Silvia Maria Elena CAIMMI

Un ringraziamento al Professor Pascal DEMOLY

FANS, anticonvulsivanti, perioperatori

Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo- Pavia

I falsi mitLo ha già preso e non gli ha fatto niente

Se è allergico al Paracetamolo gli do l’Ibuprofene

La mamma è allergica al

Paracetamolo quindi non glielo do

È asmatico, quindi niente aspirina

È allergico a tantissimi pneumoallergeni, gli do solo il Paracetamolo

Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei

Sottoclassi farmacologiche - Warner, PNAS 1999

Anti-COX2 selettiviAnti-COX2 selettivi

• Colecoxib• Colecoxib

Anti-COX1 preferenzialiAnti-COX1 preferenziali

• Acido niflumico

• Diclofenac

• Ketoprofene

• Paracetamolo • Ibuprofene• Aspirina • Piroxicam

• Acido niflumico• Diclofenac

• Ketoprofene

• Paracetamolo

• Ibuprofene• Aspirina • Piroxicam

Anti-COX2 preferenzialiAnti-COX2 preferenziali

• Nimesulide• Meloxicam

• Etodolac

• Nabumetone

• Nimesulide• Meloxicam• Etodolac

• Nabumetone

8-10 sottoclassi chimiche

Acido salicilico e derivati

acido salicilico, salicilamide, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, aspirina, diflunisal, benorilato

Acidi acetici

1- acidi indolacetici o indolici e derivati: indometacina, sulindac, tolmetina, tenidap2- acidi fenilacetici e simili:diclofenac, aclofenac, fenclofenac, etodolac, nabumetoneAcidi propionici et

aricarbossilicii

buprofene, flurbiprofene, ketoprofene, naprossene, alminoprofene, fenoprofene, fenbufene, acido tiaprofenico, indoprofene, suprofene, pirprofene, carprofene, oxaprozina

acido niflumico, acido flufenamico, acido meclofenamico, acido tolfenamico

fenilbutazone, oxifnbutazone, feprazone, azapropazone, sulfinpirazone

Oxicams (carbossamici del diossido di

benzotiazina)piroxicam, tenoxicam, meloxicam, sudoxicam, isoxicam

rofecoxib, colecoxib, valdecoxib, etoricoxib

nimesulide, paracetamolo

Non tutti commercializzati in Italia

Non tutti approvati per uso pediatrico

Non tutti commercializzati in Italia

Non tutti approvati per uso pediatrico

Acidi antralinici o fenamati

Pirazoloni

Coxib

Altri

La prevalenza nei pazienti pediatrici di allergia ai FANS è dello 0,3% e i farmaci maggiormente in causa sono l’acido acetilsalicilico e l’ibuprofene

Caubet et al. Diagnostic issues in pediatric drug allergy.

Current opinion 2012

Ambulatorio di allergie a FarmaciCaimmi S, DAHD® - Ospedale Universitario di Montpellier

Gen 1998-Dic 2008

0 25 50 75 100% di reazioni di ipersensibilità

0 200 400 800Numero di pazienti

ß-lattamici

ASA-FANS

paracetamolo

nestetici generali

anestetici locali

macrolidi

vaccinichinoloni

altri

1200

11,4% + (n=112)N=980

Terminologia allergologicaJohansson SGO, Allergy 2001 & 2005

Manifestazioni cliniche di ipersensibilità

IgE-dipendenti Non IgE-dipendenti

Allergiche* Non allergiche

*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi

metaboliti

*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi

metaboliti

Forme fisiopatologichedi ipersensibilità ai FANS

SOPRATTUTTO

Ipersensibilità non allergica (vecchia « intolleranza »)

effetto indesiderabile, inatteso, non farmacologico, non immuno-allergico, forse farmacogenetico (nonostante gli ultimi studi di farmacogenetica siano poco concordi)

A VOLTE

Allergia

• Tipo I (IgE-dipendente): soprattutto pirazinoloni

• Tipo IV (T-dipendenti): EPF, fotoallergie, Lyell, Stevens Johnson (+ citotossicità++)

Forme allergiche

TIPO I

TIPO IV

Risposta clinica indotta da una singola classe di FANS e buona tolleranza degli altri non chimicamente sorrelati

