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Farmaci innovativi in cardiologia
Cinzia CianfroccaCinzia Cianfrocca
Ospedale San Filippo Neri,RRoma
Palazzo Marini 25 ottobre 2010
Euro Heart Survey 90s’Euro Heart Survey 90s’ Euro Heart Survey 2000Euro Heart Survey 2000
N i i t ti h ll di ti i h i iNuove opzioni terapeutiche nella cardiopatia ischemica cronica
CONTRAZIONE MIOCARDIOCITA NORMALE:
- influsso del sodio tt i li d lattraverso i canali del
sodio (picco del sodio)
-la corrente tardiva del sodio
-influsso di calcio attraverso i canali del
l icalcio
-rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico
- contrazione
Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
RILASCIAMENTO MIOCARDIOCITA NORMALE:
- riassorbimento del calcio dal reticolo sarcoplasmatico
-fuoriuscita del calciofuoriuscita del calcio attraverso lo scambiatore Sodio/Calcio
rilasciamento-rilasciamento
Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
Apporto / Domanda di O 2Ischemia
↑ C t t di N +
Ischemia genera IschemiaIschemia genera Ischemia
↑ MVO2↓ A t O
↑ Corrente tardiva Na+IschemiaIschemia
↓ Apporto O2
Circolo vizioso Circolo vizioso dell’ischemiadell’ischemia
Late INa↑ [Na+]iAlterato rilasciamento
diastolico(↑ LVEDP)
dell’ischemiadell’ischemiaAlterato rilasciamento Alterato rilasciamento
diastolicodiastolico(↑ LVEDP)
NCXNCX
diastolicodiastolico
sovraccarico Casovraccarico Ca++++
Sovraccarico C ++
CC
AritmieCa++
Modified from: Belardinelli et al. Eur Heart 8 (Suppl. A):A10-A13, 2006.
Ranolazina: Meccanismo d’azione
Ischemia Ranolazina:Ischemia Ranolazina:Inibisce la corrente
tardiva del Na+Late INa
tardiva del Na
Sovraccarico Na+
Sovraccarico Ca++
Alterato rilasciamento diastolico(Aumento tensione diastolica)Compressione extravascolareCompressione extravascolare
Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
Immagini di Perfusione Miocardica in Pazienti con Coronaropatia e Angina Cronica trattati con Ranolazina
Esempio rappresentativo del miglioramento della perfusione miocardica attraverso SPECT
Durante esercizio prima di Ranolazinadimensioni del difetto di perfusione
=
Durante esercizio dopo Ranolazinadimensioni del difetto di perfusione
=
25% of LV 11% of LVRanolazina:
•ha migliorato l’estensione e la severità dell’ischemia nel 70% dei pazienti•ha migliorato la durata dell’esercizio al test da sforzo (da 393 ± 116 sec a 425 ± 105 sec; p=0.017)•ha migliorato l’angina nel 75% dei pazientidei 15 pazienti con il miglioramento dell’angina 11 (73%) avevano un miglioramento della perfusione•dei 15 pazienti con il miglioramento dell’angina, 11 (73%) avevano un miglioramento della perfusione
Venkataraman, JACC cardiovascular Imaging vol 2, N. 11, 2009
Ranolazina riduce in maniera significativa gli attacchi di angina, in terapia aggiuntiva a β-bloccanti e Ca++-antagonisti
5
Placebo + background therapy *
Ranolazina 750 mg b.i.d. + background therapy *
43.3gi
na/
sett
p<0.006
-24% therapy *
