Farmacocinetica

Tale processo include

Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Eliminazione

Studio del destino di un farmaco nell’organismo

PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI

Biodisponibilità

AUC

Vd

Emivita (t1/2)

Clearance

Steady-state o stato stazionario

Dopo la somministrazione, un farmaco per giungere dal

lume dell’intestino al circolo sistemico deve superare i

seguenti ostacoli:

la mucosa intestinale

l’attacco di enzimi della parete intestinale e del fegato

SOMMINISTRAZIONE ASSORBIMENTO

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

A B C D E

A. Diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco;

B. Diffusione attraverso canale; C. Diffusione mediata da trasportatore; D. Endocitosi in fase fluida; E. Endocitosi mediata da recettore;

Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante del farmaco che è proporzionale alla quantità che resta da assorbire.

Cinetiche di assorbimento I farmaci vengono assorbiti con due principali cinetiche:

Ordine 0: Farmaci assorbiti per trasporto attivo

Nell’unità di tempo viene assorbita una quantità costante del farmaco che dipende dalla disponibilità dei siti di trasporto.

Ordine I: Farmaci assorbiti per diffusione passiva.

Misura della BIODISPONIBILITÀ

QUANTITA’ AUC

VELOCITA’ Cmax Tmax

CON

CEN

TRA

ZIO

NI

PLA

SMA

TICH

E

tempo

Tmax

cmax

Si eseguono prelievi di sangue in tempi definiti per determinare la concentrazione di farmaco

Cmax: dipende dalla dose e dalla velocità di assorbimento Tmax: (tempo necessario per raggiungere la Cmax). Correlato alla velocità di assorbimento

Cmax e Tmax

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata

Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è

l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico

La velocità di assorbimento determina il picco plasmatico

del farmaco ed il tempo necessario per raggiungerlo

AREA SOTTO LA CURVA (AUC) ([] plasmatica di un farmaco rispetto al tempo)

QUANTITÀ DI FARMACO CHE RAGGIUNGE IL CIRCOLO

SISTEMICO

AUC

AUC è influenzata da: - via di somministrazione - livelli di dose - veicolo

Biodisponibilità assoluta (F)

F = 0 il farmaco viene assorbito in

maniera trascurabile o subisce un effetto di primo passaggio epatico

F = 1 la via orale è adeguata per la

somministrazione del farmaco in terapia.

VARIABILITA’ FARMACOCINETICA

Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina

tempo (ore) 1 2 3 4 5

conc

entr

azione

plasm

atica

digo

ssina

(ug/

ml)

A

B C D

3 2 1

0

LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica: -Coefficiente di ripartizione -Dissolubilità Coefficiente di ripartizione E’ un parametro molto importante per l'assorbimento attraverso quelle vie (come enterica, transcutanea, inalatoria, ecc.) che prevedono la presenza di barriere cellulari (epitelio intestinale, cute, epitelio alveolare). Maggiore è il coefficiente e minore è il raggio molecolare, più rapido è il passaggio attraverso tali barriere.

Dissolubilità del farmaco Per dissolubilità si intende la capacità del farmaco di sciogliersi completamente nell'ambiente dove deve essere assorbita. E’ un problema importante per quei farmaci che vengono somministrati in forma solida o in sospensione. Se il farmaco viene preparato in modo che la sua dissoluzione sia particolarmente lenta si ha un assorbimento lento e prolungato (preparazioni ritardo). La velocità di dissoluzione di un farmaco è direttamente dipendente dalla sua solubilità e dalla temperatura; essa può essere influenzata dal pH, ma un ruolo importante è giocato dalla composizione dell'eccipiente e dalla presenza di eventuali rivestimenti protettivi (per esempio, capsule insolubili in ambiente acido per evitare la distruzione. lume gastrico).

Estensione della superficie assorbente E' intuitivo che maggiore è la superficie assorbente più rapido è l'assorbimento di un farmaco. L'enorme estensione della superficie dell'intestino rispetto a quella gastrica fa sì che in genere i farmaci somministrati per os siano assorbiti prevalentemente a livello del piccolo intestino. Lo stesso principio comporta che i gas anestetici somministrati per via inalatoria siano assorbiti nella loro quasi totalità a livello alveolare. Permeabilità della superficie assorbente A livello degli epiteli di rivestimento, la permeabilità della superficie assorbente è fondamentalmente dipendente dallo spessore e dall'eventuale corneificazione. Il passaggio di un farmaco attraverso l'epitelio intestinale (monostratificato) è più rapido rispetto a quanto avviene a livello faringeo (epitelio stratificato non corneificato) o a livello cutaneo (epitelio stratificato corneificato).

Vascolarizzazione Maggiori sono la vascolarizzazione e il flusso ematico della zona di somministrazione, maggiore è la velocità di assorbimento. Un farmaco iniettato per via intramuscolare raggiunge il circolo più rapidamente rispetto a quanto impiegherebbe se iniettato per via sottocutanea in quanto il tessuto muscolare è più riccamente vascolarizzato. Stati infiammatori locali o aumenti del flusso ematico dovuti a richieste funzionali (attività fisica nel muscolo, esposizione della cute a fonti di calore) possono modificare profondamente la velocità di assorbimento di un farmaco. Sostanze vasocostrittrici sono spesso iniettate insieme agli anestetici locali per ridurne la velocità di assorbimento e consentire una maggiore durata dell'anestesia locale.

