Farmakologisk behandling av Neuropatisk smärta

Behandlingsrekommendation – November 2007

Farmakologisk behandling av Neuropatisk smärta

2

Bakgrund

• Den 25-26 april 2007 anordnades en workshop om farmakologisk behandling av neuropatisk smärta

• Behandlingsrekommendationen baseras delvis på nyligen publicerade europeiska behandlingsalgoritmer

3

Bakgrund

• Neuropatisk smärta

– Utmärks av ett antal negativa och positiva symtom och statusfynd, t.ex. nedsatt känsel eller smärtsam överkänslighet

– Ibland lätt att identifiera, i andra fall krävs detaljerad utredning

– Förekommer tillsammans med nociceptiva smärtor, t.ex. vid cancer och postoperativt

– Diagnostiken vilar på en samlad bild av anamnes och statusundersökning

4

Definition

• Ny definition:

– ”Smärta som uppstår som en direkt konsekvens av en lesion eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet”

5

• Ej fibromyalgi, komplext regionalt smärtsyndrom typ I (CRPS-I), irritabel tarm (IBS) och vissa typer av ländryggssmärta

• Tidigare: Neurogen smärta Nu: Neuropatisk smärta (”nervsmärta”)

Definition, forts.

6

Klassifikation

• Anatomisk

• Etiologisk

• Mekanismbaserad

7

Klassifikation, forts.

• Anatomisk klassifikation

– Central (hjärna och ryggmärg)

• Stroke, MS och ryggmärgsskador

– Perifer

• Polyneuropatier med symmetrisk utbredning (t.ex. smärtsam diabetisk polyneuropati)

• Mononeuropatier med asymmetrisk utbredning (t.ex. postherpetisk neuralgi)

• Nervrotssmärtor och plexopatier

8


• Etiologisk klassifikation

– Baseras på beskrivning av trolig orsak

•Infektiösa agens•Metabola störningar•Traumata•Läkemedel•Tumörer

•Tromboser•Ischemi•Systemsjukdomar •Strålbehandling•Blödningar

9


• Mekanismbaserad klassifikation

– Inte möjlig i dagsläget

10

Epidemiologi

• Kunskap begränsad

– Prevalensundersökningar via telefonintervjuer och frågeformulär – stora svagheter: symtombild överlappar den vid nociceptiv smärta

11

Epidemiologi, forts.

• Befolkningsdata – 1 % i engelsk befolkning

– Vanligare bland patienter remitterade till specialiserad smärtklinik

• Storbritannien: 25 % av remisspatienterna > 65 år: 33 % > 70 år: 50 %

• Malmö: 40 % av patienter remitterade under en 3-årsperiod

– Remissincidens: 12/10 000 (kvinnor 40-90 år)Män nådde kvinnors nivå först vid 90 års ålder

12

Epidemiologi, forts.

• Prevalens och incidens

– Grunddata osäkra – sannolik underskattning • Prevalens: 1,5 % (75 000 kvinnor, 55 000 män)

• Incidens: 4 700/år (2 700 kvinnor, 2 000 män)

– Efter kirurgi och vid cancersjukdom – underskattning!

• Efter kirurgi: 2-10 % x 1 miljon operationer/år

• Cancerpatienter: ca 30 %

13

Mekanismer/patofysiologi

• Mekanismer ofullständigt kända

• Främst djurstudier

• Ofta flera olika smärtkomponenter

• Symtom och statusfynd kan i dagsläget inte kopplas till specifika bakomliggande patofysiologiska mekanismer

14

Mekanismer/patofysiologi, forts.

• Fyra mekanismer antas ha särskild betydelse:

1. Förändrat uttryck av natrium-jonkanaler

Faciliterad nervaktivitet

2. Uppreglering av kalcium-jonkanaler

Ökad transmittorfrisättning från inåtledande smärtfibrer

3. Aktivering av NMDA-receptorer

Ökad retbarhet på spinal nivå

4. Ökad nedåtstigande facilitering eller försvagad hämning i smärtsignalerande banor

Nettofacilitering

15

16

Diagnostik och utredning

• Integrerad bedömning– Sjukhistoria, – Kroppsundersökning, – Undersökning av känseln – Ev. bilddiagnostiska, neurofysiologiska, och

klinisk- kemiska undersökningar

17

Diagnostik och utredning, forts.

