Farmacología

Cuarto parcial

Alexandra CerratoIsabel Gamboa

Javier VillalobosJuan Yglesias

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Farmacoterapia respiratoria

BroncodilatadoresAgonistas beta - Mecanismo de acción

Se busca estimulación del receptor β2, entre menos selectivo se van a ver mayor efectos adversos. Es sumamente inespecífico pero útil. Aumentan AMPc que relaja el musculo liso bronquial.

- De corta duración Fármacos : Salbutamol, Levalbuterol, Metaproterenol, Terbutalina. Pueden ser por vía oral y por vía inhalada.

En vía oral tienen poca biodisponibilidad por ser altamente extraídos por el hígado y por ello se requieren dosis más altas, lo que se relaciona con mas efectos adversos.

Es preferible la vía inhalada, puede ser por inhalador o por nebulizador, en emergencias se utilizan nebulizado-res porque es más fácil que el paciente lo utilice ya que el inhalador requiere cierta dinámica que no puede lle -var a cabo durante una crisis asmática.

El inhalador requiere una exhalación profunda, agitarlo y se aplica la inhalación y se mantiene la respiración un tiempo y luego exhala de nuevo.

El uso de espaciadores disminuye la incidencia de efectos secundarios locales y sistémicos. En la vía inhalada el inicio de la acción puede ser de unos minutos. La duración del efecto dura poco, unas 2 a 6 horas.

Entre más severos los síntomas, el efecto es más breve. Requiere varias dosis al dia.

Usos clínicos Fundamentalmente para crisis asmáticas agudas. También se puede usar como terapia de control. El EPOC es diferente al asma, la broncoconstricción no es tan mediada por el tono adrenérgico, por lo que se

utilizan en casos de crisis pero no como tratamiento de control.- De larga duración

Fármacos : Salmeterol (Serevent o Seretide), Formoterol (Symbicort), Clembuterol. Solo existen por la vía inhalada. Inicio es retardado, excepto el Formoterol.

El Formoterol es potencialmente utilizable para manejo de crisis. El efecto farmacológico es de 12 horas, lo que los hace preferidos para el manejo crónico. Existe duda sobre su uso porque los pacientes crónicos, tienen una incidencia aumentada de crisis de broncoconstric-

ción más severas. Se cree porque lo que se hace es enmascarar el proceso patológico, y cuando el paciente desarrolla estas crisis

es porque la enfermedad ha avanzado mucho. Cuestiona su uso como terapia a largo plazo.

- Efectos adversos Taquicardia, arritmias, tremor, insomnio, hipokalemia (el estimulo beta promueve el desplazamiento del K del LEC al

LIC), regulación a la baja (se reduce si el paciente utiliza un glucocorticoide concomitantemente)Metilxantinas- Fármacos : teofilina (v.o.), Aminofilina (i.v.).- Mecanismo de acción : inhibición de la Fosfodiesterasa, por lo tanto aumenta el AMPc.

En realidad no se sabe si este es el efecto, porque las dosis requeridas son mucho superiores a las terapéuticas.- Se usan muy poco.- El efecto broncodilatador es muy leve, y tiene muchos efectos secundarios.

Arritmias, convulsiones, irritación del TGI, múltiples interacciones medicamentosas.

- Usos clínicos Preparados orales de liberación lenta : es un potencial sustituto para los β agonistas, los fármacos de acción larga son

importantes para proteger al paciente durante la noche. Intravenoso : manejo de las crisis, no es un sustituto del β agonista, es como coadyuvante.

Antimuscarínicos- Fármacos : bromuro de Ipratropio (Atrovent) y bromuro de Tiotropio (Spiriva)- Mecanismo de acción : Son antagonistas competitivos M3.

Fisiopatológicamente la actividad muscarínica es menos importante que la beta adrenérgica en el paciente asmático, pero en el EPOC los efectos muscarínicos son predominantes, por lo que constituyen la terapia de base del paciente con EPOC.

- Vía inhalada con poca absorción, limitando los efectos sistémicos. Tolerabilidad bastante aceptable, por su poca absorción.

- Tienen un inicio de acción lenta (30 minutos), por lo que se sigue requiriendo Salbutamol para las crisis. El Combivent es una combinación de Ipratropio con Salbutamol.

- El Ipratropio tiene una acción intermedia (4 a 8 horas) mientras que el Tiotropio una acción prolongada (hasta 24 horas).- Eficacia

Menor a la de los β agonistas en el paciente asmático. Actualmente se están buscando antimuscarínicos como tratamiento de pacientes asmáticos, hay un estudio del

Tiotropio en el que mejoraron los indicadores respiratorios; sin embargo eso es el planteamiento de una expecta-tiva de su uso, ya que todavía es muy temprano para saber su efectividad y efectos adversos.

Mayor a los β agonistas en los pacientes con EPOC. Se ha demostrado reducción sintomática, menos hospitalizaciones y disminución de la mortalidad (Tiotropio). Son de primera línea en el paciente con EPOC.

AntiinflamatoriosGlucocorticoides- Mecanismo de acción : afectan múltiples mediadores de la inflamación.- Efectos secundarios conocidos.- Usos clínicos

Crisis asmáticas agudas, su uso es importantísimo para reducir la inflamación y que cuando ceda el efecto del bronco-dilatador no haya recaída del paciente.

También se pueden utilizar en crisis del EPOC, a pesar de que no hay un sustento bioquímico de esto. Si se administra Dexametasona i.v. la inflamación desaparece, pero al suspenderlo esta regresa ya que no es

una medida curativa, por lo que se dan dosis decrecientes de Prednisona de manera preventiva de un efecto re-bote.

Prevención de la sintomatología asmática, se administran vía inhalada. No es de uso en todo paciente asmático, depende de la gravedad y frecuencia de las exacerbaciones. Cuando hay un asma demasiado descontrolada (una gran minoría de los pacientes) se pueden dar v.o. como

tratamiento adicional a los inhalados. Para su uso en EPOC hay que demostrar la necesidad y el claro beneficio del paciente al utilizarlos.

Inhibidores de la liberación de mediadores- Fármacos : Cromoglicato de sodio, Nedocromil.- Mecanismo de acción

Estabilización de los mastocitos y cierre de canales de calcio. Disminución de los reflejos neurales provocados por la irritación de los receptores en las vías respiratorias.

- Son medicamentos antiinflamatorios profilácticos. Reducen la broncoconstricción del asma atópico y post ejercicio.

- Menor eficacia de los glucocorticoides. Tienen una mejor tolerancia, lo que los hace atractivos. Se prefieren como terapia de primera línea.

Inhibidores de leucotrienos

- Fármacos : Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast- Mecanismo de acción : inhibidores reversibles del LTC4R. - Leucotrienos

Son productos de la vía de la lipooxigenasa y de la cascada de la inflamación. El LTB4 es un potente factor quimiotáctico para eosinófilos y neutrófilos. Los leucotrienos cisteínicos (LTC4) son broncoconstrictores, aumentan la permeabilidad y aumentan la secreción de

moco.- Administración v.o. con muy buena tolerancia.- Menos eficaces que los GCI.- Usados en niños por ser más seguros.

Antitusivos- Justificados solamente en el paciente con tos seca irritativa (hay que auscultar al paciente).

Expectorantes y mucolíticos - Pueden irritar las vías aéreas, estimulando el reflejo de la tos.

Facilitan la eliminación de secreciones bronquiales.- Un paciente bien hidratado expectora fácilmente, el agua es el mejor expectorante y mucolítico.

Esquema de tratamiento del Asma (Medicina interna)

Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 Fase 5

Educación del paciente y control del ambiente

β2-agonistas deacción rápida PRN β2-agonistas de acción rápida PRN

Solo 1 Solo 1 Agregar 1 a Fase 3 Agregar 1 a Fase 4

GCI (dosis bajas)GCI (dosis intermedias)

con β2-agonistasde acción prolongada

GCI (dosis altas)con β2-agonistas

de acción prolongadaGlucocorticoides v.o.

Modificador de LT GCI con modificador de LT Modificador de LTcon teofilina Anti – IgE

GCI con teofilina

Pacientes sin trata-miento con síntomas

ocasionales.

Tratamiento inicial de elección para

pacientes nuevos.

Tratamiento utilizado enpacientes con asma inicial

severamente descontrolado.

Pacientes no controlados en la Fase 3 y que son re-

feridos a especialistas.

Pacientes limitación severa de las actividades cotidia-

nas y exacerbacionesfrecuentes

Farmacoterapia de la Osteoporosis Es una enfermedad multifactorial, por lo que los fármacos se concentran en la reducción de las fracturas más que todo en

vertebras, tercio distal del brazo y cadera. No se busca mejorar la densidad mineral ósea (DMO). Sales de Calcio:

En las mujeres postmenopáusicas es importante controlar la ingesta de calcio, ya que usualmente no es suficiente, enton-ces se administran estos sustitutos de calcio. No se ha demostrado que la monoterapia reduzca el riesgo de fractura. El carbonato del calcio es el que más se usa pero se debe administrar con vitamina D para facilitar su absorción. Vitamina D:

Al igual que el anterior esta no se administra si la paciente no tiene deficiencia del mismo. La mayor parte de los adultos mayores en el Trópico tienen deficiencia de esta vitamina. La que se prefiere es el colecalciferol porque es la que ha demostrado mayor eficacia en la prevención de fracturas. La dosis mínima son 800 unidades/ día. Con esta los pacientes tienen menos propen-sión a las caídas. Bifosfonatos:

Son eficaces agentes antiresortivos, se pueden administrar VO o IV, tienen la capacidad de depositarse en el hueso y ahí per-manecen por tiempo largo por lo que su eficacia permanece tiempo después de detener su uso. Inhiben a los osteoclastos. Los fár-macos son los siguientes:

Alendronato : VO. Se administran 1 vez por semana Risedronato : VO. Se administra 1 vez por semana Ibandronato : VO y IV. Aun no tiene datos de prevención de fractura de cadera aunque por actuar igual a los otros puede

que si lo haga. Se administra 1 vez por mes VO y 1 vez cada 3 meses IV Acido zolendrónico : IV. Se administra anualmente.

La absorción VO es muy mala, mejora si se administra con el estomago vacio, sin embargo son los que tienen mejores datos de prevención de fracturas. La adherencia al tratamiento es un factor determinante en la eficacia de estos fármacos. Efectos adversos: En el TGI, sobre todo los que se administran VO (mientras menos veces se tome menos efectos adversos

hay). El acido zolendrónico se ha asociado a trastornos del ritmo (fibrilación atrial). TODOS pueden aparente-mente aumentar el riesgo de fracturas patológicas y necrosis del hueso mandibular porque alteran la estructura característica del hueso volviéndolo frágil.

Raloxifeno:Es un modulador selectivo del receptor estrogénico (MSRE). Es agonista en hueso y antagonista en mama y endometrio.

