46

5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmaceutska hemija

Citation preview

Page 1: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)
Page 2: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Biološka uloga histamina

Histamin (poznat od 1910. godine)4-(1H-imidazolil)etanamin.

Biosinteza histamina

NM+

O

O

O

N NH

CH2O P

N+2M

O

N NH

CH2O P

CO2+H+

N+H3C

H

NH3C

H

N+

N+2M

O

N NH

H3C

H

CH2O P

N

CHO

HO

H3C

CH2O P

H2NH2CH2C

N NH

HOH

Page 3: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

•Tautomerija i protonakceptorske osobine histamina

N NH

NH2

N N

NH2

NH3+ NH3

+

N -tautomer N -tautomer

H

τ π

N NH N N

N N+H

NH3+

N+ N

NH3+

H H

Monokatjoni

Dikatjoni

H

H

Tautomeri i katjonski oblici histamina

Page 4: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Konformacija histamina

HN N

NH3+

H H

H

HHN N

H

NH3+H

HH

5.1 A 3.6 A° °

Konformacija A Konformacija BKonformeri histaminaKonformeri histamina

3D-strukture konformacije A i B histamina

Page 5: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Uvođenje metil grupa u molekul histamina dovodi do smanjenja agonističke aktivnosti prema H1 i H2 receptorima, 2-metilhistamin je selektivniji H1 agonist u odnosu na 4-metilhistamin koji je selektivniji H2agonsit. Metilovanje azota imidazola (N1 i N3) dovodi do gubitka agonističke aktivnosti. Metilovanje alifatičnog amina histamina dovodi do smanjenja antihistaminske aktivnosti sledećim redom: -NH2 >-NHMe>-NMe2>-NМe3 prema H1 i H2 receptorima. Histamin gradi stabilnu, kristalnu so histamin-dihidrogenfosfat koja se teško rastvara u vodi. Koristi se kao dijagnostičko sredstvo za ispitivanje gastrične sekrecije sluzokože želuca.Metabolizam histamina se odvija reakcijama N(1) metilovanja, deaminacijom i CH-oksidacijom do karbonske kiseline.

NH

N

NH2

Betazol (položajni heterociklični izomer

Page 6: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

N

NH

NH2

N

N

NH2

N

NH

O

N

O O

CH3

H

DiaminooksidazaHistamin-

N-metiltransferaza

Put A Put B

Monoamino-oksidaza

Aldehid-dehidrogenaza

N

N

N

NH

N

N

O

OH

N

N

O

OH

O

HOHO OH

CH3

OH

H

CH3

Aldehid-dehidrogenaza

1-Metil-4-imidazolilsirćetna kiselina

1-Ribozil-4-imidazolilsirćetna kiselina

Metabolizam histamina

Page 7: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Agonisti H1 receptora moduliraju kontrakciju glatke muskulature i permeabiltet arteriola i kapilara, generišu biosintezu prostaglandina, smanjuju vreme atrioventrikularne provodljivosti (čime dovode do tahikardije) i aktiviraju vagusnu transmisiju.

ANTAGONISTI H1 RECEPTORA HISTAMINA (ANTIALERGICI)X

Ar'

Ar

N

R2

R1

spacer

n = 2, 3

Opšta formula antihistaminika

Page 8: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Aminoalkil etri

Ar

C

R

Ar' O CH2

CH2

N

CH3

CH3

Naziv Ar Ar' R

Difenhidramin H

Bromdifenhidramin HBr

N

Bromdifenhidramin H

Doksilamin CH3

Karbinoksamin H

N

Page 9: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Sinteza difenhidramina

Difenhidramin; 2(difenilmetoksi)-N,N-dimetiletilamin. U vodenim Difenhidramin; 2(difenilmetoksi)-N,N-dimetiletilamin. U vodenim rastvorima hidrohloridna so hidrolizuje (pH 1% rastvora je oko 5,5). Pored antialergijskog dejstva, deluje protiv kinetoza (bolesti vožnje), deluje kao antiemetik, antitusik i sedativ.

Page 10: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

O (CH2)2N

CH3

CH3

N-demetilovanjeO (CH2)2N

H

CH3

MAO

O (CH2)2NH2

[O]O CH2 COOH

konjugacija

Biotranformacija difenhidramina

Page 11: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

So difenhidramina sa 8-hlorteofilinom, koji predstavlja relativno jaku kiselinu, poznata je pod nazivom dimenhidrinat. Teoklati su soli 8-hlorteofilina. Prema tome, dimenhidrinat je difenhidramin-teoklat. Dimenhidrinat se terapijski koristi kao antiemetik i efikasno sredstvo protiv nelagodnosti izazvanih vožnjom raznim prevoznim sredstvima.

