Farmacogenética del tamoxifeno

Farmacogenéticadeltamoxifeno

Prof.FernandoBandrés

IXMASTERINTERNACIONALDEESPECIALIZACIÓNENMASTOLOGÍA– SENOLOGÍA

25 demarzode2019

Prof.FernandoBandrésMoya

MARCOL

EGIS

LATIV

OM

EDIC

AM

ENTOSY

FARM

ACOGENÉTIC

A

• (1965)Directiva65/65/CEEAproximaciónlegal,reglamentariayadministrativadelasespecialidadesfarmacéuticas

• Directiva2001/83/CECódigoComunitariomedicamentosusohumano

• Ley25/1990delmedicamentoyBuenasPrácticasClínicas(Directiva91/507/CEE)

• R.D561/1993Requisitosrealizaciónensayosclínicos

• RD223/2004regulaensayosclínicosmedicamentosydefineComites Éticos

• (1997)ConveniodeOviedoDerechoshumanosyBiomedicina

• (1964)DeclaracióndeHelsinki.Protocoloexperimentacióndebeevaluarseporcomitéindependiente

• Ley29/2006degarantíasyusoracionaldelosmedicamentos

• Ley1/2015degarantíasymedicamentos

• (2002)AgenciaEuropeadelMedicamentodefineFarmacogenética

• (2004)FDAsesensibilizaporFarmacogenómica ennuevos fármacos

• (2005)AgenciaEuropeacreaPharmacogenomic Working Party

• RD1275/2011crealaAgenciaEspañoladeMedicamentosysuEstatuto

• (2007)AgenciaEuropeadestacalapenetranciaCYP2D6enFaseI

• Ley14/2007deInvestigaciónBiomédica(art.9y46)

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020

• (1957)TratadodeRoma.RecogefundamentosconstitutivosdelasaludpúblicaenlaUniónEuropea

• (1975)Directiva73/319/CEE.Promueveregistromultiestadoyuncomitéespecialidadesfarmacéuticas

• (1983)Directiva83/570/CEE.Introduceensayosbiológicos,biodisponibilidadymutagénesis

• (2019)AplicaciónReglamentoUENº 536/2014

• Ley10/2013incorpora laDirectivaEuropea2010/84/UE

1950

DefinicióndeMPPenlaUE2015.

Proyectos:BLUEPRINTENNODIAPharmacogenetics


1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on localrecurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005 Dec 17;366(9503):2087-106. Review.

Tamoxifenoesunfármacoenelquesecreeconocersueficaciaeineficacia.

1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020EV

OLU

CIÓ

NTA

MO

XIFEN

O

• (1965)ArthurWapole deImperialChemicalIndustriespatentatamoxifeno

• (1970)Korenman yDukes vinculanestradiolconRE+entumorescáncerdemama

• (1973)Wardestableceunadosisde20mgx2veces/díaparalizacáncerdemamaenun77%

• (1973)“CommiteeontheSafetyofMedicines”aprueba tamoxifenoenReinoUnido.

• (1977)FDAaprueba tamoxifenoenEEUUsóloparaestadoavanzadocáncerdemama postmenopáusicasRE+

• (1986)FDAapruebatamoxifenocomoadyuvanteenquimioterapia

• (1990)FDAapruebatamoxifenopacientespreypostmenopáusicasgangliospositivos

• (1988)FDAapruebatamoxifenocomoadyuvante enpacientespostmenopáusicasgangliospositivos

• (1998)FDAapruebaeltamoxifenoenreduccióndelriesgodecáncerdemama

• (2005)EBCTCG:Terapiade5añosbeneficiaalargoplazo.Pacientesvivenalmenosunadécadadespuésdeltratamiento(1).

• (2018)Ampliamenteusadoen110paísesentodoslosestadosdecáncerdemamaRE+ Tamoxifeno

Reducemortalidaden31%Reducelarecurrenciaen50%Tratamientosde5-10años


Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochromeP450 systemin vitro: prominent roles for CYP3Aand CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004Sep; 310 (3):1062-75.