Su eficacia es menor que la de los bifosfonatos por lo que se usan en casos no tan avanzados o cuando el paciente no tolera el bi -fosfonato; también son útiles en pacientes con carcinoma de mama porque ayuda en ambos sitios. Se administra VO y está contra-indicado en pacientes con TEP porque actúa como factores estrogénicos en hígado aumentando los factores de coagulación. Calcitonina:

Es una hormona, se usa la calcitonina de salmón vía SC o intranasal (la más estudiada en prevención es la SC). Son pro-tectores a nivel vertebral pero no en cadera. Alivian bastante el dolor por aplastamiento vertebral. Teriparatida:

Es un análogo de la PTH (primeros 35 aminoácidos de la PTH). A las dosis en que se usa solo produce un efecto anabóli-co en el hueso, entonces si ayuda a generar hueso (mejora DMO). Se aplica vía SC diariamente, reduce las fracturas en mujeres postmenopáusicas. Es muy caro, se usa en pacientes de muy alto riesgo o pacientes con muy mala DMO. No se recomienda darlo por más de 2 años. Entre los efectos adversos esta la hipercalcemia y la hipotensión ortostática.Ranelato de estroncio:

No se sabe el mecanismo de acción de este fármaco, pero se ha visto que trabaja en ambos lados de la balanza (aumen-ta la actividad blástica y disminuye la clástica). Se da VO, tiene eficacia en fracturas vertebrales y no vertebrales. Es caro y se ha detectado aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos venosos.

Farmacoterapia digestiva

Trastornos en la motilidad gástrica:Antidiarreicos1. Fármacos antimotilidad:

Son el Difenoxilato y la Loperamida. Ambos son análogos de la petidina y tienen acciones de tipo opioide sobre el in-testino; al activar los receptores opioides, inhiben la liberación de acetilcolina, lo que disminuye el peristaltismo. A las do-sis usadas, carecen de efecto analgésico. Pueden producir somnolencia, calambres abdominales y mareos. No se deben usar en niños ni en pacientes con colitis porque pueden producir megacolon toxico.

2. Adsorbentes: Son el salicilato de bismuto, la Metilcelulosa y el hidróxido de aluminio. Actúan por adsorción de las toxinas o microor-

ganismos intestinales y recubren la mucosa intestinal para protegerla. Son mucho menos eficaces que los anteriores y pueden interferir con la absorción de otros fármacos.

3. Fármacos que modifican el transporte hidroelectrolítico: Es el salicilato de bismuto. Disminuye la secreción de líquidos a la luz intestinal.

Laxantes1. Irritantes y estimulantes:

El sen es uno muy utilizado, por VO produce la evacuación intestinal en 8- 10 horas. Induce la liberación de agua y electrolitos a la luz intestinal. Otro utilizado es el bisacodilo, el cual es un potente estimulador del colon y el aceite de ri-cino, que se transforma en el intestino a acido ricinoleico el cual es un potente irritante que aumenta el peristaltismo (no debe usarse en embarazo)

2. Laxantes formadores de masa: Aquí se incluyen los coloides hidrófilos (fibra). Forman geles en el intestino grueso, con la consiguiente retención de

agua y distensión intestinal, aumentan el peristaltismo. Lo mismo sucede con la Metilcelulosa, semillas de psilio y el sal-vado. Deben usarse con cuidado en pacientes encamados porque pueden producir obstrucción intestinal.

3. Laxantes salinos y osmóticos: Son el citrato, sulfato e hidróxido de magnesio y el fosfato sódico; son sales no absorbibles que retienen agua por os-

mosis en el intestino y lo distienden, provocando un aumento del peristaltismo y defecación en pocas horas.4. Reblandecedores fecales:

Se emulsionan con las heces, las reblandecen y facilitan su paso. En este grupo están el docusato sódico, cálcico y potásico. Pueden tardar días en actuar.

5. Laxantes lubrificantes: La parafina liquida y los supositorios de glicerina facilitan el paso de las heces endurecidas, la parafina se da VO y en

bipedestación para evitar su aspiración y la posibilidad de neumonía lipoidea.

Enfermedad acido- péptica:Es un desbalance entre sustancias agresoras (acido, pepsina, Helicobacter pylori, fármacos como AINES) y sustancias

protectoras (moco, prostaglandinas, bicarbonato y circulación local)Es importante recordar que la enzima clave para la producción de acido en el estomago es una H-K ATPasa que inter-

cambia K por H. Es activada por 3 receptores diferentes: acetilcolina (aumenta Ca intracelular), histamina (produce AMPc) y gastri-na (aumenta Ca intracelular); a su vez el receptor de histamina puede estimular los receptores de gastrina y acetilcolina al ser acti -vado. Antisecretores1. Bloqueadores de los receptores de H 2:

Farmacológicamente son agonistas inversos. Lo que hacen es disminuir la formación de acido, son buenos tanto en condiciones basales como postestímulo. Los fármacos son:

Cimetidina: Ya casi no se usa ya que tiene 2 grandes problemas, el primero es que es un inhibidor po-tente del citocromo P450, por lo cual se propician numerosas interacciones. El segundo problema es que tiene efectos antiandrogénicos.

Famotidina: Es el más conocido Ranitidina Nizatidina

Estos fármacos son eficaces para tratar las ulceras, sin embargo no evitan recidivas de las mismas ya que si se detie-ne el uso del fármaco, el acido vuelve y la ulcera se vuelve a hacer; por esta razón primero se dan dosis altas para curar

la ulcera y se sigue con dosis de mantenimiento (muchas veces se reduce la eficacia ya que el paciente solo lo usa PRN cuando tiene crisis). Un inconveniente es que este fármaco si se usa muchas veces esconde los síntomas, lo cual es pro-blemático en un país con alta incidencia de Ca gástrico.

2. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): Es importante destacar antes de explicar estos fármacos, que normalmente, al activar alguno de los tres receptores

anteriormente mencionados, se produce un cambio conformacional en la célula parietal del estomago, posterior a la acti-vación de la H-K ATPasa.

Estos fármacos se administran como prodrogas, llegan al estomago, SE ABSORBEN, se secretan en las células pa-rietales y allí encuentran un microambiente muy acido, lo que las hace protonarse y activarse, al hacerlo ocurre un cambio en la estructura química que va a servir para unirse a la ATPasa mediante un enlace disulfuro (es un enlace muy sólido por lo que la unión es irreversible). La absorción de estos fármacos es mejor si se ingieren en ayunas, hay que darlos en preparados de capa entérica porque si no, el acido que ya está en el estomago, protonaría el fármaco fuera de su lugar de acción, es decir debe ser absorbido y secretado en la célula parietal para que pueda actuar ahí e inhibir a la ATPasa; al inhibir la ATPasa se inhibe la producción de acido mediada por cualquier estimulo y si la inhibición es continua ya no hay cambios conformacionales por la activación de la célula parietal; el fármaco es totalmente eficaz luego de 3 días de uso continuo. Al inhibir la ATPasa el acido disminuye mucho por lo que el pH del liquido que ingresa al duodeno es mas alca-lino, lo que a su vez constituye un estimulo para la liberación de gastrina, esto se conoce como hipergastrinemia asociada, hay dos inquietudes acerca de esto: se teme que la cantidad de gastrina pueda bloquear la inhibición, sin embargo ya se sabe que esto no es posible ya que la enzima esta inhibida de forma irreversible; la otra inquietud corresponde a que en experimentación con animales, la hipergastrinemia se asocia a ciertos tumores del tubo digestivo, sin embargo en huma-nos no se ha demostrado que esto ocurra.

Los fármacos son: Omeprazol, lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol (todos estos son mezclas de isómeros R y S) y Esomeprazol (isómero de omeprazol).

FARMACO BIODISPONIBILIDAD VIDA MEDIA TMAX ABC*Omeprazol 40- 65% 0,5- 1 1-3.5 0.2- 1.2

Esomeprazol 50- 89% 1-2 1-54.2 (20 mg)12.6 (40 mg)

Lanzoprazol 80-90% 1-5 1-1.7 1.7- 5Pantoprazol 77% 1-9 1-4 2- 5Rabeprazol 52% 0.7- 2 2- 5 0- 8

*ABC: área bajo la curva, mientras más alta mejor, ya que esto determina más tiempo durante el cual el paciente mantiene pH gástrico > 4.

Cinética: Tienen metabolismo de primer paso en el hígado (CYP2C19 es el mismo del clopidogrel). Su elimina-ción es renal. Se absorben bien VO o IV y la respuesta es prácticamente igual por ambas vías.

Uso: Son los mejores fármacos para tratar el reflujo gastroesofágico, las ulceras gástricas (la tasa de curación es muy alta en este caso), erradicación del H. pylori (en combinación con antibióticos), se puede usar para disminuir el riesgo de ulcera gástrica por AINES en pacientes con alto riesgo de sangrado y para tratar la dispepsia no ulce-rosa. A altas dosis sirve para el tratamiento del Sd. de Zollinger-Ellinson.

Efectos adversos: Son bastante bien tolerados, entre los efectos adversos están: dolor abdominal, nauseas, constipación, diarrea (todas estas a corto plazo). A largo plazo se cree que podría ocasionar malabsorción de nu-trientes como Fe, vit B12 y Ca, sin embargo esto no se ha demostrado. También se sospecha de un aumento en el riesgo de infecciones por disminución del moco, en este caso si hay más datos publicados, de que podría oca-sionar neumonía por aspiración; otro efecto adverso que aun no se ha comprobado es el aspecto de los tumores anteriormente mencionado. En el embarazo todos son B excepto omeprazol que es C, entonces mejor no usarlo. En caso de interacciones omeprazol también es el más problemático.

AntiácidosSon sustancias alcalinas que neutralizan directamente el acido y quitan los síntomas rápidamente. Existen varios fármacos: hi-

dróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio y sales de calcio. Estos fármacos cada vez se prescriben menos ya que no actúa sobre la disminución de la producción de acido, sino que solo

lo neutraliza; además pueden ocasionar el conocido rebote acido, que sucede porque al pasar el medio alcalino al duodeno, esto

constituye un estimulo para aumentar la producción de gastrina lo que por su parte aumenta el acido. Estos fármacos promueven el vaciamiento gástrico.

Los sistémicos se pueden absorber y cambiar el pH sanguíneo, mientras que los no sistémicos son cationes pobremente ab-sorbidos (Al y Ca si pasan en pequeña proporción a la sangre).

Efectos adversos: Mg produce diarrea, Al produce estreñimiento al igual que el Ca (Al y Mg a veces se combinan para contrarrestar sus efectos adversos), que también produce urolitiasis, estimulación independiente de gastrina. También pueden haber interacciones con fármacos que requieren un pH bajo para absorberse.