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BIODISPONIBILITA’ Contemporanea assunzione di cibo

Presenza di cibo nell’intestino modifica

Svuotamento gastrico

Velocità di assorbimento

Biodisponibilità

Infatti, il fattore limitante l’assorbimento dei farmaci (ad esclusione di quelli idrofili e di grosse dimensioni) è il flusso ematico intestinale, il quale varia a seconda della presenza e

del tipo di cibo nel lume intestinale

Interferenze tra farmaci e nutrienti

• Il cibo può alterare il metabolismo di alcuni farmaci – Contemporanea assunzione di cibo e farmaco

• Propranolol (Inderal) – Aumento dei livelli sierici

– Aumento del metabolismo di vitamine ed effetti da carenza

• Anticonvulsivanti fenobarbital e fenitoina (Dilantin) – Producono un antagonismo dell’attività vitaminica

• Isoniazide farmaco antitubercolare (INH) – Inibisce la conversione della piridossina (B6) nella

forma attiva

Effetto del cibo sull’assorbimento dei farmaci

• Presenza di cibo nello stomaco – Riduce la velocità e la quantità di assorbimento

• Bifosfonati: alendronato (Adronat, Alendros, Dronal, Fosamax)

– Aumenta l’assorbimento di alcuni farmaci • cefuroxime axetil (Ceftin)

• Chelazione tra alcuni farmaci ed i cationi divalenti/trivalenti (Ca, Mg, Al, Fe, Zn) – ciprofloxacin (Ciproxin, Flociprin)

Effetto del cibo sull’assorbimento dei farmaci

• Riduono l’assorbimento dei farmaci, di integratori o di entrambi – Tetracicline e ciprofloxacina – Antidislipidemici, resine leganti gli acidi biliari

(colestiramina, Questran) • Alterano l’acidità gastrica

– Farmaci Antiulcera: cimetidina, ranitidina,

inibitori di pompa

Nell’apparato GI

• Sucralfate, alcuni derivati del latte, antiacidi, e preparazioni di ferro per os

• Omeprazolo, lansoprazolo, H2-antagonisti

• Colestiramina

• Riducono l’assorbimento dei chinoloni, tetracicline, e azitromicina

• Riducono l’assorbimento di ketoconazolo,

• lega raloxifene, L-tiroxina e digossina

Cellule intestinali

Farmaci

P-gp

Lume Gastrointestinale Circolazione sanguigna

Metab

Glicoproteina P

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Interazioni farmacometaboliche

farmaco

Piccolo intestino

Metabolita

CYP3A4

Parete intestinale

Circolo ematico intestinale

Glicoproteina-P

Proteine di trasporto ATP-dipendenti

– Glicoproteina-P, MRP1, MRP2, OAT3

– Riducono l’assorbimento dei farmaci allontanadoli dall’intestino

– Induzione del trasporto: ↓ assorbimento

– Inibizione del trasporto: ↑ assorbimento

600

Esterno

MEMBRANE

Interno

200

100

300

400

500

700

1

1100

1280

ATP SITE ATP SITE

800 900

1000 1200

Siti di Mutazioni ( ),

Siti di Fosforilazione ( P )

P

P P

P

A B

C

A B

C

Glicoproteina-P Codificata dal gene mdr1 localizzata in tratto GI, BEE,

membrana canalicolare di epatociti, cellule tubulari renali prossimali, testicolo, surrene e utero gravidico).

•Chemical and Engineering News 5, 2000, 63-73

Funzione della Glicoproteina P

Substrati Ciclosporina, Desametasone, Digossina, Diltiazem,

Etoposide, Idrossicortisone, Nicardipina, Paclitaxel, Tacrolimus, Verapamil, Vinblastina, Vincristina

Riduce l’assorbimento dei farmaci

Dabigatran

Metab

Livelli plasmatici di Dabigatran

J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilato

Lume Gastrointestinale Circolazione

sanguigna

Biodisponibilità del DA 8%

P-gp

Cellule intestinali

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P

DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dec 2011

Amiodarone (moderato P-gp inibitore)

Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore)

BIODISPONIBILITA’ Metabolismo di primo passaggio

La biodisponibilità orale può essere influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo se il

farmaco, estratto dal sangue portale a livello epatico mediante sistemi di trasporto saturabili,

è rapidamente inattivato dagli epatociti (effetto di primo passaggio).

Es. PROPANOLOLO Livelli massimi se somministrato durante i pasti

I meccanismi di cattura epatica sono saturati da altri substrati nel corso dei processi digestivi

Attenzione – Pompelmo (narigenina)

• Può aumentare l’assorbimento intestinale di vari farmaci – che possono raggingere livelli tossici

• Può produrre una inattivazione farmacologica

• Attenzione al tangelo

INTERAZIONI CON ALTRE SOSTANZE

Esempio: Succo di pompelmo o il melograno

• Il succo di pompelmo (narigenina e bergamottina) aumenta la concentrazione di alcuni farmaci nel sangue.

Es: per alcuni anti-ipertesivi, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.

Le conseguenze nei pazienti ipertesi sono un'aumentata riduzione della

pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Ciclosporina e everolimus

Flavonoidi del Melograno (CYP3A4 e CYP2C9)

Iperico riduce i livelli plasmatici di Nilotinib in maniera clinicamente significativa.

Farmaci il cui metabolismo di primo passaggio è rallentato in misura significativa per inibizione del

CYP 3A4

Farmaco Conseguenza dell’interazione con

succo di pompelmo Ciclosporina Aumento della biodisponibilità

(sino al 162%) Felodipina Aumento di quasi 3 volte della

Biodisponibilità Nisoldipina Raddoppio della biodisponibiltà Terfenadina Aumento spiccato della biodisponibilità e

comparsa di modificazioni del QTc al tracciato ECG

Midazolam Aumento del 170% della biodisponibilità

Inibitori del CYP3A4

• Ketoconazolo, Itraconazolo, Fluconazolo • Cimetidina • Claritromicina, Eritromicina, • Trioleandromicina • Succo di Pompelmo

Induttori del CYP3A4

• Carbamazepina • Rifampicina • Rifabutina • Ritonavir • St. John’s wort

Lipophilic drugs elimination

From Evans, 2003

L’individualizzazione e la caratteristica della variazione nella risposta ai farmaci dovuta a fattori ereditari è oggetto di studio della

FARMACOGENETICA:

L’identificazione delle principali varianti alleliche degli enzimi polimorfici ci consente di genotipizzare gli individui e predire quali soggetti sono più a rischio di sviluppare effetti indesiderati.

Alcuni esempi dell’impatto sui farmaci del polimorfismo genetico del citocromo P450

Enzima

polimorfo

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Clearance diminuita

Warfarin Fenitoina

Tolbutamide FANS

Diazepam

TCA

Antiaritmici SSRIs

Reazione avversa

Emorragie

Atassia Ipoglicemia

Emorragie GI (?)

Sedazione

Cardiotossicità Aritmie Nausea

↓ attivazione profarmaco

Losartan

Proguanil

Tramadolo Codeina

Polimorfismo genetico

. . . G G T A A C T G . . .