1970 1980 1990 2000 2010 2020FARM

ACOGEN

ÉTICAyTAMOXIFENO

• DescubrimientoestructuraADNWatson&Crick(1953)

• Primerasasociacionesgenvsreacciónadversa(1952primaquina,1953isoniazida,1956succinilcolina)

• SeacuñaFarmacogenética(FriedrichVogel,1959)

• Primeraevidenciaengemelos.Genescausanvariabilidadmetabólica(Alexanderson,1969)

• DescubrimientopolimorfismosmonoxigenasacitocromoP450 (debrisoquinayesparteína,1977,1979)

• InicioProyectoGenomaHumano (IHGSC,1990)

• PurificaciónenzimamonoxigenasacitocromoP450 (CYP2D6)(Distlerath,1985)

• Clonaciónmonoxigenasa CYP450yseacuñaCYP2D6 (GonzálezF.,1988)

• Descubrimiento técnicaPCR(KaryMullis,1987)

• SecuenciacióngenCYP2D6*1ypseudogenes 2D7y2D8(Kimura,1989)

• InicioeraFarmacogenómica (Marsahall,1998)

• PublicaciónprimermapaSNPs (Sachidanandam,2001)• SecuenciaFinalGenomaHumano(2003)

• VinculacióntamoxifenoyCYP2D6 (Desta,2004)

• NomenclaturaCYP450 (ComitéInternacionalCYP450,1999)

1950

• DescubrimientometodologíasecuenciaciónnucleótidoshebraADN(Sanger,F.1977)


OMIM 124030Localización citogenética 22q13.2Coordenadas genómicas: GRCh38:22:42,125,530-42,130,880 (NCBI)Secuencia referencia actualizada AY545216.1Secuencia referencia anterior: M33388

Kimura,S.ycol.The humandebrisoquine 4-hydroxylase(CYP2D)locus:sequence andidentification of the polymorphic CYP2D6gene,arelated gene,andapseudogene.Am. J.Hum.Genet.45:889-904,1989.


Estudioalgunospolimorfismos CYP450ysusaplicacionesclínicas

Enzima TipodeFármaco Efectoadverso

CYP2C9 Antiepilépticos:Fenitoína Pacientesalelo*3con>10añospresentantoxicidadneurológica

Anticoagulantes:Warfarina,Acenocumarol

Variantesalélicasnometabólicasaumentanriesgodehemorragias

Antiinflamatoriosnoesteroideos Pacientes*2y*3aumentaelriesgodesangradogastrointestinal

Metadona Pacientes*6presentanconcentracionesdemetadonamáselevadas

CYP2C19 Antiagreganteplaquetario:Clopidogrel Pacientes*17incrementariesgohemorragia

AntidepresivoImipramina PacientesMPpresentancardiotoxicidad

CYP3A5 Inmunosupresores:Tacrolimus PacientesCYP3A5*1presentan nefrotoxicidad

CYP2D6 Antieméticosmetoclopramida PacientesMPpresentandistoníaagudapordesequilibriodopaminocolinérgico

AnalgésicoCodeína PacientesMUpresentandolorabdominal,depresiónrespiratoriaytoxicidadmortalenneonatosamamantadospormadresCY2D6MU.

AnalgésicoTramadol PacientesMUpresentandepresiónrespiratoriapostoperatoria

Antianginosos (vasodilatadorescoronarios):Perhexilina

PacientesMPconsobrerepresentación,induceneuropatíaydañohepático

Antidepresivosdependientes PacientesMPpresentandiversosefectosadversos

Antiestrógenos Tamoxifeno PacientesMPyMIpresentanmenorsupervivencialibrederecaídas.


CYP2D6

• Unodelosmásinvestigados:• sólorepresentaentre2-4%detodoslosCYPhepáticos• metaboliza>25%delosfármacosactuales,algunossustratosson:

• Antidepresivos• Antiarrítmicos• Antieméticos• Beta-bloqueantes• Opiáceos• Antineoplásicos

• presenta>100variantesgenéticaspolimórficas

• Existevariabilidad%deMP,MI,MEyMUsegúnlosgrupostroncales.

