FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS …

UNIVERSIDAD DE ALCALA DE HENARES

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMEDICAS

UNIDAD DOCENTE DE FARMACIA Y TECNOLOGIacuteA FARMACEacuteUTICA

ldquoMecanismo de accioacuten y oacuteptima seleccioacuten de codisolventes en formas farmaceacuteuticasrdquo

TESIS DOCTORAL Ana Beleacuten Saacutenchez de Dios

Abril 2013

D Francisco Zaragozaacute Garcia Director del Departamento de Ciencias Biomeacutedicas y Catedraacutetico de la Universidad de Alcalaacute de Henares Certifica Que la tesis doctoral titulada ldquoMecanismo de accioacuten y oacuteptima seleccioacuten de codisolventes en formas farmaceacuteuticasrdquo elaborada por Ana Beleacuten Saacutenchez de Dios ha sido realizada en este departamento bajo la direccioacuten conjunta de Maria Angeles Pentildea Fernandez y Begontildea Escalera Izquierdo y se encuentra concluida Autorizo por tanto su presentacioacuten al Tribunal correspondiente para que pueda ser juzgada Y para que asiacute conste firmo el presente certificado en Alcalaacute de Henares a 30 de abril de 2013

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMEacuteDICAS Campus Universitario 28871 Alcalaacute de Henares (Madrid) Telf 91 885 4772 45494657 e-maildptobiomedicasuahes

Dntildea Maria Aacutengeles Pentildea Fernaacutendez Profesora contratado doctor de Farmacia y Tecnologiacutea Farmaceacuteutica de la Facultad de Farmacia de Alcalaacute y Dntildea Begontildea Escalera Izquierdo Profesora Titular de la misma facultad Certifican Que la tesis doctoral titulada ldquoMecanismo de accioacuten y oacuteptima seleccioacuten de codisolventes en formas farmaceacuteuticasrdquo elaborada por Ana Beleacuten Saacutenchez de Dios ha sido realizada en este departamento bajo la direccioacuten conjunta de Maria Aacutengeles Pentildea Fernaacutendez y Begontildea Escalera Izquierdo se encuentra concluida y reuacutene todos los requisitos para su juicio y calificacioacuten

Alcalaacute de Henares a 30 de abril 2013

Maria Aacutengeles Pentildea Fernaacutendez Begontildea Escalera Izquierdo

A los que habeacuteis estado A los que estaacuteis

A los que estareacuteis

Quieacuten le iba a decir a aquella ingenua muchacha que era yo hace ya algunos antildeos que iba a escribir una tesis doctoral Y tan matemaacuteticahellipcon lo que las odiaba Pero ahora no cambiariacutea todo el trabajo y todo el sufrimiento que me ha llevado a estar aquiacute y que me ha convertido en la persona que soy por nada Y aunque siacute ha habido mucho esfuerzo y sufrimiento de estos antildeos me quedareacute solo con lo positivo Y tambieacuten debo decir que aquiacute he sido feliz en este campus tan campestre con la inocencia de sus joacutevenes alumnos y con el intereacutes y la preocupacioacuten de sus profesores He sido feliz en mi coqueto laboratorio con su balsaacutemica soledad y del cuaacutel siempre supe que solo seriacutea miacuteo durante un tiempo prestado antes de pasarlo al siguiente afortunado He sido feliz mientras los experimentos daban sus frutos y las paacuteginas de mis archivos aumentaban Y he sido feliz con la buena compantildeiacutea de mis colegas del departamento Y como no agradecer sobretodo a mis directoras de tesis A la paciente y trabajadora Maria Angeles Pentildea con la que he compartido tantos esfuerzos penas y alegriacuteas iquestQueacute puedo decir Sin tu colaboracioacuten habriacutea sido imposible Tus consejos y tu ejemplo siempre quedaran impresos en mi vida A Begontildea Escalera mi dinaacutemica directora Tu meticulosidad me ha resultado reconfortante e imprescindible pero tambieacuten has sabido siempre situarme No menos importante ha sido para miacute la colaboracioacuten del resto del departamento de Farmacia y Tecnologiacutea Farmaceacuteutica A Guillermo Torrado por su calor y amistad Contigo al lado siempre me he sentido protegida y has atenuado la dureza de la vida universitaria Lo mismo podriacutea decir para Jesuacutes Molpeceres Tu intereacutes por tus alumnos me ha salpicado tan de lleno que si me descuido habriacutea acabado siendo uno de ellos Y yo tan feliz Sigue asiacute A la responsable Rosario Aberturas ldquoCharirdquo tu amistad ha sido un interesante descubrimiento aunque siempre fuiste para miacute un modelo de mujer trabajadora En lo que a miacute respecta todos habeacuteis logrado vuestro cometido que aprenda Gracias Gracias tambieacuten a Aurora Reillo Mariacutea Jose Fresno Manuel Guzmaacuten y Pilar Bustamante (no solo por tus modelos) por hacer sentirme como un miembro integrante del departamento A Martiacuten Alonso nuestro teacutecnico de laboratorio mi ldquocompantildeero de despachordquo Gracias por tu amistosa presencia a mi lado Gracias por ayudarme con los aparatos y con los ordenadores Y no me olvido de Santiago Vega ni de Guillermo Manteiga los secretarios de departamento Gracias por vuestra amistad y vuestra preocupacioacuten Y gracias a mis escasos y a veces invisibles compantildeeros doctorandos Principalmente a Nadia Aragoacuten tus consejos tu seguridad y tu inteligencia me ha resultado muy uacutetiles No imaginas cuanto Y a Concha Aacutenimo Y fuera de la Universidad tambieacuten ha habido personas que han colaborado activamente en la consecucioacuten de esta tesis aunque no fuera con los libros Principalmente agradeceacuterselo a mis padres Sin su colaboracioacuten durante estos antildeos haciendo faacutecil mi vida permitiendo con su apoyo logiacutestico y emocional que pudiera trabajar y estudiar a la vez jamaacutes lo habriacutea conseguido Ahora veo lo positivo de vuestra paciencia vuestra fe en miacute Espero haber cumplido en algo vuestras expectativas Gracias tambieacuten por su apoyo logiacutestico colaborativo y emocional a mi hermano Espero devolverle la misma fe que eacutel puso en miacute

Y como no gracias tambieacuten a mis compantildeeros farmaceacuteuticos y adlaacuteteres Gracias a Flori y a Patricia por sostenerme por no dejarme caer Por seguir conmigo en el camino A Sara y a Amal por animarme a embarcarme en esta aventura Gracias a mis compantildeeros de trabajo A TODOS Y en especial a los que me han brindado su fe y su admiracioacuten y me han transmitido su ilusioacuten que diacutea a diacutea empujaba mi desgana Y tambieacuten agradeceacuterselo al resto de mis amigos por su amistad y su apoyo Gracias por estar aquiacute Y en especial a aquellos que han sabido verme a pesar de miacute seaacuteis lo que seaacuteis Tambieacuten queriacutea agradecer al paciente lector que se haya sobrepuesto a la aridez de estas paacuteginas Sabed queridos lectores que mucho ha sido nuestro empentildeo en que la comprensioacuten de esta tesis resultara de lo maacutes factible posible Cada esforzada lectura le daraacute a este humilde trabajo una gran importancia Gracias Y como deciacutea antes esta tesis la dedicareacute a los que han estado a los que estaacuten y a los que estaraacuten apoyaacutendome Todos habreacuteis dejado huella en miacute

Abstract Solubility is an inherent physico-chemical property of drugs The acknowledge of the factors that conduct the process of solubility constitute an important requirement in technology and the development of pharmaceutical substances The aim of this memory is the characterization of the solubility of four active substances (allopurinol and probenecid used to treat hyperuricemia and its complications and magnesic dypirone and sodium naproxen like analgesic andor antipyretic) in a mixed solvent battery of varying percentage of dissolvent mixture which covers a huge range of polarity(14-48MPa12) and at several temperatures (15-35ordmC) Experimental solubility is firstly determined in saturated concentrations at several temperatures and different co-solvent mixtures by spectrophotometric techniques Solubility profiles are represented by the determined solubility expressed in molar fraction versus solvent solubility parameter which represents the solvent polarity in ethanol-water ethyl acetate-ethanol and hexane-ethyl acetate system The solubility profile can be related to the polarity of each drug One or two maximum profile could be found Two peaks are indicative of chameleonic effect which can be quantitatively described in terms of cavity formation and specific and non-specific interactions represented by Hildebrand solubility parameter and acid-base solubility parameters By the other hand solubility parameter of the drugs and other characteristics which could give an idea of the soluble behavior of a drug are determined and characterized for all substances Solubility predicts models are a tool designed to save economic and logistic resources by the theoretical estimation of the solubility Several mathematical models of predicting solubility are tested in this work demonstrating that the application of the estimations models is a useful advantage Another element that affects the mechanism that manages the solubility of the solutes is the thermodynamics factors The thermodynamic magnitudes are extensively studied in this work Enthalpy entropy and free energy Gibbs in dissolution mixed or transfer process are determined An enthalpy-entropy compensation analysis confirms the two different mechanisms involved in solubility Enthalpy versus dissolution energies plot is non-linear for allopurinol and probenecid changing the slope from positive to negative above particulars proportions Compensation analysis for these drugs shows that at polar regions the structure of the mixture itself determines solubility meanwhile at larger co-solvent concentrations solute-solvent interactions are the dominant mechanism depending of the nature of the solute Both salt derivatives shows a linear behavior above the heat of solution versus mixture composition plot where not a defined maximum is observed These drugs have a single maximum drug solubility profile where the peak is localized in the water-ethanol region A linear enthalpy-entropy compensation is observed in the two mixture fractions however a change in the slope suggest that the change of solubility is determined by a single mechanism enthalpy

IacuteNDICE

SECCIOacuteN PRIMERA INTRODUCCIOacuteN Capiacutetulo I Introduccioacuten

1 Introduccioacuten helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip4 2 Referencias bibliograacuteficas helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6

SECCIOacuteN SEGUNDA OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO Capiacutetulo II Objetivos y plan de trabajo 1 Objetivoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip12 2 Plan de Trabajo helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip13 3 Referencias bibliograacuteficas helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip14 SECCIOacuteN TERCERA PARTE TEOacuteRICA Capiacutetulo III Conceptos teoacutericos de la solubilidad

1 Disoluciones y solubilidad Aspectos generaleshelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip19 11 Disoluciones definicioacuten y expresiones de la

concentracioacuten 12 Tipos de disolucioneshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip20

2 Factores que influyen en la solubilidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22 21 Temperaturahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22 22 Polaridad del mediohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23 23 Phhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip24 24 Adiccioacuten de sustanciashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip25 25 Estado soacutelido del solutohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip25

251 Grado de cristalinidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip25 252 Polimorfismohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip26 253 Hidratos y solvatoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip33

26 Interacciones intermoleculareshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34 261 Fuerzas de Van der Waalshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35

2611 Orientacioacuten o polarizacioacuten o Fuerzashelliphelliphelliphellip35 de Keeson

2612 Dispersioacuten o Fuerzas de Londonhelliphelliphelliphelliphelliphellip36 2613 Induccioacuten o Fuerzas de Debyehelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip36 2614 Repulsioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip36

262 Enlaces de hidroacutegenohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip36 263 Acido ndash base de Lewishelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip37 264 Efecto hidrofoacutebicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip37

27 Efecto salinohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip37 3 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip38

Capiacutetulo IV Consideraciones termodinaacutemicas

1 Termodinaacutemica de las disolucioneshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip44 2 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip47

21 Conceptos teoacutericoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip47 22 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea y su aplicacioacuten en

disolucioneshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48 221 Conceptos generaleshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48

222 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea en mezclas Cosolventeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50

23 Discusioacuten sobre el fenoacutemeno compensatorio Utilidadeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip54

3 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip56

Capiacutetulo V Estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad 1 Conceptos teoacutericoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip62

11 Estimacioacuten de la solubilidad en medio acuoso a partir del coeficiente de repartohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip62

12 Estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad de sustancias ioacutenicas Ecuacioacuten de Henderson-Hasselbachhelliphellip63

13 Caacutelculo de la solubilidad en medicamentos no polares Ecuacioacuten de Hildebrand y el paraacutemetro de solubilidadhelliphelliphellip65

131 Ecuacioacuten de Hildebrandhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip65 132 El paraacutemetro de solubilidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip66

2 Estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad en mezclas de disolventeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip67 21 Modificacioacuten de la ecuacioacuten de Hildebrandhelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip67

211 Modelos de Martin et al Meacutetodo de Hildebrand ampliadohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip67

2121 Modificacioacuten del modelo de Martinhelliphelliphelliphelliphelliphellip67 212 Aproximacioacuten de Willians y Amidonhelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68

22 Paraacutemetros de solubilidad parcialeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip69 221 Paraacutemetros de cohesioacuten polar - no polarhelliphelliphelliphelliphelliphellip69 222 Paraacutemetros de Hansenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip70 223 Paraacutemetros de Kargerhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip70

23 Modelos de prediccioacuten para sustancias con comportamiento camaleoacutenicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip71

24 Otros modelos de prediccioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip72 25 Prediccioacuten de la solubilidad a partir del coeficiente

de repartohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip73 3 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip75

Capiacutetulo VI Descripcioacuten farmacoloacutegica de los principios activos

1 Faacutermacos antiinflamatorios y analgeacutesicoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip80 11 AINEShelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip81

111 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicashelliphelliphellip81 112 Farmacocineacuteticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip81 113 Aplicaciones terapeacuteuticashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip82 114 Efectos adversoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip83

12 Metamizolhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip84 121 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicashelliphelliphellip84 122 Farmacocineacuteticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip84 123 Aplicaciones terapeacuteuticashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip84 124 Efectos adversoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip85

13 Naproxenohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip85 131 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicashelliphelliphellip85 132 Farmacocineacuteticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip85 133 Aplicaciones terapeacuteuticashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip85 134 Efectos adversoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip85

2 Faacutermacos hipouricemianteshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip86 21 Alopurinolhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip86

22 Probenecidhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip87 221 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicashelliphellip87

222 Farmacocineacuteticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip87 223 Aplicaciones terapeacuteuticashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip88 224 Efectos adversoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip89

23 Otros faacutermacos para el tratamiento de la gotahelliphelliphelliphelliphellip89 3 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip90

SECCIOacuteN CUARTA PARTE EXPERIMENTAL Capiacutetulo VII Materiales y meacutetodos

1 Materialhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip94 11 Disolventeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip94 12 Principios activos objeto del estudiohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip94

2 Dispositivoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip94 3 Meacutetodoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip96

31 Meacutetodos de caracterizacioacuten fiacutesica y farmacoteacutecnica

de materias primashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip96 311 Determinacioacuten del calor molar de fusioacuten y

temperatura de fusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip96 312 Solubilidad idealhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip98

313 Caracterizacioacuten visual microscopia oacuteptica99 314 Espectroscopia infrarrojahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100 315 Meacutetodos para determinar la humedadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip100 3151 Anaacutelisis volumeacutetrico de Karl-Fisherhelliphelliphelliphellip100

3152 Calorimetriacutea diferencial de barrido Meacutetodo de Kankarihelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip101

32 Teacutecnicas analiacuteticas para la cuantificacioacuten de los principios activoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip102

321 Espectrofotometriacutea ultravioleta-visiblehelliphelliphelliphelliphelliphellip102 322 Recta patroacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip102 3221 Caacutelculo recta patroacuten del alopurinolhelliphelliphelliphellip103

3222 Caacutelculo recta patroacuten del metamizol magneacutesicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip105

3223 Caacutelculo recta patroacuten del naproxeno soacutedicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip106

3224 Caacutelculo recta patroacuten del probenecidhelliphelliphelliphellip107 33 Determinacioacuten de las solubilidades experimentaleshelliphelliphelliphellip108 331 Preparacioacuten de las disoluciones saturadashelliphelliphelliphelliphellip108 3311 Curvas de saturacioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip108 33111 Alopurinolhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip109 33112 Metamizol magneacutesicohelliphelliphelliphelliphelliphellip110 33113 Naproxeno soacutedicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip113 33114 Probenecidhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip115

3312 Determinacioacuten de la solubilidad a distintas temperaturashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip118

332 Determinacioacuten de la densidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip119 333 Determinacioacuten de las fracciones molareshelliphelliphelliphelliphellip119 334 Tratamiento estadiacutestico de los datos de solubilidadhelliphellip120 335 Paraacutemetro de solubilidad de las mezclas disolventehelliphellip120 336 Meacutetodos de prediccioacuten de la solubilidadhelliphelliphelliphelliphelliphellip120 337 Meacutetodo teoacuterico de Fedorshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip123 338 Meacutetodos experimentales de determinacioacuten del paraacutemetro de solubilidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip123

3381 Meacutetodo de Lin y Nashhelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip123 3382 Meacutetodo de Chertkoff y Martinhelliphelliphelliphellip124 3383 Meacutetodo de James y Robertshelliphelliphelliphelliphellip124 3384 Meacutetodo de Martin y Carstensenhelliphelliphelliphellip124

34 Anaacutelisis termodinaacutemicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip125 341 Tratamiento estadiacutestico del estudio termodinaacutemicohellip125 4 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip126

Capiacutetulo VIII Caracterizacioacuten fisicoquiacutemica de los principios

activos y disolventes 1 Caracterizacioacuten fisicoquiacutemica de los principios activoshelliphelliphellip130

11 Informacioacuten generalhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip130 12 Caracterizacioacuten del paraacutemetro de solubilidadhelliphelliphelliphellip130

121 Meacutetodo de Fedorshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip130 122 Meacutetodo de Lin y Nashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip134

13 Microscopiacutea oacutepticahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip134 131 Alopurinolhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip135 132 Metamizol Magneacutesicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip135 133 Naproxeno soacutedicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip136 134 Probenecidhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip137

14 Calorimetriacutea diferencial de barrido (DSC)helliphelliphelliphelliphellip138 141 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades

teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip138

142 Relacioacuten de los perfiles de solubilidad con la polaridad y la naturaleza del medio disolventehelliphelliphellip151

15 Espectroscopia infrarroja (IR)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip152 2 Caracterizacioacuten fisicoquiacutemica de los disolventeshelliphelliphelliphelliphellip156

21 Informacioacuten generalhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip156 3 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip158

SECCIOacuteN QUINTA RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN Capiacutetulo IX Caracterizacioacuten del perfil de solubilidad

de los principios activos 1 Conceptos teoacutericoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip164 2 Alopurinolhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip165

21 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase soacutelida y la polaridad del mediohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip165

211 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip172

22 Modelos de prediccioacuten de la solubilidadhelliphelliphelliphelliphellip174 221 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrandhelliphellip174 222 Modelo de Bustamante (1994)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip178 223 Modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997)helliphelliphelliphellip182 224 Modelo de Jouyban (2002)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip185 225 Modelo de Machatha (2004)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip190

3 Metamizol magneacutesicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip193 31 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase

soacutelida y la polaridad del mediohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip193 311 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades

teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip198

32 Modelos de prediccioacuten de la solubilidadhelliphelliphelliphelliphellip200 321 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrandhelliphellip200 322 Modelo de Bustamante (1993)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip204 323 Modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997)helliphelliphelliphellip207 324 Modelo de Jouyban (2002)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip209

4 Naproxeno soacutedicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip213 41 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase

5 Probenecidhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip229 51 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase

52 Modelos de prediccioacuten de la solubilidadhelliphelliphelliphelliphellip237 521 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrandhelliphellip237 522 Modelo de Bustamante (1993)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip239 523 Modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997)helliphelliphelliphellip243 524 Modelo de Jouyban (2002)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip246 525 Modelo de Machatha (2004)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip249 526 Modelo de Jouyban-Acree (2006)helliphelliphelliphelliphelliphellip251

6 Comparacioacuten de paraacutemetros de solubilidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip252 7 Referencias bilbiograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip254

Capiacutetulo X Termodinaacutemica y compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea

1 Conceptos teoacutericoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip260 2 Alopurinolhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip261

21 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventeshelliphelliphelliphellip261

22 Funciones termodinaacutemicas de mezclahelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip265 23 Funciones termodinaacutemicas de transferenciahelliphelliphelliphelliphellip267 24 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip269

3 Metamizol magneacutesicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip272 31 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten

Cambios con la composicioacuten de disolventeshelliphelliphelliphellip272 32 Funciones termodinaacutemicas de mezclahelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip275 33 Funciones termodinaacutemicas de transferenciahelliphelliphelliphelliphellip277 34 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip279

4 Naproxeno soacutedicohelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip281 41 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventeshelliphelliphelliphellip281

42 Funciones termodinaacutemicas de mezclahelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip284 43 Funciones termodinaacutemicas de transferenciahelliphelliphelliphelliphellip286

44 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip287 5 Probenecibhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip288

51 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventeshelliphelliphellip288

52 Funciones termodinaacutemicas de mezclahelliphelliphelliphelliphellip292 53 Funciones termodinaacutemicas de transferenciahelliphelliphelliphellip293 54 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip295

6 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip297

SECCIOacuteN SEXTA CONCLUSIONES Conclusioneshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip301 SECCIOacuteN SEPTIMA ANEXOS

Anexo I Validacioacuten del meacutetodo 1 Linealidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip308 2 Precisioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip309

21 Repetibilidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip309 22 Reproducibilidadhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip311

3 Exactitudhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip316 4 Selectividad (Especificidad)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip321 5 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip321

Anexo II Simbologiacutea y abreviaturas 1 Abreviaturas y acroacutenimoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip324 2 Siacutemboloshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip325 3 Unidades de medidahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip329 4 Referencias bibliograacuteficashelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip330

SECCIOacuteN PRIMERA

INTRODUCCIOacuteN

Capiacutetulo I Introduccioacuten

INTRODUCCIOacuteN Capiacutetulo I La solubilidad constituye un elemento muy notable en las etapas de desarrollo galeacutenico y de mejora en el aprovechamiento de los medicamentos de otro lado los meacutetodos para optimizar la solubilidad de faacutermacos adquieren especial relevancia en el aacutembito farmaceacuteutico para aumentar la biodisponibilidad de estos

1 Introduccioacuten Resulta de especial intereacutes ademaacutes de centrar esfuerzos en la creacioacuten de nuevas moleacuteculas la mejora de las formas farmaceacuteuticas actuales de manera que se garantice una adecuada biodisponibilidad correcta asimilacioacuten y minimizacioacuten de los efectos toacutexicos de los faacutermacos Factores como la absorcioacuten la estabilidad o la velocidad de liberacioacuten de los medicamentos estaacuten condicionados en gran medida por la solubilidad La mayoriacutea de los principios activos se presentan en su forma natural en estado soacutelido aunque en contraste las formas farmaceacuteuticas liacutequidas como colirios o gotas y jarabes suspensiones o preparaciones parenterales constituyen una respuesta muy conveniente a pacientes en los que no sea oportuna la administracioacuten de las formas soacutelidas Ademaacutes en muchas de las fases previas a la elaboracioacuten de formas farmaceacuteuticas soacutelidas se requiere la solubilizacioacuten de los principios activos yo excipientes En estos casos la solubilidad y la minuciosa eleccioacuten de un disolvente apropiado juegan un trascendental papel especialmente en aquellos faacutermacos que presentan una baja solubilidad y en donde el efecto terapeacuteutico debe quedar garantizado Dentro de los factores que determinan la solubilidad tienen especial significacioacuten la temperatura y la polaridad del medio En la presente Memoria se han considerado ambos factores con el fin de descubrir pautas comunes de comportamiento y asiacute extrapolar ese conocimiento a otros principios activos Los paraacutemetros de solubilidad son indicativos de coacutemo interaccionaran a nivel molecular los distintos componentes y tienen una gran aplicacioacuten en el disentildeo de formas farmaceacuteuticas tanto soacutelidas como liacutequidas ademaacutes nos permiten prever en cierta medida cuaacutel seraacute el comportamiento de un principio activo en disolucioacuten atendiendo a las interacciones que se establecen de cohesioacuten soluto-soluto o disolvente-disolvente y de adhesioacuten soluto-disolvente (Gadalla et al 1987) La solubilidad consecuentemente es el resultado de las interacciones de cohesioacuten y de adhesioacuten Por otro lado se debe destacar la existencia de polimorfismo en determinados principios activos y excipientes que se define como la capacidad de los principios activosexcipientes para adoptar diferentes configuraciones espaciales Las variaciones en las formas del empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoquiacutemicas especiacuteficas en las que se realiza la siacutentesis en el laboratorio Su importancia trasciende a las aplicaciones terapeacuteuticas por sus repercusiones farmacocineacuteticas y en general afecta al mundo de la industria ya que la formacioacuten de formas polimoacuterficas puede producir precipitacioacuten de los solutos en las disoluciones peacuterdida de actividad terapeacuteutica o incluso toxicidad aunque en otros casos la buacutesqueda del polimorfo adecuado resulta indispensable para obtener una actividad terapeacuteutica concreta (Dharmendra et al 2004) El estudio combinado de estos dos factores permite dilucidar en cada caso cual seraacute la forma polimoacuterfica para cada principio activoexcipiente y para cada caso particular El empleo de modelos de prediccioacuten de la solubilidad se ha establecido como una herramienta uacutetil y eficaz principalmente en aquellas ocasiones en las que sea conveniente un ahorro tanto en la cantidad de los principios activos cuyo estudio no resulte viable por su elevado precio o escasa disponibilidad como en tiempo y recursos lo que por otra parte constituye una soacutelida liacutenea de investigacioacuten a nivel acadeacutemico e industrial desde hace varias deacutecadas El nuacutemero de combinaciones posibles soluto-disolvente y disolvente-

disolvente es bastante elevado y los modelos de prediccioacuten permiten orientar los experimentos En esta Memoria se prueban varios modelos de prediccioacuten de la solubilidad en cuatro faacutermacos con diferente estructura quiacutemica y en sistemas co-solventes de uso farmaceacuteutico que se utilizan habitualmente en formulacioacuten de medicamentos y en operaciones baacutesicas para estudiar la solubilidad (Hildebrand et al 1970 Martin et al 1981 Bustamante et al 1989 1993 1994 Jouyban 1997 Jouyban et al 2002 Machatha 2004 Jouyban 2007) Los resultados demuestran la necesidad de mejorar las estrategias teoacutericas disponibles para la estimacioacuten de la solubilidad y asiacute mismo demuestran la importancia de la determinacioacuten experimental de la solubilidad de los faacutermacos en funcioacuten de la temperatura y mezclas co-solventes que pueden ser uacutetiles durante el proceso de disentildeo de formulaciones liacutequidas Ademaacutes en esta Memoria se determinan las magnitudes termodinaacutemicas que se emplean para comprobar si existen relaciones de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea (H-G) Esta relacioacuten extratermodinaacutemica se ha utilizado para diferenciar mecanismos de interaccioacuten y se ha confirmado en un cierto nuacutemero de procesos (Krug et al 1976 Tomlinson 1983 Smithrud amp Diederich 1990 Irwin et al 1994 Spink et al 1994) y recientemente se estaacute aplicando en el aacuterea de investigacioacuten sobre solubilidad de faacutermacos nuestro equipo de investigacioacuten ha encontrado una relacioacuten de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea para varios faacutermacos en mezclas disolventes (Bustamante amp Escalera 1995 Bustamante et al 1995 Bustamante amp Bustamante 1996 Bustamante et al 1998 Pentildea et al 2009 Martiacutenez et al 2011) sin precedentes en la bibliografiacutea En estos estudios se describen relaciones de compensacioacuten no lineales para diversos faacutermacos en las mezclas disolventes dioxano-agua etanol-agua y etanol-acetato de etilo y que han permitido detectar un cambio del mecanismo dominante entropiacutea o entalpiacutea en funcioacuten de la concentracioacuten de co-disolvente La compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea se expresa en forma de relaciones lineales o no lineales este fenoacutemeno revela que las fuerzas que dirigen la solubilidad se relacionan con un efecto de intercambio energeacutetico entre las moleacuteculas (entaacutelpico) o con un efecto de posicionamiento u ordenamiento de las mismas (entroacutepico) y ayudan a dilucidar el mecanismo de accioacuten co-disolvente Los cambios favorables de entropiacutea se han relacionado con la disminucioacuten del efecto hidrofoacutebico producido por el codisolvente Al efecto hidrofoacutebico se atribuye la baja solubilidad de muchos faacutermacos en agua y se debe a una mayor ordenacioacuten de las moleacuteculas del agua alrededor de los grupos no polares del soluto que disminuye la entropiacutea del sistema El efecto hidrofoacutebico es maacutes acusado en solutos con cadenas alquiacutelicas largas ya el nuacutemero de sitios donde pueden agruparse las moleacuteculas de agua y reforzar sus puentes de hidroacutegeno es mayor Los resultados apoyan la hipoacutetesis de que la compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea es caracteriacutestica de la solubilidad de faacutermacos en mezclas disolventes tanto acuosas como no acuosas Por todo ello podemos concluir que un disentildeo inteligente de las formas farmaceacuteuticas para una correcta dosificacioacuten requiere un estudio previo y detallado de las propiedades fiacutesicas de cada principio activo asiacute como de su comportamiento soluble y de sus probables interacciones moleculares En esta Memoria se pretende aportar una pequentildea contribucioacuten al extenso campo de las Ciencias Farmaceacuteuticas con objeto de mejorar el conocimiento en el aacutembito de la solubilidad y de sus implicaciones praacutecticas en formulacioacuten

2 Referencias bibliograacuteficas Bustamante P Escalera B Martin A Selleacutes E Predicting the solubility of sulfamethoxypyridazine in individual solvents I Calculating partial solubility parameters J Pharm Sci 1989 78567-573 Bustamante P Escalera B Martin A Selleacutes E A modification of the extended Hildebrand Approach to predict the solubility of structurally related drugs in solvent mixtures J Pharm Pharmacol 1993 45253-257 Bustamante P Ochoa R Reillo A Escalera B Chameleonic effect of sulfanilamide and sulfamethazine in solvent mixtures Solubility curves with two maxima Chem Pharm Bull 1994 42(5)1129-1133 Bustamante P Escalera B Enthalpy and entropy contributions to the solubility of sulphamethoxypyridazine in solvent mixtures showing two solubility maxima J Pharm Pharmacol 1995 47550-555 Bustamante P Romero S Reillo A Thermodynamics of paracetamol in amphiprotic and amphiprotic-aprotic solvent mixtures Pharm Pharmacology 1995 1 (11)505-507 Bustamante C Bustamante P Non linear enthalpy entropy compensation for the solubility of phenacetin in dioxane-water solvent mixtures J Pharm Sci 1996 85(10)1109-1111 Bustamante P Romero S Pentildea A Escalera B Reillo A Enthalpy-entropy compensation for the solubility of drugs in solvent mixtures paracetamol acetanilide and nalidixic acid in dioxane-water J Pharm Sci1998 87(12)1590-1596 Dharmendra S Curatolo W Drug polymorphism and dosage form design a practical perspective Adv Drug Deliv Rew 2004 56 (3)335-347 Gadalla MAF Ghaly GM Samaha MG The effect of the composition of binary systems on the solubility and solubility parameter estimation of nalidixic and salicylic acids Int J Pharm 1987 3871-78 Hildebrand JM Prausnitz JM Scott RL Regular and retated solutions Van Nostrand Reinhold New York1970 Irwin PL Pfeffer PE Doner LW Sapers GM Brewster GN Hicks KB Binding geometry stoichiometry and thermodynamics of cyclomalto-oligosaccharide (cyclodextrin) inclusion complex formation with chlorogenic acid the major substrate of apple polyphenol oxidase Carbohyd Res 1994 256(1)13-27 Jouyban-Gharamaleki A Chamaleonic effect and some models for predicting drug solubility in solvents mixtures Chem Pharm Bull 1997 45(8)1383-1384 Jouyban A Romero S Chan HK Clark BJ Bustamante P A cosolvency model to predict solubility of drugs at several temperatures from a limited number of solubility measurements Chem Pharm Bull 2002 50(5)594-599

Jouyban A Prediction of drug solubility in water-propylene glycol mixtures using Jouyban-Acree model Pharmazie 2007 62365-367 Krug RR Hunter WG Grieger RA Enthalpy-entropy compensation 1 some fundamental statistical problems associated with the analysis of Vanacutet Hoff and Arrhenius data J Phys Chem 1976 80(21)2341-2351 Machatha SG Bustamante P Yalkowsky SH Deviation from linearity of drug solubility in ethanolwater mixtures Int J Pharm 2004 28383-88 Martin A Paruta AN Adjei A Lindstrom RE Elworthy PH Extended Hildebrand solubility approach methylxantines in mixed solvents J Pharm Sci 1981 701115-1119 Martinez F Pentildea MA Bustamante P Thermodynamic analysis and enthalpy-entropy compensation for the solubility of indomethacin in aqueous and non aqueous mixtures Fluid Phase Equilib 2011 30898-106 Pentildea MA Escalera B Reillo A Saacutenchez AB Bustamante P Thermodynamics of cosolvent action phenacetin salicylic acid and probenecid J Pharm Sci 2009 98 (3)1129-1135 Smithrud DB Diederich F Strength of molecular complexation of apolar solutes in water and in organic solvents is predictable by linear free energy relationships a general model for solvation effects on apolar binding J Am Chem Soc 1990 112(1)339-343 Spink CH Clouser D ONeil J Thermodynamics of transfer of indocarbocyanines from gel to fluid phases of phospholipid bilayers Biochim Biophys Acte 1994 1191(1)164-172 Tomlinson E Enthalpy-entropy compensation analysis of pharmaceutical biochemical and biological systems Eur J Pharm Sci 1983 13115-144

SECCIOacuteN SEGUNDA

OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO

OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO Capiacutetulo II Los estudios de solubilidad constituyen un factor determinante a la hora de optimizar y desarrollar los procesos tecnoloacutegicos durante las etapas de preformulacioacuten La prediccioacuten de solubilidad de los principios activos en sistemas co-disolventes se estudia para mejorar esos procesos tecnoloacutegicos y resulta clave en procesos de desarrollo e investigacioacuten en el disentildeo farmaceacuteutico racional de medicamentos seguros y eficaces

Capiacutetulo II Objetivos y plan de trabajo

1 Objetivos El objetivo general de la Memoria consiste en el estudio detallado de la solubilidad de cuatro principios activos y su aplicacioacuten a las fases previas de la formulacioacuten de medicamentos en mezclas disolventes Los disolventes pueden tener un efecto en la solubilidad estabilidad y velocidad de reaccioacuten asiacute que su eleccioacuten resulta clave en el control cineacutetico y termodinaacutemico del proceso Para ello se consideran los siguientes objetivos especiacuteficos

1 Estudio de la relacioacuten entre la forma de los perfiles de solubilidad y la polaridad del principio activo 2 Aplicacioacuten de modelos matemaacuteticos de solubilidad para la estimacioacuten de la solubilidad teoacuterica de principios activos en mezclas disolventes 3 Estudio de la influencia de la fase soacutelida en la determinacioacuten y prediccioacuten de la solubilidad 4 Determinacioacuten del paraacutemetro de solubilidad de principios activos 5 Estudio termodinaacutemico

La determinacioacuten de la solubilidad experimental del primer objetivo se lleva a cabo con cuatro principios activos alopurinol metamizol magneacutesico naproxeno soacutedico y probenecid y responde a una aportacioacuten directa en la optimizacioacuten del desarrollo tecnoloacutegico para establecer mejoras galeacutenicas ya que suministra informacioacuten sobre queacute paraacutemetros condicionan la solubilidad Las mezclas disolventes que se emplean han sido elegidas en base a diferentes criterios bien porque habitualmente se utilizan en formulacioacuten (agua-etanol) o proporcionan amplios intervalos de polaridad o perfiles bien definidos (agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano) o bien porque garantizan buenos resultados de prediccioacuten con los modelos de prediccioacuten seleccionados (segundo objetivo) Se debe sentildealar que la prediccioacuten suple datos no determinados experimentalmente y sirve para ahorrar experimentos a menudo muy costosos en el desarrollo de nuevos faacutermacos Las fases soacutelidas en equilibrio con las disoluciones saturadas fueron analizadas por calorimetriacutea diferencial de barrido (DSC) espectroscopia de infrarrojos y termomicroscopiacutea para conocer su influencia en la solubilidad o posibles cambios de la actividad termodinaacutemica (tercer objetivo) Para llevar a cabo el cuarto objetivo y determinar la solubilidad de los cuatro principios activos se han utilizado varios meacutetodos empleando las solubilidades experimentales Se comparan los resultados obtenidos y los inconvenientes o ventajas para seleccionar el meacutetodo maacutes adecuado Se han determinado las magnitudes termodinaacutemicas para desarrollar el quinto objetivo Estas magnitudes tambieacuten sirven para conocer para comprobar la existencia de relaciones extratermodinaacutemicas de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea y proponer un mecanismo general de la accioacuten co-disolvente Este objetivo proporciona informacioacuten uacutetil sobre los mecanismos de solubilidad desde un punto de vista fiacutesico y termodinaacutemico aplicando estos conceptos en la descripcioacuten energeacutetica y postural molecular del proceso de disolucioacuten y su valoracioacuten en

mezclas disolventes para una mejor comprensioacuten del comportamiento soluble de los principios activos en estas mezclas

2 Plan de trabajo Para el desarrollo de los cinco objetivos descritos anteriormente se lleva a cabo el siguiente plan de trabajo Determinacioacuten de la solubilidad experimental de los cuatro principios activos seleccionados en mezclas disolventes Para desarrollar todos los objetivos se determinoacute la solubilidad de los cuatro principios activos en mezclas de disolventes en un amplio rango de polaridad de las mezclas seleccionadas y en un intervalo de temperaturas comprendido entre 15-35ordmC Para realizar el estudio de los perfiles de solubilidad y el estudio termodinaacutemico o en algunos casos soacutelo a 25ordmC para probar los modelos de prediccioacuten propuestos El meacutetodo utilizado para determinar experimentalmente la solubilidad es la espectrofotometriacutea ultravioleta visible (Pentildea et al 2004) La determinacioacuten experimental de la solubilidad se explica en el capiacutetulo VII de la presente Memoria Los principios activos seleccionados presentan grupos funcionales muy diferentes lo que permite extrapolar los resultados experimentales a otros principios activos Estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad Modelos de prediccioacuten de solubilidad de principios activos en mezclas disolventes Los estudios de solubilidad proporcionan una valiosa informacioacuten que puede emplearse en optimizar el proceso en las fases previas en el desarrollo de medicamentos En los uacuteltimos antildeos se han desarrollado diferentes meacutetodos de prediccioacuten de la solubilidad Para la estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad a partir de modelos teoacutericos capaces de proveer ecuaciones precisas y exactas se hace necesaria la aportacioacuten de los datos parciales o totales de solubilidad experimental de los faacutermacos (segundo objetivo) La comparacioacuten entre los datos experimentales y los estimados justifica la exactitud en la prediccioacuten del comportamiento soluble de estos modelos para cada principio activo Los modelos de prediccioacuten de la solubilidad empleados en esta Memoria son los de Bustamante et al 1993 y 1994 Martin et al 1981 Jouyban-Gharamaleki 1997 Jouyban et al 2002 y Machatta et al 2004 Estudio de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones Este estudio es importante en el desarrollo de los todos los objetivos planteados en la Memoria para comprobar que la actividad termodinaacutemica de la fase soacutelida permanece constante Del mismo modo permite identificar u observar la formacioacuten de formas polimoacuterficas de la fase soacutelida en contacto con los disolventes y mezclas disolventes empleadas Estos estudios tienen pocos precedentes en la literatura farmaceacuteutica

Valoracioacuten de los paraacutemetros termodinaacutemicos El quinto objetivo consiste en el estudio de los paraacutemetros termodinaacutemicos que condicionan la solubilidad en cada caso particular y para cada mezcla soluto-disolvente De esta manera se obtiene una mejor comprensioacuten del comportamiento soluble de cada principio activo lo que tiene especial importancia en la formulacioacuten de formas farmaceacuteuticas liacutequidas y prevencioacuten de la precipitacioacuten del principio activo De esta forma en la Memoria se considera el estudio del proceso de solubilidad examinando la magnitud de las entalpiacuteas y entropiacuteas de fusioacuten mezcla transferencia o disolucioacuten para cada uno de los cuatro principios activos estudiados

3 Referencias bibliograacuteficas Bustamante P Escalera B Martin A Selleacutes E A modification of the extended Hildebrand Approach to predict the solubility of structurally related drugs in solvent mixtures J Pharm Pharmacol 1993 45253-257 Bustamante P Ochoa R Reillo A Escalera B Chameleonic effect of sulfanilamide and sulfamethazine in solvent mixtures Solubility curves with two maxima Chem Pharm Bull 1994 42(5) 1129-1133 Jouyban-Gharamaleki A Chameleonic effect and some models for predicting drug solubility in solvents mixtures Chem Pharm Bull 1997 45(8)1383-1384 Jouyban A Romero S Chan HK Clark BJ and Bustamante P A cosolvency model to predict solubility of drugs al several temperatures from a limited number of solubility measurements Chem Pharm Bull 2002 50(5)594-599 Machatha SG Bustamante P Yalkowsky SH Deviation from linearity of drug solubility in ethanolwater mixtures Int J Pharm 2004 283 83-88

Martin A Paruta AN Adjei A Lindstrom RE Elworthy PH Extended Hildebrand solubility approach methylxantines in mixed solvents J Pharm Sci 1981 701115-1119 Pentildea MA Bustamante P Escalera B Reiacutello A Bosque-Sendra JM Solubility and phase separation of benzocaine and salicylic acid in 1-4 dioxane water mixtures at several temperatures J Pharm Biomed Anal 2004 36571-578

SECCIOacuteN TERCERA

PARTE TEORICA

CONCEPTOS TEORICOS DE LA SOLUBILIDAD Capiacutetulo III Solubilidad es la cantidad maacutexima de soluto que puede disolver un determinado disolvente En este trabajo utilizaremos la fraccioacuten molar (X) para referirnos a la solubilidad

Capiacutetulo III Conceptos teoacutericos de solubilidad

La solubilidad es una medida de la capacidad de una determinada sustancia para disolverse en otra con gran influencia en los procesos farmaceacuteuticos El teacutermino solubilidad se utiliza tanto para designar el fenoacutemeno cualitativo del proceso de disolucioacuten como para expresar cuantitativamente la concentracioacuten de un soluto en una disolucioacuten entendiendo que una disolucioacuten estaacute saturada cuando el potencial quiacutemico o actividad termodinaacutemica del soluto disuelto es igual al soluto no disuelto El teacutermino de actividad del soluto a2 viene dado por la concentracioacuten X2 y el coeficiente de actividad del soluto 2 seguacuten la siguiente ecuacioacuten

a2 = X2 2 Ec III1 La disolucioacuten de un principio activo constituye uno de los procedimientos maacutes empleados en Tecnologiacutea Farmaceacuteutica ya sea como proceso intermedio o como producto final en la elaboracioacuten de medicamentos La solubilidad de una sustancia depende de la naturaleza del disolvente y del soluto ademaacutes de la temperatura y la presioacuten del sistema Asiacute pues la solubilidad que presenta un faacutermaco concreto en medio acuoso condiciona la absorcioacuten y distribucioacuten del faacutermaco en el organismo cuanto maacutes soluble sea una sustancia en medio acuoso cabe esperar que sus propiedades farmacocineacuteticas sean mejores alcanzando de esta manera una mayor biodisponibilidad y un mejor aprovechamiento del faacutermaco La Figura III1 muestra la relacioacuten entre la solubilidad permeabilidad intestinal y la dosis proyectada de un compuesto (Linpinski CA 2000) Asiacute cada barra corresponde a una clasificacioacuten de las sustancias medicamentosas seguacuten tengan como caracteriacutestica una alta media o baja solubilidad y solubilidad Por ejemplo un compuesto con una solubilidad y permeabilidad intermedia requeriraacute una dosis de 52 mgkg de peso para ejercer su efecto

Figura III1 Relacioacuten entre la solubilidad de un compuesto expresada en microgml la permeabilidad intestinal del mismo expresada por su valor de Ka y la potencia proyectada del compuesto expresada en mgml

1 Disoluciones y solubilidad Aspectos generales 11 Disoluciones definicioacuten y expresiones de la concentracioacuten Una disolucioacuten se define como un sistema homogeacuteneo (una sola fase) donde dos o maacutes componentes forman una dispersioacuten molecular En una disolucioacuten variacutea la proporcioacuten de sus componentes los que se encuentran en mayor proporcioacuten son ellos disolventes mientras que los de menor proporcioacuten son ellos solutos Una disolucioacuten saturada es la que el soluto estaacute en equilibrio con la fase soacutelida (Martin 1993) por ello es muy importante que haya un ligero exceso sin disolver en suspensioacuten para que se establezca la condicioacuten de equilibrio Atendiendo a la naturaleza de esas fases nos podemos encontrar solutos y disolventes soacutelidos liacutequidos o gaseosos aunque las disoluciones maacutes frecuentes en Farmacia son soacutelido en liacutequido o liacutequido en liacutequido En la mayoriacutea de las ocasiones el disolvente es el componente mayoritario de la fase liacutequida mientras que el soluto forma la fase soacutelida La concentracioacuten de las disoluciones y la solubilidad se pueden expresar con distintas expresiones cuantitativas de solubilidad (Vila Jato 1997 Tabla III1) Ademaacutes las Farmacopeas (Real Farmacopea Espantildeola 2011) y Formularios (Merck Index 2009) utilizan a menudo expresiones aproximadas de la solubilidad como se recoge a continuacioacuten en las Tablas III2 y III3 Tabla III 1 Expresiones cuantitativas de la solubilidad y la concentracioacuten de una disolucioacuten

