www.referat.ro

R E F E R A TREACTII ADVERSE ALERGICE LA MEDICAMENTE

Farmacologie Rotaru Claudiu Alberto

Master kinetoterapia in afectiunile cerebro-vasculare

An IReacii adverse alergice la medicamenteReaciile adverse alergice se constituie n efecte nocive ale medicamentelor care

au un mecanism imun. Ele sunt independente de doz , pot aprea la doze foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabil. Frecvena general a reaciilor alergice la medicamente se situeaz n jurul a 10%. S-a descris o predispoziie care e probabil determinat genetic. Sensibilizarea alergic se dezvolt de obicei dup 5 14 zile de la prima administrare, uneori mai mult n cazul tratamentului continuu.

Riscul e mai mare pentru administrarea local i mai mic pentru administrarea oral. Alergia e specific la o anumit substan, dar poate cuprinde i compui nrudii structural. Reaciile sunt spre exemplu comune pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei e necesar ca medicamentul n general cu molecul mic s formeze conjugai prin legarea covalent de o polipeptid sau protein din organism. Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivaii Peniciloil pentru peniciline).

Reaciile adverse la produse farmaceutice si pentru diagnostic sunt un risc major n practica medical, determinnd morbiditate si costuri importante: apar la aproape 15% dintre pacienii tratai ambulator si la peste 17% dintre cei tratai n spital; circa 4% dintre internrile n spitalele de pediatrie din Spania sunt legate de reacii adverse medica-mentoase (RAM) suficient de severe pentru a necesita reinerea pacientului sub observaie. n SUA circa 50% dintre medicamentele aprobate au prezentat efecte adverse nedetectate n cursul etapelor de experimentare dinaintea aprobrii; n aceeai ar RAM afecteaz 2,2 milioane de pacieni si reprezint a cincea - a asea cauz de deces (0,1% dintre pacienii internai n seciile medicale).Rareori este posibil ndeprtarea specific a unei stri morbide prin intermediul unui pharmacon fr s fie influenate concomitent si alte funcii ale organismului (efecte secundare). Efectele secundare pot fi : dorite / nedorite, nocive / nenocive, dependente sau nu de doz, previzibile / imprevizibile.

Dup definiia OMS, efectele secundare / aciunile nedorite (tabelul 1) ar fi ,,reacii indiferent de mecanismul de producere - care lezeaz primitorul si se produc neintenionat, la dozele recomandate". Cnd se declaneaz o stare morbid prin intermediul unui pharmacon, stare ce persist si dup ntreruperea medicamentului, aceasta poart numele de boal iatrogen medicamentoas.

Tabelul 1. Clasificarea efectelor nedorite / secundare : A.Efecte nedorite de cauze farmacodinamicea.Efecte la supradozare (creterea efectului principal; apariia unor efecte noi; accentuarea unor efecte diferite de cel principal, dar inseparabile)b.Efecte inevitabile la doze terapeutice1.datorite aciunii principale: prin acelai mecanism ca al aciunii principale (bronhoobstrucie dup -blocante); ca urmare a aciunii principale (tahicardie reflex dup hipotensoare).2.independente de aciunea principal (trombozele dup contraceptive orale).B.Efecte nedorite de cauze farmacocinetice (resorbie, distribuie, eliberare / biodisponibilitate, biotransformare, inducie enzimatic, eliminare, cumulare)C.Efecte nedorite prin interaciuni medicamentoase (farmacocinetice / farmacodinamice)D.Efecte nedorite datorite vrstei (copii mici, btrni)E.Efecte nedorite prin influene genetice (idiosincrazii)F.Efecte nedorite prin mecanism imun (,,alergii")G. Aciune cancerigenH. Aciune embriotoxic si teratogen

Un alt tip de clasificare ar fi cel bazat pe risc (tabelul 2) :