• Diagnoskriterier

– Sjukhistoria tyder på lesion eller sjukdom i nervsystemet som primär etiologi

– Neuroanatomiskt korrelerbar smärtutbredning motsvarande innervationsområdet eller projektionsområdet för drabbad nervstruktur

– Störning inom somatosensoriska systemet med känselrubbning i smärtans utbredningsområde

18


• Avsaknad av känselrubbningar vid t.ex.:

– Trigeminusneuralgi

– Vid smärtutbredning utöver primärt innervationsområde, t.ex. långvarig intensiv neuropatisk smärta

19


• Undersökning av sensibilitet – instrument

– Vaddpinne eller pensel • Beröring (Aβ) Beröringsallodyni

– Nål på tungspatel• Smärta (A/C) Hyperalgesi

– Metallrulle• Kyla (A) Köldallodyni

• Värme (C ) Hypoestesi

20


• Andra tecken på lesion eller sjukdom i de perifera eller centrala nervsystemen?

• Sjukhistoria + sensoriskt inriktad kroppsundersökning hypotes om smärttillståndets etiologi

• Ev. neurofysiologiska undersökningar

21

Patientomhändertagande – vårdnivå

• Patienterna återfinns i de flesta medicinska verksamheter

• Postherpetisk smärta och smärtsam diabetespolyneuropati utreds och behandlas vanligen där patienten i övrigt får sin vård

• Vaksamhet och beredskap för psykosocial problematik, depression, ångestsjukdom

22

Patientomhändertagande – vårdnivå, forts.

• 30 % söker pga. smärta – neuropatiska smärttillstånd sannolikt få

• Påvisa eller avskriva tillstånd där nerver hotar att skadas:

– Karpaltunnelsyndrom, andra former av nerventrapment, rotpåverkande diskbråck och neuroborrelios

23


• Postop., posttraumatiskt och cancer – var uppmärksam på onormal smärtrapportering

– Smärtteckning, smärtdagbok, neurologisk utredning och basala laboratorieutredningar misstanke avskrivs / förstärks

• Komplicerade fall till specialist

• Inför långvarig LM-beh. som påtagligt inverkar på livskvalitet – konsultera ev. smärtmottagning

24


• Vid återremittering till primärvård – viktigt känna till individuella rek. och ev. behandlingskontrakt vid opioidbeh.

• I arbetsför ålder – tidsfaktor avgörande betydelse för rehabilitering

25

Läkemedelsbehandling vid olika typer av neuropatisk smärta

• Evidensen för behandling vilar främst på undersökningar av:

– Smärtsam diabetespolyneuropati

– Postherpetisk neuralgi

– Postamputationssmärta

– Post-stroke smärta

26

Läkemedelsbehandling… forts.

• Myndighetskrav för godkännande på indikationen neuropatisk smärta:– Perifer neuropatisk smärta utan specificering:

• Smärtlindrande effekt på minst två olika etiologiska tillstånd ska ha visats

– Central neuropatisk smärta, t.ex. efter stroke el. vid metastaserande tumör

• Smärtlindrande effekt på minst ett etiologiskt tillstånd ska ha visats

27


• TCA och vissa opioider – goda evidens för effekt

– Ej ansökt om godkännande på indikationen

28


• Enstaka studier som direkt jämför två olika aktiva substanser

• TCA mest effektiva, följda av gabapentin/pregabalin och SNRI

• Olika biverkningsprofil – kan ha betydelse för val

29


• Bäst effekt på stimulusoberoende smärtkomponenter (vilovärk, koncentrationsförmåga, sömn)

• Stimulusberoende smärtkomponenter (möjlighet till aktivitet, t.ex. gå, stå, sitta på obekväm stol) påverkas marginellt

30

Läkemedelsval vid olika typer av neuropatisk smärta

• Trigeminusneuralgi– Karbamazepin alt. oxkarbazepin – Neurolog konsulteras – Behandlingssvikt remittering neurokirurg

• Perifer neuropatisk smärta– Kontrollerade kliniska prövningar finns bara för

smärtsam polyneuropati och postherpetisk neuralgi– Klinisk erfarenhet indikerar smärtlindrande effekt av

även vid andra perifera neuropatiska tillstånd

31

Läkemedelsval… forts.

• Perifer neuropatisk smärta– 1:a hand: Gabapentin alt. TCA (amitriptylin/nortriptylin)

• God dokumentation och klinisk erfarenhet • Vid behandlingssvikt skiftas om möjligt till det alternativa

förstahandsvalet

– 2:a hand: Pregabalin • Begränsad klinisk erfarenhet, inkl. säkerhet• Saknas kliniska studier som visar att pregabalin har effekt

hos patienter som inte svarat på gabapentin

32


• Perifer neuropatisk smärta, forts.

