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Fragenbeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Falk Gastro-Kolleg 2/2017 | 1 Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Titelbild: Endoskopische Varizenligatur einer Ösophagusvarize Akute Ösophagusvarizenblutung Zusammenfassung Die akute Ösophagusvarizenblutung stellt für Patienten mit einer Leberzirrhose eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Trotz deutlicher Verbesserungen in der akuten und langfristigen Versorgung durch ein zunehmend standardisiertes Vorgehen ist die Ösophagusvarizenblutung mit einer hohen Mortalität verbunden. Ösophagusvarizen finden sich bei ca. 40% der Patienten mit einer Leberzirrhose Child A und bei ca. 85% der Patienten mit einer Leberzirrhose Child C. Daher sollten alle Patienten mit einer neu diagnostizierten Leberzirrhose zum Nachweis bzw. Ausschluss von Ösophagusvarizen endoskopiert werden. Eine Primärprophylaxe mit nicht-selektiven Betablockern oder endoskopischer Varizenligatur sollte bei kleinen Varizen mit Risikomerkmalen und bei großen Varizen erfolgen. In der akuten Ösophagusvarizenblutung besteht die primäre Therapie aus der Gabe von vasoaktiven Substanzen und einem Antibiotikum sowie der endoskopischen Varizenligatur. Nach dem akuten Ereignis sollten alle Patienten eine Sekundärprophylaxe erhalten. Bei ausgewählten Patienten sollte frühzeitig die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts überprüft werden. Schlüsselwörter Ösophagusvarizenblutung | portale Hypertension | nicht-selektive Betablocker (NSBB) | endoskopische Varizenligatur (EVL) | vasoaktive Substanzen | transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) | Primärprophylaxe | Sekundärprophylaxe Dr. Christoph Schramm Quelle: MedizinFotoKöln Prof. Dr. Tobias Goeser Dr. Christoph Schramm Prof. Dr. Tobias Goeser* Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Klinikum der Universität zu Köln Kerpener Str. Köln *Korrespondierender Autor

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Leber und Gallenwege

Titelbild: Endoskopische Varizenligatur einer Ösophagusvarize

Akute ÖsophagusvarizenblutungZusammenfassung

Die akute Ösophagusvarizenblutung stellt für Patienten mit einer Leberzirrhose eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Trotz deutlicher Verbesserungen in der akuten und langfristigen Versorgung durch ein zunehmend standardisiertes Vorgehen ist die Ösophagusvarizenblutung mit einer hohen Mortalität verbunden. Ösophagusvarizen finden sich bei ca. 40% der Patienten mit einer Leberzirrhose Child A und bei ca. 85% der Patienten mit einer Leberzirrhose Child C. Daher sollten alle Patienten mit einer neu diagnostizierten Leberzirrhose zum Nachweis bzw. Ausschluss von Ösophagusvarizen endoskopiert werden. Eine Primärprophylaxe mit nicht-selektiven Betablockern oder endoskopischer Varizenligatur sollte bei kleinen Varizen mit Risikomerkmalen und bei großen Varizen erfolgen. In der akuten Ösophagusvarizenblutung besteht die primäre Therapie aus der Gabe von vasoaktiven Substanzen und einem Antibiotikum sowie der endoskopischen Varizenligatur. Nach dem akuten Ereignis sollten alle Patienten eine Sekundärprophylaxe erhalten. Bei ausgewählten Patienten sollte frühzeitig die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts überprüft werden.

Schlüsselwörter

Ösophagusvarizenblutung | portale Hypertension | nicht-selektive Betablocker (NSBB) | endoskopische Varizenligatur (EVL) | vasoaktive Substanzen | transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) | Primärprophylaxe | Sekundärprophylaxe

Dr. Christoph Schramm

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Prof. Dr. Tobias Goeser

Dr. Christoph SchrammProf. Dr. Tobias Goeser*Klinik für Gastroenterologie und HepatologieKlinikum der Universität zu Köln Kerpener Str. Köln

*Korrespondierender Autor

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Akute Ösophagusvarizenblutung

Einleitung

Die akute Ösophagusvarizenblutung infolge einer portalen Hypertension stellt für den Patienten eine lebensbedrohliche Komplikation dar. Eine portale Hypertension ist de-finiert als eine Erhöhung des Blutdrucks in der Vena portae auf > 5 mmHg. Anhand der zugrunde liegenden Ursache kann zwischen einer prä-, intra- und posthepatischen portalen Hypertension unterschieden werden. Im Folgenden werden ausschließlich die portale Hypertension infolge einer Leberzirrhose sowie die akute Ösophagusvari-zenblutung besprochen. Bezüglich der akuten Blutung aus gastralen Varizen wird auf die aktuellen Leitlinien verwiesen [1, 2, 3].

Das Auftreten einer portalen Hypertension zeigt den Übergang einer kompensierten in eine dekompensierte Leberzirrhose an. Pathophysiologisch liegen der portalen Druck-erhöhung eine Zunahme des Gefäßwiderstandes infolge des bindegewebigen Umbaus des Leberparenchyms, der Entstehung von Regeneratknoten und einer intrahepatischen Vasokonstriktion sowie ein gesteigerter Blutfluss im Pfortaderstromgebiet infolge einer arteriellen Vasodilatation in den Splanchnikusgefäßen zugrunde (Übersicht in [4]).