ONH

N

O

H3C N

Cl•

CH3

OCH3 N

CH3

O N

Dimenhidrinat

Difenhidramin je etar sekundarnog alkohola benzohidrola(difenilkarbinola), koji se dobija redukcijom benzofenona.

Page 12: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

CH3

O (CH2)2 N

CH3

CH3

CH3

O (CH2)2 N

C2H5

C2H5

CH

Cl

Orfenadinantiparkinsonik

Etilbenzhidraminantiparkinsonik(antiholinergik)

Derivati difenhidramina sa različitim farmakološkim dejstvima

O (CH2)2 N

CH3

CH3

CH2 O (CH2)2 N

CH3

CH3

O (CH2)2 N

CH3

CH3

CH3

O CH (CH2)2 NHCH3F3C

S (CH2)2 N

CH3

CH3

Feniltoloksaminantihistaminik

Tioizoestarantipsihotik

Fluoksetinantagonist

serotoninskih receptora

Hlorfenoksaminantiholinergik

Page 13: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Antihistaminici ispoljavaju značajne antiholinergične efekte (suva usta, zamagljenje vida, tahikardia, retencija urina i opstipacija). Sedativni efekat je takođe izražen. Povećanje selektivnosti prema histaminskim H1 receptorima u odnosu na muskarinske receptore se postiže uvođenjem supstituenata u C’4 benzenovog ciklusa, dok se povećanje selektivnosti prema muskarinskim receptorima postiže uvođenjem supstituenata u C’2. Derivat C’2-metildifenhidramin (orfenadin) je antiparkinsonik i miorelaksans. Derivati sa centralnim antiholinergičnim i antihistaminskim efektom se terapijski koriste u lečenju parkinsonizma.

Klemastin;(R*,R*)-2-[2[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil]-1-metilpirolidin.

N O

CH3

Cl

CH3

Klemastin

Izomer ED50 pA2

RR 0,04 9,45

SS 5,1 7,99

RS 0,28 9,40

SR 11 8,57

Toksičnost i aktivnost stereozomera

Page 14: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Derivati etilendiamina

Derivati etilendiamina spadaju među najstarije antihistaminike.

N

N

CH3

CH3 XAntihistaminska aktivnost

(Blokada H1-receptora)

H 1

F 3-4

Cl 2-3

Br 1X

Br 1

I 0,3-0,5

Page 15: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

A r

N

Ar'

CH2

CH2

N

CH3

CH3

CH2

N

Cl CH2

N

INN naziv Ar Ar'

Tripelenamin

Hloropiramin

N

CH2

H3CO

N

SCH

2

N

N

CH2

H3CO

Pirilamin

Metapirilen

Tonzilamin

Page 16: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Klemizol: 1-[(4-hlorfenil)metil]-2-(1-pirolidinil-metil)-1H-benzimidazol.

N

NH

N

Klemizol Antazolin

Antazolin; 4,5-dihidro-N-fenil-N-benzil-1H-imidazol-2-metanamin.

Page 17: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Antihistaminici derivati piperazina (ciklizini)Hlorciklizin 1-[(4-hlorfenil)fenilmetil]-4-metilpiperazin

N

N

CH

RAr

Ar'

Cl

INN naziv Ar Ar' R

Ciklizin -CH3

Hlorciklizin -CH3

CH2

CH3

CH2

C

CH3

CH3

CH3

N NH(CH

2)

23

O

Meklizin

Buklizin

Cinarizin

Oksatomid

Cl

Cl

Page 18: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Ciklizin; 1-difenilmetil-4-metilpiperazin U terapiji se koristi kao antiemetik.

Derivati alkilamina

CH CH2

Ar`

Ar

CH2 N

CH3

CH3

N

INN naziv Ar Ar'

Feniramin

HlorfeniraminCl

Br

Hlorfeniramin

Bromfeniramin

N

N

Feniramin; 3-fenil-3-(2-piridil)-N,N-dimetilpropilamin. Uvođenje halogena u p-položaju fenil radikala dovodi do potenciranja antihistaminske aktivnosti hlorfeniramina. Hlorfeniramin je bioizoster karbinoksamina, aminoalkoholnog etra.