. . . G G C A A C T G . . .

Individui diversi possono avere diverse basi nucleotidiche all’interno di un gene

Questi polimorfismi possono essere ricondotti

a comportamenti diversi nel metabolismo

dei farmaci

SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM

•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS •CYP1A2 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Fluvoxamine Rifampicin imipramine, fluvoxamine, mirtazapine Ciprofloxacin Barbiturates Antipsychotics: clozapine, olanzapine, haloperidol Phenytoin Methylxantines: teophylline, caffeine Carbamazepine Various drugs: paracetamolo, R-warfarin, tacrine Smoke •CYP2C9 NSAID: diclofenac, ibuprofen, piroxicam, naproxene Sulfaphenazol Rifampicin Antiepileptics: phenobarbital, phenytoin Amiodarone Barbiturates Various drugs: S-warfarin, tolbutamide, losartan, Phluconazol Phenytoin torasemide Valproic acid Carbamazepine Fluoxetine Fluvoxamine

Farmacogenomica e farmacogenetica

presente

Buona risposta Risposta insufficiente

Effetti collaterali

futuro

Terapia individuale in base al genotipo

SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM

•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS ●CYP2C19 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Omeprazol Rifampicine imipramine, citalopram, moclobemide Ticlopidine Barbiturates Various drugs: phenytoin, diazepam, omeprazol, Fluvoxamine Phenytoin R-warfarin, proguanil, S-mephenytoin, propranolol Fluoxetine Carbamazepine Felbamate ●CYP3A4 Antidepressants: venlafaxine, clomipramine, Ketoconazol Rifampicin citalopram, mirtazapine Ansiolitici non BDZ: buspirone Itraconazol Barbiturates Antipsychotics: haloperidol, clozapine, risperidone, Fluconazol Phenytoin ziprasidone, sertindole, quetiapine Erythromicin Carbamazepine Benzodiazepines: diazepam, bromazepam Fluvoxamine Hypericum Antiepileptics: carbamazepine, felbamate, tiagabine Nefazodone Oxcarbazepine* Calcium-antagonists: diltiazem, nifedipine, verapamil Grapefruit juice Topiramate* Various drugs: terfenadine, astemizole, cyclosporine Felbamate* erythromicin, clarytromicin, tamoxifen, amiodarone, quinidine, statins *Weaker enzymatic inductors

SUBSTRATES, INHIBITORS AND INDUCTORS OF THE MAIN ISOFORMS OF P450 CYTOCHROME INVOLVED IN DRUG METABOLISM

•ENZYME SUBSTRATES INHIBITORS INDUCTORS

•CYP2D6 Antidepressants: amitriptyline, clomipramine, Quinidine No known agent imipramine, desipramine, fluvoxamine, Propaphenon nortriptyline, fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine, Thioridazine citalopram, venlafaxine, mirtazapine, mianserin Perphenazine Antipsychotics: thioridazine, perphenazine, Fluoxetine fluphenazine, zuclopentixole, haloperidol, Paroxetine risperidone, clozapine, olanzapine Opioids: codeine, dextrometorphan, tramadol B-blockers: alprenolol, bufuralol, metoprolol, timolol, pindolol, propranolol Antiarrrhytmics: encainide, phlecainide, propaphenon Various drugs: debrisoquine, spartein, fenformine

+ Inibitore

+ Induttore

Tossiche

Terapeutiche

Inefficaci

Tempo

C o

n c

e n

t r a

z i

o n

i p

l a s

m a

t i c

h e

Metabolismo dei farmaci

Farmaco Coniugato Metabolita

Reazioni di fase I Reazioni di fase II Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione

Coniugazione

Attivazione Nessuna modificazione

Disattivazione Inattivazione

Drug metabolising enzymes

From: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999

Controllo genetico degli enzimi metabolizzanti i farmaci

controllo poligenico o multifattoriale

controllo monogenico - rari fenotipi - polimorfismo genetico

Cytochrome P-450 as a crossroad

1A2 2C 2D6 3A

Induction Inhibition

Endobiotics

Therapeutic failure Toxicity

CONDIZIONI CHE RENDONO UN POLIMORFISMO GENETICO CLINICAMENTE RILEVANTE

l’enzima polimorfo deve svolgere un ruolo quantitativamente importante nell’eliminazione del farmaco e/o dei suoi metaboliti

la risultante variabilità farmacocinetica è importante per l’efficacia e la sicurezza del farmaco

non è possibile modificare lo schema di dosaggio sulla base della risposta clinica o sulla base di esami di laboratorio e/o strumentali

Metabolizzatori lenti (PM)

diminuita inattivazione esagerata risposta accumulo del farmaco tossicità ridotta formazione di inefficacia terapeutica

metaboliti attivi Metabolizzatori rapidi (EM)

somministrazione di substrati, interazioni farmacocinetiche inibitori o induttori dell’enzima Metabolizzatori ultrarapidi (UM) aumentata inattivazione inefficacia terapeutica aumentata formazione di tossicità metaboliti attivi

Potenziali conseguenze farmacocinetiche e cliniche del polimorfismo genetico

Conseguenze cliniche di eventuali polimorfismi in sistemi enzimatici che metabolizzano i farmaci anti-ipertensivi

Istit. di Farmacologia- Università di CZ

PM Tossicità

UM Inefficacia terapeutica

Potenziali conseguenze cliniche del polimorfismo genetico

Metabolismo dei farmaci

Farmaco Coniugato Metabolita

Reazioni di fase I Reazioni di fase II Ossidazione Idrossilazione Dealchilazione Deaminazione

Coniugazione

CYP Attivazione Nessuna modificazione

Disattivazione Inattivazione

Cytochrome P450 system

57 human CYP-genes, 33 pseudogenes CYP1A2

18 families

(>40% amino acid homology)

43 subfamilies (>55% amino acid homology)

Specific isoform

Enzimi del citocromo P450 (CYP) Espressi prevalentemente a livello

epatico, ma presenti anche in altri tessuti

Catalizzano le reazioni metaboliche di fase I degli xenobiotici e di molti composti endogeni

