BILJNI FENOLI

Čine jednu od najbrojnih klasa sekunadarnih

biomolekula. Osnovni strukturni elementi koji ih

krakterišu su prisustvo bar jednog aromatičnog prstena,

supstituisanog sa bar jednom hidroksilnom grupom,

slobodnom ili modifikovanom: etarska, estarska,

glikozidna.

Ovako široko definicija nije dovoljna za karakterizaciju

biljnih fenola, zbog toga je biosintetsko poreklo veoma

važan kriterijum definisanja biljnih fenola.

Samo biljke I m ikroorganizmi imaju sposobnost da

sintetišu aromatični prsten

KLASIFIKACIJA BILJNIH FENOLA

HEMIJSKOJ STRUKTURI

BIOSINTETSKOM POREKLU

FIZIOLOŠKOM DELOVANJU

SLOŽENOSTI: 1. Prosti fenoli 2. Fitoaleksini 3. Lignani i neolignani 4. Melanini 5. Biflavonoidi 6. Složeni fenol

C6 – C3

C6 – C3

C6 – C1 – C6

FLAVONOIDI C6 – C3 – C6

NAFTOHINONI

C6 – C4

PROSTI FENOLI

FENOLI C6

FENOLKARBONSKE

KISELINE C6 – C1

STILBENI C6 – C2 – C6

KSANTONI

KUMARINI

FENILPROPANOIDI

PODELA PREMA

BIOSINTETSKOM POREKLU

A. PUT ŠIKIMSKE KISELINE:

1. Fenolne kiseline Ar-C1 i derivati

2. Fenil propanoidi Ar-C3, derivati cimetne kiseline

3. Acetofenoni

4. Lignani

5. Lignini

6. kumarin

B. ACETOGENINSKI-POLIKETIDNI PUT:

1. Hromoni

2. Izokumarini

3. Orcinoli

4. Depsidi

5. Depsidoni

6. Ksantoni

7. hinoni

Mešoviti putevi: flavonoidi, stilbeni, pironi, ksantoni

BIOSINTEZA FENOLNIH JEDINJENJA

PUTEM ŠIKIMSKE KISELINE

Illicium sp.

Vrste iz kojih je prvi put

izolovna šikimi kiselina

Illicium verum, Illiciacae, (Star anis) sirovina za dobijanje šikimi kiseline iz koje

se proizvodi oseltamivir (TAMIFLU).

ŠIKIMI KISELINA U PROIZVODNJI LEKA TAMIFLU

COOH

OH

OHHO

FOSFOENOL

PIRUVAT COOH

OH

COOH

C O

CH2

Šikimska kiselina

Prefenska kiselin

COOH

OCC NH2

COOHH C O

OH

COOH

C NH2

COOH

H

OH

Fenilialanin-fenilpirogroždžana kis Tirozin-p-oksifenilpiruvat

COOH COOH

OH

Cimetna kiselina P-kumarinska kiselina

PUT ŠIKIMSKE

KISELINE

idrohinat dehidrataza1-DAHP sintaza; 2- 3-dehidrohinat sintaza; 3- 3-deh

-7-fosfatDAHP:3-deoksi-D-arabinoheptulozonat

3-dehidrosikimat3-dehidrohinatDAHP4-fosfatEritroza-

PEP

32

COO-

O

OH

OH

COO-

HO

OH

OHO

1O

COO-

PO

HO

OH

OH

H

PO

OHO

OH

H

COO-

OP

3-dehidrošikimat

COO-

O

OH

OH

COO-

OH

OH

HO

COO-

OH

OH

OP

COO-

PO

OH

O COO-

Šikimat Šikimat-3-fosfat EPSP

COO-

O COO'

OH

Horizmat

1 2 3

41. šikimatoksoreduktaza, NADP+2. šikimat kinaza, ATP3. EPSPsintaza, PEP4. horizmat sintaza5. horizmat mutaza6. horizmat mutaza-prefenildehidrataza7. fenilpiruv at-aminotransferaza8. prefenat-aminotransferaza9. arogenat-dehidrataza10. arogenat dehidrogenaza, NAD+11. prefenat dehidrogenaza, NAD+

EPSP- 5-enolpiruv ilšikimat-3-fosfat

COO-

OH

OOC-

Prefenat

5

-OOC

COO-

NH2

OH

COO-

NH2

OH

Tirozin

COO-

O

Fenilpiruvat

L-arogenat

L-

COO-

NH2

COO-

O

OH

4-hidroksi fenilpiruvat

6

7

8

9

10

11

12

L-fenilalanin

Biosinteza fenola

Putem šikimske

kiseline

O

D-eritroza-4-fosfat + fosfoenolpiruvat

3-dehidrohina kiselina

Hina kiselina

redukcija dehidratacija

galna protokatehinska šikimi kiselina

HORIZMINSKA KISELINA, KLJUČNI INTERMEDIJER

BIOSINTEZE AROMATIČNIH JEDINJENJA

Horizminska kiselina ima ključnu poziciju u metabolizmu

fenola.

•Pericikličnim premeštanjem tipa Klajzenove kondenzacije

daje prefenat. Ovaj put vodi preko fenilpiruvata, do

fenilalanina i tirozina, a reakciju katalizuje enzim horizmat

mutaza.

•Aminacija do antranilne kiseline, Antranilat je značajan

intermedijer u biosintezi triptofana, koji je polazna supstanca

za sintezu brojne klase indolnih alkaloida.

•Hidroksilacija i dehidratacijom daje izohorizmat, iz koga

nastaju fenolne kiseline C6-C1 tipa, a zatim preko sukcinil

benzojeve kiseline odreĎeni naftahinoni.

REAKCIJE CIKLIZACIJE I SINTEZA PROSTIH FENOLA

ACETOGENINSKIM PUTEM

Poliketoestar nastao iz četiri acetatne jedinice, može da se uvije na

dva načina, A I B.

Kod uvijanja tipa A, jonizacija -metilenske grupe, omogućava

aldolnu adiciju na C-atomu udaljenom za šest mesta u lancu, dajući

tercijarni alkohol. Dehidratacijom nastaje alken, a dalja enolazacija

je favorizovana zbog nastajanja aromatičnog prstena. Hidrolizom

tioestarske grupe nastaje orselinska kiselina.

Kod uvijanja tipa B, astali poliketo estar dozvoljava Klajzenovu

reakciju, koja završava odvajanjem tioestarske grupe. Enolizacijom

cikloheksatriona, nastaje floroecetofenon

BIOSINTEZA PROSTIH FENOLA IZ ACETATA

(ACETOGENINSKI PUT)

FLOROACETOFENONORSELINSKA KISELINA

enolizacija

O

OHHO

OH

O

OO

O

SEnz

O

O

O

O-

reakcijaKlajzenova

O O

SEnz

O

O

hidroliza

HO

COOH

OH

SEnz

O

O

dehidratacija

SEnz

OH

O

OOH

reakcija

aldolna

H+

O

O

O O

SEnz

ketoestarbeta-poli-malonil-CoAacetil-CoA

SEnz

O O O O

COOH

SCoA+ 3x

C

O

SCoA

R

OH

e-

H+

O

R R

O O

R

O

R

a b c dO

R

O

R

O

R

HO

R

H

OH

R

OH

Rc + d

REAKCIJE FENOLA

1. HOMOLITIČKO CEPANJE

Oksidacija fenolatnog jona je veoma laka i dovodi do

stvaranja fenoksi radikala koji se rezonantno stabilizuje I

veoma je reaktivan. Ove reakcije uključene su u mnoge

biosinteteske puteve. Fenolno oksidativno kuplovanje

omogućava stvaranje bifenilinih veza ili difeniletarskih veza.

Ono može da se odvija intra-(nastajanje novog prstena) ili

intermolekulski (sinteza polifenolnih polimera).

OH

OHH

+, e

-- -

Fe(III)

OH

O. -.

OH

O O-

O

O

OH

O

O-

COOH

COOH

OH

O OO

.

2. OKSIDACIJA AROMATIČNOG

PRSTENA

OKSIDACIJA AROMATIČNOG PRSTENA

Oksidacija fenola je uobičajena u metabolizmu fenolnih

jedinjenja. Ona može dovesti do cepanja ili hidroksilacije

aromatičnog prstena. U prvom slučaju reakciju katalizuju

dioksigenaze, koje u prisustvu soli Fe(III) inkorporiraju oba

atoma kiseonika. U drugom slučaju reakciju katalizuju

monooksigenaze koje inkorporiraju jedan atom kiseonika dok se

drugi redukuje AH2.