Siacutembolo Expresioacuten Definicioacuten Unidades

Porcentaje pesopeso

gramos soluto en 100 g de disolucioacuten

Porcentaje

pesovolumen

gramos de soluto en 100 ml de disolucioacuten

Molaridad

moles de soluto en 1000 ml de disolucioacuten moll

Molalidad

moles de soluto en 1000 gramos de disolvente

X Fraccioacuten Molar

cociente entre moles soluto y la suma de los moles de soluto y

disolvente -

Tabla III2 Expresiones cualitativas y semicuantitativas de la solubilidad (Real Farmacopea Espantildeola 2011)

Teacutermino descriptivo Mililitros de disolvente por gramo de soluto

Muy soluble Faacutecilmente soluble

Soluble Bastante soluble

Poco soluble Muy poco soluble

Praacutecticamente insoluble

Inferior a 1 De 1 a 10 De 10 a 30 De 30 a 100

De 100 a 1000 De 1000 a 10000 Mayor que 10000

Tabla III3 Nomenclatura establecida en la Real Farmacopea Espantildeola 2011 Abreviatura Teacutermino Valor Teacutermino ingleacutes

M Ms Fs S Bs Ps

Miscible Muy soluble

Faacutecilmente soluble Soluble

Bastante soluble Poco soluble

Muy poco soluble Praacutecticamente

insoluble Parcialmente soluble

En todas proporciones 1 en menos de 1

De 1 en 1 a 1 en 10 De 1 en 10 a 1 en 30 De 1 en 30 a 1 en 100

De 1 en 100 a 1 en 1000 De 1 en 1000 a 1 en 10000

1 en maacutes de 1000 No se disuelve en su

totalidad

Miscible Very soluble Freely soluble

Soluble Sparingly soluble Slightly soluble Very slightly

soluble Practically insoluble

En este trabajo se utiliza la unidad quiacutemica fraccioacuten molar (X) para expresar la concentracioacuten de un soluto en una disolucioacuten dada (Ec III2) esta expresioacuten formula la proporcioacuten en que se encuentran los moles de soluto con respecto a los moles totales de disolucioacuten es decir

Ec III2

En donde n corresponde al nuacutemero de moles de soluto (subiacutendice 1) y de disolvente (subiacutendice 2)

12 Tipos de disoluciones Las disoluciones pueden ser reales o ideales A su vez las disoluciones reales se clasifican en regulares e irregulares En las disoluciones ideales la mezcla de los componentes se produce de forma homogeacutenea el soluto se mezcla en igual proporcioacuten con el disolvente se supone que no se desprende calor en la mezcla y que las moleacuteculas se ordenan de forma aleatoria y donde todas las interacciones entre soluto y disolvente tienen naturaleza similar En las disoluciones ideales las interacciones se deben a las fuerzas de dispersioacuten o fuerzas de London y la solubilidad al no producirse calor de mezcla (∆H2

M = 0) depende exclusivamente de las propiedades del soluto es decir la solubilidad a una temperatura

dada dependeraacute del calor de fusioacuten del soacutelido (∆HF2) y de la temperatura de fusioacuten de este

Ec III3 X2

i es la solubilidad ideal del soluto R la constante de los gases 83143 kJmol y T es la

temperatura experimental (K) En resumen ∆V- no hay cambio de volumen al formarse la disolucioacuten pues no cambia la estructura espacial ∆U- no cambia la energiacutea de las interacciones al formarse ∆H- no hay calor de mezcla a P constante ni absorbe ni desprende Q ∆Sgt0- aumenta el desorden ∆Glt0- formacioacuten de la disolucioacuten espontaacutenea Sin embargo la gran mayoriacutea de sustancias de intereacutes farmaceacuteutico no forman disoluciones ideales sino que en estas sustancias durante el proceso de mezcla existe intercambio de calor y las moleacuteculas no se mezclan de forma aleatoria sino que tienden a establecerse formando enlaces de hidrogeno o enlaces claramente polares En este tipo de disoluciones la actividad termodinaacutemica no es igual a la fraccioacuten molar como ocurre con las disoluciones ideales (Ec III1) sino al producto de eacutesta por el coeficiente de actividad 2 La solubilidad puede expresarse como un equilibrio del soluto entre la fase soacutelida y la fase disuelta El equilibrio se establece a temperatura y presioacuten constante y la energiacutea libre de disolucioacuten de Gibbs ΔG2

S dirige el proceso de acuerdo con la expresioacuten

S = H2S - TS2

S Ec III4

ΔG2S = - RT lnX2 2 = - RT ln X2 + RT ln2 Ec III5

El coeficiente de actividad es un paraacutemetro que tiene en cuenta las interacciones que se producen entre los distintos componentes de una disolucioacuten Sin embargo no se trata de un valor tabulado sino que su valor hay que determinarlo en funcioacuten de consideraciones maacutes complejas De acuerdo con la naturaleza del soluto podemos clasificar las disoluciones en disoluciones con principios activos no polares semipolares o compuestos ioacutenicos (Fauliacute 1993) Las disoluciones irregulares son las que se utilizan habitualmente en Farmacia puesto que presentan interacciones dipolo-dipolo (Tycko et al 2000) enlaces de hidroacutegeno (Gupta 2002) complejos de transferencia de carga yo interacciones hidrofoacutebicas (Southall et al 2002)

2 Factores que influyen en la solubilidad Hay distintos factores que influyen en la solubilidad de manera positiva o negativa y se clasifican seguacuten su intervencioacuten proceda de la naturaleza del medio de las propiedades del soluto o de las interacciones que se producen en la disolucioacuten dicha clasificacioacuten se recoge en la Figura III1 Figura III2 Factores que afectan a la solubilidad

21 Temperatura La temperatura y la solubilidad tienen una relacioacuten directamente proporcional en la mayoriacutea de los principios activos En un proceso en el que se aumenta la temperatura aumentaraacute tambieacuten la energiacutea cineacutetica entre las moleacuteculas lo que favorece el proceso de mezcla y por tanto la solubilidad En la mayor parte de los principios activos la solubilidad aumenta con la temperatura se trata de un proceso endoteacutermico (Mota et al 2009) A partir de la ecuacioacuten III3 se deduce que la solubilidad aumenta cuando la temperatura de fusioacuten del soacutelido es menor debido a que cuanto menor sea la energiacutea contenida en los enlaces menor temperatura habraacute que aplicar y por tanto la solubilidad seraacute mayor Por lo general para que el proceso de disolucioacuten tenga lugar en la mayoriacutea de las sustancias

Factores que influyen

en la solubilidad

Factores intriacutensecos dependientes del soluto

Estructura molecular Grado de cristalinidad

Afinidad por el disolvente Dimensioacuten molecular

Punto de fusioacuten Polimorfismo

Pseudopolimorfismo Solvatos

Factores extriacutensecos dependientes del medio

Naturaleza Polaridad

Adicioacuten de sustancias Temperatura

pH de la disolucioacuten Constante dieleacutectrica

Factores dependientes de las interacciones que se producen en la disolucioacuten (fase de mezcla)

Fuerzas de dispersioacuten Fuerzas polares

Enlace de hidroacutegeno

estudiadas se requiere aporte de energiacutea es decir se demanda una entalpiacutea de disolucioacuten positiva (proceso endoteacutermico) Aunque existen excepciones como en el caso de la ciclosporina (Ismailos et al 1991) donde en el proceso de disolucioacuten se desprende calor La relacioacuten existente entre la solubilidad y la temperatura se representa mediante las graacuteficas de Vanacutet Hoff Las graacuteficas de Vanacutet Hoff han sido utilizadas en diferentes estudios de determinacioacuten de la solubilidad (Pentildea et al 2004 2008)

2 Ec III6

En la que ΔH2

S es la entalpiacutea de disolucioacuten R es la constante de los gases con valor 83143 kJmol y T es la temperatura 22 Polaridad y naturaleza del medio Para determinar la polaridad del medio se puede utilizar en el campo farmaceacuteutico la constante dieleacutectrica ε (Paruta et al 1964) el paraacutemetro de solubilidad (Rubino amp Yalkowsky 1987) o la tensioacuten superficial Otros paraacutemetros para determinar la polaridad del medio son el momento dipolar micro o la capacidad para formar enlaces de hidroacutegeno o el equilibrio hidroacutefilo-lipoacutefilo para medir la polaridad de los tensoactivos La constante dieleacutectrica (ε) mide la capacidad que tiene el disolvente de separar moleacuteculas iones de soluto de carga opuesta Seraacute por tanto maacutes utilizado en disoluciones de caraacutecter ioacutenico El agua tiene una constante dieleacutectrica muy alta mantiene disociadas gran nuacutemero de sustancias En general los disolventes polares poseen una constante dieleacutectrica elevada disuelven a los compuestos ioacutenicos porque son capaces de vencer sus fuerzas de cohesioacuten Los hidrocarburos no polares debido a su baja constante dieleacutectrica no pueden romper las fuerzas de atraccioacuten intermolecular de los electrolitos y como consecuencia no se disuelven El teacutermino requerimiento dieleacutectrico (RD) se definioacute en varios estudios (Lordi et al 1964 Gorman y Hall 1964) relacionando valores de constante dieleacutectrica con solubilidades oacuteptimas se usa para elegir el mejor disolvente o mezcla disolvente del principio activo El RD en general es independiente del sistema disolvente empleado Por tanto el teacutermino RD se puede utilizar para optimizar la eleccioacuten de un disolvente Paruta et al (1964) presentaron muchos trabajos para diferentes principios activos como el aacutecido saliciacutelico o el aacutecido benzoico donde se observoacute que determinados valores de constante dieleacutectrica se correspondiacutean con la maacutexima solubilidad En general la solubilidad de un soluto en un disolvente seraacute mayor cuanto maacutes proacuteximas se encuentren sus constantes dieleacutectricas De esta forma los solutos ioacutenicos que poseen altas constantes dieleacutectricas se disolveraacuten mejor en disolventes maacutes polares Se sigue la regla general de que ldquolo semejante disuelve a lo semejanterdquo Con esta idea se recurre al uso de codisolventes para adaptar la polaridad del medio a un solutos determinado y optimizar la solubilidad de eacutesteeacutestos El paraacutemetro de solubilidad (δ) se define como la raiacutez cuadrada de la densidad de energiacutea cohesiva (moleacuteculas con una misma naturaleza)

= - ( E V)12 Ec III7

En la que ΔE es la energiacutea cohesiva molar y ΔV el volumen molar es la energiacutea necesaria para mantener unidas las moleacuteculas de un compuesto se mide en unidades de presioacuten (MPa12) porque estaacute relacionado con la presioacuten interna de los liacutequidos Los valores maacutes altos corresponden a los compuestos polares asociados mediante enlaces de hidroacutegeno (agua glicerina propilenglicol) ya que su energiacutea cohesiva es muy alta La mayoriacutea son semipolares con paraacutemetros de solubilidad entre 18-30 MPa12 El paraacutemetro de solubilidad se relaciona con la lipofilia de las moleacuteculas los valores maacutes bajos se corresponden con compuestos lipoacutefilos De igual manera proporcionan una idea cualitativa de afinidad entre soluto y disolvente ya que dos compuestos seraacuten maacutes miscibles entre siacute cuanto maacutes semejantes sean sus paraacutemetros de solubilidad

23 pH El pH del medio afecta a la solubilidad de las sustancias en disolucioacuten partiendo del hecho de que la mayoriacutea de los principios activos son aacutecidos o base deacutebiles Esto significa que en disolucioacuten se encuentran coexistiendo en equilibrio la forma disociada y no disociada del principio activo y el porcentaje en el que se encuentran eacutestos dependeraacute del pH del medio La tendencia a la ionizacioacuten que presente un soluto se mide a traveacutes de la constante de ionizacioacuten constante de acidez del aacutecido Ka y constante de basicidad de la base Kb o bien en disoluciones farmaceacuteuticas la forma de logaritmo negativo de la constante de ionizacioacuten (pKa y pKb respectivamente) La complejidad estructural de los principios activos hace que puedan tener maacutes de un grupo ionizable cada uno con su propia constante lo que hace que la solubilidad responda en parte a la naturaleza de los grupos estructurales que posee el principio activo La solubilidad del soluto se veraacute afectada por el pH en la medida que eacuteste condiciona el grado de ionizacioacuten (o disociacioacuten) del soluto pues las especies ionizadas son maacutes solubles que la parte no disociada De esta forma un principio activo que sea un aacutecido deacutebil a pH bajos habraacute mayor porcentaje de forma no disociada seguacuten la expresioacuten

AH + H2O = A- + H+

ApKapH

log Ec III8

Por lo tanto a un pH bajo este principio activo seraacute menos soluble Sin embargo en ocasiones el pH requerido para una oacuteptima solubilidad no coincide con el pH fisioloacutegicamente aceptado por lo que habraacute que buscar otros meacutetodos para mejorar la solubilidad Los principios activos anfoacuteteros pueden actuar como aacutecidos y bases dependiendo del pH del medio Son innumerables los artiacuteculos publicados en relacioacuten al efecto del pH en la solubilidad de los principios activos (Streng y Tan 1985 Fort y Mitra 1990 Streng 1999)

24 Adicioacuten de sustancias Para mejorar la solubilidad de principios activos en agua se utilizan diferentes meacutetodos como la cosolvencia que consiste en mejorar la solubilidad de un electrolito deacutebil o de un compuesto no polar en agua alterando la polaridad del disolvente Para ello se puede antildeadir otro disolvente miscible en agua en el que sea soluble el compuesto Los vehiacuteculos que se usan combinados para aumentar la solubilidad de un faacutermaco se denominan codisolventes y a menudo la solubilidad de este sistema mixto es mayor de lo que se puede predecir a partir de la solubilidad del material en cada disolvente por separado Como se ha demostrado que la solubilidad de un faacutermaco dado es maacutexima cuando un disolvente o sistema disolvente posee una constante dieleacutectrica particular en la eleccioacuten del disolvente o mezclas de disolventes quedaran descartados aquellos sistemas que aporten otras constantes dieleacutectricas No obstante en algunos casos se ha demostrado que la naturaleza quiacutemica del sistema disolvente utilizado puede tener la mayor importancia La eleccioacuten de los codisolventes adecuados es algo limitada en el campo farmaceacuteutico como consecuencia de su posible toxicidad o capacidad irritativa en particular si se destina al uso oral o parenteral Lo ideal es que las mezclas adecuadas posean valores de constante dieleacutectrica entre 25 y 80 El sistema maacutes utilizado que abarca este intervalo es la mezcla de agua y etanol Otros disolventes adecuados que se pueden usar con agua son sorbitol glicerol propilenglicol y jarabe En esta Memoria se utiliza la adicioacuten de codisolventes que aumentan la hidrosolubilidad de solutos hidrofoacutebicos 25 Estado soacutelido del soluto 251 Grado de cristalinidad

Los soacutelidos se pueden clasificar en amorfos y cristalinos El estado en el que cristalizan los soacutelidos puede depender de varios factores como el pH la temperatura o la adicioacuten de un cosolvente En general cuando estas condiciones variacutean draacutesticamente los cristales tenderaacuten a colocarse de una forma desordenada es decir adquieren forma amorfa porque no daraacute tiempo a que las moleacuteculas se recoloquen de una forma regular

En ocasiones y durante el proceso de elaboracioacuten de las formas farmaceacuteuticas utilizando diferentes procedimientos como la liofilizacioacuten pulverizacioacuten mecaacutenica y desecacioacuten en lecho fluido se pueden producir recristalizaciones parciales dando lugar a soacutelidos parcialmente amorfos pues los soacutelidos amorfos tenderaacuten con el tiempo a organizar sus moleacuteculas y cambiar su estructura cristalina a una maacutes organizada Esta recristalizacioacuten parcial puede considerarse como una forma especial de polimorfismo en el se producen cambios en la solubilidad y en la velocidad de disolucioacuten La obtencioacuten de formas amorfas puede ser ventajosa para los principios activos poco solubles en agua ya que su solubilidad y biodisponibilidad son superiores a las de las formas cristalinas El problema praacutectico con las formas amorfas es su tendencia a cristalizar espontaacuteneamente durante su almacenamiento asiacute como su dificultad de predecir el tiempo que requiere la formacioacuten del nuacutecleo cristalino y su crecimiento En general los soacutelidos amorfos presentan mayor solubilidad que los soacutelidos cristalinos debido a que eacutestos uacuteltimos presentan mayor energiacutea de enlace y para romperlos haraacute falta emplear maacutes energiacutea para destruirlos en el proceso de disolucioacuten por lo que el empleo de

las formas amorfas puede ser especialmente ventajoso en el caso de principios activos poco solubles Egawa et al (1992) analizaron los paraacutemetros de solubilidad de la cefalexina en diferentes grados de cristalizacioacuten observando que los paraacutemetros de solubilidad mayores se correspondiacutean con la forma amorfa de eacutesta Mohammad et al (2011) investigaron si la miscibilidad predicha mediante los paraacutemetros de solubilidad parciales de Hansen podriacutean ser usados para predecir la formacioacuten de cristales La aplicacioacuten de las formas amorfas de los principios activos en el campo de la terapeacuteutica conlleva mejores ventajas ya que estas formas suelen presentar mejor velocidad de disolucioacuten y absorcioacuten Los problemas de estabilidad que presentan los principios activos en este estado son los que limitan el desarrollo galeacutenico de las formas amorfas aunque los uacuteltimos estudios en relacioacuten al polimorfismo de faacutermacos (Craig et al 1999) se dirigen hacia la mejora de la estabilidad de estas formas inestables 252 Polimorfismo Las moleacuteculas de los soacutelidos pueden adoptar distinta ordenacioacuten en su estructura interna A esta capacidad que presentan algunos principios activos por la cuaacutel son capaces de producir diferente ordenacioacuten espacial y empaquetamiento de sus moleacuteculas se la conoce como polimorfismo y cada forma soacutelida capaz de cristalizar dentro de la red cristalina se la conoce como polimorfo o forma polimoacuterfica Seguacuten la ordenacioacuten interna que adopten las moleacuteculas se clasifican en

Soacutelidos amorfos no presentan ninguacuten orden en su estructura interna Es una ordenacioacuten caoacutetica

Soacutelidos cristalinos presentan una estructura interna regular y ordenada La disposicioacuten de los aacutetomos moleacuteculas o iones se repite a lo largo de las tres dimensiones del espacio

Conocer la transformacioacuten de la forma cristalina del faacutermaco a la amorfa es fundamental porque influye directamente en su comportamiento como el aumento de la solubilidad de dicho faacutermaco para detectar estos cambios se utilizan diferentes teacutecnicas como el DSC rayos X o infrarrojo con transformada de Fourier En la Figura III3 se muestra la clasificacioacuten de los compuestos quiacutemicos seguacuten su estructura interna En esta Memoria se estudiaraacute la existencia o posible aparicioacuten de polimorfos solvatos o hidratos de los cuatro principios activos estudiados

Figura III3 Clasificacioacuten de los soacutelidos seguacuten su estructura cristalina Muchos son los trabajos en los que se detecta una amorfizacioacuten de un cristal Chen et al (2004) observaron la conversioacuten a la forma amorfa de la tolbutamida (a) cuando hacen dispersiones soacutelidas usando como ldquocarrierrdquo la HPMC (e f)

Figura III4 (a) Fusioacuten de tolbutamida a 123ordmC (d) Termograma de HPMC (c d e f) dispersiones soacutelidas de tolbutamida + HPMC (Chen et al 2004)

Compuesto quiacutemico

Haacutebito cristalino Estructura interna

Cristalina Amorfa

Entidad uacutenica

Aductos moleculares

Polimorfo

No estequiomeacutetricos

Estequiomeacutetricos

Solvatos

Hidratos

El-Badry et al 2009 Muela et al 2010 Sinha et al 2010 El-Badry 2011 Mahapatra et al 2011 Miura et al 2011 Hemanth et al 2011 son ejemplos de publicaciones en las que hay operaciones farmaceacuteuticas como la elaboracioacuten de dispersiones soacutelidas que conducen a una transformacioacuten de la estructura cristalina del principio activo en un amorfo cuya solubilidad es mayor objetivo de la elaboracioacuten de dispersiones soacutelidas El termino polimorfismo procede del griego poli (varios) y morfos (formas) e indica la diversidad de un fenoacutemeno hecho u objeto En el mundo de la quiacutemica aparece por primera vez en 1882 cuando Mitscherling durante el estudio de arseniatos y fosfatos observoacute que composiciones ideacutenticas cristalizaban con diferentes formas (Mitscherling 1822a-b) Ello llevoacute a sospechar en principio y a demostrar maacutes tarde que algunas especies quiacutemicas son capaces de agruparse en el espacio de forma variada con lo que originan fases cristalinas con propiedades diversas en cada caso El polimorfismo tiene una gran importancia en los estudios de preformulacioacuten de medicamentos durante el procesamiento de los mismos e incluso durante su almacenamiento tanto desde el punto de vista biofarmaceacuteutico como tecnoloacutegico Por ello juega un papel fundamental en la eficacia farmacoloacutegica del principio activo y en el proceso de produccioacuten industrial porque cada polimorfo presenta distintas propiedades fisicoquiacutemicas como distinto punto de fusioacuten y sublimacioacuten distinta solubilidad dureza densidad color capacidad caloriacutefica forma del cristal propiedades oacutepticas o eleacutectricas presioacuten de vapor o estabilidad (Tabla III4) Tabla III4 Propiedades fiacutesicas que difieren entre los diferentes polimorfos

Propiedades fiacutesicas Volumen molar y densidad Iacutendice de refraccioacuten Conductividad eleacutectrica y teacutermica

Propiedades de empaquetamiento

Higroscopicidad Temperaturas de sublimacioacuten y de fusioacuten Energiacutea interna Capacidad caloriacutefica Entropiacutea Energiacutea libre y potencial quiacutemico Actividad termodinaacutemica Presioacuten de vapor

Propiedades termodinaacutemicas

Solubilidad Transiciones electroacutenicas Transiciones vibracionales Propiedades electroscoacutepicas Transiciones nucleares de spin Velocidad de disolucioacuten Propiedades cineacuteticas Estabilidad Tensiones interfaciales Energiacutea libre superficial Propiedades de superficie Haacutebito Dureza Compactabilidad Propiedades mecaacutenicas Fluidez mezclabilidad y manejabilidad

Tan solo de forma ocasional diferentes polimorfos de un faacutermaco presentaran ideacutenticos comportamientos cuando pasan a solucioacuten Tambieacuten se da la posibilidad de que varios polimorfos coexistan como resultado del mismo proceso industrial El nuacutemero de polimorfos en el que un compuesto es capaz de cristalizar es variable Asiacute a mayor flexibilidad molecular mayor numero de posibilidades de configuracioacuten La flexibilidad molecular se refiere a la capacidad molecular para adoptar distintas formas en sucesivos instantes No hay una norma internacional para la nomenclatura de polimorfos de una especie quiacutemica y los criterios utilizados son muy variados Los compuestos orgaacutenicos incluidos por la mayoriacutea de faacutermacos se nombran mediante nuacutemeros araacutebigos (1 2 3) romanos (I II III IV) letras latinas minuacutesculas o mayuacutesculas (a b c o A B C) letras griegas ( ) o incluso por propiedades descriptivas u organoleacutepticas (forma roja de baja temperatura modificacioacuten metaestablehellip) Un polimorfo puede presentar algunas propiedades indeseables respecto a sus otras formas posibles que pueden imposibilitar la adecuada preparacioacuten industrial de los medicamentos Aspectos como el grado de solubilidad fluidez compresibilidad e higroscopicidad pueden imposibilitar operaciones tecnoloacutegicas de compresibilidad pulverizacioacutenmolienda liofilizacioacuten secado etc En estos casos es necesario elaborar formas puras en los procesos industriales para evitar la coexistencia de polimorfos con propiedades indeseables Un ejemplo es el caso del ritonavir un inhibidor de la proteasa viacuterica utilizado en el tratamiento contra el SIDA (Datta et Grant 2004) La aparicioacuten de una forma polimoacuterfica inesperada del Rinonavir durante la fase final de fabricacioacuten y posterior distribucioacuten puso en peligro la supervivencia de los enfermos tratados con este faacutermaco ya que la nueva forma no presentaba las mismas caracteriacutesticas adecuadas de disolucioacuten y biodisponibilidad En algunos casos un polimorfo puede transformarse en otro que sea maacutes estable termodinaacutemicamente en un rango de temperatura y presioacuten especifica Esto puede ocurrir con simples cambios ambientales de presioacuten y temperatura durante la produccioacuten distribucioacuten o almacenaje o cambios en la polaridad del disolvente concentracioacuten inicial o variaciones de las caracteriacutesticas del meacutetodo de re-cristalizacioacuten Asiacute es frecuente tambieacuten la transformacioacuten de polimorfos durante tratamientos de molienda y secado La simple existencia o ausencia de algunos excipientes como los frecuentes microcristales de celulosa pueden catalizar o inhibir estas transformaciones Este seriacutea el caso del piroxicam donde la transformacioacuten de una forma a otra queda patente por el apreciable cambio de color blanquecino del polimorfo I al intenso color amarillo del polimorfo II (Kozjek et al 1982 Sheth al 2004) Seguacuten su estabilidad fiacutesica los polimorfos pueden ser

Monotropos De todos los polimorfos aislados soacutelo uno es estable a cualquier temperatura inferior a su punto de fusioacuten y los demaacutes son inestables y tienden a transformarse en el estable en un periacuteodo maacutes o menos largo y en condiciones ambientales

Ej palmitato de cloranfenicol

Enantiotropos De los polimorfos uno soacutelo es estable en un intervalo de temperatura determinado mientras que a otra temperatura el uacutenico estable es el otro Uno pasa a otro de forma reversible en la temperatura de transicioacuten siempre debe ser inferior al punto de fusioacuten

Ej carbamacepina

Para poder identificar polimorfos se utilizan las tres reglas siguientes

Nordm REGLA MONOTROPIacuteA ENANTIOTROPIacuteA

MAacuteXIMA ESTABILIDAD

TERMODINAacuteMICA DE LOS POLIMORFOS

A cualquier temperatura la forma con punto de fusioacuten

maacutes alto

2 REGLA DE LOS CALORES DE TRANSICIOacuteN

Las transformaciones exoteacutermicas implican

a los polimorfos monotropos

Las transformaciones endoteacutermicas implican

a los polimorfos enantiotropos

3 REGLA DE LOS CALORES DE

FUSICIOacuteN

El polimorfo de mayor punto de

fusioacuten y de mayor calor de fusioacuten es el

polimorfo monotropo

El polimorfo de mayor punto de fusioacuten y de

menor calor de fusioacuten es el polimorfo enantiotropo

Higuchi (1963) puso de manifiesto la importante diferencia de solubilidad en los dos polimorfos de la metilprednisolona en tres disolventes de distinta naturaleza agua decil alcohol y dodecanol y en funcioacuten de la temperatura Aunque en ambas formas polimoacuterficas se observa un incremento de la solubilidad en funcioacuten de la temperatura (Figuras III5 y III6) si se perciben diferencias en el comportamiento soluble la forma II alcanza inicialmente mayores valores de solubilidad con la temperatura pero llega a valores constantes a temperaturas maacutes bajas

Estas diferencias en la solubilidad de las dos formas podriacutean deberse a la diferencia en la entropiacutea de los dos polimorfos siendo la forma maacutes soluble la maacutes inestable

FigIII5 Solubilidad de las dos formas de metilprednisolona en decilalcohol en funcioacuten de la temperatura

FigIII6 Solubilidad en agua de la metilprednisolona en funcioacuten de la temperatura datos de las formas I y II estudios previos de solubilidad de las formas anhidras de metilprednisolona

Normalmente a presioacuten y temperatura constantes el polimorfo maacutes estable se corresponde al de menor solubilidad ya que habraacute que emplear maacutes energiacutea para destruir sus enlaces Aunque siempre que hablamos de polimorfismo habraacute que tener en cuenta que solo una de las formas polimoacuterficas es estable El resto se pueden definir como formas metaestables que solo se obtienen bajo determinadas condiciones y que con el tiempo se transformaraacuten en forma estable Es el caso del cloramfenicol (Aguiar et al 1967) cuya forma metaestable (polimorfo B) es la que presenta mejores niveles en sangre y por tanto mejor perfil de biodisponibilidad A pesar de que estas formas intermedias son menos estables y sufren mayor degradacioacuten la existencia de teacutecnicas que aiacuteslan o estabilizan esta forma permite su desarrollo farmaceacuteutico Blagden et al (1998) mediante la adiccioacuten de un aditivo que inhibe la transformacioacuten polimoacuterfica del sulfatiazol a su polimorfo maacutes estable consiguieron aislar el polimorfo I menos estable del mismo Sin embargo hay distintas teacutecnicas que permiten prolongar la existencia de un polimorfo metaestable durante periodos relativamente largos como modificar el tamantildeo del cristal En resumen el polimorfo maacutes estable es el de menor

Energiacutea libre Fugacidad Presioacuten de vapor Actividad termodinaacutemica Solubilidad Velocidad de disolucioacuten Velocidad de reaccioacuten (descomposicioacuten)

Su eleccioacuten viene condicionada por la forma farmaceacuteutica asiacute las formas estables se eligen en suspensiones y en caacutepsulas y comprimidos la inestable Para detectar la presencia de posibles polimorfos La Real Farmacopea Espantildeola (2011 paacuteg 597) describe algunas teacutecnicas para la identificacioacuten de formas polimoacuterficas

Difraccioacuten de Rayos X de polvos y de un solo cristal Anaacutelisis teacutermico que incluye anaacutelisis calorimeacutetrico diferencial termo-gravimetriacutea y termo-microscopiacutea

Microcalorimetriacutea Anaacutelisis de la absorcioacuten de agua Microscopiacutea oacuteptica y electroacutenica Resonancia Magneacutetica Nuclear del estado soacutelido Espectrometriacutea de absorcioacuten del infrarrojo Espectrometriacutea Raman Medida de la solubilidad y la velocidad intriacutenseca de disolucioacuten Medida de la densidad

En la Figura III7 se muestra el ejemplo de la caracterizacioacuten de los distintos polimorfos del cloramfenicol a traveacutes de la teacutecnica RAMAN (Gamberini et al 2006)

Figura III7 Imaacutegenes de las formas polimoacuterficas del palmitato de cloramfenicol (a) Micro espectro Raman y apariencia oacuteptica del polimorfo C a 30ordmC (b) Micro espectro Raman del polimorfo B a 65ordmC (c) Micro espectro Raman y apariencia oacuteptica del polimorfo A temperatura ambiente

En la presente Memoria se ha estudiado la fase soacutelida de cada uno de los principios activos estudiados en equilibrio con las diferentes disoluciones saturadas Esto se ha llevado a cabo con diferentes teacutecnicas experimentales tales como la calorimetriacutea diferencial de barrido (DSC) estudios de infrarrojos o microscopiacutea en placa caliente Se ha comprobado que la evaporacioacuten con mezclas disolventes binarias constituye uno de los meacutetodos de obtencioacuten de formas polimoacuterficas y se han comparado los resultados con los de cada polvo original De manera que si con un disolvente simple no se obtienen los resultados esperados se suelen utilizar mezclas de disolventes seleccionadas seguacuten la solubilidad del soluto en esas mezclas A continuacioacuten se muestran diferentes ejemplos obtenidos aplicando esta teacutecnica

1 Forma B del fenobarbital (Otsuka et al 1994) Con una disolucioacuten saturada en metanol-agua a temperatura ambiente y Forma E con la misma teacutecnica pero con una disolucioacuten saturada de dioxano

2 Forma A de la L-histidina (Kitamura et al 1994) Decrece raacutepidamente cuando la fraccioacuten de volumen de etanol en agua se incrementa por encima de 02 y la Forma B se obtiene a cuatro fracciones de volumen de etanol La concentracioacuten de la Forma A decrece maacutes con la concentracioacuten de etanol que la Forma B

3 Forma de la indometacina (Otsuka y Kaneniwa 1988) Por recristalizacioacuten con eacuteter a temperatura ambiente y la Forma se prepara por disolucioacuten con metanol y precipitacioacuten con agua a temperatura ambiente

4 Forma II de midodrina HCl (Burger y Ratz 1988) Por precipitacioacuten con una disolucioacuten de metanoacutelico y acetato de etilo o diclorometano

En esta Memoria las fases soacutelidas estudiadas por DSC se sometieron a un tratamiento teacutermico mediante un ciclo estandarizado de calentamiento-enfriamiento-calentamiento por el que tambieacuten es posible identificar formas polimoacuterficas en el equipo de DSC

Por otro lado las transformaciones polimoacuterficas pueden ocurrir en funcioacuten de la velocidad de calentamiento empleada Por ejemplo el cambio de la Forma II a la I en la fenilbutazona cuando se emplean dos velocidades diferentes (Ibrahim et al 1977) resultados semejantes se encuentran para el butilhidroxianisol (McMahon 2004) la metolazona (Burger 1975) o el diclofenaco (Fini 2010) Por esta razoacuten en este trabajo se han hecho los estudios en el equipo DSC a diferentes velocidades de calentamiento

253 Hidratos y solvatos En la cristalizacioacuten de soacutelidos en el que el disolvente es agua las moleacuteculas de dicho solido quedan atrapadas en una red de las moleacuteculas del agua por simple absorcioacuten y el polimorfo que se obtiene a partir esta cristalizacioacuten seraacute un hidrato Si se trata de otro disolvente distinto hablaremos de un solvato La formacioacuten de hidratos o solvatos se conoce como pseudopolimorfismo El concepto de pseudopolimorfismo da lugar a debate entre diversos autores Se utiliza el teacutermino pseudopolimorfismo debido a que en los hidratos y solvatos las moleacuteculas de disolvente quedan retenidas en lugares especiacuteficos de la red cristalina y algunas propiedades del hidrato o solvato formado como la solubilidad variacutean de forma similar a las de un soacutelido polimoacuterfico propiamente dicho Otros autores consideran desechar el teacutermino de pseudopolimorfismo para referirse simplemente a estas formas como hidratos o solvatos ya que seraacuten moleacuteculas con sus propias caracteriacutesticas (Bernstein 2005) pero maacutes relacionadas con la sustancia original que los polimorfos propiamente dichos Las moleacuteculas de disolvente que quedan ligadas fuertemente a las del soacutelido en proporciones estequiomeacutetricas pueden eliminarse por calentamiento y la totalidad de las moleacuteculas del cristal se separan entre siacute para reorganizarse posteriormente con una nueva estructura cristalina o de polimorfo

La formacioacuten de hidratos son una forma comuacuten en los principios activos ya que constituyen las formas maacutes fisioloacutegicas en comparacioacuten con los solvatos y dan lugar a la formacioacuten de enlaces de hidroacutegeno y otras interacciones polares (Khankari y Grant 1995) que al igual que en el polimorfismo producen diversos cambios en sus caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas tales como la solubilidad la velocidad de disolucioacuten biodisponibilidad o estabilidad Los solvatos suelen ser bastante maacutes solubles en agua que las formas no solvatadas pero son menos solubles en el disolvente en el que forman el solvato Por otro lado los hidratos son menos solubles en agua y su forma soacutelida maacutes estable que las formas no anhidras Esto es debido a que la energiacutea interna contenida en la estructura del cristal es menor para las formas anhidras ya que su red cristalina es maacutes caoacutetica y por tanto maacutes faacutecil de deshacer Bogardus (1983) contrastoacute este hecho con el caso de la cafeiacutena en la que sus formas hidratadas presentaban menor solubilidad que las anhidras De la misma forma el estudio de la solubilidad de la carbamazepina (Qu et al 2006) en un rango de mezclas solventes etanol-agua a distintas temperaturas muestra diferencias en la solubilidad entre las formas anhidra e hidratada de la carbamazepina seguacuten la contribucioacuten de la fase acuosa siendo en esta fase donde la solubilidad es mayor en particular para la forma anhidra

En resumen las propiedades que maacutes afectan a la solubilidad de solvatos soacutelidos son el polimorfismo el grado de cristalinidad y la formacioacuten de hidratos o solvatos Los solutos soacutelidos deben vencer previamente la energiacutea de cohesioacuten de la red cristalina pasando al estado liacutequido antes de que se realice el proceso de mezcla Los soacutelidos cristalinos son en

general menos solubles que los amorfos debido a que hay que aportar maacutes energiacutea para fundir el cristal asiacute a mayor calor de fusioacuten y temperatura de fusioacuten menor solubilidad tendraacute Tal y como se ha dicho la biodisponibilidad puede verse afectada en caso de que un principio activo forme pseudopolimorfos La biodisponibilidad es la cantidad de faacutermaco que pasa inalterada a circulacioacuten sisteacutemica y la velocidad a la que esta tiene lugar y que se hace por tanto disponible para ejercer su accioacuten La mayor o menor biodisponibilidad se relaciona con el polimorfismo considerando que la biodisponibilidad es una propiedad intriacutenseca de principio activo y cada polimorfo presenta unas caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas distintas que afectan de diferente forma a la solubilidad y por ende a la liberacioacuten del faacutermaco al torrente sanguiacuteneo siendo la velocidad de disolucioacuten un factor limitante para la absorcioacuten y los posteriores procesos ADME(Absorcioacuten distribucioacuten metabolismo y eliminacioacuten) Como se ha comentado anteriormente estas diferencias producen alteraciones importantes en la eficacia del tratamiento como sucede con el ritonavir (Datta et Grant 2004) Igual que para cualquier principio activo entre los factores que condicionan la solubilidad del polimorfo se encuentran las energiacuteas contenidas en la estructura cristalina del compuesto las entalpiacuteas de enlace definidas por el punto de fusioacuten Un principio activo que posea varios polimorfos dependiendo de las caracteriacutesticas de estos la forma que posea la adecuada solubilidad presentaraacute la accioacuten terapeacuteutica deseada mientras que un polimorfo de menor solubilidad al disolverse maacutes lentamente y en menor proporcioacuten alcanza biodisponibilidad insuficiente para ejercer su efecto (Martin y Molina 2006)Y sin embargo el hecho de que la forma menos estable sea la maacutes soluble requiere mejoras en la tecnologiacutea farmaceacuteutica y de formulacioacuten La eleccioacuten de una forma cristalina que se disuelva con una alta velocidad alcanzara una concentracioacuten plasmaacutetica elevada en un intervalo de tiempo pequentildeo y tendraacute una concentracioacuten mayor a la terapeacuteutica (sobre dosificacioacuten) y consecuentemente provocaraacute toxicidad en el paciente

26 Interacciones intermoleculares Durante la fase de mezcla del soluto con el disolvente se producen diferentes interacciones que condicionan las variaciones de entropiacutea y entalpiacutea y por tanto determinan las variaciones de solubilidad La solubilidad tambieacuten se veraacute condicionada por la naturaleza de las interacciones preexistentes entre soluto y disolvente y su contribucioacuten a eacutesta puede ser determinante Debido a que estos enlaces previos han de romperse para que se produzca la disolucioacuten es loacutegico pensar que cuanto maacutes fuerte sean estas uniones menos soluble seraacute el soluto En general las interacciones estables soluto-soluto y disolvente-disolvente tienden a disminuir la solubilidad ya que estas interacciones compiten con la formacioacuten de los nuevos enlaces soluto-disolvente Las moleacuteculas de disolvente como por ejemplo los alcoholes que tienden a formar enlaces de hidroacutegeno entre siacute presentaraacuten mayor dificultad para disolver estos enlaces y formar nuevos enlaces soluto-disolvente Por el contrario la interaccioacuten soluto-disolvente en las que el soluto se rodea de moleacuteculas de disolvente se denomina solvatacioacuten tiende a

aumentar la solubilidad Si hay un gran nuacutemero de enlaces de hidroacutegeno formados aumentaraacute el valor de la energiacutea libre (G) y el sistema es maacutes estable Las fuerzas de Van de Waals entre las que situamos las fuerzas dipolo-dipolo dipolo-dipolo inducido y fuerzas de dispersioacuten de London que se producen entre las moleacuteculas de soluto y las de disolvente ayudan a mejorar la solubilidad pues las Fuerzas de Van der Waals pueden establecerse en cualquier direccioacuten y para su anulacioacuten solo se requiere un pequentildeo aporte de energiacutea La asociacioacuten alcohol-agua es positiva para aumentar la solubilidad ya que ambos disolventes rompen sus enlaces alcohol-alcohol y agua-agua para formar nuevos enlaces alcohol-agua que forman una estructura maacutes abierta que facilita la entrada del soluto Una teacutecnica para aumentar la solubilidad es la formacioacuten de micelas Con una estructura en la que los grupos polares hacia fuera y otra parte lipofiacutelica interna estas estructuras son capaces de solubilizar compuestos insolubles en disoluciones acuosas 261 Fuerzas de Van der Waals Podemos encontrar distintos tipos de fuerzas intermoleculares que variacutean en funcioacuten de la naturaleza y la estructura de los aacutetomos que componen la moleacutecula Este equilibrio de fuerzas atractivas y repulsivas no afectan solo a la propia moleacutecula sino que podemos encontrar fuerzas intermoleculares entre moleacuteculas situadas proacuteximas La contribucioacuten a la solubilidad de cada tipo de fuerza puede ser determinada matemaacuteticamente a partir de los paraacutemetros de solubilidad parciales y tenida en cuenta a la hora de realizar el caacutelculo de la solubilidad Algunas de las contribuciones que han de tenerse en cuenta a la hora de determinar la solubilidad son

2611 Orientacioacuten o polarizacioacuten o Fuerzas de Keeson (dipolo permanente-dipolo permanente)

Este tipo de interaccioacuten se produce entre moleacuteculas en las que existe un momento dipolar (micro) permanente es decir entre moleacuteculas cuyos aacutetomos enlazados poseen distinta electronegatividad Se produce entonces un posicionamiento de las moleacuteculas de tal forma que se colocan los aacutetomos formando una moleacutecula polarizada en la que sus cargas positivas y negativas se situacutean en posiciones opuestas Esta asociacioacuten ocurre cuando dos moleacuteculas con un momento dipolar similar se orientan entre sus dipolos positivo y negativo y se produce un intercambio de fuerzas entre ellas La temperatura afecta a este tipo de asociacioacuten de forma que al aumentar la temperatura tiende a producir un cambio de posicioacuten y orientacioacuten de las moleacuteculas con lo que se favorece la destruccioacuten de este tipo de asociacioacuten

Figura III7 Esquema molecular de las Fuerzas de Keeson

2612 Dispersioacuten o Fuerzas de London (dipolo inducido instantaacuteneo-dipolo inducido)

Se producen entre moleacuteculas que no poseen momento dipolar permanente Es decir los dipolos que se forman debido a las fluctuaciones de carga positiva y negativa de las moleacuteculas quedan compensados con los de otras moleacuteculas y el momento dipolar seriacutea igual a cero Sin embargo esta situacioacuten es solo virtual ya que los movimientos vibratorios de la propia moleacutecula hacen que en realidad se presenten dipolos no permanentes que pueden tener cierta participacioacuten en la formacioacuten de los enlaces Este tipo de fuerzas intermoleculares se pueden producir entre moleacuteculas de cualquier naturaleza polares o no 2613 Induccioacuten o Fuerzas de Debye (dipolo permanente-dipolo inducido) Se denominan tambieacuten interacciones dipolo-dipolo inducido y se producen entre moleacuteculas con momento dipolar permanente y otra moleacutecula cualquiera polar o no sin ninguacuten tipo momento dipolar pero que son susceptibles de sufrir polarizaciones e inducir a la formacioacuten de un dipolo La accioacuten de la temperatura no veraacute afectada la formacioacuten de esta asociacioacuten ya que el dipolo inducido puede variar su posicioacuten en funcioacuten de la naturaleza del dipolo que lo induce que es maacutes estable Estos tipos de fuerzas intermoleculares vistos anteriormente en los que se producen intercambio de fuerzas atractivas y repulsivas se pueden referir como Fuerzas de Van der Waals y el caacutelculo de la suma de la energiacutea de las tres contribuciones al enlace constituye la energiacutea total de atraccioacuten debida a la Fuerza de Van der Waals

ℰvdw = ℰor + ℰdis + ℰind

En la que ℰvdw corresponde la energiacutea total de Van der Waals ℰor seriacutea la energiacutea de

orientacioacuten de las moleacuteculas ℰdis corresponderiacutea a la energiacutea de dispersioacuten y ℰind seriacutea la energiacutea de induccioacuten Por general las Fuerzas de Van der Waals tienen un importante papel a la hora de mantener la estructura tridimensional de la moleacutecula 2614 Repulsioacuten

Ademaacutes de todas estas fuerzas de asociacioacuten existen unas fuerzas repulsivas debidas a la repulsioacuten electrostaacutetica entre cargas del mismo signo y al cambio conformacional que sufren las moleacuteculas cuando se produce un acercamiento entre ellas con respecto a su geometriacutea simetriacutea distancias y aacutengulos de enlaces 262 Enlaces de hidroacutegeno Los enlaces de hidroacutegeno constituyen uno de los factores intermoleculares que maacutes afectan al caacutelculo de la solubilidad Como se vio en el apartado III25 la formacioacuten de enlaces de Hidrogeno puede afectar a la solubilidad Este tipo de uniones se forma en moleacuteculas que contienen enlaces O-H yo N-H o FH unidos covalentemente Estos enlaces se encuentran muy polarizados debido a la diferencia de su carga electrostaacutetica y pueden faacutecilmente formar uniones con un aacutetomo de

una moleacutecula distinta al realizar la carga positiva del protoacuten una fuerte atraccioacuten sobre este aacutetomo que deberaacute tener irremediablemente carga negativa Los enlaces de hidroacutegeno suelen ser bastante maacutes estables que las Fuerzas de Van der Waals por lo que su contribucioacuten a la solubilidad seraacute maacutes negativa