Drug metabolising CYPs

1A2

CYP1

2A6

2C8 2C9 2C18 2C19

CYP2C 2D6 2E1

CYP2

3A4 3A5

CYP3

CYPs

CYPs in human liver

3A

2C

1A2

2E1 2A6 2D6

Proportion of drugs metabolised by the different CYPs

CYP3A4 36%

CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 CYP1A2

CYP2D6 19%

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

• Enzima • Locus genico • % PMs • Eredità • Substrati • Fenotipizzazione

• Genotipizzazione

• CYP2D6 • cromosoma 22 • 3 - 10 % • autosomica recessiva • ~ 20% dei farmaci • debrisochina, sparteina, destrometorfano • tecniche di biologia

molecolare

SSuubbssttrraattii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii

AAnnttiiddeepprreessssiivvii AAmmiittrriippttiilliinnaa CClloommiipprraammiinnaa DDeessiipprraammiinnaa FFlluuooxxeettiinnaa PPaarrooxxeettiinnaa AAnnttiiaarriittmmiiccii EEnnccaaiinniiddee FFlleeccaaiinniiddee SSppaarrtteeiinnaa

OOppppiiaacceeii CCooddeeiinnaa DDeessttrroommeettoorrffaannoo TTrraammaaddoolloo

NNeeuurroolleettttiiccii AAllooppeerriiddoolloo PPeerrffeennaazziinnaa RRiissppeerriiddoonnee TTiioorriiddaazziinnaa

ββ --bbllooccccaannttii PPrrooppaannoolloolloo MMeettoopprroolloolloo TTiimmoolloolloo PPiinnddoolloolloo

CChhiinniiddiinnaa TTiioorriiddaazziinnaa FFlluuooxxeettiinnaa PPaarrooxxeettiinnaa AAmmiiooddaarroonnee CCiimmeettiiddiinnaa IInnddiinnaavviirr RRiittoonnaavviirr MMiibbeeffrraaddiill

NNeessssuunn iinndduuttttoorree nnoottoo

Substrati ed inibitori del CYP2D6

MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess

CCYYPP22DD66**33 FFrraammee--sshhiifftt IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 11--22%%

CCYYPP22DD66**44 DDeeffeeccttiivvee sspplliicciinngg IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 1122--2211 %%

CCYYPP22DD66**55 GGeennee ddeelleettiioonn NNoo eennzzyymmee 22--77%%

CCYYPP22DD66**66 FFrraammee--sshhiifftt ggeenneerraattiinngg ssttoopp ccooddoonn

IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 11--22%%

CCYYPP22DD66**22xxNN GGeennee dduupplliiccaattiioonn IInnccrreeaasseedd eennzzyymmee aaccttiivviittyy

22--1100%%

CCYYPP22DD66**1100 PPrroo3344SSeerr,, SSeerr448866TThhrr UUnnssttaabbllee eennzzyymmee 11--22%% CCaauuccaassiiaannss 5511%% AAssiiaannss

CCYYPP22DD66**1177 TThhrr110077IIllee,, AArrgg229966CCyyss,, SSeerr448866TThhrr

RReedduucceedd aaffffiinniittyy ffoorr ssuubbssttrraatteess

00%% CCaauuccaassiiaannss 3344%% AAffrriiccaannss

Polimorfismo genetico del CYP2D6

CYP2D6 Alleles and genotypes frequencies in Italians

FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall CCYYPP22DD66**11 00..775500 00..771188 –– 00..779922 CCYYPP22DD66**33 00..000077 00..000011 –– 00..001133 CCYYPP22DD66**44 00..115533 00..112277 –– 00..117799 CCYYPP22DD66**55 00..003344 00..002211 –– 00..004477 CCYYPP22DD66**66 00..001144 00..000055 –– 00..002233

CCYYPP22DD66**22xxnn

00..004422 00..002277 –– 00..005577

GGeennoottyyppeess **11//**11 5533..33%% HHoommoozzyyggoouuss EEMM **11//**33 **11//**44 **11//**55

3355..00%%

HHeetteerroozzyyggoouuss EEMM

**11//**66 **33//**44;; **44//**44;; **44//**55 33..44%% PPMM **22xxnn//**11 88..33%% UUMM

Scordo et al. Pharmacol Res (2004)

Interethnic differences in frequency of CYP2D6 PM and UM genotypes (%)

Population PM UM Swedish 7 1-2 Italian, Spanish 5-10 7-10 Oriental 1-2 ? African (Ethiopian) 2-10 -29

CYP2C19

• Enzima • Locus genico • % PMs • Eredità • Substrati • Fenotipizzazion

e • Genotipizzazion

e

• CYP2C19 • cromosoma 10 • 2 - 5 % • autosomica recessiva • > 10 composti • mefenitoina, omeprazolo • tecniche di biologia

molecolare

SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss

AAnnttiiddeepprreessssaannttss:: aammiittrriippttyylliinnee,, cclloommiipprraammiinnee,, iimmiipprraammiinnee,, cciittaalloopprraamm,, mmoocclloobbeemmiiddee,, fflluuooxxeettiinnee,, sseerrttrraalliinnee MMiisscceellllaanneeoouuss:: pphheennyyttooiinn,, ddiiaazzeeppaamm,, oommeepprraazzoollee,, pprroopprraannoollooll,, pprroogguuaanniill,, SS--mmeepphheennyyttooiinn,, RR--wwaarrffaarriinn

FFlluuooxxeettiinnee FFlluuvvooxxaammiinnee OOmmeepprraazzoollee

PPhheennoobbaarrbbiittaall PPhheennyyttooiinn

Substrati, iduttori ed inibitori del CYP2C19

CYP2C19 polymorphism

MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess CCYYPP22CC1199**22 AAbbeerrrraanntt sspplliiccee ssiittee IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 1111--1155%% ((CCaauuccaassiiaannss))

2255--3300%% ((OOrriieennttaallss))

CCYYPP22CC1199**33 PPrreemmaattuurree ssttoopp ccooddoonn IInnaaccttiivvee eennzzyymmee 00--11%% ((CCaauuccaassiiaannss)) 55--1100%% ((OOrriieennttaallss))

5-10% (orientals )

CYP2C19 Alleles and genotypes frequencies in Italians

FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaall CCYYPP22CC1199**11 00..888899 00..886666 –– 00..991122