Forme cliniche di Ipersensibilità ai FANS

Cutaneo-mucose: orticaria-angioedema, EPF, EMP, vasculite, Stevens-Johnson, Lyell, fotoallergia

Respiratorie : rinosinusite cronica e poliposi naso-sinusale, asma indotto dall’aspirina

Altre: shock anafilattico, epatite immuno-allergica, nefropatia tubulo-interstiziale

Forme respiratorie di HS ai FANS

Rinosinusite: isolata o con AIA, precedente l’AIA di mesi o anni, a esordio brutale (virus ?), molto secernente, ostruttiva, se anosmia cercare una poliposi, accertamenti ORL e Radio

Poliposi naso-sinusale: + AIA = malattia di Fernand Widal (rinosinusite->asma->HS FANS->PNS)

Asma: 10-11% dei pazienti con asma, spesso grave e corticodipendente, con scolo nasale, seguito rapidamente da broncospasmo, a volte severo ± orticaria ± edema laringeo ± shock dopo assunzione FANS

lisofosfatidilcolina

acidoarachidonico

Fosfolipidi dimembrana

PLA2

Ciclo-ossigenasi

Lipo-ossigenasi

acetil-transferasi

paf-acetere

LeucotrieniHETE

ProstaglandineTrombossani

-

AspirinaFANS

-

F2

AIA: Aspirine Induced AsthmaDiverse ipotesi fisiopatologiche

Diminuzione della sintesi di PG Szczeklik AJRCCM 1996, Szczeklik CEA 2001

Aumentata sintesi di LT Sladek ERJ 1993

Aumentata sensibilità al LT-E4 inalato Christie ERJ 1993

Polimorfismi genetici: -444C LTC4S Sanak Lancet 1997 +, USA-Espagne –

varianti CysLTR1 Kim CEA 2006

ALOX5 Sp1 repeat Kim Allergy 2005

1993T>C TBX21 Akahoshi Hum Genet 2005

Altri SNPs Palikhe JCPT 2008

Altri aspetti geneticiMarkers genetici di HS all’aspirina

Palikhe NS et al. J Clin Pharm Ther 2008

Allergia immediata ai FANSQuando pensarci e cosa fare?

Reazione tipica (orticaria-AE, anafilassi) e rapida dopo l’assunzione di un FANS (soprattutto pirazoli) – eccezionale

Evocatrice di una allergia IgE dipendente

Limitata a una classe di FANS con buona tolleranza delle altre classi

Con test cutanei a lettura immediata positivi (soprattutto noramidopirina)

E TPO con un altro FANS negativo

www.lesallergies.fr/www.eaaci.net/

www.lesallergies.fr/www.eaaci.net/

TC

Pediatric Allergy and Immunology 24 (2013) 151–159

• (1%)-10%-20%-70% della dose cumulativa totale

• ¼- ¾ della dose totale, intervallo di 1 ora

• Asero R et al Int Arch Allergy Immunol 2013

TP sono integrati in un approccio prudente

Dopo due considerazioni: solo se altri test meno pericolosi non giungono a conclusioni rilevanti

Pensare alle necessità future del paziente

Essere nelle condizioni più sicure: accesso venoso, accesso al carrello d’urgenza, incrementare lentamente le dosi …

Aberer Allergy 2003Aberer Allergy 2003

Rispettare le controindicazioni

Reazioni di citotossicità che mettono a rischio

il paziente: TEN, Stevens-Johnson, vasculite,

DRESS/DIHS, ipersensibilità organo specifica

(citopenia, epatite, nefrite, polmonite)

Malattia autoimmune indotta da farmaco:

es. LES , pemfigo, pemfigoide

Paziente che presenta patologie severe o

instabili

Gravidanza

ß-bloccanti e malattie cardiovascolari per le

reazioni immediate Aberer Allergy 2003Aberer Allergy 2003

Test di provocazione positivo

P. D

emol

y 20

00

1. VPP dell’anamnesi2. Ricerca di co-morbidità

3. Modalità e VPN del TPO4. Scelta di alternative

1. VPP dell’anamnesi2. Ricerca di co-morbidità

3. Modalità e VPN del TPO4. Scelta di alternative

Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and management: review of

the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA Allergy 66 (2001). Kowalski et al

Asero R et al Int Arch Allergy Immunol 2013;160:126-33

Dona I et al. Clin Exp Allergy 2010;41:86-95

SODDISFATT

O, Sig

nor

Pirocsi ?

