alcalóide natural d-tubocurarina e o alcurânio, apesar
de sua importância histórica tem seu uso descartado. Além de uma duração de ação mais curta
os agentes modernos apresentam menor freqüência de efeitos colaterais cujos principais são o
bloqueio ganglionar, o bloqueio das respostas vagais e a liberação de histamina. A
metocurarina evidência menor liberação de histamina e de bloqueio ganglionar
comparativamente as anteriores, mas também possui efeitos colaterais.
O protótipo do esteróide de amônio, o pancurônio, praticamente não evidência
liberação de histaminas, entretanto bloqueia receptores muscarínicos e esse antagonista
manifesta basicamente o bloqueio vagal e taquicardia. A taquicardia foi eliminada pelos
esteróides de amônio mais modernos como o vecurônio, rocurônio e pipecurônio.
As benzilisoquinolinas aparentemente são isentas de ações bloqueadoras ganglionares
e vagolíticas, mas continuam a evidenciar uma discreta tendência a liberação de histamina.
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6 RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE
Tanto por motivos teóricos quanto práticos, os aspectos estruturais que distinguem os
agentes bloqueadores neuromusculares competitivos dos despolarizantes têm recebido
especial atenção.
Os agentes competitivos são em sua grande parte moléculas relativamente volumosas
e rígidas como, por exemplo, o atracurônio e a tubocurarina.
Os agentes despolarizantes em geral têm uma estrutura mais flexível que permite uma
rotação com ligação livre como, por exemplo, o decametônio e a succinilcolina.
Outra característica estrutural bastante importante nesses fármacos é a evidência de um
aumento acentuado na potência bloqueadora neuromuscular quando o nitrogênio da molécula
adquire a forma quaternária como pode ser evidenciado por fármacos bastante utilizados na
clínica. Porém diversos compostos amônios não quaternários bloqueiam a junção
neuromuscular, mas não de forma tão eficaz.
FIGURA 4 – ESTRUTURA MOLECULAR DE UM AGENTE COMPETITIVO
FONTE: O AUTOR.
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FIGURA 5 – ESTRUTURA MOLECULAR DE UM AGENTE DESPOLARIZANTE
FONTE: O AUTOR.
7 MECANISMO DE AÇÃO
Para se analisar a ação farmacológica dos bloqueadores neuromusculares é necessário
focar a sua ação na musculatura esquelética.
A localização da ação paralisante do curare, por exemplo, na junção entre o nervo e o
músculo foi inicialmente descrita em 1850 por Claude Bernard. O local na célula e o
mecanismo de ação da d-tubocurarina e de outros bloqueadores neuromusculares
competitivos já foram bem definidos por técnicas especiais modernas.
Em síntese, as drogas da classe da tubocurarina se combinam ao receptor colinérgico
nicotínico na membrana pós-juncional e dessa forma bloqueia competitivamente a ação
transmissora da acetilcolina. Quando o fármaco é aplicado diretamente à placa terminal de
uma fibra muscular isolada única, a célula muscular fica insensível aos impulsos motores para
o nervo e a acetilcolina diretamente aplicada a ela, contudo a região da placa terminal e o
restante da fibra muscular retém suas sensibilidades normais a despolarização do K+, e a fibra
muscular continua responder à estímulos elétricos diretos.
Para analisar mais profundamente a ação dos bloqueadores neuromusculares na junção
neuromuscular é importante inicialmente considerar determinados detalhes da ativação do
receptor pela acetilcolina e pelos agonistas. As etapas envolvidas na liberação de acetilcolina
pelo potencial de ação do nervo para constituir um potencial pós-juncional da placa terminal,
o desencadeamento do potencial de ação muscular podem ser verificados na figura 2.
GOODMAN et al (2003) afirma que a experimentação biofísica revelou que o evento
fundamental desencadeado pela acetilcolina e por outros agonistas é a abertura e em alguns
casos o fechamento dos canais dos receptores individuais no princípio “tudo ou nada” . A
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duração da abertura do canal depende muito mais da natureza do agonista do que a magnitude
da condutância do canal aberto.
A influencia de concentrações crescentes do antagonista competitivo tubocurarina, por
exemplo, é a diminuição progressiva da amplitude do potencial pós-juncional da placa
terminal. Para se ter uma idéia da redução da amplitude desse potencial na célula muscular,
ele chega a reduzir 70% de seu valor inicial antes de passar a se insuficiente para desencadear
o potencial de ação muscular propagado. A análise do antagonismo da tubocurarina em canais
isolados demonstra que ela reduz a freqüência de eventos de abertura do canal, mas não afeta
a condutância ou a duração de um canal isolado. GOODMAM apud MILEDI (2003) afirma
que esse comportamento é precisamente o esperado para antagonistas competitivos.