Page 19: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Aktivniji je (S); d-stereoizomer (dekshlorfeniramin-maleat ideksbromfeniramin-maleat). U propilenski niz uvedena dvoguba veza (der. 1-propenilamina).

A r

C C

CH2

N

E-izomeri (trans) su aktivniji u odnosu na Z-izomere.Triprolidin je (E)-2-[1-(4-metilfenil)-3-(1-pirolidinil)-1-propenil]piridin.

Ar HAr

C

A r'

C

H

CH2

N

CH3

N

ClCH2

INN naziv •Ar Ar'

Triprolidin

Pirobutamin

Page 20: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Pirobutamin; 1-[4-(4-hlorofenil)-3-fenil-2-butenil]pirolidin. (E)-pirobutamin je oko 165 puta aktivniji u odnosu na (Z)-pirobutamin.

Derivati fenotiazina i drugih tricikličnih sistemaDerivati fenotiazina

N

S

R

1

5

10

CH3

INN naziv R

FenetazinCH2 CH2 N

CH3

CH3

CH2

CH

CH3

N

CH3

CH3

N

CH3

CH3

CH2

CH3

CHCH2

N

CH2

CH3

Fenetazin

Prometazin

Trimeprazin

Metdilazin

Page 21: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Sintetisani su antihistaminici, derivati 1,2,3,4-tetrahidro-γγγγ-karbolina, dibenzo-[a,d]-ciklo-heptena i 4-aza-dibenzo-[a,d]-cikloheptena.Mebhidrolin;5-benzil-2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-1H-pirido[4,3-b]indol;1,5-naftalendisulfonat (napadisilat).

N

N

CH2

CH31

2

5 NCH3

1

2

5

9

Mebhidrolin FenindaminMebhidrolin Fenindamin

Izosternom zamenom azota indola sa sp3-hibridizovanim ugljenikom, antihistaminik fenindamin: 2,3,4,9-tetrahidro-2-metil-9-fenil-1H-indeno [2,1-c]piridin.

Page 22: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

N

CH3

1

5

10 11

N

N

CH3

1

5

10 11

4

N

CH3

10S1

4

9

Ciproheptadin Azatidin Pizotilin

Ciproheptadin; 4-(5H-dibenzo-[a,d]-ciklohepten-5-iliden)-1-metilpiperidin. Ciproheptadin; 4-(5H-dibenzo-[a,d]-ciklohepten-5-iliden)-1-metilpiperidin.

Azatidin je 4-aza-10,11-dihidrociproheptadin.

Page 23: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

2. Dugodelujući antihistaminici bez sedativnog dejstva

Ova grupa antihistaminika pripada novijim antihistaminicima druge generacije. Polarniji su u odnosu na klasične antihistaminike (log p i intervalu od 1 od 2) i ne prolaze u značajnijoj meri krvno-množdanu barijeru. Reakcije biotransformacje ovih antihistaminika su veoma izražene i od značaja su za dužinu antialergijskog dejstva, a utiču i na druge farmakokinetičke osobine. Triciklični antihistaminici koji su strukturno slični azatidinu su loratadin i njegov aktivni metabolit desloratadin.Loratadin:4-(8-hlor-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-Loratadin:4-(8-hlor-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-iliden1-piperidin karbonske kiseline etil estar.

N

N

COOC2H5

Cl

CYP3A4

CYP2D6

N

OO

HC

CH3OH

-CO2

-C2H5OHN

NH

Cl

Loratadin Desloratadin

Page 24: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Loratadin se u prisustvu izoenzima citohromoksidaze P450biotranformiše do desloratadina, koji deluje dugodtrajnije i bezbedniji je kao antialergik.Astemizol;1-[(4-fluorofenil)metil]-N-[1-[2-(4-metoksifenil)etil]-4-piperidinil]-1H-benzimidazol-2-amin.

N

N HN N

OCH3

FAstemizol

N

NH NOH

CYP3A4

N

NH NOH

F

N

N

NH NH

F

o-desmetilastemizol

norastemizol

Astemizol

Aktivni metaboliti astemizola

Page 25: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Astemizol spada u antihistaminike sa veoma dugim biološkim poluvremenom eliminacije.

Terfenadin i derivati terfenadina

XN Y

CH3

R

CH3

CHCH

CH3

INN naziv X Y R

Terfenadin CH

OH OH

CH3

C

OCH O

COOH

Terfenadin

Feksofenadin

Ebastin

Karebastin

CH

OH

CH O

CH

OH

C

OCOOH

CH3

Page 26: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Terfenadin; 1-(p-terc-butilfenil-4-[4’-(α-hidroksidifenilmetil)-1’-piperidinil]butanol Prvobitno je bio sintetisan kao potencijalni antipsihotik.