• PrincipalesMP(CYP2D6*3,*4,*5y*6)yMI(CYP2D6*9,*10y*41).

1. Característicasasistenciales2. Interésclínico

40HTamoxifeno0,51ng/ml Tamoxifeno118ng/ml

Endoxifeno 4,7ng/ml N-Des40HTamoxifeno298ng/ml

MásterInternacionaldeEspecialización enMastología


(-)ActividadCYP3A4

(-)ActividadCYP2D6

(-)N-D-TAMcirculanteN-desmetil-tamoxifeno (N-D-TAM) 4-hidroxi-tamoxifeno

RE+ cáncer de mama

(-)VitaminaD(1) 56%CYP2D6

100% CYP3A4/5

90%CYP3A4/5

100% CYP2D6 (2)

(1) Teft y col. CYP3A4 and seasonal variation in vitamin D status in addition to CYP2D6 contribute to therapeutic endoxifen level during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res. Treat. 2013, 139, 95-105.(2) Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A andCYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3):1062-75.(3) Going y col. Vitamin D supplementation decreases serum 27-hydroxycholesterol in a pilot breast cancer trial. Breast Cancer Res Treat (2018) 167:797–802(4) Saladores y col. Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patientswith early breast cancer. Pharmacogenomics J. 2015, 15 (1)(5) Maximov y col. Simulation with cells <i>in vitro</i> of tamoxifen treatment in premenopausal breast cancer patients with different CYP2D6 genotypes: CYP2D6 modelled for premenopausal patients. BritishJournal of Pharmacology. Br J Pharmacol. 2014Dec;171(24):5624-35

Tamoxifeno (TAM)

Rutaminoritaria(metaboliza10%TAM)

Rutamayoritaria(metaboliza90%TAM)

ProfármacoSERM

22%alelos genotiposCYP2D6bajaactividad

Estradiol circulante (alta afinidad RE+)

Compiteendoxifeno vsestradiol (5)

(-)[Endoxifeno]

(+)Masagrasa(4)

(+)Medicamentosinhibidores

(-)EficaciaTAM

(+)Colesterol

(+)27-OH-colesterol(3)y(-)vitaminaD

(+)RE

(+)Proliferacióncelularcáncerdemama(3)

BMI>30(4)

METABOLISMOTAMOXIFENOPuntosCríticos



Tamoxifeno

N-desmetil-tamoxifeno

Endoxifeno

4-hidroxi-tamoxifeno

Receptores estrogénicos cáncer

de mama

56% CYP2D6

100% CYP3A4/5

Ruta minoritaria Vmax =1,92 pmol/minRuta mayoritaria Vmax=62 pmol/minMetaboliza 90% tamoxifeno

Rutasmetabólicasdelendoxifeno

90% CYP3A4/5

100% CYP2D6

Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochromeP450 system in vitro:prominent roles for CYP3Aand CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3):1062-75.

Profármaconobioactivo

BioactivoaltaafinidadClaseII:altamentepolimórfica

MP:actividadmetabólicanulaMI:actividaddisminuida

ME:actividadnormal


Fenotipo= MI ME MP

Frecuenciaalélica= 15%7% 78%

Alelos=

Mayoritarioencualquierrangodeedad

n=423muestrasgenotipadas mujeressanasCAMReaccionesPCR=6.768Alelosidentificados=846

LafrecuenciaalélicaMP+MIsupone el22%deltotal

1.-Menoyoetal.Characterizationof variant alelles of cytochromeCYP2D6inaSpanish population.CellBiochem Funct.2006Sep-Oct;24(5):381-5.2.- Correiaetal.Characterizationof pharmacogenetically relevant CYP2D6andABCB1genepolymorphisms inaPortuguese population sample.CellBiochem Funct.2009,Jun;27(4):251-5.


n=100muestrasmujeresconcáncerdemamaentratamientocontamoxifenoReaccionesPCR=1.600Alelosidentificados=200

Fenotipo = MI ME MP

Frecuenciaalélica= 16%4% 80%

Alelos=

LafrecuenciaalélicaMP+MIsupone el20%deltotal


VariantesCYP2D6vs.Tamoxifeno ymetabolitosenpoblaciónenferma(n=100)