WOW!CHE FARMACO…E PER ORA NON NOTO NESSUN EFFETTO

SECONDARIO…

AIA e Paracetamolo

Reazione crociata rara (7%) Rischio aumentato se la soglia di HA all’aspirina è bassa

Jenkins C. et coll BMJ 2004

Relazione fra la dose di aspirina che provoca la reazione (DPR) e la frequenza di cross-reattività con il paracetamolo (CR)

DP

R (

mg)

CR (%)

TPO al Cox-2?

I risultati suggeriscono di sottoporre i pazienti a test di provocazione prima di reintrodurre un anti Cox-2 inibitore, per cercare un’alternativa sicura in ambiente ospedaliero, con un equipe pronta per ogni emergenza.

I risultati suggeriscono di sottoporre i pazienti a test di provocazione prima di reintrodurre un anti Cox-2 inibitore, per cercare un’alternativa sicura in ambiente ospedaliero, con un equipe pronta per ogni emergenza.

• 403 pazienti contattati almeno 6 mesi dopo un TPO negativo a un FANS, fra il 2005 e il 2009

• Studio monocentrico• 279 pazianti hanno risposto (71%):

– 2/3 sesso femminile– Soprattutto storie di O/AE

• Quale VPN?– 133 (51%) hanno ripreso il farmaco e 215 un FANS alternativo

(82,7%)– 8 pazienti hanno reagito (O/AE, 5 con il FANS con TPO negativo e 3 con 1

altro FANS)

– 3/5 ritestati (2 negativi, 1+ -> OCI) => VPN = 97,8%– 3/215 => VPN = 97,8%Defrance C, Bousquet PJ, Demoly P. Allergy. 2011

Valore predittivo negativo dei TPO

SECONDO VOI I SONDAGGI SONO

AFFIDABILI?

SECONDO VOI I SONDAGGI SONO

AFFIDABILI?

IL 50% DI ME CI CREDE

FERMAMENTE!

IL 50% DI ME CI CREDE

FERMAMENTE!

Take messages

• TPO necessario nella maggior parte dei casi

• Il TPO riproduce in generale le stesse manifestazioni che il paziente ha presentato nel momento della reazione– Reazione durante il test spesso meno severa

• I pazienti hanno spesso malattie croniche di fondo (asma, orticaria cronica, rinosinusite)– Problema nel comprendere la reazione e

nell’eseguire il TPO

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Classificazione dell’HS ai FANSCaimmi, IAAI 2012

Timing Manifestazione clinica

Tipo di reazione

Patologia sottostante

Meccanismo Numero di

reazioni

Numero di

pazienti Immediata

Rinite – asma e/o orticaria /

angioedema

Cross-reazione

Asma / rinosinusite e/o orticaria cronica

Inibizione Cox1

136

50

Orticaria / angioedema e/o

rinocongiuntivite

Indotta da molti FANS

Nessuna patologia sottostante, né atopia o rinocongiuntivite

Sconosciuto, forse correlate

a inibizione Cox1

123

46

Orticaria / angioedema /

anafilassi

Indotta da una sola molecola

Atopia o allergia alimentare o a

farmaci

IgE-mediato

42

22

Non immediata

Eruzioni fisse Reazioni bollose

cutanee gravi Eruzioni

maculopapulari Angioedema

Polmonite Meningite asettica

Nefrite Dermatite da contatto

o fotodermatite

Indotta da una sola

molecola o più

molecole

Generalmente nessuna

Meccanismo T-

cellulare (Tipo IV) Cellule T

citotossiche Cellule NK

Altri

0 0

4

2 0 0 0 0

2 2

1

Take messages

• Possiamo considerare 2 tipi di reazione: – Immediata: reazione che appare al massimo 6

ore dopo l’assunzione del farmaco

– Non immediata: reazione che appare almeno 6 ore dopo l’assunzione del farmaco

• Si raggruppano tutte le malattie croniche pensando all’esistenza di un meccanismo fisiopatologico comune che possa determinare la reazione di HS, dopo contatto con un FANS