Figura III8 Esquema molecular del enlace de Hidroacutegeno

263 Aacutecido-base de Lewis La teoriacutea de Lewis dice que una base es aquella sustancia que posee un par de electrones y es capaz de donarlos y un aacutecido es toda sustancia que posee un orbital vaciacuteo y puede aceptar un par de electrones El propio enlace de hidroacutegeno visto desde un punto de vista donde la moleacutecula con aacutetomos de hidroacutegeno cede protones es decir son aacutetomos que aportan un orbital vaciacuteo podriacutea tratarse como una especie donde se producen interacciones aacutecido-base de Lewis 264 Efecto hidrofoacutebico Cuando una moleacutecula de naturaleza apolar se rodea de moleacuteculas de agua (solvatacioacuten hidrofoacutebica) tienden a producirse complejos cambios en la red estructural como la ruptura de los enlaces de hidrogeno o bien en la orientacioacuten de las moleacuteculas de agua Estos cambios se traducen en una peacuterdida de energiacutea libre ya sea por la disminucioacuten de la entalpiacutea al romper los enlaces de hidroacutegeno y formar nuevas cavidades bien por un cambio de entropiacutea por el cambio de orientacioacuten (Ruelle 1998ab) A este efecto se le conoce como efecto hidrofoacutebico Dado que la solubilidad se ve afectada por cambios en la entalpiacutea y entropiacutea del sistema es loacutegico pensar que el efecto hidrofoacutebico afectaraacute a la solubilidad Incluir este efecto como factor que afecta a la solubilidad ha dado buenos resultados en nuevos meacutetodos para predecir la solubilidad en mezclas de agua y etanol (Ruelle 1998ab) Algunas sustancias han demostrado que en presencia de disolventes polares como el agua pueden inducir a una solvatacioacuten hidrofoacutebica del solvente con una peacuterdida de la estructura de eacuteste con lo que el proceso de disolucioacuten estaraacute dirigido por la variacioacuten de la entropiacutea del sistema (Bustamante et al 1996 1998 2002)

27 Efecto salino La presencia de aditivos en la disolucioacuten como azuacutecares o sales puede modificar la solubilidad debido al efecto salino Un efecto salino positivo se produce cuando el

A + B rarr AB

momento dipolar del faacutermaco es mayor que el del disolvente o cuando las fuerzas de atraccioacuten ioacuten-soluto superan las de ioacuten-disolvente y se produce un aumento de la solubilidad

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CONSIDERACIONES TERMODINAacuteMICAS Capiacutetulo IV Las contribuciones de las fuerzas intermoleculares al proceso de disolucioacuten pueden expresarse mediante aportaciones entaacutelpicas y entroacutepicas En este capiacutetulo se desglosaran analizaraacuten y compararaacuten las intervenciones de cada una de estas magnitudes termodinaacutemicas al proceso de solubilidad para los cuatro principios activos experimentados

1 Termodinaacutemica de las disoluciones Para poder entender coacutemo se produce el proceso de disolucioacuten se requiere conocer los factores que le afectan y por tanto los factores que influyen en la energiacutea libre de una disolucioacuten (∆G2

S) El valor de esta magnitud indicaraacute si el proceso es espontaacuteneo o no En el proceso de disolucioacuten de un faacutermaco soacutelido (Figura IV1) se pueden distinguir dos pasos bien diferenciados (James 1986)

En primer lugar se destruye la red cristalina del soacutelido que pasa al estado liacutequido a este proceso lo denominamos fusioacuten

En segundo lugar el soluto soacutelido fundido se mezcla con ellos disolventes

Figura IV1 Esquema de las etapas de la disolucioacuten Cada etapa (fusioacuten y mezcla) viene definida por sus correspondientes entalpiacuteas y entropiacuteas que determinan el signo y magnitud de la energiacutea libre de disolucioacuten ΔG2

S directamente relacionada con la solubilidad (X2)

ΔG2S = H2

S - TS2

S = - RT lnX2 Ec III4 en la que X2 es la solubilidad expresada en fraccioacuten molar del soluto y ΔGS

2 se calcula a temperatura y presioacuten constantes Etapa de fusioacuten Es loacutegico que la solubilidad de un soacutelido dependa de las fuerzas cohesivas de la red cristalina que se relacionan con su entalpiacutea de fusioacuten y punto de fusioacuten (H2

F TF) siendo la solubilidad tanto mayor cuanto menores sean estas fuerzas El calor de fusioacuten son siempre de signo positivo y el aumento de entropiacutea durante la fusioacuten es el factor que favorece el primer paso de soacutelido a liacutequido en la disolucioacuten Esta etapa no tiene lugar si el soluto es un liacutequido (James 1986) La entalpiacutea de fusioacuten se obtiene experimentalmente mediante calorimetriacutea diferencial de barrido (DSC) La entropiacutea de fusioacuten (S2

F) se calcula a partir de la ecuacioacuten ΔS2

F = ΔH2F TF EcIV1

en la que ΔS2

F es la entropiacutea de fusioacuten ΔH2F la entalpiacutea de fusioacuten y TF la temperatura de

fusioacuten La entalpiacutea de fusioacuten del soluto es constante e independiente del disolvente Su signo es siempre positivo ya que la fusioacuten requiere aporte de calor Sin embargo la fusioacuten se hace posible porque produce un aumento de entropiacutea (mayor desorden)

Etapa de mezcla El proceso de mezcla del soluto liacutequido con el disolvente es maacutes complicado y se puede dividir a su vez en dos sub-etapas hipoteacuteticas (Vila Jato 1997) 1) Las moleacuteculas del soluto deben separarse superando sus fuerzas cohesivas (atractivas) Por otra parte en el disolvente se crean cavidades para acomodar al soluto En esta etapa se absorbe calor por lo que la entalpiacutea es endoteacutermica y su contribucioacuten a la solubilidad es desfavorable 2) Las moleacuteculas de soluto se introducen en las cavidades creadas en el disolvente Se produce la solvatacioacuten es decir la interaccioacuten entre el soluto y el disolvente mediante fuerzas de van der Waals yo enlaces de hidroacutegeno Esta segunda etapa contribuye favorablemente a la solubilidad porque el proceso es exoteacutermico con liberacioacuten de calor Las etapas 1) y 2) determinan la magnitud y el signo de la entalpiacutea ΔH2

M entropiacutea ΔS2M y

energiacutea libre ΔG2M de mezcla Este proceso seraacute favorable si la energiacutea libre procedente de la

interaccioacuten soluto-disolvente supera la de formacioacuten de cavidad Proceso de disolucioacuten

El proceso de disolucioacuten estaacute tanto maacutes faacutecil cuanto mayor sea

1 El desprendimiento de calor (proceso exoteacutermico) 2 El aumento en el desorden

El siguiente esquema aplicable a faacutermacos soacutelidos y liacutequidos resume los procesos descritos FUSIOacuteN Soluto soacutelido + disolvente fusioacuten del soacutelido ΔH2

F ΔS2F ΔG2

F = ΔH2F ndash TΔS2

F Ec IV2

MEZCLA (a) Formacioacuten de cavidad ΔH2

cav ΔS2cav ΔG2

cav = ΔH2cav ndash TΔS2

cav Ec IV3 (b) Interaccioacuten soluto-disolvente ΔH2

S-D ΔS2S-D ΔG2

S-D = ΔH2S-D ndash TΔS2

S-D Ec IV4

DISOLUCION Fusioacuten + Mezcla ΔG2

S = ΔG2F + ΔG2

M Ec IV5 Como se aprecia en el esquema la disolucioacuten es la suma de los procesos de fusioacuten y mezcla Si el soluto es liacutequido soacutelo se considera la segunda etapa de manera que el calor de disolucioacuten es

igual al de mezcla ΔH2S = ΔH2

M Lo mismo se aplica a las entropiacuteas y energiacuteas libres de disolucioacuten y mezcla ΔS2

S = ΔS2M y G2

D = G2M Por lo tanto los teacuterminos disolucioacuten y mezcla

se emplean indistintamente para liacutequidos pero no son equivalentes para los soacutelidos El calor de mezcla ΔH2

M se puede expresar como la suma algebraica de las entalpiacuteas que corresponden a las diferentes clases de posibles interacciones en disolucioacuten ΔH2

M = ΔH2cav + ΔH2

S-D +ΔH2H Ec IV6

Esta relacioacuten permite una interpretacioacuten a nivel molecular del proceso de disolucioacuten La entalpiacutea de formacioacuten de la cavidad ΔH2

cav es endoteacutermica ya que se realiza un trabajo contra las fuerzas cohesivas del soluto La entalpiacutea de interaccioacuten soluto-disolvente ΔHS-D es exoteacutermica y resulta principalmente de las interacciones de van der Waals y aacutecido-base de Lewis Hollenbeck (1980) precisa que el caacutelculo de la entalpiacutea de solucioacuten (ΔH2

S) en este proceso corresponde a la suma de la entalpiacutea de la mezcla soluto-solvente (ΔH2

M) y de la entalpiacutea de fusioacuten del soluto (ΔH2

ΔH2S = ΔH2

F + ΔH2M

Ec IV7 ΔH2

F se calcula a traveacutes de calorimetriacutea diferencial de barrido y ΔH2

M mediante la siguiente

ecuacioacuten

ΔH2M = RT ln2 Ec IV8

en la que R es la constante de los gases T la temperatura y 2 es el coeficiente de actividad del soluto que determina en cierta manera la entropiacutea de eacuteste El signo de la entalpiacutea de mezcla es difiacutecil de predecir debido a la contribucioacuten de magnitudes de signo opuesto Puede ser exoteacutermica (negativo) si la contribucioacuten de las interacciones soluto-disolvente (puentes de hidroacutegeno y fuerzas de van der Waals) supera a la entalpiacutea positiva que corresponde a la formacioacuten de la cavidad (interacciones ioacutenicas e hidrofoacutebicas) En el caso de la hidratacioacuten hidrofoacutebica (ΔH2

H) se refuerza la estructura de las moleacuteculas del agua alrededor del soluto disminuyendo la entropiacutea del sistema El efecto hidrofoacutebico es maacutes marcado a medida que aumenta la longitud de la cadena alquiacutelica del soluto porque se incrementa el nuacutemero de sitios donde pueden agruparse las moleacuteculas de agua y reforzar sus enlaces de hidroacutegeno La ΔH2

H es siempre negativa es decir es un proceso exoteacutermico A partir de los valores de entalpiacutea y entropiacutea y seguacuten el primer principio de la termodinaacutemica se puede determinar la energiacutea libre de Gibbs de disolucioacuten (ΔGS

2) que se calcula con el correspondiente valor de la entalpiacutea y entropiacutea de disolucioacuten y se relaciona de forma directa con la solubilidad (Ec III4) La variacioacuten de la energiacutea libre se puede definir como el calor neto que se intercambia en un proceso a presioacuten y temperatura constantes Es decir seraacute la energiacutea necesaria para que se produzca la reaccioacuten de disolucioacuten Esta energiacutea libre nos sirve para saber si un proceso es espontaacuteneo o no de manera que si ∆G2 lt 0 el sistema seraacute espontaacuteneo pues no se requiere aporte de energiacutea y el proceso seraacute reversible siempre y cuando la presioacuten y la temperatura sean constantes Por el contrario si ∆G2 gt 0 se requiere aporte de energiacutea para que tenga lugar el proceso de disolucioacuten La disolucioacuten de un compuesto soacutelido o liacutequido seraacute posible si la energiacutea libre de disolucioacuten disminuye Los valores negativos de ΔGS

2 favorecen la solubilidad

2 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea 21 Conceptos teoacutericos En una disolucioacuten formada por dos o maacutes disolventes las relaciones entre solutos y disolventes se complican y cada componente tiene una influencia concreta en la solubilidad La complejidad de los enlaces entre moleacuteculas y la distinta naturaleza de estas uniones ya sean de caraacutecter electroestaacutetico uniones covalentes o tipo dipolo dificulta establecer las contribuciones en el intercambio de termodinaacutemico de cada componente Dentro de un sistema que contenga varios componentes como en una disolucioacuten formada por la mezcla de un soluto con varios disolventes el flujo de calor o la energiacutea liberada (G) puede tener distintos oriacutegenes puede provenir de una influencia de la entalpiacutea (H) en donde el mecanismo prevalente seraacute la formacioacuten y destruccioacuten de los enlaces o bien por una influencia entroacutepica (S) donde maacutes que ruptura de los enlaces hay reordenacioacuten de las moleacuteculas de soluto y disolvente La ecuacioacuten III4 pone de manifiesto la relacioacuten directa entre la energiacutea libre de Gibbs y la entalpiacutea y entropiacutea (G2 = ΔH2 - TS2) existe una relacioacuten lineal entre ΔH y ΔS dada por una constante de tal forma que

ΔH2 = ΔS2 Ec IV9

en la que representa aquiacute paraacutemetros que modifican la entalpiacutea y la entropiacutea y es una constante de proporcionalidad que nos da la relacioacuten lineal entalpiacutea-entropiacutea (Lowry y Richarson 1981) Para entender el efecto compensatorio entalpiacutea- entropiacutea hay que tener en cuenta que ΔH y ΔS son dependientes de la temperatura por lo que ha de suponer que ΔG tambieacuten lo seraacute Sin embargo si comparamos la variacioacuten de ΔH o ΔS frente a la temperatura eacutesta es mucho mayor que la variacioacuten de ΔG frente a la temperatura Esto se debe a que la variacioacuten de ΔH compensa la de TΔS A este efecto se le conoce como compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea y habitualmente se representa mediante graacuteficas que relacionan ΔH y ΔS que daraacuten lugar a liacuteneas rectas Entendiendo el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea enmarcado en el proceso de disolucioacuten de un soluto en uno o varios solventes Gruwald (1995) teoriza que el intercambio de calor (H) y la reorganizacioacuten molecular (S) del sistema tienen similar valor por lo que la variacioacuten de energiacutea libre del sistema (ΔGsist) tendraacute un valor cercano a cero Es decir como ΔGsist = 0 y en funcioacuten de la primera ley de la termodinaacutemica

ΔHsist = T ΔSsist Ec IV10

Se encuentra pues una relacioacuten proporcional donde la temperatura es la constante de proporcionalidad Sin embargo algunos autores encuentran que estas liacuteneas rectas son mas debidas a efectos estadiacutesticos que al propio efecto compensatorio (Krug et al 1976a) Krug mantiene que los errores estadiacutesticos de los efectos termodinaacutemicos entalpiacutea-entropiacutea al utilizar la ecuacioacuten de Vanacutet Hoff (Ec III5) son superiores a los verdaderos efectos quiacutemicos que ocurren durante el proceso de solucioacuten y que las liacuteneas rectas obtenidas en

las representaciones ΔH ΔS se deben mas a estos errores estadiacutesticos Para compensar los errores en el caacutelculo de la entropiacutea Krug et al (1976b) proponen utilizar la temperatura harmoacutenica media (Thm) que seraacute una media de rango de las temperaturas empleado (Thm = [(1T-Thm)]) y la representacioacuten graacutefica ha de ser de ΔGThm frente a ΔH Si sustituimos el teacutermino de la ecuacioacuten IV9 en la ecuacioacuten III4

ΔG = ΔH ndash (T ) ( ΔH) Ec IV11 luego

ΔG = ΔH (1- T ) Ec IV12 Existiraacute entonces una relacioacuten lineal entre la energiacutea libre de Gibbs y la variacioacuten de la entalpiacutea del sistema que viene dada por la temperatura (Lowry et al 1981)

22 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea y su aplicacioacuten en disoluciones 221 Conceptos Generales Las graacuteficas de VantacuteHoff se utilizan para obtener las entalpiacuteas molares aparentes y entropiacuteas de disolucioacuten de compuestos inorgaacutenicos y orgaacutenicos Estas magnitudes termodinaacutemicas facilitan una mejor comprensioacuten de la fuerza impulsora del proceso de disolucioacuten que unas veces estaraacute determinado por procesos entalpicos y otras veces por procesos entroacutepicos La disolucioacuten de fluoruro de litio en disolventes puros y mezclas de agua alquil carbonatos fue un fenoacutemeno de entropiacutea impulsado fuertemente ligado a la estructura solvente (Jones et al 2009) La solubilidad de simvastatina un agente hipolipemiante en varios alcoholes es un proceso endoteacutermico favorecido por los cambios de entropiacutea (Nti-Gyabaah et al 2009) La entalpiacutea de disolucioacuten puede considerarse como un reflejo de la naturaleza de las interacciones intermoleculares (Mota et al 2009) El anaacutelisis del comportamiento de solubilidad en mezclas disolventes a diferentes temperaturas tiene aplicacioacuten en diferentes campos o circunstancias tales como la evaluacioacuten de la estabilidad fiacutesica en la formulacioacuten de formas de dosificacioacuten de liacutequidos o en estudios de preformulacioacuten de disentildeos de faacutermacos (Bhattachar et al 2006) El nuacutemero de faacutermacos poco solubles en agua es muy alto lo que provoca problemas importantes para el disentildeo de formas de dosificacioacuten de liacutequidos por la disminucioacuten de la biodisponibilidad La mezcla de disolventes puede emplearse para mejorar la solubilidad en el agua (Yalkowsky y Roseman 1985 Li A 1988 Li et al 1999 Yalkowsky 2012) Los datos de mezclas de disolventes tambieacuten han servido para probar los modelos de prediccioacuten para solutos no polares en las mezclas de disolventes no acuosas (Jouyban y Acree 2005) Las mezclas acuosas son de particular intereacutes para la industria farmaceacuteutica (Jouyban 2008) para predecir la solubilidad de los faacutermacos en mezclas de agua co-disolventes El anaacutelisis de la compensacioacuten de entalpiacutea-entropiacutea constituye una herramienta uacutetil para identificar cambios en el mecanismo de la accioacuten de co-disolvente (Bustamante y Bustamante 1996 Romero et al 1996 Bustamante et al 1998) El cambio de las magnitudes termodinaacutemicas con la composicioacuten disolvente se ha vinculado a los cambios

del mecanismo que controla la accioacuten de co-disolvente (Martiacutenez et al 2001 Bustamante et al 2002 Pentildea et al 2009) La compensacioacuten de entalpiacutea-entropiacutea se ha observado en procesos bioloacutegicos y quiacutemicos (Bamford et al 2002 Wolfenden 2003) Las relaciones generalmente son lineales y se obtuvieron representando la entalpiacutea de disolucioacuten (H2

S) frente a la entropiacutea de disolucioacuten (S2

S) estimada a partir de rectas de VantacuteHoff (Tomlinson 1983 Gilli et al 1994) Sin embargo Krug et al (1976) mostraron que este tipo de rectas soacutelo pueden reflejar una compensacioacuten estadiacutestica en lugar de un efecto de compensacioacuten quiacutemica verdadera porque los errores de la pendiente y de la intercepcioacuten de las estimaciones estaacuten correlacionados Los errores no se correlacionan cuando se trazan los valores de H2

S frente a los ΔGS Los valores obtenidos en la media harmoacutenica de la temperatura experimental (Thm) El meacutetodo de Krug ha sido aplicado en varios trabajos para estudiar el efecto de la temperatura en la solubilidad en el efecto de absorcioacuten del material de almidoacuten (McMinn et al 2005) o en el estudio de las fuerzas conductoras de la solubilidad en agua de ciertos compuestos ioacutenicos (Leung et al 2008) Mediante este procedimiento (Bustamante y Bustamante 1996) encontraron por primera vez una compensacioacuten de entalpiacutea-entropiacutea de la solubilidad de una moleacutecula de un faacutermaco (fenacetina) en mezclas acuosas de agua-dioxano La relacioacuten era no lineal Posteriormente se encontraron nuevas relaciones de compensacioacuten no lineal para otros compuestos en mezclas de etanol-agua (Bustamante et al 2002 Jimeacutenez et al 2006 Pentildea et al 2009 Martiacutenez et al 2011) Los antiinflamatorios no esteroideos como el naproxeno y el ibuprofeno mostraron relaciones de compensacioacuten no lineal en las mezclas no acuosas de mezclas de etanol-propileno glicol con pendientes positivas y negativas respectivamente (Pacheco et al 2007) Nuestro equipo de investigacioacuten utiliza el anaacutelisis de una compensacioacuten de entropiacutea entalpiacutea en mezclas de disolventes con datos termodinaacutemicos obtenidos de la solubilidad experimental de moleacuteculas de faacutermacos de estructura quiacutemica distinta El objetivo es realizar un estudio sistemaacutetico (a) para comprobar si una indemnizacioacuten de entalpiacutea-entropiacutea es un efecto general de la solubilidad de los faacutermacos en las mezclas de disolventes y (b) para comprobar la utilidad de este tipo de anaacutelisis para detectar cambios en el mecanismo que controla la accioacuten co-disolvente El efecto compensatorio entalpiacutea-entropiacutea puede ser estudiado en campos tan variados de las ciencias farmaceacuteuticas como en teacutecnicas de HPLC para la descripcioacuten de la hidrofobicidad de mezclas de disolventes formacioacuten de complejos de inclusioacuten en medios acuosos y no acuosos (Smithrud 1990 Irving et al 1994) unioacuten a receptores (Spink et al 1994 Kato et al 1995 Perozzo 2004) o en la prediccioacuten de efectos de formacioacuten de complejos y liposomas (Tomlinson 1983) Las relaciones extratermodinaacutemicas se pueden expresar en forma de relaciones lineales aunque tambieacuten no lineales y se ha confirmado en un cierto nuacutemero de procesos (Krug et al 1976 Tomlinson 1983 Smithrud y Diederich 1990 Irwin et al 1994 Spink et al 1994) Esta relacioacuten se ha utilizado para diferenciar mecanismos de interaccioacuten y recientemente se estaacute aplicando en el aacuterea de investigacioacuten sobre solubilidad de faacutermacos Las mezclas disolventes se utilizan en formulacioacuten de medicamentos y en operaciones baacutesicas para estudiar la solubilidad En nuestro laboratorio se encontroacute una compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea para varios faacutermacos en mezclas disolventes (Bustamante et al 1995a Bustamante y Bustamante 1996 Bustamante et al 1998 Pentildea et al 2009) sin precedentes en la bibliografiacutea La acetanilida paracetamol fenacetina y aacutecido nalidiacutexico presentan relaciones de compensacioacuten no lineales

en mezclas disolventes de dioxano y agua (Bustamante y Bustamante 1996 Bustamante et al 1998) Por su parte el paracetamol (Bustamante et al 1996) y la sulfametoxipiridacina (Bustamante y Escalera 1995b) tambieacuten siguen relaciones similares en mezclas de etanol-agua y en un intervalo de polaridad mayor en agua-etanol y etanol-acetato de etilo la fenacetina aacutecido saliciacutelico y probenecid (Pentildea et al 2009) el aacutecido nifluacutemico y la cafeiacutena (Bustamante et al 2002) o la indometacina (Martiacutenez et al 2011) Estas investigaciones corroboran una relacioacuten general que puede permitir identificar los mecanismos dominantes de la accioacuten co-disolvente que en uacuteltimo teacutermino podriacutea proporcionar predicciones aplicables a formulacioacuten de faacutermacos 222 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea en mezclas co-disolventes Las aplicaciones del efecto compensatorio tienen especial intereacutes en el estudio de las relaciones termodinaacutemicas en relacioacuten al efecto co-disolvente en mezclas de varios disolventes de polaridad variable Martiacutenez et al (2011) reflejan esta utilidad para la solubilidad de la indometacina en el sistema cosolvente agua-etanol y etanol-acetato de etilo Estudios similares han sido realizados para el ibuprofeno y el naproxeno (Pacheco et al 2007) en mezclas etanol-propilenglicol y agua-propilenglicol (Manrique et al 2008) y para el ketoprofeno (Gantiva amp Martiacutenez 2010) en mezclas agua-propilenglicol Las magnitudes termodinaacutemicas de intereacutes entalpiacutea de disolucioacuten (ΔHS

2) y entropiacutea de disolucioacuten (ΔSS

2) se obtienen a partir de las pendientes y ordenadas en el origen de graacuteficas de Vant Hoff entre el logaritmo neperiano de la solubilidad lnX2 y 1T-1Thm utilizando la media armoacutenica de la temperatura de estudio Thm expresada en kelvin La pendiente y la ordenada en el origen se calculan a partir de la ecuacioacuten de Vanrsquot Hoff

2 Ec III6

La ecuacioacuten de Vanacutet Hoff se puede expresar como la ecuacioacuten de una recta con la forma y= ax +b en la que LnX2 seriacutea la variable dependiente (y) y la temperatura (1T) seriacutea la variable independiente (x) a = -H R =pendiente y por uacuteltimo b = constante = ordenada en el origen Esta ecuacioacuten quedariacutea representada en la Figura IV1 Por tanto

ΔH2S = - [pendiente] times R Ec IV13

S = [ordenada en el origen] times R Ec IV14

Para poder calcular S lo hacemos cuando la temperatura es igual cero luego H seraacute igualmente cero y se asume que no se produce intercambio de calor

lnX2 = -H

1 + cte

lnX2 = cte Ordenada en el origen Ec IV15

Como puede observarse en la Figura IV1 cuando 1T = 0 el valor de lnX2 es constante y se corresponde con la ordenada en el origen (b) La relacioacuten entre la solubilidad y la energiacutea libre viene expresado por la siguiente ecuacioacuten G2 = H2 -T S2 = - RT lnX2 Ec III4 La ecuacioacuten III4 mantiene que X2 es una constante de equilibrio y como tal se relaciona con la energiacutea libre (G) y si la energiacutea libre disminuye se produce el proceso de disolucioacuten X2 es una constante que en las graacuteficas de Vanacutet Hoff se corresponde a la ordenada en el origen ΔG2 = -ordenada x RT Ec IV16 De igual manera para el caacutelculo de la entropiacutea en disoluciones ideales G2 = H2 -T S2 = - RT lnX2

-T S2 = - RT lnX2

La variacioacuten de la entropiacutea viene dada por la siguiente ecuacioacuten en disoluciones ideales

S2 = R lnX2 EcIV17 Si X2 es una constante que corresponde a la ordenada en el origen

ΔS2 = [ordenada en el origen] times R EcIV14

Sin embargo existen numerosas sustancias en los que no existe una relacioacuten lineal entre temperatura y solubilidad (Escalera et al 2003 Bustamante et al 1996) Obtenemos graacuteficas de Vant Hoff no lineales e indican cambios importantes en la capacidad caloriacutefica (Cp) Grant (1984) definioacute un polinomio que permite el caacutelculo de la solubilidad en aquellos solutos que no muestran un comportamiento lineal en la relacioacuten temperatura-solubilidad lnX2 = -aRT + bR lnT + c EcIV18

lnX2 1T = 0

Fig IV1 Representacioacuten de las graacuteficas de Vanrsquot Hoff

En la que a b y c son los coeficientes de regresioacuten calculados Con este polinomio los autores tratan de encontrar mayor precisioacuten en la determinacioacuten de los paraacutemetros termodinaacutemicos Freed (2011) introduce un modelo a partir del estudio de dilucioacuten de un gas en el que la ecuacioacuten de la recta se convierte en una ecuacioacuten cuadraacutetica en la que se calcula ΔG

EcIV19

En donde la variable independiente seriacutea β y corresponderiacutea a un factor de proporcionalidad de la temperatura denominado temperatura de compensacioacuten (β = 1kT siendo k la constante de equilibrio de la reaccioacuten) φp representa la solubilidad en concentraciones aditivas (φp = ln(SS0)) y las constantes a b y c seriacutean las constantes del sistema siendo T0 = -cb Desde el punto de vista del soluto el proceso de disolucioacuten se puede desglosar en tres fases (Garzoacuten amp Martiacutenez 2004) Soluto(soacutelido) rarr Soluto(liacutequido) rarr Soluto(disolucioacuten) Seguacuten esta idea el balance termodinaacutemico del proceso de disolucioacuten se puede dividir en tres fases

a) La primera fase relativa a los cambios en la estructura del soluto en la que se determinan las funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten b) Una segunda fase en la que el soluto se incorpora al disolvente en la que se determinan las funciones de mezcla c) En la tercera fase las funciones termodinaacutemicas de transferencia se determinan para establecer la migracioacuten de las contribuciones termodinaacutemicas del solvente maacutes polar al menos polar

Cada una de estas fases posee sus propias funciones termodinaacutemicas como se ha sentildealado en el capiacutetulo III Las funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten vienen representadas por el caacutelculo del calor aparente de solucioacuten (ΔH2

S) Este paraacutemetro se define como la suma de la entalpiacutea de fusioacuten y de la entalpiacutea de mezcla como se puede deducir por la ecuacioacuten IV5

ΔH2S = ΔH2

F + ΔH2M Ec IV20

El caacutelculo de ΔH2

S se puede realizar teoacutericamente a traveacutes de las graacuteficas de Vanacutet Hoff en donde ΔHS seraacute la pendiente en la representacioacuten graacutefica lnX2 frente a (1T ndash 1Thm) para un rango de temperaturas dado seguacuten la ecuacioacuten siguiente

Ec IV21

Las funciones termodinaacutemicas de mezcla son la entalpiacutea y la entropiacutea de mezcla (ΔH2

M y ΔS2M respectivamente) y vienen definidas por la ecuacioacuten IV24 de forma que

su caacutelculo se efectuacutea por simple diferencia ΔH2

M = ΔH2S - ΔH2

F Ec IV22 Y de igual forma para la entropiacutea de mezcla ΔS2

M = ΔS2S - ΔS2

F Ec IV23 Las funciones termodinaacutemicas de transferencia son una medida de los cambios de los valores termodinaacutemicos en funcioacuten de los cambios de polaridad del sistema disolvente El caacutelculo de estos valores se realiza por la diferencia de la entalpiacutea yo entropiacutea de mezcla del porcentaje de mezcla maacutes polar y el porcentaje de mezcla menos polar El coacutemputo de la contribucioacuten entalpiacutea-entropiacutea se puede expresar en porcentaje (Perlovich 2004) para cada funcioacuten termodinaacutemica seguacuten la ecuacioacuten siguiente

EcIV24

Y de igual forma para la contribucioacuten entroacutepica

EcIV25

23 Discusioacuten sobre el fenoacutemeno compensatorio Utilidades El efecto de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea es un fenoacutemeno ampliamente estudiado y discutido y actualmente todaviacutea no existe un consenso entre los diferentes autores sobre cuaacutel seriacutea el mecanismo por el que a menudo se encuentra una relacioacuten lineal entre entalpiacutea y entropiacutea con una energiacutea libre de Gibbs cercana a cero A pesar de la falta de conformidad de una teoriacutea comuacuten que permita esclarecer el mecanismo que da lugar a este efecto si existe numerosa bibliografiacutea en donde el fenoacutemeno compensatorio aparece con frecuencia en campos tan variados como en la formacioacuten complejos de DNA-ligandos (Breslauer et al 1987 Qu et al 2003) o complejos proteicos (Eftink et al 1983) interacciones faacutermaco-receptor (Gilli et al 1994 Todorova y Schwarz 2008) en cromatografiacutea (Melander et al 2002 Miyabe 2009) formacioacuten de micelas (Lee 1995) o en poliacutemeros (Safonov et al 2002) Como se sentildeala el efecto compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea ha sido muy estudiado son varios los autores que imputan la relacioacuten lineal entre el volumen estructural y los cambios en la entalpiacutea a un verdadero efecto compensatorio Bustamante et al (1995 1998) encuentran correlacioacuten entalpiacutea-entropiacutea en distintas disoluciones de faacutermacos en solventes de diversa polaridad analizando las aportaciones a los valores termodinaacutemicos de la polaridad del medio o de la capacidad de las sustancias por formar enlaces

Borsarelli y Braslvsky (1998) estudiaron la variacioacuten de la entalpiacutea y entropiacutea (volumen estructural) en varios complejos moleculares con nuacutemero creciente de grupos capaces de formar enlaces de hidroacutegeno en comparacioacuten con compuestos salicados Se observoacute que las moleacuteculas con grupos formadores de enlaces de hidroacutegeno presentaban mayor volumen estructural y mayor variacioacuten entaacutelpica que los compuestos carentes de estos grupos por lo que este efecto se atribuye a un verdadero efecto compensatorio Esto es cierto pues en general este efecto se observa con mayor facilidad en aquellas moleacuteculas que poseen grupos capaces de formar enlaces de hidroacutegeno (Borsarelli y Braslavsky 1998) Grudwald (1995) observa efectos de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea que ocurren en procesos bioloacutegicos como en las membranas proteicas o en la unioacuten de aminoaacutecidos en ambos casos con un gran nuacutemero de elementos formadores de enlaces de hidroacutegeno El efecto hidrofoacutebico tambieacuten tiene una importante influencia en los valores de las magnitudes termodinaacutemicas dado que se produce ruptura de enlaces de hidroacutegeno con la consiguiente liberacioacuten de energiacutea y una reordenacioacuten de los grupos apolares Este efecto cobra especial importancia en el caso de las proteiacutenas en las que dada su compleja naturaleza y la necesidad que presentan de un cambio conformacional en funcioacuten de las distintas situaciones bioloacutegicas las variaciones en las contribuciones termodinaacutemicas seraacuten intensas y complejas Sturtvant (1977) encuentra un verdadero efecto compensatorio en el caso de la unioacuten de la enzima ldquogliceraldehido-3-fosfatodeshidrogenasardquo con su sustrato NAD+ en el que se encuentra que ΔG adquiere un valor casi constante y atribuye esta situacioacuten al equilibrio creado entre el efecto hidrofoacutebico y las vibraciones intramoleculares Algunos autores niegan la existencia de este fenoacutemeno compensatorio Cornish-Bowden (2002) aduce que la extrapolacioacuten de la recta para el caacutelculo de los termodinaacutemicos a valores infinitos de temperatura pierde significancia estadiacutestica como se aprecia en la Figura IV1 y que en realidad se tratariacutea de la misma variable medida de dos formas distintas

Figura IV2 se aprecia que la extrapolacioacuten para calcular la ordenada en el origen que se corresponderiacutea a la solubilidad pierde significancia al aumentar la temperatura En la misma liacutenea Sharp (2001) cuestiona la existencia de este fenoacutemeno en el que este efecto solo se observariacutea en pequentildeos rangos de temperatura y elabora un complejo mecanismo estadiacutestico en el que aunque no descarta la existencia de un fenoacutemeno extra-termodinaacutemico si cuestiona la probabilidad de encontrar un verdadero efecto compensatorio con las mediciones experimentales El hecho de que en algunos estudios se haya podido encontrar un verdadero efecto compensatorio y en otros casos pueda descartarse como un mero efecto estadiacutestico lleva a plantearse la posibilidad de que en realidad exista un fenoacutemeno compensatorio y otro efecto anti-compensatorio (Ford 2005) Ford examina las caracteriacutesticas termodinaacutemicas de una serie de disoluciones gaseosas y observa que en algunos casos se encuentra una fuerte correlacioacuten entalpiacutea-entropiacutea y en otros casos no concluyendo que la existencia de esta relacioacuten estariacutea asociada en gran medida con las caracteriacutesticas del disolvente de manera que los disolventes con menor nuacutemero de aacutetomos de carbono y maacutes de hidroacutegeno presentan mayor correlacioacuten En esta Memoria el anaacutelisis de compensacioacuten se aplica a la solubilidad de principios activos de estructura diversa en varios medios disolventes (agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano) para proponer una explicacioacuten general del mecanismo de accioacuten codisolvente

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Capiacutetulo VI Estimacioacuten teorica de la solubilidad

ESTIMACIOacuteN TEOacuteRICA DE LA SOLUBILIDAD Capiacutetulo V

Desde hace bastante tiempo en la literatura farmaceacuteutica y quiacutemica se han descrito diferentes meacutetodos para estimar la solubilidad de diferentes clases de solutos en mezclas codisolventes Algunos de estos meacutetodos han sido ampliamente desafiados recientemente frente a la solubilidad experimental de algunos principios activos en esta Memoria muchos de esos modelos han sido aplicados con los cuatro principios activos seleccionados y a continuacioacuten se describen ampliamente en este capiacutetulo

1 Conceptos teoacutericos 11 Estimacioacuten de la solubilidad en medio acuoso a partir del

coeficiente de reparto El agua por su naturaleza y sus caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas es un buen disolvente Debido a la polaridad de sus moleacuteculas es capaz de establecer interacciones de tipo fuerzas de van der Waals Ademaacutes es idoacutenea para actuar como aceptor o donador de protones dependiendo de la naturaleza del soluto y establecer puentes de hidroacutegeno A la hora de determinar la solubilidad en agua hay que distinguir entre electrolitos fuertes o sustancias ioacutenicas y electrolitos deacutebiles La gran mayoriacutea de principios activos son electrolitos deacutebiles o ldquono electrolitosrdquo y su solubilidad dependeraacute maacutes de una variedad de factores como la entropiacutea la estructura quiacutemica y la formacioacuten de enlaces intermoleculares (Yalkowsky y Valvani 1980) El coeficiente de reparto K expresa la capacidad de un soluto de distribuirse en dos fases distintas e inmiscibles siendo una de las fases la acuosa y la otra la lipiacutedica El coeficiente de reparto es importante no soacutelo en solubilidad sino tambieacuten en relaciones estructura-actividad porque simula la distribucioacuten de un principio activo entre una fase acuosa y una biofase o membrana bioloacutegica Aunque el coeficiente de reparto puede ser tan variado como distintas pueden ser las mezclas de fases el maacutes utilizado es el coeficiente de reparto octanol-agua KOW que fue determinado para la mayoriacutea de las sustancias y se calcula de la siguiente manera

Ec V1 En la que Kow es el coeficiente de reparto octanol-agua Co es la concentracioacuten de soluto en octanol y Ca es la concentracioacuten de soluto en la fase acuosa Yalkowsky y Valvani (1980) establecieron una relacioacuten teoacuterica entre el coeficiente de reparto octanol-agua y la solubilidad molar del soluto en agua (Sw) Esta ecuacioacuten de calcula la solubilidad molar del faacutermaco en agua utilizando el coeficiente de reparto octanol-agua y el punto de fusioacuten del principio activo

Donde Sw es la solubilidad del soluto en agua ∆S2F en la entropiacutea de fusioacuten del soluto

TF es la temperatura de fusioacuten del soluto R la constante de los gases T la temperatura en grados absolutos y Kow el coeficiente de reparto octanol-agua En resumen se debe indicar que se utiliza el logaritmo del coeficiente de reparto para indicar la solubilidad de numerosos faacutermacos y disolventes de modo que las sustancias maacutes lipoacuteficas tienen valores mayores log Kow A continuacioacuten en el siguiente resumen se puede observar coacutemo los compuestos maacutes lipoacutefilos son los menos soluble como ocurre con el diclofenaco y generalmente su punto de fusioacuten PF es proporcional al coeficiente de reparto sin embargo hay excepciones con

algunos principios activos como el naproxeno que siendo maacutes hidroacutefilo (log kow =318) que el ibuprofeno (log kow =35) es menos soluble por su PF FAacuteRMACO LOG K O W SO PF

Diclofenaco 440 8 176 Ibuprofeno 350 380 76 Naproxeno 318 70 155 Ketoprofeno 312 700 94

12 Estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad de sustancias ioacutenicas Ecuacioacuten de Henderson-Hasselbach

Las soluciones de electrolitos se caracterizan porque en ellas los solutos se disocian en especies ioacutenicas cargadas eleacutectricamente es decir son capaces de conducir la electricidad Cuando los solutos se ionizan totalmente incluso en soluciones diluidas estamos hablando de electrolitos fuertes Los electrolitos fuertes suelen ser especies bastante solubles y su solubilidad se calcula a partir de la constante de solubilidad Kps

AB [A+] + [B-] Ec V3a Kps = [A+] [B-] Ec V3b Kps = X X = X2 Ec V3c

La concentracioacuten (X) expresa la solubilidad del soluto Normalmente el caacutelculo de la solubilidad a partir del producto de las concentraciones de las especies ioacutenicas se utiliza para sales poco solubles La constante Kps se denomina tambieacuten producto de solubilidad esta tabulado para la mayoriacutea de las sustancias y es constante porque se presupone una concentracioacuten de iones en disolucioacuten mucho menor que el soacutelido no disuelto En las soluciones ioacutenicas compuestas por electrolitos fuertes se establecen interacciones ioacuten-ioacuten e ioacuten-disolvente La actividad de cada componente estaacute relacionada con la concentracioacuten y el coeficiente de actividad de este

a2 = 2 X2 Ec V4

En la que a2 es la actividad del componente el coeficiente de actividad y X la concentracioacuten Sin embargo la mayoriacutea de los principios activos son electrolitos deacutebiles esto es no se disocian en su totalidad sino que se encuentran parcialmente disociados en disolucioacuten La solubilidad seraacute entonces la suma de la concentracioacuten de las partes disociadas y la solubilidad de las especies no disociadas (S0) S = S0 + [A-] EcV5

En los electrolitos deacutebiles la concentracioacuten de las especies disociadas estaraacute condicionada en gran medida por el pH Si tenemos en cuenta la EcV5 la solubilidad en un aacutecido deacutebil se expresa

y para electrolitos deacutebiles baacutesicos

A una temperatura de 25ordm C la solubilidad de un electrolito deacutebil se puede calcular a partir de la ecuacioacuten de Yalkwosky (EcV2) Como se ha dicho cambios de pH pueden ocasionar cambios en la solubilidad Las disoluciones reguladoras de pH son capaces de salvar cambios draacutesticos de pH cuando se antildeaden cantidades de aacutecidos o bases Las disoluciones reguladoras de pH se utilizan mucho en Farmacia ya que evitan estos cambios de pH Estas disoluciones consisten en la mezcla de un aacutecido o base deacutebil con su correspondiente sal es decir una base o aacutecido conjugado En las disoluciones reguladoras la ecuacioacuten de Henderson-Hasselbach permite calcular el pH de un medio a partir de los valores de pKa y de las concentraciones de equilibrio del aacutecido o la base y respectivo aacutecido o base conjugada Los valores de la concentracioacuten de aacutecido y su sal sustituyen los teacuterminos S y S0 de las ecuaciones V6 y V7

Ec V8 o bien para una solucioacuten reguladora de una base deacutebil

Ec V9 Estas ecuaciones son bastante uacutetiles ya que permiten predecir el pH por encima o debajo del cual un principio activo precipitaraacute seguacuten su naturaleza aacutecida o baacutesica y el pH del medio Hay que tener en cuenta que los principios activos son moleacuteculas grandes que poseen varios grupos funcionales que pueden ionizarse y rodearse de iones de carga contraria Por tanto en una misma moleacutecula puede haber varias zonas con distintas caracteriacutesticas lo que confiere complejidad al proceso de disolucioacuten de principios activos

13 Caacutelculo de la solubilidad en medicamentos no polares Ecuacioacuten de Hildebrand y el paraacutemetro de solubilidad

Los estudios de solubilidad constituyen un factor determinante a la hora de optimizar y desarrollar los procesos tecnoloacutegicos durante las etapas de preformulacioacuten La mayoriacutea de los principios activos son de naturaleza semipolar o no polar por lo que se disolveraacuten mejor en disolventes o mezclas de disolventes de polaridad media 131 Ecuacioacuten de Hildebrand

La solubilidad en faacutermacos poco polares puede determinarse a partir de meacutetodos semiempiacutericos como el de Hildebrand y Scott (1950) que se detalla maacutes adelante y que se basa en el concepto de disolucioacuten regular En una disolucioacuten regular las moleacuteculas se disponen con una ordenacioacuten aleatoria sin orientacioacuten especifica y no hay efectos quiacutemicos como enlaces de hidroacutegeno La entropiacutea de mezcla seraacute entonces como en una disolucioacuten ideal sin embargo la entalpiacutea de mezcla no es igual a cero sino que debido las diferencias entre las fuerzas intermoleculares del soluto y del disolvente se desprenderaacute calor durante el proceso es decir es un proceso exoteacutermico Hildebrand propuso la idea de que una moleacutecula seriacutea atraiacuteda de forma preferente por otra de similar presioacuten interna De esta manera cuanto maacutes parecida sea la presioacuten interna entre soluto y disolvente mayor seraacute su calor de mezcla se disminuye su volumen de mezcla y su miscibilidad seraacute mayor por tanto la solubilidad aumenta La ecuacioacuten de Hildebrand se expresa del siguiente modo

Los teacuterminos X2 y Xi2 corresponden respectivamente a la solubilidad real y a la solubilidad

ideal de soluto V2 es el volumen molar del soluto R es la constante de los gases y T la temperatura en Kelvin δ1 y δ2 son el paraacutemetro de solubilidad del disolvente y del soluto respectivamente Por uacuteltimo el teacutermino Φ1 se define como la fraccioacuten de volumen del disolvente y viene determinado por la expresioacuten

Φ1 = (1-X2) V1 (1-X2) V1 + X2 V2 EcV11

siendo V1 el volumen molar del disolvente Si reagrupamos teacuterminos

siendo U = V2Φ12RT El teacutermino (δ1 ndashδ2)

2 representa el proceso de mezcla de ambos El teacutermino U representa la relacioacuten V2Φ1

2RT y considera la formacioacuten de las cavidades en el disolvente y las interacciones soluto-disolvente

La ecuacioacuten de Hildebrand y Scott (1950) se puede aplicar a principios activos soacutelidos que se disuelven formando disoluciones regulares es uacutetil en disoluciones de principios activos no polares en disolventes apolares Sin embargo no todas las mezclas utilizadas forman soluciones regulares en donde predominan las fuerzas de dispersioacuten de London y no haya efectos quiacutemicos como los enlaces de hidroacutegeno sino que muchas de las preparaciones farmaceacuteuticas son principios activos semipolares disueltos en disolventes acuosos o mezclas de disolventes de polaridad media 132 El paraacutemetro de solubilidad

Uno de los teacuterminos maacutes importantes que introduce la ecuacioacuten de Hildebrand es el paraacutemetro de solubilidad (δ) El paraacutemetro de solubilidad da una idea de la lipofilia de la moleacutecula de manera que los valores maacutes altos se corresponden con moleacuteculas maacutes polares Seguacuten la ecuacioacuten de Hildebrand (Ec V10) cuanto maacutes cercanos esteacuten los paraacutemetros de solubilidad del soluto y del disolvente es decir maacutes proacutexima seraacute su naturaleza y maacutes oacuteptima seraacute la solubilidad entre ambos De acuerdo con la ecuacioacuten de Hildebrand cuando 1 = 2 el segundo teacutermino es igual a cero y la solubilidad es maacutexima igual a la ideal El paraacutemetro de solubilidad del soluto (δ2) se define como la densidad de energiacutea cohesiva es decir como la atraccioacuten que una moleacutecula sufre respecto a las de su misma especie El paraacutemetro de solubilidad se puede calcular a partir de la energiacutea interna del cristal U El paraacutemetro de solubilidad del disolvente (δ1) se expresa (Barton 1991)