OH

N

OH

CH3

CH3

CH3OH

NH

OHH

OH

N+

OH

CH3

CH3

COO-

H

Biotransformacija terfenadina

Ebastin butirofenon;1-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-4-[4-(difenilmetoksi)-1-piperidinil]-1-butanon. U terapiji se koristi u obliku fumarata.

Page 27: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Biotransformacijom ebastina (oksidacijom terminalne metil grupe terc-butil radikala) dobijen je aktivni metabolit, karebastin, koji predstavlja karboksilnu kiselinu.Anksiolitik hidroksizin oksidacijom hidroksietil grupe daje cetirizin, koji ima antialergijsko dejstvo. Cetirizin je glavni metabolički oksidacioni proizvod. Levocetirizin je enantiomer koji je aktivniji kao antialergik. Reakcija biotransformacije se može predstaviti na sledeći način:

Noksidacija

N

Cl Cl

N N O

OH

N N OCOOH

Biotranformacija hidroksizina

Page 28: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

3. Antihistaminici sa dugim dejstvom za lokalnu primenu

Akrivastin derivat triprolidina; (E,E)-3-[6-[1-(4-metilfenil)-3-(1-pirolidinil)-1-propenil]-2-piridinil]-2-propenska kiselina.

N

H

COOH

H3C

N

Akrivastin

Levokarbastin je heterociklična kiselina; [3S-[1(cis),3α,4β]]-1-[4-ciano-4-Levokarbastin je heterociklična kiselina; [3S-[1(cis),3α,4β]]-1-[4-ciano-4-(4-fluorofenil) cikloheksil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin karboksilna kiselina.

F

NC N

CH3

COOH

H

Levokabastin

Page 29: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Inhibitori oslobađanja histamina

Bronhodilatatorno dejstvo kelinaNatrijum-kromolin; dinatrijumova so 5,5’-[(2-hidroksi-1,3-propandiil)bis(oksi)]bis[4-okso-4H-1-benzopiran-2-karboksilna kiselina]; 5,5’-(2-hidroksitrimetilendioksi)bis(4-oksohromen-2-karboksilna kiselina.Kromolin inhibira degranulaciju senzibilisanih mastocita posle izlaganja dejstvu specifičnih antigena i na taj način inhibira oslobađanje transmitera i modulatora imunog odgovora (histamina, leukotriena i prostagladina PDE2). Slobodna kiselina kromolin je jaka kiselina (pKa=2).

OO COOHHOOC H3CCH3

OO COOH

OO

HOOC

O O

OH

12

5

1 3

O COOH

OO

HOOC

3CH3

1

456

910

Kromolin Nedokromil

Nedokromil;9-etil-6,9-dihidro-4,6-diokso-10-propil-4H-pirano[2,3-g]hinolin-2,8-dikarboksilna kiselina. Hemuijhski sličan kromolinu i nedokromilu je lodoksamid, koji je derivat oksamske (aminooksosirćetne kiseline). Deluje kao stabilizator mastocita, inhibira reakcije preosetljivosti. Koristi se lokalno u kapima za oči kao antialergik.

Page 30: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Mono i bis estri lodoksamida : deitillodoksamid i neutalna so sa trometaminom (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol) imaju terapijski značaj.

CN

Cl

NH

COOH

O

NH

HOOC

O N

N

O

CH3

NH

N

NN

1

34

56

9

5 1

Lodoksamid Pemirolast

Lodoksamid;2,2’[(2-hlor-5-cijano-1,3-fenilen)diimino]bis(2-oksosirćetnakiselina). Pemirolast sadrži 1H-tetrazil-5-il radikal; 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on. Gradi stabilnu, dobro rastvornu kalijumovu so; terapijski koristi kod alergijskog rinitisa.

Page 31: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

O

N

CH3

CH3

COOH

Olopatadin

Deluje bifazno, odnosno kao blokator H1 receptora i stabilizator mastocita. U terapiji se koristi kod alergijskih konjuktivitisa kao hidrohlorid.

Olopatadin heterociklična kiselina; (11Z)-11-[3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oksepin-2-sirćetna kiselina. dihidrodibenz[b,e]oksepin-2-sirćetna kiselina.