KARAKTERIZACIJA FENOLNIH JEDINJENJA

1. Vizuelizacija u vidljivoj ili UV-oblasti (UV-kvenčeri)

2. Bojene reakcije: gvožđe (III)hlorid, fosfomilibdat,

vnilin, anisaldehid, 4-diazonijumbenzensulfonat, 4-

nitrofenildiazonijum tetrafluoroborat.

3. Metode:

a) TLC, jedno i dvodimenziolnalna

b) NMR, UV-VIS spektrometrija, masena spektrometrija,

GC-MS, HPLC..............

FENOLI: C6-C1

MONOHIDROKSILNI FENOLI:

Slabo se nalaze slobodni u biljkama. Većinom se

nalaze polimerizovani u formi MELANINA.

1. DIHIDROKSILNI FENOLI

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OHH3C

pirokatehol rezorcinol hidrohinon orcinol

2. TROHIDROKSILNI FENOLI

OH

OHHO

OH

OHHO

Floroglucinol, Glikozid FLORIN, u kori limuna

pirogalol

FENOLKARBONSKE KISELINE C6-C1

R

COOH

OH

COOHCOOH

HO OH

OH

R=H, p-

hidroksibenzojeva

kiselina; R= OH

protokatehinska kiselina;

R= OCH3, vanilinska

kiselina

Benzojeva

kiselina

Galna kiselina

COOH

OH

R

O

C

O

O

O

CHO

HO OH

OH

R= OH; getizinska

kiselina; R= H;

salicilna kiselina

Elagalna kiselina

COOH

OCH3

OH

H3CO

Siringinska kiselina

ALDEHIDI i ALKOHOLI FENOL

KARBONSKIH KISELINA

C

OCH3

OH

OH

Vanilin; Vanila planifolia

CH2OH

OH

CH2OH

OGlc

Salicil alkohol Salicin

Biosintetsko poreklo benzojeve kiseline i njenih derivata?

Ar-C1 substance (vanilin, benzojeva kiselina) mogu nastati

iz 3-dehidrošikimske kiseline (kao npr galna kiselina) ili iz

horizminske kiseline (salicilna kiselina). MeĎutim, generalno

oni nastaju degradacijom bočnog niza odgovarajućih cimetnih

kiselina.

ArC2, benzofenoni, nastaju uglavnom metabolizmom

acetata i malonata

Prosti fenoli najčešće nastaju iz benzojeve kiseline,

dekarboksilacijom. Npr. arbutin nastaje dekarboksilacijom 4-

hidroksibenzojeve kiseline

1. Arctostaphylos uva-ursi

(L.), Uvae Ursi Folium

O Glc

OH

OH

OH

Droge koje sadrže jednostavne fenole:

Arbutin hidrohinon

2. Filipendula ulmaria (L.) maxim

Rosaceae, Ulmariae ummitas

et folium .

CHO

OH

COOCH3

O Glc xyl

Salicil aldehid monotropitozid

3. Salix alba L. Salicaceae Salix

cortex, kora bele vrbe

O

O

O

OHO glc

salikortin

FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST I

PRIMENA

Terapeutski interes limitiran:

Najznačajnij: urinarno-antiseptički efekat

arbutina i antiinflamatorno delovanje

salicilat

FENILPROPANOIDI C6- C3

DERIVATI CIMETNE KISELINE

BIOSINTEZA FENILPROPANOIDA

1. FENILPROPANSKE KISELINE

(DERIVATI CIMETNE KISELINE)

COOH

Cimetna kiselina

C C

H

COOH

HC C

H COOH

H

Cis-cimetna kiselina Trans-cimetna kiselina

CH CH COOH

OH

R2R1

R1=R2 = H; p-kumarinska kiselina

R1= OH; R2 = H; kafena kiselina

R1=OCH3; R2 = H; ferulna

kiselina

R1=R2 = OCH3 ; sinapinska

kiselina

CH2OH

OCH3

OH

H3CO

Sinapil alkohol

OCH3

E-anetol

O

O

Miristicin

2. ALKOHOLI C6-C-3

3. ESTRI CIMETNIH

KISELINA

1. Estri sa alifatičnim

alkoholima:

• Mono- i di-

kafeoilvinska kiselina

(Vitaceae)

• Feruloilvinska

kiselina (Echinaceae)

• Kafeoiljabučna

kiselina (Parietaria

officinalis)

2. Estri kininske

kiseline

hlorogenska

kiselina

Depsidi:

rozmarinska

kiselina i

litospermična

kiselina

HO

HO

O

O COOHOH

OH

Rozmarinska kiselina

Estar kafene i -hidroksicimetne

kiseline. Primer depsidne veze.

Lamiaceae i Boraginaceae

HO COOH

OH

HO O O

OH

OH

Hlorogenska kiseliina

Estar kafene i hine kiseline

Sinteza hlorogenske kiseline

Sinteza rozmarinske kiseline

HO

HO

O

O

O

OHR1O

R2O

O

R3

OH

OH

R1-rha, R2=R3=H, Verbaskozid; R1=rha, R2=glc,

R3=H, Ehinakozid

GLIKOZIDNI FENILPROPANOIDNI

ESTRI

Echinacea spp., Asteraceae

. FARMAKOLOŠKA AKTIVNOST I

PRIMENA

Gikozidi fenilpropanoidnih estara:

inhibitori cAMP fosfodiesteraze, aldoza

reduktaze, 5-lipooksigenaze: foritiazid,

plantamajozid, verbaskozid...

Ispoljavaju antibakterijsku I

antifungalnu aktivnost.

Droge koje sadrže derivate cimetne kiseline

1. Cynara scolumus L, Asteraceae, artičoćoka

(list)

2. Rosmarinus officinalis L., Lamiaceae, (osušeni

vršni cvetovi)

OH

OH

RO COOH

OH

HO O O

R=H, hlorogenska kis.

R= kafeoil, Cinarin

KUMARINI

Kumarini su laktoni 2-hidroksi-Z-cimetne kiseline.

Kumarin (2H-1-benzopiran-2-on) izolovan 1820 g. Iz

Dipteryx odorata Willd., Fabaceae). Preko 1000

kumarina je izolovano. Najbrojniji su u familijama:

Fabaceae, Asteraceae, Apiaceae i Rutaceae.

Glukoza

hidroliza

KUMARIN

O O

H2O

H+

OH

COOHCOOHO

Glu

Hemijska struktura i klasifikacija

O O1

2

3

45

6

7

8 O O

R1

R2

R3KUMARIN

R1=R3=H, R2=OH - UMBELIFERONR1=R3=H, R2=OCH3, HERNIARINR1=R2=OH,R3=H, ESKULETINR1=OCH3,R2=OH,R3=H, SKOPOLETINR1=OCH3,R2=R3=OH, FRAKSETIN

Svi kumarini imaju 7-OH grupu.

Često se preniluju na položajima C6 ili C8.

Prenilovanjem nastaju policiklični furano- ili pirano-kumarini :

a. linearni: psoralen, imperatorin, ksantiletin

b. angularni kumarini(angelicin, visnadin)

OO O

R2

R1

R1=R2=H, PSORALENR1=OCH3, R2=H, BERGAPTENR1=H, R2/OCH3, KSANTOKSIN

O O

R1

R2

R1=R2=H, ANGELICIN

R1=R2=OCH3, PIMPINELIN

LINEARNI

FURANOKUMARINI

ANGULARNI

FURANOKUMARINI

BIOSINTEZA KUMARINA

Kao ostali fenilpropanoidi I kumarini potiću iz metabolizma

fenilalanina, preko cimetne , p-kumarinske ,kiseline.

COOH

OH

COOH

COOHOH O O

cimetna kiselina trans-2-kumarinska kis. cis-2-kumarinska kis. kumarin

COOH

HO

COOH

HO OHCOOH

OHHOO OHO

O OHO

HO

O O

MeO

HOO O

MeO

MeO

umbeliferon

eskuletinskopoletinskopolin

2,4-dihidroksicimetna kis.4-hidroksi cimetnakiselina

1. Antibiotici, fitoaleksini, inhibitori klijanja

2. Intermedijeri u biosintezi flavonoida i lignina

3. Protektivni vaskulalarni agensi (eskulin)

4. Fotosenzitozenzibilizatori (u terapiji vitiliga i psorijaze)

5. Inhibitori aldoza reduktaze (lečenje katarakte)

6. Inhibitori 5-lipooksigenaze (antiinflamatorno delovanje)

7. Koronarni vazodilatatori (visnadin, piranokumarin)

8. antihipertenici

9. Analgetici

10. Imunostimulatori i citostatici

Toksiĉni efekti: dermatitis, oštećenje jetre

(hepatonekroza), karcinogeneza, hemoragija.