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Incidenza delle anafilassi perioperatorie

Terminologia allergologicaJohansson SGO, Allergy 2001 & 2005

Manifestazioni cliniche di ipersensibilità

IgE-dipendenti Non IgE-dipendenti(69% per gli AG) (31% per gli AG)

Allergiche* Non allergiche

*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi

metaboliti

*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi

metaboliti

Mertes PM et al, AFAR, 2004

I Segni cutanei generali: eritema, orticaria -angioedema

II Almeno 2 organi interessati: segni cutanei, sintomi respiratori (broncospasmo, tosse, dispnea, ventilazione diffi cile), sintomi digestivi

III Ipotensione arteriosa: collasso, tachicardia o bradicardia, aritmia

IV Arresto cardiaco e/o respiratorio, decesso

Grado Sintomi

Gradi di severità delle allergie IMMEDIATE

adapté de Ring & Messmer, Lancet 1977

AN

AF

ILA

SS

I

Cause di anafilassi72,2% IgE-dépendants

Cause di anafilassi

Adulti

Curari (58,1%)

Latex (19,7%)

AB (12,9%)

72,2% IgE-dipendenti

Bambini

Latex (50%)

Curari (39%)

AB (10,2%)

Mertes PM et al, JACI 2011

1989 *(n=821)

1992 *(n=813)

1994 *(n=1030)

1996 *(n=734)

1998 **(n=486)

2000 *(n=518)

2002

(n=502)2004 *

(n=406)

Curari 81,0 70,2 59,2 61,6 69,2 58,2 54,0 49,6

Latex 0,5 12,5 19,0 16,6 12,1 16,7 22,3 26,4

Ipnotici 11,0 5,6 8,0 5,1 3,7 3,4 0,8 1,4

Opiacei 3,0 1,7 3,5 2,7 1,4 1,3 2,4 1,4

Colloidi 0,5 4,6 5,0 3,1 2,7 4,0 2,8 4,6

AB 2,0 2,6 3,1 8,3 8,0 15,1 14,7 12,2

Altri 2,0 2,8 8,3 2,6 2,9 1,3 3,0 4,4

* AFAR 1990-1994-1996-1999-2004-2008

** BJA 2001 Anesthesiology 2003

Cause di anafilassi

INCIDENZA TOTALE PARI A 1:10-20.000 ANESTESIE, 1

/6.500 CURARI INIETTATI

Tutto può essere in causa!

ClorexidinaClorexidina

Garvey LH et al, JACI 2007

• Vaste applicazioni

o Un centinaio di prodotti commercializzati dal 1954

o Per la pelle, le mucose, gli strumenti chirurgici, le superfici, ma anche in dentifrici, colluttori, farmaci otologici, colliri, soluzioni per lenti a contatto, creme, lubrificanti contraccettivi, gel nei cateteri vescicali e nei CVC

o Attivo sui batteri G+ et G- (ma mediocre contro alcuni BG- / P aeruginosa), alcuni micobatteri, Candida albicans e alcuni virus (VIH)

Allergia alla clorexidinaAllergia alla clorexidina

Garvey LH et al, JACI 2007

• Allergia in aumento : o Prima causa di anafilassi

perioperatoria in Danimarca

o Prick puro (0,5%) o IDR 1/1000-1/100o IgE specifiche (CAP c8)

11/12 pazienti avevano IgE + contro 0/10 controlli

0%0%

10%10%

20%20%

30%30%

40%40%

50%50%

60%60%

70%70%

Grado I Grado II Grado III Grado IV

Curari

Latex

Antibiotici

Anafilassi

Severità

PM Mertes, MC Laxenaire et al, AFAR, 2004

• Giovane adulto 36 anni - 60 kg - 1,70 m

• Alcool +• Tabac +

• Non antecedendi chirurgici• Non trattamento farmacologico in

corso

• Carcinoma del cavo orale

LaringoscopiaLaringoscopia

• Nessuna premedicazione

• AG :– Propofol

• Obiettivo 4 - 5 � g.ml-1

– Lidocaina spray

• Tosse +++, poi

• Brutalmente:– PA dopo 2 minuti: imprendibile

– Modificazioni del tracciato ECG

– Adrenalina (100 poi 200 � g)