Em concentrações maiores, o curare e outros antagonistas competitivos bloqueiam
diretamente o canal de uma forma não competitiva dos antagonistas. Esses fármacos se ligam
a um ou aos dois sítios de ligação da acetilcolina do receptor – figura 1.
Agentes despolarizantes como a succinilcolina e o decametônio atuam por um
mecanismo diferente. Segundo RANG et al (2004) sua ação inicial é a despolarização da
membrana mediante a abertura dos canais de uma forma análoga à acetilcolina. Entretanto,
uma vez que persistem com duração maior na junção neuromuscular, por resistirem mais à
degradação pela acetilcolinesterase, a despolarização dura mais e resulta em um breve período
de excitação repetitiva que pode desencadear fasciculações musculares transitórias. Essa fase
inicial acompanha-se de um bloqueio da transmissão neuromuscular e de uma paralisia
flácida. Isso surge quando a acetilcolina liberada liga-se aos receptores em uma placa
terminal já despolarizada.É essa transformação no potencial de placa terminal provocada
pelos aumentos transitório da acetilcolina que desencadeiam os potenciais de ação.
Os detalhes da seqüência de excitação e de pressão variam com os diferentes músculos
de uma mesma espécie. Nos seres humanos em especial, é observada a seqüência de excitação
repetitiva - fasciculações, acompanhada por um bloqueio da transmissão e por paralisia
neuromuscular.Essa seqüência também varia de acordo com agente anestésico utilizado
concomitantemente, o tipo de músculo e o intervalo entre as doses do fármaco.
Os fármacos despolarizantes apresentam o seu mecanismo de aço que pode ser
relacionado em duas fase distintas:
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Bloqueio de fase I:
• Abertura do receptor
• Despolarização placa terminal
• Propagação e despolarização membrana adjacente
• Contração muscular generalizada e desorganizada.
Bloqueio de fase II:
• Exposição continuada ao bloqueador neuromuscular
• Repolarização iniciada porém membrana incapaz de se repolarizar novamente
• Bloqueio canal
• Dessensibilização.
8 CARACTERÍSTICAS DA AÇÃO DESPOLARIZANTE
GOODMAN et al (2003) faz uma análise bastante interessante sobre a paralisia
muscular causada pelos bloqueadores neuromusculares. Quando uma dose de antagonista
competitivo é administrada a instalação do bloqueio é rápida. A fraqueza motora dá lugar a
uma paralisia flácida total. Músculos pequenos e que se movimentam rapidamente, como os
oculares, são envolvidos antes da musculatura dos membros, do pescoço e do tronco. Em
última instancia a musculatura intercostal e finalmente o diafragma são paralisados e
respiração cessa. A recuperação dos músculos costuma ocorrer na ordem inversa à de sua
paralisia e por conseguinte, o diafragma é o primeiro músculo a recuperar a sua função.
Antes de causar paralisia, os agentes despolarizantes desencadeiam as situações
musculares transitórias, observadas especialmente no tórax e no abdômen, entretanto essas
são menos comuns nos pacientes anestesiados. Á medida que o efeito paralítico progride, os
músculos do pescoço, do braço e da perna são simultaneamente envolvidos enquanto se
evidencia apenas uma discreta fraqueza dos músculos faciais, da mastigação, linguais, da
faringe e da laringe. Nesse estágio a fraqueza muscular respiratória não é acentuada e a
capacidade vital sofre uma redução de 25 minutos.
A apnéia é transitória e geralmente ocorre por ocasião do efeito máximo. É possível
alcançar um relaxamento muscular de duração maior por injeções repetidas a intervalos
apropriados.
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Após a suspensão da infusão os efeitos do fármaco costumam desaparecer rapidamente
em virtude de sua rápida hidrolise pela butirilcolinesterase plasmática e hepática. O grau de
relaxamento muscular pode ser alterado por modificação na velocidade de infusão. A
sensação dolorosa no músculo pode ser percebida. Pequenas doses de agentes bloqueadores
competitivos têm sido empregadas para minimizar as fasciculações e a dor muscular já citada,
porém tal procedimento ainda gera controvérsias.
Essa analise é apenas inicial, pois todos os paços seguidos durante a ação relaxante
desses fármacos possuem características bastante específicas e fogem o objetivo inicial dessa
monografia.
Esses fármacos geralmente não produzem efeitos no sistema nervoso central, pois não
conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, devido a sua estrutura de nitrogênio
quaternário já mencionada anteriormente.
9 TOXICOLOGIA
As reações adversas desses fármacos residem em alguns pontos que são de relevância
bastante grande durante o ato cirúrgico onde várias atividades do organismo estão alteradas.