Ec V13 en la que U corresponde a la medida de la variacioacuten de la energiacutea molar de vaporizacioacuten V el volumen molar H la entalpiacutea de vaporizacioacuten Paruta et al (1962) encontraron una relacioacuten lineal entre el paraacutemetro de solubilidad y la constante dieleacutectrica que es maacutes faacutecil de determinar En otro estudio de la solubilidad de pares ioacutenicos en disolventes orgaacutenicos se encontroacute buena correlacioacuten entre log S y δ (Martin et al 1982) De esta forma el conocimiento del paraacutemetro de solubilidad del soluto tiene especial aplicacioacuten en la formulacioacuten de medicamentos pues proveeraacute informacioacuten acerca de la afinidad y compatibilidad entre el soluto y los disolventes y excipientes (Hancock et al 1997 Pentildea et al 2006) Hay diferentes meacutetodos que permiten el caacutelculo de los paraacutemetros de solubilidad Uno de los maacutes directos es el que permite calcular este paraacutemetro a partir de H (Ec V13) que se calcula experimentalmente utilizando la teacutecnica de calorimetriacutea diferencial de barrido (DSC)

2 Estimacioacuten teoacuterica de la solubilidad en mezclas de disolventes

21 Modificacioacuten de la ecuacioacuten de Hildebrand

Debido a que la ecuacioacuten de Hildebrand (Hildebrand y Scott 1950) no resulta aplicable a la mayoriacutea de las disoluciones con intereacutes farmaceacuteutico se desarrollaron modificaciones al meacutetodo que permiten el caacutelculo de la solubilidad en disoluciones no regulares Martin et al (1981) estudiaron los perfiles de solubilidad de la teobromina teofilina y cafeiacutena en mezclas binarias de dioxano - formamida agua - polietilenglicol 400 y glicerina - propilenglicol utilizando el meacutetodo ampliado de Hildebrand-Scatchard 211 Modelo de Martin et al (1979) Meacutetodo de Hildebrand ampliado

Martin et al (1979) modificaron la ecuacioacuten de Hildebrand para calcular la solubilidad de principios activos semipolares en mezclas de disolventes polares La ecuacioacuten modificada es la siguiente

log (X2iX2) = log α2 = U (δ1

2 + δ22 ndash 2 W) Ec V14

Ec V15 Martin et al (1979) antildeaden el teacutermino W que asume las desviaciones de la media geomeacutetrica en el producto δ1 δ2 y es un factor que tiene en cuenta las interacciones soluto-disolvente como las fuerzas de Van der Waals

W = K (δ1 δ2) Ec V16

El teacutermino K seriacutea una constante de proporcionalidad que asume la desviacioacuten de la media geomeacutetrica del producto δ1 δ2 Martin et al (1980) y Adjei et al (1980) sugieren el caacutelculo de W a partir del paraacutemetro de solubilidad mediante el empleo de un polinomio en grado n

W = Co + C1δ1 + C2δ12 + C3δ1

3 + + Cnδ1n Ec V17

En general este meacutetodo produce buenos resultados y las diferencias encontradas entre la solubilidad empiacuterica y la experimental puede variar entre 1-30

2121 Modificacioacuten del modelo de Martin

Bustamante et al (1993) utilizaron un meacutetodo para predecir la solubilidad introduciendo un nuevo teacutermino que tiene en cuenta las desviaciones debido a las diferencias de tamantildeo entre las partiacuteculas de soluto y las del disolvente

RT lnα2 = V2 Φ

2 (δ12 + δ2

2 -2WF) + RT (ln (V2V1) + 1 - (V2V1)) Ec V18

donde V1 y V2 corresponden a los voluacutemenes molares del disolvente y soluto respectivamente WF es un teacutermino similar al de la ecuacioacuten V16 pero se le antildeade el subiacutendice F porque los valores numeacutericos de WF no se corresponden con los de W

Reagrupando teacuterminos

RT lnα2 = V2 Φ

2 (δ12 + δ2

2 -2WF) + RT (ln (V2V1) + 1 - (V2V1)) Ec V19 RT lnα2 - (ln (V2V1) + 1 ndash ((V2V1) V2 Φ1

2) = (δ12 + δ2

2 -2WF) Ec V20 Si definimos el teacutermino B como

B = RT (lnα2 - (ln (V2V1)) + 1 - (V2V1) V2 Φ1

2 Ec V21

B = δ12 + δ2

2 -2WF Ec V22

Despejando WF

WF = δ12 + δ2

2 - B 2 Ec V23

De manera similar a la ecuacioacuten V16 el teacutermino B se puede calcular como una ecuacioacuten polinoacutemica en grado n

B = Co + C1δ1 + C2δ12 + C3δ1

3 + + Cnδ1n Ec V24

Bustamante et al (1993) observaron que se puede establecer una relacioacuten directa entre el paraacutemetro de solubilidad y la solubilidad mediante la ecuacioacuten siguiente

lnX2 = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + C3δ13 + + Cnδ1

n Ec V25

La EcV25 tiene la ventaja de permitir el caacutelculo de la solubilidad de una forma directa conociendo uacutenicamente los paraacutemetros de solubilidad de cada uno de los componentes y sus concentraciones 212 Aproximacioacuten de Williams y Amidon

Estos autores consideran el termino W utilizado por Martin et al (1979) en su ampliacioacuten de la ecuacioacuten de Hildebrand como un teacutermino difiacutecil de definir de forma independiente y requiere el previo caacutelculo de otros valores necesarios tales como la entalpiacutea y la temperatura de fusioacuten el volumen molar y el paraacutemetro de solubilidad para poder aplicar su ecuacioacuten El modelo propuesto por estos autores desglosa la solubilidad en tres tipos de contribuciones la solubilidad pura de cada componente la interaccioacuten soluto-soluto y la interaccioacuten soluto-solvente considerando este uacuteltimo como una mezcla de dos o maacutes disolventes (Williams et al 1984ab) Los autores proponen varias ecuaciones en funcioacuten de los componentes del sistema sean eacutestos un soluto y un disolvente o un soluto y varios solventes La ecuacioacuten siguiente describe el modelo para la determinacioacuten de la solubilidad para un sistema de mezcla etanol-agua (Williams et al 1984ab)

lnXs2m = ẑ1 lnXs

21 + ẑ3 lnXs23 ndash A1-3 ẑ1 ẑ3 (2 ẑ1 -1)(q2q1) + A1-3 2 ẑ1

2 ẑ3 (q2q1) + C2 ẑ1 ẑ3 Ec V26

Los subiacutendices 1 2 y 3 indican agua soluto y etanol respectivamente Xs

2m es la solubilidad del soluto en la mezcla Xs

21 y Xs23 la solubilidad ideal del soluto en agua y etanol ẑ la

fraccioacuten de volumen de cada componente q el volumen molar de cada componente A una constante del modelo celulada matemaacuteticamente que viene dada por la interaccioacuten entre los solventes y C2 corresponde a una constante del modelo que describe la interaccioacuten soluto-disolvente

22 Paraacutemetros de solubilidad parciales Como se ha visto anteriormente la solubilidad depende de varios factores y para el caacutelculo de la solubilidad habraacuten de tenerse en cuenta las contribuciones que aportan el propio soluto el disolvente y la destruccioacuten formacioacuten del enlace El paraacutemetro de solubilidad como definioacute Hildebrand mide el aporte a la solubilidad de la densidad energiacutea cohesiva Esta densidad de energiacutea cohesiva es debida a interacciones deacutebiles que se establecen en la disolucioacuten Posteriormente el paraacutemetro de solubilidad se dividioacute en la contribucioacuten de varios paraacutemetros parciales a fin de que se puedan aplicar a sistemas polares Han sido varios los autores que han propuesto la divisioacuten del paraacutemetro de solubilidad en paraacutemetros de solubilidad parciales Algunos de estos paraacutemetros se definen a continuacioacuten

221 Paraacutemetros de cohesioacuten polar - no polar

Small (1953) define el teacutermino energiacutea molar cohesiva como la energiacutea necesaria para romper los enlaces intermoleculares que se establecen en un mol de liacutequido Propone para el caacutelculo de la densidad de energiacutea cohesiva varias posibilidades en funcioacuten de su naturaleza polar-apolar Si el disolvente es apolar o deacutebilmente polar capaz de formar dipolos Small suma al paraacutemetro de solubilidad el teacutermino ε que representa otro paraacutemetro que asume la energiacutea de la interaccioacuten dipolo-dipolo De esta forma si a la EcV13 se le suma este teacutermino se obtendraacute la siguiente ecuacioacuten

U1V1 = δ12 + ε1

2T Ec V27 en la que U1 es la energiacutea interna del soluto V1 su volumen molar y T la temperatura

Si el disolvente es polar capaz de formar enlaces de hidroacutegeno la contribucioacuten a la solubilidad es maacutes patente e introduce dos paraacutemetros ( y ) que miden la capacidad de donacioacuten y aceptacioacuten de protones respectivamente y determinara la contribucioacuten a la solubilidad en el caacutelculo de la energiacutea de mezcla (HM)

ΔHM = φ1φ2 (σ1 - σ2) (τ1 - τ2) Ec V28

en la que φ1φ2 son las fracciones de volumen de disolvente y soluto respectivamente

222 Paraacutemetros de Hansen

Crowley et al (1966) fueron los primeros en sugerir un modelo con tres paraacutemetros de solubilidad para asumir las fuerzas intermoleculares micro para el momento dipolar y γ para los enlaces de hidrogeno Es un modelo que da maacutes precisioacuten en la prediccioacuten de la solubilidad Pero quizaacute fue Hansen (1967) el que consiguioacute una aproximacioacuten maacutes exacta para el caacutelculo de los paraacutemetros de solubilidad Hansen (1967) subdivide el paraacutemetro de solubilidad estableciendo la suma de tres contribuciones parciales de tal forma que

δT2 = EV =

E hpd Ec V29

en la que ΔE es la energiacutea de vaporizacioacuten del compuesto ΔEd es la energiacutea cohesiva molar de dispersioacuten ΔEp es la energiacutea cohesiva molar polar ΔEh es la energiacutea cohesiva molar de enlaces de hidroacutegeno y V es el volumen molar del compuesto La ecuacioacuten V29 se puede resumir en la siguiente expresioacuten

δT2 = δd

2 + δp2 + δh

2 Ec V30 en la que δT seriacutea el paraacutemetro de solubilidad total que viene definido por la suma de los paraacutemetros de solubilidad parciales dispersioacuten (δd) polar (δp) y enlace de hidroacutegeno (δh) Parece ser que el enlace de hidroacutegeno es el paraacutemetro que maacutes interviene en la solubilidad y por tanto δh debe ser el paraacutemetro parcial que maacutes aporta al caacutelculo de δT

Posteriores estudios verifican y ampliacutean la idoneidad de la aplicacioacuten de los paraacutemetros de solubilidad parciales en la determinacioacuten de la solubilidad de determinadas sustancias (Wu et al 1982 Barra et al 1997 Bustamante et al 1998a 1998b 2005) Sin embargo este modelo presenta limitaciones los paraacutemetros de solubilidad parciales de Hansen no pueden utilizarse para predecir la solubilidad de moleacuteculas complejas o de alto peso molecular y tienen difiacutecil aplicacioacuten en disoluciones de electrolitos 223 Paraacutemetros de Karger

Karger et al (1976) consideraron el paraacutemetro parcial de enlace de hidrogeno (δh) como el producto de los paraacutemetros δa y δb siendo estos el paraacutemetro parcial aacutecido y baacutesico respectivamente en funcioacuten de su capacidad de aceptar o donar protones De esta manera el caacutelculo del paraacutemetro de solubilidad seriacutea

2 = δd2 + 2 δin δd + δo

2 + 2 δa δb Ec V31 en la que δd es el paraacutemetro de solubilidad de dispersioacuten δin es el paraacutemetro de solubilidad de induccioacuten δo es el paraacutemetro de solubilidad de orientacioacuten δa y δb los paraacutemetros de solubilidad parciales aacutecido y baacutesico respectivamente y δT es el paraacutemetro de solubilidad total siendo este la suma de las contribuciones de los paraacutemetros de solubilidad parciales Se considera δd

2 la contribucioacuten de las fuerzas de dispersioacuten 2 δin δd + δo2 las fuerzas de

induccioacuten de dipolo y orientacioacuten respectivamente Considerando la contribucioacuten de los enlaces de hidroacutegeno como aceptor-donador de protones se supone

2= 2 δin δd + δo2 Ec V32

Se resume

δT2 = δd

2 + δp2 + + 2 δa δb Ec V33

Este modelo de paraacutemetros de solubilidad parciales ha dado buenos resultados en la prediccioacuten de la solubilidad de principios activos tales como la sulfadiazina y sulfametoxipiracina en mezclas disolventes de diferente polaridad (Bustamante et al 1989 1993) y en la determinacioacuten de paraacutemetros de solubilidad en disolventes puros (Bustamante et al 1998a 1998b 2000 Barra et al 2000 Pentildea et al 2000)

23 Modelos de prediccioacuten para sustancias con comportamiento camaleoacutenico

Al estudiar los perfiles de solubilidad de ciertas sustancias se puede encontrar que algunos principios activos presentan un uacutenico pico o maacuteximo de solubilidad y otros pueden presentar dos maacuteximos de solubilidad Hoy (1970) es el primero en observar la presencia de dos maacuteximos atribuye este comportamiento a aquellas sustancias que son capaces de establecer interacciones intermoleculares tanto en medios polares como en medios no polares adaptando sus estructuras seguacuten el medio que les rodea A este comportamiento lo denominoacute caraacutecter camaleoacutenico de las sustancias que lo presentan Maacutes adelante Bustamante et al (1994) estudiaron el caraacutecter camaleoacutenico que presentan un grupo de sulfonamidas y propusieron un nuevo modelo de prediccioacuten de la solubilidad en sustancias que muestran dos maacuteximos de solubilidad basaacutendose en las premisas sobre el paraacutemetro de solubilidad de Karger (1976) anteriormente descrito La ecuacioacuten que propusieron permitioacute predecir curvas de solubilidad con dos maacuteximos

ln X2 = C0 + C1 δ1 + C2 δ12 + C3 δ1a + C4 δ1b + C5 δ1a δ1b Ec V34

en la que X2 es la fraccioacuten molar del soluto δ1 es el paraacutemetro de solubilidad total de Hildebrand δ1a y δ1b son los paraacutemetros parciales de solubilidad aacutecido y baacutesico de Karger respectivamente y C0 - C5 son las constantes del modelo

Siguiendo el planteamiento de modelos capaces de predecir curvas con dos maacuteximos de solubilidad Jouyban-Gharamaleki (1997) presentaron una aproximacioacuten de la ecuacioacuten de Bustamante (Ec V34)

ln Xm = ƒalnXa + ƒblnXb + ƒclnXc + B1ƒ

a2ƒb + B2ƒaƒb + B3ƒc2 ƒb + B4ƒc

Ec V35 en la que B0-B4 son las constantes del modelo y ƒa ƒb y ƒc son las fracciones de volumen de los solventes a b y c respectivamente Este modelo presenta mayor precisioacuten y predictibilidad que el modelo anterior como se demuestra en el capiacutetulo IX de la presente Memoria

Este autor junto a otros colaboradores ha seguido modificando su modelo de prediccioacuten (Ec V34) y en 2002 introdujeron un nuevo modelo de prediccioacuten de solubilidad para principios activos que presentan un comportamiento camaleoacutenico en un sistema binario (1 y 2) y en donde la temperatura es tenida en consideracioacuten La ecuacioacuten para cada sistema binario de disolventes es la siguiente (Jouyban et al 2002)

lnX2 = ƒ1lnX1T + ƒ2 lnX2T + J1(ƒ1ƒ2T) + J2(ƒ1

2 ƒ2T ) Ec V36 en la que lnXmT lnX1T y lnX2T es la solubilidad del sistema binario a una Temperatura T y en los disolventes puros 1 y 2 respectivamente ƒ1 y ƒ2 son las fracciones de volumen de los disolventes respectivamente y J1 y J2 son las constantes del modelo

24 Otros modelos de prediccioacuten Machatha et al (2004) introdujeron un modelo preciso de prediccioacuten de solubilidad El modelo utiliza ecuaciones logariacutetmicas donde se considera la desviacioacuten del comportamiento lineal del perfil de solubilidad de una sustancia En este estudio se determina el perfil de solubilidad de 51 sustancias en mezclas agua-etanol y se obtiene un modelo paraboacutelico de prediccioacuten de la solubilidad

log SM = log Sagua + a fc (1+b fc + c fc

2 ) Ec V37

en la que log SM es la solubilidad de la mezcla log Sagua la solubilidad de la sustancia en agua fc la fraccioacuten de cosolvente y a b y c son las constantes del modelo En la literatura actual podemos ademaacutes describir otros modelos de prediccioacuten como el propuesto por Vargas et al (2007) estos autores presentan uno de los modelos maacutes simples para estimar la solubilidad en mezclas codisolvente-agua Este sencillo modelo se basa en la regla de la mezcla algebraica de faacutermacos no polares en una mezcla binaria

log X2 = ƒ log Xcosolv+ (1 minusƒ) log Xagua Ec V38 en la que X2 es la solubilidad calculada en la mezcla cosolvente considerada Xcosolv la solubilidad en el cosolvente puro Xagua la solubilidad en agua pura y ƒ la fraccioacuten volumeacutetrica del cosolvente en la mezcla libre de soluto La ecuacioacuten V38 es una forma praacutectica del modelo logariacutetmico-lineal desarrollado por Yalkowsky y Roseman (1981)

logS2 = log Sagua + σ ƒ Ec V39 en la que S2 y Sagua son las solubilidades en la mezcla cosolvente y en el agua respectivamente y σ es el factor de potencia codisolvente-solubilizante del sistema soluto-solvente El teacutermino σ de la ecuacioacuten V38 ha sido correlacionado con diferentes iacutendices de polaridad de los solventes tales como el coeficiente de reparto octanol-agua (logKow) el paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand y las tensiones interfaciales entre otros (Rubino y Yalkowsky 1987) Estos investigadores encontraron desviaciones para diferentes solutos sugirieron que las interacciones cosolvente-agua son las principales responsables de estos comportamientos Fue asiacute como plantearon que los codisolventes pueden interactuar con el agua mediante dos mecanismos

El agua se coloca alrededor de las porciones apolares del codisolvente esto es el efecto de la hidratacioacuten hidrofoacutebica Puesto que dicho fenoacutemeno depende de la capacidad del agua de formar uniones cohesivas con otras moleacuteculas de agua es de

esperar que este tipo de interaccioacuten sea predominante a bajas concentraciones de cosolvente en las cuales se tiene presente un exceso de moleacuteculas de agua

El agua interacciona mediante enlaces de hidroacutegeno con alcoholes de cadena corta eacutestos pueden aumentar la estructuracioacuten del agua a traveacutes de esos enlaces en adicioacuten a lo conseguido por el efecto hidrofoacutebico

Por lo que Jouyban et al (2006a) propusieron una nueva ecuacioacuten a fin de tener en cuenta esas desviaciones

log X2 = ƒ log Xcosolv+ (1 minusƒ) log Xagua + ƒ (1 minusƒ) T

ffJ ))1((

Ec V40 en la que T es la temperatura absoluta y J son los respectivos coeficientes con un significado teoacuterico importante puesto que son funcioacuten de las energiacuteas de interaccioacuten entre dos y tres cuerpos que describen las atracciones entre las diferentes moleacuteculas en solucioacuten La Ec V39 es asimismo una derivacioacuten de la ecuacioacuten originalmente propuesta por Redlich y Kister (1948) Su desarrollo asiacute como su significado han sido descritos previamente en la literatura (Acree 1992 Jouyban-Gharamaleki et al 1999)

log X2-mix = ƒ log X2-cosolv+ (1 minusƒ) log X2-agua + factor JA Ec V41 Recientemente Jouyban y Acree (2006b) mediante anaacutelisis de regresioacuten procesaron los valores de solubilidad hallados en la literatura para diferentes faacutermacos (expresados en fraccioacuten molar) frente a la Ec V39 obteniendo una nueva expresioacuten en la cual se evaluacutea el significado de las constantes del modelo mediante la prueba t de Student siendo estas constantes estadiacutesticamente significativas con p lt 005

25 Prediccioacuten de la solubilidad a partir del coeficiente de reparto Desde que Hildebrand expuso su ecuacioacuten aplicable fundamentalmente al caacutelculo de la solubilidad de sustancias no polares se han realizado diversas aportaciones a esta ecuacioacuten para tratar de ampliar el caacutelculo de la solubilidad al maacuteximo nuacutemero de solutos y disolventes posibles Los nuevos meacutetodos para predecir la solubilidad utilizan modelos estadiacutesticos que incluyen caacutelculos matemaacuteticos complejos Algunos de estos meacutetodos son el modelo UNIFAC (UNIversal Funcional Activity Coeficient) COSMO SAC (COnductor-like a Screening MOdel Segment Activity Coefficient) y NRTL SAC (Nonrandom Two liquid Segment Activity Coefficient) Todos ellos basan su prediccioacuten en el caacutelculo previo del coeficiente de reparto El pionero es el meacutetodo UNIQUAC (Abrams y Prausnitz 1975) que considera que para la determinacioacuten de la solubilidad en un sistema deben aunarse conceptos como el de la energiacutea latente contenida en las uniones del liacutequido y las contribuciones a la solubilidad por parte de cada segmento en los que estaacute dividida la estructura del liacutequido Este meacutetodo requiere caacutelculos matemaacuteticos complejos A partir de las consideraciones matemaacuteticas de este meacutetodo surge uno nuevo denominado UNIFAC

El meacutetodo UNIFAC (Fredenslund 1975) es un meacutetodo semiempiacuterico que basa su prediccioacuten en el caacutelculo del coeficiente de reparto a partir de las interacciones entre las estructura de los grupos funcionales de las moleacuteculas que intervienen El coeficiente de actividad se divide en la suma de las contribuciones de varios segmentos a la solubilidad

Ec V42

en la que y son las contribuciones residuales y combinatorias al coeficiente de actividad respectivamente y pueden ser calculados matemaacuteticamente La solubilidad seraacute calculada posteriormente con la ecuacioacuten siguiente

Ec V43 en la que Xi

SAT es la solubilidad del componente i a saturacioacuten ∆SF es la variacioacuten de la entropiacutea de fusioacuten R la constante de los gases Tm Tes la Temperatura y γi

SAT es la contribucioacuten a concentracioacuten saturada del coeficiente de actividad del componente i Este meacutetodo presenta como limitacioacuten que no es aplicable a electrolitos y resulta complejo su estudio en moleacuteculas con muchos grupos funcionales

El meacutetodo COSMO SAC (Lin y Sandler 2002) tambieacuten se basa en la contribucioacuten de la carga de los grupos funcionales y la solvatacioacuten de las moleacuteculas Introduce un paraacutemetro sigma que representa la distribucioacuten de la densidad superficial de la carga en la moleacutecula En este modelo el caacutelculo del coeficiente de actividad se produce a traveacutes de la suma de las contribuciones de los segmentos el segmento de la energiacutea libre de la formacioacuten de enlaces del soluto y el segmento de la energiacutea libre debida a la formacioacuten de las cavidades

Ec V44

en la que γiS es el coeficiente de actividad para el soluto ΔGiS y ΔGii son la energiacutea libre de solvatacioacuten de soluto y disolvente respectivamente y γSG

iS es un paraacutemetro que mide la contribucioacuten del coeficiente de actividad debido a formacioacuten de cavidades A pesar de ello este meacutetodo simplifica los caacutelculos matemaacuteticos del modelo UNIFAC En el modelo NRTL-SAC (Chen et al 2004) los segmentos del coeficiente de actividad se definen en funcioacuten de las caracteriacutesticas de las especies quiacutemicas encontramos un segmento hidrofoacutebico otro polar y un uacuteltimo segmento hidrofiacutelico Al igual que el meacutetodo UNIFAC y COSMO-SAC divide al coeficiente de actividad en la suma de las contribuciones de varios segmentos y su caacutelculo es a traveacutes de la ecuacioacuten V42 Este meacutetodo permite la prediccioacuten de la solubilidad en moleacuteculas complejas y electrolitos en un amplio nuacutemero de solventes y son varios los estudios que lo utilizan con muy buenos resultados (Mota et al 2009)

3 Referencias bibliograacuteficas Abrams DS Prausnitz JM Statistical thermodynamics of liquid mixtures a new expression for the excess Gibbs energy of partly or completely miscible systems AIChE J 1975 21(1)116-128 Acree Jr WE Mathematical representation of thermodynamic properties Part 2 Derivation of the combined nearly ideal binary solvent (NIBS)Redlich-Kister mathematical representation from a two-body and three-body interactional mixing mode Thermochim Acta 1992 198 (1)71-79 Adjei A Newburger J Martin A Extended Hildebrand Approach solubility of caffeine in dioxane-water mixtures J Pharm Sci 1980 69(6)659-661 Barra J Lescure F Doelker E Bustamante P The expanded Hansen approach to solubility parameters Paracetamol and citric acid in individual solvents J Pharm Pharmacol 1997 49644-651 Barra J Pentildea MA Bustamante P Proposition of group molar constants for sodium to calculate the partial solubility parameters of sodium salts using the van Krevelen group contribution method Eur J Pharm Sci 2000 10(2)153-161 Barton AFM Handbook of solubility parameters and other cohesion parameters Second Edition 1991 Bustamante P Escalera B Martin A Selleacutes E Predicting the solubility of sulfamethoxypyridazine in individual solvents I Calculating partial solubility parameters J Pharm Sci 1989 78 567-573 Bustamante P Escalera B Martin A Selleacutes E A modification of the extended Hildebrand Approach to predict the solubility of structurally related drugs in solvent mixtures J Pharm Pharmacol 1993 45253-257 Bustamante P Ochoa R Reillo A Escalera B Chameleonic effect of sulphanilamide and sulfamethazine in solvent mixtures Solubility curves with two maxima Chem Pharm Bull 1994 42(5) 1129-1133 Bustamante P Pentildea MA Barra J Partial solubility parameters of piroxicam and niflumic acid Int J Pharmaceutics 1998a 174141-150 Bustamante P Pentildea MA Barra J Partial-solubility parameters of naproxen and sodium diclofenac J Pharm Pharmacol 1998b 50 975-82 Bustamante P Pentildea MA Barra J The modified Hansen method to determine partial solubility parameters of drugs containing single hydrogen bonding group and their sodium derivatives Benzoic acidNa and ibuprofenNa Int J Pharm 2000 194 117-24 Bustamante P Navarro-Lupioacuten J Escalera B A new method to determine the partial solubility parameters of polymers from intrinsic viscosity Eur J Pharm Sci 2005 24 229-237

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Yalkowsky SH Roseman TJ Solubilization of drugs by cosolvents En Yalkowsky SH Editor Techniques of solubilization of drugs New York Marcel Dekker 1981

DESCRIPCIOacuteN FARMACOLOacuteGICA DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Capiacutetulo VI En este capiacutetulo se describen los principios activos seleccionados antiinflamatorios no esteroideos e hipourecimiantes Descripcioacuten Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicas Farmacocineacutetica Aplicaciones terapeacuteuticas Efectos adversos

1 Faacutermacos antiinflamatorios y analgeacutesicos

El hecho de que la incidencia de las afecciones que cursan con dolor e inflamacioacuten tales como enfermedades reumatoloacutegicas atrofias inflamatorias gotas y diferentes procesos dolorosos de caraacutecter croacutenico sea muy elevada hace que el uso de medicamentos analgeacutesicos y antiinflamatorios haya ido en aumento durante los uacuteltimos antildeos Solo en Espantildea durante los antildeos 1992 a 2007 el consumo de los AINEs arilpropionicos se incrementoacute de 6 a 28 DDD1000 habitantes es decir casi un 80 de aumento del consumo en 15 antildeos y en el caso del metamizol un 62 (datos del Ministerio de Sanidad y Poliacutetica Social y Agencia Espantildeola del Medicamento y Productos Sanitarios 2011) Los datos de consumo de faacutermacos antiinflamatorios (datos de facturacioacuten farmacia asistencial) durante el periodo de tiempo 2007-2010 se mantiene estable durante este periodo observaacutendose en algunos casos hasta un ligero descenso Sin embargo se encuentra un aumento en el nuacutemero de envases dispensados en el caso del alopurinol que alcanza un incremento del 14 y tambieacuten se encuentra el mismo valor un incremento del 14 en el consumo de metamizol (datos del Ministerio de Sanidad y Poliacutetica Social y Agencia Espantildeola del Medicamento y Productos Sanitarios 2011) Las enfermedades reumatoloacutegicas engloban un amplio abanico de afecciones que cursan con dolor inflamacioacuten y en ocasiones con degeneracioacuten y deformacioacuten articular En muchos casos el tratamiento solo es sintomaacutetico La gota es una enfermedad que se asocia a altos niveles de aacutecido uacuterico en sangre (hiperuricemia) y que como consecuencia de estos pueden dar lugar a la formacioacuten de cristales de urato principalmente en articulaciones lo que se traduce en un proceso inflamatorio y doloroso que puede llegar a ser muy intenso Esta enfermedad tiene un componente geneacutetico aunque existen factores que pueden fomentar su aparicioacuten como la obesidad diabetes o enfermedades renales (Bleyer y Hart 2006) Baumal y Broder (1968) y Gordon et al (1969) estudiaron la posibilidad de que la respuesta antiinflamatoria en gota y enfermedades reumatoides pudiera estar asociada a la formacioacuten de un complejo antiacutegeno-anticuerpo que implican la liberacioacuten de otros factores activadores reumatoloacutegicos y desencadenan la inflamacioacuten y la enfermedad El tratamiento para estos procesos dependeraacute de cuaacutel sea su origen Asiacute enfermedades de tipo reumaacutetico que tienen como siacutentoma dolor croacutenico se trataran habitualmente con analgeacutesicos y antiinflamatorios En el caso de la gota los faacutermacos antiinflamatorios se utilizan para el tratamiento de las crisis agudas Los faacutermacos que reducen los niveles de aacutecido uacuterico (hipouricemiantes) y que ayudan a diluir los depoacutesitos de cristales ya formados bien inhibiendo la siacutentesis de aacutecido uacuterico (alopurinol) bien aumentando su excrecioacuten por orina (uricosuacutericos) se utilizan maacutes bien para el tratamiento croacutenico de la enfermedad en pacientes que tengan altos niveles de aacutecido uacuterico en sangre

11 AINEs (antiinflamatorios no esteroideos) Dentro de los medicamentos antiinflamatorios se encuentran una gran variedad de sustancias clasificados en familias clases subclases cada uno con sus caracteriacutesticas especiales indicaciones y efectos secundarios (Goodman y Gilman 2006) Uno de los tratamientos maacutes utilizados para las afecciones reumatoloacutegicas son los AINEs y entre ellos el que mejor balance riesgobeneficio presenta para este tipo de enfermedades es el naproxeno (Burmester et al 2010)

111 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicas Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) forman grupo variado y con gran diversidad quiacutemica de faacutermacos Su empleo aunque variacutea en funcioacuten del faacutermaco en cuestioacuten es principalmente como antiinflamatorio analgeacutesico y antipireacutetico ya que disminuyen los siacutentomas de la inflamacioacuten ayudan a mitigar el dolor y reducen la fiebre El teacutermino no-esteroideo se refiere a que los efectos cliacutenicos son similares a los de los corticoides pero no les acompantildean las consecuencias secundarias que caracterizan a los esteroides Los AINEs constituyen un grupo de antiinflamatorios de tipo no esteroideo y se utilizan entre otras acciones para prevenir los ataques agudos de gota Los antiinflamatorios no esteroideos actuacutean mediante la inhibicioacuten de los mediadores celulares que intervienen en el proceso de inflamacioacuten concretamente inhiben la actividad tanto de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y por lo tanto impiden la siacutentesis de prostaglandinas y tromboxanos lo que conlleva a la interrupcioacuten de la cascada de reacciones que da lugar al proceso de inflamacioacuten Existen AINE que son inhibidores selectivos de la COX-2 es decir su accioacuten fundamental tiene lugar principalmente sobre esta enzima Estos inhibidores selectivos son de uso preferente frente a aquellos que inhiben simultaacuteneamente la COX-1 en aquellos casos en los que haya que minimizar los efectos adversos pues se ha observado que los inhibidores selectivos producen menor prevalencia de hemorragias digestivas y uacutelceras Los antiinflamatorios no esteroideos se indican en la medicina humana para el alivio sintomaacutetico de procesos croacutenicos o agudos caracterizados por dolor e inflamacioacuten Entre los AINEs utilizados para prevenir ataques agudos de gota se encuentran la indometacina el naproxeno o el piroxicam La fenilbutazona ha sido descartada por su tendencia a producir agranulocitosis irreversible y alteraciones sanguiacuteneas (Cuthbert 1974) 112 Farmacocineacutetica

Los antiinflamatorios no esteroideos AINEs constituyen una extensa familia y cada uno de ellos tiene caracteriacutesticas que son propias de cada faacutermaco En esta Memoria se ha trabajado con el naproxeno soacutedico y el metamizol magneacutesico Los AINEs en general presentan efecto de primer paso hepaacutetico y son metabolizados por glucuronidacioacuten por la familia enzimaacutetica del citocromo P450 En general presentan buena biodisponibilidad (Tabla VI1) siendo algo menor en el diclofenaco y en el celecoxib La vida media variacutea de un AINE a otro siendo los oxicams y los inhibidores selectivos de la COX-2 los que mayor semivida presentan La unioacuten proteica es reversible por lo que el volumen de distribucioacuten esta comprometido El porcentaje de unioacuten a proteiacutenas se encuentra cercano al 90 con las notables excepciones del metamizol y del aacutecido saliciacutelico cuya unioacuten a proteiacutenas se situacutea en el 50 En general tienen una buena distribucioacuten por difusioacuten pasiva

pH dependiente asiacute como gran liposolubilidad La eliminacioacuten es fundamentalmente renal y en su mayoriacutea en forma de metabolitos A pesar de que la absorcioacuten de AINEs puede verse reducida con la ingesta de alimentos si se recomienda el consumo de estos con la administracioacuten del faacutermaco para minimizar los efectos adversos sobre la mucosa gaacutestrica

La Tabla VI1 muestra las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas de algunos de los AINEs maacutes utilizados

Tabla VI1 Caracteriacutesticas farmacocineacuteticas de los AINEs

Faacutermaco Biodisponibilidad

Vida media

Volumen de distribucioacuten

Unioacuten a proteiacutenas

Aclaramiento (mlkgmin)

Salicilatos

Aacutecido acetilsaliciacutelico gt80 025-030

015 49 93

Salicilato soacutedico 100 2-4 017 95 018 Paraaminofenoles

Paracetamol 75-90 15-3 095 lt20 5 Pirazolonas Metamizol gt90 6-9 020 40-60 -

Propifenazona gt90 1-15 - - - Aacutecidos propioacutenicos

Ibuprofeno gt80 2-3 015 99 075 Ketoprofeno 100 18 015 992 12 Naproxeno 99 14 016 99 013

Aacutecidos aceacuteticos Diclofenaco 54 1-6 017 995 42

Indometacina 90-100 4-6 029 90 14 Ketorolaco 80-100 7-8 021 992 05 Oxicams Meloxicam 89 20 - 995 0036 Piroxicam 100 30-60 015 99 0025

Inhibidores de la COX-2

Celecoxib 22-40 11 57 gt97 07 Etoricoxib 95-100 22 17 92 -

113 Aplicaciones terapeacuteuticas

Antiinflamatorio La mayoriacutea de los AINEs presentan actividad antiinflamatoria El proceso de inflamacioacuten puede estar desencadenado por diversos estiacutemulos en este proceso intervienen una serie de mediadores celulares en una reaccioacuten en cadena que tienen por objeto iniciar el proceso de inflamacioacuten Este proceso inflamatorio constituye un mecanismo de defensa ante determinados patoacutegenos aunque a veces este proceso puede prolongarse en el tiempo sin ninguacuten beneficio manifiesto

Analgeacutesico La mayoriacutea de los AINEs tienen tambieacuten efecto analgeacutesico y resultan especialmente eficaces en procesos que cursan con dolor leve o moderado e inflamacioacuten como en artritis reumatoide gota dolores postoperatorios o postraumaacuteticos dismenorreas y coacutelico nefriacutetico y biliar

Antipireacutetico La fiebre puede ocurrir como consecuencia de un proceso de infeccioacuten inflamacioacuten lesioacuten tisular o cualquier otra patologiacutea Los AINEs tienen efecto sobre el centro termorregulador en el hipotaacutelamo que es el responsable de que se produzca un desequilibrio entre la produccioacuten y peacuterdida de calor Ademaacutes producen vasodilatacioacuten perifeacuterica y aumentan la sudoracioacuten lo que favorece la peacuterdida de calor

Uricosuacuterico Esta accioacuten uricosuacuterica solo se encuentra presente en algunos AINEs y en ciertas dosis (Daskalopoulou et al 2005) y se debe a una inhibicioacuten en la resorcioacuten tubular del aacutecido uacuterico Este efecto sumado a la accioacuten antiinflamatoria y analgeacutesica de los AINEs constituye una eleccioacuten adecuada en la terapia de antigotosos En el caso de los salicilatos y a pesar de su accioacuten uricosuacuterica no se recomienda su uso en el tratamiento de la gota debido a la necesidad de realizar ajustes de dosis para dicha accioacuten y por su antagonismo con otros uricosuacutericos como la sulfinpirazona y el probenecib (Yuuml et al 1963)

114 Efectos adversos

Gastrointestinales El principal efecto adverso son los gastrointestinales que se

suelen presentar con cierta frecuencia y tienen una intensidad variable Los siacutentomas de caraacutecter leve son pirosis dispepsia gastritis dolor diarrea y estrentildeimiento Los siacutentomas de caraacutecter grave son ulceraciones o erosiones de la mucosa gaacutestrica o duodenal que pueden llegar incluso a dar lugar a perforaciones y que se observan en mayor medida en aquellos casos donde el tratamiento se prolonga durante maacutes de tres meses

Renales Pueden producirse perturbaciones en la funcioacuten renal especialmente en aquellos pacientes con alteraciones cardiacuteacas o renales Estos efectos se relacionan con la inhibicioacuten de la siacutentesis de prostaglandinas Se observa una reduccioacuten en la funcioacuten renal retencioacuten de iones y alteracioacuten por tanto del equilibrio electroliacutetico y edema Un uso prolongado de los AINEs puede dar lugar a toxicidad renal croacutenica

Hipersensibilidad Son reacciones raras (1-2 de los pacientes) y pueden ser de varios tipos como rinitis aleacutergica edema erupciones urticaria asma bronquial o shock anafilaacutectico

Reacciones hematoloacutegicas Se producen como consecuencia del bloqueo de la siacutentesis de prostaglandinas endoacutegenas y tromboxano antiagregante plaquetario lo que conduce a riesgo de hemorragia Tambieacuten pueden relacionarse con efectos de tipo inmunitario que pueden inducir agranulocitosis (frecuente en algunos AINEs) anemia aplaacutesica trombicitopenia y anemia hemoliacutetica

12 Metamizol (dipirona) y naproxeno 121 Metamizol o dipirona

El metamizol [(2 ndash fenil - 15 ndash dimetil ndash 3 ndash oxo - 23 ndash dihidro - 1 H -pirazol- 4- yl) metilamino] metanosulfonato magneacutesico es un antiinflamatorio no esteroideo (Figura VI1) perteneciente a la familia de la pirazolonas aunque su accioacuten antiinflamatoria no es tan importante como la de otros faacutermacos AINEs

Fig VI1 Estructura quiacutemica del metamizol magneacutesico ( C13H16N3O4SMg)

Sin embargo si tiene un importante papel como analgeacutesico especialmente en dolores viscerales (Florez 2003) y tiene pocas repercusiones digestivas por su buena tolerancia digestiva El metamizol ha sido retirado del mercado en paiacuteses como EEUU o algunos paiacuteses europeos debido al riesgo de causar agranulocitosis irreversible Algunos estudios sugieren que determinadas poblaciones tienen mayor riesgo de sufrir este efecto adverso (Meacuterida et al 2009) sin embargo los datos epidemioloacutegicos sugieren que el riesgo global es pequentildeo y en Espantildea su uso estaacute muy extendido

1211 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicas Se utiliza como antiteacutermico y analgeacutesico en dolores leves y moderados y es especialmente eficaz para dolores agudos o tipo coacutelico al producir un cierto relajamiento de la musculatura lisa Como se ha comentado anteriormente el metamizol pertenece al grupo de los AINEs por lo que su mecanismo de accioacuten es similar a estos es decir inhibe la enzima ciclooxigenasa (COX) pero es una inhibicioacuten no competitiva por lo que tiene menos efectos adversos a nivel de mucosa gaacutestrica

1212 Farmacocineacutetica Tiene una buena absorcioacuten viacutea oral alcanzando niveles maacuteximos entre 1-15 h Se hidroliza raacutepidamente en metabolitos inactivos y tiene una semivida entre 2-4 h aunque parece ser que aumenta con la edad Su eliminacioacuten es hepaacutetica 1213 Aplicaciones terapeacuteuticas Se utiliza principalmente como analgeacutesico ya que tiene un poder analgeacutesico superior al paracetamol y comparable al aacutecido acetilsaliciacutelico pero produce menos efectos lesivos sobre la mucosa gaacutestrica y no produce complicaciones hemorraacutegicas Tambieacuten se utiliza como antiteacutermico especialmente en aquellos casos en que la fiebre no responda a otros antiteacutermicos

1214 Efectos adversos Aunque el efecto adverso maacutes temido del metamizol son las complicaciones hematoloacutegicas como la agranulocitosis o la anemia aplaacutesica la incidencia global de casos es baja (Vargas et al 1999) aunque si es cierto que presenta mayor riesgo en comparacioacuten con otros AINEs En su uso croacutenico puede producir alteraciones renales A altas dosis puede producir convulsiones coma paro respiratorio y cuadros de insuficiencia hepaacutetica

122 Naproxeno soacutedico

El naproxeno (aacutecido (S) - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) propanoico) es un AINE de uso general (Figura VI2) perteneciente a la familia de los derivados arilpropioacutenicos y uso se extiende a procesos inflamatorios dolores de leves a moderados y tambieacuten como antipireacutetico la fiebre la inflamacioacuten y la rigidez provocados por afecciones como la osteoartritis la artritis reumatoide la artritis psoriaacutesica la espondilitis anquilosante diversas lesiones la tendinitis y la bursitis y en el tratamiento de la dismenorrea primaria y los calambres menstruales Tiene como ventaja su elevada potencia y su moderada tolerancia Como sal soacutedica el naproxeno soacutedico se absorbe maacutes raacutepidamente en el tracto gastrointestinal

Fig VI2 Estructura quiacutemica del naproxeno (C14H14O3)

1221 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicas

Es antipireacutetico antiinflamatorio y analgeacutesico para dolores moderados e intensos Al igual que el metamizol actuacutea impidiendo la siacutentesis de prostaglandinas al inhibir la enzima ciclooxigenasa de forma competitiva e irreversible 1222 Farmacocineacutetica

Formulada en su forma de sal soacutedica se absorbe maacutes raacutepidamente en el tracto gastrointestinal Tiene una vida media larga debido a que se une en gran medida a la albumina llegando hasta 12 h de vida media Aunque esta unioacuten es saturable por lo que no existe relacioacuten proporcional entre dosis administrada y concentraciones plasmaacuteticas

Su uso maacutes extendido es para el tratamiento de alteraciones musculo-esqueleacuteticas que cursan con procesos de dolor e inflamacioacuten

Sus principales efectos adversos como en otros AINEs son los trastornos gastrointestinales Ademaacutes puede producir fotosensibilizacioacuten

2 Faacutermacos hipouricemiantes

21 Alopurinol Aunque el alopurinol (4 H - Pirazolo [34 - d] Pirimidin ndash 4 - ona 15 dihidro) se disentildeoacute como antineoplaacutesico (Figura VI3) se descartoacute para este uso por ser ineficaz para tal uso pero si se aprecioacute su efecto hipouricemiante por ser sustrato de la xantina-oxidasa Actualmente se utiliza para el tratamiento croacutenico de la gota pero resulta ineficaz tambieacuten para el tratamiento de crisis agudas

Fig VI3 Estructura quiacutemica del alopurinol (C5H4N4O)

211 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicas El alopurinol se emplea como agente reductor de los niveles de aacutecido uacuterico al inhibir las fases finales en la biosiacutentesis de dicho metabolito El alopurinol es un anaacutelogo de la hipoxantina que junto con su principal metabolito la aloxantina (u oxipurinol) constituyen un sustrato para la enzima xantina oxidasa que cataliza la oxidacioacuten de hipoxantina a xantina y de xantina a aacutecido uacuterico El alopurinol o su metabolito compiten con el sustrato hipoxantina y al unirse a esta enzima produce la inhibicioacuten de la misma reduciendo los niveles de aacutecido uacuterico en sangre y en orina

212 Farmacocineacutetica Buena absorcioacuten por viacutea oral con una muy buena biodisponibilidad del 80 Tiene buena distribucioacuten y no se une a proteiacutenas plasmaacuteticas Se metaboliza por oxidacioacuten en su principal metabolito el oxipurinol Alcanza su maacuteximo nivel en plasma entre 1-2 h y a las 5 h lo alcanza el oxipurinol El alopurinol se elimina viacutea renal y por heces y el oxipurinol tiene una vida media maacutes larga entre 18-21 h debido a que sufre resorcioacuten tubular

Tratamiento eficaz contra la hiperuricemia primaria puede ser utilizada en

concomitancia con alguacuten uricosuacuterico para reducir los niveles de aacutecido uacuterico Profilaacutectico para la formacioacuten de caacutelculos en pacientes con leucemia o linfomas Tratamiento de hiperuricemias iatrogenias oacute provocadas por ciertos medicamentos

como las tiazidas

Otras indicaciones menos conocidas del alopurinol son uso en algunas alteraciones cutaacuteneas (Tsai et al 2010) o para reducir los efectos adversos en pacientes que presentan altos niveles de uricemia asociados a fallos cardiacuteacos Diferentes estudios (Thanassoulis et al 2010 Akhondzadeh et al 2005) muestran que ademaacutes resulta eficaz como coadyudante en el tratamiento de esquizofrenia que no responde a los tratamientos habituales