• Pressioni polmonari elevate dopo intubazione orotracheale

• Normalizzazione tracciato ECG• Nessun segno cutaneo• Nessun gesto chirurgico

• Prelievi eseguiti: H, T• Non risveglio dall’anestesia

(rianimazione)

H T

30 min 5,4 ng.ml-1 2,3 ng.ml-1

60 min 6,2 ng.ml-1 2,7 ng.ml-1

Lidocainemia*

30 min 18 � g.ml-1

60 min 14 � g.ml-1

Bilancio biologicoBilancio biologico

* VN <2-3 µg.ml-1

Effetti neurologiciEffetti neurologici

IdenticoIdentico per per tutti gli ALtutti gli AL

2424

2020

1616

1212

88

44

µg/mLµg/mLCollassoCollasso

Arresto respiratorioArresto respiratorio

Coma Coma

ConvulsioniConvulsioniPerdita di conoscenzaPerdita di conoscenza

Clonie Clonie Alterazioni Alterazioni visive e visive e uditiveuditive

CefaleaCefaleaPrurito linguaPrurito lingua

LidocainaLidocaina

Segni premonitoriSegni premonitori

Segni di tossicitàSegni di tossicità

Legati alla frazione libera plasmatica dell’anestetico

• AMIDI• Lidocaina• Prilocaina• Mepivacaina• Bupivacaina• Ropivacaina

• ESTERI• Procaina• Cloroprocain

a• Tetracaina

Alta incidenza di reazioni allergiche dovute al loro metabolita plasmatico ACIDO PARA-AMINO BENZOICO (PABA)

Alta incidenza di reazioni allergiche dovute al loro metabolita plasmatico ACIDO PARA-AMINO BENZOICO (PABA)

Uso anestetici locali

• Dentista• Piccola chirurgia

• Urologia

• Dermatologia• Ostetricia • Ortopedia

Incidenza di reazioni agli anestetici locali

• ESTREMAMENTE BASSA• < 0,5% degli accidenti anafilattoidi perioperatori

• Laxenaire 1992; Speca et al 2010

• 3 casi di shock in rapporto agli esteri e senza meccanismi IgE; 0 casi rilevati su 467 pazienti che arrivano all’ambulatorio di allergo –anestesia in Francia.

• Laxenaire BJA 2001

• GERAP database (1995-2006) riporta 16 casi (11 da lidocaina): 70% IgE- mediati

• Fuzier et al 2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf

• 2-3 % delle reazioni in corso di anestesie locali• STABILE NEL TEMPO• NESSUN FATTORE DI RISCHIO

Forme allergiche

TIPO I

TIPO IV

Diagnosi di allergia agli anestetici locali

• Prick test: puro

• IDR: 1/10; puro

• Challenge con iniezione sottocutanea; 0.1 ml; 1 ml; 2 ml ogni 30 minuti.

• Recente studio di 227 test cutanei con anestetico locale: VPN test cutanei: 97%

Senza adrenalina

Senza adrenalina

PT - PT +

220 7 (5 pts) 227 (178 pts)

TPO + 6 (3 pts)* 1**

TPO- 214* 3

*= 3 reazioni cutanee**: reazione locale cutanea, non sintomi sistemici 1 paziente ha rifiutato il challenge

Mc Climon et al. Allergy Asthma Proc.2011Mc Climon et al. Allergy Asthma Proc.2011

Soluzione anestetica usata dal dentista

Da Silva G et al. J Appl Oral Sci 2013;20(4):444-8

Il metilparabene è usato anche nei cosmetici e negli alimenti.

Agisce da batteriostatico e mantiene la sterilità nella

soluzione anestetica.

Come gli ESTERI, il

metilparabene produce il

PABA come metabolita,

che è la sostanza più allergenica

degli anestetici locali

Il metilparabene è usato anche nei cosmetici e negli alimenti.