Sucralfato (Glucogan)Disminuye levemente la cantidad de acido en el estomago, tiene acción protectora de la mucosa ya que forma una especie de

gel que se pega a la mucosa lesionada y la aísla de la pepsina. Su efecto es breve por lo que debe tomarse 3- 4 veces al día. No actúa sobre ningún receptor. Misoprostol (Cytotec)

Tiene un efecto protector porque está compuesto por prostaglandinas, entonces lo que se hace es una simulación de la res-puesta fisiológica de prostaglandinas en el estomago; mejora la circulación por lo que mejora también la cicatrización. También au-menta la producción de moco y bicarbonato. Su uso es muy limitado ya que disminuye muy poco los síntomas del paciente; se usa más que todo en pacientes con disminución de la producción de prostaglandinas osea los que toman crónicamente AINES. Pueden estimular la contracción del musculo liso (provoca cólicos, retorcijones) y está contraindicado en el embarazo ya que aumentan las contracciones uterinas.

Terapia de erradicación del H. pylori:El paciente que tiene una ulcera gástrica y principalmente duodenal hay que buscarle Helicobacter pylori. La única forma de

desechar la posibilidad de recidiva de las ulceras es eliminando el H. pylori; los fármacos antes mencionados curan la ulcera pero no evitan que vuelvan a salir. Si se elimina el agente se disminuye el sangrado, las perforaciones y obstrucciones.

Se usan dos o más antibióticos casi siempre Amoxicilina y Claritromicina combinados con un IBP o un anti H2. Los bismutos también son utilizados por sus propiedades antihelicobacter. El tratamiento puede ser por 2- 3 semanas.

Si el paciente no tiene ulceras pero se le encuentra H. pylori, el manejo es más controversial, ya que al usarse antibióticos, no se mejoran mucho los síntomas, sin embargo esto si puede proteger contra el desarrollo de ca gástrico. La resistencia a tetracicli-nas y Metronidazol es frecuente para H. pylori.

Antiagregantes plaquetarios

La Coagulación Sanguínea (Resumen):Tal vez esto no se evalúe del todo, ya que corresponde propiamente a fisiología y fisiopatología, pero es mejor saberlo para

entender de forma más fácil el funcionamiento de los fármacos. La coagulación sanguínea es un proceso fisiológico normal que debe tener un estado basal y ese estado basal debe ser equivalente a otro proceso que lo antagoniza, que es la anticoagulación. Mientras estos dos lados de la balanza se mantengan dentro de los límites normales basales, ninguno debería activarse más que el otro. La coagulación sanguínea es además un sistema de defensa del organismo para evitar la pérdida de sangre: cuando hay ruptura de vasos sanguíneos, se liberan sustancias protrombóticas que van a favorecer este lado de la balanza para crear un sello y evitar que la sangre se pierda. Si bien es cierto que es un proceso fisiológico, pero además puede participar en procesos fisiopa-tológicos, ya que existen enfermedades que tienden a sobre-activar el sistema de coagulación o de alguna forma indirecta lo esti-mulan. En resumen, el proceso completo de coagulación sanguínea se divide en 3 partes:

1. Formación del trombo plaquetario ← Antiagregantes Plaquetarios.2. Cascada de la coagulación (estabilización del trombo plaquetario) ← Anticoagulantes.3. Fibrinólisis (destrucción del trombo) ← Fibrinolíticos.

Para resumir el proceso de agregación plaquetaria, es importante saber: El endotelio normalmente produce concentraciones basales de Prostaciclina (PGI2) y Óxido Nítrico (NO). Estas sustancias

se mantienen en balance con respecto a una producción basal de Tromboxanos que se da en las plaquetas circulantes. Las plaquetas tienen varios receptores, entre los cuales están: El complejo GPIb-IX-V (que se une al Factor Von Willebrand

para la adhesión) y el GPIIb-IIIa (que es el responsable de la agregación de plaquetas activadas después de unirse al Factor

Von Willebrand). Existe el receptor GPIa, que ayuda a unir las plaquetas a las microfibrillas de colágeno subendotelial, pero este es menos importante.

Las plaquetas contienen gránulos con trombina, ADP y otros activadores de plaquetas para su reclutamiento. Las PGI2 y el NO tienen una función importante dentro de las plaquetas ya que estimulan la producción de AMPc a partir de

ATP. El AMPc es el encargado de inhibir la liberación de calcio intracelular para la liberación de los gránulos plaquetarios, mantiene inactivos los receptores de membrana GPIIb-IIIa y disminuye la formación de Ácido Araquidónico mediada por cal-cio (la inhibe, no la suprime, manteniendo niveles basales de tromboxanos).

El Ácido Araquidónico se convierte en Endoperóxidos por medio de la COX-1 y luego en Tromboxano A2 por medio de la Tromboxano Sintetasa.

Recordar que la COX-1 (constitutiva) se encuentra en plaquetas (y en otros tejidos) y que la COX-2 (inducible) es producida en el endotelio (y otros tejidos).

El Factor Von Willebrand se encuentra normalmente en plasma y es producido en el endotelio y otros lugares. Este factor generalmente está inactivo mientras esté unido al Factor VIII. El Factor VIII es un factor lábil y por lo tanto se degrada rápi-damente mientras no esté unido al FvW. La trombina (véase más adelante) permite la separación de estos dos factores.

El Factor Von Willebrand se une al colágeno subendotelial cuando se expone por lesión del endotelio vascular; es básica-mente un puente para que se dé la agregación plaquetaria. Este factor se une a los receptores GPIIb-IIIa de las plaquetas.

La lesión del endotelio provoca la liberación de Endotelina, que produce un efecto opuesto al NO (o sea, vasoconstricción lo-cal, lo cual tiene lógica ya que lo que se quiere es reparar el daño y disminuir al máximo las pérdidas de sangre).

El fibrinógeno es una glicoproteína plasmática que tiene que ver tanto en la agregación plaquetaria como en la estabilización del trombo plaquetario mediado por la cascada de la coagulación.

La protrombina es otra proteína plasmática que cuando es captada por las plaquetas, se convierte en trombina por medio de la enzima tromboplastina (de aquí deriva la medición del Tiempo de Tromboplastina en pruebas de laboratorio). Este proce-so está mediado por calcio intracelular y el Factor V como cofactores, por lo que si el AMPc está en concentraciones basa-les, su presencia en el citoplasma está inhibida y no se lleva a cabo. Además de ser un estimulador plaquetario, ayuda a ac-tivar el FvW y permite la conversión de fibrinógeno en fibrina (esta última función es parte de la cascada de la coagulación).

Agregación plaquetaria y formación del trombo plaquetario:Sabiendo todo lo anterior será más fácil entender el proceso. Primero tenemos un daño del endotelio vascular, por lo que se li-

bera Endotelina (vasoconstricción local), se expone el colágeno subendotelial y disminuye la producción local de PGI2 y NO. Como se vio antes, esto va a provocar una disminución de las concentraciones de AMPc intraplaquetario. Esto va a iniciar la activación de los procesos plaquetarios:

Liberación de factores activadores de plaquetas por aumento del calcio intracelular: Trombina, ADP y otros. Esto va a pro-mover la activación de otras plaquetas cercanas y estas activaran a otras más, como una reacción en cadena.

Estimulación de la producción de Ácido Araquidónico mediada por calcio, que traduce un aumento en la producción de trom-boxanos (mediada por la COX-1 para formar endoperóxidos y la Tromboxano Sintetasa), que va a ayudar a activar más pla -quetas.

Se estimula la conversión de protrombina a trombina mediada por tromboplastina y sus cofactores, el calcio y el Factor V. Se activan los receptores de membrana GPIIb-IIIa de las plaquetas y cambia la morfología de las plaquetas (a una aparien-

cia espiculada).A parte de esto, la trombina liberada separa al Factor VIII del FvW, por lo que este último se une al colágeno subendotelial ex-

puesto en el sitio de la lesión. Con el puente formado, las plaquetas que se acaban de activar pueden usar sus complejos GPIb-IX-V para unirse al FvW y de esta forma adherirse al sitio de la lesión. El receptor GPIa va a reforzar esta unión por medio de unos pocos enlaces a las microfibrillas del colágeno. Esto es lo que se llama adhesión plaquetaria.

Por último se da el proceso de agregación plaquetaria, que como su nombre lo dice, involucra que unas plaquetas se unan a otras sucesivamente. Para esto entra en juego el receptor GPIIb-IIIa, que se une al fibrinógeno plasmático y luego a otro GPIIb-IIIa de otra plaqueta (formando una clase de emparedado en el cual los GPIIb-IIIa de dos plaquetas diferentes son los panes y el fibri-nógeno es el jamón). La agregación plaquetaria produce finalmente el trombo plaquetario.

Esto logra crear un tapón que va a ayudar a evitar la salida de sangre al exterior, sin embargo no es lo suficientemente esta-ble, por lo que ocupamos a la cascada de la coagulación para que lo estabilice y lo transforme en un coágulo propiamente dicho.Cascada de la coagulación y Fibrinólisis:

Esto ya es un proceso más sencillo (si, está bien, no es sencillo, pero no requiere una profunda explicación para su entendi-miento). Lo más importante a saber es que existen 2 vías, una intrínseca, que se activa por procesos estrictamente intravasculares

o secundarios y la extrínseca, que es la que se da cuando hay una lesión externa que lesiona vasos sanguíneos. Ambas vías se desencadenan de la siguiente manera:

De aquí es importante rescatar que la fase de agregación plaquetaria también tiene que ver con la cascada: la Trombina (Fac-tor IIa) liberada por las plaquetas, el Factor Tisular (Factor III) liberado por el endotelio (cuando es lesionado) son cofactores en la vía intrínseca y extrínseca respectivamente. La conversión de protrombina a trombina y la conversión de fibrinógeno (Factor I) a fi-brina mediada por trombina y el Factor XIIIa son los pasos más importantes de la cascada ya que son parte de la vía común y esto termina de estabilizar el trombo plaquetario que pasa a llamarse coágulo. Para darse una idea, hay que recordar el emparedado de GPIIb-IIIa/fibrinógeno/GPIIb-IIIa, que ahora pasa a ser un enlace más fuerte entre las plaquetas involucradas porque se cambia el fibrinógeno por la fibrina.

El coágulo es un tapón resistente, pero es algo provisional, ya que hay que crear un parche permanente, por lo que hay célu-las inflamatorias que por medio de citoquinas reclutan fibroblastos y estos van a encargarse de formar un sello permanente. Pero para lograr esto hay que ir destruyendo poco a poco el coágulo y esto se hace por medio de las proteínas C y S, Antitrombina-III y Trombomodulina. Esto va a provocar un proceso de fibrinólisis y si se destruye el centro del emparedado, las piezas se separan.

Lo que importa:De todo esto último, hay que recordar el receptor GPIIb-IIIa (cuya expresión en la membrana de las plaquetas es estimulada

por ADP y Tromboxanos). Otro detalle a saber y que no fue mencionado antes es que existe un receptor de membrana llamado P2Y12 (que en presencia de ADP, induce una agregación plaquetaria sostenida).

Entre los factores que favorecen la agregación plaquetaria encontramos: Tromboxanos. ADP. Trombina.