214 Efectos adversos En general el alopurinol es bien tolerado y las reacciones adversas son raras y poco frecuentes El principal efecto adverso son las reacciones de hipersensibilidad como erupciones cutaacuteneas prurito leucopenia transitoria pudiendo complicarse con erupciones descamativas fiebre eosinofilia y alteraciones renales y hepaacuteticas Otras reacciones esporaacutedicas pueden ser molestias gastrointestinales disfunciones hepaacuteticas cefalea somnolencia y sensacioacuten metaacutelica en la boca

22 Probenecid

El probenecid (aacutecido 4 - (dipropilsulfamoil) benzoico) es un faacutermaco uricosuacuterico (Figura VI4) es decir eacutestos producen un aumento de la excrecioacuten renal del aacutecido uacuterico por la orina reduciendo las concentraciones plasmaacuteticas del mismo El probenecid es capaz de inhibir por completo la excrecioacuten renal de ciertas drogas aumentando asiacute su concentracioacuten en el plasma sanguiacuteneo prolongando la accioacuten farmacoloacutegica de eacutestos

Fig IV4 Estructura quiacutemica del probenecid (C13H19NO4S) 221 Mecanismo de accioacuten y acciones farmacoloacutegicas El probenecib tiene su efecto farmacoloacutegico a nivel renal produce la inhibicioacuten de la secrecioacuten de faacutermacos y sus metabolitos principalmente de origen aacutecido disminuyendo las concentraciones de estos en orina y aumentaacutendolas en plasma La accioacuten uricosuacuterica del probenecib se debe al aumento de la excrecioacuten del aacutecido uacuterico al bloquear la resorcioacuten tubular de este 222 Farmacocineacutetica Tiene su concentracioacuten maacutexima a las 4 h aproximadamente Se une en gran porcentaje a proteiacutenas plasmaacuteticas (albuacutemina) Su metabolismo en hiacutegado por conjugacioacuten y oxidacioacuten da lugar a diversos metabolitos que tambieacuten poseen cierta actividad uricosuacuterica (Israili et al 1972) Su vida media variacutea entre las 5 y las 8 h dependiendo de la dosis administrada aunque la fraccioacuten activa sufre procesos de secrecioacuten en el tuacutebulo proximal

223 Aplicaciones terapeacuteuticas El probenecib fue inicialmente sintetizado para maximizar la biodisponibilidad de ciertos medicamentos concretamente la penicilina (Butler 2005) al disminuir la secrecioacuten tubular de dicho antibioacutetico y aumentar por tanto sus niveles en plasma durante maacutes tiempo Este efecto se puede extender ademaacutes a ciertos faacutermacos de naturaleza aacutecida y sus metabolitos como el metotrexato clofibrato y AINEs como indometacina naproxeno y ketoprofeno Esto sin embargo puede ocasionar interacciones en el caso de medicamentos donde no se busca aumentar los niveles plasmaacuteticos (Perel et al 1969) El probenecib muestra en cambio un efecto de inhibicioacuten de la resorcioacuten tubular del aacutecido uacuterico y facilita la eliminacioacuten del metabolito activo del alopurinol que habraacute que tener en cuenta si administra juntos en el tratamiento de la gota aunque la combinacioacuten de ambos da buenos resultados en el tratamiento de la hiperuricemia (Stocker et al 2008) Se ha observado que con los salicilatos el efecto uricosuacuterico del probenecib disminuye (Yuuml et al 1963) Sin embargo su uso para el tratamiento de la gota no es frecuente debido a la tendencia del probenecib a producir caacutelculos de aacutecido uacuterico Tambieacuten parece que actuacutea en otros niveles donde se produce transporte activo de aacutecidos orgaacutenicos como el liacutequido cefalorraquiacutedeo o incluso en la bilis 224 Efectos adversos A altas dosis el probenecib produce alteraciones gastrointestinales Tambieacuten puede producir reacciones de hipersensibilidad en particular a nivel cutaacuteneo Una sobredosificacioacuten de probenecib puede inducir convulsiones nerviosas y muerte por insuficiencia respiratoria En algunos casos se han observado anemia hemoliacutetica anemia aplaacutesica siacutendrome nefroacutetico y necrosis hepaacutetica Tambieacuten se han descrito mareos anemia y polaquiuria

23 Otros faacutermacos para tratamiento de la gota Otros uricosuacutericos empleados en el tratamiento de la gota aunque con menor frecuencia y en ocasiones asociados a otro tratamiento antigotoso son la benzbromarona y la sulfinpirazona La primera debe su efecto a la inhibicioacuten del intercambio de aniones-uratos en el tuacutebulo proximal (Dan et al 1990) impidiendo su resorcioacuten tubular y aumentando su excrecioacuten renal Se consiguen mejores resultados cuando se administra en combinacioacuten con el alopurinol Es particularmente eficaz en pacientes aquejados de gota con insuficiencia renal o que no toleran otros medicamentos La sulfinpirazona al igual que la brenzbromarona inhibe la resorcioacuten tubular del aacutecido uacuterico Se ha encontrado ademaacutes que posee un efecto hipoglucemiante Se administra en el tratamiento de la gota croacutenica aumentando la dosis paulatinamente hasta llegar a la adecuada en la que se consigue un oacuteptimo efecto antigotoso Se considera maacutes segura que la fenilbutazona ya que no se han observado alteraciones hematopoyeacuteticas

3 Referencias bibliograacuteficas Akhondzadeh S Safarcherati A Amini H Beneficial antipsychotic effects of allopurinol as add-on therapy for schizophrenia a double-blind randomized and placebo controlled trial Prog Neurophyshopharmacol Biol Psychiatry 2005 29(2)253-259 Baumal R Broder I Studies into the Ocurrence of soluble antigen-antibody complexes in disease III Rheumatoid arthritis and other human diseases Clin Exp Inmunol 1968 3 555-569 Bleyer AJ Hart TC Genetic factors associated with gout and hyperuricemia Adv Chronic Kidney Dis 2006 13(2) 124-130 Burmester G Lanas A Biasucci L Hermann M Lohmander S Olivieri I Scarpingato C Smolen J Stoevelaar H The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease opinions of a multidisciplinary European expert panel Ann Rheum Dis 2010 70(5)818-822 Butler D Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug Nature 2005438(7064) 3 Cuthbert MB Section 4 Adverse reactions to non-steroidal antireumatic drugs Curr Med Res Opin 1974 2(9)600-610 Dan T Koga H Uricosurics inhibit urate transporter in rat renal brush border membrane vesicles Eur J Pharmacol 1990 187303-312 Daskalopoulou SS Tzovaras V Mikhailidis BP Elisaf M Effect on serum uric acid levels of drug prescribed for indications others than treating hyperuricaemia Curr Pharm Des 2005 11 4161-4175 Datos del Ministerio de Sanidad y Poliacutetica Social y Agencia Espantildeola del Medicamento y Productos Sanitarios Utilizacioacuten de Antiinflamatorios no Esteroides (AINE) en Espantildea 1992-2006 Utilizacioacuten de analgeacutesicos no opiodes en Espantildea 1992-2006 Datos del Ministerio de Sanidad y Poliacutetica Social y Agencia Espantildeola del Medicamento y Productos Sanitarios Florez J Armijo JA Mediavilla A Farmacologiacutea Humana Editorial Mason 2003 4ordf Edicioacuten Goodman amp Gilman Las Bases farmacoloacutegicas de la terapeacuteutica Editorial Mc Graw Hill 2006 11ordf Edicioacuten Gordon DA Bell DA Baumal R and Broder I Studies into the Ocurrence of soluble antigen-antibody complexes in disease IV Correlation between the rheumatoid biologically active factor and the clinical features of rheumatoid arthritis Clin Exp Inmunol 1969 5(1)57-66 httpwwwaempsesprofHumanaobservatoriodocsAINEpdf

Israili H Perel JM Cunningham RF Dayton PG Yuuml TF Gutman AB Long KR Long RC Jr and Goldstein JH Metabolites of Probenecid Chemical Physical and Pharmacological studies J Med Chem 1972 15(7)709-713 Meacuterida R Faus F Poveda G Garciacutea A Agranulocitosis por metamizol un potencial problema en la poblacioacuten britaacutenica Rev Clin Esp 2009 209(4)176-9 Perel JM Dayton PG Snell MM Yuuml TF Gutman AB Studies of interactions among drug in man at the renal level probenecid and sulfinpyrazone Clin Pharmacol Ther 1969 10(6) 834-840 Stocker SL Williams KM McLachlan AJ Graham GG Day RO Pharmacokinetics and Pharmacodynamic interaction between alopurinol and Probenecid in healthy subjects Clin Pharmacokinet 2008 47(2)111-8 Thanassoulis G Brophy JM Richard H Pilote L Gout alopurinol use and heart failure outcomes Arch Intern Med 2010 170(15)1358-64 Tsai TF Yeh TY Allopurinol in Dermatology Am J Clin Dermatol 2010 11(4)225-32 Vargas J B Canto A Arcila H Morales J Vidal J Valle LJ Metamizol evaluacioacuten del riesgo para agranulocitos y anemia aplaacutesica Med Interna Mex 1999 15(1)6-10 Yuuml TS Dayton PG Gutman AB Mutual supression of the uricosuric effects of sulfinpyrazone and salycilate a study in interactions between drugs J Clin Invest 1963 42(8) 1330-1339

SECCIOacuteN CUARTA

PARTE EXPERIMENTAL

Capiacutetulo VII Material y metoacutedos

1 Material

MATERIAL Y METOacuteDOS

Capiacutetulo VII

En este capiacutetulo se realiza una descripcioacuten de los principios activos y reactivos empleados asiacute como de las teacutecnicas y dispositivos utilizados para el desarrollo de la presente Memoria

11 Disolventes

Los disolventes orgaacutenicos de calidad espectrofotomeacutetrica y agua han sido

Agua (H2O) bidestilada obtenida a traveacutes de equipos de obtencioacuten de agua purificada (veacutease dispositivos) Etanol 96 (CH3CH2OH) (Panreac) calidad para anaacutelisis Lote Nordm 0000137622 y Nordm 0000069886 Acetato de etilo (CH3COOCH2CH3) (Panreac) calidad para anaacutelisis Lote Nordm 132007431 Hexano 95 ((CH3(CH2)4CH3) (Panreac) calidad para anaacutelisis Lote Nordm 0000049606

En el capiacutetulo VIII se realizaraacute un anaacutelisis maacutes detallado de los disolventes orgaacutenicos empleados en la experimentacioacuten de esta Memoria

12 Principios activos objeto de estudio

Los principios activos utilizados para la realizacioacuten de esta Memoria han sido

Probenecid (Sigma) Lote Nordm 046K0093 Alopurinol facilitado por Laboratorios Normon Metamizol magneacutesico (Fagroacuten) Lote Nordm 0207404 Naproxeno soacutedico (Sigma) Lote Nordm 057K12511

En los capiacutetulos VI y VIII se ha realizado una descripcioacuten farmacoloacutegica y se realizaraacute una caracterizacioacuten de los principios activos empleados en la experimentacioacuten de esta Memoria

2 Dispositivos Los dispositivos utilizados durante la realizacioacuten de esta Memoria han sido Balanza de precisioacuten Mettler Toledo AG 245 Bantildeo termostatizado JP Selecta CD 3000542 Bantildeos termostatizados con agitacioacuten constante

HETO TB SH02100 plusmn 02oC HETO type SBD5 0-1 bio

Dedo friacuteo JP Selecta CD 3000395 Caloriacutemetro diferencial de Barrido

Mettler TA 4000 Centriacutefuga Nahita Centrifuge 2650 Equipo de purificacioacuten de agua Sistema de filtracioacuten Elixreg UV-10 filtros Millpore progardreg El proceso de purificacioacuten esta basado en una primera etapa de filtracioacuten fiacutesica una segunda etapa de eliminacioacuten de iones a traveacutes de osmosis inversa una tercera etapa que refuerza la anterior por resinas de intercambio ioacutenico y por uacuteltimo una fase de eliminacioacuten bacteriana a traveacutes de laacutemparas UV

Espectrofotoacutemetro infrarrojo por transformada de Fourier Spectrum 2000 spectrometer Perkin Elmer

Espectrofotoacutemetro ultravioleta visible Shimadzu UV-2101PC Thermo Scientific Evolution 300 UV-Visible

Estufas y hornos Selecta modelo 207 Trade Rayna Esindus MicropH Crisol La calibracioacuten del aparato se lleva a cabo con dos disoluciones patroacuten de fosfato potaacutesico y fosfato disoacutedico a pH= 702 y la otra constituida por ftalato aacutecido de potasio a pH = 400 Micropipetas

Kartell Pluripet 100-1000 microl Biohit proline 50-200 microl Eppendorf 200 microl

Microscopio oacuteptico con luz polarizada Olympus BX50 System Placa de calentamiento (HFS 91)

Reactivo de Karl-Fischer Laboratorios Merck Sistema de filtracioacuten Filtros de 25 mm de diaacutemetro de 02 m de tamantildeo de poro compatibles quiacutemicamente con los cuatro disolventes orgaacutenicos empleados Estos filtros de membrana se emplean para separar mecaacutenicamente las partiacuteculas en suspensioacuten en un fluido Consta de un portafiltros de entrada Luer-Lok de acero inoxidable y juntas de tefloacuten acoplado a una jeringa de vidrio de 50 ml Los filtros son se nylon (membranas hidrofilitas de polieacutetersulfona) contenidos en una carcasa acriacutelica de propileno Tienen un diaacutemetro externo de 33 cm y un diaacutemetro interno de 26 cm y un aacuterea de filtracioacuten de 45 cm2 pudiendo procesar hasta 200 ml de volumen liacutequido aunque el volumen maacuteximo contenido (excluyendo el aire) es de 01 ml Soportan una presioacuten maacutexima de 86 bar y una temperatura maacutexima de 45ordmC y su flujo medio a 25ordmC (en agua destilada) es de 92 mlmin

3 Meacutetodos

31 Meacutetodos de caracterizacioacuten fiacutesica y farmacoteacutecnica de materias primas

311 Determinacioacuten del calor molar de fusioacuten y temperatura de fusioacuten

El anaacutelisis teacutermico es el conjunto de teacutecnicas de anaacutelisis que estudian una determinada propiedad fiacutesica en funcioacuten de la temperatura o del tiempo Dependiendo de la propiedad que se mida se distinguen diferentes teacutecnicas entre las que destacan

DTASDTA (Anaacutelisis Teacutermico Diferencial) Estudia las variaciones de temperatura entre la muestra y una referencia en funcioacuten de la temperatura o del tiempo DSC (Calorimetriacutea Diferencial de Barrido) Estudia el calor que absorbe o desprende una muestra en funcioacuten de la temperatura o del tiempo TGA (Anaacutelisis Termogravimeacutetrico) Estudia la variacioacuten del peso de una muestra en funcioacuten de la temperatura o del tiempo TMA (Anaacutelisis Termomecaacutenico) Estudia las variaciones de longitud de una muestra en funcioacuten de la temperatura o del tiempo DMA (Anaacutelisis Dinamomecaacutenico) Estudia la viscoelasticidad de una muestra en funcioacuten de la temperatura o del tiempo TOA (Anaacutelisis Termo-oacuteptico) Estudia las transformaciones que sufre una muestra durante un calentamiento o enfriamiento mediante una observacioacuten oacuteptica

En la presente Memoria de ha utilizado la calorimetriacutea diferencial de barrido (Diferential Scanning Calorimetry DSC) La teacutecnica DSC mide calores y temperaturas de transicioacuten y reaccioacuten sometiendo la muestra y la referencia a un cambio programado constante y continuo de temperatura Los cambios fiacutesicos o quiacutemicos que dan lugar al intercambio de calor quedan reflejados (Willard et al 1991) en un termograma (curva de flujo caloriacutefico versus temperatura tiempo (ver figura) que muestran eventos endoteacutermicos (TF) cuando la muestra absorbe energiacutea los cambios de entalpiacutea son endoteacutermicos Ej Fusioacuten o vaporizacioacuten y eventos exoteacutermicos (TC) cuando la muestra desprende energiacutea los cambios de entalpiacutea son exoteacutermicos Ej cristalizacioacuten u oxidacioacuten

Fig VII1 Fotografiacutea del caloriacutemetro diferencial de barrido Metler TA 4000

El caloriacutemetro diferencial de barrido utilizado (Mettler TA 4000) consta de unos termopares de Au-AuPd que permiten determinar simultaacuteneamente la temperatura y la diferencia de temperatura entre dos crisoles de aluminio en los que se coloca la muestra (3 - 5 mg de principio activo) y la referencia ambas en caacutepsulas 40l de capacidad (Figura VII2) Los crisoles se sellan hermeacuteticamente generalmente para impedir la salida de muestra que pueda contaminar el horno El aluminio es un material totalmente inerte con la mayoriacutea de principios activos y otras sustancias en general que se someten a un intervalo o a un ciclo de temperaturas y a una velocidad de calentamiento programados (entre 5 y 20 grados centiacutegrados por minuto) Estas velocidades suponen una buena relacioacuten entre la exactitud resolucioacuten y sensibilidad de los resultados

Figura VII2 Esquema de un DSC

Utilizacioacuten del DSC en la Industria Farmaceacuteutica

Control de calidad Desarrollo de productos y procesos Caracterizacioacuten de materiales Investigacioacuten de nuevos productos Estudios de seguridad Anaacutelisis de productos de la

competencia Anaacutelisis de problemas en produccioacuten Establecimiento de rutas metaboacutelicas Taxonomiacutea bacteriana y fuacutengica Infectividad Caracterizacioacuten de materiales metaacutelicos Estabilidad de las oxidaciones Alimentacioacuten Procesos de curado o

determinacioacuten de la dinaacutemica del agua

En general se puede afirmar que el uso de altas velocidades permite medir muestras en su estado original es decir altas velocidades consiguen que no haya tiempo para cambios en la muestra durante el experimento como podriacutea ocurrir con la cristalizacioacuten Este campo suscita controversias podemos resumir que los experimentos realizados con velocidades de calentamiento muy raacutepidas permiten

- experimentaciones maacutes cortas en el tiempo - mejores sensibilidades en ciertos efectos como la transicioacuten viacutetrea porque se

obtienen mayores sentildeales en el flujo - menor reorganizacioacuten de las muestras durante el experimento

La velocidad de calentamiento depende en una serie de efectos como eventos cineacuteticos cristalizacioacuten reacciones quiacutemicas o transicioacuten viacutetrea por lo que se debe tener en cuenta en la discusioacuten y exactitud de los resultados De otro lado la velocidad de calentamiento es independiente de la fusioacuten y otras propiedades fiacutesicas como la capacidad de calor especiacutefica Nuestro aparato utiliza nitroacutegeno como gas de purga que previene la formacioacuten de vapores de condensacioacuten en el horno durante el proceso de enfriamiento (Elhissi et al 2006) asiacute se pueden evitar interferencias en los resultados y prolongar la vida media del equipo La calibracioacuten del DSC se realiza aproximadamente cada 15 diacuteas con indio metal cuyo punto de fusioacuten es conocido (onset) y sirve como referencia De la misma manera la sensibilidad calorimeacutetrica se evaluacutea a partir del valor conocido del aacuterea bajo la curva obtenida en la calibracioacuten con dicho metal La calibracioacuten del equipo es determinante en la exactitud de los resultados es conveniente utilizar la misma velocidad de calentamiento en la calibracioacuten que en el resto de medidas experimentales

Onset 1566ordmC plusmn 03ordmC Flujo de calor 2845 plusmn 06ordmC

312 Solubilidad ideal

La solubilidad ideal de una disolucioacuten (X2i) se puede calcular a partir del calor molar de

fusioacuten (H2F) y temperatura de fusioacuten (TF) determinadas experimentalmente por DSC

utilizando la ecuacioacuten III3

Ec III3

La velocidad de calentamiento empleada es 5ordmCmin La solubilidad ideal del soluto es la solubilidad del soluto en una disolucioacuten donde las fuerzas intermoleculares quedan compensadas unas con otras y donde el uacutenico calor que se desprende es el producido por la fusioacuten del soluto (H2

F) La solubilidad ideal proporciona informacioacuten cualitativa sobre la conducta del principio activo Cuanto menor sea la solubilidad ideal menor solubilidad tendraacute un principio activo en cualquier disolvente La solubilidad ideal es una constante independiente del disolvente y juega un papel importante en los modelos de prediccioacuten de solubilidad

La Tabla VII1 recoge los valores de las temperaturas de fusioacuten (TF) y del calor de fusioacuten (HF) de los cuatro principios activos asiacute como la solubilidad ideal (X2

i) Tabla VII1 Solubilidad ideal a diferentes temperaturas experimentales Principio activo TF(K)

T(ordmK)

(experimental)

HF(kJmol) X2i

28815 20110-6

29315 29910-6

29815 43410-6

30315 63810-6 Alopurinol 65352

91510-6

28815 00677 29315 00779 29815 00892 30315 01016

Metamizol magneacutesico

01153 28815 000284 29315 000357 29815 000446 30315 000553

Naproxeno soacutedico 50989

000681 28815 000435 29315 000552 29815 000694 30315 000867

Probenecid 4709

001075 Como se observa en la tabla anterior el principio activo de menor solubilidad y mayor punto de fusioacuten es el alopurinol por el contrario el de mayor solubilidad es el metamizol magneacutesico (X2

i = 00892) se comprueba que a mayor solubilidad ideal y menor temperatura de fusioacuten y mayor solubilidad en agua u otros disolventes Sin embargo el naproxeno soacutedico tiene mayor TF que el probenecid y la Xi

2 es mayor en aquel Esto se relaciona con las interacciones en disolucioacuten que viene determinada por el segundo teacutermino de la ecuacioacuten de Hildebrand que incluye los paraacutemetros de solubilidad y el teacutermino U (se puede considerar constante) 313 Caracterizacioacuten visual microscopiacutea oacuteptica

La microscopiacutea oacuteptica es una teacutecnica que proporciona informacioacuten sobre el aspecto fiacutesico propiedades morfoloacutegicas y oacutepticas asiacute como detecta la presencia de posibles cambios en los estados cristalinos de un principio activo Para una mejor descripcioacuten de los principios activos el estudio de las propiedades oacutepticas se realiza tanto con los principios activos puros como con los principios activos tras haber alcanzado el estado de equilibrio entre la fase disuelta y la fase soacutelida La termomicroscopiacutea permite detectar visualmente cambios en una muestra a la que se le aporta calor a una velocidad controlada Los cambios que se pueden apreciar son fusioacuten desolvatacioacuten transiciones sublimacioacuten cristalizacioacuten y degradacioacuten como los observados en el estudio del polimorfismo de la tripalmitina (Kellens 1992) o la carbamazepina con la adicioacuten de excipientes (Nair et al 2002)

314 Espectroscopiacutea infrarroja

La teacutecnica de espectroscopia infrarroja (IR) se basa en la propiedad inherente de las moleacuteculas de vibrar en funcioacuten de su densidad electroacutenica y de la distribucioacuten estructural de sus grupos quiacutemicos Debido a que el espectro vibracional de cada moleacutecula es generalmente uacutenico esta teacutecnica ofrece una gran selectividad La teacutecnica se fundamenta en la medida del espectro de la energiacutea de absorcioacuten que emiten los aacutetomos al vibrar cuando estos son excitados por una fuente de radiacioacuten infrarroja frecuentemente por los denominados cuerpos incandescentes de Nernst en una frecuencia de longitud de onda entre 25 a 50 microm (Rubinson and Rubinson 2001) Aunque hay varios tipos de dispositivos de espectrofotometriacutea IR en general la energiacutea desprendida durante la excitacioacuten de las moleacuteculas se recoge por un detector y se transforma por un transductor en una sentildeal basada en diferencias de potencial El resultado final es un espectro de absorcioacuten IR que representa la intensidad de energiacutea absorbida frente a la longitud de onda Aunque esta teacutecnica tiene sus limitaciones pues solo es efectiva en moleacuteculas con enlaces covalentes la espectroscopiacutea IR se ha establecido como un meacutetodo para la identificacioacuten y caracterizacioacuten de las moleacuteculas (Mesley y Johnson 1965 Bouche y Draguet-Brughmans 1977 Britain 1997 Yu et al 1998 Ferrari et al 2003 Carvalho et al 2010 Zieacutemons et al 2011) Esta teacutecnica posee una gran selectividad permite establecer pequentildeas diferencias entre moleacuteculas muy similares siendo por tanto eficaz en la determinacioacuten de cambios polimoacuterficos Tambieacuten tiene especial intereacutes en la determinacioacuten del grado de polimerizacioacuten como queda reflejado en el estudio del grado de desacetilacioacuten de los poliacutemeros de Chitosan (Brugnerotto et al 2001) o en estudios de estabilidad para caracterizar los productos de degradacioacuten de Sinha y Damanjeet (2011) 315 Meacutetodos para determinar la humedad

3151 Anaacutelisis volumeacutetrico de Karl Fischer Para cuantificar el contenido de agua se utiliza frecuentemente el anaacutelisis volumeacutetrico de Karl Fischer que utiliza una valoracioacuten volumeacutetrica para determinar trazas de agua en una muestra expresado como porcentaje en gramos por miligramo de compuesto a partir de

ab100) Ec VII1

Donde a son lo mililitros de reactivo gastados en la valoracioacuten b es propio del reactivo (53) y m el peso de la muestra en miligramos

La popularidad de la teacutecnica de Karl Fischer se debe en gran parte a varias ventajas praacutecticas Alta exactitud y precisioacuten Selectividad para el agua Requiere soacutelo pequentildeas cantidades de muestra Faacutecil preparacioacuten de la muestra Anaacutelisis de corta duracioacuten Rango de medicioacuten casi ilimitado (1 ppm a 100) Utilidad para el anaacutelisis de soacutelidos liacutequidos y gases Independencia de la presencia de otros compuestos volaacutetiles Facilidad de automatizacioacuten Sin embargo el meacutetodo presenta algunos inconvenientes como no diferenciar entre agua adsorbida y agua de cristalizacioacuten o la presencia de interferencias con la reaccioacuten de oxidacioacuten-reduccioacuten implicada en la reaccioacuten de Karl-Fischer Para suplir estas desventajas se propone ademaacutes realizar dichas determinaciones con la calorimetriacutea diferencial de barrido (Khankari et al 1992) En la Tabla VII2 se resumen los valores de humedad determinados para cada uno de los principios activos estudiados Tabla VII2 Determinacioacuten de la humedad utilizando la valoracioacuten de Karl Fischer

Principios activos Porcentaje de agua en peso Alopurinol 43

Metamizol magneacutesico 29 Naproxeno soacutedico 31

Probenecid 38

En todos los casos se aprecia que el contenido de agua es muy bajo si se calcula el nuacutemero de moleacuteculas de agua por moleacutecula de principio activo se obtiene una relacioacuten inferior a uno por lo que el polvo original de cada principio activo son polvos praacutecticamente anhidros

3152 Calorimetriacutea diferencial de barrido Meacutetodo de Khankari

Khankari et al (1992) desarrollaron un meacutetodo para la determinacioacuten estequiomeacutetrica del agua de hidratos en principios activos El meacutetodo se basa en la hipoacutetesis de la evaporacioacuten y determina el nuacutemero de moleacuteculas de agua por mol de sustancia anhidra Para lo cual se utiliza la endoterma de deshidratacioacuten que se produce en el DSC en las sustancias hidratadas El aacuterea bajo pico de deshidratacioacuten representa las entalpiacuteas de transicioacuten de la deshidratacioacuten Los cambios de entalpiacutea por unidad de masa (h) a la vez que por mol (H) se pueden determinar sin necesidad de conocer el nuacutemero de moles de agua n ni el peso molecular del hidrato gracias a las siguientes relaciones

Hd = hd (MS + nMW) Ec VII2

Hv = hv

MW Ec VII3

En la que hd es la entalpiacutea especiacutefica de deshidratacioacuten (Jg de hidrato) hV es la entalpiacutea

especiacutefica de evaporacioacuten del agua (2261 Jg de agua) MS es el peso molecular del soacutelido anhidro y MW el peso molecular del agua

Sustituyendo las Ecs VII2 y VII3 en Hd = nHv se obtiene

n = hd

Ms hv - hd MW Ec VII4

32 Teacutecnicas analiacuteticas para la cuantificacioacuten de los principios activos

321 Espectrofotometriacutea UV

Los meacutetodos espectrofotomeacutetricos se basan en la determinacioacuten de la intensidad y la longitud de onda de la energiacutea radiante La espectrofotometriacutea ultravioleta-visible mide la energiacutea que es capaz de absorber una muestra al someter a sus electrones a un estado de excitacioacuten Por tanto esta energiacutea variaraacute en funcioacuten del tipo y disposicioacuten de los grupos funcionales que conforman la estructura de una sustancia (Christian and O`Reilly2010) La radiacioacuten necesaria para llegar a este estado de excitacioacuten dentro de la regioacuten ultravioleta o visible comprende longitudes de onda entre 150 y 800 nm La energiacutea producida por la excitacioacuten de los electrones de una muestra es medida por un detector y transformada en impulsos eleacutectricos que se traducen en el espectro de absorcioacuten de la sustancia o absorbancia

Para separar la absorbancia de una sustancia con respecto a la absorbancia del disolvente en el que va diluida dicha muestra en todas las determinaciones ha de establecerse una referencia o blanco que consistiraacute en el disolvente puro propiamente dicho cuya absorbancia seraacute restada del total de la absorbancia de la muestra

La eleccioacuten del disolvente en el que se diluye la muestra se realiza teniendo en cuenta que este no interfiera con el soluto En este caso la eleccioacuten del disolvente con el que se realizaraacuten todas las mediciones del espectro de absorcioacuten recae sobre el etanol ya que se ha comprobado que es inerte con todas las sustancias en las que se realizaran las mediciones

Para determinar la longitud de onda a la cuaacutel un principio activo en concreto es capaz de absorber mayor energiacutea se realiza un barrido en una zona amplia de longitudes de onda Una vez que se ha determinado esa longitud de onda donde la absorbancia es maacutexima el resto de determinaciones se realizaraacute en dicha longitud de onda 322 Recta patroacuten

De acuerdo con la ley de Beer la absorbancia estaacute relacionada linealmente con la concentracioacuten de la especie absorbente c y con la longitud de la trayectoria de la radiacioacuten en el medio absorbente b Esto es A= log (PoP)= abc donde a es una constante de proporcionalidad llamada absortividad Cuando la concentracioacuten c se expresa en molesL y b en cm la constante de proporcionalidad se denomina absortividad molar y se designa por el siacutembolo En este caso la ley de Beer adquiere la forma A= bc

Para comprobar el cumplimiento de la ley de Beer se elabora una recta patroacuten (Olsen 1990) en la que se establece que han de prepararse unas diluciones de concentraciones perfectamente conocidas y de todas ellas se mediraacute la absorbancia (A) la relacioacuten entre ambas ha de ser una liacutenea recta en todo el intervalo de concentraciones estudiado y que tiene su inicio en el origen Para la realizacioacuten de la recta patroacuten de todos los principios activos se parte de una disolucioacuten madre cuya concentracioacuten variaraacute en funcioacuten del principio activo y se diluye hasta conseguir un rango de concentraciones apropiado Las unidades de concentracioacuten se expresan en gml

Los datos se ajustan por el meacutetodo de miacutenimos cuadrados obtenieacutendose dos rectas de regresioacuten A=f(C) y C= f(A) En ambos casos se comprueba que el coeficiente de determinacioacuten r2 es mayor de 0985 y se calculan las ecuaciones de ambas rectas

A=f(C) A = a C + b (recta I)

El valor de t de Student de a (pendiente) debe ser gt2 (significativo) y el de b (ordenada en el origen) no debe diferir estadiacutesticamente de cero (tlt2) (b puede ser positivo o negativo a siempre es positivo)

C= f(A) C = a C + b (recta II)

Esta recta es la recta patroacuten o de calibracioacuten que se utilizaraacute para calcular una concentracioacuten desconocida en funcioacuten de una absorbancia experimental

La ecuacioacuten C= f(A) es la que se utiliza para calcular las concentraciones desconocidas en las determinaciones de solubilidad En este caso la variable conocida es la absorbancia (variable independiente) y la concentracioacuten es la variable desconocida (variable dependiente) La absorbancia se determina por triplicado Se lleva a cabo un estudio de validacioacuten del meacutetodo espectrofotomeacutetrico de cada principio activo Seguacuten las normas de Buena Fabricacioacuten y Control de Calidad de Productos Farmaceacuteuticos la validacioacuten se debe aplicar tanto a los procesos de fabricacioacuten como a los meacutetodos de anaacutelisis Los resultados de los ensayos de validacioacuten de la teacutecnica de espectrofotometriacutea ultravioleta para la determinacioacuten del contenido de principio activo en disolucioacuten a saturacioacuten se muestran en el anexo I de esta Memoria 3221 Caacutelculo de la recta patroacuten del alopurinol

A partir de una disolucioacuten madre de alopurinol con una concentracioacuten 200 gml se elaboroacute una bateriacutea de disoluciones de concentraciones conocidas (n=14) de las que se determinaron su absorbancia a la longitud de onda de maacutexima absorcioacuten previamente determinada = 209 nm En la Tabla VII3 se relacionan las absorbancias medias de las muestras (Atilde) y la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la absorbancia

Tabla VII3 Recta de calibracioacuten del alopurinol CONCENTRACIOacuteN

(gml) Abs1 Abs2 Abs3 Atilde DE CV

2 0257 0255 025 0254 00036 142

25 0305 0306 0311 0307 00032 1041

27 034 0343 0345 0342 00025 073

3 0373 0383 0379 0378 00050 133

32 0407 0402 0412 0407 00050 122

35 0439 0432 0434 0435 00036 082

37 0464 0454 0461 0459 00051 111

4 0508 0505 0504 0505 00020 0411

45 0573 0573 0581 0575 00046 080

5 0618 0617 0623 0619 00032 052

55 0698 0678 0701 0692 00120 180

6 0765 0758 0767 0763 00047 062

65 0803 0808 0807 0806 00020 032

7 0878 0864 0875 0872 00073 084

La representacioacuten graacutefica de los valores de absorbancia obtenidos en funcioacuten de la concentracioacuten aparece en la Figura VII3

Figura VII3 Recta patroacuten del alopurinol en etanol del 96ordm Una vez ajustada la recta de regresioacuten es importante disponer de una medida que mida la bondad del ajuste realizado y que permita decidir si el ajuste lineal es suficiente o se deben buscar modelos alternativos Como medida de bondad del ajuste se utiliza el coeficiente de determinacioacuten r2 en todos los casos es superior a 0995

00 03 05 08 10

La ecuacioacuten de la recta es C=-00238+8 0113A EcVII5

r2=0998 T(student)=-0545 n=14 sd= 00046 F=1066841

A = 00036 + 01247 C Ec VII6 r2=0998 T(student)=0658 n=14 sd= 00046 F=1066841

3222 Calculo recta de la patroacuten del metamizol magneacutesico Se preparoacute en primer lugar una disolucioacuten madre con una de concentracioacuten 800 gml A partir de esta disolucioacuten se elaboroacute una bateriacutea de concentraciones conocidas necesaria la construccioacuten de la recta patroacuten con un nuacutemero apropiado de puntos (n=13) La absorbancia se mide a la longitud de onda de 204 nm previamente establecida En la Tabla VII4 se relacionan las absorbancias medias de las muestras (Atilde) la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la absorbancia en ambos casos La Figura VII4 muestra la representacioacuten graacutefica de la recta de calibrado del metamizol magneacutesico

Tabla VII4 Recta de calibracioacuten del metamizol magneacutesico CONCENTRACIOacuteN

5 0252 0261 025 0254 00058 23

65 0338 032 0329 0329 0009 273

8 0392 0422 0412 0408 0015 373

95 0469 0481 0478 0476 0006 131

105 0525 0515 0533 0524 0009 172

115 0584 0549 0559 0564 0018 319

135 0659 0677 0671 0669 00091 137

15 0732 0733 0747 0737 00083 1137

165 0846 084 0822 0836 0012 149

17 0882 0866 0867 0871 00089 102

18 0925 0924 0927 0925 00015 016

19 0963 0956 0959 0959 00035 036

20 0978 0978 0996 0984 00104 105

00 03 05 08 10

La ecuacioacuten de la recta es C=-00395+198485A EcVII7

r2=099758 T(student)=0188 n=13 sd= 00090 F=437894

Figura VII4 Recta patroacuten del metamizol magneacutesico en etanol del 96ordm

Concentracioacuten (gml)

3223 Calculo de la recta patroacuten del naproxeno soacutedico

Elaboramos una disolucioacuten madre con una concentracioacuten de 250 gml A partir de eacutesta se construye una bateriacutea de disoluciones con concentraciones conocidas (n=11) se determinan sus absorbancias a una longitud de onda de maacutexima absorcioacuten (=237 nm) para elaborar la recta patroacuten Cada medida se realiza por triplicado En la Tabla VII5 se relaciona las absorbancias medias de las muestras (Atilde) la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la absorbancia en ambos casos Tabla VII5 Recta de calibracioacuten del naproxeno soacutedico

CONCENTRACIOacuteN (gml) Abs1 Abs2 Abs3 Atilde DE CV

5 0235 025 0262 0249 0013 543

65 032 032 032 032 0 0

7 0354 0345 0353 035 00049 14

85 0434 0433 0435 0434 0001 023

10 0505 0497 0501 0501 0004 079

115 0589 0576 058 0581 00066 114

13 066 0608 0647 0638 0027 423

145 0735 0718 0737 073 00104 143

16 0811 0818 0793 0807 00129 159

175 088 0864 0877 0873 00085 097

19 0942 0978 0968 0962 00185 193

En la Figura VII5 se representan graacuteficamente los valores de absorbancia experimentales frente a la concentracioacuten

00 03 06 09 12

r2=09993 T(student)=0747 n=11 sd= 00097 F=1206481

A = 00038 + 00505 C Ec VII10 r2=0998 T(student)=-0666 n=11 sd= 00097 F=1206481

Figura VII5 Recta patroacuten del naproxeno soacutedico en etanol del 96ordm

3224 Calculo de la recta patroacuten del probenecid

Se preparoacute una disolucioacuten madre de probenecid con una concentracioacuten de 1 mgml de esta disolucioacuten madre se elaboroacute una bateriacutea de concentraciones conocidas (n=12) se determinaron sus absorbancias a la longitud de onda (242 nm) previamente establecida Cada medida se realiza por triplicado En la Tabla VII6 se relaciona las absorbancias medias de las muestras (Atilde) la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la absorbancia en ambos casos Tabla VII6 Recta de calibracioacuten del probenecid

75 0243 0241 0245 0243 0002 123

9 0291 0292 0289 029 00015 052

10 0331 0316 0328 0325 00079 244

12 0388 0394 0389 039 00032 082

14 0453 0453 0445 045 00046 102

16 052 0508 0511 0513 00062 121

18 0576 0585 0577 0579 00049 085

20 0643 064 0617 0633 00142 224

22 0703 0715 0697 0705 00091 13

24 0764 078 0798 078 0017 217

26 0824 0823 0829 0825 00032 038

28 0872 0895 0887 0884 00116 132

La Figura VII6 exhibe la representacioacuten graacutefica de las absorbancias obtenidas en funcioacuten de la concentracioacuten

00 03 05 08 10

r2=09993 T(student)=-1716 n=12 sd= 00761 F=145265

Figura VII5 Recta patroacuten del probenecid en etanol del 96ordm

33 Determinacioacuten de las solubilidades experimentales

331 Preparacioacuten de las disoluciones saturadas

3311 Curvas de saturacioacuten

Para obtener solubilidades experimentales reproducibles de los principios activos es muy importante asegurar que se alcanza el equilibrio termodinaacutemico entre la fase disuelta y la fase soacutelida Si el faacutermaco es poco soluble lo que ocurre en la mayoriacutea de los casos el tiempo necesario para obtener disoluciones saturadas puede ser largo dependiendo de factores tales como la agitacioacuten o las propiedades del disolvente y del soluto Las discrepancias entre solubilidades procedentes de distintos laboratorios se deben a menudo a que no se realiza correctamente el estudio previo de disolucioacuten y se miden las concentraciones antes de alcanzar el equilibrio En las graacuteficas de concentracioacuten frente al tiempo [Cf (t)] el equilibrio se alcanza cuando se observa una regioacuten asintoacutetica Ademaacutes durante los experimentos pueden aparecer formas metaestables cuya solubilidad es mayor que la de la forma estable dando lugar a errores en la determinacioacuten de la solubilidad Este estudio demuestra la influencia de los disolventes en los perfiles de saturacioacuten de los principios activos hidrofoacutebicos La velocidad de disolucioacuten es un paraacutemetro que expresa la mayor o menor rapidez con la que un soluto se disuelve en un disolvente en determinadas condiciones de agitacioacuten y temperatura Por tanto las curvas de saturacioacuten se establecen para asegurar que se alcanza el equilibrio de solubilidad entre las fases soacutelida y disuelta del principio activo con el disolvente

Para la determinacioacuten de las curvas de saturacioacuten se utilizan matraces aforados de 100 ml de capacidad en los que se coloca un ligero exceso de soluto en 50 ml de disolvente puro pequentildeas cantidades facilitan la manipulacioacuten de las disoluciones y evitan posibles interferencias por la aparicioacuten de impurezas Estos matraces se introducen en un bantildeo termostatizado a 35ordmC y se someten a un sistema de agitacioacuten constante A determinados intervalos de tiempo se toman muestras de la fase disuelta Estas muestras se filtran con filtros inertes Millipore Millex-GN Nylon de tamantildeo de poro 02 m La filtracioacuten asegura la separacioacuten mecaacutenica de las partiacuteculas en suspensioacuten de la disolucioacuten El equipo de filtracioacuten se habraacute atemperado previamente a 35ordmC temperatura a la que se ejecuta el experimento por ser la temperatura maacutes elevada a la que se han realizado todos los experimentos de esta Memoria y por consiguiente es donde se consiguen las mayores solubilidades y los resultados son extrapolables al resto de temperaturas estudiadas 30-15ordmC Existen otros mecanismos de separacioacuten mecaacutenica a parte de la filtracioacuten como son la centrifugacioacuten o la decantacioacuten aunque en la experimentacioacuten de la esta Memoria solo se ha utilizado la filtracioacuten por sus excelentes resultados en cuanto a reproducibilidad y exactitud El filtrado obtenido se diluye con etanol de 96ordm y la concentracioacuten se cuantifica mediante espectrofotometriacutea UV a la longitud de onda de maacutexima absorcioacuten previamente determinada para cada principio activo La representacioacuten graacutefica de la evolucioacuten de la concentracioacuten con respecto al tiempo nos permite observar los perfiles de saturacioacuten Cuando la concentracioacuten disuelta se mantiene durante un tiempo se considera que se ha alcanzado el equilibrio o meseta asintoacutetica es decir es en esa meseta cuando podemos determinar la solubilidad

A continuacioacuten se muestran los perfiles de disolucioacuten de los principios activos estudiados en esta Memoria en varios disolventes puros a 35ordmC como se ha explicado estos perfiles permiten asegurar la medida de la solubilidad experimental correcta precisa y reproducible y ademaacutes da informacioacuten sobre la velocidad de disolucioacuten de esos principios activos

33111 Alopurinol

En matraces de 100 ml se introduce una ligera cantidad en exceso de alopurinol en agua previamente tratada con el equipo de filtracioacuten y etanol Al asegurar la saturacioacuten en los disolventes puros se garantizaraacute tambieacuten que los principios activos saturaran en las mezclas de estos disolventes Se toman muestras a intervalos de tiempo fijos de 2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 144 y 168 horas La dilucioacuten para medir la absorbancia del alopurinol es de 1200 tanto en agua como en etanol Se toman tres muestras en cada tiempo para asegurar precisioacuten y exactitud Los resultados de la determinacioacuten del tiempo para alcanzar la saturacioacuten figuran en las Tablas VII7 y VII8 (se incluyen los valores de la desviacioacuten estaacutendar DE y el coeficiente de variacioacuten CV de la concentracioacuten molar) Tabla VII7 Saturacioacuten del alopurinol en agua

TIEMPO (horas)

Abs1 Abs2 Abs3 Conc1

(moll) Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0415 0407 0405 00048 00047 00047 00047 62210-5 13

4 0427 0429 0425 0005 0005 00049 0005 23510-5 047

6 0453 0461 0462 00053 00054 00054 00053 58010-5 108

8 0468 0471 047 00054 00055 00055 00055 17910-5 032

12 0499 05 0493 00058 00058 00057 00058 44510-5 076

24 0492 0507 0506 00057 00059 00059 00058 98710-5 168

48 0508 0502 0504 00059 00058 00059 00059 35910-5 06

72 0508 0505 0511 00059 00059 00059 00059 35310-5 059

96 051 0512 0506 00059 0006 00059 00059 35910-5 06

120 0504 0507 0523 00058 00059 00061 00059 1210-4 2

144 0505 0508 0506 00059 00059 00059 00059 17910-5 03

168 0501 0512 0514 00058 0006 0006 00059 82410-5 138

Tabla VII8 Saturacioacuten del alopurinol en etanol

TIEMPO (horas)

(moll) Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0257 026 0262 0003 0003 0003 0003 29610-5 098

4 0274 0278 0279 00032 00032 00032 00032 31110-5 096

6 0288 0285 0286 00033 00033 00033 00033 17910-5 053

8 0303 0296 0301 00035 00034 00035 00035 42410-5 121

12 0313 0322 0321 00036 00037 00037 00037 58010-5 156

24 0338 0335 0328 00039 00039 00038 00039 60410-5 155

48 0341 0344 0343 00039 0004 0004 0004 17910-5 044

72 0349 0351 0344 0004 00041 0004 0004 42410-5 104

96 0347 0345 0341 0004 0004 00039 0004 35910-5 089

120 0347 0348 0351 0004 0004 00041 0004 24510-5 06

144 0347 0355 0351 0004 00041 00041 00041 47010-5 114

168 0343 0349 0357 0004 0004 00041 0004 82610-5 202

En las curvas de saturacioacuten del alopurinol en agua y etanol (Figura VII7) se observan dos regiones diferenciadas una ascendente donde la concentracioacuten de principio activo disuelta aumenta continuamente y una segunda donde se alcanza el equilibrio o meseta esto ocurre a partir de las 48 horas en agua y 60 horas en etanol Estos tiempos se utilizan para asegurar la obtencioacuten de disoluciones saturadas en las mezclas acuosas ya que la velocidad de disolucioacuten puede ser diferente En este caso comparando el efecto de los disolventes la velocidad de saturacioacuten no muestra diferencias importantes