CCYYPP22CC1199**22 00..111111 00..008888 –– 00..113344

CCYYPP22CC1199**33 00

GGeennoottyyppeess OObbsseerrvveedd ((PPrreeddiicctteedd))

**11//**11 7799..44%% ((7788..00))

**11//**22 1188..99%% ((2200..66))

**22//**22 11..77%% ((11..44))

Scordo et al. Pharmacol Res (2004)

CYP2C9

Enzima locus genico % PMs Eredità Substrati Fenotipizzazione Genotipizzazione

CYP2C9 cromosoma 10 2 - 6 % autosomica recessiva > 20 composti S-warfarina, losartan,

diclofenac tecniche di biologia

molecolare

SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss

NNSSAAIIDDssCCeelleeccooxxiibbDDiiccllooffeennaaccIIbbuupprrooffeennNNaapprrooxxeennPPiirrooxxiiccaamm

MMiisscceellllaanneeaaPPhheennyyttooiinnSS--wwaarrffaarriinnLLoossaarrttaannFFlluuooxxeettiinneeTToollbbuuttaammiiddeeTToorraasseemmiiddee

SSuullpphhaapphheennaazzoolleeAAmmiiooddaarroonneeFFlluuccoonnaazzoollee

PPhheenniillbbuuttaazzoonneeKKeettooccoonnaazzoolleeMMeettrroonniiddaazzoollee

RRiittoonnaavviirr

RRiiffaammppiinnPPhheennoobbaarrbbiittaall

PPhheennyyttooiinn

Substrati, induttori ed inibitori del CYP2C9

CYP2C9 polymorphism

MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess CCYYPP22CC99**22 AArrgg114444CCyyss RReedduucceedd aaffffiinniittyy ffoorr

PP445500 rreedduuccttaassee 00..110077 ((SSwweeddiisshh)) 00..110066 ((TTuurrkkiisshh))

00..0088 ((AAmmeerriiccaann--CCaauuccaassiiaann)) 00 ((CChhiinneessee)) 00 ((JJaappaanneessee))

CCYYPP22CC99**33 IIllee335599LLeeuu AAlltteerreedd ssuubbssttrraattee ssppeecciiffiicciittyy

00..007744 ((SSwweeddiisshh)) 00..110000 ((TTuurrkkiisshh))

00..0066 ((AAmmeerriiccaann--CCaauuccaassiiaann)) 00..002266 ((CChhiinneessee)) 00..002211 ((JJaappaanneessee))

CYP2C9 Alleles and genotypes frequencies in Italians

FFrreeqquueenncciieess CCoonnffiiddeennccee iinntteerrvvaallCCYYPP22CC99**11 00..779966 00..775511 –– 00..884411CCYYPP22CC99**22 00..111122 00..007777 –– 00..114477CCYYPP22CC99**33 00..009922 00..006600 –– 00..112244

GGeennoottyyppeess nnrr**11//**11 110022 6644..9977%%**22//**11 2244**33//**11 2222**22//**22 44**33//**33 22**22//**33 33

29.3%

5.73%

Scordo et al. Br J Clin Pharmacol (2001)

CYP1A2

• Enzima • Locus genico • % PMs • Eredità • Substrati • Fenotipizzazion

e • Genotipizzazion

e

• CYP1A2 • cromosoma 15 • ??? • ??? • ~ 6-8% dei farmaci • caffeina, melatonina • tecniche di biologia

molecolare: -PCR -restriction enzyme analysis

SSuubbssttrraatteess IInnhhiibbiittoorrss IInndduucceerrss

AAnnttiiddeepprreessssaannttss:: aammiittrriippttyylliinnee,, cclloommiipprraammiinnee,, iimmiipprraammiinnee,, fflluuvvooxxaammiinnee,, mmiirrttaazzaappiinnee AAnnttiippssyycchhoottiiccss:: hhaallooppeerriiddooll,, cclloozzaappiinnee,, oollaannzzaappiinnee,, tthhiioorriiddaazziinnee MMiisscceellllaanneeoouuss:: ppaarraacceettaammooll,, pphheennaacceettiinn,, ttaaccrriinnee,, RR--wwaarrffaarriinn,, tthheeoopphhyylllliinnee,, ccaaffffeeiinnee

CCiipprrooffllooxxaacciinn FFlluuvvooxxaammiinnee

SSmmookkiinngg RRiiffaammppiicciinn

BBaarrbbiittuurraatteess PPhheennyyttooiinn

CCaarrbbaammaazzeeppiinnee

Substrati, induttori ed inibitori del CYP1A2

CYP1A2 polymorphism

MMuuttaatteedd aalllleelleess MMuuttaattiioonn CCoonnsseeqquueenncceess FFrreeqquueenncciieess

CCYYPP11AA22**11CC --33886600GG>>AA DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy 2200%% ((JJaappaanneessee))

CCYYPP11AA22**11DD --22446677ddeellTT 4422 %% ((OOrriieennttaallss))

CCYYPP11AA22**11FF --116633CC>>AA HHiigghheerr iinndduucciibbiilliittyy 6677..88%% ((CCaauuccaassiiaannss)) 6611..33%% ((OOrriieennttaallss))

CCYYPP11AA22**11KK --773399TT>>GG;; --772299CC>>TT;; --116633CC>>AA

DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy 11--33%%

CCYYPP11AA22**77 33553344GG>>AA SSpplliicciinngg ddeeffeecctt

DDeeccrreeaasseedd aaccttiivviittyy

CYP3A4

• Enzima • Locus genico • Substrati • Fenotipizzazione

• CYP3A4 • cromosoma 7 • ~ 50% dei farmaci • eritromicina

SSuubbssttrraattii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii

AAllpprraazzoollaamm AAmmiiooddaarroonnee CCiicclloossppoorriinnaa

DDiillttiiaazzeemm EErriittrroommiicciinnaa

SSeerrttrraalliinnaa VVeerraappaammiill

TTeerrffeennaaddiinnaa AAsstteemmiizzoolloo

CCeerriivvaassttaattiinnaa CCiissaapprriiddee

EErriittrroommiicciinnaa KKeettooccoonnaazzoolloo

SSuuccccoo ddii ppoommppeellmmoo

BBaarrbbiittuurriiccii CCaarrbbaammaazzeeppiinnaa

FFeenniittooiinnaa

Substrati, inibitori ed induttori del CYP3A4

CYP 1A2 2C9 2D6 3A4

CYPs in Brain: Possible consequences

Behavioural traits (?) Local biotransformation Local regulation (5-HT)