Der Blutdruck in der Vena portae kann indirekt über die Messung des Lebervenenver-schlussdrucks ermittelt werden. Hierfür wird durch einen transjugulär eingebrachten Ballonkatheter eine Lebervene temporär verschlossen und der Druck distal des Bal-lons gemessen (Wedgedruck-Messung). Durch Subtraktion des Drucks in der intra-abdominalen Vena cava inferior erhält man den Lebervenendruckgradienten (engl. hepatic venous pressure gradient, HVPG). Eine klinisch signifikante portale Hyperten-sion ist definiert als ein Druckgradient ≥ 10 mmHg und geht mit einem deutlich erhöh-ten Risiko für die Entwicklung gastroösophagealer Varizen und für das Auftreten einer akuten Varizenblutung einher [3]. Unterhalb eines Druckgradienten von 10–12 mmHg entwickeln sich keine gastroösophagealen Varizen [5]. Der HVPG hat damit prädiktiven Charakter für die Entstehung gastroösophagealer Varizen [5], das Risiko einer Varizen-blutung [6] und das Risiko zu versterben [7].

Ösophagusvarizen werden nach ihrer Größe (max. Durchmesser < 5 mm oder ≥ 5 mm), der Anzahl der Stränge (1, 2, 3, 4 oder ≥ 5 Stränge) und ihrer Ausdehnung (unteres Ösophagusdrittel, untere zwei Drittel, oberes Ösophagusdrittel, obere zwei Drittel) eingeteilt. Zudem können sie nach Paquet klassifiziert werden (Tab. 1) [8].

Einteilung von Ösophagusvarizen nach Paquet

Grad I Ösophagusvarizen, die unter Luftinsufflation auf Schleimhautniveau verstreichen

Grad II Ösophagusvarizen, die unter Luftinsufflation bestehen bleiben und maximal ein Drittel des Ösophaguslumens verlegen

Grad III Ösophagusvarizen, die mehr als ein Drittel des Ösophaguslumens verlegen

Grad IV Ösophagusvarizen, die das Ösophaguslumen fast vollständig verlegen

Screening und Verlaufskontrolle

Die Häufigkeit gastroösophagealer Varizen ist unter anderem abhängig vom Schwere-grad der Lebererkrankung mit einer Prävalenz von 40% bei Patienten mit einer Leber-zirrhose Child A und 85% bei Patienten mit einer Leberzirrhose Child C [9]. Die kumu-lative Inzidenz gastroösophagealer Varizen wird nach einer aktuellen Arbeit mit 44% nach 10 Jahren und 53% nach 20 Jahren angegeben [10]. Als Risikofaktoren für die Entstehung und das Fortschreiten von Ösophagusvarizen konnten eine fortbestehende Leberschädigung (z. B. fortgesetzter Alkoholkonsum), das Vorliegen einer alkoholischen

P Die Bestimmung der portalen Hypertension erfolgt invasiv mittels Wedgedruck-Messung in einer Lebervene.

P Eine klinisch signifikante portale Hypertension liegt ab einem Lebervenendruckgradienten von 10 mmHg vor.

Tab. 1

P Die Prävalenz gastroösophagealer Varizen ist unter anderem abhängig vom Schweregrad der Lebererkrankung mit 40% bei Leberzirrhose Child A und 85% bei Leberzirrhose Child C.

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Leberzirrhose oder einer Leberzirrhose Child B oder C und das Vorhandensein von „red signs“ („red spots“ oder „red wale markings“) in der Index-Endoskopie sowie ein HVPG > 10 mmHg oder ein Anstieg des HVPG um ≥ 10% im Verlauf identifiziert werden [5, 11].

Es wird empfohlen, alle Patienten mit einer neu diagnostizierten Leberzirrhose zur Klä-rung der Frage, ob bereits Ösophagusvarizen vorliegen, endoskopisch zu untersuchen. Davon können Patienten mit einer medianen Lebersteifigkeit < 20 kPa in der transien-ten Elastografie und einer Thrombozytenzahl > 150.000/µl ausgenommen werden, weil sie ein sehr geringes Risiko für das Vorliegen therapiebedürftiger Varizen haben [3]. Diese Patienten können jährlich mittels dieser nicht-invasiv zu bestimmenden Para-meter kontrolliert werden [3].

In Abhängigkeit von dem Befund der initialen Endoskopie und der Persistenz der Leberschädigung werden die folgenden Überwachungsintervalle empfohlen [3]:– Alle 2 Jahre bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ohne Varizen in der Index-

Endoskopie und mit persistierender Leberschädigung (z. B. fortgesetzter Alkoholkon-sum, chronische Hepatitis C mit fehlendem Ansprechen auf eine antivirale Therapie)

– Jährlich bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose, kleinen Varizen in der Index-Endoskopie und persistierender Leberschädigung

– Alle 3 Jahre bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ohne Varizen in der Index-Endoskopie und ohne persistierende Leberschädigung (z. B. dauerhafte Alkoholab sti-nenz oder Ausheilung einer chronischen Hepatitis C) oder Kofaktoren (z. B. Adipositas)

– Alle 2 Jahre bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose, kleinen Varizen in der Index-Endoskopie und ohne persistierende Leberschädigung oder Kofaktoren

A: Endoskopisches Bild kleiner Ösophagusvarizen (Grad I nach Paquet). B: Endoskopisches Bild großer Ösophagusvarizen (Grad III nach Paquet). C: Ösophagusvarizen mit „red color signs“ als Risikozeichen für eine erhöhte Blutungsrisikoneigung. D: Sog. white nipple sign als Zeichen einer kürzlich stattgehabten Ösophagusvarizenblutung.