3
3.3
2.5*ach
hi d
i an
g2
set
t
24%Reduction in Angina Frequency
* Background therapy:
2
med
io d
i att
ado
po 1 • Atenololo 50 mg o
• Diltiazem 180 mg o • Amlodipina 5 mg
Numero medio attacchi di angina/sett. al basele
1
Nu
mer
o m
4 34 6
750 mg b.i.d. Ranolazine + background therapy*
Placebo + background therapy*
Numero medio attacchi di angina/sett. al basele0
n = 258 n = 272
4.34.6
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Ranolazina riduce in maniera significativa il consumo di nitroglicerina, in terapia aggiuntiva a β-bloccanti e Ca++-
Pl b b k d th *
antagonisti
Placebo + background therapy*
Ranolazina 750 mg b.i.d. + background therapy*
5
G)
/set
t
4
p<0.02
ceri
na
(NTG
4
3
3.1* Background therapy:• Atenololo 50 mg o • Diltiazem 180 mg o • Amlodipina 5 mg
-32%Reduction in NTG use
si d
i nit
rogl
icop
o 1
2 s
ett 3
2
2.1*
med
io d
i dos do
2
1Numero medio dosi NTG/sett. al basele
0Nu
mer
o m
750 mg b.i.d. Ranolazine + background therapy*
Placebo + background therapy*
n = 258 n = 272
Numero medio dosi NTG/sett. al basele
n 2584.04.0
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Endpoint primario
Endpoint primario- Morte CV, IM, o Ischemia Ricorrente21 8% Ranolazina vs 23 5% Placebo21.8% Ranolazina vs 23.5% PlaceboHR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02), P = 0.11
Ischemia ricorrente (%) Placebo 16.1%*(N=3 281)20
Morte CV o IM (%) 20
Ranolazina 13 9%*
(N 3,281)
1515Placebo 10.5%*
Ranolazina 13.9%*(N=3,279)
HR 0 87 (95% CI 0 76 to 0 99)5
10
5
10Ranolazina 10.4%*
HR 0.99 (95% CI 0.85 to 1.15)
Giorni dalla Randomizzazione0 180 360 540
HR 0.87 (95% CI 0.76 to 0.99)P =0.03000
0 180 360 540
HR 0.99 (95% CI 0.85 to 1.15)P =0.87
Giorni dalla Randomizzazione Giorni dalla RandomizzazioneGiorni dalla Randomizzazione
*KM Cumulative Incidence (%) at 12 months (Morrow DA et al, JAMA 2007;297:1775-83)
Q A CA ACAFREQUENZA CARDIACA• Nella cardiopatia ischemica la frequenza cardiaca
elevata si associa con una maggiore mortalitàe eva a s assoc a co u a agg o e o a à• I pazienti con cardiopatia ischemica con associata
disfunzione ventricolare sono a più alto rischio didisfunzione ventricolare sono a più alto rischio di mortalità
• La rid ione della freq en a cardiaca potrebbe• La riduzione della frequenza cardiaca potrebbe ridurre la mortalità nei pazienti con cardiopatia ischemicaischemica.
• L’Ivabradina è un farmaco che riduce la frequenza di ffi i i icardiaca con provata efficacia antianginosa e
antischemica
UnaUna FC > 70 FC > 70 bpmbpm aumentaaumenta ilil rischiorischio didi infartoinfartomiocardicomiocardico del 46%del 46%miocardicomiocardico del 46%del 46%
Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm
P 0 0066Hazard ratio = 1.46 (1.11 – 1.91)
H t t ≥70 b
8
P=0.0066 Heart rate ≥70 bpm
zatio
n fo
ral
MI 6
hos
pita
liznd
non
fata
4
Heart rate <70 bpm
% w
ithfa
tal a 2
Years
0 0.5 1 1.5 2
0
0
Years
Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.