Pharmacogenetics 7:85-93. 1997 Pharmacogenetics 8:251-258, 1998 Eur J Clin Pharmacol 56:145-151, 2000 Pharmacogenetics 11:29-37, 2001

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI ALIMENTARI

ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE

La ripartizione del farmaco tra il sangue e i tessuti è espressa quantitativamente

come

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Man mano che il farmaco viene assorbito, l'assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione al sito di assorbimento diminuisce, mentre l'eliminazione aumenta perché la sua concentrazione sui siti di eliminazione aumenta (anche le cinetiche di eliminazione sono in genere di primo ordine). Le variazioni della concentrazione plasmatica in ogni istante sono il risultato della differenza tra i flussi dovuti ai due processi: essa aumenta finché l'assorbimento è maggiore dell'eliminazione, smette di crescere (picco massimo) quando i due flussi si equivalgono ed infine diminuisce quando i processi di eliminazione prevalgono.

La velocità di assorbimento determina il livello del picco massimo plasmatico del farmaco e il tempo necessario per raggiungerlo

Quando un farmaco viene somministrato ad un paziente, la sua concentrazione plasmatica sarà determinata dall'equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Inizialmente l'assorbimento è massimo e l'eliminazione è nulla.

CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE

La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine.

CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ COSTANTE

Per alcuni farmaci l’assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0.

Proteine plasmatiche

• sintetizzate nel fegato • 6-8 g per 100 mL di plasma (6-8 %) –Albumine 4,5 % –Globuline 2,5 % • α β da sintesi epatica • γ secrete da linfociti B e plasmacellule (IgG, IgM, IgE) –Fibrinogeno 0,3 %

Giocheranno un ruolo importante nel processo di competizione di legame con le proteine i seguenti fattori:

•concentrazione di farmaco • affinità di legame (il farmaco a maggiore affinità spiazza il farmaco a minore affinità)

così sulfamidici, fenilbutazone, salicilati spiazzano bilirubina, warfarin, tolbutamide

di conseguenza aumenta l’ effetto farmacologico e quindi anche la tossicità l’eliminazione renale e quindi si ha diminuzione dell’effetto farmacologico.

Fattori che influenzano il legame con le proteine plasmatiche Ipoalbuminemia, Uremia, Età

Altri siti di accumulo sono costituiti: 2) Dal grasso

ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantità non trascurabili.

3) Dai globuli rossi l’ emoglobina ha un eccesso di cariche cationiche e lega preferenzialmente anioni (es. clortalidone).

4) Dalle ossa le tetracicline formano dei complessi con gli ioni calcio delle ossa e così diminuiscono le loro concentrazioni libere.

5) Dai polmoni Ad esempio la concentrazione di antidepressivi triciclici nei polmoni supera quella del plasma.

Altri siti di accumulo sono costituiti: 5) Dal fegato

ove i farmaci liposolubili come la chinacrina possono depositarsi in quantità notevoli.

6) Dal tessuto adiposo Il tiopentale di caratteristche lipososolubile si lega preferenzialmente al tessuto adiposo)

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Costante farmacocinetica che pone in correlazione la quantità di farmaco presente nell’organismo con la sua

concentrazione plasmatica. Vd= X(mg)/C(mg/L) X= dose di farmaco. C= concentrazione plasmatica di farmaco.

Rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario per mantenere

in soluzione tutto il farmaco che si trova nell’organismo, ad una concentrazione pari a

quella plasmatica.

È un parametro che non ha un significato fisico reale, ma che ci aiuta a capire come un

determinato farmaco sia ripartito tra il plasma e i tessuti.

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Compartimenti Fluidi Corporei

Volume totale 42 litri

Volume intracellulare

28 litri

Volume extracellulare

14 litri

Acqua intracellulare

Acqua interstiziale

10 litri

Plasma

4 litri

I farmaci liposolubili entrano nelle cellule

I farmaci ionizzati rimangono nel fluido

extracellulare

I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli

con un alto PM rimangono nel plasma

Il Vd varia in base a: • Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

• Legame del farmaco alle proteine plasmatiche • Organo-tropismo

Più è basso il suo valore, minore è la capacità del farmaco di attraversare l’endotelio capillare e di distribuirsi ai tessuti a causa di: • elevata idrofilia del farmaco; • elevato peso molecolare (eparina); • elevato legame farmaco-proteico (warfarin).

VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Lipidici: rapido passaggio nei tessuti Non lipidici: limitata possibilità di interagire con la

superficie delle membrane cellulari

Solubilità dei farmaci

Alla somministrazione All’equilibrio

Farmaco idrosolubile

Plasma

Cellule

Plasma

Cellule

Farmaco liposolubile

Plasma Acqua Extracellulare

Proteine Plasmatiche

Proteine Tissutali

Drug

Albumina -------------------- Acidi α1-glicoproteina acida ----- Basi Globuline -------------------- Steroidi

Legame farmaco proteico

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo. Due o più farmaci possono competere per il legame ad uno stesso sito (Es.:

fenilbutazone-warfarin) Questo può determinare aumento dei livelli di farmaco libero (concentrazione

tossica)

Basso Volume di Distribuzione

Sangue Tessuto kd

-kd Alta concentrazione

plasmatica (µg/mL)

Bassa concentrazione

tessutale

kd << -kd

∴ Vd è basso

kd = 0, Vd = 0.07 L/Kg (limite basso)

Farmaci con basso Vd Farmaci Vd (L/Kg) Amikacina 0.05 – 0.70 Gentamicina/Tobramicina 0.07-0.70 Fenitoina 0.70 Primidone 0.60 Teofillina 0.50 Acido Valproico 0.20 Etanolo 0.53

Farmaci con basso Vd sono contenuti principalmente nel sangue e sono altamente idrosolubili (contenuto plasmatico di

acqua è più alto rispetto ai tessuti) e altamente legati alle proteine

Alto Volume di Distribuzione

Sangue Tessuto kd

-kd Bassa

concentrazione (ng/mL)