A B C D

Primärprophylaxe

Das Risiko für die erste Varizenblutung beträgt in Abhängigkeit vom untersuchten Patientenkollektiv 22–61% mit einer höheren Inzidenz bei Patienten mit dekompen-sierter Leberzirrhose [2]. Dabei treten die meisten Blutungsereignisse innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose der Ösophagusvarizen auf [2]. Als Prädiktoren für eine akute Varizenblutung konnten das Vorliegen großer Ösophagusvarizen, eine Leberzir-rhose Child B oder C und das Vorhandensein von „red wale markings“ auf den Ösopha-gusvarizen identifiziert werden [12].

Auch wenn innerhalb der letzten Jahrzehnte deutliche Verbesserungen in der Versor-gung einer akuten Ösophagusvarizenblutung erzielt werden konnten, ist die kurzfris-tige Mortalität mit 15–32% nach wie vor deutlich erhöht [13–15]. Patienten mit einem sehr hohen HVPG (> 20 mmHg) haben neben einem hohen Risiko für eine Re-Blutung innerhalb der ersten Woche auch eine sehr hohe 1-Jahres-Mortalität von bis zu 64% [16]. Hieraus lässt sich der Bedarf für eine frühzeitige Identifizierung von Risikopatien-ten und eine prophylaktische Behandlung von Ösophagusvarizen ableiten.

P Alle Patienten mit einer neu diagnos-tizierten Leberzirrhose sollten zur Diagnose von möglichen Ösophagus-varizen endoskopiert werden.

Abb. 1

P Große Ösophagusvarizen, Leber zirrhose Child B oder C und „red wale markings“ sind Prädiktoren für eine akute Varizenblutung.

P Die akute Varizenblutung ist weiterhin mit einer hohen Mortalität von bis zu 4% innerhalb des ersten Jahres assoziiert.

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Derzeit existiert keine Evidenz für den Nutzen einer prophylaktischen Behandlung von Patienten ohne Varizen, weswegen eine Primärprophylaxe bei diesen Patienten nicht empfohlen wird [2, 3]. Bei Vorliegen kleiner Varizen ohne Risikomerkmale („red wale markings“, Leberzirrhose Child C) wird nach der aktuellen britischen Leitlinie eine en-doskopische Kontrolle nach 1 Jahr empfohlen, während nach den Baveno-VI-Konsen-susempfehlungen eine „Kann“-Empfehlung für eine Primärprophylaxe besteht [2, 3]. Im Falle von kleinen Varizen mit Risikomerkmalen wird die prophylaktische Gabe eines nicht-selektiven Betablockers (NSBB) empfohlen. In Bezug auf den Umgang mit größe-ren Varizen finden sich Unterschiede in den verschiedenen Leitlinienempfehlungen. Die Baveno-VI-Konsensusempfehlungen führen NSBB und die endoskopische Varizenliga-tur (EVL) als gleichwertige Behandlungsmöglichkeiten auf, deren Wahl unter anderem von lokalen Gegebenheiten und Erfahrungen abhängig gemacht werden sollte [3]. In den britischen und amerikanischen Leitlinien wird der primäre Einsatz von NSBB empfohlen, während die EVL nur bei Vorliegen von Kontraindikationen oder einer In-toleranz gegenüber NSBB empfohlen wird [2, 17]. Bei Patienten mit großen Varizen und Risikomerkmalen (Durchmesser > 5 mm, „red wale markings“, Grad III/IV) oder einer Leberzirrhose Child B oder C stellt die EVL aber ebenfalls eine primäre Behandlungs-option dar [17].NSBB bewirken über eine Vasokonstriktion in den Splanchnikusgefäßen und einen ver-minderten kardialen Auswurf eine Reduktion des HPVG, des Blutflusses in der Vena azygos und des Drucks in den Varizen. In der Indikation der Primärprophylaxe werden Propranolol, Nadolol und Carvedilol eingesetzt. Carvedilol bewirkt durch seine antago-nistische Wirkung an den α1-Rezeptoren zusätzlich eine Reduktion des intrahepa tischen Gefäßwiderstandes und des Gefäßwiderstandes in den portosystemischen Kollateralen.

In Metaanalysen konnte für NSBB gegenüber Placebo eine Risikoreduktion für Blutung und Tod gezeigt werden [2]. Es zeigt jedoch nur etwa jeder dritte Patient ein hämo-dynamisches Ansprechen auf Propranolol [18]. Durch die Umstellung von Patienten ohne hämodynamisches Ansprechen von Propranolol auf Carvedilol erreichten weitere 44% ein hämodynamisches Ansprechen, das mit einer Reduktion der Blutungsrate innerhalb eines Nachbeobachtungszeitraums von 2 Jahren einherging [18]. Studien zum direkten Vergleich von Carvedilol mit den anderen NSBB zu klinischen Endpunk-ten in der Primärprophylaxe liegen nicht vor. Auch wenn über die Bestimmung des HVPG das Therapieansprechen auf NSBB evaluiert werden kann, wird dieses Vorgehen aufgrund der Invasivität und der nicht überall verfügbaren Untersuchungstechnik für die klinische Routine nicht empfohlen.