Figura VII7 Curva de saturacioacuten del alopurinol en agua () y etanol () 33112 Metamizol magneacutesico

Se introduce en matraces de 100 ml una ligera cantidad en exceso de metamizol magneacutesico en los disolventes puros agua pura etanol y acetato de etilo Se toman muestras a intervalos de tiempo fijos de 2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 144 y 168 horas Las muestras se diluyen 140000 para su valoracioacuten espectrofotomeacutetrica en agua 15000 en etanol y 11000 en acetato de etilo Se toman tres muestras en cada uno de esos tiempos para asegurar precisioacuten y exactitud Los resultados de la determinacioacuten del tiempo para alcanzar la saturacioacuten se muestran en las Tablas VII9 - VII11 (se incluyen los valores de la desviacioacuten estaacutendar y el coeficiente de variacioacuten de la concentracioacuten molar) Las curvas de saturacioacuten del metamizol magneacutesico (Figura VII8) muestran un maacuteximo inicial de concentracioacuten disuelta frente al tiempo antes de alcanzar el equilibrio El perfil es similar en los tres disolventes seleccionados aunque la posicioacuten del maacuteximo en funcioacuten del tiempo variacutea ligeramente con cada disolvente En orden decreciente acetato de etilo = etanol gt agua La velocidad de disolucioacuten es muy raacutepida en todos los disolventes y la

Tiempo

00 420 840 1260 1680

asiacutentota se alcanza antes en agua que en etanol y acetato de etilo (unas 24 horas en ambos casos) El ascenso de concentracioacuten seguido de un descenso antes del periodo de equilibrio puede indicar la presencia de hidratos o solvatos metaestables respecto a la forma maacutes estable de menor solubilidad seguacuten los autores Shefter e Higuchi (1963) Tabla VII9 Saturacioacuten del metamizol magneacutesico en agua

TIEMPO (horas)

(moll) Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0363 037 0371 08157 08315 08338 0827 00098 119

4 0621 062 0619 1398 1396 1394 1396 00022 016

6 0713 0708 0703 1606 1595 1584 1595 00113 07

8 0737 0739 0759 1660 1665 171 1679 00274 163

12 0773 0782 076 1742 1762 1712 1739 0025 143

24 0742 0723 0737 1672 1629 166 1654 00222 134

48 0744 0725 0739 1676 1633 1665 1658 00222 134

72 0733 0715 0715 1651 1611 1611 1624 00234 144

96 073 0717 0745 1645 16156 168 1646 00316 192

120 0701 0715 0727 1579 16111 1638 1609 00294 182

144 0715 0718 0725 1611 1618 1633 1621 00115 071

168 0712 0694 0717 1604 1563 1615 1594 00273 171

Tabla VII10 Saturacioacuten del metamizol magneacutesico en etanol

TIEMPO (horas)

(moll) Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0484 0481 0487 0136 0135 0137 0136 810-4 062

4 0602 0607 0589 0169 017 0165 0168 00026 155

6 0695 0695 0672 0195 0195 0189 0193 00037 193

8 0745 0725 0728 0209 0204 0205 0206 0003 147

12 0769 0782 0784 0216 022 022 0219 00023 105

24 0701 0706 0689 0197 0198 0194 0196 00024 125

48 0712 0711 07 02 02 0197 0199 00018 094

72 0695 072 0701 0195 0202 0197 0198 00036 185

96 0705 071 071 0198 02 02 0199 00008 04

120 0695 0713 0723 0195 02 0203 02 0004 2

144 0726 0727 0699 0204 0204 0196 0202 00044 222

168 0712 0696 072 02 0196 0202 0199 00034 172

La velocidad de transformacioacuten de una forma a otra depende de la movilidad de las moleacuteculas del soacutelido el tipo de cambio estructural que tenga lugar y de factores propios del medio

De modo que la velocidad de conversioacuten desde la forma metaestable a la forma estable seraacute menor cuanta mayor diferencia exista entre el empaquetamiento molecular de ambas formas (Yalkowsky y Banerjee 1981) Tabla VII11 Saturacioacuten del metamizol magneacutesico en acetato de etilo

TIEMPO (horas)

(moll) Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0475 0484 0476 00267 00272 00267 00269 2710-4 103

4 0508 0503 0508 00285 00283 00285 00285 1610-4 057

6 0526 0513 0508 00296 00288 00285 0029 5210-4 18

8 0527 0534 - 00296 003 - 00298 2710-4 093

12 0543 0565 0556 00305 00318 00313 00312 6210-4 2

24 0531 0542 054 00298 00305 00304 00302 3310-4 109

48 0521 0545 0526 00293 00306 00296 00298 7110-4 239

72 0529 0503 0542 00297 00283 00305 00295 00011 38

96 052 0538 0524 00292 00302 00294 00296 5310-4 18

120 0517 0516 0538 0029 0029 00302 00294 710-4 238

144 0538 051 0538 00302 00287 00302 00297 9110-4 306

168 0522 0514 0501 00293 00289 00281 00288 5910-4 207

Figura VII8 Curva de saturacioacuten del metamizol magneacutesico en agua () etanol () acetato de etilo ()

tiempo

En matraces de 100 ml se introduce una ligera cantidad en exceso de naproxeno soacutedico en disolventes puros agua pura etanol y acetato de etilo Se toman muestras a intervalos de tiempo fijos de 2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 144 y 168 horas Las muestras se diluyen 140000 en agua 110000 en etanol y 1100 en acetato de etilo para su valoracioacuten espectrofotomeacutetrica Se toman tres muestras en cada tiempo para asegurar precisioacuten y exactitud Los resultados de la determinacioacuten del tiempo para alcanzar la saturacioacuten se muestran en las Tablas VII12 - VII14 (se incluyen los valores de la desviacioacuten estaacutendar y el coeficiente de variacioacuten de la concentracioacuten molar) Tabla VII12 Saturacioacuten del naproxeno soacutedico en agua

TIEMPO (horas)

Abs1 Abs2 Abs3

Conc1 (moll)

Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0349 035 0353 1081 1084 1094 1086 00065 06

4 0388 0382 0382 1203 1185 1185 1191 00108 091

6 044 0434 0434 1367 1348 1348 1354 00108 08

8 041 0419 0415 1272 1301 1288 1287 00141 11

12 0419 0409 0417 1301 127 1294 1288 0016 128

24 0414 0415 0421 1285 1288 1307 1293 00118 091

48 0422 0409 0415 131 127 1288 129 002 158

72 0427 0419 0411 1326 1301 1276 1301 00251 192

96 0408 0408 0421 1266 1266 1307 128 00235 183

120 042 0424 0414 1304 1316 1285 1302 00158 121

144 0429 0414 0415 1332 1285 1288 1302 00263 202

168 0421 0421 0406 1307 1307 126 1291 0027 21

Tabla VII13 Saturacioacuten del naproxeno soacutedico en etanol

TIEMPO (horas)

Abs1 Abs2 Abs3

Conc1 (moll)

Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0209 0213 0214 01605 01637 01644 01629 0002 127

4 0242 0245 0247 01864 01888 01903 01885 00019 104

6 0268 0271 0265 02068 02092 020448 02068 00023 113

8 0298 0301 0305 02303 02327 02358 02329 00027 118

12 0366 035 0363 02837 02711 02813 02787 00066 239

24 0367 0369 0383 02844 0286 0297 02892 00068 236

48 0401 0388 0393 03111 03009 03048 03056 00051 168

72 0395 0364 0429 03064 02821 03331 03072 00255 83

96 0397 0386 0396 0308 02994 03072 03048 0004 156

120 0397 0393 0402 0308 03048 03119 03082 00035 114

144 0421 0401 037 03268 03111 02868 03082 00201 653

168 0399 0391 0385 03095 03033 02986 03038 00055 181

La Figura VII9 muestra la curva de saturacioacuten del naproxeno soacutedico La concentracioacuten en agua se incrementa continuamente hasta la regioacuten asintoacutetica que se obtiene alrededor de las 12 horas en los otros disolventes etanol y acetato de etilo a partir de las 48 horas aunque el aspecto es diferente con cada uno de ellos En el caso del acetato de etilo la concentracioacuten aumenta durante las primeras horas hasta disminuir y mantenerse estable a partir de las 48 horas Un perfil semejante se ha encontrado en otros principios activos como el aacutecido flufenaacutemico en etanol o el aacutecido pipemiacutedico en agua (Tesis S Romero 2001) Tabla VII14 Saturacioacuten del naproxeno soacutedico en acetato de etilo

TIEMPO (horas)

Abs1 Abs2 Abs3

Conc1 (moll)

Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0356 0363 0364 00027 00028 00028 00028 34110-5 122

4 0397 0393 0394 0003 0003 0003 0003 16310-5 053

6 0371 0359 - 00028 00027 - 00028 66510-5 235

8 0346 0349 0355 00026 00027 00027 00027 35910-5 132

12 036 0352 0355 00028 00027 00027 00027 31710-5 115

24 0306 0307 031 00023 00023 00024 00023 16310-5 068

48 0313 0313 0306 00024 00024 00023 00024 31710-5 132

72 0301 0329 0309 00023 00025 00024 00024 0000113 467

96 0303 0312 0314 00023 00024 00024 00024 45910-5 191

120 0325 0323 0318 00025 00025 00024 00025 28210-5 113

144 0311 0311 0325 00024 00024 00025 00024 63410-5 259

168 0308 0309 031 00023 00024 00024 00024 78410-6 032

Figura VII9 Curva de saturacioacuten del naproxeno soacutedico en agua () etanol () acetato de etilo () 33114 Probenecid

En matraces de 100 ml se introduce una ligera cantidad en exceso de probenecid en disolventes puros agua y etanol En el caso del probenecid no se determina el perfil de saturacioacuten en acetato de etilo por su baja influencia en el perfil de solubilidad Se toman muestras a intervalos de tiempo fijos de 2 4 6 8 12 24 48 72 96 120 144 y 168 horas Las muestras se diluyen 15 en agua y 133333 en etanol para su valoracioacuten espectrofotomeacutetrica Se toman tres muestras en cada tiempo para asegurar precisioacuten y exactitud

Los resultados de la determinacioacuten del tiempo para alcanzar la saturacioacuten se muestran en las Tablas VII15 y VII16 (se incluyen los valores de la desviacioacuten estaacutendar y el coeficiente de variacioacuten de la concentracioacuten molar)

tiempo

Tabla VII15 Saturacioacuten del probenecid en agua

TIEMPO (horas)

Abs1 Abs2 Abs3

Conc1 (moll)

Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0128 0134 0141 6610-5 6910-5 7310-5 710-5 36110-6 516

4 0335 0335 0334 1810-4 1810-4 1810-4 1810-4 3210-7 017

6 0354 0348 - 1910-4 1810-4 - 1910-4 235 10-6 123

8 0354 0352 0348 1910-4 1910-4 000018 1910-4 17 10-6 089

12 0348 0344 0342 1810-4 1810-4 1810-4 1810-4 17 10-6 09

24 0382 038 0396 210-4 210-4 2110-4 2110-4 484 10-6 23

48 07 0699 0693 3810-4 3810-4 3810-4 3810-4 21 10-6 054

72 0769 0763 0765 4210-4 4110-4 4210-4 4210-4 17 10-6 04

120 0744 075 0766 410-4 4110-4 4210-4 4110-4 631 10-6 152

144 0744 0748 0753 410-4 4110-4 4110-4 4110-4 25 10-6 061

168 0748 0768 0757 4110-4 4210-4 4110-4 4110-4 556 10-6 133

Tabla VII16 Saturacioacuten del probenecid en etanol

TIEMPO (horas)

Abs1 Abs2 Abs3

Conc1 (moll)

Conc2 (moll)

Conc3 (moll)

Conc Media (moll)

2 0335 033 0333 01208 01189 012 012 9310-4 077

4 0394 0395 0396 01426 0143 01433 0143 3710-4 025

6 0394 0396 0421 01426 01433 01526 01462 00055 38

8 0394 0418 0424 01426 01515 01537 01493 00058 393

12 0417 0415 0418 01511 01504 01515 0151 5610-4 037

24 0426 0421 0417 01544 01526 01511 01527 00016 109

48 0428 0425 0422 01552 01541 0153 01541 00011 072

72 043 0433 0438 01559 0157 01589 01573 00015 095

96 0431 0429 0448 01563 01555 01626 01581 00038 244

120 0439 0436 0424 01592 01581 01537 0157 00029 186

144 0419 0424 0457 01518 01537 01659 01572 00076 486

168 0443 045 0437 01607 01633 01585 01608 00024 149

En las curvas de saturacioacuten del probenecid en agua y etanol (Figura VII10) se observa que la concentracioacuten va aumentando continuamente hasta alcanzar el equilibrio aproximadamente a las 48 horas en ambos disolventes su comportamiento es muy similar del alopurinol Comparando el efecto de los disolventes la velocidad de saturacioacuten no muestra diferencias importantes

Figura VII10 Curva de saturacioacuten del probenecid en agua () y etanol ()

Se puede concluir con respecto a los perfiles de saturacioacuten encontrados que existen dos tipos de perfiles diferentes (James 1986 Haleblian 1975 Pentildea et al 2003)

1 En el primer tipo la concentracioacuten se incrementa con el tiempo hasta alcanzar una

asiacutentota donde la concentracioacuten se mantiene constante durante varios diacuteas (alopurinol naproxeno soacutedico y probenecid) Estos resultados se han encontrado en otros principios activos como el diclofenaco en ciclohexano o etanol y el ibuprofeno soacutedico en agua dioxano y ciclohexano

2 En el segundo tipo la concentracioacuten primero aumenta y despueacutes disminuye de acuerdo con una cineacutetica de primer orden dando lugar a un pico antes de alcanzar la meseta de saturacioacuten (metamizol magneacutesico) De igual modo estos resultados se han encontrado para el naproxeno en agua etanol aacutecido aceacutetico y acetato de etilo o el diclofenaco en dioxano y etanol) Estos faacutermacos son menos solubles en agua que en los otros disolventes lo que indica que la velocidad de disolucioacuten se relaciona con la polaridad del disolvente y la del soluto Los faacutermacos menos polares saturan la disolucioacuten maacutes raacutepidamente en los disolventes menos polares es decir los que poseen paraacutemetros de solubilidad maacutes bajos Los resultados demuestran la influencia de la polaridad del soluto y del

tiempo

disolvente en las determinaciones de solubilidad Si se desean obtener solubilidades con precisioacuten y reproducibles es imprescindible realizar un estudio previo y riguroso de las curvas de saturacioacuten para establecer el tiempo miacutenimo necesario para alcanzar el equilibrio y para detectar posibles transformaciones de fase inducidas por el disolvente durante los experimentos que de otra forma conduciriacutean a errores en la determinacioacuten

En general la forma de las curvas de saturacioacuten puede variar en funcioacuten del disolvente empleado o de la polaridad del soluto (Pentildea 2003) La velocidad de disolucioacuten del soluto suele ser menor en disolventes polares como el agua (Stokes 1966) Las curvas de saturacioacuten se realizaran por tanto en disolventes puros como el agua ya que en el resto de mezclas se supone que la velocidad de disolucioacuten seraacute mayor 3312 Determinacioacuten de la solubilidad a distintas temperaturas

Con el objetivo de estudiar la variacioacuten de la solubilidad de un principio activo en funcioacuten de la temperatura y la polaridad del medio se elaboraron suspensiones en las que se modificoacute gradualmente el porcentaje de disolvente que compone la mezcla solvente De este modo se preparoacute una bateriacutea de matraces aforados de 100 ml de capacidad que contienen un ligero exceso de soluto en 50 ml de una mezcla disolvente o disolvente puro Los matraces se introdujeron en bantildeos con agitacioacuten constante (Heto SH 02100 AT 110 Alemania) a las temperaturas de estudio indicadas 35-15ordmC Posteriormente las suspensiones se sometieron a agitacioacuten constante durante el periodo de saturacioacuten fijado para asegurar en todos los casos que se habraacute alcanzado el estado de equilibrio tal y como se ha explicado en el apartado anterior de este capiacutetulo Los disolventes puros de grado espectrofotomeacutetrico utilizados en esta Memoria son agua etanol acetato de etilo y en alguacuten caso hexano por la necesidad de ampliar el intervalo de polaridad (4786-1493 MPa12 Barton 1991) Transcurrido el tiempo de saturacioacuten se toma una aliacutecuota de cada muestra a las temperaturas de estudio (35ordmC 30ordmC 25ordmC 20ordmC y15ordmC) y se filtra con filtros Millipore Millex-GN Nylon 02 m para eliminar mecaacutenicamente el exceso de soluto estos filtros son compatibles con los disolventes empleados La fase soacutelida se separa de la disuelta por filtracioacuten debido a que permite una excelente reproducibilidad de los resultados frente a la centrifugacioacuten o sedimentacioacuten Los matraces permanecen siempre a la temperatura de estudio asiacute como todo el material requerido para la filtracioacuten y la toma de muestras seraacuten atemperados previamente a la correspondiente temperatura Una vez filtrada dicha aliacutecuota se diluye en etanol de 96ordm y se determina la concentracioacuten disuelta por espectrofotometriacutea UV (Shimadzu UV-2001PC USA) a la longitud de onda de maacutexima absorcioacuten previamente establecida para cada principio activo Esta teacutecnica reuacutene las caracteriacutesticas adecuadas para determinar las concentraciones de principio activo presentes en las disoluciones saturadas es decir la solubilidad Previamente se comprueba que los disolventes no interfieren con las lecturas espectrofotomeacutetricas Cada medida se realiza por triplicado

332 Determinacioacuten de la densidad

La determinacioacuten de la densidad (ρ) de las disoluciones saturadas de los disolventes y de las mezclas disolventes se emplearaacute posteriormente para el caacutelculo de las fracciones molares junto con los datos de solubilidad obtenidos por espectrofotometriacutea ultravioleta-visible La fraccioacuten molar es la expresioacuten de solubilidad que por lo general se emplea en los modelos de prediccioacuten de solubilidad (Bustamante et al 1989 Martin et al 1996)

La determinacioacuten de la densidad (ρ) se realiza con un picnoacutemetro de 10 ml de capacidad La teacutecnica consiste en atemperar el picnoacutemetro a la temperatura fijada para cada determinacioacuten y enrasar su volumen a 10 ml para despueacutes pesarlo en la balanza de precisioacuten Cada medida se realiza por triplicado

El caacutelculo de la densidad se realiza a traveacutes de la expresioacuten

Ec VII13

ρ es la densidad expresada en gml P es el peso del picnoacutemetro con la disolucioacuten problema Prsquo es el peso del picnoacutemetro vaciacuteo y atemperado y V es el volumen de la disolucioacuten filtrada es decir 10 ml

333 Determinacioacuten de las fracciones molares

La fraccioacuten molar (X) es la expresioacuten de la solubilidad empleada en los modelos de prediccioacuten de solubilidad ya que da informacioacuten sobre la participacioacuten de cada componente en la disolucioacuten

Seguacuten el apartado 222 del presente capiacutetulo la recta patroacuten permite calcular la concentracioacuten a partir de los datos experimentales de absorbancia de al menos tres valores Las concentraciones se expresan en mgml que se convierten en fracciones molares con la ecuacioacuten VII14

EcVII14

en la que c es la molaridad del soluto en mgml ρ es la densidad de la disolucioacuten PM2 y PM1 el peso molecular del soluto y del disolvente respectivamente

El peso molecular del disolvente se calcula

)0918)1()0746(( PM EcVII15

Siendo la fraccioacuten de volumen

334 Tratamiento estadiacutestico de los datos de solubilidad

El anaacutelisis estadiacutestico de los datos obtenidos en esta memoria se realiza con la ayuda del software informaacutetico NSCC 2004 (Hintze 2004)

Para garantizar la precisioacuten en todas las medidas se realiza el caacutelculo de la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) para todos los valores de las fracciones molares obtenidas El caacutelculo de la desviacioacuten estaacutendar se realiza utilizando el programa estadiacutestico NSCC (Hintze 2004) y el coeficiente de variacioacuten se realiza aplicando la ecuacioacuten

DECV EcVII16

335 Paraacutemetro de solubilidad de las mezclas disolventes

Los paraacutemetros de solubilidad de las mezclas disolventes se calculan con la expresioacuten

1 = i i + j j EcVII17

En la que es la fraccioacuten de volumen de disolvente expresada en tanto por uno y es el paraacutemetro de solubilidad Los subiacutendices i y j de refieren a cada uno de los componentes de la mezcla disolvente

336 Meacutetodos de prediccioacuten de solubilidad

Los sistemas binarios empleados en esta Memoria (agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano) son muy uacutetiles para probar modelos de prediccioacuten de solubilidad debido a que con ellos se obtiene un amplio intervalo de polaridad (Acree y McHan 1983) En estos sistemas disolventes se pueden obtener perfiles de solubilidad muy diferentes cuando se representa la solubilidad del principio activo frente a la fraccioacuten de volumen Φ o frente al paraacutemetro de solubilidad de la mezcla disolvente δ

Hildebrand et al (1950) propusieron una ecuacioacuten para predecir la solubilidad de un compuesto en disoluciones no polares sin interacciones especiacuteficas

lnX2=-lnX2

i + U (δ1-δ2)2 Ec V12

U = V2Φ1

2RT Ec VII18 Φ1 = V1 (1-X2)V1 (1-X2)+V2X2 Ec V11

en la que X2i la solubilidad ideal se obtiene a partir de la siguiente ecuacioacuten III3 X2 la

solubilidad en unidades de fraccioacuten molar δ el paraacutemetro de solubilidad Φ1 la fraccioacuten de volumen V el volumen molar R la constante de los gases (83143 JK mol) T la temperatura absoluta (K) y el teacutermino U estaacute definido por la Ec VII18 Los subiacutendices 1 y 2 representan al disolvente y al principio activo respectivamente

En la EcV12 la interaccioacuten entre el soluto y el disolvente se representa mediante el teacutermino δ1δ2 Para ello se asume una media geomeacutetrica de los paraacutemetros de solubilidad del soluto δ1 y del disolvente δ2 es decir δ1δ2 = (δ1

2δ22)12 Martin et al (1981) modificaron el

modelo de Hildebrand para aplicarlo a compuestos farmaceacuteuticos en mezclas disolventes polares La ecuacioacuten de Martin es vaacutelida para curvas de solubilidad que presentan un soacutelo maacuteximo

ln α2 = ln (X2

iX2) = U (δ12 + δ2

2 - 2W) Ec V14

en la que α es el coeficiente de actividad del compuesto X2i la solubilidad ideal del soluto

X2 la solubilidad del soluto U es la energiacutea molar de vaporizacioacuten δ1 y δ2 el paraacutemetro de solubilidad del disolvente y del soluto respectivamente y W es la constante que integra las interacciones soluto-disolvente

El meacutetodo teoacuterico de Fedors (Fedors 1974) permite un caacutelculo sencillo del volumen molar (V2) y del paraacutemetro de solubilidad del soluto Los restantes teacuterminos de las ecuaciones V11V12 y V14 se han de determinar experimentalmente

La modificacioacuten de la teoriacutea de Hildebrand (Ec V14) introduce un nuevo teacutermino W que expresa las interacciones soluto-disolvente y que reemplaza al producto δ1δ2 de la EcV12 Este teacutermino se relaciona con los paraacutemetros de solubilidad del soluto y del disolvente mediante una constante de proporcionalidad K del siguiente modo

W = K (δ1 δ2) EcV16

en la que K es el paraacutemetro de Walker y sus valores variacutean con la composicioacuten del codisolvente Esta variable expresa la desviacioacuten de la media geomeacutetrica asumida en la teoriacutea de las disoluciones regulares

W se relaciona con δ1 mediante un polinomio en grado n

W = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + +Cnδ1n EcV17

Mediante anaacutelisis de regresioacuten muacuteltiple se obtienen los valores de W calculados que se sustituyen en la ecuacioacuten V14 para predecir la solubilidad X2

Para corregir las posibles diferencias entre el tamantildeo del soluto y el de la mezcla disolvente se propuso la introduccioacuten del teacutermino de Flory-Huggins (Bustamante et al 1989) en la ecuacioacuten V14

B = RT (lnα2 - ln(V2V1)-1+(V2V1))V2Φ1

2 EcV21

B se puede relacionar con δ1 como sigue (Bustamante1993) B = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + +Cnδ1n EcV24

Por uacuteltimo Bustamante et al (1993) propusieron un modelo maacutes sencillo para predecir la solubilidad de principios activos

lnX2 = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + +Cnδ1n EcV25

Esta ecuacioacuten relaciona directamente el logaritmo de la solubilidad expresado en fraccioacuten molar con el paraacutemetro de solubilidad y ahorra determinaciones experimentales porque no incluye la determinacioacuten del punto de fusioacuten ni del calor molar de fusioacuten del soluto

Existen otros modelos predictivos que se discuten en la Memoria en profundidad en el capiacutetulo V Fueron propuestos en los uacuteltimos antildeos en un afaacuten de mejorar los modelos de prediccioacuten de la solubilidad de principios activos A continuacioacuten esos modelos se relacionan muy brevemente

Jouyban A 1997

ln X2 = ƒaLnXa + ƒbLnXb + ƒcLnXc + B1ƒa

2ƒb + B2ƒaƒb + B3ƒc2 ƒb + B4ƒc

Ec V35 donde Xa Xb y Xc son las solubilidades experimentales del principio activo en disolventes puros y ƒa ƒb y ƒc son las fracciones de volumen de los disolventes puros y B1-B4 son las constantes del modelo

Jouyban A et al 2002

lnX2 = ƒalnXaT + ƒblnXbT + J1(ƒaƒbT) + J2(ƒa

2ƒbT) Ec V36

donde Xa y Xb son las solubilidades del soluto en las mezclas binarias a la temperatura T y J1 y J2 son las constantes del modelo

Machatha S 2004

1loglog

cfbfafSS w

mix Ec V37

donde Smix y Sw son las solubilidades molares en la mezcla codisolvente y en agua respectivamente a y b son constantes del modelo y es la fraccioacuten de volumen de la mezcla codisolvente

Jouyban A 2007

lnX2-Mix = f1 lnX1 +(1-f1) lnX2 +f1 (1-f1)[ T

)1((66273525485 11 Ec V40

donde Xa Xb y Xc son las solubilidades experimentales del principio activo en disolventes puros a la temperatura T y ƒa ƒb y ƒc son las fracciones de volumen de los disolventes puros

337 Meacutetodo teoacuterico de Fedors

Fedors (1974) propuso un meacutetodo de estimacioacuten del paraacutemetro de solubilidad () mediante la foacutermula

E EcVII19

en la que E y V2 son la suma de la contribucioacuten de los grupos funcionales y aacutetomos a la energiacutea total de vaporizacioacuten y al volumen molar del compuesto respectivamente Por tanto este meacutetodo permite un caacutelculo teoacuterico del volumen molar la energiacutea total de vaporizacioacuten y el paraacutemetro de solubilidad total () El meacutetodo de Fedors (1974) proporciona valores aproximados y resulta de gran ayuda porque no es necesaria la realizacioacuten de determinaciones experimentales y proporciona una idea bastante aproximada de los valores de los paraacutemetros de solubilidad totales (Romero et al 1999 Pentildea et al 1999 Escalera 1999 Muela et al 2010) Este meacutetodo teoacuterico supone que existe una contribucioacuten aditiva de los grupos funcionales de la moleacutecula Es un meacutetodo uacutetil como aproximacioacuten previa ya que tiene el inconveniente de que las contribuciones no estaacuten determinadas para todos los grupos funcionales particularmente en el caso de los solutos

338 Meacutetodos experimentales de determinacioacuten del paraacutemetro de solubilidad 3381 Meacutetodo de Lin y Nash El meacutetodo de Lin y Nash (1993) emplea la solubilidad experimental en fraccioacuten molar obtenida en tres disolventes puros seguacuten la expresioacuten δ2 =Σ (X2i δ1i) Σ X2i Ec VII20 en la que X2i es la solubilidad del soluto expresada en fraccioacuten molar en un disolvente dado y δ1i el paraacutemetro de solubilidad de dicho disolvente Lin y Nash (1993) recomiendan una serie de criterios a la hora de elegir los disolventes a emplear - los disolventes empleados (tres o cinco) - deben cubrir un amplio intervalo de polaridad para que en ese intervalo se incluya el valor del paraacutemetro de solubilidad del soluto analizado - se deben usar disolventes con capacidad de enlace de hidroacutegeno (aceptores y donadores) asiacute como los disolventes aproacuteticos - deben ser disolventes de faacutecil manejo no viscosos o volaacutetiles o higroscoacutepicos- el soluto debe tener una solubilidad aceptable y no disociarse en eacutel disolvente de forma significativa Se deben tener en cuenta ademaacutes el punto de fusioacuten miscibilidad con el agua por lo anteriormente expuesto Los disolventes utilizados son el acetato de etilo etanol y propilenglicol a los que se antildeaden el agua y el dioxano cuando se utilizan cinco disolventes

3382 Meacutetodo de Chertkoff y Martin El meacutetodo de Chertkoff y Martin (1960) o del maacuteximo de solubilidad calculado de forma experimental Se trata de un meacutetodo graacutefico en el que se representa la solubilidad en funcioacuten del paraacutemetro de solubilidad del disolvente Para ello se determina la solubilidad de las sustancias en varios disolventes o en mezclas de los mismos de los que se conocen sus paraacutemetros de solubilidad Se asigna como paraacutemetro de solubilidad del soluto el mismo valor que el del disolvente donde se produzca el maacuteximo de solubilidad La solubilidad seraacute maacutexima cuando los paraacutemetros de solubilidad del soluto y del disolvente sean iguales 3383 Meacutetodo de James y Roberts El meacutetodo de James y Roberts (1968) se basa en linealizar los puntos obtenidos en el meacutetodo de Chertkoff y Martin de forma que cada maacuteximo de solubilidad se descompone en dos rectas que se cortan en un punto que determina el valor de δ 3384 Meacutetodo de Martin y Carstensen El meacutetodo de Martin y Carstensen (1981) Estaacute basado en regresiones muacuteltiples seguacuten la siguiente ecuacioacuten que utiliza como variable dependiente lnα2U ajustaacutendola a un polinomio en grado dos lnα2U = c0 + c1δ1 + c2δ1

2 Ec VII21 en la que α2 es el coeficiente de actividad del soluto y U =V2φ1

2RT El paraacutemetro de solubilidad del soluto se obtiene con la siguiente ecuacioacuten δ2 = (C0 C2)

12 Ec VII22 La Ec VII25 tambieacuten permite calcular una uacutenica constante de proporcionalidad k obtenida a partir de los coeficientes de regresioacuten k= (C1 C2) 22 Ec VII23 No existe un significado fiacutesico del valor de k se piensa que es una estimacioacuten del valor medio de K

34 Anaacutelisis termodinaacutemico

El anaacutelisis termodinaacutemico se realizaraacute comparando los datos procedentes de las teacutecnicas de calorimetriacutea (apartado 211) y los resultados calculados experimentalmente obtenidos por la aplicacioacuten de los datos de solubilidad a diferentes temperaturas a la ecuacioacuten de Vanacutet Hoff (ecuaciones III4 IV15 y IV16)

El anaacutelisis de las muestras por DSC indica el calor de fusioacuten (ΔHF) para cada muestra y su temperatura de fusioacuten (TF)

De la misma manera estos valores se pueden calcular para un intervalo de temperaturas dado en nuestro caso de 35ordmC a 15ordmC a traveacutes de la ecuacioacuten de Vanacutet Hoff

Ec III9 La entalpiacutea de disolucioacuten (ΔHS) se calcularaacute a traveacutes de la ecuacioacuten siguiente

ΔH = - pendiente x R Ec IV10

La ecuacioacuten III4 como puede observarse tiene la estructura de una liacutenea recta Si se construye una liacutenea recta teniendo como variables la temperatura expresada en funcioacuten de la fraccioacuten molar el calor de solucioacuten (ΔHS) se calcula obteniendo el valor de la pendiente de la recta seguacuten la ecuacioacuten IV15

De la misma manera la entropiacutea del sistema (ΔSS) se puede calcular a traveacutes de la ecuacioacuten IV11

ΔS = -R x ordenada Ec IV11

341 Tratamiento estadiacutestico del estudio termodinaacutemico

Al igual que el punto 234 el anaacutelisis estadiacutestico de los datos del anaacutelisis termodinaacutemico se realiza con el programa NSCC 2004 (Hintze 2004) El tratamiento estadiacutestico que se realiza con los datos termodinaacutemicos consiste en un anaacutelisis de la linealidad de las rectas de Vanacutet Hoff explicadas en el capiacutetulo X en las que se representa los valores de solubilidad a distintas temperaturas (Ec X1)

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Capiacutetulo VIII Caracterizacioacuten fiacutesico-quimica de principios activos y disolventes

CARACTERIZACIOacuteN FIacuteSICOQUIacuteMICA DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Y DISOLVENTES

Capiacutetulo VIII En este capiacutetulo se caracterizan los cuatro principios activos estudiados con distintas teacutecnicas analiacuteticas instrumentales microscopia oacuteptica calorimetriacutea diferencial de barrido y espectroscopia infrarroja

1 Caracterizacioacuten fisicoquiacutemica de los principios activos 11 Informacioacuten general La Tabla VIII1 muestra algunas de las caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas de los cuatro principios activos estudiados en esta Memoria

Tabla VIII1 Caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas de los principios activos

Principio activo

Alopurinol Metamizol magneacutesico Naproxeno soacutedico Probenecid

Nombre Quiacutemico

15-Dihidro-4H-pirazolol[34-d]pirimidin-4-

[(2-fenil-15-dimetil-9-oxo-23-dihidro-1H-pirazol-4-il)-N-

metilamino]metanosulfonato de magnesio2

S-6-Metoxi-α-metil-2-Naftaleneactetato soacutedico3

Aacutecido p-(dipropil-sulfamoil)benzoico3

Formula C5 H5 N4 O1 C26 H32 Mg N6 O8 S22 C14H13O3 Na3 C13 H19 N O4 S1

Estructura Quiacutemica1

Peso molecular (gmol)

13611 645012 252243 28541

Punto de fusioacuten (ordmC)

3502 4297 244-2462 197-2021

pKa 1022 - 4154 582

(MPa)12 43045 24307 23356 - λ max

(NaOH) nm 2572 2047 2377 24252

1 USPNF 2009 2 RFE 2011 3 Index Merck 14th Edition 2006 4AHFS 1999 5 Breitkreutz et al 1998 6Navarro et al 2005 7datos presente Memoria

12 Caracterizacioacuten del paraacutemetro de solubilidad

121 Meacutetodo de Fedors

En general la bibliografiacutea no recoge los paraacutemetros de solubilidad de todos los principios activos ya que hay muy pocos determinados Fedors (1974) desarrolloacute un meacutetodo para calcular el paraacutemetro de solubilidad basaacutendose en la suma de las contribuciones de los grupos funcionales de cada moleacutecula como ya se mencionoacute en el capiacutetulo VII (apartado 337)

E Ec VII 19

en la que E es la variacioacuten de la energiacutea molar de vaporizacioacuten y V2 el volumen molar En el trabajo de Fedors (1974) los valores de las correspondientes contribuciones de cada moleacutecula o aacutetomo se expresan en unidades del sistema cegesimal pero con el factor de conversioacuten 2455 se puede expresar el paraacutemetro de solubilidad en unidades del sistema internacional (MPa)12 Se trata de un excelente meacutetodo para conocer a priori el paraacutemetro de solubilidad y predecir los disolventes maacutes apropiados para disolver el principio activo puesto que seraacuten aquellos que tengan un paraacutemetro de solubilidad maacutes cercano al del compuesto A continuacioacuten se muestran los resultados obtenidos utilizando el meacutetodo teoacuterico de Fedors (1974) para cada uno de los principios activos estudiados Se debe resentildear que el meacutetodo de Fedors soacutelo ofrece resultados aproximados y tiende a sobreestimar el paraacutemetro de solubilidad de compuestos aromaacuteticos (como ocurre con los cuatro compuestos estudiados en esta Memoria) Pero tiene sin duda una indudable ventaja y es que permite tener una idea muy aproximada del paraacutemetro de solubilidad sin necesidad de realizar ninguna medida experimental por lo que resulta un meacutetodo sencillo y raacutepido Tabla VIII2 Caacutelculo del paraacutemetro de solubilidad del alopurinol utilizando el meacutetodo de teoacuterico Fedors

El valor del paraacutemetro de solubilidad del alopurinol calculado teoacutericamente es muy alto de 339 MPa12 Este resultado encuentra cierta proximidad con el obtenido por Breitkreutz et al (1998) para este principio activo Breitkreutz et al tienen en cuenta para el caacutelculo del paraacutemetro de solubilidad las contribuciones de las fuerzas intermoleculares explicadas por Hansen (1967) ademaacutes de las fuerzas cohesivas del paraacutemetro de solubilidad definido por Hildebrand Los paraacutemetros de solubilidad parciales describen la habilidad de que una moleacutecula interactuacutee con otra con diferentes tipos de fuerzas intermoleculares El caacutelculo de estos paraacutemetros de solubilidad parciales no ha sido objeto de estudio para los principios activos experimentados en esta Memoria Aplicando la ecuacioacuten VII19 Breitkreutz et al publican un valor de paraacutemetro de solubilidad de 4304 MPa12

Aacutetomo o grupo funcional

Nordm de aacutetomos o grupos

E(calmol) V(cm3mol)

CO N= NH CH= C=

Anillo Dobles enlaces

1 2 2 2 2 2 3

4150 2800 2000 1030 1030 250 400

45 135 -55 16

Σ ΔE = 17570 Σ ΔV = 712 V2 = 712 cm3mol δ2 = 1657 (calcm3)12

δ2 = 339 MPa12

Como se ha mencionado Hansen (Ec V29) amplioacute el concepto de paraacutemetro de solubilidad a sistemas polares asume que la densidad de energiacutea cohesiva puede ser expresada en teacuterminos de (1) δo contribuciones de interacciones no-polares (fuerzas de dispersioacuten de van der Waals) δd (2) interacciones dipolo δp y (3) de enlace de hidroacutegeno δh El paraacutemetro de solubilidad total se calcula con la expresioacuten δT

2 = δd2 + δp

2 + δh2 Ec V30

El enlace de hidroacutegeno se usa aquiacute en sentido general para enlaces polares orientados a los tipos de donacioacuten-aceptacioacuten Los paraacutemetros parciales de Hansen fueron calculados a partir de meacutetodos de contribucioacuten de grupo como el de Hansen y Beerbower o van Krevelen (Barton 1991) Soacutelo son aproximaciones pero resultan muy convenientes para obtener una idea bastante aproximada de la magnitud correspondiente al paraacutemetro de solubilidad

(2) hhnU

Donde V es el volumen molar y Uh la contribucioacuten grupal de paraacutemetro de enlace de hidroacutegeno y Fd y Fp se refieren a las fuerzas de dispersioacuten y polares respectivamente Tabla VIII3 Caacutelculo del paraacutemetro de solubilidad del metamizol magneacutesico utilizando el meacutetodo teoacuterico de Fedors

E(calmol) V(cm3mol)

N NCO CH3 CH2 CH=

Anillo 5 oacute mas aacutetomos Dobles enlaces conjugados

2 6 4 2 6 2 10 2 6

4500 350 1000 6800 1125 1180 1030 250 400

276 -192

335 161 135 16

Σ ΔE = 51010 Σ ΔV = 361 V2 = 361 cm3mol

δ2 = 1188 (calcm3)12

δ = 2430 MPa12

Tabla VIII4 Caacutelculo del paraacutemetro de solubilidad del naproxeno soacutedico utilizando el meacutetodo teoacuterico de Fedors

Tabla VIII5 Caacutelculo del paraacutemetro de solubilidad del probenecid utilizando el meacutetodo teoacuterico de Fedors

E(calmol) V(cm3mol)

CH= CH3

COOH Anillo 5 oacute mas aacutetomos

Dobles enlaces conjugados

1 4 7 2 1 2 5

800 350 1030 1125 6500 250 400

38 -192 135 335 285 16 -22

Σ ΔE = 20660 Σ ΔV = 138 V2 = 138 cm3mol

δ2 = 1223 (calcm3)12

δ2 = 2502 MPa12

E(calmol) V(cm3mol)

CH3 CH2

C N S O

COOH CH= Anillo

2 4 2 1 1 2 1 4 1 3

1125 1180 350 1000 3380 800 6500 1030 250 400

335 161 -192

-9 12 38 285 135 16 -22

δ2 = 2345 MPa12

Los valores de los paraacutemetros de solubilidad calculados con el meacutetodo teoacuterico de Fedors para el metamizol magneacutesico el naproxeno soacutedico y el probenecid son muy similares y corresponden a valores intermedios lo que maacutes adelante se corroboraraacute con los resultados experimentales obtenidos en la presente Memoria

122 Meacutetodo de Lin y Nash A partir de la solubilidad experimental en tres disolventes puros (agua etanol y acetato de etilo) se calculan los paraacutemetros de solubilidad de los cuatro principios activos utilizando el meacutetodo de Lin y Nash (1993) expuesto en el capiacutetulo VII Material y meacutetodos a continuacioacuten se muestran los resultados obtenidos Tabla VIII6 Caacutelculo de los paraacutemetros de solubilidad utilizando el meacutetodo de Lin y Nash

Los paraacutemetros de solubilidad del alopurinol y del metamizol magneacutesico son muy diferentes a los determinados teoacutericamente por el meacutetodo de Fedors no ocurre lo mismo con los otros dos principios activos Estos valores tambieacuten se compararaacuten con los resultados experimentales obtenidos en la presente Memoria y con los paraacutemetros obtenidos aplicando el meacutetodo de Chertkoff y Martin (1960) y Martin y Carstensen (1981)

13 Microscopiacutea oacuteptica La teacutecnica de microscopiacutea oacuteptica permite la visualizacioacuten real y a escala de la morfologiacutea estructura fiacutesica y cristalina de los principios activos Estas caracteriacutesticas tienen especial influencia en la solubilidad del principio activo particularmente en la fase de fusioacuten del soacutelido (Capiacutetulo IV1 Termodinaacutemica de las disoluciones) por lo que un conocimiento previo de la red cristalina contribuye a predecir coacutemo se desarrollaraacute el proceso de solubilidad La asociacioacuten de un microscopio oacuteptico a una placa de calentamiento proporciona informacioacuten de posibles cambios en la muestra como la fusioacuten del soacutelido o transformaciones polimoacuterficas La teacutecnica se fundamenta en un principio de fiacutesica oacuteptica geomeacutetrica en donde la combinacioacuten de un sistema de lentes convergentes permite la observacioacuten de la imagen de una muestra a un tamantildeo aumentado El principio del funcionamiento del microscopio oacuteptico consiste en un sistema de iluminacioacuten cuyos haces de luz atraviesan la muestra y se concentran sobre eacutesta por una lente (condensador) y la imagen obtenida de la muestra se ampliacutea a traveacutes de la primera lente situada en el objetivo y llega posicionada al observador a traveacutes de la segunda lente situada en el ocular que

Principio activo

δ2 =Σ (X2i δ1i) Σ X2i (Ec VII27)

Alopurinol [(80810-5 4786) + (17910-4 2651) + (00032 1849) ] +

80810-5 +17910-4 + 00032 = 1991 MPa12

Metamizol magneacutesico [(00299 4786) + (00044 2651) + (00013 1849) ] +

00299 + 00044 + 00013= 4289 MPa12

Naproxeno soacutedico [(80810-5 4786) + (00159 2651) + (41510-5 1849) ] +

80810-5 + 00159 + 41510-5= 2659 MPa12

Probenecid [(48810-6 4786) + (00092 2651) + (00094 1849) ] +

48810-6 + 00092+ 00094 = 2246 MPa12

tambieacuten aumenta la imagen El equipo (microscopio oacuteptico Olympus BX50 Japoacuten) consta de otros componentes adyacentes la platina permite acomodar los portaobjetos que contienen la muestra la cual deja el paso de la luz a traveacutes de la muestra el diafragma regula la cantidad de luz que pasa los tornillos macro y micromeacutetricos definen el enfoque al acercar o alejar la muestra de la lente Las lentes de los objetivos pueden ser de varios aumentos En la presente Memoria se trabajaraacute con objetivos de 10 20 y 40 aumentos Una pequentildea cantidad de polvo original sin ninguacuten tipo de tratamiento previo de cada uno de los principios activos se somete a la teacutecnica de microscopiacutea oacuteptica con objeto de estudiar su caracterizacioacuten morfoloacutegica Las imaacutegenes examinadas por esta teacutecnica se muestran mediante fotografiacutea digital 111 Alopurinol A nivel macroscoacutepico el alopurinol es un polvo blanco o blanquecino esponjoso con ligero olor (USP DI 1989) Las imaacutegenes microscoacutepicas del alopurinol tomadas a temperatura y presioacuten ambiental se reflejan en las Figuras VIII1-2

Los cristales del alopurinol son de un tamantildeo notable Se puede observar que los cristales tienen forma irregular predominando las formas compactas y cuadriformes aunque tambieacuten aparecen formas alargadas 112 Metamizol magneacutesico El metamizol magneacutesico tiene una presentacioacuten de un polvo fino de aspecto blanquecino (RFE 2009) Las imaacutegenes microscoacutepicas del metamizol magneacutesico igualmente tomadas en condiciones ambientales se muestran en las Figuras VIII3-5

Los cristales de metamizol magneacutesico presentan un aspecto irregular y el que menor tamantildeo de partiacutecula presenta en comparacioacuten con los otros tres principios activos Las partiacuteculas del polvo debido quizaacute a su pequentildeo tamantildeo tienden a adherirse unas con otras por lo que se encuentra cierta dificultad al observase al microscopio las partiacuteculas individuales 113 Naproxeno soacutedico A simple vista el naproxeno soacutedico es un polvo cristalino blanco (RFE 2009) En el microscopio oacuteptico las fotografiacuteas de este principio activo con diferentes objetivos de aumento aparecen en las Figuras VIII6-7 A nivel microscoacutepico se pueden observar cristales con cierta aleatoriedad en la forma y en tamantildeo Sin embargo en conjunto son partiacuteculas de pequentildeo tamantildeo y requieren el maacuteximo aumento del objetivo para que puedan observarse con cierta claridad

