FARMAKOLOGIJA BRONHIJALNE ASTME

Šta je to bronhijalna astma?

Astma je hronično zapaljensko oboljenje disajnih puteva

u čijoj patogenezi učestvuju različite ćelije: mastociti,

eozinofili, T limf., makrofagi, neutrofili i epitelijalne ćelije.

Kod bolesnika, ova inflamacija prouzrokuje rekurentne

epizode gušenja, sviranja u grudima i kašlja koje se javljaju

noću ili u zoru.

Ovi napadi su udruženi sa obstrukcijom disajnih puteva

koja prolazi spontano ili posle primene terapije.

Ova inflamacija prouzrokuje pojavu hiperreaktivnosti

bronhija na razne stimuluse.

Nova hipoteza nastanka bronhijalne astme

Patogenza bronhijalne astme

Klinička slika

⚫ Akutni napadi gušenja

⚫ Povećana sekrecija mukusa

⚫ Zapaljenje respiratorne sluznice

⚫ Bronhijalna hiperreaktivnost

⚫ Mortalitet od bronhijalne astme raste!

Terapijski ciljevi

⚫ 1. Otklanjanje i kontrola simptoma bolesti

⚫ 2. Prevencija novih napada

⚫ 3. Održavanje plućnih funkcija na normalnom

nivou (FEV1)

⚫ 4. Postizanje normalne aktivnosti

⚫ 5. Izbegavanje neželjenih dejstava lekova

⚫ 6. Sprečavanje pojave ireverzibilnih promena

⚫ 7. Sprečavanje mortaliteta od astme

PODELA LEKOVA (1)⚫ I. Kontrolori simptoma

⚫ Inhalacioni kortikosteroidi

⚫ Sistemski kortikosteroidi

⚫ Kromolin, nedokromil

⚫ Teofilin dugog dejstva

⚫ Inhalacioni beta 2 agonisti

⚫ Peroralni beta 2 agonisti

⚫ II. Otklanjanje bronhokonstrikcije i akutnih simptoma

⚫ Inhalacioni beta 2 agonisti kratkog dejstva

⚫ Sistemski kortikosteroidi

⚫ Inhalacioni ipratropijum bromid

⚫ Kratkodelujući teofilin

⚫ Peroralni kratkodelujući beta 2 agonisti

OPŠTA ŠEMA TERAPIJEIzbegavati antigen

imunoterapija

monoklonalna antitela

Stabilizacija membrane mastocita

kromolin

kortikosteroidi

Bronhodilatacija

Beta 2, teofilin, antimuskarinski lekovi

Sprečavanje zapaljenja

glikokortikoidi

kromolin

INHALACIONA TERAPIJA

⚫ Omogućava neposredan i brz kontakt leka sa velikom površinom bronhijalnog stabla

⚫ Aerosoli dozirani, nebulizatori, komore...

⚫ Lek se daje u maloj dozi, deluje brzo, dospeva direktno do receptora, sistemska neželjena dejstva su mala jer je koncentracija leka u plazmi mala

⚫ Čestice su od 1 do 5 mikrometara

⚫ 90 % leka se proguta, a samo 10% stigne do pluća!

BRONHODILATATORI

1. Beta adrenergički agonisti

⚫ KATEHOLAMINI: adrenalin, izoprenalin (COMT ih brzo razgradi)

⚫ REZORCINOLI: orciprenalin, terbutalin, fenoterol

⚫ SALIGENINI: salbutamol, salmeterol, formoterol

MEHANIZAM DEJSTVA

⚫ Stimulacija beta2 receptora u glatkomišićnim ćelijama bronhija

⚫ Aktivacija Gs proteina

⚫ Aktivacija membranske adenilne ciklaze

⚫ Hidroliza ATP-a do cAMP i ADP

⚫ Aktivacija PKA

⚫ Deponovanje slobodnog Ca u IC depoima

⚫ Pad slobodnog Ca

⚫ Relaksacija

DEJSTVA

⚫ Otklanjanje simptoma astme, bronhodilatacija

⚫ Prevencija astme u fizičkom naporu

⚫ Adrenalin: snažan BD, efekt za 15 min, atraje do 60 min, smanjuje edem sluznice (s.c. 0. 5mg)

⚫ Izoprenalin: snažan BD, stimuliše i beta1 u srcu (tahikardija), Mt raste!