Die EVL zeigt im Vergleich zu NSBB in 2 Metaanalysen eine Risikoreduktion für eine erste gastrointestinale Blutung und für die erste Varizenblutung, ohne signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität oder der blutungsbedingten Mortalität [1, 19]. Demgegenüber steht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereig-nisse mit einer Häufigkeit von 0–6,7%. Insbesondere Blutungen aus Ligaturulzera können fatal verlaufen [1, 20]. Im Mittel sind 2–3,4 Sitzungen mit EVL notwendig, wodurch eine vollständige Behandlung in mehr als 90% der Patienten erzielt werden kann. Die EVL sollte alle 1–8 Wochen bis zur vollständigen Behandlung wiederholt werden, wobei das optimale Intervall nicht abschließend geklärt ist. Nach erfolgreicher Behandlung wird eine endoskopische Kontrolle nach 1–3 Monaten und anschließend alle 6–12 Monate empfohlen, um das Wiederauftreten von Ösophagusvarizen zur erfassen, das bei ca. einem Drittel der Patienten zu erwarten ist [1, 17]. Beim Einsatz eines NSBB in der Pri-märprophylaxe sind keine endoskopischen Verlaufskontrollen der Ösophagusvarizen erforderlich [3].

Bezüglich des Einsatzes von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) zur Verhinderung ei-ner Blutung aus Ligaturulzera gibt es bisher keine abschließende Empfehlung. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie führte die intravenöse Gabe von 40 mg Pantoprazol nach EVL in der Sekundärprophylaxe und anschließend 40 mg per os über 9 Tage bei 44 Patienten mit Leberzirrhose zu einer Reduktion der Ulkusgröße, nicht jedoch zu einer Reduktion der Ulkusanzahl. Auch die Rate an Ulkusblutungen wurde nicht signifikant beeinflusst, auch wenn alle Blutungen (n = 3) ausschließlich innerhalb der Kontrollgruppe auftraten [21, 22]. Andererseits konnte in einer großen retrospektiven Studie das Nicht-Verabreichen von PPI als einziger Risikofaktor für eine Post-EVL-Blutung identifiziert werden [23].

P In Abhängigkeit vom Ausprägungs-grad der Ösophagusvarizen und dem Vorliegen von Risikomerkmalen werden NSBB oder EVL als Methoden der Wahl in der Primärprophylaxe empfohlen.

P Als NSBB werden Propranolol, Nadolol und Carvedilol eingesetzt.

P Blutungen aus Ligaturulzera stellen eine potenziell fatale Komplikation nach EVL dar. Durch den Einsatz von PPI kann das Risiko für eine solche Blutung möglicherweise reduziert werden.

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Die Sicherheit von NSBB bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites wurde zwi-schenzeitlich aufgrund einer beobachteten Übersterblichkeit infrage gestellt, diese Beobachtung konnte jedoch nicht bestätigt werden [24]. Vielmehr war der Einsatz von NSBB bei Patienten mit Aszites und refraktärem Aszites, die aufgrund einer Leberzir-rhose zur Lebertransplantation gelistet waren, mit einer verminderten Mortalität asso-ziiert [24]. In einer retrospektiven Studie an 607 Patienten mit Leberzirrhose konnte jedoch gezeigt werden, dass NSBB bei Patienten mit einer spontan bakteriellen Perito-nitis (SBP) mit einem reduzierten transplantatfreien Überleben assoziiert waren und die Dauer eines nicht-elektiven Krankenhausaufenthalts und das Risiko für ein hepato-renales Syndrom erhöhten. Bei Patienten ohne SBP wiesen NSBB keinen nachteiligen Effekt auf [25]. Es wird daher empfohlen, während des Einsatzes von NSBB bei Patien-ten mit Leberzirrhose und refraktärem Aszites den arteriellen Blutdruck, das Serum-natrium und das Serumkreatinin engmaschig zu überwachen und bei Verschlech-terung dieser Parameter die Dosis zu reduzieren oder NSBB abzusetzen [2].

Die Kombinationstherapie von NSBB mit EVL, der Einsatz von Isosorbidmononitrat als Monotherapie oder in Kombination mit einem NSBB, die endoskopische Sklerothera-pie oder die Anlage eines TIPS werden in der Primärprophylaxe nicht empfohlen.

Behandlung der akuten Ösophagusvarizenblutung

Die akute Ösophagusvarizenblutung ist als Blutung aus einer Ösophagusvarize zum Zeitpunkt der Untersuchung oder als das Vorliegen großer Ösophagusvarizen mit Blut im Magenlumen und ohne Nachweis einer anderen erkennbaren Blutungsursache definiert [2]. Im Falle einer akuten Ösophagusvarizenblutung hat die Stabilisierung und kontinuierliche Überwachung (arterieller Blutdruck, Herzfrequenz, ggf. periphere Sauerstoffsättigung) des Patienten zunächst höchste Priorität. Je nach Ausmaß der Blutung sollte der Patient auf einer Überwachungsstation oder Intensivstation aufge-nommen werden. Alle Patienten sollten mit mindestens 2 großvolumigen intravenösen Zugängen versorgt werden. Es empfiehlt sich, frühzeitig Blutprodukte (Erythrozyten-konzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Frischplasmen) bereitzustellen. Wenn Patien-ten einen NSBB zur Prophylaxe einer Varizenblutung einnehmen, sollte dieser während der akuten Blutungsepisode pausiert werden.