Alta concentrazione

kd >> -kd

∴ Vd

Per farmaci altamente lipofili, Vd ≥ 100 L/Kg

Farmaci con alto Vd

Farmaci Vd (L/Kg) Digossina 500 – 600 Carbamazepina 0.8 – 1.9 Lidocaina 130 Procainamide 2.4 Propranololo 200 – 300 Quinidina 3.0

Farmaci con alto Vd si distribuiscono principalmente nei tessuti e i livelli plasmatici

possono non riflettere il peso corporeo

Il Volume Apparente di Distribuzione

Vd < 5 litri

Vd < 15 litri

Vd > 15 litri

Vd > 42 litri

Il farmaco è sequestrato nel plasma

Il farmaco si distribuisce ai liquidi extracellulari

Il farmaco è distribuito nell’acqua corporea totale

Il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito

Vd calcolato (litri)

farmaci Compartimento tissutale nel quale il farmaco è distribuito

5 Eparina, warfarin, furosemide Liquido plasmatico, sistema vascolare

10-20 Aspirina, ampicillina, gentamicina Fluido extracellulare (acqua plasmatica e liquido interstiziale)

20-40 Prednisolone, amoxicillina Acqua corporea totale (fluidi extra e intracellulari)

70 Propranololo, imipramina, Accumulo e legame tissutale

Correlazione tra Vd e i compartimenti tissutali coinvolti

LEGAME FARMACO-PROTEICO

• Interferenze a livello del legame farmaco-proteico

Ipoglicemizzanti orali Sulfamidici Dicumarolici Salicilati

DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE

CLEARANCE Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue

virtualmente ripulito del farmaco nell’unità di tempo dai processi di

ELIMINAZIONE

METABOLISMO + ESCREZIONE

Insieme di alterazioni chimiche del farmaco che lo rendono più idrosolubile

Passaggio del farmaco dai tessuti al sangue, fino al

sito di rimozione dal corpo

CLEARANCE SISTEMICA La Cl è proporzionale alla velocità di eliminazione (Ve) ed inversamente

proporzionale alla concentrazione plasmatica del farmaco (C) del farmaco.

Cl= Ve (mg/ora) / C (mg/L)

L’eliminazione di un farmaco può essere il risultato di processi che avvengono in vari organi (rene, fegato, etc).

E’ possibile calcolare la Cl di ciascun organo (Cl epatica, Cl renale, etc)

Cltotale = Clrenale + Clepatica + Claltre vie Per “altre vie” = vie di eliminazione secondarie (es. polmonare).

La Cl può essere espressa sia come come L/ora sia come mL/min.

Per la maggior parte dei farmaci la Cl è costante entro l’intervallo di concentrazione terapeutico e la velocità di eliminazione (Ve) del farmaco è direttamente

proporzionale alla concentrazione di farmaco:

Clearance cinetiche di eliminazione

ELIMINAZIONE DI ORDINE I

Velocità di eliminazione di

5 unità/ora

2,5 unità/ora

1,25 unità/ora

Tempo (h)

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atic

a (C

p)

Ve (mg/ora)= Cl (L/ora) x C (mg/L)

La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del tempo.

Nel caso in cui le concentrazioni di farmaco siano talmente elevate da

saturare i siti di legame delle macromolecole implicate nei

processi di eliminazione (enzimi biotrasformanti,

proteine trasportatrici) la velocità di eliminazione

diventa costante ed indipendente dalla

concentrazione (cinetica di ordine zero).

Ve=Costante

Clearance cinetiche di eliminazione

ELIMINAZIONE DI ORDINE 0

Velocità di eliminazione di 2.5 unità/ora

2,5 unità/ora

2,5 unità/ora

Tempo (h)

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atic

a (C

p)

La velocità di eliminazione rappresenta la pendenza (coefficiente angolare) della curva Cp in funzione del

tempo.

Cl renale

Nel caso dell’eliminazione renale il valore della Cl è facilmente ottenibile in quanto è possibile calcolare sia il valore di U che quello di C, tramite semplici analisi cliniche.

Cl= UxV/C (mL/min) • U= concentrazione urinaria del farmaco • V= volume di urina secreta in un minuto • C= concentrazione plasmatica del farmaco

I valori di clearance renale oscillano tra 0-650 mL/min.

Cl renale

Il farmaco non viene eliminato perché tenacemente legato alle proteine plasmatiche (warfarin)

oppure viene completamente riassorbito a livello tubulare

(glucosio).

Tutto il plasma che passa attraverso i capillari, sia

glomerulari che tubulari, viene depurato dal farmaco.

Cl=0 ml/min

Cl= 650 mL/min

Cl=130 mL/min Il farmaco potrebbe essere escreto per sola filtrazione

glomerulare

Cl < 130 mL/min Indicano un parziale

riassorbimento tubulare associato alla filtrazione

Cl> 130 mL/min Indicano l’esistenza di una

parziale secrezione tubulare associata alla filtrazione

glomerulare.

Cl renale

La clearance epatica è il risultato dell’eliminazione del farmaco dovuto sia al metabolismo epatico sia alla secrezione attiva nella bile.

Non è facilmente misurabile negli esseri umani dal momento che non è

possibile misurare direttamente le concentrazioni Ca e Cv.

Indirettamente è possibile calcolare la clearance epatica come

Cl epatica= Cl sistemica-Cl renale

Cl epatica

Inoltre il circolo entero-epatico in parte contrasta l’eliminazione epatica dei farmaci liposolubili.

ovviamente solo nel caso in cui l’eliminazione del farmaco da parte degli altri organi sia trascurabile.

Emivita o Tempo di dimezzamento

Si definisce EMIVITA (t1/2) il tempo necessario perchè la concentrazione del

farmaco nel plasma si riduce del 50% durante l’eliminazione

Emivita

L’intervallo di tempo necessario perchè la concentrazione plasmatica si dimezzi è quindi indipendente dal valore di concentrazione iniziale e viene detto EMIVITA o TEMPO DI DIMEZZAMENTO (t1/2) .

Da questo grafico si ricava che l’intervallo di tempo che separa due punti in cui il valore di concentrazione del secondo sia la metà del primo è sempre lo stesso e dipende solo dalla pendenza della retta.

Emivita

*** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***

N° di t½ Frazione di farmaco rimanente 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

100% 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% 0.0975%

Emivita

Il valore di emivita: esprime l’efficienza dei processi di eliminazione dipendente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione indipendente dalla concentrazione del farmaco è costante per ogni farmaco

Poichè l’emivita è una variabile determinata dal volume di distribuzione e dalla Cl di un

farmaco, può anche essere valutata mediante la seguente relazione:

t1/2 = 0.693 x Vd Cl

Emivita

I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco eliminato viene continuamente rimpiazzato

da quello accumulato nei siti di deposito

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti ad una

settimana.

Emivita

Emivita breve

Rapida eliminazione

Emivita lunga

Lenta eliminazione

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione o difetti nei meccanismi molecolari

dei processi di eliminazione determinano: aumento dell’emivita dei farmaci e prolungamento

dei loro effetti

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei farmaci

Emivita e dosaggio dei farmaci

Tempi di emivita

• Necessari per determinare: – Intervalli tra le dosi – Durata dell’effetto benefico o tossico – Tempi di sospensione

• Per reazioni di I° ordine – t1/2 SEMPRE costante – t1/2 = 0.693 / K

Regimi Posologici

Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un

determinato periodo di tempo.

Un regime posologico appropriato permette di raggiungere livelli terapeutici del

farmaco nel sangue senza superare la minima concentrazione tossica.

L’indice terapeutico è un indice della sicurezza di un farmaco. I farmaci che hanno un alto indice terapeutico sono sicuri I farmaci che hanno un basso indice terapeutico sono poco maneggevoli

IT = DT50/DE50

Margine di sicurezza = DT1/DE99

INDICE TERAPEUTICO

L’intervallo di concentrazioni compreso tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione minima tossica è definito

FINESTRA TERAPEUTICA

Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è ‘sicuro’ (maneggevole).

CON

CEN

TRA

ZIO

NI

PLA

SMA

TICH

E

CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA

CONCENTRAZIONE MINIMA EFFICACE

FINESTRA TERAPEUTICA picco

tempo tmax

A B

Esempio di farmaci con diversa finestra

terapeutica

FINESTRA TERAPEUTICA

Effetto avverso indesiderato

Effetto terapeutico desiderato

0

50

100

% p

azie

nti

Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)

Finestra terapeutica

% p

azie

nti

Warfarin : basso IT

50

0

100

Effetto terapeutico desiderato

Log concentrazione del farmaco nel plasma (unità arbitrarie)

Finestra terapeutica

% p

azie

nti

Penicillina : elevato IT

Effetto avverso indesiderato

INDICE TERAPEUTICO (limiti)

Due grandi limiti:

Basato su dati di tossicità animale

Non tiene conto di reazioni tossiche idiosincrasiche

Più recentemente in uso il NNT (Number needed to treat) cioè numero di pazienti che deve essere

trattato per ottenere un dato effetto (benefico o indesiderato)

Somministrazioni ripetute Dopo infusione continua o sommininistrazione ripetuta la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta finchè

Quota di farmaco eliminata = Quota farmaco che entra

Si raggiunge uno STATO STAZIONARIO

(steady state) nel quale la concentrazione plasmatica

del farmaco rimane costante

Somministrazioni ripetute

Ad ogni emivita la concentrazione plasmatica si riduce della metà. Dopo 1 emivita rimane il 50% Dopo 2 emivite rimane il 25% Dopo 5 emivite rimane il 3%

Somministrazioni ripetute

Se il farmaco viene somministrato ad ogni emivita dopo 5 emivite si raggiunge il plateau

Stato stazionario (steady state) Un farmaco somministrato ad una velocità costante

raggiungerà dopo un certo periodo una concentrazione stabile. A questo punto, l’eliminazione sarà uguale alla

velocità di assorbimento (Vi) del farmaco

Indicando con Css la concentrazione plasmatica allo stato stazionario, essa può essere calcolata : Css= Vi (mg/ora)/Cl (L/ora)

Inoltre si ha che:

Vi=Ve= Cl x Css

Stato stazionario (steady state)

0

50

75

90 100

t1/2 2(t1/2)

3,3(t1/2)

Inizio dell’infusione del farmaco

t1/2

2(t1/2)

3,3(t1/2)

Arresto dell’infusione del farmaco:inizio

smaltimento Concentrazione del farmaco allo stato stazionario (Cmax)

Lo smaltimento del farmaco è esponenziale con una costante di tempo che è la stessa di quella durante l’infusione.Es: la concentrazione del farmaco scende al 50% del livello allo stato stazionario in t1/2

Il 90% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in 3.3 t1/2

Il 50% della concentrazione del farmaco allo stato stazionario viene raggiunto in t1/2

Quando il tempo per raggiungere lo stato stazionario è notevole, può essere utile somministrare una dose di carico (Dc) in modo da

ottenere rapidamente la Css.

La Dc può essere calcolata in base alla seguente equazione:

Dc= Css x Vd

Dose di mantenimento

Per il mantenimento dello stato stazionario si somministra ogni volta un quantitativo di farmaco (dose di mantenimento) pari al farmaco eliminato

dal momento dell’ultima somministrazione. In caso ad esempio di somministrazioni ripetute nel tempo, la dose di

mantenimento (Dm) viene calcolata come:

Dm (mg)= Vi (mg/ora) x intervallo tra le dosi (ora)

Dose di carico

Biodisponibilità: per stabilire l’adeguatezza della forma farmaceutica di un farmaco da somministrare per una particolare via Cl: per determinare la velocità di infusione del farmaco (mg/ora) per raggiungere lo steady state. Vd: parametro farmacocinetico che ci permette di calcolare la dose di carico. Emivita: per determinare la frequenza delle dosi di mantenimento.

Importanza dei parametri farmacocinetici nella posologia

del farmaco

Le informazioni ottenute sulla cinetica, attraverso la valutazione degli specifici

parametri farmacocinetici, unitamente alle informazioni sugli effetti del farmaco

nell’uomo forniscono un valido razionale per definire l’utilizzo migliore del farmaco

stesso in terapia.

PARAMETRI FARMACOCINETICI E

GESTIONE DELLA TERAPIA