Agisce da batteriostatico e mantiene la sterilità nella

soluzione anestetica.

Come gli ESTERI, il

metilparabene produce il

PABA come metabolita,

che è la sostanza più allergenica

degli anestetici locali

Il metilparabene è stato proibito

dalla FDA in USA dalla metà

degli anni 80

Il metilparabene è stato proibito

dalla FDA in USA dalla metà

degli anni 80

Metilparabene

• Rari casi di reazioni sistemiche, dopo esposizioni parenterali

• Riportati casi di reazioni allergiche severe nel 2% dei pazienti, come unica causa di reazioni allergiche

• Macy et al 2002. The permanent Journal

• Temporanea fatica, atassia e depressione respiratoria

• Soni et al.2005. Food Chem Toxicol

• Causa di adenocarcinoma mammario, infertilità maschile- potenzialità carcinogenica

• Mason et al. 1971 Clin toxicol • Tavares et al . 2009 Reprod Toxicol

Reazione allergica o psicogena?

Criteri diagnostici da utilizzare

Mertes PM et al, JACI 2011

Bilancio diagnostico di una reazione perioperatoria

* Curari - tiopentale - latex - clorexidina

Bilancio immediato15 min - 1 h

Bilancio dopo 4-6 settimane

Istamina

Triptasi

IgE*

Test cutanei

Concentrazioni per i test cutanei

Incidenza annuale delle reazioni IgE dipendenti

Ruolo di sesso e età

Mertes PM et al, JACI 2011

AtopiaFattore di rischio in allergo-anestesia?

NO!

% Atopia* Paziente Controllo

Charpin (1988)

34% 28%

Monaret-Vautrin (1997)

44% 38%

Porri (1999)

67% 56%

Mertes (2004)

10,3% 26%

*Clinica + TC positivi a pneumoallergeni

Fattori di rischio in allergo-anestesia

• Allergia a farmaci:o Pazienti con allergia comprovata a un farmaco

utilizzato per l’anestesiao Pazienti che abbiano presentato segni clinici

evocatori di allergia nel corso di una precedente anestesia e che non siano stati investigati

• Allergia al latex: o Pazienti che presentino manifestazioni cliniche di

allergia se esposti al laticeo Bambini multi-operatio Pazienti con manifestazioni allergiche all’ingestione

di avocado, kiwi, banana, castagna, grano saraceno, …

www.sfar.org

Danimarca, Svezia: 8%

Norvegia: 90%

60-80%

50-60%

50-60%

Fattori di rischio di allergia ai curari

???

Ammonium tertiaire (NH3)

IgE anti-succinilcolina e anti-morfina nel siero di pazienti norvegesi e svedesi

• Sensibilizzazione in Norvegia, ma non in Svezia ---> spiegherebbe la differenza nella prevalenza dell’anafilassi ai curari nei due Paesi

• Tuttavia, le IgE anti-morfina hanno un basso valore predittivo ---> NON valido come test di screening

• Spiegazione possibile: utilizzo di anti-tussivi da banco in Norvegia!!!

Florvaag et al. Acta Anæsthesiol 2005 & Allergy 2006

Sensibilizzazione alla folcodinaprima/dopo il ritiro dal mercato in Norvegia

Florvaag et al. Allergy 2011

IgE specifiche prima/dopo il ritiro (Marzo 2007)

*300 pazienti atopici

Numero di shock ai curari (ritiro del Tuxi® nel Marzo 2007)

ATTO URGENTE

• Ambiente latex free• ALR, o Agevitando curari e prodotti istaminoliberatori

ATTO PROGRAMMATO

Richiedere il protocollo di anestesia

sconosciuto identificato

Visita di allergo-anestesia

Storia clinica compatibile?

sì no

Testare tutti i curari e latex(prick e/o IDR ± IgE specifiche)

Visita di allergo-anestesia

Considerare altra possibile

diagnosi

• testare i farmaci del protocollo+ latex (prick e/o IDR ± IgE specifiche)• se curaro: testarli tutti (IDR)• se AL: TC e TP