UnaUna FC > 70 FC > 70 bpmbpm aumentaaumenta ilil rischiorischio didirivascolarizzazionerivascolarizzazione coronaricacoronarica del 38%del 38%
% with coronary revascularization
P=0 037Hazard ratio = 1.38 (1.02 – 1.86)
6
Heart rate ≥70 bpmP=0.037
4
p
2 H t t <70 b2 Heart rate <70 bpm
Years
0 0.5 1 1.5 2
0
Years
Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821
IVABRADINA
• Primo inibitore selettivo e specifico dei canali If, corrente pacemaker cardiaca che controlla la depolarizzazione diastolicacontrolla la depolarizzazione diastolica spontanea del nodo del seno
• Efficacia antianginosa e antischemica
• Miglioramento della performance cardiaca
Ivabradina riduce l’infarto miocardico fatale e nonfatale (HR ≥70 bpm)(HR ≥70 bpm)
PlaceboHazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84)
8
n fo
r ta
l MI (
%)
Placebo(HR >70 bpm)P=0.001
RRR 36%
spita
lizat
ion
l or n
onfa
t
Ivabradine
4
Hos
fata Ivabradine
Years
0 0.5 1 1.5 2
0
Years
RRR: relative risk reduction
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
IvabradinaIvabradina riduceriduce ilil ricorsoricorso allaalla rivascolarizzazionerivascolarizzazione
(HR ≥70 (HR ≥70 bpmbpm))
8
P=0 016Hazard ratio = 0.70 (0.52 – 0.93)P=0.016
RRR 30%
Placebo(HR >70 bpm)
4
Ivabradine
RRR 30%
Ivabradine
Years
0 0.5 1 1.5 2
0
Years
RRR: relative risk reduction
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
IvabradinaIvabradina riduceriduce l’incidenzal’incidenza didi infartoinfarto miocardicomiocardico neineipazientipazienti con angina con angina
New results in
All patients with angina Patients with angina andheart rate >70 bpm
angina patients
Hospitalization for fatal and nonfatal MIHR (95% CI), 0.58 (0.37–0.92); P=0.021
15
Hospitalization for fatal and nonfatal MIHR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66); P=0.002
15
10
(%)
42%42% 10
%)
73%73%
Placebo5
Even
t rat
e
Placebo5
Eve
nt ra
te (%
IvabradineIvabradine0
0 0.5 1 1.5 2
IvabradineIvabradine0
0 0.5 1 1.5 2Years Years
Fox K, Ford I, et al; BEAUTIFUL Investigators. Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery diseaseand left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur heart Jour On line.
EEndnd--point point pprimarrimarioio
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiacoMorte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco
- 18%
40N = 6.505NYHA II-IV
Placebo*
30
Ivabradina*Ivabradina*20
Ivabradina Ivabradina
p < 0,0001 10
0 6 12 18 24 30
Mesi0
3
Lancet. Online 29-08-2010
* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)
FIBRILLAZIONE ATRIALE
• FA è il più comune disturbo del ritmo cardicaco
• Si stima che 1 su 4 individui di 40 anni di età svilupperanno FA
• Nel 2007, 6.3 milioni di persone in USA, Giappone, Germania, , p , pp , ,Italia, Spagna, Francia e Inghilterra presenta FA
• A causa dell’aumentata età della popolazione questo numero è• A causa dell aumentata età della popolazione, questo numero è destinato a raddoppiare nei prossimi 30 anni
1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
Strategie terapeutiche
• Controllo del ritmo • Controllo della frequenza cardiaca
P i d l t b b li• Prevenzione del tromboembolismo
Caratteristiche del Dronedarone
•Bloccante multicanali•Proprietà di I e IV classe (Waughan-Wlliam)•Analogo dell’amiodaaroneRi i d l i d t l l di d ll ti id•Rimozione del gruppo iodato per la salvaguardia della tiroide
•Aggiunto un gruppo metil-sulfonamidico per ridurre la lipofilia
Selezione dei pazienti
• Indicazione appropriata– Pazienti con recente comparsa di FA– Pazienti con recidiva di FAP– Pazienti con flutter atriale e altri fattori di rischio
• Indicazione inappropriata– Pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca a riposo o da
sforzo lieve nell’ultimo mese– Pazienti con ospedalizzazione per scompenso nell’ultimo
mese
Mortalità per causeMortalità per cause cardiovascolaricardiovascolari
F di idi di FAFrequenza di recidive di FA
Sicurezza del farmacoStudi condotti su 3282 pazienti con FA/FlA con FU di 12,7 mesi
•Effetti collaterali•GI (diarrea lieve-moderata)•Renali (aumento creatinina reversibile)•Cardiaci (bradicardia lieve-moderata)Rash cutanei•Rash cutanei
•Interazioni con altri farmaci controllabili•BetabloccantiBetabloccanti•Digitale•Statine
•Nessuna interazione con anticoagulanti
Stretto range-terapeutico con VKA
TargetINR Intracranial haemorrhage
Ischaemic stroke
(2.0-3.0)80
ars
Intracranial haemorrhage
60
patie
nt y
ea
The anticoagulant effect of vitamin K
40
ts /
1000
p antagonists are optimized when therapeutic doses are
i t i d ithi
20
Eve
nt maintained within a very narrow range
0
International Normalised Ratio (INR)<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6-4.04.1-4.5 >4.5
0
1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.