Bei hämodynamisch stabilen Patienten wird ein Hämoglobinwert von 7–8 g/dl ange-strebt. Es konnte gezeigt werden, dass durch eine Überkorrektur des Hämoglobin-werts die Kontrolle einer Varizenblutung erschwert wird, ohne signifikanten Einfluss auf die 6-Wochen-Mortalität [26]. Andererseits sollte eine unzureichende Korrektur des Blutverlusts ebenfalls vermieden werden und andere Faktoren, wie zum Beispiel kardiovaskuläre und pulmonale Begleiterkrankungen des Patienten sowie das Aus-maß des Blutverlusts, sollten bei der Entscheidung über die Transfusion von Erythro-zytenkonzentraten berücksichtigt werden.

Durch die verminderte Synthese von sowohl pro- als auch antikoagulatorischen Fak-toren im Rahmen der Leberzirrhose ist die Beurteilung der laborchemisch zu bestim-menden Gerinnungsparameter erschwert. Die International Normalized Ratio (INR) stellt daher keinen verlässlichen Parameter für die Beurteilung des Koagulations-status dar. Es wird jedoch empfohlen, bei einer Fibrinogenkonzentration < 1 g/l oder einer INR > 1,5 Frischplasmen zu substituieren [2]. Im Falle einer Thrombozytopenie (< 50.000/µl Thrombozyten) wird die Substitution von Thrombozytenkonzentraten nur bei aktiver Blutung empfohlen, während eine Substitution bei hämodynamisch stabilen Patienten ohne aktive Blutung nicht erforderlich ist [2].

Die Frage nach dem Nutzen der vorsorglichen Intubation des Patienten mit akuter Ösophagusvarizenblutung vor der Notfallendoskopie zum Schutz seiner Atemwege ist aufgrund der heterogenen Datenlage nicht abschließend geklärt. Einer aktuellen Meta-analyse zufolge ist bei prophylaktischer Intubation das Risiko für eine Pneumonie höher und es zeigt sich ein statistisch nicht-signifikanter Trend für eine erhöhte Aspirationsrate und Mortalität [27]. In den Leitlinien wird eine Sicherung der Atemwege bei Patienten mit Vigilanzminderung [3] bzw. bei Patienten mit Hämatemesis oder hämodynamisch instabilen Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit für Blut im Magen empfohlen [2].

P Bei Patienten mit therapierefrak-tärem Aszites sollten der arterielle Blutdruck, das Serumnatrium und das Serumkreatinin engmaschig überwacht werden.

P Bei hämodynamisch stabilen Patienten wird ein Hämoglobinwert von 7–8 g/dl angestrebt.

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Eine große Bedeutung in der pharmakologischen Behandlung der akuten Ösophagus-varizenblutung hat der frühzeitige, schon beim entsprechenden Verdacht zu erfolgen-de Therapiebeginn mit vasoaktiven Substanzen. Eingesetzt werden Vasopressin und seine Analoga (u. a. Terlipressin) oder Somatostatin und seine Analoga. Vasopressin reduziert den Blutfluss in der Pfortader und in den portosystemischen Kollateralen sowie den Varizendruck. Somatostatin bewirkt eine selektive Vasokonstriktion der Splanchnikusgefäße mit Reduktion des Pfortaderdrucks und des Pfortaderblutflusses. Die empfohlene Dosierung von Terlipressin ist 2 mg intravenös alle 4–6 Stunden und die von Somatostatin 250 µg intravenös als Bolus und anschließend 250 µg pro Stun-de. Auch wenn nur für Terlipressin ein Effekt auf die Mortalität nachgewiesen werden konnte, ist nach der aktuellen Studienlage von einer Gleichwertigkeit der einzelnen Substanzen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei der akuten Ösophagusvarizenblutung auszugehen [28]. Die kontinuierliche Gabe sollte bis zu 5 Tage nach der endoskopi-schen Therapie fortgeführt werden [3]. Eine randomisierte Studie zeigte jedoch kei-nen Nachteil einer frühen Beendigung der Therapie (24 Stunden nach erfolgreicher Hämostase) [29]. Eine weitere wichtige Maßnahme in der Behandlung der akuten Ösophagusvarizenblutung ist die zeitnahe Verabreichung eines Antibiotikums. Durch die prophylaktische Gabe eines Antibiotikums werden die Gesamtmortalität, die Mor-talität durch bakterielle Infektionen, die Inzidenz bakterieller Infektionen, die Rate an Re-Blutungen und die Anzahl an Krankenhaustagen signifikant reduziert [30]. Emp-fohlen werden Antibiotika mit einem breiten Wirkspektrum im gramnegativen Bereich, wie zum Beispiel Ceftriaxon aus der Gruppe der Cephalosporine der 3. Generation, oder ein Fluorchinolon über eine Therapiedauer von bis zu 7 Tagen [2, 3]. Im Verlauf sollte auf die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie infolge der gastrointes-tinalen Blutung geachtet und gegebenenfalls entsprechend den Leitlinien behandelt werden.