FARMAKOLOŠKI ZNAČAJ I PRIMENA KUMARINA

KUMARINSKE DROGE

1. Meliloti herba- herba kokoca, ždraljevine, Melilotus officinalis (L.) Pallas, Fabaceae

2. Ammi visnagae fructus – plod visnage, Ammi visnaga Lam., Apiaceae

3. Hippocastani cortex-kora divljeg kestena, Aesculus hippocastanum L., Hippocastanaceae

4. Angelicae herba et radix – herba i koren angelike (anđeoski koren), Angelica archangelica L Apiaceae

5. Pilosellae herba et radix- Hiercium pilosella Asteraceae

1. , Melilotus officinalis (L.)

Pallas, Fabaceae Ammi visnagae fructus

Pilosellae herba et

radix-

Hippocastani cortex

LIGNANI, NEOLIGNANI, OLIGOMERI, NORLIGNANI,

LIGNOIDI (HIBRIDNI LIGNANI)

Biosintetsko poreklo lignana

LIGNANI, NEOLIGNANI, OLIGOMERI, NORLIGNANI,

LIGNOIDI (HIBRIDNI LIGNANI)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

8

8`

Fenilpropan dibenzilbutan

Lignani nastaju povezivanjem fenilpropanoida preko -

C-atoma boĉnog niza (8-8 veza)

Kondenzacijom fenilpropnaskih jedinica nastaju : lgnani, neolignani oligomeri, norlignani i lignoidi.

• Lignani: komponente nastale vezivanjem između β C-atoma bočnog niza dve jedinice fenilpropana (8-8, veza)

• Neolignani nastaju vezivanjem fenilpropanskih jedinica (8-3', 8-1‘, 8-O-4‘)

• Oligomeri nastaju kondenzacijom 2-5 fenilpropanskih jedinica • Norlignani su specifični za golosemenice i imaju C17 skelet. • Lignoidi (hibridni lignani), imaju mešovito biosintetsko

poreklo npr. Flavolignani, kumarolignani, ksantolignanoidi.

LIGNANI

1. Dibenzilbutani: najprostiji lignani (8-8„ veza) ciklizacijom

daju tri tipa monofuranoidnih lignana (9-O-9„; 7-O-9 „; 7-O-

7 „) i butirolaktoni. (1,2,3 4)

2. Ukoliko u ciklizaciji učestvuju aromatični C-atomi nastaju:

Jedan aromatični C-atom: arilnaftaleni (5)

Dva aromatična C-atoma: dibenzociklooktani (6)

3. Dvostrukom ciklizacijom izmeĎu 7-O-7 „ i 9-O-9 „ nastaju

furano-furanoid lignani (7)

STRUKTURNI TIPOVI LIGNANA

o

9`

9

o

9`

7

O

7

7`

1. MONOFURANOIDNI I BUTIROLAKTONSKI

LIGNANI

2

3

O

O

9`

butirolakton

1

4

O

O

Dibenzociklooktan

(6)

Furanofuranoid-

lignani (7)

Strukturni tipovi neolignana

O

O

O

Arilnaftaleni (5)

Kod neolignana postoji veliki broj kombinacija kuplovanja, a samim tim i veliki

strukturni diverzitet ove grupe jedinjenja

CH2OH

OCH3

OH

CH2OH

O

OCH3

CH2OH

O

OCH3

O

CH2OH

OCH3

O

CH2OH

OCH3

koniferil alkoholoksido-redukciona mezomerija

Lignani su široko rasprostranjeni i do sada je izolovano više

stotina jedinjenja iz oko 70 familija biljaka

BIOSINTEZA LIGNANA

Oksidacijom prekursora nastaju radikali koji omogućuju

veliki broj varijacija kuplovanja

A. Ekološka funkcija:

1. Antibakterijska

2. Antifungalna

3. “antifeedant” aktivnost

B. Farmakološka aktivnost

1. Semisintetski derivat podofilotoksina

2. Flavanolignani (S.marianum)

3. Enzimski inhibiori ( matairezinol inhibitor,cAMP fosfodiesteraza, justicidin

inhibitor lipooksigenaza)

4. Inhibitori zgrušavanja krvi , siringarezinol

5. Blokatori Ca kanala, trahelogenin

6. Antihipertenzivi, -D-glukozidi pinorezinola

7. Antiviralni agensi, nordihidroguaretična kiselina (NDGA)

8. Sinergisti insekticida (piretrina)furano-furani ulja susama.

9. Antiaalergici, neolignan kadsurenon

10. Specifični inhibitori faktora zgrušavanja krvi (PAF)

11. Značajna uloga u prevenciji ishranom kod karcinoma prostate, debelog

creva i dojke (estrogen-zavisni tumori)

BIOLOŠKI ZNAČAJ LIGNANA

LIGNANSKE DROGE • Podophyllium peltatum L. (Berberidaceae)

• Silybum marianum (Asteraceae)-hepatoprotektor

• Schizandra chinesis (Turcz) Baillon, (Schizandraceae), antitusv, hepatoprotektor (hepatitis), CNS stimulator

• Larrea divaricata Cav. Subsp. Tridentata (DC.) Felger&Lowe, Zygophyllaceae (antioksidans, anti-aging, lečenje dijareje, urinarnih infekcija)

• Hypoxis rooperi T.Moore, Hypoxidaceae (urinarne infekcije, hiperplazija prostate, karcinom prostate

• Litospermična kiselina i njeni derivati: dihidrobenzofuran nastala iz tri molekula kafene kiseline.

Najznaĉajniji lignani

Flavolignani-silibin

O

O

O

O

OCH3

OCH3

CH3O

OH

Podofilotoksin

O

O

O

O

OH

OCH3

OH

CH3O

peltatin

O

CH2OH

OCH3

OH

O

O

OH

OOH

OH

DROGA

PODOFILIN

Podofilin se dobija ekstrakcijom sa etanolom iz osušenog korena i rizoma

Podophyllum peltatum L. (Berberidaceae). Sadrţi 20% podofilotoksina, 10%

β-peltatina i 5%α-peltatina. Nekada se podofilin korstio kao jak purgativ.

Veoma je toksiĉan

Preparati na bazi podofilotoksina (0.5% alkoholni rastvor i 0.15-0.30%

podofilotoksin-kreama) koriste se protiv Condylomata acuminata, obolenje

koje se prenosi seksualnim putem, a koga izaziva papiloma virus.

Podofilotoksin zaustavlja transport nukleozida kroz ćelijsku membranu.

i peltatini i podofilotoksin deluju kao snaţni inhibitori na rast tumora.

Trans -laktonski prsten je esencijalan za antitumorsko delovanje. Posle

tretmana sa slabim bazama dolazi do epimerizacije u trans oblik koji je

farmakološki inaktivan.

Kao i kod vinblastina, vinkristina i kolhicina i podofilotoksin deluje tako što

se vezuje za tubulin i inhibira formiranje protofilamenata i mikrotubula.

Poofilotoksin uzrokuje kompletnu inhibiciju polimerizacije tubulina pri

koncentraciji od 5μM.

Pododfilotoksin se ne koristi kao lek u terapiji karcinoma, ali se njegovi

glikozidni deruvati: tenipozid i etopozid (derivati epipodo-filotoksina, koji je

C-9 β-hidroksi izomer podofilotoksina) koriste u terapiji malignih bolesti.

Tenipozid: u terapiji karcinoma bešike, a etipozid kod karcinoma pluća,

nekih vrsta leukemije i Hodţkinsove bolesti.

tenipozid etopozid

FLAVOLIGNANI

Silybimariae fructus

Silybum marianum (L.) Gaertn. Asteraceae,

plod badelja, šarenog čkalja, sikavice

Flavolignani; SILIMARIN (1.5 do 3%)

• SILIBIN- benzodioksan (1:1, smeša

dva izomera)

•SILIDIANIN-oksatriciklodecen

•SILIKRISTIN- dihidro-benzofuranska

struktura Silibin

O

OH

OOH

OH

O

OH

CH2OH

OH

OCH3

Silikristin

O

OH

OOH

OH

O

O

CH2OH

OCH3

OH

O

OH

O

HO

HO

OH

OH

taksifolin

O

HO

O

HO

OH

H

O

O

OH

HHO

OCH3

Silidianinkoniferil alkohol

CH2OH

OCH3

OH

Farmakološka aktivnost:

Antihepatotoksični efekat

Smanjuju brzinu alkoholom uzrokovane ciroze jetre

Inhibitori lipidne peroksidacije ćelijskih membrana

Skevindžeri slobodnih radikala

Stimulišu RNA polimerazu

Kompetitivni inhibitori amanita toksina

Netoksični su.