Page 32: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)
Page 33: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

1. ANTAGONISTI H2 RECEPTORA

[Ca++]

[cAMP]

H2

M2

G

H+

K+

ParijetalnacelijaGastrin

(iz krvi)

Acetilholin(iz neurona)

Histamin(iz tkiva ili mastocita)

ATP-azaH+

K+

Šematski prikaz dejstva histamina, gastrina i acetilholina na gastričnu mukozu

N

N

N NH2

NH2

H

HGvanilhistamin katjon

Page 34: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Burimamid je prvi sintetisan kompetitivni anatgonist H2

N

N

H

N N

H

S

CH3

H

N

N

S

H

N N

H

S

CH3

H

CH3

1

4

5

Burimamid Metiamid S

NN

R CH3

S

NN

R H

CHHHH(Z,Z)

CH3H(Z,E)

S

NN

H CH3

HR(E,Z)

S

NN

H H

CH3R(E,E)

Različiti konformeri tioureido derivata imidazola

Page 35: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

N+H

N N

H

H3C

H

R RCOCl

N+

N N

H

H3C

H

R

CR

O

H

-HCl

HN+

NH3C

N

H

R

C

OH

RH

N+

N N

H

H3C

H

R

CR

OH

pKa ≈ 13 pKa ≈ 8

pKa vrednosti odgovarajućih derivata gvanidina, etilendiamina i aminometileniminaUvođenjem dodatnih elektron-akceptorskih grupa, dobijeni su derivati koji imaju veoma nisku pKa vrednost od 0,4 do 1,0. imaju veoma nisku pKa vrednost od 0,4 do 1,0.

Y

N Z'

X

H

Z

X Y Z Z’ pKa

CN N CH3 NHR 0,4-1,0

SO2R N R H

NO2 N CH3 NHR

SO2NH2 C H NHR

NO2 C CH3 NHR

Page 36: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Cimetidin:N-ciano-N’-metil-N”-[2-[[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]tio]etil]gvanidin.

N

NH

CH3

O

HHN

NH

CH3

OH

HSNH2

N

HNCH3

S NH2

N

SH3C

HN

CH3

N S

HN

HN

CH

5-Metilimidazol

Cisteamin

5-Metil-4-[(2-aminometil)-tiometil]imidazol

N

NN

NH

CH3

SN N

CH3

NNC

Cimetidin

N-Ciano-N',S-dimetilizotiourea

Sinteza cimetidina

Page 37: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

N

N

HCH3

S

HN

HN

NCN

CH3

N

N

HCH3

S

HN

HN

NCN

CH3

O

N

N

HCH2

S

HN

HN

NCN

CH3

Sulfoksid

Cimetidin

HCH2

OH

5-hidroksicimetidin

Biotransformacija cimetidina

Page 38: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

N-nitrozocimetidin i metilnitronitrozogvanidin (MNNG) kancerogeni potencijal.

N

N

HCH3

S

HN

HN

NCN

CH3

Cimetidin

N

N

HCH3

S

HN N

NCN

CH3

NO

(NO+)

N-nitrozocimetidin

O2N

HN N

NH

CH3

NO

MNNGMNNG

Nitrozo derivati cimetidina

S

NNH2N

NH2

S N

NH2

SNH2

OO

Famotidin

Famotidin:3-[[[2-[(aminoiminometil)amino]-4-tiazolil]metil]tio]-N-(aminosulfonil)propanimidamid.

Page 39: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

S

NNH2N

NH2

S

HN

S

Br

O O

N

Ebrotidin

Ebrotidin:N-[[[2-[[[2-[(aminoiminometil)-amino]-4-tiazolil]metil]tio]etil] amino]metilen]-4-brom-benzensulfonamid.

ON

H3CS

N NCH3

CH3

NO2HN N

S

HN

C

HN

CH3

H3CCH3

OH3C NH

NH S

CHO2N

Ranitidin Nizatidin

Ranitidin:N-[2-[[[-5-[(dimetilamino)-metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro-1,1-etendiamin. Ranitidin je jača baza (pKa=8,4).Nizatidin je tiazolov analog ranitidina, koji je 5 do 8 puta aktivniji od cimetidina: (N-[2-[[[2-[(dimetilamino)metil]-4-tiazolil]metil]tio]etil]-N’-metil-2-nitro-1,1-etendiamin). Veoma je hidrofilan; (oktanol/voda) 0,3 pri pH 7,4 i konstantama disocijacije: pKa1 2,1 i pKa2 6,8.