Genotipo Medianalog[TAM]

Medianalog[N-D-TAM]

Medianalog[Endoxi]

Medianalog[4-OH-TAM]

Medianalog[N-D-TAM]……[Endoxi]

CYP2D6*1/*1 2,26 2,56 1,35 0,85 1,21

CYP2D6*1/*41 2,24 2,44 1,25 0,81 1,19

CYP2D6*1/*10 2,46 2,92 1,25 0,85 1,67

CYP2D6*1/*5 2,62 2,62 1,17 0,40 1,62

CYP2D6*1/*9 2,31 2,75 1,14 0,43 1,61

CYP2D6*1/*6 2,09 2,60 1,07 0,77 1,53

CYP2D6*1/*4 2,63 2,63 1,01 0,57 1,62

CYP2D6*1/*3 2,09 2,58 0,99 0,38 1,59

CYP2D6*4/*41 1,90 2,42 1,03 0,02 1,90

Variantes CYP2D6 v.s. tamoxifeno y metabolitos en población enferma (n=100)

1.Noexistendiferenciasinter-gruposCYP2D6paraTAMyN-D-TAMPruebaKruskal-Wallis;UdeMann-Whitney(p>0,05)

2.Existeunaconcentracióndeendoxifenoy4-OH-TAMinferiorconrespectoalgenotipoCYP2D6*1.PruebaKruskal-Wallisp<0,05

3.ElniveldeTAMpuedeserun indicadordelcumplimientodeltratamiento.

No cumple tratamiento

56%

Saladores y col.Tamoxifen metabolism predicts drug concentrations and outcome in premenopausal patients with early breastcancer. Pharmacogenomics J. 2015 Feb; 15(1): 84-94


Vinculación clínica del endoxifeno como indicador respuesta al tratamiento

BibliografíaResultadosclínicoshormonoterapiaTAM

Endoxifeno Observaciones

Madlensky y col. Tamoxifen metabolite concentrations,CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. ClinPharmacol Ther. 2011 May; 89 (5): 718–25.

<0,77 Nivelesinferiores aesteumbralaumentanrecidivasenun26%.

Teft ycol. CYP3A4andseasonalvariationinvitaminDstatusinadditiontoCYP2D6contributetotherapeuticendoxifen levelduringtamoxifentherapy.BreastCancerRes.Treat.2013,139,95-105.

<0,83Terapia subóptima. Tumores no responden igualque niveles de pacientes metabolizadorasextensivas.

Saladoresycol. Tamoxifenmetabolismpredictsdrugconcentrationsandoutcomeinpremenopausalpatientswithearlybreastcancer.Pharmacogenomics J.2015,15(1)

<0,72

>1,11

Baja concentración endoxifeno y CYP2D6 conactividad reducida, predice una supervivencia librede recaídasmás corta (DRFS).Niveles >1,11 alargaDRFS.

Gong y col. Determination of clinically therapeuticendoxifen concentrations based on efficacy from humanMCF7 breast cancer xenografts. Breast Cancer Res Treat.2013 May;139 (1): 61-9.

>1,27Óptimasupresióndelascélulasdecáncerdemamaconnivelesdeestrógenosequivalentesapremenopáusicas.

Love y col. CYP2D6 genotypes, endoxifen levels, anddisease recurrence in 224 Filipino and Vietnamese womenreceiving adjuvant tamoxifen for operable breast cancer.Springerplus. 2013 Dec; 2(1): 52.

>1,84 Nivelesendoxifeno superiores presentaronmenorrecurrenciacáncerdemama.


Visióndescriptiva2017incidenciacáncerdemamaenpoblaciónespañola(SEOM).

Cáncerdemamaporaño 26.370(2)

Mortalidadporaño 6.477

Prevalenciaa5años 104.405

RE+ 76%

Respuestatratamientocontamoxifeno 55-60%(1)

FrecuenciaCYP2D6(MP+MI) 22%

Premenopáusicas 15-39añosconcáncerdemamaporaño 2.479(3)

(1) Vera Álvarez, J.J. Factores Pronóstico del Cáncer de Mama. Boletín Oncológico del Área Sanitaria de Teruel, nº 13, noviembre 2015(2) Sociedad Española de Oncología Médica. Las Cifras del Cáncer en España 2017. www.seom.org(3) International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in

2012. http://globocan.iarc.fr.

Limitacionesalgenotipar einterpretarCYP2D6(enlaliteratura)

1.- Genotificación inadecuada2.- Faltadedatosdeadherencia3.- Duracióninadecuadadelestudio4.- Revisiónretrospectiva,enlugardeprospectiva5.- Faltadeinformaciónsobredosisdetamoxifeno6.- Faltadediferenciaciónentrepreypostmenopaúsicas7.- Erroresmetodológicos8.- Erroresyomisioneseneltratamientodelaterapiaconcomitante.9.- Erroresenladiferenciaciónentrelosfármacos quesonsustratoseinhibidores de2D6

PhilipD.Hansten .Eur JDrug Metab Phamacokinet.2018;43(5):495-508 AnálisiscríticodelosestudiosATLAS,aTTom,SOFT,ATACyBIG-98entreotros

HallazgosyControversias(1).- Jin Yandcolb (2005).LosEMquetomaninhibidoresde2D6tienenendoxifeno 58%masbajo.SisonIM,bajaun38%laconcentracion deendoxifeno.

.- Schroth W;Goetz MPandcolb (2009).Sobre1325pacientescon6.3añosdeseguimiento.Las609EMtuvieronun14.9%derecurrencia, lasIMun20.9%ylasPMun29%.

.-Tomarfármacos inhibidoresdébilesde2D6implicaendoxifeno 24%masbajo,sisoninhibidorespotentesbajael72%(ratificado cuandocambiamosparoxetina porescitalopram ).

.- Sobre2430mujerescontamoxifeno eISRSseasociaunaumentodelamortalidadporcáncerdemama(Kelley CMandcolb ,2010).

.- LaagenciaBritánicadelMedicamentoalertaen2010sobreelusodeinhibidorespotentesde2D6(paroxetina,fluoxetina,bupropion, quinidina, cinacalcet )yproponecomoNOrecomendablegenotipar 2D6

.- Tehlk andcolb (2012).Laprobabilidad derecurrenciaymetástasises13vecesmayorenlasIMqueenlasEM

HallazgosyControversias(2).- AHMdeVries ycolb.Ponendemanifiesto(2016)queelefectomoduladorantiestrogénico detamoxifeno eselresultadodelefectoacumulativoeintrínsecodetamoxifeno ysusmetabolitos.

.- Genotipar 2D6vieneaportando resultadoscontradictorios, porloquelacapacidadmoduladora detamoxifeno(SERM)sobreelreceptordeestrógenosnosepuedeatribuirsoloalosgenotiposde2D6.Elgenotipopuedeexplicar32-52%delavariabilidadenlasconcentracionesdeendoxifeno

.- Lamejorestrategiaesentenderquelaconcentraciónplasmáticadeendoxifeno ,eselmarcadorquemejorreflejaunadecuadocontrolantiestrogénico.

.- Seestablececomoumbraldecorte5.97ng/mldeendoxifeno enplasma.

.- Pacientestratadascontamoxifeno ynivelesdeendoxifeno mantenidos, superioresa5.97ng/mlreducenenun26%elriesgoderecurrenciaodeunnuevocáncer

HallazgosyControversias(3).-PhilipD.Hansten ponedemanifiesto(Eur JDrug Metab Phamacokinet.2018)quemasimportantequelosinhibidoresde2D6(paratamoxifeno )sonlos inductoresde2D6puesnosoloreducenlosnivelesdeendoxifeno (poraumentodelmetabolismodeFaseII),sinoquetambiéndeterminanunainducción delostransportadores intracelularesdeendoxifeno ,ABCB1yABCC2.AdemássoncapacesdeinducirotrosCYPcomo2B6,2C9,2C19y3A4.