Primena:

Kod oštećenja jetre: hroničnih bolesti jetre i ciroze,

kod trovanja gljivom Amanita phaloides.

Slaba rastvorljivost flavanolignana limitira primenu

u obliku čajeva.

Schizandrae semen- seme šizandre

Biljka: Schizandra chinesis (Turcz.) Baillon,

Schizandraceae

Kineska puzavica.

Droga: osušeno seme i plod

Hemijski sastav: 30 lignoidnih komponenata

dibenzociklo-oktanske strukture.

Farmakološko delovanje:

Antihepatotoksično delovanje: inhibira

histopatološke promene u jetri i smanjuje

povećnje aktivnosti ALAT, indukovane

ugljentetrahloridom.

Inhibitori LP

Primena: U Kini se koristi u terapiji hepatitisa

različitog porekla

OCH3

CH3O

CH3O

CH3O

CH3O

Šizandrin

Dibenzociklooktanski tip

ELONGACIJA FENILPROPANSKOG NIZA

• U biljkama se veoma često odvija elongacija Ar-C3- tipa supstanci tako što se postupno vrši adicija C2-jedinice. NA taj način nastaju: STIRILPIRONI, STILBENOIDI, FLAVONOIDI I IZOFLAVONOIDI

• Mehanizam adicije C2 jedinice na bočni niz cimetne kiseline sličan je elongaciji u sintezi poliacetata: Prekursor se prevodi u estar CoA, a C-2 jedinice se obezbeđuju pomodu malonil-CoA. U nekim slučajevima se prvo vrši beta oksidacija do Ar-C1, a zatim dodavanje 3xC2 jedinice. NA ovaj način nastaju KSANOTONI.

FENILPROPANSKI DERIVATI NASTALI ELONGACIJOM

BOČNOG NIZA

OH

AS

O

Co

AS

O

OH

Co

O

OH

OO

O OH

OH

O

O

O

OH

OH

O

O O

O

OH

O

O

O

OH

O

OH

KSANTONI

FLAVONOIDISTILBENOIDI

STIRILPIRONI

+ 2 x C2beta-oksidacija

+ 3 x C2

+ 3 x C2

C2-malonil-CoA;

O

CoAS

OH

3 x malonil-CoA

O

OH

O

SEnz

O

O

SEnz

O

O

OH

OOH

HO

OH

Aldolnakondenzacija

O

O

HO

OH

OH

NARINGENIN

OH

HO

COOH

OH

Klajzenovakondenzacija

CO2

HO

OH

OH

REZVERATROL (STILBEN)

(FLAVONOID)

4-hidroksicinamoil-CoAnukleofilna adicija na

nezasiceni keton(Michael-ov tip)

O O

DIARILHEPTANOIDI I ARILALKANONI

OCH3

OH

O O

HO

CH3O

KURKUMIN

Farmakološki aktivna jedinjenja koja nastaju iz jednog ili dva molekula

fenilpropanoida (ferulna kiselina). Karakteristični su za familiju

Zingiberaceae

• kurkuminoidi

•Gingeroli

Curcuma domestica Val., C.longa

L., Zingiberaceae

STILBENOIDI

C6- C2 – C6

Fenolne komponente sa dva benzenska prstena premoštena etanskim ili

etenskim mostom.

1. BIBENZILI ILI STILBENI: karakteristični su za niže biljke: jetrenjače,

mahovine, a retki su u višim biljkama, gde se javljaju zajedno sa

odgovarajučim fenantrenskim derivatima. Američki indijanci su zbog

njihovog delovanja koristili mahovine u lečenju rana, opekotina i raznih

kožnih infekcija.

Lanularinska kiselina(Lanularia cruciata ).

Inhibitor rasta viših biljaka. Rasprostranjena u

svim jetrenjačama.

Trans-rezveratrol u eukaliptusu i grožĎu (Vitis

vinifera).

OHCOOH

HO

OH

OH

HO

Trans-rezveratrol je supstanca

karakteristična za plod vinove loze,

Vitis vinifera. NaĎen je i u

eukaliptusu. Deluje kao fitoaleksin.

In vitro eksperimenti na životinjama

ukazuju na preventivni efekat kod

ateroskleroze. Deluje kao snažan

antioklsidans i inhibira agregaciju

krvnih pločica, i sintezu tromboksana

A2 i leukotrijena.

HO

OH

OH

KSANTONI

Aglikoni i O-glikozidi ksantona su slabo rasprostranjeni i ograničeni na

mali broj familija (Clusiaceae i Gentianaceae). MeĎutim njihovi C-

glikozidi su mnogo češći i naĎeni u oko dvadeset familija.

Ksantoni nastaju ciklizacijom benzofenona, kao posledica adicije C2-

jedinice (Malonil-CoA) na C6-C1 prekursor (benzojeva kiselina dobijena

skraćenjem lanca cimetne kiseline).

Gentizin

Gentiana lutea

(Gentianaceae)

OH3CO

OH

OH O

Farmakološko delovanje:

1. Inhibitori monoaminooksidaza (MAO).

2. Antipsihotici

3. Citostatici (psorospermin)

4. Mutageni

5. Antiinflamatorna sredstva

6. Antifungalne supstance

Mangifera indica

Mango drvo

Mangiferin

OHO

OH

OH O

OH

Glu

FARMAKOLOŠKO DELOVANJE

• sedativno

• relaksantno i antikonvulzivno

•Kavapironi (DHK, DHM), deluju kao analgetici i

lokalni anestetici

• Dobro podnošljivi sedativi kod nepsihotične

anksioznosti. Ne izazivaju zavisnost i nemaju sporedna

dejstva

• U Nemačkoj se koriste kao alternativni lekovi

tricikličnim antidepresivima i benzodiazepinima.

• Na tržištu se nalazi oko 15 različitih standardizovanih

ekstrakata uglavnom kod poremećaja sna i anksioznosti.

STIRILPIRONI

mono- i di-nezasićeni -pironi,

supstituisani sa stiril- i fenil-

grupama

KAVA-KAVA RADIX

Piper methystici rhizoma Piper

methysticum G. Forster,

Piperaceae

OCH3

HOO

CH3O

O O

OCH3

Kavain Jangonin

FLAVONOIDI

C6 – C3 – C6

Flavan (2-fenilhroman)

Danas je poznato preko 4000 flavonoida koji su prema stepenu

oksidacije centrlnog piranskog prstena podeljeni u 12 klasa:

HO

AB

1

23

456

78

1`

2` 3`

4`

5`6`9

10

1. 2-fenilbenzopirilinijum katjon, antocijanidini

2. 2-fenilhromoni: flavoni, flavonoli (njihovi dimeri),

flavanoni, dihidroflavonoli, izoflavoni, izoflavononi

3. 2-fenilhromani: flavani, flavan-3-oli, flavan-3,4-dioli

4. Halkoni i dihidrohalkoni (otvoreni piranski prsten)

5. 2-benziliden kumaranoni (auroni)

OSNOVNE KLASE FLAVONOIDA

FIZIĈKO-HEMIJSKE KARAKTERISTIKE FLAVONOIDA:

1. RASTVORLJIVOST:

2. Lipofilni u dihlormetanu

3. Hidroflni u metanolu, metanol:voda, aceton

4. Oslobaţanje aglikona: hidroliza (bazama, kiselinama i enzimima)

RAZDVAJANJE SMEŠE FLAVONOIDA

1. Hromatografija na stubu (poliamid, sefadeks, celuloza)

2. HPLC (rastvaraĉi: voda, acetonitril, tetrahidrfuran, metanol,

sirćetne kiselina)

3. Preparativna papirna hromatografija (PPC) i preparativna TLC

(PTLC)

KARAKTERIZACIJA

• Bojene reakcije: direktno u vidljivoj obalsti, pomošu hromognih

reagensa: Naturstff reagens A, FeCl3, , pare NH4, anisaldehid,

AlCl3)

• Reakcije: cijanidna proba, proba sa Mg opiljcima, proba sa ZN

opiljcima u prisustvu HCl

STRUKTURNA ANALIZA

• HIDROLIZA: aglikon i šećerna komonenta

• NMR, MS, UV-VIS, TLC, HPLC

KARAKTERIZACIJA

• Bojene reakcije: direktno u vidljivoj obalsti, pomošu hromognih

reagensa: Naturstff reagens A, FeCl3, , pare NH4, anisaldehid, AlCl3)

• Reakcije: cijanidna proba, proba sa Mg opiljcima, proba sa ZN opiljcima

u prisustvu HCl

STRUKTURNA ANALIZA

• HIDROLIZA: aglikon i šeĊerna komonenta

• NMR, MS, UV-VIS, TLC, HPLC

BIOSINTEZA FLAVONOIDA

O

O

A

B

ACETOGENINSKI

PUT BIOSINTEZE

PRSTEN A

PUT ŠIKIMSKE

KISELINE

PRSTEN B

3 malonil CoA + 4-kumaroil-CoA

tetrahidroksihalkoni

dihidroflavoni izoflavoni flavoni

dihidroflavonoli

leukoantocijanidini

antocijanidini

flavonoli

katehini

procijanidini

BIOSINTEZA

FLAVONOIDA

O-

O

CoAS O

+

O

CoAS

OH

3 X

4-kumaroil CoA

malonil CoA

OHHO

OH O

OH

4,2`,4`,6`-tetrahidrohalkon

4,6,4`-trihidrohalkonO

OH

HO

O

OH

izoflavoni (genistein)

flavoni(apigenin)

naringenin

(2S)-flavanon

( )

OHO

OH O

OH

OH

(2R,3R)-dihidrokamferol

dihidroflavonoli

OHO

OH O

OH

OH

flavonoli(kamferol)

OHO

OH

OH

OH

OH

leukoantocijanidini(leukopelargonidin)

OHO

OH

OH

OH

flavan-3-ol(afzelhin)

OHO

OH

OH

OH

+

antocijanidini(pelargonidin)

propelargonidin-B3 (dimer)proantocijanidini

pelargonidin-3-glukozid

1

23

4

5

6

?

7

?

FARMAKOLOŠKI ZNAĈAJ FLAVONOIDA

1. Uticaj na fragilnost i permeabilnost krvnih sudova

2. Uticaj na prodikciju toksičnih kiseoničnih radikala i peroksidaciju lipida

3. Inhibitori enzima:

• Histidin dekarboksilaza (kvercetin i naringeni)

• Elastaza

• Hijaluronidaza (flavoni i proantocijanidini)

• katehol-O-metiltransferaza

• cAMP fosfodiesteraze

• Aldoza reduktaze (kvercetin i metoksiflavon)

• Protein kinaze (luteolin)

• 5-lipooksigenaze, ciklooksigenaze

4. Aktivatori enzima: Prolin hidroksilaza (proantocijanidini)

5. Antinflamatorni agensi

6. Antialergeni

7. Hepatoprotektori

8. Antispazmodici, citostatici, antimutageni i mutageni (flavonoli) itd.

TERAPEUTSKI ZNAĈAJ FLAVONOIDA:

• insuficijencija limfnih i venskih krvnih sudova: umor nogu,

parestezija, sindrom nemirnih nogu. Insuficijencija koronarnih i

cerebralnih krvnih sudova

•Kod akutnih obolenje hemoroida

•Tretmanu fragilnih perifernih kapilara

•Lečenju simptoma cirkulrnog poremećaja retine

•Tretmanu limfoedema ramena posle terapije karcinoma dojke

Najznaĉajniji flavonoidi na trţištu

Flavonoidi agruma

Citroflavonoidi iz Citrus spp.:

Flavanoni: hesperidin (hesperetin-7-

O-rutinozid), neohesperidin,

naringin, eriodiktin, eriocitrin

Falvoni: diosmin (diosmetin-7-O-

rutinozid),

Flavonoli: rutin (kvercetin-7-O-

rutinozid)

Primena. U terapiji hronične

insuficijencije venskih i limfnih

krvnih sudova, aktnog napada

hemoroida i fragilnosti krvnih

sudova.

Rutin (kvercetin-3-O-rutinozid)

Dobija se iz:

a. Sophora japonica, Fabaceae,

japanska pagoda (15-20%

rutina)

b. Fagopyrum esculentum

Moench., F.tataricum (L.)

Gaertn., Polygonaceae , list

heljde, (5-8% rutina)

c. Eucaliptus macrooohyncha F.

Muell., Myrtaceae, List

eukaliptusa (10% rutina)

Ponekad se daje u kombinaciji sa

alkaloidima (vinkamin) kod

indikovane senilne cerebralne

insuficijencije.

ANTOCIJANIDINI

OHO

OH

OH

OH+

2-fenilbenzopirilijum-oksonijum

jon-flavilijum katjon

Anthos –cvet, Kuanos : plav.

Grupa u vodi arstvornih pigmenata

odgovorna za crvene, plavr,

purpurne, ljubičaste boje cvetova i

plodova.

Rasprostranjeni u svim

skrivenosemenicama izuzev reda

Caryophyllales (izuzetak su

familije Caryophyllaceae i

Molluginaceae). Pored cvetova i

plodova, antocijani se mogu naći

u listićima, listovima, peteljkama

čak i korenu (rotkva) ili u

lukovici (crveni luk).

Znaĉaj antocijana:

Ekološka funkcija: privlaĉe bojom

inskete i pomaţu oprašivanje.

U proizvodnji hrane: Znaĉjni

supstituenti sintetskih boja u

tehnologiji hrane.

U farmaciji: fitopreparati za

leĉenje fragilnosti perifernih

kapilara i vena.

+

6`

R1

OH

R2

O

OH

HO

OH

1

2

3

45

6

7

8

1`

2`3`

4`

5`

Osobine: nestabilni zbog visoke reaktivnosti flavilijum jona.

Najĉešće sa šećerom na poloţajima 3 i 7. Ĉesto acilovani sa fenil

propenskim kiselinama (p-kumarinska, kafena, ferulna),

benzojevim kiselinama ( galna kiselina) i alifatiĉnim

dikarbonskim kiselinama.

Antocijnin R1 R2

Pelargonidin H

H

Cijanidin OH

H

Peonidin OCH3

H

Delfinidin CH3

CH3

Fiziĉko-hemijska karakteristike antocijana

2-fenilbenzopirilijum katjon se ponaša kao slaba dvobazna

kiselina i jak elektrofil.

•U kiseloj sredini (pH<3) katjonski stabilan, crveno obojen

oblik

•U slabo kiseloj srdini (pH 4-6) gubi jedan ili oba protona i

prelazi u hinoidnu strukturu plave boje.

•Hidriranjem nastaje karbinol pseudobaza koja je bezbojna i

u ravnoteţi je sa odgovarajućim halkonom (bezbojan)

O

OGlc

O

OGlc

O-

OH

O

OGlc

O

OGlc

OH

+

O

OGlc

HO

OGlc

O

O

O-

OGlc

O

OGlc

OGlc

OGlc

HO O

OHO

OGlc

OGlc

OH

OH

OH

OGlc

HO

OGlc

O

OH

- H+

- H+

- H+

- H+

- H+

+ H2O

katjonski oblik (crveni)

anhidrovane baze (plave)

karbinol-pseudobaza(bezbojna)

halkon ( bezbojan)

+

+

EKSTRAKCIJA I KARAKTERIZACIJA ANTOCIJANA

1. Ekstrakcija: alkoholom u prisustvu male koliĉine HCl (0.1-1%) ili

nekih drugih organskih kiselina. Veoma nestabilna jedinjenja

ĉuvaju se na niskim temperaturama u teĉnom azotu, u mraku.

2. Industrijska ekstrakcija u vodenoj sredini u prisustvu

sumpordioksida i neortganske kiseline. Ultrafiltracija na membrani

celuloze i jonoizmenjivaĉka hromaografija.

3. Razdvajanje antocijana hromatografskim tehnikama: kolonska

hromatografija (na poliamidu), preparativna TLC, na celulozi i

semiprepartivna HPLC.

4. LC-MS, MS-MS

5. Kvantitativno odreĊivanje spektrofotometrijski.

FARMAKOLOŠKE AKTIVNOSTI I PRIMENA:

1. Delovanje na krvne sudove objašnjava se inhibicijom

kolagen-degradabilnih enzima (elastaza, kolagenaza) i

uĉešćem kolgena u permeabilnosti vaskularnih zidova

2. Antioksidantna aktivnost

3. Uĉešće u regeneraciji rodopsina (borovnica)

1. Vaccinium myrtilillus L.,

Ericaceae – borovnica

2. Vaccinium macrocarpon

Aiton, Ericaceae. Brusnica

3. Ribes nigrum L.,

Grossulariaceae, crna ribizla

4. Vitis vinifera L. (tinctoria,

var.) Vitaceae, loza

5. Sambucus nigra L.,

Caprifoliaceae

DROGE KOJE SADRŢE

ANTOCIJANE

IZOFLAVONOIDI (3-fenilhromani)

IZOFLAVONOIDI Ar-C3-Ar

(3-fenilhromani)

Do sada utvrĎeno 870 strukturnih tipova

izoflavonoida koji su ograničeni na mali broj

vrsta:

Gimnosperme: Podocaepus i Juniperis

Angiosperme: Iris spp., Wyiethia sp.

Specifični za familiju Fabaceae.

1. IZOFLAVONI

2. ITOFLAVANONI

3. IZOFLAVENI

4. IZOFLAVANI

Sloţene forme:

1. Prterokarpani

2. Kumaranohromoni

3. Policikliĉni derivati:

rotenoidi O

R2

HO

OOR1

R1=R2=H diadzein

R1=CH3; R2= H formononetin

R1=H; R2=H, genistein

IZOFLAVANONI

51 supstanca. Znaĉajne antifungalne

aktivnosti. Najznaĉjniji izvor rizom

Irisa. Deluju kao FITOALEKSINI.

Poseduju estrogensku antifungalnu i

insekticidnu aktivnost.

BIOLOŠKE AKTIVNOSTI IZOFLAVONOIDA:

1. Estrogenska aktivnost : daidzein, genistein i njihovi

glikozidi ĉiji sadrţaj u soji iznosi i do 3g/Kg. Poznato

je da se vezuju za estrogenske receptore i ispoljavaju

slabu estrogensku aktivnost. Deluju kao inhibitori

enzima tirozin kinaze.

2. Kod ţivotinja utvrdjeno antikancerogeno delovanje

izoflavonoida soje na karcinom prostate. Utvrdjeno

smanjenje tegoba PMS i rizika od osteoporoze kod

ţena.

3. Kao fitoestrogeni mogu biti opasni po zdravlje male

dece?

FLAVONI I FLAVONOLI

O

OOH

HO

R

R`

OHR=R’¨=H; APIGENIN

R=OH; R’=H; LUTEOLIN

R=R’= OCH3; TRICIN

O

OOH

HO

OH

R

R`

OH

R=R’¨=H; KAMFEROL

R=OH; R’=H; KVERCETIN

R=R’= OCH3; MIRICETIN

GLIKOZIDI

O-GLIKOZIDI

C-GLIKOZIDI

O

OOH

HO

R

OH

CH2OH

R=H VITEKSIN

R=OH; ORIENTIN

C-glikozidi

O

OOH

HO

O Glu Rha

OH

OH

Rutin: kvercetin-3-0-rutinozid

Glu-glukoza

Rha-ramnoza

Glu-Rha- rutinoza

Farmakološki značaj:

•Pojačavaju otpornost krvnih sudova

•Antiinflamatorno delovanje

•Hepatoprotektivno delovanje

•Inhibitorni efekat na enzime: aldoza reduktaza (lečenje

katarkte); XOD (lečenje gihta, bubrežnih kamenaca, ishemične

miokardije); c-AMP i c-GMP fosfodiesteraze, Cyt P450, alkalne

fosfataze.

•Citotoksičnost na ćelije Ascites karcinoma i P-388 limfocitne

leukemije

•Antioksidantni efekat

•Antiseptici.

FLAVONOIDNE DROGE

1. Betulae folium, gemmae, list i lisni

pupoljci breze.

2. Sambuci flos – cvet zove,

Sambucus nigra L.,

3. Tiliae flos – cvet lipe, Tilia

plathyphyllos Scop., T.cordata

Miller Tilliaceae

4. Crataegi folium, flos et fructus-

cvast, list i plod gloga Crataegus

monogyna Jaquin., C.oxycantha

L., Rosaceae

5. Passiflorae herba – herba pasiflore,

Passiflora incarnata L. ,

Passifloraceae,

6. Chamomillae romanae flos-

7.- Equiseti herba- herba rastavića

FLAVANOLI I FLAVANONI

OH

H

H

OOH

H

H

(2S)-flavanon (2S, 3R)-dihidroflavanol

OH

H

H

OH

HO

R

OH

R=H; naringenin

R= OH; eridiktiol

OH

OH

OOH

H

H

OH

HO

Taksifolin (dihidrokvercetin)

Farmakološka aktivnost: antimikrobno, citotoksično,

antinflamatorno.

BIFLAVONOIDI

Dimerni oblici flavona i flavanona, najĉešće oksidovani na

poloţajima 5, 7 i 4,.

O

R2

HO

O

OH

O

O

HO

OH

AMENTOFLAVON

Karakteristiĉni su za 20 familija golosemenica. Prirodni

fungicidi.

Farmakološka svojstva: jaĉaju krvne sudove, inhibiraju aldoza

reduktazu, inhibiraju dejstvo histamina. Deluju

hepatoprotektivno, stimuliĉu rad srĉanog miĉića

TANINI

HIDROLIZUJUĆI

TANINI Estri fenolnih kiselina i šećera:

1. Galotanini: estri galne kiseline i

ugljenih hidrata

2. Elagatanini: estri elagne

kiseline i ugljenih hidrata

3. Estri fenolnih kiselina koji ne

sadrţe ugljene hidrate

KONDENZOVANI TANINI:

Sadrţe monomere:

1. Katehine (flavan-3-oli)

2. Leukoantocijanidine

(Flavan-3,4-dioli)

MEŠOVITI TANINI:

Smeša hidrolizujućih

i kondenzovanih

tanina.

PSEUDOTANINI:

Estri galne i fenolkarbonskoh

kiseline sa glukozom (nalaze

se zajedno sa purinskim

alkaloidima)

1. HIDROLIZUJUĆI TANINI

HOOC

HO

HO HO

COOH

OH

OHHO

HO

HO

O

O

O

O

OH

OH

O

OH

COOH

HO

OH

OH

(s)-heksahidroksidifenska kiselina

ELAGNA KISELINAFLAVAN-3-OL

6`

5`

4`

3`

2`

8

7

6

5 4

3

2

GALNA KISELINA

O

OG

OG

OG

OGOG

G-galoil ostatak.

Osnovna komponenta

PENTAGALOILGLUKOZA, za koju su

depsidnim vezama vezani molekuli

GALNE KISELINE.

O

OH

OHO

O

O

HO

HO

HOOC

HO

HO HO HO OH

OH

COOH

Laktonizacija

ELAGNA KISELINA(s)-heksahidroksidifenska kiselina

1,2,3,4,6-penta-O-galoil--D-glukoza

1(x3)

HO

HO

HO

O

O

OH

OH

OH

OHO

HOOH

O

O1-O-galoil-D-glukoza

=glukoglin=1

=glukoglin=1

1-O-galoil-D-glukoza

O

OH

HOHO

OH

O

O

OH

OH

OHUDP

UDP-glukoza

kafena kiselina protokatehinska kiselina

COOH

OH

OH

COOH

OH

OH

COOH

OH

OH

OH

3-dehidrosikimska kiselina

O

OH

OH

COOH

Postoje dva puta biosinteze:

a) Dominantni put kod mikroorganizama i

viših biljaka direktno iz 3-DHŠK.

b) Alternativni put kod nekih viših biljaka

A

B

A. GALOTANINI: Složeni molekli nastaju fromiranjem C-3, C-4 i C-6

bočnih meta i para depsidnih veza sa nekoliko molekula galne

kiseline. Rasprostranjeni u familijama: Fagaceae, Ericaceae,

Geraniaceae...

B. ELAGITANINI: nastaju C-2-C2, oksidativnim kuplovanjem galoil-

jedinica što dovodi do stvaranja dikarboksil-heksahidroksidifenoil

jedinica (HHDF).

B. Daljom oksidacijom HHDF estara do dehidroheksahidroksi-

difenoil homologa (DHHDF) nastaju dehidroelagitanini (geranin)

ili ukoliko doĎe do otvaranja prstena ili intramolekulskog

premeštanja nastaju homolozi hebulinske kiseline.

Hebulinska kiselina

O

COOH

HOOC

HO

O

OH

OH

COOH

pedunkulagin

Intermolekulsko oksidativno kuplovanje (C-C ili C-O-C) dovodi

do stvaranja ogromnog broja oligomernih tanina molekulskih

masa 200-5000. (Oligomerni tanini prvi put su izolovani iz vrsta

roda Agrimonia) Do sad je opisano oko 150 strukturnih tipova

KONDENZOVANI TANINI

(PROANTOCIJANIDINI)

Monomerne jedinice oligomernih, kondenzovanih tanina su

flavan-3,4-dioli: C-4 OH grupa lako daje karbokatjon koji reaguje

sa nukleofilima na C-8 ili C-6 flavan-3-ola.

2R, 3R serijaR1=R2= H epiafzelehin

R1=OH, R2= H, epikatehin

R1=R2=OH, epi galokatehin

2R, 3S serijaR1=R2= H afzelehin

R1=OH, R2= H, katehin

R1=R2=OH, galokatehin

cis-izomer

Trans-izomer

3

2

3

2OHO

OH

OH

R1

OH

R2

R1

OH

R2

OHO

OH

OH

R

OH

OHO

OH

H

OHH

OHH

Procijanidin B-1

OHOH

OHO

OHOH

OH

3

2OHO

OHOH

OH

OH

Proantocijanidini B: prosti dimeri B-1, B-2,

B-3 ili B-4 nastali vezivanjem dve jedinice:

(2R, 2S)-(+)-katehina ili (2R, 3R)-epikatehina,

C4-C8 vezom kod (B-3 i B-4) ili (B-1 i B-2)

konfiguracije

Proantocijanidini A: su dimeri sa dvostrukim

interflavonoidnim vezivanjem C4-C8 i C2-O-

C7). Najpoznatiji je eskuletin iz kestena

(Aesculus sp.)

Procijanidin B-2

OHOH

OHO

OHOH

OH

3

2OHO

OHOH

OH

OH

PROCIJANIDIN A-1 ( ) i A-2 ()

8

4

7

HO

OH

O

OH

OH

O3

2OHO

OHOH

OH

OH

8)-katehin4epikatehin-(- )8Epikatehin-(4

OH

OHO

OH

OH

HO

OHOH

OHO

OHOH

3

2OHO

OHOH

OH

OH

Oligomeri: nastaju vezivanjem

dodatnih flavonoidnih jedinica:

C-1 trimeri, C-2 trimeri itd. Grupu

A karakterišu dve veze izmedju

monomernih jedinica)

Polimeri: sastoje se iz više od

50 monomernih jedinica.

Najrasprotranjeniji su poli-

epikatehini i procijanidin-

prodelfinidin kopolimeri.

Interflavonoidna veza je C4-C8.

Flavonoidni monomeri mogu

da se vezuju sa kafenom

kiselinom i daju laktone

(cinhonain)

Kondenzovani tanini mogu

postojati i u obliku galoil estara

(Rheum palmatum)

Hidroliza proantocijanidna

ANTOCIJANIDIN

O

OH

HO

OH

OH

OHOH

OH

O

OH

HO

OH

KATEHIN

+OH

OHO

OH

OH

HO

OH

OH

OHO

OHOH

2

3

OHO

OHOH

OH

OHOH

Procijanidin B-1

BIOLOŠKA ULOGA TANINA

Precipitacija proteina u površinskim slojevima (adstringentni

efekat). Hidrlizujući proteini se reverzibilno, a kondenzovani

ireverzibilno vezuju za molekule proteina.

Terapeutsko delovanje vezano za adstringentni efekat:

• Vazokonstriktori površinskih kapilara

•Pojaĉavaju regeneraciju tkiva kod površinskih rana i

opekotina

•Interno deluju kao antidijarojici

•Antiseptici (baktericidi i fungicidi) u terapiji dijareje i

dermatitisa

Antioksidantni efekat: inhibicija LP, “hvatači” kiseoničnih

radikala.

Inhibicija enzima: 5-lipooksigenaze (graniin i korilagin),

angiotenzina (enzima koji aktivira hijaluronidazu i

glukoziltransferazu), piruvat kinaza C, sangvin H-6,

histidindekarboksilaza

Inhibicija replikacije nekih virusa, (inhibicija reversne

transkriptaze)

Protektivni efekat na vaskularni sistem

Toksiĉnost zapaţena kod nekih ţivotinja.

TANINSKE DROGE

1. Galla haleppensis-alepska šišarka

2. Tormentillae rhizoma – rizom trave od

srbobolje, Potentilla erecta (L)

3. Myrtilli fructus, Vaccinium myrtillus,

Ericaceae (10%)

4. Hamamelidis folium, Hamamelis

virginiana, Hamamelidaceae (7%)

5. Rathanie radix, Krameria triandra,

Krameriaceae (10%)

6. Katehu- dekokt Acacia cvathechu,

Mimosaceae (30%)

7. Quercus cortex- kora hrasta lužnjaka i

kitnjaka, Quercus robur L., Q.petraea

8. Hamamelidis folim, cortex- Hamamelis

virginiana L., Hamamelidaceae

POLIKETIDI

HINONI

BENZOHINONI

OH

O Glu

Arbutin (Anthropodae)

NAFTAHINONI

O

OOH

Juglon (Juglans regia)

ANTRAHINONI

Leguminosae (Cassia sp.); Liliaceae (Aloa sp.);

Polygonaceae (Rheum, Rumex sp.); Rubiaceae;

Scrophuariaceae (Digitalis sp.)

OH

R

O

O

OH

CH3

12

3 4 56

789

1011

12

R= H, HRIZOFANOL

R= OH, EMODIN (1,3,8-TRIHIDROKSI-6-METIL-ANTRAHINON

BIOSINTEZA POLIKETIDA

CH3 COSCoA CH3 CO CH2 COSCoA CH3 CH2 CH2 COSCoA

H3C C

OH

CH2

CH2 COOH

COOHCH3 CO CH2 n+ 1

COOH CH3 CH2 2n+1COOH

+C2redukcija

+ C2n

+ C2

redukcijan

TERPENI POLIKETIDI I AROMATICNA JEDINJENJA

MASNE KISELINE

Acetil-CoA koji nastaje oksidacijom šedera predstavlja osnovnu jedinicu u biosintezi velikog broja prirodnih jedinjenja. Kondenzacijom acetatnih jedinica nastaju ili linearni dugolančanai molekuli ili pak ciklične strukture. Birch i Robinson (1950 g.) nezavisno jedan od drugog objavili su radove u kojima se acetatne jedinice vezuju jedna za drugu gradedi -poliketo metileneske kiseline, koje kondenzacijom daju aromatična jedinjenja pri čemu se na svakom drugom C-atomu nalazi O-atom. Ovde su uključene reakcije aldolne kondenzacije, alikilovanja, redukcije, dehidratacije i oksidacije. Na taj način nastaje ogroman diverzitet nastalih produkata (masne kiseline, terpenoidi , hromoni, izokumarini itd. Formiranje aromatičnog prstena iz poli--ketotioestara uobičajeno je kod bakterija, lišajeva i gljiva (toksini i antibiotici). U višim biljkama ovaj put je prisutan kod limitiranog broja prirodnih proizvoda koji uključuje naftohinone, antrahinone, hromone i depside. S druge strane on je veoma čest kod mešovitih metabolita koji delimično nastaju iz acetata (flavonoidi, ksantoni, stilbenoidi, neki antrahinoni i dr).

BIOSINTEZA POLIKETIDA

HINONI

Hinoni su kiseonična jedinjenja, oksidovani homolozi aromatičnih derivata koji u osnovi imaju o- ili p-hinonsku strukturu.

Do sada je opisano oko 1200 hinonskih struktura, uglavnom u biljkama iako se mogu nadi i kod nekih bezkičmenjaka (Arthropoda i Echinodermata)

Prosti benzohinoni su karakteristični za Arthropode i retko kod viših biljaka (Myrsiniaceae, Primulaceae, Boraginaceae)

Naftohinoni se nalaze uglavnom u gljivama i sporadično kod skrivenosemenica.

Antrahinoni su široko rasprostranjeni u gljivama I lišajevima. U višim biljkama u familijama (Rubiaceae, Fabaceae, Polygonaceae, Rhamnaceae, Liliaceae, Scrophulariaceae idr.)

O

O

1

2

3

4

5

6

O

OO

O

O

O

1

2

3

45

6

7

8 9

10

O

O

O

O

OO

O

OH

p-hinon

(1,4-diketo-cikloheksa-2,5-dijen)

o-hinon

(1,2-diketo-cikloheksa-3,5-dijen) naftahinon

antraciklinonantrahinon

miltionon (abijetinski hinon)

naftadiantron

BIOSINTEZA ANTRAHINONA

1.Poliketidni put-DOMINANTAN PUT

2.Put mevalonske i horizminske kiseline

(Rubiacae)

3.Put 4-hidroksibenzojeve kiseline: naftohinoni

(Boraginaceae)

1. Poliketidni put

O

O O CH3

COOH

O

O

O O

O

OOH

OH

COOCH3

CH3

O

O

OH OH

CH3

OO

O

OO

O

COOH

O

CH3

Aloesaponarin-1

Krizofanol

OSOBINE

Osobine hinona: transformacija u hidrohinone, što ih čini

blagim oksidujućim agensima i nukleofilima

Ekstrakcija hinona: nerastvorni u vodi, rastvorni u organskim

rastvaračima. Neki (benzohinoni i naftohinonbi) isparljivi i

mogu se izolovati metodama destilacije,

Karakterizacija bojenim reakcijama (Borntrager-ova reakcija

u alkalnim rastvorima) razvijaju se boje od narandžaste do

crvene u zavisnosti od strukture

Kvantitativno odreĎivanje: spektrofotometrijski i HPLC

tehnikama

BIOLOŠKE AKTIVNOSTI:

Benzohinoni: nemaju izražene biološke aktivnosti ali

lako prelaze u hidrohinone (arbutin) koji ispoljavaju

faramakološka delovanja

Naftohinoni: deluju kao snažni baktericidi i fungicidi.

Citotoksični su. Deluju antiviralno.

Antrahinoni: laksativi,

Primena kao prirodne boje posebno u kozmetologiji.

Mnogi su alergeni deluju kao hapteni (jagorčevina,

Primula abconica)

Izazivaju: urtikarije, konjuktivitis, nazalne reakcije,

eritema dermatitis.

STRUKTURA ANTRAHINONSKIH GLIKOZIDA

Antroni i antranoli – redukovane forme

Antrahinoni – oksidovane forme

Diantroni: homo- i heterodiantroni

OO

O

oksidacija

OH

O

O

dimerizacijaantrahinon

antronantranol

diantron

O

O

OHOH

R1R2

12

3

45

6

7

8 9

10

R1=H, R2=CH 3: krizofanol

R1=H, R2=CH 2OH, Aloe-emodin

R1=H, R2=COOH, ReinR1=OH, R2=CH 3: emodin

OH O OH

COOH

COOH

OOH OH

10

Senidini A,B

O OH

CH2OHglc H

OH

Aloini, A, B

O O OH

COOHglc H

Glc

Reinozdi, A, B

O O OH

COOH

O

Glc

Rein-8-glukozid

FARMAKOLOŠKO DELOVANJE ANTRAHINONA

LAKSATIVI (PURGATIVI): Aktivni su redukovani oblici aglikona, 1,8-

dihidroksiantroni, koji regulišu promet metabolita kroz zidove creva i

pojačavaju motilitet i peristaltiku creva, što se manifestuje njihovim

laksativnim efektom. O-glikozidi diantrona i antrahinona i C-glikozidi

antrona, hidrolizuju dejstvom -glukozidaze u debelom crevu i

osloboĎeni antrahinoni se redukuju i ispoljavaju lakstaivno dejstvo.

Rein antroni: deluju direktnim kontaktom na epitelne ćelije mukoze

creva. Deluju citotoksično.

Antrahinonski glikozidi: utiču na apsorpciju vode i elektrolita. Inhibitiori

Na-K ATP-aze u enterocitima. Povećavaaju sekreciju kalijuma u

intestuinalnoj mukozi. Deluju na sintezu prostaglandina i transport

kalcijuma.

Rizici primene antrahinona:

Kontraindikacije: razni oblici opstrukcije, ulceracija i inflamacija organa

digestivnog trakta. Ne daju se deci mlaĎoj od 12 godina i trudnicama.

Duža primena može dovesti do: disbalansa elektrolita, deficita kalijum

što izaziva poremećaj rada srca, slabost mišića, lenjosti creva,

OSTALA FARMAKOLOŠKA DELOVANJA

•Antioksidativnu aktivnost

•Antivirusni efekat

•Antibiotski efekat

•Antimikrobnu aktivnost

•Antikancerogeni efekat

•Terapija pelagre

•Terapija kamena u bubregu

NAFTAHINONSKE I ANTRAHINONSKE DROGE

1. Droserae herba – herba rosulje, Drosera

rotundifolia L, Antispazmodik

O

OOH

plumbagin

1. Juglandis folium, pericarpum, Juglans

regia L,antimikrobno i adtringentno

OH O Glu

OH

4-D-glukozid- -hidrojuglon

ANTRAHINONSKE DROGE

1. Sennae folium – list sene Cassia angustifolia Valh., C.

acutifolia Del. Fabaceae

2. Frangulae cortex- kora krušine, Frangula alnus Mill.

Syn. Rhamnus frangula L., krušina

3. Cascara sagrada , Cascarae cortex- kora kaskare,

Rhamnus purschianus DC.,

4. Aloe barbadensis i Aloe capensis

5. Rhei rhizoma – rizom reuma

6. Rhei rhizoma – rizom reuma, Rheum palmatum L.,

Rheum officinale

NAFTODIANTRONSKE DROGE

Hyperici herba – herba kantariona, Hypericum

perforatum L., Hypericaceae

OH O OH

R

CH3

OHOOH

HO

HO

R=CH3, Hipericin

R=CH2OH, pseudohipericin

OHO

O O

HIPERFORIN

ORCINOLI I FLOROGLUCINOLI

KANABINOIDI- KOMPLEKSNI DERIVATI

ORCINOLA

CoAS

heksanoil-CoA

3 x malonil-CoA

OH

OHH

+

KANABIDIOL (CBD)

O

OH

TETRAHIDROKANABINOL

(THC)

O

OH

KANABINOL (CBN)

Canabis saiva L.

OH

HO

COOH

O

OH

COOH

Kanabidiolna kiselina sedativ Tetrahidrokanabinolna kiselina, neaktivana

9-tertrahidrokanabinol (THC), benzotetrahidropiran

•Kanabinol (CBN), dibenzopiran, degradacioni proizvod THC

•Kanabidiol (CBD), difenol

•THC i CBD postoje u svežim biljkama, delimično u obliku (C-

2) karboksilovanih derivata.

•Osnovna psisoaktivna supstanca je tetrahidrokanabinol (THC).

Biljke sa tropskog pojasa sadrže 1-6% THC.

O

OH

1

2

345

6

7

8

9

10

tetrahidrokanabinol (THC)

O

OH

1

2

345

6

7

8

9

10

kanabinol

PREPARATI

HAŠIŠ: smola dobijena ekstrakcijom nepolarnim

rastvaraĉima vršnih delova biljke u cvetu, sadrţi do 20%

THC. Konzumira se inhalacijom (joint).

ULJE OD HAŠIŠA: ekstrakt hašiša sadrţi više 50% THC.

MARIHUANA: vršni delovi ţenskih biljaka

u cvetu, sadrţe do 6% THC

Humulus lupulus - hmelj

Biljka: Humulus lupulus L., Cannabaceae

Opis biljke: Višegodišnja povijuša, obraska kratkim

dlakama. Listovi su krupni, jajasti. Dvodoma biljka.

Cvetovi sa puno žlezda. Plod orašica.

Rasprostranjenje: Široko rasprostranjena.

Nastanjuje vlažna mesta po obodu šuma. Gaje se

samo ženske biljke.

Droga: “šišarice hmelja” ženske cvasti sa

braktejama, žlezde i smola.

Hemijski sastav: flavonoidi. Rutin, kvercetin,

astragalin, izoprenilovani halkoni i flavanoni:

ksantohumol i izoksantohumol. Etarsko ulje (0.3-1

%) dominantni mono- i seskviterpenski

ugljovodonici.

Za karakteristični gorak ukus odgovorni su: derivati

1-acilfloroglucinola: lupulon, humulon i njima

srodna jedinjanja.

Za karakteristični gorak ukus

hmelja (Humulus lupulus)

odgovorni su: derivati 1-

acilfloroglucinola: lupulon,

humulon i njima srodna

jedinjanja.

O OH

OH

HO

Humulon

O

O

OH

OH

Lupulon