– 3:e hand: SNRI (duloxetin/venlafaxin)

• Duloxetin mer omfattande dok. än venlafaxin

• Venlafaxins biverkningsbild bättre känd

– 4:e hand: Tramadol

• Viss risk för beroende – välj depotberedning

33


• Perifer neuropatisk smärta, forts.– 5:e hand: Stark opioid

• Evidens fr.a. för morfin och oxykodon• Metadon – mer svårhanterligt, kräver

noggrannare dostitrering och monitorering• Tillräckligt bra jmf. effektstudier saknas• Välj depotberedning / långtidsverkande preparat

34


• Perifer neuropatisk smärta – Stark opioid, forts.– Långtidseffekter ofullständigt klarlagda

• Risk för hormonella och kognitiva störningar? • Beroendeproblematik • Organisation som garanterar kontinuitet i vården

och kontroll av opioidförskrivningen krävs

– Progredierande tumörsjukdom opioider kan övervägas tidigare

35


• Perifer neuropatisk smärta, forts.

– Capsaicin – svag effekt, besvärande biverkningar

36


• Central neuropatisk smärta

– Amitriptylin, gabapentin/pregabalin, ev. opioider

– Evidensbaserade riktlinjer från European Federation of Neurological Societies (EFNS, 2006) – indelning efter etiologi

37


• Central neuropatisk smärta efter stroke

– 1:a hand: amitryptilin

– 2:a hand: lamotrigin

38


• Central neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada

– Pregabalin eller gabapentin

39


• Central neuropatisk smärta vid MS

– Evidens för effekt av cannabinoider

• Godkända läkemedel saknas

• Inför ev. licensansökan rekommenderas kontakt med smärtspecialist

40


• Beröringsallodyni

– Lidokainplåster (vid små områden)

• Osäkerhet vad gäller effekterna vid långtidsbehandling

• Metabolit genotoxisk vid långtidsbehandling av råtta – klinisk betydelse ej klarlagd

41


• Dostitrering– Låg startdos

• Oftast lägre än den som anges i FASS/produktresumé

– Långsam upptitrering• Minskar risk för avbrott pga. biverkningar

– Täta utvärderingar av effekt och biverkningar– Utsättningsförsök 3–6 månader efter effekt – Dosen minskas successivt

• För att undvika utsättningsproblem

42


• Tid till effekt– Viss smärtlindring inom några dagar

• Antidepressiva: 3-4 veckor till full effekt

• Kombinationsbehandling– Testats kliniskt, få kontrollerade studier – Morfin + gabapentin (klinisk studie)– TCA + gabapentin (klinisk erfarenhet)

43

Perifer neuropatisk smärta

Allodyni i mindre område

lidokain

gabapentin / pregabalin TCA

Kontraindikationer mot TCA

Opioider, SNRI

Trigeminusneuralgi

karbamazepin / oxkarbazepin

Kirurgi

Central neuropatisk smärta

Efter stroke

amitriptylin / lamotrigin

Efter ryggmärgsskada

gabapentin / pregabalin

Efter multipel skleros

Cannabinoider

44

Antidepressiva Verkningsmekanismer BiverkningarRekyl- eller utsättnings-symtom

TCA Samtliga TCA ger antikolinerga symtom i form av sedering, muntorrhet, obstipation, urinretention och ackommodationssvårigheter.

Amitriptylin Serotonin- och noradrenalinåterupptags-hämmareÄven blockare av muskarina receptorer, histamin-receptorer och alfa-1-adrenoceptorer.

Illamående, svettningar, hyponatremi,ortostatisk hypotension,hjärtarytmier, erektionsstörningar.

Ja

Nortriptylin Övervägande noradrenalinåterupptags-hämmare. Även blockare av muskarina receptorer, histamin-1-receptorer och alfa-1-adrenoceptorer.

Ortostatisk hypotension, hjärtklappning,Hjärtarytmier, högt blodtryck

Ja

45

Antidepressiva Verkningsmekanismer Biverkningar Rekyl- eller utsättnings-symtom

SNRI

Duloxetin Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare

Muntorrhet, illamående, sömnstörningar, svettningar, hjärtklappning, erektionsstörningar

Ja

Venlafaxin Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare

Illamående, trötthet, högt blodtryck, hjärtklappning, svettningar, erektionsstörningar,

Ja

46

Antiepileptika Verkningsmekanismer Biverkningar Rekyl- eller utsättnings-symtom

Karbamazepin Hämmar spänningsreglerade natriumkanaler

Yrsel, trötthet, ataxi, hyponatremi, Fördröjda överkänslighets-reaktioner, allvarliga hudreaktioner, leverpåverkan, interaktion med andra läkemedel

Ja. Risk för ökade biverkningar av annan samtidig medicinering.