Page 40: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

NO

HN

OH3C

O

O

Roksatidinacetat

Roksantidinacetat; (2-acetiloksi)-N-[3-[3-(1-piperidinilmetil)fenoksi]propil]-acetamid odnosno N-supstituisani acetiloksiacetamid.

Lafutidin: 2-[(2-furanilmetil)sulfinil]-N-[(2Z)4-[[4-(1-piperidinilmetil)-2-piridinil] oksi]-2-butenil]-acetamid.

H

N

N

OHN

S

OO

O

Lafutidin

Lafutidin je noviji blokator H2-receptora. Prisustvo sulfinske grupe uslovljava optičku izomeriju. U terapiji se koristi u obliku racemata.

Page 41: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

2. INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Ireverzibilni inhibitori protonske pumpe su derivati 2-[(2-piridilmetil)-sulfenil)]-1H-benzimidazola.

N

N

S

N

R3'R4'

R5'

H

R5 O

Opšta formula terapijski značajnijih inhibitora protonske pumpeR ' R '

N

R4'

R5'R3'

SN

NH

O

N

R4'

R5'R3'

SN ON

N

R4'

R5'R3'

NHN

SS

H+ /K

+ -

ATP-aza

R5

R5R3

H+/K+-

ATP-azaHS-

H

Mehanizam reduktivne aktivacije ireverzibilnih inhibitora protonske pumpeIreverzibilni inhibitori protonske pumpe su podrug supstance.

Page 42: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Omeprazol: 5-metoksi-2-(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzim-idazol

N

SN

NH

O

H3C CH3

OCH3

O

H3C

N

SHN

NH

O

H3C CH3

OCH3

O

H3C

N

SOH

H3C CH3

OCH3

N NH

O

CH3

H H

HS-Enz

CH3

N

SS

H3C CH3

OCH3

N NH

O

CH3

Enz

N

S

H3C CH3

OCH3

N N

O

CH3

Mehanizam reduktivne aktivacije omeprazola

Page 43: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

Rastvara se samo u alkalnim rastvorima. Gradi Na i Mg soli. Čuva se zaštićen od vlage i svetlosti u prisustvu sredstava za sušenje (silikagel) na temperaturi do 8 oC. Sulfoksidi imaju hiralni atom sumpora. Stereoselektivna biotransformacija R(+)-steroizomera je utvrđen kod omeprazola. Hidroksilacija metil grupe C5 piridina u prisustvu CYP2C19, dok se S(-)-enatiomer prevashodno metaboliše u prisustu CYP3A4 izoenzima. Ako se u terapiji koristi Esomeprazol koji je (S)-stereoizomer omeprazola.

NH3CO

S

O

CH2

H3C OCH

3

CH3

N

S

H3C OCF3O

N

H

N NH N

Omeprazol Lanzoprazol

NH

N

S

N

H3C O

OCH3O

NH

N

S

N

H3CO OCH3

F

OF O

Rabeprazol Pantoprazol

Page 44: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

NH

N

S N

H3C S

CH3

O

NH

N

S S N

OCH2CF2CF2CF3

O

Disuprazol Saviprazol

U grupu novijih inhibotora protonske pumpe spadaju i analozi koji u p-položaju sadrže elektrondonornu grupu sa sumporom ili derivati tienoimidazoladerivati tienoimidazolaDisuprazol: 2-(3-metil-4-etiltiopiridin-2-il)metilsulfonil)imidazol, Saviprazol: 4-(4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoksipiridin-2-il)metilsulfonil-tieno[3,4-d]imidazol

Page 45: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

AGONISTI I ANTAGONISTI H3 RECEPTORA

Histaminski H3 receptori imaju regulatornu ulogu modulatora oslobađanja i biosinteze histamina i drugih neurotransmitera. Zastupljeni su predominantno u CNS-u. Karakterizacija ovih receptora je izvšena selektivnim H3 agonistom, (R)-α-metilhistaminom.

H3 agonisti

NHN

NH2

CH3

βα

NHN

S NH2

NHNHN

NH

R-α-metilhistamin Imetit Imepip

Page 46: 5.Antihistaminici Antiulkusni Lekovi(H2 Antagonisti)

H3 antagonisti

HN N

N

S

NH

NHN

S NH

NHTioperamid

NHNH

Cl

NHN

S

HN

H3C HN

NH

NH

N

Klobenpropit

Impromidin