114 Probenecid El aspecto macroscoacutepico del probenecid es de un polvo blanco o praacutecticamente blanco o se puede encontrar formando pequentildeos cristales (RFE 2009) Praacutecticamente inodoro Las imaacutegenes microscoacutepicas del probenecid se reflejan en las Figuras VIII8-10

Los cristales de probenecid son de un tamantildeo voluminoso se observan con cierta facilidad a pocos aumentos Tienen forma claramente fusiforme que se puede definir incluso a simple vista

degC50 100 150 200 250 300 350 400 450

14 Calorimetria Diferencial de Barrido (DSC) La temperatura y el calor de fusioacuten de las fases soacutelidas en equilibrio con las disoluciones saturadas en las mezclas disolventes estudiadas y de los polvos originales de cada compuesto se estudiaron por calorimetriacutea diferencial de barrido (DSC TA30 Mettler Toledo Espantildea) El peso de las muestras analizadas estaacute comprendido entre 3-6 mg Se eligieron cantidades pequentildeas porque en algunos casos las caacutepsulas de aluminio se abrieron posiblemente por la presioacuten interna generada como ocurrioacute especialmente con determinadas muestras de metamizol magneacutesico Los resultados obtenidos se muestran a continuacioacuten en diferentes tablas donde se recogen la temperatura de fusioacuten (TF) y la entalpiacutea molar de fusioacuten (HF) para cada una de las mezclas disolventes estudiados Los resultados son la media de tres determinaciones experimentales

141 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas

El termograma del polvo original del alopurinol se muestra en la Figura VIII11 se ha obtenido a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin Se observa una uacutenica endoterma a 38037ordmC que corresponde a la fusioacuten con un valor de entalpiacutea de fusioacuten de 46873 Jg

Figura VIII11 Termograma del alopurinol Otros autores han publicado valores similares como Samy et al (2000) o Changdeo et al (2011) que encuentran un pico endoteacutermico a 381ordmC o a 3795ordmC asociado a la fusioacuten en el que no se observa un overlapping (picos superpuestos) La razoacuten probablemente sea debida a que estos autores trabajaron bajo condiciones experimentales diferentes es decir utilizan caacutepsula cerrada no-hermeacuteticamente o abierta en el segundo caso y a una velocidad de calentamiento de 10ordmCmin

La Tabla VIII7 resume las temperaturas de fusioacuten (oC) y los calores molares de fusioacuten (kJmol) (media de tres determinaciones) obtenidos para cada fase soacutelida del alopurinol en las tres mezclas disolventes estudiadas a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin en todos los casos Tabla VIII7 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del alopurinol en equilibrio con las disoluciones saturadas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano

Fusioacuten Etanol

TF (ordmC) HF(Jg) HF (kJmol)Flujo

(ordmCmin) Peso (mg)

P original 38037 -46873 -63798 20 45 0 37949 -35892 -48852 20 47 10 37967 -39343 -53549 20 5 20 38055 -49268 -67058 20 3 30 37961 -39357 -53568 20 58 40 37983 -61737 -84030 20 32 50 37925 -39378 -53597 20 51 60 38029 -31308 -42613 20 32 70 37971 -44317 -60319 20 53 80 37929 -42661 -58065 20 49 90 37974 -53903 -73367 20 3

Fraccioacuten Agua-etanol

100 37989 -60164 -81889 20 32 90 38002 -5035 -68531 20 32 80 37993 -36563 -49765 20 56 70 37952 -36078 -49105 20 52 60 37976 -36752 -50023 20 49 50 37964 -35973 -48962 20 53 40 37969 -39374 -53591 20 33 30 37988 -37682 -51288 20 33 20 37972 -36133 -49180 20 37 10 38069 -2723 -37062 20 51

Fraccioacuten Etanol-acetato de etilo

0 38049 -33547 -45660 20 32 20 38011 -57115 -77739 20 33 30 38023 -61590 -83830 20 32 50 38019 -28991 -39459 20 36

Fraccioacuten Acetato de etilo-hexano 70 38057 -26932 -36657 20 36

Todos los termogramas de las fases soacutelidas en equilibrio con las disoluciones saturadas presentan el mismo perfil que el del polvo original (Figura VIII11) de modo que se concluye que los estudios calorimeacutetricos no muestran cambios estructurales de la fase soacutelida en contacto con las mezclas disolventes empleadas Para evidenciar estos resultados se muestran como ejemplo algunos de los termogramas obtenidos en ciertas proporciones de dichas mezclas disolventes

degC50 100 150 200 250 300 350 400 450

Figura VIII12 Termogramas del alopurinol en equilibrio con diferentes disoluciones saturadas El termograma del polvo original del metamizol magneacutesico se muestra en la Figura VIII13 obtenido a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin Los termogramas de las sales en general se caracterizan por la presencia de varios picos En el caso del polvo original del metamizol magneacutesico el primer pico se asocia a una transformacioacuten polimoacuterfica se situacutea en el rango 130ndash140ordmC Una segunda endoterma de fusioacuten a mayor temperatura 150ndash160ordmC y finalmente un evento asociado a la descomposicioacuten de la sal motivado por una oxidacioacuten de alguacuten resto orgaacutenico que comienza alrededor de los 185ordmC Para poder separar eventos endoteacutermicos que estaacuten muy proacuteximos se ha realizado un segundo anaacutelisis a una velocidad de calentamiento de 20ordmCmin de este modo el amplio pico (overlapping) de la fusioacuten y descomposicioacuten se pueden separar (Figura VIII14) Las velocidades de calentamiento mayores implican mayores sensibilidades y una menor resolucioacuten En la actualidad se establece que altas velocidades de calentamiento se utilizan para mejorar la sensibilidad de ciertos eventos como la transicioacuten viacutetrea porque se obtienen mayores sentildeales de flujo Es muy importante sentildealar que la velocidad de calentamiento es independiente de la fusioacuten y de propiedades fiacutesicas como la capacidad caloriacutefica especiacutefica Mientras que siacute influye en eventos cineacuteticos como la cristalizacioacuten reacciones quiacutemicas yo la transicioacuten viacutetrea (Tg) Como se ha dicho la mayoriacutea de las sales farmaceacuteuticas muestran un comportamiento maacutes complejo que el de los aacutecidos de los que proceden en muchos casos ademaacutes de los perfiles con varios eventos endoteacutermicos se unen otros relacionados con la formacioacuten de hidratos a temperaturas por debajo de los 100ordmC (Fini et al 1998 2007) Se puede resumir que muchas de las sales investigadas incluyendo las del metamizol magneacutesico presentan termogramas complejos en los que aparece maacutes de un evento endoteacutermico los cuales en muchas ocasiones son muy difiacutecilmente aislados o separados Debemos antildeadir tambieacuten que en muchos casos la permanencia de las muestras en desecadores mejora la forma de las endotermas o su separacioacuten y permite observar eventos que en presencia de humedad fueron enmascarados por la fusioacuten En esta Memoria la desecacioacuten de todas las fases soacutelidas

30 agua en etanol 20 acetato de etilo en hexano 100 agua 50 etanol en acetato de etilo

degC50 100 150 200 250 300 350

se ha realizado a temperatura ambiente (Bogardus 1993) porque tratamientos maacutes draacutesticos podriacutean afectar a la estructura del cristal o bien al disolvente retenido en los intersticios de la red formando esos hidratos o solvatos

Figura VIII13 Termograma del metamizol magneacutesico a 5ordmCmin

La Tabla VIII8 resume las temperaturas de fusioacuten (oC) y los calores de fusioacuten (kJmol) (media de tres determinaciones) obtenidos para la fase soacutelida del metamizol magneacutesico en agua-etanol y etanol-acetato de etilo a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin en todos los casos Cabe destacar que en las mezclas acuosas se forma un hidrato mientras que en las mezclas no-acuosas no aparece pseudopolimorfismo (solvatos) este comportamiento ha sido descrito con anterioridad para la cafeiacutena (Bustamante et al 2002) teofilina (Pentildea et al 2009a) o el diclofenaco soacutedico (Pentildea et al 2006b) Este evento teacutermico se visualiza mejor a mayores velocidades de calentamiento en estos estudios se utilizoacute 20ordmCmin Los hidratossolvatos del metamizol magneacutesico se eliminan cuando se somete cada fase soacutelida a una temperatura de 60ordmC Tabla VIII8 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del metamizol magneacutesico en equilibrio con las disoluciones saturadas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Fusioacuten Evento teacutermico etanol TF(ordmC) HF

(Jg) HF

(kJmol) Onset (ordmC)

H (Jg)

H (kJmol)

Flujo (ordmCmin)

Peso (mg)

Polvo original

15259 -26083 -1964 136 -13171 -9917 10 429

0 15246 -26062 -19625 13531 -132 -9939 10 444

10 15303 -26032 -19602 13542 -13131 -9887 10 455

20 1527 -26056 -1962 13565 -13154 -9905 10 475

30 15243 -26076 -19635 13531 -13164 -9912 10 453

40 15355 -26023 -19595 13586 -13175 -9921 10 442

50 15347 -26062 -19625 13545 -13131 -9887 10 442

60 15327 -26096 -1965 13531 -13186 -9929 10 432

70 15368 -26053 -19618 13575 -13153 -9904 10 476

80 1539 -26034 -19603 13574 -13142 -9896 10 494

90 15233 -26032 -19602 13523 -13131 -9887 10 475

100 15266 -26087 -19643 13645 -13186 -9929 10 475

90 15304 -26053 -19618 13675 -13221 -9955 10 442

80 1536 -26012 -19587 13621 -13225 -9958 10 454

70 15333 -26001 -19579 13556 -13165 -9913 10 432

60 15361 -26057 -19621 13578 -13186 -9929 10 415

50 15255 -26123 -1967 13553 -13142 -9896 10 472

40 15266 -26145 -19687 13532 -13157 -9907 10 478

30 15226 -26104 -19656 13576 -13132 -9888 10 488

20 15422 -26065 -19627 13585 -13189 -9931 10 499

10 15389 -26097 -19651 13575 -13143 -9896 10 403

0 15293 -26043 -1961 13532 -13123 -9881 10 494

Se han tomado algunos ejemplos de las fases soacutelidas en contacto con las mezclas disolventes no acuosas (Figura VIII15) En estos perfiles no se observa ninguna endoterma relacionada con la evaporacioacuten del disolvente etanol o acetato de etilo Los perfiles son iguales al correspondiente polvo original Esto sugiere que estos disolventes no forman solvatos o hidratos Los resultados obtenidos revelan la importancia que tiene la teacutecnica de DSC para detectar cambios en la fase soacutelida que pueden afectar a la velocidad de disolucioacuten y por tanto a la biodisponibilidad de algunos faacutermacos preparados en suspensioacuten En la Figura VIII16 se han plasmado los termogramas de las mezclas acuosas

que muestran pseudopolimorfimo como se observa el metamizol magneacutesico en agua presenta cuatro endotermas que se interpretan como sigue la primera aparece sobre 70C se asocia a la presencia de agua de cristalizacioacuten (420 por KF titration) la cual se pierde calentando en horno a temperaturas alrededor de 60C El segundo evento endoteacutermico se asocia con la fusioacuten de la forma anhidra asociada a una transformacioacuten polimoacuterfica a una forma maacutes estable a 136ordmC Continuacutea con fusioacuten asociada con descomposicioacuten en una amplia endoterma a 1525ordmC

Figura VIII15 Termogramas del metamizol magneacutesico en equilibrio con diferentes disoluciones saturadas no acuosas

Figura VIII16 Termogramas del metamizol magneacutesico en equilibrio con diferentes disoluciones saturadas acuosas

10 etanol en acetato de etilo 40 etanol en acetato de etilo 70 etanol en acetato de etilo 100 acetato de etilo

Se ha utilizado la teacutecnica de Khankari et al (1992) para la determinacioacuten estequiomeacutetrica de moleacuteculas de agua (n) presentes en un hidrato (Tabla VIII9) utilizando la Ec VIII1

n = Hd x Ms (Hv - Hd) x Mw Ec VIII1

Siendo Hd la entalpiacutea especiacutefica de deshidratacioacuten del hidrato (12005 Jg) y Hv la de evaporacioacuten del agua (2261 Jg) Ms el peso molecular del soacutelido anhidro (75301 gmol) y Mw es el peso molecular del agua (18016 gmol)

n= (75301 x 12005) (2261-12005) x 18016 = 2 La presencia del dihidrato de metamizol magneacutesico en agua se contrastoacute con los resultados del infrarrojo que se muestran a continuacioacuten el meacutetodo de Karl-Fischer y tambieacuten visualmente con la ayuda de la termomicroscopiacutea en el que se observa la liberacioacuten del disolvente incorporado a la red cristalina mediante la aparicioacuten de unas burbujas a la temperatura de deshidratacioacuten (Td) de 7975ordmC obtenida por DSC El meacutetodo de Khankari et al (1992) tambieacuten se utilizoacute para determinar la estequiometria del agua en los hidratos farmaceacuteuticos a partir de los datos conseguidos por calorimetriacutea (Tabla VIII9) Tabla VIII9 Temperatura (Td) y calor de deshidratacioacuten (Hd) de la fase soacutelida del metamizol magneacutesico en equilibrio con las disoluciones acuosas Contenido de agua por el meacutetodo de Khankari et al (n)

Muestra Td (ordmC) Hd (Jg) n

0 7975 12050 235 10 7852 12100 236 20 7825 12058 235 30 7901 12514 245 40 7952 12045 235 50 7956 12156 237 60 7899 12071 235 70 7825 12026 234 80 7954 12056 235 90 8045 12045 235

El naproxeno soacutedico aparece bien descrito en la bibliografiacutea Este principio activo presenta cuatro formas de hidratos anhidra monohidrato dihidrato y tetrahidrato Cada uno de los hidratos ha sido caracterizado a fondo en investigaciones previas (Di Martino et al 2001 2007 Kim y Rosseau 2004) En su mayoriacutea se describen las transiciones que se producen a partir de la forma anhidra a las otras formas a traveacutes de cambios de la humedad relativa o de la cristalizacioacuten por enfriamiento en agua tambieacuten se describe coacutemo se podriacutea pasar de una forma maacutes hidratada a otra menos hidratada a traveacutes de la desecacioacuten Las estructuras de las formas dihidratada y tetrahidratado no se han determinado auacuten

La forma dihidratada de naproxeno soacutedico se ha caracterizado como un hidrato de canal reticulado (Kim y Rousseau 2004) Tras la deshidratacioacuten se crea una pequentildea grieta que se puede ver mediante microscopiacutea electroacutenica de barrido (SEM) a traveacutes de esa grieta o canales pequentildeos se elimina el agua desde el centro del cristal En general los hidratos se clasifican como se muestra (Morris 1999)

1 Hidratos aislados Isolated Lattice Sites 2 Hidratos de canales reticulares Lattice Channels 3 Hidratos de canales expandidos Expanded Channels 4 Hidratos reticulares planos Lattice Planes 5 Hidratos deshidratados Dehydrated Hydrates 6 Hidratos de iones metaacutelicos Metal-ion Coordinated Water

Los hidratos aislados representan hidratos donde las moleacuteculas de agua estaacuten aisladas entre siacute Esto significa que las moleacuteculas de agua sobre la superficie del cristal se pueden perder faacutecilmente Estos tipos de hidratos producen amplios eventos endoteacutermicos en el DSC y un evento estrecho en el TGA mostrando la peacuterdida de peso Los hidratos de canales reticulares contienen moleacuteculas de agua que se encuentran a lo largo de un eje de la red que forman canales Para los datos de TGA y DSC se observa un primer evento raacutepido correspondiente a deshidratacioacuten seguido por otro de peacuterdida de agua Esto es debido al hecho de que la deshidratacioacuten comienza en los extremos del cristal y continuacutea hacia el centro a lo largo de los citados canales En algunos casos estos hidratos pueden presentar ldquocanales expandidosrdquo Otros hidratos tienen las moleacuteculas de agua localizadas en un orden bidimensional o plano Los hidratos deshidratados pierden el agua dejando un anhidro con estructura similar a la estructura hidratada pero con una menor densidad Finalmente los hidratos de iones metaacutelicos donde la unioacuten metal-agua es una interaccioacuten que puede ser muy fuerte por lo que la deshidratacioacuten debe ocurrir a temperatura muy altas Los termogramas del DSC y TGA presentan picos muy agudos correspondientes a la peacuterdida del agua unida con los iones metaacutelicos y se espera a altas temperaturas El termograma del polvo original del naproxeno soacutedico (Figura VIII18) a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin muestra una uacutenica endoterma a TF=23674ordmC (HF=12807 Jg) Por tanto en este trabajo se ha utilizado la forma anhidra del naproxeno soacutedico La Tabla VIII9 resume las temperaturas de fusioacuten (ordmC) y los calores molares de fusioacuten (KJmol) (media de tres determinaciones) obtenidos para una de las fases soacutelidas del naproxeno soacutedico en agua-etanol y etanol-acetato de etilo a 5ordmCmin en todos los casos En esta investigacioacuten los valores de las temperaturas y entalpiacuteas de fusioacuten no difieren significativamente entre siacute se obtienen magnitudes de fusioacuten muy semejantes (Tabla VIII10) en todas las proporciones con respecto al polvo original Sin embargo pese a que se ha observado la presencia de nuevos eventos termodinaacutemicos anteriores a la fusioacuten de este principio activo en todas las proporciones estudiadas se puede concluir que los disolventes utilizados no producen cambios polimoacuterficos durante los experimentos de saturacioacuten

degC40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280

Figura VIII17 Termograma del naproxeno soacutedico anhidro Tabla VIII10 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del naproxeno soacutedico en equilibrio con las disoluciones saturadas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Fusioacuten etanol TF(ordmC) HF

(Jg) HF

(kJmol) Flujo

Polvo original 23674 -12807 -32304 10 34

0 23654 -12823 -3234 10 452 30 23525 -12924 -326 10 431 60 23594 -12924 -326 10 423 80 23625 -12855 -3242 10 458 90 23645 -12846 -324 10 500

100 23625 -12843 -3239 10 500 90 23654 -12836 -3237 10 498 80 23651 -12853 -3242 10 495 70 23624 -12920 -3259 10 458 50 23599 -12924 -326 10 466 30 23585 -12826 -3235 10 452 20 23621 -12855 -3237 10 459

0 23611 -12836 -3234 10 502 En la Figura VIII18 se muestran los resultados obtenidos como ejemplo con algunas fases soacutelidas en equilibrio con mezclas acuosas y no acuosas En todos los casos como anteriormente se ha comentado se han obtenido varias endotermas que delatan la aparicioacuten de formas solvatadas yo hidratadas en contacto con dichas mezclas disolventes

degC50 100 150 200 250 300 350

agua etanol acetato de etilo

degC 50 100 150 200 250 300 350

El naproxeno soacutedico en agua precipita en forma de tetrahidrato y llega a ser una forma anhidra cuando se le somete a 60ordmC (Figura VIII19) Las endotermas de deshidratacioacuten se dividen en cuatro porciones asimeacutetricas no evidenciaacutendose transiciones polimoacuterficas Estos resultados concuerdan con los publicados por Fini et al (2001) con respecto al diclofenaco soacutedico y potaacutesico

Figura VIII18 Termogramas del naproxeno soacutedico en equilibrio con diferentes disoluciones saturadas

Los cristales de naproxeno soacutedico a partir de las mezclas hidroalcohoacutelicas y de las no-acuosas tambieacuten muestran los mismos eventos endoteacutermicos previos a la fusioacuten lo cual sugiere presencia de pequentildeas cantidades de agua en algunos casos y en otros la formacioacuten de solvatos Es posible que este hecho no ocurriera en contacto con otros disolventes como ocurre con el diclofenaco soacutedico cristalizado con metanol (Fini 2001)

Figura VIII19 Termograma del naproxeno soacutedico en equilibrio con agua

degC40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

En este caso se observa la formacioacuten de solvatos en cambio con 1-propanol no aparece ninguacuten solvato lo cual se puede explicar porque se trata de un alcohol muy volaacutetil y de cadena maacutes larga Del mismo modo el principio activo anterior tambieacuten muestra hidratos y solvatos en la mezcla agua-etanol y no en la de etanol-acetato de etilo El termograma del polvo original del probenecid (Figura VIII20 Tabla VIII11) a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin muestra una endoterma a 19775ordmC que corresponde a la fusioacuten con un valor de entalpiacutea de fusioacuten de 11763 Jg (Pentildea et al 2009b) Se observa un pequentildeo pico de baja intensidad con miacutenima histeacuteresis previo a la fusioacuten (HT = 127 Jg TT = 4189ordmC) que posiblemente corresponde a una transicioacuten soacutelido-soacutelido reversible Son valores muy similares a los de la transicioacuten soacutelido-soacutelido reversible (TT = 44ordmC HF= 2 Jg) y los de la fusioacuten (TF = 1992ordmC HF= 3304 kJmol) observados por Elder y Rosen en 1996 en un estudio realizado a 10ordmCmin entre -20 y 200ordmC

Figura VIII20 Termograma del probenecid Con el fin de asegurar la naturaleza de la primera endoterma se ha llevado a cabo una cristalizacioacuten y los resultados confirman que se trata de una transicioacuten monotroacutepica Debemos recordar que existen dos tipos de polimorfismo enantiotroacutepico y monotroacutepico en el caso de los polimorfos monotroacutepicos la transicioacuten exoteacutermica soacutelido-soacutelido de la forma metaestable a la estable soacutelo ocurre en una direccioacuten y no es reversible sin embargo en los polimorfos enantiotroacutepicos esta transicioacuten es irreversible

degC 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

cristalizacioacuten

fusioacuten

La Figura VIII21 muestra a 10ordmCmin el calentamiento y el enfriamiento del probenecid polvo original La transicioacuten reversible soacutelido-soacutelido es menos visible que a condiciones de velocidad de calentamiento maacutes bajas (Figura VIII20) Asumiendo la ausencia de impurezas se observan dos picos exoteacutermicos durante la cristalizacioacuten correspondientes a cada uno de los eventos endoteacutermicos previos de la etapa de fusioacuten

Figura VIII21 Termograma del probenecid ciclo programado de calentamiento-enfriamiento Los valores de las temperaturas y entalpiacuteas de fusioacuten y transicioacuten no difieren significativamente con respecto al polvo original (Tabla VIII11) Por tanto se concluye que los disolventes no producen cambios polimoacuterficos durante los experimentos de saturacioacuten En la Tabla VIII11 se resumen las temperaturas de fusioacuten (oC) y los calores molares de fusioacuten (kJmol) (media de tres determinaciones) obtenidos para la fase soacutelida del probenecid en contacto con las mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo realizadas a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin en todos los casos Finalmente se muestran algunos de los termogramas de las fases soacutelidas obtenidos en equilibrio con las mezclas disolventes Se puede corroborar que presentan los mismos efectos teacutermicos observados en el polvo original (Figura VIII20) en el amplio intervalo de temperatura estudiado (30-400ordmC) y a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin En la Figura VIII22 se muestran como ejemplos algunos de esos termogramas

Tabla VIII11 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del probenecid en equilibrio con las disoluciones saturadas

Fusioacuten Evento teacutermico

etanol TF(ordmC) HF (Jg)

HF (kJmol)

Onset (ordmC) H (Jg) H (kJmol) Flujo

Polvo original

19775 -11763 -33571 4189 -127 -0362 5 49

0 19855 -12531 -35763 4245 -104 -0296 5 54

10 19855 -11323 -32315 4221 -126 -0359 5 45

20 19874 -10275 -29324 4201 -144 -0411 5 5

30 19864 -10510 -29995 4248 -109 -0311 5 54

40 19868 -10686 -30497 4237 -119 -0339 5 47

50 19881 -9897 -28246 4234 -096 -0274 5 48

60 19874 -10932 -312 4256 -121 -0345 5 51

70 19880 -9994 -28522 4253 -112 -0319 5 45

80 19853 -10679 -30477 4244 -129 -0368 5 54

90 19883 -8415 -24016 4294 -083 -0236 5 43

100 19867 -10400 -29681 4272 -101 -0288 5 46

90 19843 -9088 -25937 4290 -144 -041 5 54

80 19877 -10738 -30646 4256 -078 -0222 5 54

70 19898 -11312 -32284 4298 -078 -0222 5 54

60 19861 -9940 -28368 4283 -097 -0276 5 52

50 19874 -10673 -30460 4270 -106 -0302 5 53

40 19871 -10312 -29430 4279 -096 -0274 5 49

30 19888 -12208 -34841 4254 -094 -0268 5 47

20 19863 -11274 -32176 4273 -114 -0325 5 54

10 19871 -11295 -322356 4231 -100 -0285 5 55

0 19849 -11038 -31502 4213 -113 -0322 5 44

degC40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

Figura VIII22 Termograma del probenecid en distintas mezclas de cosolventes

142 Relacioacuten de los perfiles de solubilidad con la polaridad y naturaleza del medio disolvente Las sulfamidas mebendazol o aacutecido oxonilico (Bustamante1994 y 2010 Jouyban-Gharamaleki et al 2000) son ejemplos de algunos principios activos descritos con anterioridad en la literatura que mostraron un comportamiento camaleoacutenico se debe recordar que la naturaleza de los co-disolventes y la polaridad de las mezclas afectan a la solubilidad y al comportamiento de los faacutermacos Esos principios activos y otros muchos son muy diferentes estructuralmente a continuacioacuten se resumen en la Tabla VIII12 algunos ejemplos de faacutermacos en los que se ha encontrado dos maacuteximos de solubilidad en sus correspondientes perfiles de solubilidad Hay que sentildealar ademaacutes que dichos perfiles de solubilidad son muy diferentes entre siacute en cuanto a la altura de cada maacuteximo de solubilidad Asiacute el paracetamol muestra los dos picos de solubilidad simeacutetricos (Romero et al 1996) la cafeiacutena que exhibe el pico maacutes alto en la mezcla polar de agua-etanol (Bustamante et al 2002) o el mebendazol (Bustamante 2010) con el maacuteximo de solubilidad mayor localizado en la mezcla menos polar (etanol-acetato de etilo) eacuteste uacuteltimo perfil es el maacutes habitual de los tres obtenidos Se debe indicar que los dos picos de diferente altura se relacionan posiblemente con la diferente capacidad de formar enlace de hidroacutegeno de cada faacutermaco con las dos mezclas disolventes

20 etanolagua 60 etanolagua 20 etanolacetato de etilo 60 etanolacetato de etilo

Tabla VIII12 Paraacutemetros de solubilidad (2) correspondientes a maacuteximos de solubilidad en mezclas disolventes

Etanol-agua Etanol-ac de etilo Faacutermaco

2 etanol 2 acetatoAcetanilidaPentildea 2006a) Inflexion (70 et) 2091 70

SulfanilamidaBustamante et al

1994) 3078 80 2170 60

SulfametacinaBustamante et al

1994) 3078 80 2050 75

Sulfametoxi-piridazinaBustamante 1993) 3078 80 2090 70

FenacetinaPentildea 2006a) 2874 90 2330 40 Aacutec nalidiacutexico 2971 85 2090 70

Aacutec oxoliacutenicoJouyban2000) 3078 80 2090 70 MebendazolBustamante 2010) 3078-2758 80-95 2170 60 ParacetamolRomero 1996) 2971 85 2410 30

CafeiacutenaBustamante 2002) 3505 60 2090 70 MetronidazolBustamante 2010) 3078 80 2250 50

Aacutecido pipemiacutedico 4146 30 2250 70 En conclusioacuten la presencia de dos maacuteximos de solubilidad puede ser ventajosa desde el punto de vista praacutectico debido a que se ampliacutea el intervalo de polaridad donde puede esperarse un aumento de solubilidad Asiacute se dispondraacute de un mayor nuacutemero de disolventes y mezclas con oacuteptimas propiedades disolventes

Ademaacutes de los estudios tanto microscoacutepicos como calorimeacutetricos se llevaron a cabo estudios de espectrofotometriacutea infrarroja con la pretensioacuten de caracterizar los principios activos o la aparicioacuten de otro compuesto nuevo por el contacto con las mezclas disolventes o bien explicar los perfiles de las curvas de solubilidad Se realizoacute a cabo un barrido con un espectrofotoacutemetro infrarrojo con transformada de Fourier de 650-4000 cm-

1 (Perkin Elmer USA) La resolucioacuten fue de 1 cm-1

Los espectros infrarrojos fueron realizados para los cuatro principios activos y para los cristales obtenidos despueacutes del contacto con los disolventes puros etanol agua acetato de etilo y hexano y con las mezclas disolventes Se pesaron muestras de 2 mg y se mezclaron con 100 mg de bromuro potaacutesico puro y seco en un mortero de aacutegata hasta obtener una mezcla pulverulenta fina Las muestras se analizaron en discos de unos 13 mm de diaacutemetro colocados convenientemente en un portamuestras elaborados gracias a la ayuda de una prensa hidrostaacutetica y aportando una fuerza de 5 toneladas durante 2 min La espectroscopia infrarroja se ha utilizado en esta memoria ademaacutes de lo anteriormente expuesto para comparar resultados de caracterizacioacuten obtenidos por otras teacutecnicas instrumentales como las anteriormente descritas La espectrometriacutea de infrarrojo tiene usos tanto cualitativos como cuantitativos y se utiliza en la industria para realizar con fiabilidad mediciones simples para la determinacioacuten estructural de los compuestos anaacutelisis de superficies determinaciones orgaacutenicas cualitativas y para el control de calidad Las muestras que abarcan pueden ser tanto muestras soacutelidas como liacutequidas o gaseosas

En resumen los espectros de absorcioacuten se obtienen por la medida de los cambios energeacuteticos producidos durante las transiciones vibracionales y rotacionales de las moleacuteculas a una frecuencia especifica El avance tecnoloacutegico durante los uacuteltimas deacutecadas de esta teacutecnica ha permitido aumentar el rango de frecuencias de absorcioacuten y la relacioacuten sentildeal-ruido de hasta 32 veces por segundo y por tanto los procesos son maacutes raacutepidos y precisos y las aplicaciones de esta teacutecnica tambieacuten se ven ampliadas (Skoog et al 1992) A continuacioacuten se muestran los espectros infrarrojos obtenidos para los cuatro principios activos estudiados y sus correspondientes fases soacutelidas en equilibrio con las mezclas disolventes utilizadas como ejemplo se ha seleccionado una de esas mezclas disolventes (Figuras VIII 22-25) En todos los casos el contacto con las mezclas disolventes empleadas no han alterado los espectros infrarrojos obtenidos En el caso del alopurinol en el espectro infrarojo obtenido se encuentran notables diferencias con la huella caracteriacutestica por espectroscopiacutea infraroja para esta sustancia (Figura VIII23) por lo que se supone que la muestra de alopurinol ha sufrido posibles procesos de degradacioacuten

40000 3000 2000 1500 1000 6000

Figura VIII23 Espectro Infrarrojo del alopurinol

40000 3000 2000 1500 1000 500 3600

343506 292518

194672

165508

301597

235779

Figura VIII24 Espectro Infrarrojo del metamizol magneacutesico

En las Figuras VIII23 a VIII26 se muestran los espectros infrarrojos de los 4 principios activos estudiados y se comparan con los resultados de las siguientes fases soacutelidas en equilibrio

Alopurinol + agua

Metamizol magneacutesico + etanol

Naproxeno soacutedico + 50 agua-etanol

Probenecid 50 etanol-acetato de etilo

40000 3000 2000 1500 1000 6000

Figura VIII25 Espectro Infrarrojo del naproxeno soacutedico

40000 3000 2000 1500 1000 6000

195558

182730

254839

Figura VIII26 Espectro Infrarrojo del probenecid

Alopurinol (Florey 1978)

Frecuencia (cm-1) Ef asignado

3060 CH anillo pirimidina

1700 CO

1590 vibraciones del anillo

1245 CH

1700 CO

1245 CH

Naproxeno soacutedico

1700 CO

1245 CH

Probenecid (Florey 1981)

1705 vibracioacuten CO

1610-1583 C=C anillo

1295-1315 SO2 (asimeacutetrico)

1295-1315 SO2 (simeacutetrico)

780 CH

La presencia de agua da lugar a la formacioacuten de un enlace intermolecular a traveacutes del grupo S=O-

2 Caracterizacioacuten fisicoquiacutemica de los disolventes

21 Informacioacuten general La Tabla VIII13 muestra los diferentes paraacutemetros que definen las caracteriacutesticas fisicoquiacutemicas de los disolventes utilizados en esta Memoria Tabla VIII13 Caracteriacutesticas fiacutesico-quiacutemicas de los disolventes Disolvente Agua Etanol Acetato de etilo Hexano

Sinoacutenimos Oacutexido de

Hidroacutegeno1 Etil alcohol1 Etanoato de

etilo(2) Aacutecido aceacutetico etil ester1

Formula H2O2 C2H602 C4H8O2 2 C6H14

Estructura Quiacutemica

molecular (gmol)

18022 46072 8812 86171

Punto de Fusioacuten (ordmC)1 0 -1141 -83 -100-95

Punto de ebullicioacuten

(ordmC) 1001 782 76-782 691

Densidad (gml) (25ordmC)

09971 0805-08122 0898-09022 06541

(20ordmC)3 801 253 608 189 δ4 4786 2651 1849 1493

δacido4 137 1698 1084 0

δbasico4 6546 1125 389 0

Solubilidad

Miscible en la mayoriacutea

de los disolventes orgaacutenicos1

Miscible en agua y en la mayoriacutea

Miscible en alcohol

cloroformo acetona y eacuteter2

Miscible en cloroformo y eacuteter1

1 Index Merck 14th Edition 2006 2 RFE 2011 3 Lide DR 2008-2009 4 Beerbower 1984

En la Tabla VIII14 se muestran los valores de los paraacutemetros de solubilidad de los disolventes puros (Beerbower 1984) tanto los paraacutemetros aacutecidos como los paraacutemetros baacutesicos Igualmente se reflejan los valores de los paraacutemetros de solubilidad para las todas las mezclas de los disolventes utilizados en esta memoria y calculados a partir de la fraccioacuten de volumen del disolvente () mediante la ecuacioacuten VII17 1 = i i + j j Ec VII17 en la que δ1 el paraacutemetro de solubilidad de la mezcla disolvente y los subiacutendices i y j se refieren a cada uno de los componentes de la mezcla disolvente y es la fraccioacuten de volumen disolvente Tabla VIII14 Paraacutemetros de solubilidad de los disolventes y de las mezclas disolventes

δ δacido δbasico

0 4786 137 6546 01 45725 14028 60039 02 4359 14356 54618 03 41455 14684 49197 04 3932 15012 43776 05 37185 1534 38355 06 3505 15668 32934 07 32915 15996 27513 08 3078 16324 22092

Agua-etanol

09 28645 16652 16671 1 2651 1698 1125

09 25708 16366 10514 08 24906 15752 9778 07 24104 15138 9042 06 23302 14524 8306 05 225 1391 757 04 21698 13296 6834 03 20896 12682 6098 02 20094 12068 5362

Etanol-acetato de etilo

01 19292 11454 4626 0 1849 1084 389

02 17458 8672 3112 03 17142 7588 2723 05 1651 542 1945

Acetato de etilo-hexano

07 15878 3252 1167

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SECCIOacuteN QUINTA

DISCURSIOacuteN Y RESULTADOS

Capiacutetulo IX Caracterizacioacuten de perfil de solubilidad de los principios activos

CARACTERIZACIOacuteN DEL PERFIL DE SOLUBILIDAD DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Capiacutetulo IX En este capitulo se exponen los perfiles de solubilidad de los principios activos estudiados y sobre estos perfiles se testearan los modelos de estimacioacuten de la solubilidad

1 Conceptos teoacutericos En el siguiente apartado se estudiaraacute la variacioacuten de la solubilidad en funcioacuten de la temperatura polaridad y la naturaleza de los componentes en las mezclas binarias propuestas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano donde el componente comuacuten es el etanol o el acetato de etilo En Farmacia las mezclas hidroalcohoacutelicas se emplean en un gran nuacutemero de formulaciones de uso interno y toacutepico mientras que el acetato de etilo se utiliza en etapas de elaboracioacuten de micro y nanopartiacuteculas para disolver poliacutemeros El hexano se utiliza como disolvente y en la extraccioacuten de aceites vegetales La solubilidad de un faacutermaco en medio acuoso determina muchos aspectos de su eficacia en procesos de biodisponibilidad y de absorcioacuten (He et al 2003) La solubilizacioacuten se puede lograr mediante diferentes teacutecnicas como son el control del pH la utilizacioacuten de codisolventes la complejacioacuten la modificacioacuten quiacutemica la formacioacuten de micelas o bien por medio de una combinacioacuten de cualquiera de los meacutetodos anteriores La aplicacioacuten de muacuteltiples teacutecnicas puede ser ventajosa para los medicamentos que no pueden ser oacuteptimamente solubilizados por una sola teacutecnica Tambieacuten permite el uso de una cantidad menor de cualquier excipiente clave El uso combinado de codisolventes y formacioacuten de complejos es un caso particularmente interesante (Li et al 1999 Kudryashova 1999 Tongaree 2000)En este caso los codisolventes actuacutean reduciendo la densidad de enlace de hidroacutegeno en otras palabras aumentan la solubilidad de los faacutermacos no polares reduciendo la polaridad de la mezcla acuosa y por otra parte los ligandos de inclusioacuten tales como las ciclodextrinas aumentan la solubilidad por la incorporacioacuten reversible de la porcioacuten no polar del principio activo en sus cavidades no polares Algunos investigadores han informado de que algunos co-disolventes pueden disminuir la solubilidad del principio activo en el complejo (Loftsson et al 1993 Ono et al 2001) mientras que la mayor parte consiguieron un incremento (Zung 1991 Loftsson et al 2001 Faucci y Mura 2001) De acuerdo con Connors (1997) por lo menos se han propuesto cinco hipoacutetesis explicativas diferentes del efecto del disolvente en el sistema complejante Algunas de estas hipoacutetesis atribuyen este efecto a los cambios de la fuerza impulsora hidrofoacutebica para la formacioacuten del complejo-faacutermaco Algunos autores lo atribuyen a cambios en las caracteriacutesticas de solvatacioacuten del medio o bien a una disminucioacuten en el equilibrio estequiomeacutetrico con la adicioacuten de codisolvente orgaacutenico Ademaacutes del intereacutes praacutectico estas mezclas proporcionan dos tipos de sistemas-disolventes de distintas caracteriacutesticas

Etanol-agua dadores-aceptores de protones Etanol-acetato de etilo el acetato de etilo es soacutelo aceptor Acetato de etilo-hexano

De esta forma se puede comparar la conducta de diferentes principios activos en mezclas dadoras yo aceptoras de protones (Romero et al 2004)

2 Alopurinol 21 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase soacutelida y la polaridad del medio Los resultados experimentales necesarios para determinar la solubilidad por espectrofotometriacutea ultravioleta-visible para el alopurinol se muestran en las Tablas IX1 a IX5 en el rango de temperaturas 15-35ordmC En las tablas se relacionan las absorbancias medias de las muestras (Atilde) las concentraciones de las disoluciones saturadas en moll (C2) que se calculan a partir de las ecuaciones de la recta (EcVII1) las densidades medias (2) la solubilidad experimental expresada en fraccioacuten molar (X2) y la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la fraccioacuten molar en ambos casos

Tabla IX1 Solubilidad experimental del alopurinol a 15ordmC en agua- etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0225 00023 0831 50210-5 67810-7 135

10 0276 00026 08221 66610-5 62310-7 093

20 0383 00032 08137 93710-5 15510-6 165

30 022 00044 08039 14710-4 49210-6 332

40 0277 00063 07933 23610-4 28810-6 122

50 0293 0008 07823 33110-4 52710-6 159

60 0295 00085 0761 39110-4 35810-6 091

70 022 00086 07435 4370-4 37610-6 086

80 0394 00064 07218 35910-4 50510-6 14

90 0296 00046 06992 28510-4 69610-6 244

100 041 00017 06733 11810-4 23610-6 199

90 0193 00048 0682 35310-4 2310-6 065

80 0263 00056 07395 41310-4 16310-5 393

70 039 00076 07318 61510-4 13810-5 225

60 0399 00114 07255 9910-4 21710-5 219

50 0546 00116 07147 0001 63910-6 058

40 0607 0016 07203 00015 21910-5 138

30 0668 00178 07279 00018 11610-5 062

20 0693 00195 07383 00021 17510-5 082

10 041 00203 0744 00023 69310-6 03

0 06 0024 07523 00028 35510-5 126

20 0523 00176 07138 00021 38410-5 177

30 04 00153 06921 00019 98710-6 051

50 0621 00117 06504 00015 25410-5 161

Fraccioacuten Acetato de etilo-hexano 70 0225 00072 06078 0001 18110-5 174

Tabla IX2 Solubilidad experimental del alopurinol a 20ordmC en agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo hexano

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0262 0003 08298 66710-5 53510-7 08

10 0291 00034 08203 86410-5 16710-6 193

20 0329 00038 08108 11210-4 57710-6 513

30 045 00052 08017 17410-4 29410-6 169

40 027 00078 07904 29210-4 60210-6 206

50 036 00105 07763 43510-4 13410-5 307

60 0378 0011 0758 510-4 35910-6 07

70 0366 00107 07404 54510-4 22910-6 042

80 0272 00079 07183 44610-4 16610-6 037

90 0438 00051 06963 31910-4 15210-6 047

100 0361 00021 06711 14510-4 46710-7 032

90 0455 00053 06805 39310-4 46110-6 117

80 0234 00068 07347 50610-4 18210-5 359

70 029 00084 0727 68410-4 36310-6 053

60 0422 00123 07192 0001 15810-5 145

50 0442 00129 07105 00012 12610-5 102

40 0572 001676 07157 00016 27910-5 167

30 0651 0019 07232 0002 11710-5 058

20 0696 00204 07334 00022 45510-5 204

10 0747 00219 07411 00024 5110-6 02

0 0442 0025 07488 0003 38710-5 127

20 064 00187 07094 00023 25510-5 11

30 0548 0016 06875 0002 30310-5 148

50 0432 00126 06451 00017 45910-5 269

Tabla IX3 Solubilidad experimental del alopurinol a 25ordmC en agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0317 00037 0829 80810-5 10410-6 128

10 0391 00045 08184 11610-4 12210-6 104

20 0497 00058 08089 1710-4 2310-6 134

30 0655 00076 0799 25410-4 21510-6 084

40 0362 00105 07871 39410-4 60510-6 153

50 0438 00128 07721 53310-4 78910-6 147

60 0443 00129 07544 610-4 24110-5 4

70 0428 00125 07371 6410-4 12410-5 192

80 0328 00095 07157 54210-4 96310-7 017

90 0467 00054 0693 34110-4 62610-6 183

100 0443 00026 06672 17910-4 15410-6 086

90 0508 00059 06771 44210-4 87510-7 019

80 0272 00079 07283 59310-4 77410-6 13

70 0339 00099 07209 80510-4 4810-6 059

60 0478 00139 07145 00012 20210-5 163

50 0474 00138 07057 00013 17110-5 129

40 0606 00177 0712 00017 14910-5 083

30 0675 00198 07193 0002 21110-5 101

20 0732 00214 07276 00023 10410-5 044

10 0789 00231 07363 00026 33610-6 012

0 0465 00272 07442 00032 35910-5 111

20 0687 00201 07044 00025 25710-5 102

30 0577 00169 06826 00021 210-5 092

50 0458 00134 0642 00018 1610-5 088

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0424 00049 08276 10810-4 53610-7 049

10 0479 00056 08169 14310-4 410-6 278

20 0581 00068 08076 210-4 13110-6 065

30 0807 00094 0797 31510-4 5110-6 162

40 0444 00123 07851 48510-4 110-5 205

50 0499 00146 07695 60110-4 13710-5 225

60 0513 0015 07514 69810-4 15310-5 218

70 0497 00145 07338 74710-4 10510-5 14

80 0392 00114 07121 65210-4 42210-6 064

90 0501 00058 06890 36810-4 39210-6 106

100 0546 00031 06632 22210-4 18510-6 083

90 0547 00064 06721 47910-4 41710-6 086

80 0307 00089 07228 67610-4 89810-6 132

70 039 00114 07153 93710-4 29210-5 311

60 0558 00163 07081 00014 21210-5 145

50 051 00149 07004 00014 10210-5 071

40 0643 00188 0708 00019 61910-6 032

30 0708 00207 07161 00022 12610-5 057

20 0766 00224 07226 00024 8210-6 033

10 0826 00242 0732 00027 67710-6 024

0 0498 00291 074 00034 16210-5 046

20 0723 00212 06992 00026 33610-5 126

30 0610 00178 0678 00023 15410-5 066

50 0486 00142 06374 00019 40310-6 02

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0465 00054 08256 11810-4 23210-6 196

10 0552 00064 08157 16410-4 12110-6 073

20 0694 00081 08054 2410-4 87310-7 036

30 0909 001 0795 35610-4 81910-7 023

40 0487 00142 0782 5410-4 83810-6 155

50 0557 00163 07662 69510-4 24210-5 347

60 056 00164 07489 7610-4 14610-5 192

70 0602 00176 07304 89810-4 2310-5 254

80 0452 00132 07084 75510-4 59310-6 078

90 0545 00063 06871 40110-4 26110-6 065

100 0604 00035 06602 24710-4 13210-6 053

90 0583 00068 06697 51310-4 84410-6 164

80 0351 00102 07189 77710-4 12910-6 016

70 0447 0013 07116 0001 14110-6 013

60 0616 0018 07032 00016 27510-5 171

50 0565 00165 06963 00016 10810-5 067

40 0676 00198 07039 0002 13710-5 068

30 076 00223 07121 00023 23510-5 099

20 0822 00241 07191 00026 32710-6 012

10 0877 00257 07272 00029 52110-6 017

0 0528 00309 07358 00037 22710-5 061

20 0762 00223 06944 00028 1510-5 052

30 0648 0019 06736 00024 96510-6 039

50 0518 00151 06334 0002 20810-5 1

En todos los casos la determinacioacuten de la solubilidad experimental se realiza como se describe en el capiacutetulo VII de la presente Memoria El perfil de solubilidad muestra la solubilidad en fraccioacuten molar (X2) frente al paraacutemetro de solubilidad total de la mezcla disolvente (δ1) lo que permite observar la influencia de la polaridad y de la naturaleza del disolvente a las temperaturas de estudio (15ordm - 35ordmC) El perfil de solubilidad del alopurinol en etanol-agua etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano se refleja en la Figura IX1 En el caso de este principio activo se ha utilizado un rango de polaridad muy amplio (4786-1493 MPa12) a fin de completar el perfil de solubilidad por la zona menos polar mediante la adicioacuten de hexano