FvW. Fibrinógeno. Colágeno.

5-HT (Serotonina). NorEPI.

De estos hay que rescatar que algunos fármacos actúan sobre unos o uno solamente, por lo que el término An-tiagregante plaquetario no involucra un bloqueo completo.

Aspirina:La aspirina es un AINES, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la Ciclooxigenasa (COX). Si recordamos la clase de AI -

NES, la aspirina, junto al Naproxeno, inhibe mucho a la COX-1 (que es la que encontramos en plaquetas) y muy poco a la COX-2 (que es la que encontramos en el endotelio). Entonces la inhibición es mayor a nivel de las plaquetas (productoras de tromboxa-nos) y menor a nivel de endotelio (productor de prostaciclinas). La inhibición de la COX por medio de aspirina es irreversible. Hay que recordar entonces que las plaquetas son anucleadas, por lo que una vez inhibida la COX-1, no se recupera hasta que haya un recambio de plaquetas. Por otro lado, el endotelio, que sí tiene núcleo, sí logra producir nueva COX-2 después de la inhibición, por lo que el efecto antiagregante se refuerza.

La inhibición de la COX-1 disminuye la concentración de Tromboxanos y esto tiene efecto antiagregante, pero si vemos la lista de factores que favorecen la agregación, solo se bloquea uno de ellos, por lo que el bloqueo es parcial y por ende, no es un efecto 100% efectivo.NOTA: Las aspirina y los demás antiagregantes son malos en lechos venosos, en los cuales hay más bien estasis de sangre, por

lo que en estos casos se favorece la activación de los factores de la coagulación y la cascada. Por eso la aspirina no se usa para prevenir trombos formados en lechos venosos (como por ejemplo en tromboembolismo pulmonar y trombosis ve-nosa profunda).

Indicaciones del uso de aspirina como antiagregante plaquetario: Tratamiento de los Síndromes Coronarios Agudos: entre más rápido mejor (tomar en cuenta presentaciones de absorción

más lenta, como las que tienen capa entérica) y es mejor dar dosis altas al inicio (300-325mg). Prevención 2° de la enfermedad aterosclerótica (Corazón>Cerebro>Vasos arteriales periféricos), si hay claudicación intermi-

tente, el paciente deberá tomar aspirina durante toda su vida. Prevención 1° de la enfermedad coronaria. Combinación con Warfarina en los pacientes con válvulas cardiacas protésicas mecánicas. En cirugías:

o NO usar en las de ojo o SNC, ya que un sangrado, por más pequeño que sea, puede tener muchas repercusiones.o En las demás sí porque al ser un bloqueo parcial, lo que sangra de más no es mucho.

NOTA: Para prevención primaria solo se administra aspirina en individuos de alto riesgo (para esto existen escalas, como por ejem-plo la escala de Framingham).

Clopidogrel:El Clopidogrel o Plavix ®, es una prodroga que tiene un enlace éster, por lo que un gran porcentaje es inhibido por esterasas

en el intestino y solo un poco logra absorberse. Administración por V.O. Dosis usual es 1vez/día, una tableta de 75mg.

Pasa por el hígado. Es un fármaco caro.

En cuanto al mecanismo de acción, este impide que el ADP active al receptor P2Y12, por lo que inhibe la agregación plaquetaria irreversiblemente de forma parcial (ya que solo actúa a nivel de ADP. Teóricamente y en la vida real, tiene una eficacia similar a la de aspirina.

Indicaciones para el uso de Clopidogrel: Síndrome coronario agudo con o sin elevación ST. Prevención del reinfarto de miocardio. Angina de pecho estable. Prevención del tromboembolismo arterial cerebral.

o Se ha comprobado que Clopidogrel, a pesar de tener eficacia similar a la Aspirina, tiene mayor eficacia a este nivel. La ventaja no es tanta si se toma en cuenta que Clopidogrel es mucho más caro.

Prevención del tromboembolismo arterial periférico. Monoterapia o combinado con Aspirina.

o La terapia combinada provoca una potenciación, en la cual puede haber más sangrados. No existen preparados co-merciales. Solo se usa en pacientes de alto riesgo (inestables) en los cuales el beneficio sea mayor que los riesgos elevados de sangrado. No se justifica en prevención primaria aunque el paciente sea de alto riesgo.

Uso como terapia cuando el paciente no tolera la Aspirina. En cuanto a sangrado digestivo:

o La Aspirina es un ácido (1), inhibe las prostaglandinas gástricas (2), inhibe la agregación plaquetaria (3).o El Clopidogrel inhibe la agregación plaquetaria (1).

El Clopidogrel tiene menor incidencia de sangrados digestivos.Inconvenientes del Clopidogrel:

A nivel gastrointestinal: Algunos pacientes hacen diarrea. Riesgo aumentado de sangrados. Inicio lento de acción.

o Se prefiere la aspirina en casos agudos.

o Si se va a usar Clopidogrel, hay que dar una dosis de carga (4-8 tabletas). Resistencia genética:

o Hay pacientes que aun con Clopidogrel se reinfartan. Algunos pacientes no responden bien porque algunos tienen CYP3A4 poco funcionales, lo que disminuye su efi-

cacia ya que es una prodroga. Puede que a dosis más elevadas puedan llegar a responder.

Interacciones medicamentosas:o Interacciones con otros fármacos que inhiban citocromos.

Principalmente inhibidores de la boba de protones, específicamente Omeprazol. El que menos produce interac-ciones es el Pantoprazol, pero en realidad es mejor evitar la combinación.

Si bien es cierto que la aspirina se puede usar como reemplazo si el paciente usa bomba de protones, pero si el paciente es de riesgo muy elevado y ocupa tanto de Aspirina como Clopidogrel, si el paciente sigue consumiendo el inhibidor de bomba, estaría con una probabilidad aumentada de reinfarto.

Fluoxetina. Macrólidos (algunos).

Otros Antiagregantes plaquetarios:Plasugrel (Effient ®):

Prodroga. Mecanismo de acción similar al de Clopidogrel. La inhibición de plaquetas es más rápida, más consisten-

te y más intensa. Rápida absorción y metabolismo (intestino y CYP3A4 /

2B6 / 2C9, etc.).

La agregación plaquetaria retorna lentamente a lo normal 5-9 días después de la suspensión del fármaco.

Indicaciones para Síndrome Coronario Agudo con ICP. Mayor efectividad.

Ticagrelor: No es una prodroga. Más rápido, más eficaz, menos sangrados. Todavía está siendo analizado por la FDA para su aprobación.

Triflusal (Disgren ®): Bloquea la COX plaquetaria (COX-1). Preserva la síntesis de prostaciclinas (en endotelio). Inhibe la Fosfodiesterasa (PDE) →↑AMPc→↓agregación plaquetaria ya que se inhibe la liberación de calcio intracelular. Vasodilatación arterial. NO usar en IC (la empeora). Tratamiento de la claudicación intermitente de la marcha.

Condensación de los antiagregantes plaquetarios:ESQUEMA MECANISMO DE ACCIÓN DE ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS.NOTA: viendo que la mayoría de los antiagregantes inhiben vías estimuladoras del GPIIb-IIIa, se podría pensar en inhibirlo de for-

ma directa. Existen inhibidores directos, como el Abciximab (anticuerpo monoclonal que forma parte de los fármacos para terapia biológica, por lo que también tiene sus problemas inmunológicos sobre el paciente).

¿Aspirina o un antiagregante nuevo?Tener en cuenta 4 aspectos:

Eficacia(Ticagrelor>Plasugrel>Clopidogrel*>Aspirina) Experiencia (aquí definitivamente gana la Aspirina).

Costo (la Aspirina es de los más baratos). Efectos adversos.

*Si bien es cierto que su eficacia es similar a la de la Aspirina, pero hay que recordar que el Clopidogrel es más eficaz en territorio vascular cerebral.

Anticoagulantes y fibrinolíticos

Anticoagulantes:Aquí es importante tener en cuenta los conocimientos sobre la cascada de la coagulación y de la destrucción del trombo. En la

cascada de la coagulación, al ser una cascada, todo es indispensable para que funcione y logre llegar al propósito de esta: estabili-zación del trombo plaquetario. Sin embargo, de los componentes más importantes de la cascada podemos destacar:

Fibrina (Factor Ia, que es el estabilizador del trombo plaquetario). Trombina (Factor IIa, que es el que participa en la conversión de Fibrinógeno a Fibrina (del Factor I al Factor Ia) junto con el

Factor XIIIa, que además estimula otros factores: ayuda al paso de Factores XI (vía intrínseca) y XIII (vía común) a XIa y XII-Ia).

Si recordamos, los factores de la coagulación y la cascada en la que participan, son importantes en el desarrollo de las trom-bosis en lechos venosos, por lo que cubren el territorio que no logran cubrir los antiagregantes plaquetarios.

Heparina:Su mecanismo de acción se basa en un cambio en la conformación en la molécula de Antitrombina-III (ATIII), que como se

mencionó antes en el repaso, es una molécula propia del cuerpo del sistema fisiológico de destrucción del coagulo, por lo que se aumenta un proceso fisiológico mediante esta conformación. Como se acelera la actividad de la ATIII, se da una inactivación rápida de Factores IIa (Trombina), IXa y Xa.

Estructura: es una molécula grande con múltiples cargas (cuesta que se absorba a través de membranas. Posee cinética NO lineal (o sea que depende de un metabolismo enzimático y al saturar las enzimas, su curva cinética se

puede aplanar, obteniendo una curva no lineal). Vías de administración: Parenteral.

o Subcutánea : Dosis bajas (5000 unidades c/12h (usualmente) o c/8h) para prevención (por ejemplo, TVP).o Intravenosa : Dosis altas (24000-40000 unidades/día) que puede ser en bolos o infusión continua.

Con respecto a la vía IV, se prefiere la infusión continua porque tiene menos complicaciones. Si se da en bo-los, la curva va a estar fluctuando y puede que en los “valles” de las fluctuaciones el paciente quede por perio -dos sin efecto anticoagulante y que en los “picos” de las fluctuaciones se pueda pasar de la cuenta y provocar periodos de mucha anticoagulación. En cambio en la infusión continua como la curva es muy estable y plana, se comporta mejor y al llegar al estado estacionario solo hay que mantener las dosis dentro de la ventana tera-péutica. Se justifica el uso de bolos solamente cuando no hay máquina de infusión continua.

Sí se puede usar en cirugía. La dosis se ajusta con el TPT (Tiempo Parcial de Tromboplastina).

o Si el TPT sale ↑: ↓ dosis.o Si el TPT sale ↓: ↑ dosis.

T.P.T. (segundos) Bolo Intravenoso Dosis de Infusión ContínuaDosis inicial 80 U/kg 18 U/kg/hora

<35 80 U/kg Aumentar 4 U/kg/hora>35-<45 40 U/kg Aumentar 2 U/kg/hora>45-<70 No Dejar igual>70-<90 No Disminuir 2 U/kg/hora

>90 No Suspender por una hora, luego disminuir 3 U/kg/hora Inconvenientes: Puede gastar plaquetas (trombocitopenia, fundamentalmente cuando es por vía IV).

Diferencia entre la actividad de la Heparina sobre la Trombina y el Factor XaSe pensó que como la Heparina era una molécula tan grande, se podría sintetizar una molécula más pequeña y con las

mismas funciones, sin embargo se descubrió que el peso molecular de la molécula sí tiene una importancia a la hora de ejercer su mecanismo de acción. Resulta que la Heparina convencional o No Fraccionada, cuando acelera la actividad de la ATIII para inhibir a la trombina, agarra a ambas en bloque ya que su peso molecular lo permite. Pero cuando se sintetizó la Heparina de Bajo Peso Molecular (BPM), ya no agarraba a la Trombina junto con la ATIII, por lo que más bien el mecanismo de acción varió un poco. La Heparina de BPM inhibe principalmente al Factor Xa.

Indicaciones para la Heparina de BPM Prevención de TVP en pacientes

médicos o quirúrgicos con riesgo moderado/alto.

Tratamiento de la angina inestable. Anticoagulación en el embarazo.

Tratamiento de TVP y TEP no masivo.

Comparación de Heparinas

Parámetro Heparina No Fraccionada

Heparina de BPM (Enoxaparina ®)*

Actividad antitrombótica Mayor MenorXa : Trombina 1 : 1 2 :1 a 4 : 1

Inhibición por FPIV Menor MayorCaptación por células y proteínas Elevado Bajo

Aclaramiento 2 Fases Primer ordenBiodisponibilidad Baja Alta

Magnitud de respuesta Impredecible PredecibleVM Corta Más larga

Vía de administración Parenteral (SC e IV) Parenteral (SC)Ajuste de la dosis T.P.T.** No (actividad anti-Xa)***

Riesgo de sangrados Similar SimilarTrombocitopenia por IgG Mayor Menor****

Costo Bajo Elevado*Aprobada en embarazadas.**La vía de administración debe ser IV para que sea confiable. Se mide cada 6 horas (lo cual puede ser cansado), pero como

se sabe bien la TPT, uno tiene una buena idea de qué tan bien anticoagulado se encuentra el paciente.***Se puede dar una dosis diaria SC sin necesidad de estar midiendo TPT. Al igual que en la No Fraccionada, dosis bajas son

para profilaxis y altas para anticoagular. El problema de esto recae en que a pesar de que es más cómodo no medir el TPT, si no se mide, uno no tiene certeza del estado de anticoagulación del paciente, por lo que el paciente puede volver a formar coágulos. Existe una prueba de medición de la actividad del Factor Xa, pero no está disponible en todos los la -boratorios y es más complicado.

****Menor, que NO es lo mismo que No.NOTA: Para evaluar la eficacia de ambas heparinas en un paciente, se mide la eficacia siempre y cuando uno se asegure de

que el grado de anticoagulación es igual con ambos tratamientos (a dosis equipotentes).

FondaparinuxEs un pentasacárido cuyo mecanismo de acción es acelerar la actividad de la ATIII por medio de un cambio en su conforma-

ción (mecanismo similar al usado por las Heparinas). Al ser una molécula pequeña, funciona como un inhibidor del Factor Xa (es más parecido al mecanismo de acción de la He -

parina de BPM). Su vía de administración es SC. Está aprobado para el tratamiento preventivo de la TVP y del Síndrome Coronario Agudo. Riesgo de sangrado similar a la Heparina de BPM excepto en pacientes quirúrgicos (Fondaparinux tiene un riesgo más ele -

vado en estos pacientes).o Cuando se usa Heparina de BPM, se puede anticoagular al paciente antes de la cirugía.o Cuando se usa Fondaparinux, se puede anticoagular al paciente después de la cirugía.

Warfarina

Su mecanismo de acción es inhibir las dos Reductasas del ciclo de la vitamina K. ↓ la concentración de Vitamina K reducida → ↓ carboxilación → ↓ la activación de los Factores K dependientes. ↑ la concentración de Vitamina K epóxido. No hay acción sobre los Factores activados previamente a la inhibición por Warfarina. Inhibe todas las vías de la Cascada de la Coagulación ya que los Factores K dependientes (II, VII, IX, X y las proteínas C y

S, funcionan en las diferentes partes de la cascada).o El riesgo de sangrado es muy elevado, por lo que el paciente debe tener una enfermedad de fondo lo suficientemente

grave como para exponer al paciente a este riesgo.

Inconvenientes de la Warfarina Para que realmente se vea el efecto hay que esperar a que se acaben los Factores K dependientes activados.

o No sirve para casos agudos, por lo que lo usual es iniciar con Heparina, luego combinarla con Warfarina y después de-jar solo Warfarina.

o Puede que a pesar de que hay un inicio lento haya un periodo inicial de procoagulación (porque se gastan de forma más rápida las proteínas C y S (que son anticoagulantes K dependientes) activadas restantes que los Factores K de-pendientes activados (procoagulantes) restantes. El hecho de que se haga una transición con Heparina de forma com-binada antes de dejar solamente la Warfarina es precisamente para evitar que se manifieste este periodo de procoagu-lación.

Índice terapéutico muy estrecho, por lo que hay que ajustar las dosis de forma muy minuciosa.o Esto se dificulta porque se está exponiendo a cambios en la eficacia según sea el consumo de Vitamina K.o A esto hay que sumarle que las interacciones medicamentosas (que son muchas) pueden alterar la eficacia.

Cambios en la Biodisponibilidad de la Warfarina según la empresa farmacéutica que la produce. No se debe usar en embarazadas.

Medición del INRPara solucionar los problemas de las variaciones en la efectividad y regular que la curva no se salga de los límites del índice

terapéutico, se puede hacer la medición del INR. Este índice posee un rango ideal de 2-3 (esto puede variar según el paciente; por ejemplo

1. Se comienza con Heparina y se mide el TPT.2. Luego de unos días se inicia con Warfarina y Heparina y se comienza a medir el TPT y el INR (este último todos los días).3. Cuando el INR alcanza un rango de 2-3 se sigue solo con Warfarina y se comienza a medir el INR cada vez que se cam -

bia el esquema terapéutico y se hace de una forma más esporádica.Recomendaciones Generales

Medir el INR cada vez que se modifica el esquema de tratamiento del paciente o para modificar las dosis de Warfarina. Mantener una dieta bastante estable de vegetales (que son ricos en Vitamina K). No ingerir más de 3 bebidas alcohólicas diarias. Solo recibir medicamentos prescritos por el médico. El paciente no debe modificar las dosis bajo ninguna circunstancia. En caso de que el paciente olvide una dosis, debe reponerse tan pronto como sea posible. Recordar que es importante usar la misma marca de Warfarina por la variabilidad en la eficacia. Entre los fármacos de venta libre el Acetaminofén y algunos opioides no tienen muchas interacciones.

o NO usar AINES (para usarlos hay que usar de preferencia un inhibidor más selectivo para COX-2 (mejor para el siste-ma GI, por lo que hay menor riesgo de sangrado por erosiones o ulceras). Hay que ajustar las dosis cuando se van a usar AINES.

No aplicarse inyección IM. Siempre informar al personal de salud quién toma Warfarina.

Conducta en el sangrado con WarfarinaSi hay un sangrado durante el tratamiento con Warfarina hay que preguntarse:

¿Magnitud? ¿Implicaciones?Dependiendo de la gravedad, se toman decisiones:

Leve : 2-10mg de Vitamina K. Severo : 2-10mg de Vitamina K + Plasma Fresco Congelado o Factores de Coagulación.

Tomar en cuenta que hay pacientes que sangran inclusive con un INR normal. A pesar de que la Warfarina es muy problemática, se usa mucho por ser VO.

DabigatránEs un fármaco cuyo mecanismo de acción es la inhibición directa de la Trombina (Factor IIa).

Se administra VO. La respuesta clínica es bastante constante (es más pre-

decible y no hay que hacer pruebas de laboratorio). Índice terapéutico más amplio. Es un posible sustituto de la Heparina a largo plazo.

Hay menos interacciones. Parece ser similar en eficacia. Útil en ginecoobstetricia y quirúrgicos y en fibrilación

atrial.

Fibrinolíticos:

Acción de los Fibrinolíticos: Reperfusión. Sangrado. Estado Lítico. Si se administra durante las primeras 6 horas (idealmente

lo más pronto posible en esas 6 horas), mejora. IV = una sola dosis. Actúan sobre cualquier otro trombo reciente → ojo con

heridas quirúrgicas, otros traumas y si se le van a hacer otros procedimientos.

Los productos de la destrucción del trombo venoso viajan por sangre en forma de fragmentos y sistémicamente pueden inducir un estado de lisis sistémica.

Los fragmentos además se pueden impactar periférica-mente y pueden ser focos para la formación de otros trombos.

Estreptoquinasa es el más usado. Alteplasa es muy estudiado, muy eficaz y muy usado. Son drogas muy caras (hasta ½ millón de colones). La placa que se rompió sigue rota y perfectamente se

puede volver a obstruir el vaso. Para prevenir el problema de los fragmentos del trombo

destruido, se usa Aspirina para evitar nuevas emboliza-ciones y trombosis en caso de que los fragmentos pue-dan formarlas.

Son útiles para destruir trombos ya formados, especial-mente útiles en Síndromes Coronarios Agudos con Ele-vación del ST.

Farmacoterapia de las enfermedades infecciosas

Ya se sabe que estas drogas son de las más usadas a nivel mundial en todas las especialidades médicas, y son también las que se usan peor, por lo que muchas bacterias se han vuelto resistentes. Se tienen que usar de forma racional para que dentro de pocos años todavía queden antibióticos, ya que si se siguen usando de manera irracional nos quedaremos sin terapia antibiótica.

Hace unos 20 años se empezaron a usar antibióticos muy fuertes, y se pensó que se iba a desaparecer las enfermedades in -fecciosas, pero se dejaron de investigar los antibióticos. Por lo que no existen antibióticos nuevos, y la resistencia sigue creciendo en los pocos antibióticos que se tienen. También no se ha visto que existen blancos nuevos para poder pelear contra los microor -

ganismos. Por lo que queda es usarlos de manera racional para que no se agoten las opciones. Es importante cubrir la dosis re-querida, y al microorganismo debido.

La otra cara es que también es inapropiado tardarse cuando en realidad si se requiere un antibiótico. Entonces si se ocupa se usa, pero es implica que existirá mucho casos de que se empieza a usar un antibiótico sin saber cuál es el agente.

La farmacología básica juega un papel muy importante en el tratamiento empírico, que significa que sin saber cuál es el agen-te, se trata con antibiótico basado en la historia clínica, y el examen físico (además de microbiología y farmacología) se escoge un fármaco. Hay que saber escoger el fármaco para cada germen y saber cuáles cubre y cuáles no.

1. ¿Cubre el espectro de cubrir que buscamos?2. ¿Penetra el fármaco a donde buscamos que llegue (hueso próstata, ojo, cerebro?Si uno se pone estricto con la definición solo los naturales que tratan infecciones deberían llamarse así. Ahora se cubren mu-

chos más agentes, como parasito y hongos, pero la mayoría son bacterianos. 3. Tener noción básica de microbiología (Revisar los grupos y familias)(ver Anexo)

Antibióticos que inhiben la síntesis de la pared celularSon lo que más se usan y los más viejos. Dependiendo de su estructura que tiene se clasifican en:

a. Beta-lactámicos: Penincilinas seguras

en las embarazadas

Cefalosporinas Carabapenemes Manobactámicos

b. Otros Vancomicina Bacitracina

PenicilinaTodas tiene un anillo en común, y este anillo se le agregan partes que son las cadenas laterales que le cambian estructura

química. El núcleo central (ácido 6 aminopenicilánico) es el que se encarga de la actividad bacteriana, y las cadenas laterales cam-bian conformación química del fármaco (pH, tiempo de acción, penetración)

Mecanismo de acción: se unen a las proteínas ligadores de penicilina (PFP) inhibe a las transpeptidasas (que son fun-damentales para la pared celular bacteriana) inhiben la síntesis del pepridoglicanoapoptosis celular.

A partir de este mecanismo de acción se dice que son bactericidas, que significa que ellas misma pueden destruir la bacteria, no requieren del sistema inmune para ayudarlos. Se empezaron a usar hace unos 70 años, y cambiaron totalmente la medicina. Pocos años después inicio la resistencia, muchas bacterias actualmente son resistentes, por 4 mecanismos (se aplican los mismos mecanismos para todos los beta-lactámicos, por tener las mismas estructuras):

1- Las bacterias producen una enzima que rompen el anillo beta lactamico, o sea quita la función de bactericida. Esto apareció pocos años de que se empezó a usar. Primero en apareció en los Staphylococcus aureus, pero se ha ido ex-tendiendo: H.influenzae, E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter

2- La batería cambio la estructura de la PFP y ahora la penicilina le cuesta mucho pegarse a su sitio activo. Staphylococ-cus aureus a meticilina; neumococo penincilina G

3- Barrera impide la penetración del antibiótico al blanco, la misma estructura de la bacteria no dejan que la penicilina lle -gue adonde ocupa por ser tan gruesa, o por la complejidad. Las bacterias gram negativas

4- Las bombas de flujo, la bacteria tiene capacidad de sacar el antibiótico después de que entra a la célula. Gram negati-vos

Tipos de penicilina

Penicilina G y VLa penicilina V (fenoximetilpenicilina) es muy parecida a la G pero se da vía oral.La penicilina G es la benzilpenicilina es una inyección blancuzca, es el prototipo de la penicilina

Espectro de actividad: Gérmenes aeróbicos gram positivo: streptococcus Neisseira Algunos gérmenes anaerobios: los de la boca

Espiroquetas Clostridium algunos, no todos

Su principal debilidad es que son muy sensibles a beta-lactamasas, la mayoría de los staphylococcus son resistentes, y no tra-tan los bacilos gram negativos.

Preparados: Penicilina G sódicos o potásica: se usa más la sódica y es IV (4 horas), con una acción lenta, que llega a nivel sanguínea

rápida, y se puede tratar enfermedades aguadas, pero tiene un espectro amplísimo para aquellos que son resistentes. Solo se van a aumentado las dosis si se cree que ya hay resistencia, pero no tanto que cause efectos adversos. Tiene una vida corta y de uso hospitalario.

Penicilina procaína Penicilina benzatínica: tiene un efecto prolongado (3 semanas), pero por muy baja cantidad. Se usa en infecciones leves.

Su efecto largo es su virtud, y más entre los pediatras. En fiebre reumática se quiere pelear contra un Streptococcus beta hemolítico del grupo A se usa este de forma preventiva a que no le dé endocarditis. Como se usa para prevenir aunque no sea muy fuerte se puede usar solo para prevención no sirve en endocarditis activa. Se da intramuscular.

Penicilinas resistentes a la beta lactamasa (penicilinasa)Son fármacos modificados que no son tan sensible a la beta lactamasa, son las –“cilinas”

Oxacilina Dicloxacilina: oral

Nafcilina Meticilina: nefrotóxica

Hay vía oral para las menos serias, y las IV para infecciones más serias. Como grupo se refiere a estos fármacos como “fár -macos del grupo meticilina”, aunque esta ya casi no se usa por ser tan nefrotoxicos.

Su espectro se parece mucho a la de la Penicilina G solo que se le agrega staphylococcus, pero aunque se puede usar en mu-chos agentes solo se debería usar para staphylococcus para que el agente no cree resistencia. Hay especies de staphylococcus que si son resistentes a estos fármacos.

Cuando se tiene un germen que causa mucha resistencia y se encuentra un antibiótico que es muy eficaz para ese germen, se debería restringir el uso del antibiótico solo para ese germen, no se debería gastar el antibiótico.

MRSA: Esta son las siglas de un Staph. Aureus que son resistentes a la meticilina, si sale esto se sabe que Penicilina G no sir-ve, ni ninguna de los betas lactamasa sirve, y ninguno beta lactamico sirva.

Penicilina de espectros ampliosEstos son buenos contras bacilos gram negativos, ya que mayor facilidad de que la Penicilina G para atravesar la membrana

externa de laso gram negativos.Aminopenicilina: son las primeras que aparecieron.

Ampicilina: se uso mucho por muchos años y se quemo (tiene mucho resistencia) Amoxicilina: se uso con mas control por lo que no hay tanta resistencia. Primera elecciones en algunos países para tratar in-

fecciones del tracto respiratorio alto. Hay vía oral y IV: para hospital y casa. Su espectro tiene los mismo que Penicilina G y además: Listeria monocytogenes (meningitis es niños), E. coli (infecciones en las vías urinarias), H.influenzae y algunas especies de Salmonella. No se restringe para estos gérmenes porque no son tan resistentes y no son tan problemáticos. Buenas para tratar grams en las fosas nasales. Carboxipenicilina

Carbenicilina Ticarcilina

Son solo por vía parenteral Tiene un espectro de la ampicilina más: Pseudomonas aeruginosas, enterobacter. Estos dos germines han creado resistencia leve contra estos fármacos y por esto se usan poco en la actualidad. Solo se usan si son sensibles.

Ureidopenicilina Piperacilina Mezlocilina Azlocilina

Solo se dan vía parenteral.Su espectro es el mismo que las carboxipenicilinas pero se le agrega Klebsiella. Recordar que Pseudomoans y Enterobacter, son muy resistentes y intrahospitalarias, no queremos resistencias entonces le damos un antibiótico junto con un aminoglucósido para disminuir la posibilidad de que generen resistencia.

Inhibidores de las penicilinasSe crearon por que se cansaron de jugar a la defensiva y empezaron a actuar a la ofensiva. Estas inhiben a algunas beta lac-

tamasas. Entonces el propósito es que la penicilina siga activa aun cuando tiene una el germen una enzima de beta lactamasa.

Esto no es penicilina, sino que impide que la beta lactamasa rompa el anillo de la penicilina, se usa en combinación con la penicili-na, es un escudo protector.

Solo inhiben a las beta lactamasa que son mediadas por plásmidos, y aunque no sea mucho es algo. Esto porque existen dis-tintos mecanismo para romper el anillo.

Ácido clavulánico : se da con amoxicilina, está en la misma pastilla que comercialmente se llama: Augmentín. Algunas infec-ciones que no respondían a la amoxicilina, ahora si responde porque la amoxicilina ya puede actuar bien. Se usa bien en las de vías respiratorias cuando se cree que hay cierta resistencia. Tampoco es que le da poderes sobre naturales, lo que les da es recuperar su acción inicial. Puede usarse vía oral y parenteral. Es la más usada.

Sulbactam: se combina con ampicilina, está en la misma pastilla y se llama: Unasyn. Puede usarse vía oral y parenteral. Tazobactam: se combina principalmente con Ticarcilina. Solo se puede dan vía parenteral, por lo que menos se usa

Inconvenientes de las penicilinas- Reacciones de hipersensibilidad: 1-8% brote cutáneo, enfermedad del suero, edema angioneurótico, urticaria, anafilaxia

(0.001-0.05%). No se usa en alérgicos ningún beta lactamasa, solo si la infección es muy seria. Cuando uno es alérgico a la penicilina, se le considera alérgico a todos los beta lactamasa, por lo que se pierda el grupo más usado de antibióticos, y pier-de poder usarlos de por vida. Por lo que si se dice que es alérgico, tiene que estar 100% seguro que si lo es.

- Fiebre, nefritis intersticial, eosinofilia, diarrea, colistis pseudomembranosa: Son muy infrecuentes, pero hay que tenerlos pre-sentes.

- Superinfección: siempre que se usa un antibiótico de espectro amplia existen una posibilidad de sobre infección que causa que la flora endógena que es resistencia se prolifera y más bien el paciente se empeora. Si se usa un antibiótico mata a los débiles y le da más chance a los que eran resistencia. Entre más amplio mayor posibilidad de sobreinfección.

CefalosporinaSon muchos fármacos y se parecen mucho a las penicilinas, con un anillo central y cadenas laterales. Con la misma caracte -

rística de que la central es la de la actividad, y las cadenas las propiedades. Su mecanismo de acción tiene la misma acción:

Mecanismo de acción: se unen a las proteínas ligadores de penicilina (PFP) inhibe a las transpeptidasas (que son funda-mentales para la pared celular bacteriana) inhiben la síntesis del pepridoglicanoapoptosis celular

Y por esto tienen las mismas limitantes y también son bactericidas.

Tipo de CefalosporinasSe agrupan en generaciones, que no significa que sean más viejas o jóvenes. No es tiempo sino espectro.

Primera Generación: Cefalexina: Oral, fue la primera y fue muy popular. Tiene que tomarse cada 6 horas, por lo que se ve mucho que no tome

las dosis bien (solo 20% cumple el cuadro completo). Acción corta. Cefalotina: es IV , es el Kefiln. Tiene una acción corta. Cada 6 horas Cefadroxilo: Oral, solo es dos veces por día (cada 12 hrs) por lo que más cómodo para el paciente. Acción larga Cefradina Cefazolina: tiene una acción más larga y es IV. Cada 8 a 12 horas Espectro de actividad: gram positivos, E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae. Se tratan mucho en mujeres embarazadas que

tienen infecciones urinarias. No activas contra enterococo (endocarditis) ni MRSA. No penetra al SNC Son contra los gram positivo

Segunda Generación Cefoxitina: además tiene actividad contra gérmenes anaerobios, incluyendo bacteroides. Vía IV Cefaclor: es vía oral, es una alternativa si se quiere pelear un poco de gram positivo y un poco de gram negativo, me suena

para bronquitis crónicas. Espectro de actividad: menor actividad contra los gram positivas pero mayor contra enterobacterias No penetra al SNC

Conforme avanza en generación se gana contra cocos gram negativos, pero pierde mucho contra los gram positivos.

Tercera generación:Tuvieron y tiene una popularidad absoluta y tanto que se abuso de ellas. Una de las razones por las que por lo que haya Enteroco-co resistente a todo es por las cefalosporinas, mas las de 3 generación.

Cefotaxima: muy buen antibiótico contra infección de gram negativos. Ceftriaxona: se usa mucho, con la ventaja adicional que tiene una acción muy larga, que se da una o dos al día, IM o IV.

Muy fácil de administrar Ceftazimidima y Cefoperazona: son activos contra Pseudomonas, más el primero, por lo que se reservan para infecciones

con Pseudomonas. Como estamos tratando contra un germen resistente a muchos antibióticos, Pseudomonas, normal-mente se combina con un aminoglucósido para disminuir la posibilidad de que genere resistencia contra este antibiótico también.

Espectro de actividad: menor actividad contra gram positivos, pero mayor contra gram negativos, incluyendo Citobacter, Serratia, Providencia, Neisseria. Los pneuomococcus son muy resistentes a penicilina pero son muy sensibles a ceftriaxo-na. Las guías contra neumonía en la comunidad dice dar ceftriaxona. Las uretritis son principalmente causado por Neisse-ria y Clamidia, ceftriaxona es muy bueno contra neisseria y es muy fácil, y las acción es larga, es parte del esquema contra la uretritis, muchas veces se le agrega otro fármaco para la Clamidia.

Esta generación penetra al SNC: se usa para tratar meningitis.

Cuarta Generación Cefepima Cefpiroma Espectro de actividad: similar a la tercer generación, pero recupera eficacia contra coco gram positivas y más resistente a

algunos beta lactamasas. Se usa bien para infecciones digamos intraabdominales, donde puede hacer más de un agente que está atacando, enton-

ces se podría usar esto. Pero en la realidad es mejor usar el mejor en las 3 áreas que está afectando, en vez de uno más o menos bueno.

Inconvenientes con las cefalosporinas- Hipersensibilidad- 5-10% reacción cruzada con penicilina: solo se insiste en una cefalosporinas cuando no hay alternativas para pacientes alér-

gicos a penicilinas, si hay otras opciones mejor no jugárselas. Pero si no hay otra es mejor dárselo porque el paciente se puede morir, el porcentaje es muy bajo, y además hay que ver la hipersensibilidad (si tuvo anafilaxia no se le da nunca una cefalosporinas, pero si tuvo brote y es necesario si se puede dar).

- Nefrotoxicidad- Hipoprotrombinenias: potencia la acción de la warfarina- Superinfección: más amplio el espectro más probabilidad de sobreinfección.

Carbapenemas (carbapenémicos)Es un beta lactamico, son muy similares con el mismo anillo, por lo tanto están propensos a los mismos mecanismos de resis -

tencia, sin embargo ha pasado algunas cosas interesantes.Imipenem: cuando llega al riñón es inactivado por una enzima (dehidropeptidasas), entonces se tiene que dar en conjunto

con la cilastatina. Se uso así porque es súper bueno, y hay pocos gérmenes resistentes. Puede causar serios problemas de convulsiones, entonces no se da para infecciones en SNC

Meropenem: ya no son degradados por la enzima no se da con cilastatinaErtapenem: ya no son degradados por la enzima no se da con cilastatina

EspectroMás fácil aprenderse los que no cubre: MRSA, enterococco, C. difficile, S. maltophilia.

Con este espectro se vuelve fármacos peligrosos porque uno piensa en dárselos a cualquier cosa, pero eso sería un grave error, y hay que cuidarlo, además de restringirlos a aquellas infecciones por gérmenes mixtos severos que no respondieron a otros fármacos. Se ha usado en algunos como profilaxis en cirugía que no debería ser así.

MonobactámicosAparecieron con una euforia hace como 10 años, pero se han ido usando menos, y solo quedo:

Aztreonam

Se crearon con grandes expectativas por su espectro que era para bacilos gram negativos. Con el paso de los años ningún cum -plió bien la meta, aunque se pensó en remplazar al aminoglucósido, pero no cumplió. Además fue muy mala suerte porque salieron al mismo tiempo de las cefalosporinas de tercera generación, y estas eran mejor.

VancomicinaFundamental en los últimos 10 años, pero como es de esperarse ya está causando problemas.

Espectro Su espectro es muy buena incluyendo: bacterias gram positivas que incluye MSRA y Enterococco. Este fármaco cumple con

dos difíciles agentes. Para tratar MRSA y enterocco pero se está formando resistencia contra el fármaco, y esta era la última op -ción (aunque ya hace 5 años salieron nuevas opciones). FarmacocinéticaTienen IV y oral

- La oral tiene una absorción muy pobre, solo se usa para la colitis pseudomembranosas causada por clostridium. - La IV se usa para infecciones sistémicas por MRSA o enterococco (endocarditis, válvulas cardiaca prostéticas).

InconvenientesLibera histamina, puede causar enrojecimiento súbito de la cara, cuello y tronco. Pero si uno sabe puede pensar que es alérgi-

co, pero no es así lo que es el problema es que se está dando muy rápido. Entonces la siguiente tiene que darse en 1 a 2 horas y con un antihistamínico por cualquier cosa

BacitracinaEs muy nefrotóxica, por tanto no se usa por vía sistemática solo se usa tópicamente. En ojo y piel.

II. Antibióticos que inhiben la síntesis proteica bacterianaNo son bactericidas, solo inhiben la proliferación bacteriana, y el sistema inmune los mata. Por lo que el sistema inmune tiene

que estar apto para matarlo. Hay que pensar en todas las personas no solo los que tienen sida o cáncer, en personas sanas si hay tejidos que no tiene sistema inmune para defenderse como el endocardio, por esto es que una endocarditis nunca se trata con antibióticos inhibidores de la síntesis proteica. Otros tejidos que no contiene sistema de defensa: Ojo y próstata Mecanismo de acción: bloquean la síntesis proteica bacteriana al unirse de manera reversible al RNA ribosomal, son fundamen-

talmente bacteriostáticos. El lugar donde se pegan, a cual ribosoma depende de cada fármaco. Son bacteriostáticos. Mecanismos de resistencia: (son lo mismo que las beta lactámicos, solo que aplicados acá)

1. Modificación enzimática de la molécula2. Alteración en los ribosomas

3. Inadecuado transporte dentro de la célula

Macrólidos-Actividad tiempo dependiente: Para que sean tan efectivos, estos fármacos tiene que llegar a concentración sanguínea y tie-ne que mantenerse ahí por un cierto periodo de tiempo. No dependen de la concentración, sino del tiempo.

-Efecto post-antibiótico: Por esta razón cuando hay concentraciones celulares superiores a las requeridas para tener eficacia puede que se mantenga funcionando aun cuando se quito el fármaco.

Eritromicina: cada 6 horas, casi imposible que se lo tome a las horas debidas. Es muy barato y viejo. Claritromicina: esta se da dos veces por día.RoxitromicinaAzitromicina (Zitromax) Se puede dar una dosis para 3 días, o hay preparados que actuan con una sola dosis por día. No se

tiene que dar varias veces.

Espectro-S. pyogenes, S. pneumoniae, L. monocytogenes, M. Catarrhalis, Legionella sp, Chlamidia y M. pneumoniea.- Son para neumonías extra hospitalarios. Los nuevos agregan actividad contra H. influenzae.

Eritromicina Azitromicina / Claritromicina-Se requiere tomárselos más de 3 veces por día-Es más barato-Más viejo (se conoce más)

-Solo hay que tomarla una o dos veces por día-Tiene cobertura contra H. infleunzae-Caros

-Claritromicina: H. pylori, este antibiótico aumenta cantidad destructora junto con los IBP.Farmacocinética:

-Se dan por la vía oral, también existe IV (azitromicina), pero todos son vía oral-Se metaboliza por vía hepática-La eritromicina puede tener disminución de absorción por los alimentos, todos la verdad pero mas eritromicina-Se concentran en los fagocitos (macrófagos), esto como algo bueno.

Inconvenientes-Efectos gastrointestinales: son muy irritadores del estomago-Toxicidad hepática: mas eritromicina- Interacciones: el más es eritromicina y el que menos es azitromicina.

Usos-Neumonía extra hospitalaria (adquirida en la comunidad): puede ser solo, o con un beta lactámico, peor normalmente es solo.-Otras infecciones respiratorias-Alternativo a penicilinas: Esto fue para lo que primero se suban, cuando un paciente era alérgico a la penicilina pero ahora se usan incluso cuando el paciente puede tomar penicilina por su excelente eficacia.

-Uretritis no gonocócica: para la clamidia, se combina con una cefalosporinas-Úlcera con H. pylori.

KetólidosSon una modificación de los macrólidos, cambiaron la estructura química y consiguieron el fármaco con menos resistencia. Pero el problema es que resulto muy toxico a nivel de hígado y causa arritmias cardíacas. Es una estrella fugaz, linda pero se fue.

AminoglucósidosPuede ser tóxicos pero siguen aquí.

Amicacina Gentamicina: más conocido Tobramicina

Neomicina Estreptomicina: para tratamiento

de la tuberculosis

Kanamicina

Entre los fármacos que inhiben la síntesis de proteínas, estos 6 son bactericidas. No es por medio de otro mecanismo sino que se cree que es por que inhibe la ribosomas esenciales para la vida de la bacteria, causando que estas se mueran.

Estos son concentración dependiente, se tiene que llegar a un punto para que cumpla su función, no se tiene que mantener ahí como los macrólidos, pero tiene que llegar. El principal problema es que el nivel de toxicidad (función renal) es menor que el ni-vel de eficacia.

Para trabajar con estos fármacos, entonces lo que hago es dar una dosis grande que llego al nivel deseado, una sola dosis. Luego tiempo después le doy la próxima y así evito que este tanto tiempo bajo el efecto toxicidad.

Los efectos adversos pueden disminuir combinando al aminoglucósido con otros fármacos, como beta lactámicos y vancomici-na. La razón porque se escogen estos dos fármacos es porque estos son capaces de ayudar al aminoglucósido a alcanzar su sitio activo con mayor facilidad, e impidiendo que se elimine en grandes cantidades y cause Nefrotoxicidad. La acción persiste horas después de que se dio el fármaco, al igual que los macrólidos.Farmacocinética

-Tiene pésima absorción oral. Se da por vía parenteral. En tuberculosis se da IM, y los demás se dan IV.

-Las dosis depende del fármaco, normalmente se hacen por kilo de peso. -Alta polaridad: dificultad para cruzar membrana, no son buenos para tratar meningitis. Cruzan la placenta. -Tienen eliminación renal.

Espectro-Bacilos entéricos gram negativos: E. coli, Klebsiella. Este es su fuerte, son buenos para esto.-Cocos gram positivo: Enterococos, por esto se combina para el tratamiento de endocarditis-No MSRA, ni anaerobios.

Efectos Adversos-Lesión renal en 25% de pacientes tratados por > 3 días: neomicina, tobramicina-Ototoxicidad en 5-25% de los pacientes, que puede afectar tanto audición como equilibrio. Muchas veces irreversibles. Kana-micina, amicacina

-Bloque neuromuscular, esto es más inusual, y tiene un efecto similar al curare. No se usa en pacientes con Miastenia G. A veces aunque sea muy toxico tiene que usarse, entonces tiene que reducirse las posibilidades de lesión renal, no olvidar las co-sas que lo pueden empeorar:

a. Cantidad total administrada del fármacosb. Duración de la terapia: esto depende. Si el paciente ya está mejor, pasémonos a otro fármaco y así se logra reducir daño

renal. Al tratar con un aminoglucósido siempre eventualmente se tendrá cambiar de fármaco.c. Niveles sanguíneos elevados por tiempo prolongado: esquema de dosificaciónd. Lesión previa: hay que cuidar en los HTA, diabéticos. Recordar que la creatinina no es una excelente prueba de hecho es

muy pobre. Sacar el tiempo para sacar la creatinina. Si está por debajo de 50 hay que pensar muy bien si dar una amino -glucósido, y si se usa es porque no hay otra alternativa.

e. Edad avanzada. f. Deshidratación u otros fármacos (AINES)

Se usan cuando no hay alternativas, si hay se buscan para causar menos toxicidad.

Usos- Infecciones severas causados por bacilos entéricos gram negativos-No se usan en meningitis- Infecciones por Pseudomonas: se tiene que combinar con alguna penicilina o ceftacidina. -Endocarditis por enterococo, combinado con vancomicina o penicilina-Tuberculosis: estreptomicina-Efecto tópico: la neomcina en piel (solo piel ulcerada, porque si la piel esta sana puede causar dermatitis) y vía oral (en pre-paración de cirugía de colon, para disminuir flora bacteriana).

TetraciclinasSon drogas viejísimas, hay muchas:

Tetraciclinas Oxitetraciclina

Doxiciclina: es la que más se usa Minociclinas

Mecanismo: son bacteriostáticos, que se conserva a nivel intracelular y tal vez por esta razón serán buenos para tratar aquellos gérmenes que se conservan en la célula.Farmacocinética:

-Absorción oral muy variable: mejor con doxiciclina y minociclina. La doxiciclina es una de las que mejor se absorbe.-Absorción modificada por los alimentos y el pH gástrico: no hay que tomárselo con los alimentos.-Metabolismo hepático y excreción renal, excepto doxiciclina que no se elimina por riñón-Acción corta: oxitetraciclina, tetraciclina-Acción larga: doxiciclina, y minociclina

Espectro-Gram positivos y negativos-Clamidias, Rickectcias, Vibrios, H. pylori

Efectos Adversos- Hay mucha resistencia. Por razones de seguridad se usan poco- Lesión hepáticas- Fotosensibilidad- Síndrome parecido a un pseudotumor cerebral- Se acumula en lugares con calcio, en niños pueden lesionar los dientes.

Usos- Solo se usan para tratar infecciones: clamidia, micoplasma, ricketsia, vibrio cólera, enfermedad de Lyme, lectospirosis,

malaria, y combinado en algunos esquemas contra H. pylori, pero en este ultimo hay mucha resistencia. Dado el problema de las tetraciclinas se pensó en modificar la molecular, y se creó: Glicilclinas

GlicilclinasSe cambio la molécula de la tetraciclina y se formo la Tigeciclina, y esto fue como un renacer de las tetraciclinas. Tiene menos

resistencia que las tetraciclinas (aunque ya exista resistencia). Se por vía IVEspectro

Tiene un espectro interesante: MRSA, Staph. Productores de beta lactamasa, Strepto , Enterococo multiresistente, Entéricos gram negativo productores de beta lactamasa de espectro extendido (los difíciles de tratar), y anaerobios. Usos

- Infecciones severas de piel, tejido blando o intraabdominales. - Incluye enfermedad de de tejidos blandos necróticos. -Se reserva a los pacientes que no responde a otras drogas.

Efectos Adversos-Hepatotoxicidad-Fotosensibilidad

-Síndrome parecido a un pseudotumor cerebral-Se acumula en lugares con calcio, lesiona los dientes.

ClindamicinaSe parece a los macrólidos, pero con diferencias clínicas importantes

Farmacocinética- IV y oral-Penetra muy bien a los tejidos, incluyendo a los abscesos, pero le cuesta entrar al SNC.

Espectro-Estreptococccus, estafilococus no meticilina resistentes, neumococos-Penetra al tejido celular subcutáneo-Tiene las características para ser un buen antibiótico para tratar infecciones de tejido subcutáneo y piel.-Anaerobios incluyendo bacteroides, pero no para C. difficile. Se usa mas por los bacteroides, y más si es infecciones intraab-dominales

-Se combina muchas veces con un aminoglucósido, porque como son la clindamicina es resistente a los enterococo y bacilos entéricos Si se combina con el aminoglucósido se puede pelear contra una infección intraabdominales de gérmenes mixtos

Efectos Adversos-Enterocolitis y diarrea grave por C. difficile. Puede ocurrir en cualquier antibiótico con espectro amplio, pero ocurre más con

este fármaco. Se da porque al matar la flora bacteriana en el colon, le da más chance al C. difficile de proliferarse.-Hepatotoxicidad-Neutropenia

Usos- Infecciones por gérmenes anaeróbicos-Alternativa en infecciones por cocos gram positivos

-Tópicamente en la piel para el acné Galacin C

CloranfenicolFármaco viejísimo, con un espectro amplísimo, pero con toxicidad en la médula ósea (aplasia medular), son muy pocos fre-

cuentes, pero es demasiado serio. Ya no se usa tanto, solo cuando ya no hay nada más que usar.

LinezolidHay que cuidarla bien, porque es bueno contra los MRSA y que son Staph resistentes a la vancomicina, y también para los en-

terococos resistentes a vancomicina. - No resistencia cruzada: pero como hemos visto en la historia, es posible que se vuelvan resistentes en el futuro. - Vía oral y IV- Efectos Adversos: Trombocitopenia, GI cefalea.

Antibacterianos que interfieren con la síntesis de DNA

QuinolonasFueron el último gran invento en los antibióticos. Son derivados del ácido nalidíxico, que de por sí ya tiene actividad (el ácido

nalidíxico es el fármaco de quinolonas de primera generación). Mecanismo principal de acción: inhiben a la toposiomerasa (DNA girasa) inhiben rápidamente la síntesis de ácidos nu-

cleícos. Son bactericidas. Farmacocinética

- Se absorben por vía oral de buena manera, también hay IV, y los niveles que se alcanza por las dos vías son muy similares. Entonces solo por ser IV no hay más eficacia.

- Acido Nalidíxico: pobre distribución, se concentra en la orina, se usa para infecciones urinarias, por su poca penetración a los tejidos (y tener su eliminación por vía renal)

- Nuevas Quinolonas: penetran bien a los tejidos y a las células fagocíticas, pero no al SNC.- Se eliminan principalmente por el riñón

Espectro

- Gérmenes gram negativos: enterobacterias, Neisseria, Haemophilus, Moraxellas, Brucella, Legionella, Salmonela, Shigella, Campylobacter, Vibrio

- Mycoplasma, chlamidias- Antifimicos (contra tuberculosis) de segunda línea.

Clasificación1. Primera generación:

Acido Nalidixico, solo se da vía oral, para el tratamiento de infecciones urinarias. 2. Segunda Generación

Norfloxacina: fue el primero que se creó. Lomefloxacina Enoxacina Ofloxacina: Mejor penetración a los tejidos Ciprofloxacina: es la más usada, puede ser vía oral o IV, y puede ser usado contra algunas Pseudomonas, no es el

mejor pero este se puede usar si ya agote las otras opciones.- Penetran mejor a los demás tejidos- Usos: infecciones por bacilos entéricos gram negativos, diarrea de los viajeros, disentería, uretritis.

3. Tercera generación Levofloxacina (Levaquina): es el más importante, es vía oral y IV. Es igual a los demás pero se le agrega streptococ-

cus. El hecho que tenga cobertura contra streptococcus ha hecho que se use para otras cosas que normalmente no se usa: neumonía adquirida en la comunidad.

Sparfloxacina Gatifloxacina

4. Cuarta generación Trovafloxacina Moxifloxacina (Avilox). Tiene el mismo espectro que el pasado pero incluye anaeróbicos. Aun cuando en el laboratorio

dice que da cobertura contra anaerobios, en la clínica no se confía contra anaerobios, entonces mejor use otra cosa contra esos gérmenes. Entonces el usarse contra anaerobios era el gran atractivita de la 4ta generación se minimice y quede como los de 3ra generación.

Efectos Adversos- Son bien toleradas- Efectos GI: nauseas, vómitos, diarrea- Colitis pseudmembranosa es rara- SNC: cefalea, mareos, convulsiones, insomnio

- Hepatotoxicidad- Prolongación QT- Daño al cartílago en animales experimentales no tiene

que usarse en niños. Se hizo un estudio del uso de Quinolonas y 40% de los pacientes egresados del hospital llevaban un Quinolonas, entonces se so -bre usaron.

Trimetoprim + SulfametoxazolLas sulfamidas son drogas muy viejas, con un espectro de actividad muy amplio. Que se usaron mucho inclusive antes de las

penicilinas, y cuando estas salieron se dejaron de usar las sulfamidas. Mecanismo de acciones sulfmetoxazol (sulfamida): bloquean el paso inicial para la síntesis de DNA

Pueden usarse solas como antibacterianos, pero la mayoría de las veces se usa combinado con el Trimetoprim. Se dan jun-tos en la misma tableta. Son una interacción de potenciación, y aumenta la eficacia.

Mecanismo de acciones trimetoprim: bloquea el siguiente paso de la síntesis de DNA Farmacocinética

- Se da por vía oral, existe IV, pero acá nunca ha llegado.- Se elimina por vía renal.

Espectro- Bacilos entéricos gram negativos: E.coli, klebsiella, Proteis, Shigella, Salmonella, Enterobacter- M. Catarrhalis, H.influenxae, S. Auerus, S. epidermidis, L. monocytogenes

- NO anaerobios ni enterococo. - P.carnii

Efectos Adversos- Alergias- Fiebre, exantema cutáneo, síndrome de Stevn-Joshson, Fotosensibilidad, urticaria- Problemas GI- Hematológico: anemia megaloblasticas, leucopenia, granulocitopenia- Hay tantos porque son dos fármacos los que están provocando los efectos adversos.