Algoritmo decisionale in paziente che riferisce reazione durante una precedente anestesia

e che non sia stato valutato da un allergo-anestesista

Mertes PM et al. JIACI 2011

Conclusioni

L’anafilassi perioperatoria è un evento molto raro, cui l’anestesista deve essere preparato

Il bilancio allergologico deve essere effettuato da personale qualificato e eseguito, in accordo con gli anestesisti, nell’immediato dopo la reazione e a 4-6 settimane di distanza dall’incidente e deve permettere di trovare l’agente responsabile e di guidare la scelta dei farmaci per le eventuali successive AG (attenzione alle reazioni crociate, nella scelta delle alternative)

Necessaria la creazione di database italiani per evidenziare incidenza, eziologia e fattori di rischio

Anticonvulsivanti

Classificazione modificata delle reazioni allergiche ai farmaci

Pichler WJ Ann Intern Med. 2003Pichler WJ Ann Intern Med. 2003

Classificazione di Gell e

Coombs adattata

Tipo di risposta immunitaria

Caratteristiche fisiopatologiche Segni clinici

Intervallo normale di comparsa dei

sintomi

Tipo I Ig E Attivazione di mastociti e basofili

Shock anafilattico, angioedema orticaria,

broncospasmo

Da qualche minuto a 1 ora dall’ultima

assunzione

Tipo II IgG e FcR Citotossicità dipendente della FcR

Citopenia Da 5 a 15 giorni

Tipo III IgG o IgM e complemento o FcR

Deposito di immunocomplessi

Malattia sierica, orticaria, vasculite

lupus-indotta

7-8gg per la m.sierica 7-21 gg per le

vasculiti

Tipo IV a Th1 (IFN- � ) Attivazione di monociti Eczema 5-21 giorni

Tipo IV b Th2 (IL-4 e IL-5) Infiammazione eosinofilica

Esantema maculo-papuloso e bolloso

2-6 settimane per le sindromi di

ipersensibilità (DRESS)

Tipo IV c Linfociti T citotossici (perforine, granzima B,

FasL)

Lisi dei cheratinociti mediata dai linfociti T

CD4- o CD8-

Esantema maculo-papuloso e bolloso e

pustoloso

Meno di 2 gg per l’EPF 7-21 gg per le sindromi di Stevens-Johnson e di Lyell

Tipo IV d Linfociti T (IL-8/ CXCL8) Reclutamento e attivazione dei neutrofili

Pustolosi esantematica acuta generalizzata

(PEAG)

Meno di 2 giorni

Gli antiepilettici che danno maggiormente reazioni sono quelli aromatici, quali carbamazepina, fenitoina e lamotrigina.

Come alternativa i farmaci non aromatici sono generalmente ben tollerati : acido valproico, topiramato

Non sono descritte cross reazioni tra gli antipeilettici non aromatici

Yang CY et al, Neurology 2011; 77: 2025-2033

Reazioni di citotossicità a mediazione cellulare

Non è un meccanismo unico, ma un insieme di più avvenimenti:•1) esocitosi granulare

Linfociti T citotossici e cellule NK

Nat Rev Immunol 2010

La Perforina crea dei pori nella membrana cellulare della cellula bersaglio, attraverso i quali può entrare il Granzyme che quindi induce l’apoptosi

Reazioni di citotossicità a mediazione cellulare

Non è un meccanismo unico, ma un insieme di più avvenimenti:•1) esocitosi granulare•2) Intervento del sistema Fas- Fas ligando (FasL) e delle citochine quali TNF� e � , prodotte dalle cellule citotossiche stesse•3) citotossicità dipendente dagli anticorpi (ADCC)

NECROSI DELLE

CELLULE EPIDERMICHE

LyellLyellStevens-JohnsonStevens-Johnson

SJS/TENFarmaci

Farmaci ad alto rischio per SJS/TEN• Allopurinolo• Carbamazepina• Cotrimoxazolo (e altri sulfonamidi)• Lamotrigina• Nevirapina• FANS (Oxicam: es. meloxicam)• Fenobarbital• Fenitoina

Farmaci a rischio moderato per SJS/TEN• Cefalosporine• Macrolidi• Chinolonici• Tetracicline• FANS (derivati dell’ASA: es. diclofenac)