.- Existelaposibilidaddelefectode“doblegolpe“,esdecircombinar fármacos inhibidoreseinductoresde2D6,conunefectograveenlareduccióndenivelesdeendoxifeno (casodelarifampicina, Binkhorst en2012,olafenitoina ,Gryn S.E;en2014).

.- Lasituacióndemayorriesgoseríatenerunaactividad reducidadeCYP2D6asociadaalapresenciadealelosderiesgoenlostransportadores ,puesdeterminaríanunareducción“dramática“delosnivelesdeendoxifeno.(relacionadaconunareduccióndelasupervivencialibredeenfermedad(Sensorn I.2016).

.- M.VanNuland ycolb.(2018)proponemonitorizaralaspacientesentratamientocontamoxifeno (TDMdetamoxifeno )apartirdelas12semanasdeiniciareltratamiento,alentenderqueescoste-efectivo.Haciendonivelesdeendoxifeno.

RecomendacionesdepolíticasdelSubcomitédeFarmacogenética clínicaVHA.- Seconsideranrecomendados losestudiosreferidosa:.Alopurinol (HLA-B).Azatioprina ,Mercaptopurina yTioguanina (TPMT).Fenitoína (HLA-B).Codeína(CYP2D6).Tamoxifeno (CYP2D6)

MásterInternacionaldeEspecialización enMastología

Laproblemáticadelensayoclínico

enelcáncerdemama


Nor-endoxifeno ??

Metabolito terciario

CYP2C19.2,3,17

Inhibidordelaaromatasa CYP19A1

Nor-endoxifeno

Endoxifeno


Criterios de indicación que justifican un

informe farmacogenético

-Ley 14/2007 Investigación Biomédica-Ley 41/2002 básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica-Ley 16/2003 de cohesión y calidad del Sistema Nacional de Salud.-Ley 11/2017 B.O.C.M. de Buen Gobierno y Profesionalización de la Gestión de los Centros y Organizaciones Sanitarias del Servicio Madrileño de Salud.-Manual de Ética y Deontología Médica.

Disponibilidad métodos analíticos CYP2D6 y niveles tamoxifeno.

Existe una relación metabólica endoxifeno vs genotipo CYP2D6

Elevadaincidencia cáncerRespuestacondicionada sg gen

Existenalelosbajaactividadmetab.

Indicador cumplimiento del tratamientoIndicador respuesta al tratamiento

1.Criteriosclínicos

2.Criteriosmetabólicos

3.Criteriosanalíticos

4.Criteriosasistenciales

5.Criteriosmédico-legales

Es una realidad obligada que debería incorporarse en la atención sanitaria

?????

Conclusiones1.-Eneltratamientodelcáncerdemama,existeevidenciadelarelaciónentrelosnivelesdetamoxifeno ysusmetabolitosconelaumentoderecidivaymortalidad.

2.- Resultacontrovertidoenelmomentoactualgenotipar yfenotipar CYP2D6demanerasistemáticayprevioaliniciodeltratamiento

3.- Losnivelesplasmáticosdeendoxifeno sonlosquemejorrepresentanelestadodemodulación estrogénica,yquedebenestarporencimade5.97ng/ml.TDMpareceserelmejorenfoqueparaseguireltratamientoconTamoxifeno enelmomento actual.

4.- Esmuyimportanteconsiderarenelseguimientodelapacienteelusodefármacosinhibidores oinductoresde2D6ydelostransportadores intracelularesdetamoxifeno ymetabolitos .

5.- Seríaaconsejablegenotipar yfenotipar CYP2D6enfunción delosnivelesplasmáticossubóptimos detamoxifeno ,delusoconcomitantedefármacosinhibidores oinductoresde2D6.

6.-EnelejerciciodeunaMedicinaPersonalizadadePrecisióneneldiagnósticoytratamientodelcáncerdemama,esnecesarioconsiderarlaincorporacióndelaTDM(monitorización dedrogasterapéuticas)deltamoxifeno ysusmetabolitos .

Farmacogenéticadeltamoxifeno

Prof.FernandoBandrés

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25 demarzode2019

GRACIAS

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Farmacogenética del tamoxifeno