Dabigatran etexilateDabigatran etexilate è una nuova piccola molecola reversibile inibitore diretto della trombinareversibile, inibitore diretto della trombinaHa una somministrazione orale
NCH3
N
NHNN
OO
O
CH3
NH2 N
OO
O CH3Dabigatran etexilate
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083
Direct Thrombin inhibitionDirect Thrombin inhibitionXIIa
Tissue factor
VIIaIXa
XIa
Xa
IIII
Factor IIa(thrombin)
DabigatranDabigatran
Stroke or systemic embolism (SSE)
Noninferiorityp-value
Superiorityp-value
Dabigatran 110 mg vs. warfarin
p value
<0.001
p value
0.34
Dabigatran 150 mg vs. warfarin <0.001 <0.001.4
6rg
in =
10 50 0 75 1 00 1 25 1 50
Mar
0.50 0.75 1.00 1.25 1.50HR (95% CI)
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Stroke / SSE
RR 0.66 (95% CI: 0 53–0 82)
RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11)p<0.001 (NI)
RR 0.66 (95% CI: 0.53 0.82)p<0.001 (sup)
1 69
1,8
1,531,69
1,2
1,5
ar
RRR34%
1,110,9
,
% p
er y
ea
0 3
0,6
0
0,3
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin182 / 6,015 134 / 6,076 199 / 6,022
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Hemorrhagic stroke
RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)
RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)p<0.001 (sup)
50 RR 0.26 (95% CI: 0.14 0.49)p<0.001 (sup)
4540
50
even
ts
30
40 0.38%RRR69%
RRR74%
mbe
r of e
20
Num
141210
0 12%
0D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
0.10%0.12%
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
6,015 6,076 6,022D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Incidenza di sanguinamenti maggiori
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)0 31 ( )3,50
RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.003 (sup)
p=0.31 (sup)
3,113,36
3,00
3,50RRR20%
2,71
2,00
2,50
ear
1,50
2,00
% p
er y
e
0 50
1,00
0,00
0,50
D110 mg BID D150 mg BID WarfarinD110 mg BID D150 mg BID Warfarin322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
SommarioSommarioD bi t t il t i è di t t ffi l id i li• Dabigatran etexilate si è dimostrato efficace nel ridurre sia gli eventi trombotici che quelli emorragici
• Entrambi i dosaggi presentano vantaggi rispetto al warfarin
150 mg BID ha maggiore efficacia e simile sanguinamento– 150 mg BID ha maggiore efficacia e simile sanguinamento
– 110 mg BID ha minori sanguinamenti e simile efficacia
– Simili benefici clinici sono stati evidenziati con i due dosaggi
Assenza di monitoraggio routinario dei parametri coagulativi rappresenta un notevole vantaggio terapeutico nella gestione dei pazienti con fibrillazione
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.