Tabelul 2. Clasif icarea reaciilor adverse dup extinderea riscului : Tip A - risc universal: previzibile, corespund profilului farmacologic-toxicologic al substanei, cel mai adesea dependente de doz (supradozare, reducerea eliminrii, interaciuni medicamentoase, greeli de aplicare, efecte secundare, efecte colaterale si indirecte, manifestri tardive teratogene / oncogene).Tip B - risc doar la subgrupe populaionale susceptibile (circa 25% dintre reaciile adverse): imprevizibile, nu au legtur cu profilul de aciune farmacologic-toxicologic al substanei, cel mai adesea independente de doz; sunt manifestri ale unor factori individuali: defecte enzimatice: intoleran (reactii farmacologice predictibile sau toxicitate, dar la doze mici, chiar subterapeutice);

cauze farmacogenetice: idiosincrazie (reacii neobinuite, diferite de cele farmacologice, rezultate fie dintr-un metabolism alterat al drogului, fie dintr-o hiperreactivitate a organului int);

-disfuncii imunologice: reacii adverse cu mecanism imun (alergie) (RAMMI).

RAPEL IMUNOLOGIC :

Unele macromolecule folosite terapeutic (de ex. proteine: antiseruri, insulin si ali hormoni, enzime si protamin, vaccinuri etc.), datorit masei moleculare mari cu prezena unor multipli epitopi, sunt antigene multivalente (,,complete") astfel nct - prezentate sistemului imun -determin inducerea unui rspuns imun specific (sensibilizare) i activarea mecanismelor efectoare imune; degranularea mastocitar se produce prin mecanism mediat de IgE la un numr restrns de persoane, la cei mai muli indivizi aprnd anticorpi specifici IgG care, prin realizarea de complexe imune circulante (CIC), activeaz complementul cu formarea de anafilotoxine (C3a,C5a) ce degranuleaz mastocitele. Existi cteva substane cu greutate molecular mic ce - posednd un singur epitop, dar multiplu repetat (de ex. succinilcolina si ali compui ce conin epitopi de amoniu cuaternar) - se comport ca un alergen ,,complet".Cele mai multe produse farmacologice au greutate molecular mica (< 1 kDa) i o structur simpl, nendeplinind astfel condiiile de a deveni alergene medicamentoase. Totui, chiar si substanele chimice cu greutate molecular mic pot ajunge s ndeplineasc condiiile de multivalen prin haptenare (direct sau a metaboliilor). Indiferent de calea haptenrii, complexul medicament / metabolit - carrier se cupleaz cu IgE specifice fixate pe receptorii membranei mastocitului, declannd cascada de evenimente imunoclinice (figura 1).

TIPURI DE REACII ALERGICE :- tipul I - anafilactic, medial de IgE (urticarie, edem laringian, bronhospasm, hipotensiune arterial); apar precoce sau rareori tardivnd cursul tratamentului; pot persista (ore / zile) dup oprirea medicaiei; tipul II - citolitic, prin complement activat de anticorpii (lgG / lgM) - antihapten fixai pe celule (unele anemii hemolitice, unele trombocitopenii), prin citoliz celular direct autoimun (anemie indus de doz), prin mecanismul innocent bystander (unele anemii hemolitice); tipul III - leziuni produse de complexe imune circulante (cu IgG / IgM) depozitate extravascular, cu atragere de complement (boala serului, febra medicamentoas, unele vasculite); manifestrile apar de obicei dup 1 3 sptmni de la ntreruperea tratamentului, atunci cnd drogul sau metabolitul su nu mai exist n organism;

tipul IV - hipersensibilitate de tip ntrziat, cu limfocite T(CD4+ / CD8+) activate (dermatit alergic de contact, granuloame, fibroz?); limfocitele T ale pacienilor cu RAMMI manifestate cutanat au o nalt exprimare a antigenului CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) care favorizeaz homing-ul n piele.figura 1

Anticorpii formai mpotriva complexului hapten-carrier pot avea specificitate pentru medicament, dar pot fi specifici i numai fa de carrier si - n acest caz - testarea cutanat doar cu medicamentul poate da rezultate negative.Datorit unor epitopi foarte asemntori din structura chimic a farmaconului nativ sau a metaboliilor lui, ori a complexului haptena - carrier, pacienii alergici la un medicament pot reaciona la medicamente cu aciune farmacologic asemntoare sau diferit, dar aparinnd aceluiai grup structural chimic (fenomenul de cross-reactivity) (tabelul 3).Tabelul 3. Reacii alergice ncruciate n cadrul diferitelor grupe de medicamente :

grupul para: sulfonamide, sulfoniluree, derivai procain, fenotiazine, acetilanilid, PAS; revelatori fotografici, azocolorani, p-fenilendiamin, cosmetice, esteri ai aciduluipara-am inobenzoic; sulfonamid: sulfoniluree, anumite diuretice (tiazide, furosemid), inhibitor! de carboanhidraz (acetazolamid), disulfiram, anestezice locale cu grupare p-aminofenil (rareori);

antibiotice -lactam: ampicilin, amoxicilin, cefalosporine, carbenicilin, penicilin si alte produse semisintetice; antibiotice dezoxistreptaminice: neomicin, bacitracin, streptomicin, dihidrostreptomicin; mai rar kanamicin, gentamicin, framicetin, paramomicin; procain: benzocain, tetracain, procainamid (novocain); etilendiamin: prometacin, antazolin, aminofilin;

grupul tiazin: diverse fenotiazine, antihistaminice si diuretice (diazoxid); grupul terpen: plasturi, produse de cauciuc, parfumuri (lavand, viorele, garoafe etc.); utilizat n compoziia siropurilor de tuse si a unguentelor.

Exist factori de risc ce in de medicamentul nsui; totui, cum la marea majoritate a pacienilor nu se deceleaz un rspuns imun specific chiar si la doze mari de medicamente nalt imunogene, este justificat ipoteza c rspunsul imun clinic semnificativ depinde n special de factori individual! (tabelul 4).O situaie aparte o reprezint pacienii infectai cu HIV, la care apar frecvent - funcie de gradul imunodeficienei - RAM (sulfonamide, pentamidin, ciprofloxacin, aciclovir, zidovudin); manifestrile au mecanisme patogenice multiple, n principal de intoleran si toxicitate, chiar dac adesea li se pune eticheta de ,,alergie".Recent a fost definit sindromul ,,alergiei" multimedicamentoase, la persoane cu o varietate de manifestri clinice la haptene medicamentoase nenrudite chimic, fr s se fi putut stabili baza genetic i / sau metabolic a acestui agregat de reacii; par s concure mai muli factori etiologici: pe lng determinanii genetici /dobndii ai imunitii mai sunt incriminate frecvena / intensitatea terapiei. De curnd a fost dovedit si existena unei tendine familiale de a prezenta RAMMI la multiple droguri : persoanele care au un printe cu RAMMI au un rise de 5 15 ori mai mare de sensibilizare la medicamente dect cele fr antecedente familiale.

Tabelul 4. Factori predispozani :

>legai de pacient RAMMI n antecedente la acel medicament sau la unul cu structur chimic nrudit Factori genetici ce influeneaz metabolismul: viteza de acetilare (de ex., acetilatori leni), rezervele de glutation

Rata de haptenare / dehaptenare Capacitatea propriului HLA de a se lega de haptene Prezena unui anumit tip de mediu inflamator

Imunosupresie indus de boal (SIDA) sau iatrogen Expunerea ocult la epitopii nativi sau cross-reactivi (urme de antibiotice din alimente animale, amoniu cuaternar din alimente si cosmetice)

Calea de administrare (n ordine descrescnd: topic, subcutan, intramuscular, intravenos, oral)

Vrsta de adult Sexul feminin>legai de medicament Contaminarea cu macromolecule imunogene Capacitatea de polimerizare

Existena epitopilor cross-reactivi

Reactivitatea cu proteinele Frecvena utilizrii produsului

Doza si durata tratamentului

Unele RAMMI sunt greu de explicat doar de unul din tipurile de reacii Gell-Coombs deoarece au imunopatogenie mixt, iar un medicament poate induce manifestri tisulare si reacii imune eterogene (oricare si n orice asociere dintre tipurile de reacii Gell-Coombs).

Dei ablonul gndirii clinice curente crediteaz ca actori principali ai RAMMI anticorpii specifici (IgE, IgM / IgG) pentru medicament, rezervnd limfocitelor T doar tipul IV Gell-Coombs, trebuie reamintit c celulele T au rol crucial (prin contact direct, prin secreie de citokine) si n indu-cerea secreiei de anticorpi (indiferent de izotip); participnd att la faza de inducere a sensbilizrii cat i la faza efectoare a reaciei imune, limfocitul T reprezint de fapt pivotul RAMMI.

Reacii tip boala serului pot fi produse de mai multe medicamente, dar mai bine cunoscute sunt cele datorate complexelor penicilioil-IgG (aprute la dozemaride penicilin); dei clinic similare, aceste reacii difer de boala serului clasic doarece complexele nu indue distrucii tisulare (nu fixeaz complement). Si reaciile lupoide (lupus-like) difer de boala lupic: lipsesc anticorpii anti-ADN, C3 nu este sczut, nu exist afectare renal si neurologic. Nu au fost elucidate nici mecanismele implicate n procesele autoimune din cadrul sindromelor lupoide (lupus-like) raportate dup consumul unor medicamente nenrudite chimic.Reacii medicamentoase asociate cu un anume metabolit ce induce manifestri specifice sau cu polimorfism farmacogenetic. Erupiile morbiliforme, rash-urile eczematoase sau maculopapuloase, eritrodermia, erupia fix medicamentoas, unele vasculite, sindroamele cu dermatit buloas (eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell), hepatitele si nefritele imunologice nu au mecanisme clar elucidate; frecventa lor asociere cu administrarea unor medicamente (AIMS, anti-convulsivante, derivai dopa, nitrofurani, sulfamide) justific oarecum presupusa intervenie a sistemului imun, fapt dovedit doar la unele dintre ele (de ex., implicarea limfocitelor T CD8+ de tip Tc1 n erupiile morbiliforme si n leziunile de exantem bulos).

CRITERII DE DELIMITARE RAMMI :

RAMMI pot fi suspecionate n cazul ndeplinirii mai multor criterii : Nu a prezentat nici o reacie la tratamentele anterioare

Reaciile apar de obicei dup mai multe zile de tratament

Exist rise de reacii chiar si la doze mult mai mici dect cele terapeutice Manifestrile clinice: difer semnificativ de cele generate de efectele farmacologice ale drogului; nu pot fi deduse din experimentele pe animale; de obicei se limiteaz la un numr redus de simptome, n general acceptate a avea origine ,,alergic"; Prezena eozinofiliei sanguine / tisulare (neobinuit, dar util cnd este prezent) Existena anticorpilor sau a limfocitelor T ce reacioneaz specific cu medicamentul sau cu un metabolit al acestuia n cursul probei de provocare se reproduce exact aceeai reacie Simptomele / semnele dispar prompt la oprirea tratamentului (fenomen comun celor mai multe reacii adverse, indiferent de mecanism).Dintre medicamentele care provoac mai des alergii putem aminti :

Amiodarona

Papaverina

Metotrexat

Cefalosporine

Insulina

Vaccinuri

Apomorfina

Peniciline

Sulfamidele , etc.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Adkinson N.F. (Jr.). Drug Allergy. In: Middleton E (Jr.), Reed C., Ellis E., Adkinson N.F. (Jr.), YungingerJ. W., Busse W. W. (eds.). Allergy. Principles and Practice. Fifth edition, Mosby, New York, 1998; 1212-1224.2. Alecu M., Alecu S. Reacii alergice la medicamente. Ed. Med., Bucureti, 2002.3. Brockow K., Romano A., Blanca M., Ring J., Pichler W, Demoly P. General considerations for the skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57:45-51.4. Coleman J.W., Blanca M. Immunology Today. 1998; 19:196-8.5. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.M. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200.5.6. Stroescu V., Farmacologie, ediia a III a, 1999. 7. Stoenescu M., Revista INFO_MEDICA nr. 9 (103), 2002. Medicament

Carrier

C3a , C5a

Degranulare direct

factori fizici (osmotici)

medicamente (codein)

Degranulare

Eliberarea mediatorilor

Figura 1, Multiplele ci prin care se poate realiza degranularea mastocitar.

FcR - receptor pentru IgE specif ice; Fc / R -receptor pentru IgG / IgM;

T - limfocit T; B - limfocit B; Ma - mastocit; C3a, C5a - fragmente de complement

(anafilotoxine); CR - receptor pentru complement.