Die endoskopische Untersuchung sollte bei Verdacht auf eine akute Ösophagusvari-zenblutung innerhalb von 12 Stunden [3], mindestens aber innerhalb von 24 Stunden erfolgen [2]. Bei instabilen Patienten mit schwerer Blutung sollte sie unmittelbar nach Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden. Um eine zeitnahe Versorgung der Patienten zu gewährleisten, wird die Verfügbarkeit eines erfahrenen Endoskopikers und einer erfahrenen Endoskopiepflegekraft in Rufbereitschaft empfohlen [3]. Durch die intravenöse Gabe des prokinetisch wirksamen Antibiotikums Erythromycin in einer Dosierung von 250 mg unter Beachtung der Kontraindikationen 30–120 Minuten vor Durchführung der Notfallendoskopie kann die Übersicht während der Untersuchung verbessert werden und sollte daher erwogen werden [3].

Die EVL in Kombination mit der Gabe von vasoaktiven Substanzen stellt aktuell die Behandlungsmaßnahme der Wahl dar. Hierdurch werden sowohl im Vergleich zur alleinigen EVL als auch zur endoskopischen Sklerotherapie die Blutungskontrollen, die Re-Blutungsrate, die Mortalität und das Auftreten von Ösophagusstrikturen signifikant reduziert [31, 32]. Die endoskopische Sklerotherapie wird bei Patienten, bei denen sich die technische Durchführung der EVL als schwierig erweist, weiterhin als eine mögliche Alternative aufgeführt, weil hierdurch eine Blutungskontrolle in bis zu 90% der Fälle erzielt werden kann. Nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung kann durch die Hinzunahme eines NSBB die Re-Blutungsrate weiter reduziert werden [33].

Im Falle einer persistierenden Blutung trotz kombinierter Therapie mit EVL und vaso-aktiven Substanzen wird die Anlage eines Polytetrafluoroethylen (PTFE)-gecoverten TIPS empfohlen [3]. Die TIPS-Anlage wird auch bei schweren Re-Blutungen oder nach einem erneuten erfolglosen Behandlungsversuch einer Re-Blutung mit EVL und vaso-aktiven Substanzen innerhalb der ersten 5 Tage empfohlen [3]. Zur Vermeidung einer erneuten Blutung muss nach erfolgreicher Hämostase das frühzeitige Einbringen (< 72 Stunden, idealerweise < 24 Stunden nach dem Primärereignis) eines PTFE-geco-verten TIPS bei Patienten mit einer Leberzirrhose Child B und aktiver Blutung oder bei Patienten mit einer Leberzirrhose Child C (< 14 Punkte) erwogen werden [2, 3, 34].

P Der frühe Einsatz von vasoaktiven Substanzen wie Terlipressin oder Somatostatin und von Antibiotika mit breitem Wirkspektrum im gramnegativen Bereich ist mit einer verbesserten Prognose bei akuter Varizenblutung assoziiert und sollte daher frühzeitig erfolgen.

P Therapie der Wahl der akuten Ösophagusvarizenblutung ist die EVL in Kombination mit vasoaktiven Substanzen.

P Bei ausgewählten Patienten und bei Therapieversagen sollte frühzeitig die Anlage eines TIPS evaluiert werden.

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Akute Blutung aus einer Ösophagusvarize (li.). Erfolgreiche Blutstillung mittels endoskopischer Varizenligatur (re.)

Liegt eine massive, nicht zu kontrollierende Varizenblutung vor, kann temporär eine Ballontamponade (Sengstaken-Blakemore-Sonde) eingelegt werden, bis eine defini-tive Blutstillung durch eine der oben genannten Maßnahmen erzielt werden kann. Hierdurch kann eine Blutung in bis zu 90% der Fälle temporär kontrolliert werden, auch wenn es nach Ablassen des Ballons in 50% zu einer erneuten Blutung kommt [35]. Es ist zudem zu beachten, dass im Rahmen der Anlage der Ballontamponade schwere Komplikationen auftreten können, wie zum Beispiel Ösophagusulzerationen und -perforationen oder Aspirationspneumonien. Die Ballontamponade sollte daher nicht länger als 24 Stunden in situ belassen werden. Eine aufkommende Alternative zur Bal-lontamponade bei refraktärer Ösophagusvarizenblutung stellt das temporäre Einbrin-gen eines wieder entfernbaren, gecoverten, selbstexpandierenden Metallstents dar [36]. Der Stent kann ohne direkte endoskopische oder fluoroskopische Kontrolle eingebracht und für maximal 14 Tage belassen werden. Eine initiale Blutstillung konnte hiermit in 70–100% der Fälle erzielt werden. Der Stellenwert von hämostatisch wirksamem Pulver bei akuter Ösophagusvarizenblutung muss durch große und vergleichende Studien weiter beleuchtet werden [37]. PPI haben keinen Stellenwert.

Mittels Bestimmung des MELD (Model for End-stage Liver Disease)-Scores kann die Mortalität der Patienten im Rahmen des akuten Blutungsereignisses abgeschätzt werden. Bei einem MELD-Score ≥ 19 beträgt die 6-Wochen-Mortalität > 20%, während die Mortalität bei einem MELD-Score < 11 bei < 5% liegt [38]. Weitere Parameter, die mit einer hohen 6-Wochen-Mortalität einhergehen, sind eine Leberzirrhose Child C und das Nicht-Erreichen einer primären Hämostase [3]. Als unabhängige Risikofakto-

Abb. 2

Erfolgreiches Einbringen eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) zwischen Pfortader und Lebervene (mit freundlicher Genehmigung von Herrn PD Dr. Alexander Bunck, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Uniklinik Köln)

Abb. 3

P Bei unkontrollierter Blutung kann der temporäre Einsatz einer Ballon-tamponade oder eines zu entfernenden, gecoverten, selbstexpandierenden Metallstents erfolgen.

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ren für ein 5-Tages-Therapieversagen wurden ein erniedrigter systolischer Blutdruck, ein erhöhtes Serumkreatinin, eine aktive Blutung in der Notfallendoskopie, eine Blu-tung aus Magenvarizen und ein Child-C-Stadium beschrieben [28].

Sekundärprophylaxe

Nach erfolgreicher Behandlung der akuten Ösophagusvarizenblutung ist das Ziel, ein erneutes Blutungsereignis zu verhindern. Die Methode der Wahl ist gemäß der aktuel-len Leitlinienempfehlungen die kombinierte Therapie mit NSBB und EVL [2, 3]. Grund-lage hierfür sind zahlreiche Studien und Metaanalysen, die die Überlegenheit der Kombination gegenüber einer Monotherapie gezeigt haben (Übersicht in [2]). Auf-grund der Studienlage werden als NSBB Propranolol und Nadolol empfohlen. Für den Einsatz von Carvedilol fehlen die entsprechenden Studiendaten, weswegen dessen Einsatz nach den Baveno-VI-Konsensusempfehlungen nicht empfohlen wird [3]. In der britischen Leitlinie dagegen wird Carvedilol als Alternative für Propranolol und Nado-lol aufgeführt (Tab. 2) [2].

Empfohlene Dosierungen von NSBB in der Primär- und Sekundärprophylaxe

Wirkstoff Dosierung Zielbereich

Propranolol 40 mg zweimal täglich, maximal 320 mg pro Tag

maximal tolerierte Dosierung oder Zielherzfrequenz 50–55 Schläge pro Minute

Nadolol 40 mg täglich, maximal 240 mg pro Tag

maximal tolerierte Dosierung oder Zielherzfrequenz 50–55 Schläge pro Minute

Carvedilol* 6,25 mg einmal täglich bis maximal 12,5 mg pro Tag

Herzfrequenz 50–55 Schläge pro Minute

* gemäß Baveno-VI-Konsensusempfehlungen Einsatz nur in der Primärprophylaxe und nicht in der Sekundärprophylaxe

Die EVL sollte alle 3–8 Wochen wiederholt werden, bis alle Varizen erfolgreich behan-delt worden sind. Ein längeres Intervall zwischen den Interventionen ist mit einem signifikant geringeren Blutungsrisiko assoziiert als ein kürzeres Intervall [39]. Nach der erfolgreichen Behandlung werden endoskopische Verlaufskontrollen zunächst alle 3–6 Monate empfohlen, um das Wiederauftreten von Ösophagusvarizen zu erfassen [4]. Die EVL sollte nur dann als Monotherapie in der Sekundärprophylaxe durchgeführt werden, wenn Kontraindikationen oder eine Intoleranz gegenüber NSBB vorliegen. Nach Versagen der Kombinationstherapie in der Sekundärprophylaxe wird ein geco-verter TIPS als Therapie der Wahl empfohlen [3].

Die Hinzunahme von Simvastatin zu EVL und NSBB in der Sekundärprophylaxe führte in einer randomisierten doppelblinden Multizenterstudie nicht zu einer Reduktion der Re-Blutungsrate im Vergleich zu Placebo, war jedoch mit einer signifikanten Senkung der Mortalität bei Patienten mit einer Leberzirrhose Child A und B assoziiert [40].

InteressenkonflikteDie Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

P In der Sekundärprophylaxe wird die Kombination von EVL und NSBB empfohlen.

Tab. 2

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Zu empfehlende Literatur

1 Khuroo MS, Khuroo NS, Farahat KL, Khuroo YS, Sofi AA, Dahab ST. Meta-analysis: endoscopic variceal ligation for primary prophylaxis of oesophageal variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(4):347–61.

2 Tripathi D, Stanley AJ, Hayes PC, Patch D, Millson C, Mehrzad H, et al. U.K. guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients. Gut. 2015;64(11):1680–704.

3 de Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015;63(3):743–52.

4 Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W; Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology. 2007;46(3):922–38.

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Literatur

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Literatur

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37 Ibrahim M, El-Mikkawy A, Abdalla H, Mostafa I, Devière J. Management of acute variceal bleeding using hemostatic powder. United European Gastroenterol J. 2015;3(3):277–83.

Literatur

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38 Reverter E, Tandon P, Augustin S, Turon F, Casu S, Bastiampillai R, et al. A MELD-based model to determine risk of mortality among patients with acute variceal bleeding. Gastroenterology. 2014;146(2):412–19.

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40 Abraldes JG, Villanueva C, Aracil C, Turnes J, Hernandez-Guerra M, Genesca J, et al. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival in patients with cirrhosis. Gastroenterology. 2016;150(5):1160–70.

Literatur

Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

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Falk Gastro-Kolleg 2/2017 | 13

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Leber und Gallenwege

Fragen zur akuten Ösophagus-varizenblutung

Frage 1:Welche Aussage ist richtig? Eine klinisch signifikante portale Hypertension

EE liegt bei einem Lebervenendruckgradienten > 5 mmHg vorEE liegt bei einem Lebervenendruckgradienten > 10 mmHg vorEE geht nicht mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung von gastroösophagealen

Varizen und einer akuten Varizenblutung einherEE wird sonografisch bestimmtEE wird ausschließlich durch eine posthepatische Ursache hervorgerufen

Frage 2:Welche Aussage ist falsch?

EE Die Prävalenz von Ösophagusvarizen ist unter anderem vom Schweregrad der Lebererkrankung abhängig

EE Die kumulative Inzidenz beträgt schätzungsweise 44% nach 10 JahrenEE Ösophagusvarizen können nach Paquet klassifiziert werdenEE Eine routinemäßige endoskopische Untersuchung von Patienten mit Leberzirrhose

auf das Vorliegen von Ösophagusvarizen ist nicht erforderlichEE Eine fortbestehende Leberschädigung erhöht das Risiko für die Entstehung

und das Fortschreiten von Ösophagusvarizen

Frage 3:Der Einsatz welcher Medikamente bzw. Methoden wird in den internationalen Leitlinien in der Primärprophylaxe einer Varizenblutung an erster Stelle empfohlen?

EE Protonenpumpeninhibitoren (PPI)EE IsosorbidmononitratEE Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS)EE Nicht-selektive Betablocker (NSBB)EE Endoskopische Sklerotherapie

Frage :Welche Aussage ist richtig?

EE Patienten mit akuter Ösophagusvarizenblutung benötigen in der Regel keine intensive Überwachung der Kreislaufparameter

EE Der Ziel-Hämoglobinwert für die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten ist > 10 g/dl

EE Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten wird bei Werten < 50.000/µl auch dann empfohlen, wenn keine aktive Blutung vorliegt

EE Alle Patienten mit akuter Ösophagusvarizenblutung sollten vorsorglich intubiert werden

EE Der frühe Einsatz von Antibiotika ist mit einer verbesserten Prognose der Patienten mit akuter Ösophagusvarizenblutung assoziiert

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Falk Gastro-Kolleg 2/2017 | 14

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Frage :Welche Methode ist die Therapie der Wahl bei akuter Ösophagus-varizenblutung?

EE Endoskopische SklerotherapieEE Anlage eines TIPSEE Endoskopische Varizenligatur (EVL)EE Anlage einer BallontamponadeEE Medikamentöse Therapie mit einem NSBB

Frage :Wann besteht keine Indikation zur Anlage eines TIPS?

EE In der Primärprophylaxe einer VarizenblutungEE Bei persistierender Ösophagusvarizenblutung trotz kombinierter Therapie

mit EVL und vasoaktiven SubstanzenEE Bei schweren Re-BlutungenEE Bei erfolglosem Behandlungsversuch einer Re-Blutung mit EVL und vasoaktiven

SubstanzenEE Frühelektiv bei Patienten mit einer Leberzirrhose Child B und aktiver Blutung

oder Patienten mit einer Leberzirrhose Child C

Frage :Welche kombinierte Behandlungsmaßnahme ist die Therapie der Wahl in der Sekundärprophylaxe einer Varizenblutung?

EE NSBB und endoskopische SklerotherapieEE NSBB und Anlage eines TIPSEE EVL und SimvastatinEE EVL und NSBBEE Isosorbidmononitrat und endoskopische Sklerotherapie

Frage :Welche Aussage ist falsch?

EE Die 6-Wochen-Mortalität der akuten Ösophagusvarizenblutung liegt bei einem MELD-Score ≥ 19 bei > 20%

EE Die 6-Wochen-Mortalität der akuten Ösophagusvarizenblutung liegt bei einem MELD-Score < 11 bei < 5%

EE Eine aktive Blutung in der Notfallendoskopie ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein 5-Tages-Therapieversagen

EE Eine Leberzirrhose Child C ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein 5-Tages-Therapieversagen

EE Die Prognose der akuten Varizenblutung ist unabhängig von der Leberfunktion

Frage :Welche Aussage ist richtig? Die Primärprophylaxe einer Varizenblutung

EE ist bei kleinen Ösophagusvarizen in der Regel nicht erforderlichEE wird auch ohne das Vorliegen von Ösophagusvarizen empfohlenEE sollte auch bei kleinen Varizen mittels EVL erfolgenEE ist mit einer deutlichen Risikoreduktion für Blutung und Tod assoziiertEE kann auch mit kardioselektiven Betablockern durchgeführt werden

Falk Gastro-Kolleg 2/2017 | 15

Falk Gastro-Kolleg

Leber und Gallenwege

Frage 10:Welche Aussage über die Endoskopie in der Primär- und Sekundär-prophylaxe ist falsch?

EE Bei kompensierter Leberzirrhose, kleinen Varizen und persistierender Leberschädigung wird in den Baveno-VI-Konsensusempfehlungen ein Überwachungsintervall von 1 Jahr empfohlen

EE Beim Einsatz eines NSBB in der Primärprophylaxe sind keine endoskopischen Verlaufskontrollen der Ösophagusvarizen erforderlich

EE Nach vollständiger EVL von Ösophagusvarizen in der Primärprophylaxe werden endoskopische Verlaufskontrollen alle 6–12 Monate empfohlen

EE Nach erfolgreicher Behandlung einer akuten Ösophagusvarizenblutung mittels EVL werden endoskopische Verlaufskontrollen zunächst alle 3–6 Monate empfohlen

EE Bei kompensierter Leberzirrhose ohne Varizen und ohne persistierende Leberschädigung wird in den Baveno-VI-Konsensusempfehlungen ein Überwachungsintervall von 2 Jahren empfohlen