Oxkarbazepin Hämmar spänningsreglerade natriumkanaler

Yrsel, trötthet, ataxi, hyponatremi, leverpåverkan, allvarliga hudreaktioner

Ja. Risk för ökade biverkningar av annan samtidig medicinering

47

Antiepileptika Verkningsmekanismer Biverkningar Rekyl- eller utsättnings-symtom

Lamotrigin Hämmar spänningsreglerade natriumkanaler , framför allt presynaptiskt

Huvudvärk, yrsel, illamående, asteni, irritabilitet, hudreaktioner (ibland allvarliga)

?

Gabapentin Binder till spänningsreglerande kalciumkanaler i CNS och antas hämma deras funktion.

Trötthet, nedsatt koncentrationsförmåga, illamående, yrsel, sömnstörningar, synstörningar

Ja?

Pregabalin Binder till spänningsreglerande kalciumkanaler i CNS och antas hämma deras funktion.

Trötthet, nedsatt koncentrationsförmåga, illamående, yrsel, sömnstörningar, synstörningar

Ja?

48

Opioider Verkningsmekanismer Biverkningar Rekyl- eller utsättnings-symtom

Risk för beroendeutveckling för samtliga opioider

Morfin Opioid-receptoragonist

Sedering, illamående, förstoppning, muntorrhet, kognitiv påverkan,

Ja

Oxikodon Opioid-receptoragonist Sedering, illamående, förstoppning, muntorrhet, kognitiv påverkan,

Ja

Metadon Opioid-receptoragonist + NMDA-receptorantagonist

Illamående, trötthet.Vid hög dosering risk för hjärtarytmi

Tramadol Svag opioid-receptoragonist,även serotonin- och noradrenalinåterupptags-hämmare

Yrsel, illamående, kräkningar, förstoppning, muntorrhet, svettningar

Ja

49

Topikala medel

Verkningsmekanismer Biverkningar Rekyl- eller utsättnings-symtom

Lidokain Hämmar spänningsstyrda natriumkanaler

Lokala reaktioner, överkänslighet, Genotoxisk effekt?

Capsaicin Agonist på vanilloidreceptor-1 (TRPV1) på sensoriska C-fibrer

Hudirration, sveda, hosta

50

Icke-farmakologiska behandlingsalternativ

• TENS (Transkutan Elektrisk Nerv Stimulering)– Vid perifera neuropatiska smärttillstånd

• Baserat på klinisk erfarenhet• Vetenskapligt underlag otillräckligt för

evidensbaserad rekommendation• Känselnedsättning i huden – FÖRSIKTIGHET! • Beröringsallodyni – svårt tåla TENS • Viktigt med träning i att använda apparaturen

51

Icke-farmakologiska behandlingsalternativ, forts.

• Ryggmärgsstimulering

– Vid perifer neuropatisk smärta

• Vetenskapligt underlag begränsat

• Individuell provstimulering innan beslut om permanent elektrod

52


• Invasiva neurokirurgiska metoder

– Vid trigeminusneuralgi, om ej effekt av LM-beh.

• Olika kirurgiska behandlingsalternativ finns

– Glossopharyngeusneuralgi ev. aktuell för neuro-kirurgisk intervention, om ej effekt av LM-beh.

– Perifer entrapment bör, om möjligt, bekräftas neurofysiologiskt innan ev. kirurgisk neurolys

53


• Multimodal rehabilitering

– Effekt visad vid långvariga smärttillstånd i fr.a. kotpelaren, ej specifikt vid neuropatisk smärta

– Klinisk erfarenhet talar för att rehabiliteringsåtgärder enligt följande är väl motiverade även vid neuropatisk smärta

54


– Individuell plan upprättas (inom 3 mån) tillsammans med patienten

• Funktionsmål med en ökande svårighetsgrad

• Mål utifrån problem som patienten själv nämner

• Farmakologisk smärtlindring bör vara optimerad

• Optimera funktion, stimulera till fysisk aktivitet

• Läkare i samarbete med: – Beteendevetare/KBT-terapeut/KBT-psykolog,

arbetsterapeut, sjukgymnast och/eller smärtsjuksköterska – Teamets sammansättning anpassas till patientens behov

55


• Vid långvarig smärta – rehablilitering inriktad på beteendemodifiering ofta att föredra

– Smärtupplevelsens konsekvenser belyses och relateras till hanteringsstrategier

– Patientens eget ansvar för att återta kontrollen över sin livssituation betonas

Documents

Farmakologisk behandling av Neuropatisk smärta