Farmaci a basso rischio per SJS/TEN• Beta-bloccanti• ACE inibitori• Bloccanti dei canali del Ca++

• Diuretici tiazidici• Insulina• FANS (derivati dell’acido propionico: es. ibuprofene)

Expert Rev Clin Immunol 2011

Da 1 a 4 settimane nella maggior parte dei casi

Filkenstein. Pediatrics 2011

OUTCOME DI 55 BAMBINI CON SJS,SJS/TEN OVERLAP SYNDROME E TEN Principali triggers in età pediatrica:

•Anticonvulsivanti•Sulfonamidi•Oxicam/NSAIDs•Agenti chimici•Vaccinazioni•M.pneumoniae•Agenti virali

• Mortalità più bassa degli adulti• 50% dei casi complicanze tardive• 1 su 5 bambini: SJS ricorrente

Raison-Peyron N, Barbaud A, Demoly P.www.lesallergies.fr

Raison-Peyron N, Barbaud A, Demoly P.www.lesallergies.fr

DRESSDRESS

• Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms

• Forma grave di HS a farmaci• Tipica di alcune classi farmacologiche,

fra cui gli antiepilettici• Triade :

– Eruzione cutanea– Ipereosinofilia– Interessamento uni- o multiviscerale

Storia…

• Primi casi con gli anti-epilettici negli Anni ‘40 (Idantoina e derivati)

• « Drug-induced pseudolymphoma »• Nuove descrizioni dagli Anni ’60 con la

Carbamazepina

• Anticonvulsivant hypersensitivity syndrome

• Hypersensitivity syndrome• DRESS (1996 – Bocquet)• Rash / Reaction

Ic = 1/1000 - 1/10000 Per gli anti-comiziali

Ic = 1/1000 - 1/10000 Per gli anti-comiziali

Farmaci in causaCaboni S. Allergy 2007

• Anti-epilettici– carbamazepina; fenobarbital; fenitoina; lamotrigina;

gabapentina; …

• Allopurinolo

• Sulfamidi– sulfasalazina; antibiotici

• Minociclina• Antiretrovirali

• FANS– oxicam; colecoxib; ibuprofene; fenilbutazone

• Più recentemente: macrolidi e alcuni IPP

Farmaci in causaCaboni S. Allergy 2007

• Anti-epilettici– carbamazepina; fenobarbital; fenitoina; lamotrigina;

gabapentina; …

• Allopurinolo

• Sulfamidi– sulfasalazina; antibiotici

• Minociclina• Antiretrovirali

• FANS– oxicam; colecoxib; ibuprofene; fenilbutazone

• Più recentemente: macrolidi e alcuni IPP

Diagnosi

Diagnosi

• Segni generali– Alterazione stato generale, Febbre > 38°C

• Manifestazioni cutanee

– EMP fino a eritrodermia

– AE volto (soprattutto periorbitario)

– Interessamento mucose (fattore di gravità,

soprattutto cheilite e congiuntivite)

– Porpora

– Vescicole, bolle, a volte pustole (20%)

Interessamento sistemico

• Poliadenopatia bilateralesimmetrica con linfonodi di 1-2 cm di diametro (30-80%)

• Epatico: colestasi anitterica, citolisi (80%), finoa epatite fulminante, principale causa di decesso

• Renale: nefropatia interstiziale fino a IR (15%)

• Polmonare (15%): pneumopatia interstiziale, ARDS

• Cardiaco (meno frequente): miocardite, pericardite

• Altri interessamenti: Pancreatico, tiroideo, meningeo, intestinale

Diagnosi

Anomalie biologiche Ipereosinofilia (70- 90%): anche oltre

5000/mm3 Iperleucocitosi Sindrome mononucleosica (50-60%) Possibile ipogammaglobulinemia all’esordio

J Am Acad Dermatol. 2006Eur J Dermatol. 2006

J Am Acad Dermatol. 2006Eur J Dermatol. 2006

Esame istologico di una biopsia cutanea

Lesioni non specifiche:

• Edema del derma• Infiltrato linfocitario• Infiltrato eosinofilico• Necrosi cheratocitari a livello dell’epidermide

Allergia a farmaci e HLA

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione