AstmaLU Medicnas fakultte 4.kurssDr.med. Mris BukovskisPulmonoloijas un alergoloijas centrsPaula Stradia klnisk universittes slimncaLatvijas Universittes Eksperimentls un klnisks medicnas institts

Astmas defincija (GINA vadlnijas)Astma ir hronisks elpceu iekaisums, kur iesaisttas daudzas iekaisumnas un to elementiHronisks iekaisums palielina elpceu hiperreaktivitti, izraisa atkrtotu skanu, elpas trkumu un klepu, pai nakt vai agri no rtas epizodes parasti saists ar maingu elpceu obstrukciju, kas priet spontni vai pc rstanas

entisk predispozcijaElpceu hiperreaktivitteAtopijaDzimumsRaserjs vides faktoriAlergniKaitgi arodfaktoriTabakas dmiGaisa piesrojumsElpceu infekcijasimenes lielumsSocili ekonomiskais stvokisParaztu infekcijasAptaukoansAstmas klniskais sindroms

Hronisks iekaisumsElpceu obstrukcijaElpceu hiperreaktivitteMIJIEDARBBA

Astma: entisk predispozcijaAstmai un atopijai raksturgs poligniskais prmantoanas tips

entiski tiek prmantota bronhu hiperreaktivitte un atopija jeb organisma tendence prmrgi liel daudzum sintezt IgE

Astmas attstba btb atkarga no mijiedarbbas starp daudziem astmu veicinoiem un no astmas aizsargjoiem gniem un rjs vides ietekmes

Astmas klniskais sindromsMainga elpceu obstrukcijaBronhu hiperreaktivitteentisk predispozcijaKavts teofilna metabolisms: CYp1A2 polimorfisms 2-adrenoreceptoru polimorfisms: Arg16/Arg16LT metabolisma polimorfisms: LTC4S A-444C, ALOX5CRHR1 defekts, ADAM33 gns u.c.Bazls membrnas sabiezana, gludo muskuu hiperplzija, neovaskularizcijaKLNISKAISFUNKCIONLAISPATFIZIOLOISKAISENTISKAISKlepus, smagums krts, skana, elpas trkumsEo, Ne, CD4+ T limfoctiTuklo nu mioztsHronisks iekaisumsElpceu prstrukturansEozinofil astma, neeozinofil astmaFiksta elpceu obstrukcija, BHR bez iekaisuma

Silverman ES Am J Respir Cell Mol Biol 2003

Leikotrinu receptori uz nu virsmas

ElpceuepitlijsGotu hipersekrcija mukocilirais klrenssEpitlija deskvamcijaJuanas nervuiedrasGludie muskui (tikai plaus)Sarauans un prolifercijaIekaisuma nas(e.g., tukls nas, eozinofilieleikocti)AsinsvadsTskaCisteinilleikotriniEozinofiluhemotakse tahikinnuizdalansCys-LT patoentisk iedarbba uz elpceiem

NormaFatla astmaAstma: hronisks iekaisums

Iekaisuma lokalizcija mazajos elpceosIekjrjGlud muskulatraHaley et al. 1998 Iekj elpceu siena = starp bazlo membrnu un gludo muskulatru rj elpceu siena = strarp gludo muskulatru un alveolm Mazajos elpceos iekaisums galvenokrt lokalizjas rj elpceu sien

AlergniMazmolekulrasmiskas vielasBaktrijasun vrusiSmanaGaisapiesrojumsEoNeBronhu iekaisumsEndotoksns (LPS)ENDOGNA UN NUATBILDES REAKCIJACD14 and TLR 2 and 4MakrofgiIL-8, TNF-, IL-1Neitrofilo leikoctu elastzeTH2CEIL-4, IL-5,GM-CSF,EotaksnsMMP-9Iekaisuma attstba atkarb no trigera faktoriem

Astma: hronisks iekaisums (tuklo nu miozts)Brightling CE et al. NEJM 2002;346:1699-1705

Prstrukturans: subepitelila kolagna depozcija un epitlija deskvamcijaLmensEpitlijsSubepitelila kolagnadepozcijaHolloway et al. Asthma and Rhinitis1995Epitlijadeskvamcija

Prstrukturans: gludo muskuu hiperplzija un neovaskularizcijaGludo muskuu hiperplzijaJaunu asinsvadu veidoans bronhu sieni (neovaskularizcija)Kausveida nu un gotu dziedzeru hiperplzija

Astma: elpceu prstrukturansSubepitelila kolagnadepozcijaKariyawasam et al. AJRCCM 2007EpitlijadeskvamcijaJaunu asinsvadu veidoans bronhu sieni (neovaskularizcija)Gludo muskuu hiperplzijaKausveida nu un gotu dziedzeru hiperplzijaILGSTOA MJAS PUTEKU RCU ALERGNU EKSPOZCIJA

Gludo muskuu naEndotlija na

KontroleGEASAstmas klepusvariantsElpceu sienias sabiezana plauu DTMatsumoto H et al. Chest 2007

Vidji smaga reversvaobstrukcijaIzdodas atklt tikai 20 25% pacientu

Vieglas pakpes reversvaobstrukcija

1.2.3.4.

Izelpas maksimumplsmas mrana (PEF)PEF l/min.1.diena 2.diena 3.diena 4.diena 5.diena 6.diena 7.diena 8.dienaAyres JG et al. Thorax 1998; 53: 315-321

rstanaPEF l/min.1.diena 2.diena 3.diena 4.diena 5.diena 6.diena 7.diena 8.dienaAyres JG et al. Thorax 1998; 53: 315-321rstana

EoNeIzmeklanas metodes astmas diagnostikaiSpontno (ierosinto) krpu klniska izmeklanaEozinofilija >2%

Astmas klasifikcija pc smaguma pakpes

200019851980IGK lietoanasskums1972Salbutamols1968Kombintrstana1995Astmas rstana evolcijaBronhospazms1975IGK lietoanas paplainansLeikotrinuantagonistiIekaisumsPrstrukturans

Astmas rstana mrisVisprja astmas kontrolePareizju kontroliNkotnes riskuSimptomiFizisk aktivitteBronhodilatatorulietoanaPlauu funkcijaNestabilitte/ pasliktinansPlauu funkcijassamazinansUzliesmojumiMedikamentu blaknes sasniegt mazintdefintu kdefintu kNIH/NAEPP Expert Report 3 2007.Taylor DR et al. Eur Respir J 2008.

Astmas kontroles lmeiKontrolta astma(visi kritriji)Dajikontrolta astma(kds no kritrijiem)Nekontrolta astma(3 un vairk kritriji)Dienas simptomiFiziskas aktivittes ierobeojumiNakts astmaBronhodilatatoru inhalcijasPlauu funkcija (FEV1vai PEF)Astmas uzliesmojumiNav ( 2x ned)NavNavNav ( 2x ned)NormlaNav> 2x nedReizmReizm> 2x nedFEV1

1.SOLIS 2.SOLIS 3.SOLIS 4.SOLIS 5.SOLISAstmas izgltoana Vides kontroletras darbbas 2-agonisti pc vajadzbasMaza IKS devaLTAMaza IKS deva +LABAVidja vai lielaIKS devaMaza IKS deva+ LTAMaza IKS deva + teofilns SRVidja vai lielaIKS deva + LABA+ LTA+ teofilnsSROrliesterodiAnti-IgEIzvlties vienuIzvlties vienuPievienot vienu vai vairkusIntensificanaSamazinanaGINA 2006

GINA 2008Maksimlo terapeitisko efektu iespjams panktar 400 g budezonda vai ekvipotentu citu IGKdevu!Inhaljamo glikokortikodu devas

MedikamentsMaza IKS deva (g)Vidja IKS deva (g)Liela IKS deva (g)Aptuvens ekvipotents IKS devas brniem ldz 5 g.v.Beklometazons100 - 200>200 - 400>400Budesonds100 - 200>200 - 400>400Flutikazons100 - 200>200 - 500>500Aptuvens ekvipotents IKS devas pieauguiemBeklometazons200 - 500>500 - 1000>1000Budesonds200 - 400>400 - 800>800Flutikazons100 - 250>250 - 500>500

Kontroles lmenisTurpmk rcbaKontroltaUzturt kontroli un preciztminimlo kontroles uzturanai nepiecieamo rstanuDaji kontroltaApsvrt rstanasintensificanulai panktu kontroliNekontroltarstanas intensificana, kamr tiek sasniegta kontroleUzliesmojumsUzliesmojuma rstanaGINA 2006

Latvij pieejamie inhaljamie glikokortikodi

Starptautiskais nosaukumsKomercilais nosaukums/inhalciju iercesDevasInhaljamo glikokortikodu inhalatoriBeklometazona dipropiontsAer. Becloforte 250 g1-2 inh.2-4x dienBudezondsAer. Pulmicort 100 gPulmicort Turbuhaler 100 un 200 gNeplit Easyhaler 200 un 400 g1-2 inh.2-4x dienFlutikazona propiontsAer. Flixotide 125 un 250 gFlixotide Diskus 100, 250 un 500 g1-2 inh.2x dienKombintie inhalatori kop ar ilgstoas darbbas 2-agonistiemFlutikazons + salmeterolsAer. Seretide 125/25 un 250/25 gSeretide Diskus 100/50, 250/50 un 500/50 g1-2 inh.2x dienBudezonds + formoterolsSymbicort Turbuhaler 160/4,5 un 320/9 g1-2 inh.2x dien + pc vajadzbas (SMART)Beklometazons + formoterolsAer. Foster 6/100 g1-2 inh.2x dien

IGK mazina mirstbu astmas dSuissa et al., NEJM 2000; 343: 332-336Izlietoto inhalatoru skaits gada laik

MirstbajjjNves risks no astmas samazins par 21% ar katru izlietoto kortikosterodu inhalatoru iepriekj gada laik

Neaktvi glikokortikodu receptori citoplazm

Johnson & Raitt, 1999Glikokortikodu iedarbbas mehnismsflutikazonapropiontsneaktvs GRaktvs GRDNS

Johnson & Raitt, 1999Glikokortikodu iedarbbas mehnismsflutikazonapropiontsneaktvs GRGR dimrs DNS

aktvs GRneaktvs GRPretiekaisuma iedarbbaJohnson & Raitt, 1999flutikazonapropiontsGlikokortikodu iedarbbas mehnismsDNSGR dimrs

GK receptoru translokcija kodolos

Barnes PJ et al. ERJ 2005Glikokortikodu molekulrais darbbasmehnismsKOAKTIVATORIHistonu deacetilana HDAC

KOREPRESORIHistonu acetilana HAT

Gnu transkripcijaDNS polimerze II

Transkripcijas faktoriGnu supresija DNSNukleosomasmRNS

Iekaisuma olbaltumiGlikokortikodu pretiekaisuma efektsizpauas blojot NF-kB un AP-1aktivitti

Glikokortikodu pretiekaisuma iedarbbaLaitinen LA et al. J Allergy Clin Immunol 1992 Samazina iekaisgo nu koncentrciju elpceos Samazina iekaisgo nu aktivciju Ietekm elpceu gotdas struktruPirms IGK lietoanasPc IGK lietoanas

IGK mazina astmas uzliesmojumu bieumuOByrne et al. AJRCCM 2001OPTIMA ptjums

IGK mazina nepiecieamu pc bronhodilatatoru inhalcijm pc vajadzbasOByrne AJRCCM 2001

IGK devas izvle atkarb no eozinofilijas krpsBTS stratijas grupaKrpu kontroles stratijas grupa0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Laiks (mnei)SmagiuzliesmojumiGreen RH et al., Lancet 2002; 360: 1715-21Smagu uzliesmojumuskaits mazins 5x

Pret IGK pretiekaisuma efekturefraktra komponente

IKS devas izvle atkarb no BHR samazina paasinjumu riskuMnei Pacienti ar paasinjumiem %PEF kontroles grupa BHR kontroles grupaSont JK et al., AJRCCM 1999; 159: 1043-51

IKS devas izvle atkarb no BHR samazinabazls membrnas biezumuPEF kontroles stratija BHR kontroles stratijaPirms Pc Pirms Pc Bazlsmembrnasbiezums mSont JK et al., AJRCCM 1999; 159: 1043-1051

Guilbert TW et al. NEJM 2006IGK nemaina slimbas dabisko gaituDienasbez astmasrstanas periodsKontroles periodsMneirstanas uzskana gadu pc astmasskuma kontrol simptomus, bet neietekmslimbas dabisko gaitu!

Ar kombintu terapiju astmas kontroliIespjams sasniegt trk7. neda2. neda00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Labu kontroltas nedas varbtba012345678910111213Neda, kur pirmo reizi tika sasniegta laba kontrole1. 12. neda

Astmas slimnieku izgltoana regulras rstanas nozmePacientiem ar persistjou astmu nepiecieama regulra pretiekaisuma (kontroles) terapija

Regulra rstanarstanas prtraukana

1.2.3.4.

Aerosolu depozcija plaus 94%Nogulsnjas oropharynxNokst plaus4%1%IzelpoBDP doztais gzu inhalators[Leach et al 1998]

Kortikosterodu depozcija plausTilpumsPlsma

Kortikosterodu depozcija plaus PlsmaTilpums

VeseliAstmaUltrasko daiu aerosola depozcija plaus34% depozcija31% depozcijaMariotti et al. 2007

Montelukasts mazina eozinofilo iekaisumuierosints krps Pizzichini E et al. ERJ 1999Pirms PcmontelukastaPirms PcplaceboEozinofilieleikocti krps (%)p=0,026p>0,05

LTA kombincij ar IKS nodroina labku iekaisuma kontroli LaViolette M et al. Am J Respir Crit Care Med 1999Eo skaitsasins (x103/L) Placebo (n=48)Montelukasts + BDP (n=193)Montelukasts (n=201)BDP (n=200)p

Montelukasta ietekme uz bronhokonstrikciju, ko izraisa provokcija ar alergnuLeigh R et al. AJRCCM 2002FEV1(%)Laiks (h) pc provokcijas ar alergnuplacebobudezondsmontelukastskombincija

Montelukasta ietekme uz astmas simptomiem pacientiem, kas rstti ar IKSVaquerizo MJ et al. Thorax 2003Astmas simptomu prmaias saldzinotar izejas rdtjiemrstanas nedas

Montelukasts mazina astmas uzliesmojumusAstmas paasinjumi definti k orlo glikokortikodu kurss vai hospitalizcija neatliekams terapijas nodaP

Leikotrinu antagonisti kop ar IKS ietekm dadus iekaisuma patoenzes mehnismusPret sterodiemjutgajiemmediatoriemir nozmga lomaiekaisumapatoenz

Cisteinilleiko-triniem irnozmga lomaiekaisumapatoenzSteroids do NOT inhibit the formation of cysteinyl leukotrienes in the airways of asthmatic patientsKombinta rstana

Montelukasts uzlabo astmas kontroli astmas pacientiem ar alerisku rintuBtiski uzlabojas rta PEF rdtji pacientiem ar astmu un AR p

ArahidonskbeFosfolipze5-HETE5-lipooksigenzeFLAPLTA4LTA4 hidrolzeLTC4 sintzeLTB4LTC4LTD4LTE4CysLT1RLTAzileutonsABT-7616% bez ALOX5alllesNav efekta no 5-LOinhibitoriemA-444A 5qVj LTA efektsuz FEV1, saldzinotar AC un CC alllm-444C variantsLTC4 sintzesaktivitterstana ar LTA efektva

LTA4 H variants4x augstksastmasuzliesmojumurisksENTISKAIS POLIMORFISMS

MI ietekme uz astmas rstanas efektivittiPeters-Golden M et al. ERJ 2006MONT fundamentli atirgs efekts adipoziempacientiemMI kg/m2Dienas ar kontroltu astmu (%)

Prakse: Astmas kontrole un AKTUzliesmojumsVja,apmierinoaLabaAbsoltaKontroles lmenisLaiks ( mnei)20255

Astmas uzliesmojumsOmalizumaba iedarbbas mehnismi IgE atkargas astmas gadjumAeroalergniOmalizumabsPiesaists piebrv IgE novrott pisaisti pienmMazina astmas uzliesmojumusun slimbas simptomusPlazmas nasB limfoctiAlerijasmediatoriIgEizdalansTukls nasBazofilie leikoctiAlerisks iekaisums: eozinofili unlimfocti