⚫ Orciprenalin, terbutalin, salbutamol: selektivni za beta2, dejstvo od 4 do 6 sati

⚫ Salmeterol, formoterol: dejstvo 12 sati, noću se daju

Neželjena dejstva

⚫ Tremor

⚫ Tahikardija

⚫ Palpitacije, periferna vazodilatacija

⚫ Glavobolja, hipokalemija, povećana osetljivost miokarda na kateholamine zbog freona

⚫ Tolerancija: posle 2 nedelje zbog nishodne regulacije receptora. Po prekidu terapije moguć je rebaund fenomen (bronhokonstrikcija i hiperreaktivnost bronha)

Sporije se razvija kod kombinovane primene beta2 i glikokortikoida.

2. ANTIHOLINERGICI

⚫ IPRATROPIJUM BROMID

⚫ TIOTROPIJUM BROMID

⚫ Poseduju N+4 u molekulu

⚫ MEHANIZAM DEJSTVA

⚫ Blokada M1 i M3 (M2) receptora u plućima i tako blokira dejstvo acetilholina

⚫ DEJSTVO

⚫ Slaba i spora bronhodilatacija, t/2 je 3 sata

⚫ INDIKACIJE: stariji, HOBP, noćna astma, neželjena dejstva na druge lekove

⚫ Inhaliraju se!

⚫ NEŽELJENA DEJSTVA: suvoća usta, retencija urina, opstipacija

⚫

3. METILKSANTINI

⚫ TEOFILIN, AMINOFILIN

⚫ MEHANIZAM DEJSTVA:

– inhibicija fosfodiesteraze, skok cAMP, PKA, pad Ca, relaksacija bronha,

– Antagonizam A receptora

- Direktni efekt na IC Ca

DEJSTVA: bronhodilatacija, stimulacija CNS, stimulacija medularnog respiratornog centra, pozitivno inotropno i hronotropno na miokardu, stimulacija GIT sekrecije, povećana diureza, povećana kontraktilnost dijafragme

INDIKACIJE I NEŽELJENA

DEJSTVA⚫ Teofilin: per os, ozbiljna astma, nokturalna astma

⚫ Aminofilin: i.v. bolus u akutnom napadu astme

⚫ NEŽELJENA DEJSTVA: tahikardija, palpitacije,

muka, GIT tegobe, glavobolja, insomnija, aritmije,

konvulzije (i.v.), alergija na etilendiamin

⚫ Zavise od doze!

⚫ Aminofilin se ne sme dati, ako je neko lečen

teofilinom!

ANTIINFLAMATORNI LEKOVI

1. STABILIZATORI MASTOCITA

⚫ KROMOLIN (Na-kromoglikat) inhalacija samo, NEDOKROMIL (više od 12 god), KETOTIFEN

⚫ MEHANIZAM DEJSTVA

⚫ Sprečava oslobadjanje histamina i LT iz mastocita, prevencijom influksa Ca. Ovo je specifično za mastocit u plućima.

⚫ Inhaliraju se kao prašak

⚫ INDIKACIJE:

⚫ 1. Hronična profilaksa napada astme

⚫ 2. Blokira asipirinom, hladnoćom, zagadjenjem ili naporom izazvanu astmu

⚫ 3. Alergijski rinitis

NEŽELJENA DEJSTVA

⚫ Iritira sluznicu ždrela, kašalj, suvoća usta, pojačanje bronhospazma.

⚫ Retko dermatitis, gastroenteritis i miozitis.