Para melhor compreensão se irá dividir os efeitos colaterais conforme a classificação
dos bloqueadores neuromusculares.
9.1 DESPOLARIZANTES
Podem assim serem relacionados:
• Bradicardia;
• Liberação K+ - arritmias em queimados e traumatizados;
• Aumento pressão intra-ocular: contratura musculatura extra-ocular;
• Paralisia prolongada: colinesterase geneticamente modificada, anticolinérgicos –
organofosforados e tratamento de glaucoma, hepatopatias;
• Hipertermia maligna - congênita rara: espasmo muscular e aumento súbito da
temperatura corporal.
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9.2 COMPETITIVOS
Podem ser assim relacionados:
• d-tubocurarina: bloqueio ganglionar (taquicardia), liberação histamina, hipotensão,
broncoconstrição;
• Galamina: bloqueio muscarínico - taquicardia, hipertensão;
• Pancurônio: bloqueio ganglionar – taquicardia.
10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Durante a exposição já foram relacionados vários efeitos colaterais que essa drogas podem
efetivamente causar, porém também é conveniente verificar a s principais interações
medicamentosas.
• Inibidores da colinesterase: reversão dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares
competitivos e prolongamento dos efeitos dos despolarizantes;
• Anestésicos gerais: ação estabilizadora da junção neuromuscular, por exemplo, o
halotano;
• Antibióticos aminoglicosídeos: sinergismo com os bloqueadores neuromusculares
competitivos - com o Ca++, por exemplo, gentamicina, tobramicina;
• Bloqueadores do canal de Ca++: bloqueio ganglionar taquicardia.
11 ABSORÇÃO E EXCREÇÃO
Os agentes bloqueadores neuromusculares de amônio quaternário são ou mal ou
irregularmente absorvido nas vias gastrintestinais. A absorção a partir de locais
intramusculares é razoavelmente adequada. Uma rápida instalação dos efeitos é atingida com
a administração intravenosa, mas mesmo esta forma de administração evidencia a
variabilidade entre os agentes e entre os tipos de musculatura. Os agentes mais potentes
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devem ser administrados em concentrações menores, e uma vez que se difundem através do
espaço extracelular para o seu local de ação a velocidade de instalação do bloqueio
neuromuscular é mais lenta.Essa pode ser uma limitação quando estiver indicada uma
intubação rápida.
A excreção desses fármacos são principalmente através dos rins. O metabolismo dos
mesmos reside principalmente no fígado, porém a maior parte são metabolizados pela
butirilcolinesterase e uma pequena parte pela acetilcolinesterase. Para tanto, é necessário a
administração cautelosa à pacientes com insuficiência renal e hepática.
12 USOS TERAPÊUTICOS
Como já foi mencionado anteriormente o principal uso químico dos agentes
bloqueadores neuromusculares é como complemento da anestesia cirúrgica para obtenção de
relaxamento da musculatura esquelética, principalmente da parede abdominal. Como o
relaxamento muscular já não depende da profundidade da anestesia geral, um grau muito mais
superficial de anestesia freqüentemente é suficiente. Essa situação tem vantagens óbvias, pois
com isso diminui-se o risco de depressão respiratória de cardiovascular.
Além disso, há um encurtamento no período de recuperação pós-anestésica. O
relaxamento muscular também é valioso em diversos procedimentos ortopédicos, como a
correção de luxações e o alinhamento de fraturas. Os agentes bloqueadores neuromusculares
de curta duração costumam ser utilizados para facilitar a intubação com um tubo endotraqueal
e são utilizados para facilitar a laringoscopia, a broncoscopia e a esofagoscopia, associados a
um agente anestésico geral.
Os agentes bloqueadores neuromusculares são administrados por via parenteral e
quase sempre por via intravenosa. Os agentes bloqueadores neuromusculares são fármacos
potencialmente perigosos, então só devem ser administrados aos pacientes por
anestesiologistas ou outros clínicos com treinamento amplo e em circunstâncias em que se
disponha imediatamente de dispositivos para ressuscitação respiratória e cardiovascular.
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13 CONCLUSÃO
Como se pode verificar o uso dos bloqueadores neuromusculares é de uso de extrema
importância para a prática da anestesia. O estudo de sua fisiologia é importante para se
verificar o funcionamento desses fármacos que mesmo sendo de extrema utilidade, são de uso
bastante regulado devido ao perigo que representam sem o acompanhamento de um
profissional habilitado para tais procedimentos.
A farmacologia tem desenvolvido vários outros bloqueadores neuromusculares de
origem sintética e outros de origem natural, porém dados sobre os mesmo são escassos e
necessitam de um maior estudo.
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