⚫ Blaga su i retka. 1/10.000

⚫ KETOTIFEN: oralno se unosi

⚫ Mehanizam dejstva: antagonista histamina, inhibira degranulaciju mastocita

⚫ Indikacije: profilaksa alergijske astme

⚫ Neželjena dejstva: sedacija, suvoća usta, vrtoglavica

2. GLIKOKORTIKOIDI

⚫ INHALACIONI: beklometazon, budesonid, flunisolid, flutikazon, triamcinolon acetat

⚫ SISTEMSKI: metilprednizolon, prednizon

⚫ MEHANIZAM DEJSTVA:

⚫ 1. Stimulišu sintezu novog proteina, lipokortina-1 koji inhibira FLA2 koja učestvuje u sintezi arahidonske kiseline

⚫ 2. Prolaze membranu, vezuju se za citoplazmatski receptor, pa zajedno idu do jedra, gde inhibiraju ekspresiju gena za sintezu pojedinih inflamatornih citokina (IL4, 5 i 8).

INHALACIONI KORTIKOSTEROIDI

⚫ Indikacije: th. umerene i teške astma kod dece i

odraslih; posle oralnih kortikosteroida; rana

primena kod tek otkrivene astme.

⚫ Dejstva: Posle 6 do 8 nedelja primene redukuju

hiperreaktivnost bronhija i popravljaju plućnu

funkciju. Redukuju potrebu za oralnim

kortikosteroidima.Blokiraju kasni odgovor na

antigen (LAR).

⚫ NEŽELJENA DEJSTVA: kašalj, disfonija, oralna

kandidijaza

SISTEMSKI GLIKOKORTIKOIDI

⚫ Metilprednizolon:i.v. 1 mg/Kg na svakih 6 sati

Prednizon: per os 40 do 60 mg

INDIKACIJE: akutni napad, teška hronična astma

NEŽELJENA DEJSTVA

kratkotrajna primena (3-10 dana): poremećaj glukoznog

metabolizma, povećan apetiti, retencija tečnosti,

povećanje težine, promene raspoloženja, hipertenzija,

peptički ulkus, aseptična nekroza femura

dugotrajna primena: supresija hipofizo-nadbubrežne

osovine, inhibicija rasta, atrofija kože, dijabetes,

hipertenzija, Kušingov sindrom, katarakata, slabost

mišića, oštećenje imuniteta, TBC, herpes...

3. LEUKOTRIENSKI ANTAGONISTI

⚫ ZAFIRLUKAST, MONTELUKAST

⚫ MEHANIZAM DEJSTVA: kompetitivni antagonisti LTD4 i LTE4 receptora.

⚫ INDIKACIJE: blaga i srednje teška astma kod starijih od 12 godina

⚫ Dejstva: ublažuje dnevne simptome, budjenje noću, redukuje potrebu za beta2 inhalacionim agonistima, povećava FEV1.

⚫ Uzima se na prazan stomak.

⚫ NEŽELJENA DEJSTVA: nema specifičnih (alergija, idiosinkrazija).

⚫

4. Inhibitori 5-lipooksigenaze

⚫ ZILEUTON (TABL)

⚫ Inhibira 5-lipooksigenazu (LTB4)

⚫ INDIKACIJE:dugotrajna kontrola i prevencija

simptoma blage astme za starije od 12 godina.

⚫ NEŽELJENA DEJSTVA: hepatitis, bilirubinemija,

skok enzima jetre

⚫ Zileuton je inhibitor CZP3A4 jetre.

⚫ Treba pratiti GPT!

Stepenasta terapija

⚫ 1. BLAGA inhal. beta2 pp,

2. BLAGA,

⚫ PERZISTENTNA inhal. GK, LA beta2, LA teofilin, inhal beta2 pp

⚫ 3. UMERENO

⚫ TEŠKA inhal. GK (veće doze), LA beta2, LA teofilin, inhal beta2

⚫ 4. TEŠKA ASTMA inhal. GK, oralni GK, LA beta2, LA teofilin, inhal beta2

STATUS ASMATIKUS

⚫ Kisonik

⚫ i.v. GK ili oralno prednizon 30 do 60 mg

⚫ Salbutamol 5 mg preko aparata za

inhalaciju

⚫ Aminofilin 250 mg, sporo i.v. bolus