El alopurinol presenta dos maacuteximos de solubilidad de diferente altura uno situado en la mezcla polar 70 etanol-agua (2=3291 MPa12) y el otro en el 100 acetato de etilo (2=185 MPa) siendo este maacuteximo notablemente mayor que el de la mezcla disolvente de mayor polaridad Este tipo de conducta se observoacute anteriormente en poliacutemeros (Hoy 1970) Este autor aplicoacute la expresioacuten ldquocomportamiento camaleoacutenicordquo a moleacuteculas como el aacutecido aceacutetico que presentan maacutes de un paraacutemetro de solubilidad El teacutermino hace referencia a la capacidad de adaptacioacuten al medio que rodea al principio activo por tanto se deduce una influencia directa da la naturaleza y de la polaridad de las mezclas en la solubilidad tal y como ocurre con el alopurinol

15 24 33 41 50 Figura IX1 Perfil de solubilidad del alopurinol a varias temperaturas en mezclas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano La Figura IX1 permite observar que al disminuir la polaridad del agua por la adicioacuten del etanol la solubilidad aumenta hasta un maacuteximo y que decrece hasta alcanzar un miacutenimo (100 etanol) al seguir disminuyendo la polaridad por la adicioacuten del acetato de etilo la curva aumenta la solubilidad hasta alcanzar el segundo maacuteximo se considera a cada maacuteximo ldquoparaacutemetros de solubilidad aparentesrdquo El teacutermino aparente indica que los paraacutemetros de solubilidad estaacuten influidos por la polaridad del disolvente (Martin et al 1985) La presencia de dos maacuteximos de solubilidad puede ser ventajosa desde el punto de vista praacutectico debido a que se amplia el intervalo de polaridad donde puede esperarse un aumento de solubilidad Asiacute dispondremos de un mayor nuacutemero de disolventes y mezclas con oacuteptimas propiedades disolventes en el disentildeo de formas farmaceacuteuticas liacutequidas

35ordmC ( ) 30ordmC ( ) 25ordmC ( ) 20ordmC ( ) 15ordmC ( )

Las sulfamidas aacutecido nalidiacutexico o mebendazol son ejemplos de algunos principios activos que mostraron un comportamiento camaleoacutenico se tratan de principios activos muy diferentes estructuralmente A continuacioacuten se resumen en la Tabla IX6 algunos principios activos que presentan dos maacuteximos de solubilidad Estos principios activos cuyos maacuteximos de solubilidad muestran perfiles de solubilidad muy diferentes en cuanto a la altura de los picos de solubilidad como el paracetamol que muestra los dos picos simeacutetricos (Romero et al 1996) o la cafeiacutena que muestra el pico en la mezcla polar maacutes alto (Bustamante et al 2002) Los dos picos de diferente altura se relacionan posiblemente con la diferente capacidad de formar enlaces de hidroacutegeno de las dos mezclas disolventes Asimismo se observa una gran proximidad entre los valores de los paraacutemetros de solubilidad calculados situados entre 20-30 MPa12 En general la mayoriacutea de los principios activos son semipolares con paraacutemetros de solubilidad localizados entre 20-30 MPa12 El paraacutemetro de solubilidad se relaciona con la lipofilia de las moleacuteculas asiacute los valores maacutes bajos corresponden a compuestos lipoacutefilos y al mismo tiempo proporciona una idea cualitativa de la afinidad entre solutos y disolventes ya que dos compuestos seraacuten maacutes solubles entre siacute cuanto maacutes semejantes sean sus paraacutemetros de solubilidad Tabla IX6 Paraacutemetros de solubilidad correspondientes a maacuteximos de solubilidad en varias mezclas disolventes

Etanol-agua Etanol-acetato de etiloFaacutermaco

1 etanol 1 acetatoAcetanilida(Pentildea 2006) Inflexioacuten (70 et) 2091 70

Sulfametoxi-piridazina(Escalera 1994) 3078 80 2090 70

Benzocaina(Pentildea et al 2006) - - 2259 50 Fenacetina(Pentildea 2006) 2874 90 2330 40

Aacutec nalidiacutexico(Romero2004) 2971 85 2090 70 Aacutec oxoliacutenico(Romero2004 3078 80 2090 70 Mebendazol(Muela 2010) 3078 - 2758 80-95 2170 60 Paracetamol(Romero 1996) 2971 85 2410 30

Cafeiacutena(Bustamante 2002) 3505 60 2090 70 Flufenaacutemico - - 2090 70

Sulfanilamida(Bustamante et al

1994) 3078 80 2170 60

Metronidazol(Muela 2010) 3078 80 2250 50

El ldquoefecto camaleoacutenicordquo puede deberse a que los solutos presentan diferente tipo de interaccioacuten con el medio disolvente De acuerdo con la estructura quiacutemica del alopurinol se observan dos grupos funcionales con diferente capacidad para formar enlaces de hidroacutegeno el grupo carbonilo (C=O) actuacutea como base de Lewis y el grupo NH- tiene capacidad de interaccionar como base o aacutecido de Lewis dependiendo de la acidez o basicidad del medio disolvente

121 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas En la solubilidad puede influir si la fase soacutelida sufre modificaciones cuando estaacute en equilibrio con las disoluciones saturadas por ello resulta muy uacutetil estudiar si se producen dichos cambios estructurales De modo que se estudiaron las estructuras internas de las fases soacutelidas mediante las teacutecnicas espectroscopia infrarroja microscopiacutea calorimetriacutea diferencial de barrio y termomicroscopiacutea A continuacioacuten se muestran los resultados calorimeacutetricos obtenidos con el alopurinol El termograma del polvo original (Figura IX2) muestra un uacutenico evento endoteacutermico a 38037ordmC que corresponde a la fusioacuten con un valor de entalpiacutea de fusioacuten de 46873 Jg (6374 KJmol) utilizando una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin La descripcioacuten de este termograma se detalloacute en el capiacutetulo VIII El exceso de disolvente se eliminoacute por evaporacioacuten a temperatura ambiente para evitar modificar el entramado cristalino que pudiera conllevar cambios de fase Se ha utilizado ademaacutes con todos los principios activos estudiados en la Memoria ciclos estandarizados En el caso del alopurinol se realiza el siguiente ciclo

-1ordf Fase de calentamiento de 15ordmC a 400ordmC (velocidad de calentamiento 5ordmCmin pausa 1 min)

-2ordf Fase de enfriamiento de 400ordmC a 15ordmC (velocidad de calentamiento 5ordmCmin pausa 1 min)

-3ordf Fase de calentamiento de 15ordmC a 400ordmC (velocidad de calentamiento 5ordmCmin)

Figura IX2 Termograma del alopurinol (polvo original)

La Tabla IX7 resume las temperaturas de fusioacuten y los calores molares de fusioacuten (media de tres determinaciones) del alopurinol obtenidos para la fase soacutelida en los disolventes puros agua etanol acetato de etilo y hexano estudiada a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin Los termogramas de las fases soacutelidas en equilibrio con los disolventes puros presentan el mismo perfil que el del polvo original (Figura IX3) asiacute como los termogramas obtenidos cuando las muestras son sometidas al ciclo estandarizado anteriormente presentado Tabla IX7 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del alopurinol en equilibrio con las disoluciones saturadas de los disolventes puros

Disolvente

TF (ordmC) HF (kJmol)

Agua 38241 -48852

Etanol 38254 -81889

Acetato de etilo 3832 -45660

Hexano 38345 -47865

Se concluye que los estudios calorimeacutetricos no muestran cambios estructurales de la fase soacutelida en equilibrio con las mezclas disolventes (Mota et al 2009) Simultaacuteneamente se ultima que la presencia de los dos picos de solubilidad no se puede relacionar con cambios de fase debido a que los calores y temperaturas de fusioacuten no variacutean significativamente despueacutes del equilibrio con las disoluciones saturadas Por tanto el efecto camaleoacutenico se explica por la habilidad de que algunos principios activos pueden interaccionar con disolventes de alta y baja polaridad Los resultados encontrados con el resto de teacutecnicas empleadas indican que no existen cambios en la forma cristalina de este principio activo

Figura IX3 Termogramas del alopurinol en equilibrio con las disoluciones saturadas de los disolventes puros

22 Modelos de prediccioacuten de la solubilidad En la literatura farmaceacuteutica y quiacutemica se han descrito diferentes meacutetodos para la estimacioacuten de la solubilidad de varias clases de solutos en mezclas cosolventes frente a la solubilidad experimental de ciertos faacutermacos (Martin 1979 Bustamante et al 1993 1994 Jouyban-Gharamaleki 1997 Jouyban et al 2002 2006 Machatha et al 2004 Llinaacutes et al 2008) Para predecir la solubilidad de principios activos se aplican una serie de modelos en diferentes sistemas binarios y al mismo tiempo se comparan su exactitud y su capacidad de prediccioacuten 221 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrand La modificacioacuten de la ecuacioacuten de Hildebrand se realiza para calcular de la solubilidad de sustancias semipolares en mezclas de disolventes Para ello Martin (1979) y posteriormente Bustamante (1993) introducen en la ecuacioacuten de Hildebrand (Ec V10) teacuterminos matemaacuteticos que tienen en consideracioacuten las aportaciones a la solubilidad de las fuerzas implicadas en los enlaces entre moleacuteculas como las fuerzas de Van der Waals y las diferencias de tamantildeo de las moleacuteculas implicadas en el proceso de disolucioacuten respectivamente El modelo de Martin se expresa seguacuten la siguiente ecuacioacuten

ln (X2iX2) = ln α2 = U (δ1

Siendo el teacutermino U = V2 Φ1

2RT X2i es la solubilidad ideal del soluto X2 es la solubilidad

del soluto α2 el coeficiente de actividad del soluto y δ1 y δ2 el paraacutemetro de solubilidad del disolvente y del soluto respectivamente Φ1 es la fraccioacuten de volumen de disolvente V2 el volumen molar del soluto R la constante de los gases y T la temperatura experimental en Kelvin La variable dependiente ln 2U se relaciona con el paraacutemetro de solubilidad de la mezcla disolvente (1) como sigue

lnα2 = ln (X2iX2) = C0 + C11 + Cn n

2 Ec IX1 Donde C seriacutea la variable calculada por el modelo La modificacioacuten de la teoriacutea de Hildebrand (Ec V10) introduce un nuevo teacutermino W que expresa las interacciones soluto-disolvente y que reemplaza al producto δ1δ2 de la Ec V12 Este teacutermino se relaciona con los paraacutemetros de solubilidad del soluto y del disolvente mediante una constante de proporcionalidad K del siguiente modo

W = K (δ1 δ2) Ec V16 en la que K es el paraacutemetro de Walker y sus valores variacutean con la composicioacuten del codisolvente Esta variable expresa la desviacioacuten de la media geomeacutetrica asumida en la teoriacutea de las disoluciones regulares W se relaciona con δ1 mediante un polinomio en grado n

W = Co + C1δ1 + C2δ12 + +Cnδ1

n Ec V17

Mediante anaacutelisis de regresioacuten muacuteltiple se obtienen los valores de W calculados que se sustituyen en la ecuacioacuten anterior para predecir la solubilidad X2 Para corregir las posibles diferencias entre el tamantildeo del soluto y el de la mezcla disolvente se propuso la introduccioacuten del teacutermino de Flory-Huggins (Bustamante et al 1989) en la ecuacioacuten

B = RT (lnα2-ln(V2V1)-1+(V2V1))V2 Φ12 Ec V21

El teacutermino B se introduce para corregir las desviaciones entre el tamantildeo del soluto y del disolvente y se puede relacionar con δ1 como sigue

B = Co + C1δ1 + C2δ12 + +Cnδ1

n Ec V24 Se calculan los valores experimentales de fraccioacuten de disolvente f teacutermino U y ln necesarios para calcular lnα2U asiacute como los valores B y W a 25ordmC (Tabla IX8) Las curvas obtenidas utilizando los modelos anteriores con las variables dependientes lnα2U B y W (modelos paraboacutelicos) no coinciden con los datos experimentales indicando que el alopurinol no cumple la teoriacutea de Hildebrand-Scatchard (Hildebrand-Scott 1950 Martin y Carstensen 1981) en estos sistemas disolventes Se debe indicar que no solamente la solubilidad ideal no coincide con la solubilidad experimental maacutexima sino que ademaacutes el meacutetodo ampliado de Hildebrand no es capaz de predecir los dos maacuteximos de solubilidad experimentales Para subsanar esta discrepancia se recurre al modelo de Bustamante et al (1994) En este modelo se describe el efecto camaleoacutenico mediante un modelo que incluye la formacioacuten de cavidades en el disolvente representada por el paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand δ1 y los paraacutemetros aacutecido δ1a y baacutesico δ1b de la mezcla que expresan la capacidad donadora y aceptora de enlace de hidroacutegeno del disolvente Para poder predecir los dos maacuteximos de solubilidad con los meacutetodos propuestos se utilizan el paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand (1) y los paraacutemetros aacutecido (1a) y baacutesico (1b) del sistema disolvente y el producto de ambos (1a1b) propuestos por Karger (1976) los cuales expresan respectivamente la capacidad donadora y aceptora del disolvente como ya se ha explicado Los paraacutemetros de solubilidad totales y parciales de las mezclas se recogen en la TablaVIII13 Por tanto los modelos se relacionan con los paraacutemetros de solubilidad parciales como sigue ln2U = C0 + C11 + C2 1

2 + C31a + C41b + C51ab EcIX2 W = C0 + C11 + C2 1

2 + C31a + C41b + C51ab EcIX3 B = C0 + C11 + C2 1

2 + C31a + C41b + C51ab EcIX4

Tabla IX8 Valores de las variables dependientes necesarias para los modelos de prediccioacuten del alopurinol en agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano a 25ordmC

Etanol Φ1(1) U(2) ln2(3) ln2U(4) Flory(5) B(6) W(7)

0 09996 2870410-5 -2924 -10186764 -15804 -4680784 5265371

10 09996 28710-5 -32921 -11471062 -11602 -7428437 58975302

20 09995 2869310-5 -3671 -12794102 -08623 -9788643 6549516

30 09993 2868410-5 -40726 -14198038 -06389 -11970707 7242405

40 0999 286710-5 -45084 -15725266 -04696 -1408717 7997396

50 09989 286610-5 -48118 -16789901 -03358 -15618176 8521547

60 09988 2865810-5 -493 -17202683 -02328 -16390379 8720227

70 09989 2866110-5 -49941 -17424794 -01539 -16887696 8824027

80 09991 2867510-5 -48276 -16835514 -00942 -16507046 8522588

90 09995 2869510-5 -43656 -15213426 -005077 -15036473 77052

100 09997 287110-5 -37204 -12958688 -002062 -12886858 6571943

90 09994 2869310-5 -46228 -16111177 -000816 -16082727 8146094

80 09993 2868610-5 -49181 -17144766 -000199 -1713781 8660859

70 09991 2867610-5 -52239 -18217166 -34610-7 -18217165 9195094

60 09988 2865510-5 -56493 -19714603 -000168 -19708712 9941911

50 09988 2865410-5 -57172 -19952203 -000625 -19930385 10058874

40 09984 2863510-5 -60175 -21014416 -001247 -20970868 10588208

30 09983 2862510-5 -61729 -21564708 -001986 -21495301 10861646

20 09981 2861610-5 -62969 -22004338 -002827 -21905548 11079817

10 0998 2860810-5 -64107 -22408716 -003721 -22278633 11280427

0 09976 2858810-5 -66116 -23127356 -004676 -22963777 11638232

20 09982 2862310-5 -63602 -22220614 -006175 -22004855 11183006

30 09985 2863810-5 -6214 -21697865 -007032 -21452310 10921085

50 09988 2865610-5 -60383 -21071911 -008984 -20758402 10607045

Fraccioacuten Acetato de etilo-hexano 70 09992 2868110-5 -56041 -19539051 -01129 -19145407 983956

(1) EcV11 (2) U = V2Φ12RT (3) ln2 =ln (X2iX2) (4) ln2U (5) Flory = ln (V2V1) + 1 - (V2V1) (6) EcV21 (7) EcV14

A continuacioacuten se muestran las ecuaciones obtenidas para cada una de las variables dependientes utilizadas a 25ordmC en todos los casos el coeficiente de regresioacuten es r2gt 098 En la Tabla IX9 aparecen las solubilidades (lnX2) experimentales y calculadas con las variables dependientes ln 2U B y W a partir de las Ecs IX2-IX4 Tambieacuten se incluyen los errores obtenidos con estos polinomios (Ecs IX5-IX7) En teacuterminos de fraccioacuten molar la diferencia entre los valores experimentales y los calculados con las tres variables dependientes es muy pequentildeo (9 )

ECUACION r2

lnα2U ln α2U = -21167296 - 770698 1 + 71942 1

2 ndash 39643 1a - 2704422 1b + 73983 1a 1b

0984 Ec IX5

B B = -15971662 -127932 1 + 84755 1

2 ndash 364504 1a -2754585 1b + 71643 1a 1b

0993 Ec IX6

W W = 10641108 + 385349 1 - 35921 1

2 + 198215 1a +1352211 1b - 36991 1a 1b

0984 Ec IX7

Tabla IX9 Solubilidades experimentales (X2) y calculadas (Xcalc) del alopurinol y tanto por ciento de error obtenido con las ecs IX5-IX7

Et lnX2 lnX2 calc EcIX5

error lnX2 calc EcIX6

0 -94236 -96559 -24649 -95741 -15973 -96559 -24649

10 -90554 -90146 04511 -90467 00962 -90146 04511

20 -86765 -84864 21907 -85460 15039 -8486 21907

30 -82750 -80716 24573 -81202 187 -80716 24573

40 -78391 -77705 08752 -77898 06290 -77705 08752

50 -75357 -75817 -06102 -75724 -04862 -75817 -06102

60 -74175 -75038 -11634 -74710 -07214 -75038 -11634

70 -73534 -7538 -25097 -74935 -19042 -75380 -25097

80 -75199 -76828 -21661 -76433 -16405 -76828 -21661

90 -79820 -79395 05315 -79245 07197 -79395 05315

100 -86272 -83103 36727 -83424 33006 -83103 36727

90 -77247 -78641 -18042 -789 -21394 -78641 -18042

80 -74294 -74626 -04464 -74802 -06827 -74626 -04464

70 -71236 -71075 02263 -71167 00976 -71075 02263

60 -66983 -68004 -15245 -68016 -15428 -68004 -15245

50 -66303 -65354 14325 -65299 15148 -65354 14325

40 -633 -63199 01596 -63103 03125 -63199 01596

30 -61747 -61484 04247 -61375 06021 -61484 04247

20 -60507 -60224 04690 -60132 06199 -60223 0469

10 -59368 -59418 -00839 -59381 -0021 -59418 -00839

0 -57359 -59097 -30287 -59148 -31183 -59097 -30287

20 -59874 -58923 15882 -59006 14493 -58923 15882

30 -61336 -60235 1794 -60304 16828 -60235 1794

50 -63092 -63555 -07339 -63574 -07646 -6355 -0733

Fraccioacuten Acetato de etilo-hexano 70 -67434 -67743 -04575 -67685 -0372 -67743 -04575

1500 2375 3250 4125 5000

Se toman antilogaritmos para calcular la solubilidad a partir de los logaritmos neperianos obtenidos con las variables dependientes ln2U B y W (Tabla IX9) se obtienen unos excelentes resultados en todos los casos Las regiones de los dos maacuteximos de solubilidad quedan perfectamente definidas tal y como se aprecia en la Figura IX4 estos resultados graacuteficos se han tomado como ejemplo de los obtenidos con la Ec IX5 Figura IX 4 Solubilidad (X2) experimental a 25ordmC () y calculada (liacutenea continua) para el alopurinol utilizando la Ec IX5 en mezclas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano 222 Modelo de Bustamante (1994) Se ha estudiado el meacutetodo propuesto por Bustamante et al (1989 1993) que relaciona el logaritmo de la solubilidad expresado en fraccioacuten molar (lnX2) con el paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand lo cual supone una simplificacioacuten en la prediccioacuten de la solubilidad Por otro lado para curvas con dos maacuteximos de solubilidad se prueba otro meacutetodo de Bustamante (1994 1995) que relaciona la solubilidad expresada en lnX2 con el paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand y paraacutemetros de solubilidad parciales de Karger ln X2 = C0 + C1 δ1 + C2 δ1

2 + C3 δ1a + C4 δ1b + C5 δ1a δ1b Ec V34

Bustamante et al (Bustamante et al 1994 Escalera et al 1994 Romero et al 1996) encontraron que las sulfamidas y el paracetamol presentan dos maacuteximos de solubilidad uno en una mezcla menos polar (etanol-acetato de etilo) y otro en una mezcla maacutes polar (etanol-agua) y la relacionaron con las diferencias de capacidad de formacioacuten de enlaces de hidroacutegeno entre el soluto y la mezcla en un esfuerzo por adaptarse al medio Se resume

que la naturaleza de los co-disolventes y la polaridad de las mezclas afectan a la solubilidad del principio activo y que la presencia de dos maacuteximos de solubilidad puede ser ventajosa desde el punto de vista praacutectico debido a que se amplia el intervalo de polaridad donde puede esperarse un aumento de solubilidad Asiacute dispondremos de un mayor nuacutemero de disolventes y mezclas con oacuteptimas propiedades disolventes Asumiendo que no hay cambios polimoacuterficos la contribucioacuten de la fase soacutelida puede considerarse constante en todas las mezclas y se incluye como tal en la ordenada en el origen C0 A continuacioacuten se exponen los polinomios obtenidos utilizando la Ec V34 con la variable dependiente LnX2

(Bustamante et al 1994) a cada temperatura experimental (15-35ordmC)

La alta correlacioacuten obtenida (r2 gt 97) muestra que el modelo es capaz de ajustarse a todos los casos experimentales (n = 25) incluyendo todas las temperaturas y tres mezclas disolventes Se debe sentildealar que los signos obtenidos en los coeficientes de regresioacuten estaacuten de acuerdo con los esperados (Ecs IX8-IX12) lo que permite una interpretacioacuten fiacutesica de los factores que influyen en la solubilidad El teacutermino asociado con la interaccioacuten soluto-disolvente es positivo incrementando la solubilidad Por el contrario el teacutermino asociado con la asociacioacuten del disolvente es negativo disminuyendo la solubilidad El signo negativo de la ordenada en el origen se relaciona con la energiacutea que se necesita para superar la cohesioacuten de la estructura cristalina (desfavorable) Los signos positivos de 1 a y b se deben a las interacciones especiacuteficas y no especiacuteficas respectivamente (favorable) 1

2 y ab tienen signo negativo (desfavorable)

ambos paraacutemetros relacionados con las interacciones disolvente-disolvente (Romero et al 1996 Muela et al 2010) Las Tablas IX10 IX11 y IX12 muestran la solubilidad experimental (X2) y la calculada (Xcalc) aplicando las ecuaciones obtenidas con el modelo de Bustamante (1994)( Ecs IX8- IX12) a todas las temperaturas estudiadas (15-35ordmC)

Tordf(ordmC) ECUACION r2 Ecuacioacuten

15 ln X15 = -647 + 02281 ndash 002112 + 0115 1a +

0809 1b ndash 00231a 1b 0982 Ec IX8

20 ln X20 = -6025 + 01931 ndash 00212 + 0121a +

077 1b ndash 002111a 1b 0977 Ec IX9

25 ln X25 = -644 + 02321 ndash 0020612 + 0108 1a +

07721b ndash 00211a 1b 0984 Ec IX10

30 ln X30 = -641 + 02251 ndash 00212 + 01091a +

075 1b ndash 002081a 1b 0981 Ec IX11

35 ln X35 = -693 + 2721 ndash 0020612 + 0099 1a +

0761 1b ndash 00211a 1b 098 Ec IX12

Tabla IX10 Solubilidad experimental y calculada para el alopurinol en agua-etanol a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

Valores Experimentales Valores Calculados

X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 11810-4 10810-4 80810-5 66710-5 50210-5 93610-5 83610-5 64210-5 47410-5 37110-5

10 16410-4 14310-4 11610-4 86410-5 66610-5 17310-4 15310-4 12110-4 90110-5 70810-5

20 2410-4 210-4 1710-4 11210-4 93710-5 28810-4 25310-4 20610-4 15310-4 12110-4

30 35610-4 31510-4 25410-4 17410-4 14710-4 42910-4 37510-4 31110-4 23510-4 18610-4

40 5410-4 48510-4 39410-4 29210-4 23610-4 57310-4 510-4 42110-4 32210-4 25610-4

50 69510-4 60110-4 53310-4 43510-4 33110-4 68410-4 59710-4 5110-4 39510-4 31710-4

60 7610-4 69810-4 610-4 510-4 39110-4 73210-4 6410-4 55110-4 43610-4 35210-4

70 89810-4 74710-4 6410-4 54510-4 4370-4 70210-4 61710-4 53310-4 4310-4 3510-4

80 75510-4 65210-4 54210-4 44610-4 35910-4 60310-4 53310-4 4610-4 38110-4 31310-4

90 40110-4 36810-4 34110-4 31910-4 28510-4 46310-4 41410-4 35610-4 30310-4 25110-4

100 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 3210-4 28810-4 24610-4 21610-4 1810-4

Los subiacutendices para los valores de solubilidad (Xn) se refieren a cada una de las temperaturas de estudio (15ordm20ordm25ordm30ordm y 35ordmC)

Tabla IX11 Solubilidad experimental y calculada para el alopurinol en etanol-acetato de etilo a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 3210-4 28810-4 24610-4 21610-4 1810-4

10 51310-4 47910-4 44210-4 39310-4 35310-4 49310-4 44410-4 38410-4 33910-4 2910-4

20 77710-4 67610-4 59310-4 50610-4 41310-4 72610-4 65310-4 57310-4 510-4 44510-4

30 0001 93710-4 80510-4 68410-4 61510-4 0001 91910-4 81810-4 7310-4 65110-4

40 00016 00014 00012 0001 9910-4 00013 00012 00011 0001 90610-4

50 00016 00014 00013 00012 0001 00017 00016 00014 00013 00012

60 0002 00019 00017 00016 00015 00021 00019 00018 00016 00015

70 00023 00022 0002 0002 00018 00025 00023 00021 00019 00018

80 00026 00024 00023 00022 00021 00028 00026 00024 00022 00021

90 00029 00027 00026 00024 00023 0003 00028 00026 00024 00023

100 00037 00034 00032 0003 00028 0003 00028 00027 00025 00024

Tabla IX12 Solubilidad experimental y calculada para el alopurinol en acetato de etilo-hexano a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00037 00034 00032 0003 00028 0003 00028 00027 00025 00024

20 00028 00026 00025 00023 00021 0003 00029 00027 00026 00024

30 00024 00023 00021 0002 00019 00027 00025 00024 00022 00021

50 0002 00019 00018 00017 00015 00019 00018 00017 00016 00015

70 00013 00012 00011 00011 0001 00013 00012 00011 0001 9910-4

La Figura IX5 muestra el perfil de solubilidad (fraccioacuten molar X2) frente al paraacutemetro de solubilidad (δ1) de las mezclas disolventes a 15 y 35ordmC y el calculado con las ecuaciones IX8 y IX12 respectivamente Se observa una excelente correlacioacuten con respecto a los valores experimentales Las desviaciones encontradas de media son de 35 Este resultado avala la fiabilidad del modelo para predecir la solubilidad de este principio activo y abre camino para la estimacioacuten teoacuterica de otros principios activos con estructuras quiacutemicas similares lo que supone a nivel industrial un mejor provecho de los recursos disponibles Se concluye que los resultados obtenidos con el modelo de Bustamante (Ec V34) son excelentes y la prediccioacuten obtenida es bastante similar a los modelos anteriormente descritos se puede considerar el modelo de Bustamante como un modelo de eleccioacuten ya que no requiere la determinacioacuten del calor molar ni de la temperatura de fusioacuten

10 20 30 40 50 Figura IX 5 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental a 35ordmC () y 15ordmC () y calculada (liacuteneas continuas) para el alopurinol utilizando las Ecs IX8 y IX12 en mezclas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano

Los errores medios para el alopurinol calculados para el modelo de Bustamante (1994)

aparecen en la Tabla XI13 y se ha utilizado la siguiente expresioacuten exp

XX calX100

Donde Xexp es la solubilidad experimental y Xcal es la solubilidad calculada por el modelo

Tabla XI23 Errores medios para el alopurinol de las Ecs IX8-IX12 en funcioacuten de la temperatura experimental

Tordf (ordmC) Error medio

15 -00395

20 -00453

25 -00289

30 -00327

35 -00341

223 Modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) Jouyban-Gharamaleki (1997) propuso otro modelo de prediccioacuten de solubilidad para principios activos en los que tambieacuten se exhiben dos maacuteximos de solubilidad Este modelo utiliza la fraccioacuten de volumen (ƒ) en lugar del paraacutemetro de solubilidad ln X2 = ƒaLnXa + ƒbLnXb + ƒcLnXc + B1ƒa

2 ƒb Ec V35

donde Xa Xb y Xc son las solubilidades experimentales del principio activo en tres disolventes puros y ƒa ƒb y ƒc son las fracciones de volumen de los disolventes puros seleccionados y B1-B4 son las constantes del modelo que representan las interacciones disolvente-disolvente y soluto-disolvente a nivel molecular El modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) permite predecir la solubilidad de este principio activo con un comportamiento camaleoacutenico en las mezclas disolventes seleccionadas agua-etanol y etanol-acetato de etilo que utilizan un codisolvente comuacuten (etanol) A continuacioacuten se recogen las ecuaciones obtenidas IX13 - IX17 aplicando este modelo (Ec V35)

15 ln X15 = 10018(ƒa lnXa) + 09836(ƒb lnXb) + 09996(ƒc lnXc) ndash 787ƒa

2 ƒb + 933ƒa ƒb - 3053 ƒc

2 ƒb + 423 ƒcƒb 0999 Ec IX13

2 ƒb + 9806ƒa ƒb - 3526 ƒc

2 ƒb + 4363 ƒcƒb

0999 Ec IX14

2 ƒb + 8801ƒa ƒb - 3854 ƒc

2 ƒb + 4393 ƒcƒb

0999 Ec IX15

30 ln X30 = 1004(ƒa lnXa) + 1001(ƒb lnXb) +

09988(ƒc lnXc) ndash 64638ƒa2 ƒb + 8729ƒa ƒb -

431 ƒc2 ƒb + 4577 ƒcƒb

0999 Ec IX16

0998(ƒc lnXc) ndash 6416ƒa2 ƒb + 885ƒa ƒb - 4677

ƒc2 ƒb + 484 ƒcƒb

0999 Ec IX17

Las Tablas IX14 y IX15 resumen las solubilidades experimentales y calculadas a las temperaturas de estudio en las mezclas etanol-agua y etanol-acetato de etilo con el modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) Como ejemplo de los excelentes resultados encontrados la Figura IX6 muestra el perfil de solubilidad experimental y calculada con la Ec IX15 a 25ordmC Como se puede observar este modelo de prediccioacuten permite conseguir una perfecta reproducibilidad del perfil de solubilidad Los resultados han sido significativos y muy satisfactorios (r2 gt 0999) lo que pone de manifiesto su utilidad en la prediccioacuten de solubilidad de este principio activo La aplicacioacuten de este modelo a otros principios activos supondriacutea un ahorro significativo de tiempo y recursos econoacutemicos en el disentildeo de formulaciones liacutequidas por la disminucioacuten en el nuacutemero de experimentos Tabla IX14 Solubilidad experimental y calculada para el alopurinol en etanol-agua a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 11810-4 10810-4 80810-5 66710-5 50210-5 11610-4 10410-4 798 10-5 65110-5 493 10-5

10 16410-4 14310-4 11610-4 86410-5 66610-5 16510-4 14610-4 11610-4 847 10-5 669 10-5

20 2410-4 210-4 1710-4 11210-4 93710-5 24510-4 21410-4 17510-4 12210-4 984 10-5

30 35610-4 31510-4 25410-4 17410-4 14710-4 36310-4 31610-4 26410-4 18410-4 14910-4

40 5410-4 48510-4 39410-4 29210-4 23610-4 5210-4 45110-4 38210-4 27710-4 22410-4

50 69510-4 60110-4 53310-4 43510-4 33110-4 68910-4 610-4 51210-4 39510-4 31710-4

60 7610-4 69810-4 610-4 510-4 39110-4 81710-4 71510-4 61310-4 50410-4 40210-4

70 89810-4 74710-4 6410-4 54510-4 4370-4 83310-4 73310-4 6310-4 54810-4 43610-4

80 75510-4 65210-4 54210-4 44610-4 35910-4 70210-4 62410-4 53710-4 48210-4 38710-4

90 40110-4 36810-4 34110-4 31910-4 28510-4 47110-4 42310-4 36510-4 32410-4 26710-4

100 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 24210-4 2210-4 19110-4 15810-4 13710-4

X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 24210-4 2210-4 19110-4 15810-4 13710-4

10 51310-4 47910-4 44210-4 39310-4 35310-4 47210-4 42210-4 36410-4 30610-4 26410-4

20 77710-4 67610-4 59310-4 50610-4 41310-4 78210-4 69410-4 60210-4 51510-4 44810-4

30 0001 93710-4 80510-4 68410-4 61510-4 00011 0001 88410-4 77310-4 68110-4

40 00016 00014 00012 0001 9910-4 00014 00013 00011 0001 94610-4

50 00016 00014 00013 00012 0001 00017 00016 00014 00013 00012

60 0002 00019 00017 00016 00015 0002 00018 00017 00016 00015

70 00023 00022 0002 0002 00018 00022 00021 0002 00018 00017

80 00026 00024 00023 00022 00021 00025 00024 00022 00021 0002

90 00029 00027 00026 00024 00023 0003 00028 00026 00025 00023

100 00037 00034 00032 0003 00028 00037 00035 00032 0003 00028

Figura IX6 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada para el alopurinol (liacutenea continua) utilizando la Ec IX15 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Mezcla Acuosa

Mezcla no acuosa00000

0 25 50 75 100

La desviacioacuten media entre los valores experimentales y los predichos para el modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) son miacutenimos y aparecen reflejados en la Tabla XI16 lo que significa un buen ajuste del modelo (error medio inferior a 1)

15 -00116

20 -00095

25 -00061

30 -00073

35 -00069

224 Modelo de Jouyban (2002)

El modelo para predecir la solubilidad de faacutermacos a diferentes temperaturas propuesto por Jouyban en 2002 se derivada del modelo de exceso de energiacutea libre de Williams y Amidon (1984ab 1988) Estos autores relacionan el coeficiente de actividad del soluto las constantes de la ley de Henry en disolventes puros y del soluto libre de codisolventes y la fraccioacuten de volumen de agua Para predecir la solubilidad en mezclas binarias en funcioacuten de la composicioacuten de codisolventes y la temperatura Jouyban (2002) propusieron la siguiente ecuacioacuten

lnX2 = ƒ1 lnX1T + ƒ2 lnX2T + J1(ƒ1 ƒ2 T) + J2(ƒ12 ƒ2T) Ec V36

Xa y Xb son las solubilidades del soluto en las mezclas binarias a la temperatura T y J1 y J2 son las constantes del modelo Por otra parte la Ec V36 fue utilizada con un nuacutemero reducido de experimentos para predecir la solubilidad a otras temperaturas La prediccioacuten de la solubilidad basada en un nuacutemero miacutenimo de experimentos no ha sido suficientemente considerada en la literatura farmaceacuteutica no obstante pueden ser empleadas en el desarrollo de formulaciones liacutequidas y en estudios de preformulacioacuten de nuevos candidatos Esto es trascendental en Farmacia porque reducir el nuacutemero de experimentos significa ahorrar tiempo y recursos econoacutemicos Seguidamente se exponen las ecuaciones obtenidas (Ecs IX18-IX22) aplicando este modelo (Ec V36) a cada una de las mezclas binarias y temperaturas experimentales utilizadas

Tordf(ordmC) Segmentos ECUACION r2 Ecuacioacuten

Agua-etanol ln X15 = 0909 (ƒ1ln Xaq 15) + 1095(ƒ2ln Xet 15) + 37464(ƒ1

ƒ2 T) + 249751 (ƒ12 ƒ2 T)

0999 EcIX18a

Etanol-acetetilo

ln X15 = 0649 (ƒ1ln Xet 15) + 1516(ƒ2ln Xacet 15) + 123447 (ƒ1 ƒ2T) - 89923(ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 EcIX18b15

Acetetilo-hexano

ln X15 = 132 (ƒ1ln Xacet 15) + 0758(ƒ2ln Xhex 15) + 13506 (ƒ1 ƒ2 T) + 48054 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 EcIX18c

Agua-etanol ln X20 = 092 (ƒ1ln Xaq 20) + 109 (ƒ2ln Xet 20) + 26529 (ƒ1

ƒ2 T) + 278612 (ƒ12 ƒ2 T)

0999 Ec IX19a

Etanol-acetetilo

ln X20 = 0654 (ƒ1ln Xet 20) + 1504 (ƒ1ƒ2 ln Xacet 20) + 12262 (ƒ1 ƒ2T) - 96788 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 Ec IX19b20

Acetetilo-hexano

2 ƒ2 T) 0999 Ec IX19c

ƒ2 T) + 203236 (ƒ12ƒ2 T) 0999 EcIX20a

Etanol-acetetilo

ln X25 = 0663 (ƒ1ln Xet 25) + 1487(ƒ2ƒ2 ln Xacet 25) + 125682 (ƒ1 ƒ2T) - 108281 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 EcIX20b25

Acetetilo-hexano

ln X25 = 132 (ƒ1ln Xacet 25) + 0758 (ƒ2ln Xhex 25) + 1356(ƒ1 ƒ2 T) + 43153 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 EcIX20c

Agua-etanol ln X30 = 0928 (ƒ1ln Xaq 30) + 1089(ƒ2ln Xet 30) + 6646 (ƒ1 ƒ2

T) + 2071 04 (ƒ12 ƒ2 T)

0999 Ec IX21a

Etanol-acetetilo

ln X30 = 0672 (ƒ1ln Xet 30) + 1477(ƒ2ln Xacet 30) + 12869 (ƒ1 ƒ2T) - 11808 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 Ec IX21b30

Acetetilo-hexano

ln X30 = 1325 (ƒ1ln Xacet 30) + 0756 (ƒ2ln Xhex 30) +13844 (ƒ1 ƒ2 T) + 4034 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 Ec IX21c

Agua-etanol ln X35 = 0924 (ƒ1ln Xaq 35) + 109 (ƒ2ln Xet 35) + 73344 (ƒ1ƒ2

T) + 206026 (ƒ12 ƒ2 T)

0999 Ec IX22a

Etanol-acetetilo

ln X35 = 0673 (ƒ1ln Xet 35) + 1477 (ƒ2ln Xacet 35) + 139511(ƒ1 ƒ2T) - 132098 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 Ec IX22b35

Acetetilo-hexano

ln X35 = 133(ƒ1ln Xacet 35) +0753(ƒ2ln Xhex 35) + 1544 (ƒ1 ƒ2 T) + 39395 (ƒ1

2 ƒ2 T) 0999 Ec IX22c

En todas las ecuaciones se observan unos excelentes resultados de correlacioacuten con un valor de coeficiente de correlacioacuten superior a 099 Los resultados han sido significativos lo cual constituye una garantiacutea para emplear este modelo de prediccioacuten de solubilidad de este principio activo y de otros con estructuras quiacutemicas similares A continuacioacuten en las Tablas IX17 - IX19 se recopilan los resultados de solubilidad experimentales y calculados (X2) para las temperaturas de estudio en las mezclas etanol-agua etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano cuando se aplican las ecuaciones anteriormente calculadas (Ec IX18-IX22)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 11810-4 10810-4 80810-5 66710-5 50210-5 11710-4 10510-4 80510-5 65810-5 49910-5

10 16410-4 14310-4 11610-4 86410-5 66610-5 16510-4 14610-4 11510-4 84110-5 66410-5

20 2410-4 210-4 1710-4 11210-4 93710-5 24610-4 21310-4 17310-4 1210-4 97210-5

30 35610-4 31510-4 25410-4 17410-4 14710-4 36210-4 31510-4 26210-4 18310-4 14810-4

40 5410-4 48510-4 39410-4 29210-4 23610-4 51910-4 45210-4 38210-4 27810-4 22510-4

50 69510-4 60110-4 53310-4 43510-4 33110-4 69210-4 60310-4 51610-4 410-4 3210-4

60 7610-4 69810-4 610-4 510-4 39110-4 82210-4 7210-4 6210-4 51210-4 40810-4

70 89810-4 74710-4 6410-4 54510-4 4370-4 83610-4 73710-4 63610-4 55410-4 44110-4

80 75510-4 65210-4 54210-4 44610-4 35910-4 710-4 62210-4 53410-4 47810-4 38410-4

90 40110-4 36810-4 34110-4 31910-4 28510-4 46410-4 41410-4 35310-4 3110-4 25510-4

100 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 23310-4 20910-4 17610-4 14310-4 12310-4

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 25510-4 23310-4 19610-4 16310-4 13610-4

10 51310-4 47910-4 44210-4 39310-4 35310-4 48310-4 43210-4 36810-4 3110-4 26310-4

20 77710-4 67610-4 59310-4 50610-4 41310-4 78510-4 69710-4 60310-4 51610-4 44810-4

30 0001 93710-4 80510-4 68410-4 61510-4 00011 0001 88110-4 77110-4 68210-4

40 00016 00014 00012 0001 9910-4 00014 00013 00011 0001 94810-4

50 00016 00014 00013 00012 0001 00017 00016 00014 00013 00012

60 0002 00019 00017 00016 00015 0002 00018 00017 00016 00015

70 00023 00022 0002 0002 00018 00023 00021 0002 00018 00017

80 00026 00024 00023 00022 00021 00026 00024 00022 00021 0002

90 00029 00027 00026 00024 00023 0003 00028 00026 00025 00023

100 00037 00034 00032 0003 00028 00037 00034 00032 0003 00028

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00037 00034 00032 0003 00028 00036 00034 00032 0003 00028

10 - - - - - 00032 0003 00028 00026 00024

20 00028 00026 00025 00023 00021 00028 00026 00025 00023 00021

30 00024 00023 00021 0002 00019 00025 00023 00022 0002 00019

40 - - - - - 00022 00021 00019 00018 00017

50 0002 00019 00018 00017 00015 00019 00018 00017 00016 00015

60 - - - - - 00016 00015 00014 00013 00012

70 00013 00012 00011 00011 0001 00013 00012 00012 00011 0001

80 - - - - - 0001 0001 96210-4 90210-4 83310-4

90 - - - - - 81210-4 76810-4 72510-4 67510-4 61810-4

100 - - - - - 58210-4 5510-4 51510-4 47410-4 42910-4

En la Figura IX7 se representa la variacioacuten de solubilidad experimental y calculado con las Ec IX20a-c a 25ordmC frente a la polaridad del sistema expresado en fraccioacuten de volumen (ƒ1) Se deben resaltar tres tramos bien diferenciados que corresponden a cada una de las mezclas disolventes empleadas Los errores entre los resultados experimentales y los predichos por el modelo de Jouyban (2002) se muestran en la Tabla XI20 como se observa son valores no superiores al 7 lo que significa un buen ajuste de este modelo

000 025 050 075 100

Figura IX 7 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental y calculada (liacutenea continua) para el alopurinol utilizando las EcIX20a-c en mezclas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano

Tabla XI20 Errores medios para el alopurinol de las Ecs IX18-22 en funcioacuten de la temperatura

15 -00711

20 -00644

25 -00437

30 00254

35 00166

La Ec V36 (Jouyban et al 2002) se puede aplicar utilizando un nuacutemero limitado de experimentos para predecir la solubilidad a otras temperaturas Para ello se eligen un nuacutemero reducido de datos experimentales (8 valores) usando ƒ1=0 03 06 y 1 a 25ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo El modelo se aplica individualmente a cada mezcla Los coeficientes asociados a ƒ1 lnX1 y ƒ2 lnX2 son igual a la unidad En el anaacutelisis de regresioacuten nuestro programa nos da los coeficientes de regresioacuten que se muestran a ambas variables La ordenada en el origen es igual a cero Se obtuvieron las siguientes ecuaciones ln X2 = 10001 (ƒ1ƒ2 ln Xaq 25) + 09998(ƒ2 ln Xet 25) + 295088 (ƒ1 ƒ2 T) - 249049 (ƒ1

2 ƒ2 T) Ec IX23 ln X2 = 09582 (ƒ1ln Xet 25) + 09998(ƒ2 ln Xacet 25) + 15705 (ƒ1 ƒ2 T) - 1325606 (ƒ1

2 ƒ2 T) Ec IX24

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

Mezcla apolar

190 268 345 423 500

No es necesario determinar la solubilidad en disolventes puros a otras temperaturas para predecir la solubilidad en un sistema disolvente La Figura IX8 muestra las curvas de solubilidad experimental y calculada en etanol-agua y etanol-acetato de etilo con las Ecs IX23 y IX24 a 25ordmC En resumen es posible predecir la solubilidad en faacutermacos a diferentes ƒ1 y T empleando escasos valores experimentales Las predicciones utilizando pocos valores experimentales son muy uacutetiles cuando contamos con una cantidad escasa de faacutermaco o para evitar el consumo de tiempo Figura IX8 Solubilidad experimental () y calculada (liacutenea continua) para el alopurinol en etanol-agua (parte alta) y etanol-acetato de etilo (parte baja) a varias temperaturas 225 Modelo de Machatha

En 2004 Machatha propone un modelo de ecuaciones paraboacutelicas para predecir la solubilidad de principios activos Este modelo utiliza como constante la solubilidad del principio activo en agua por lo que este modelo solo predeciraacute la solubilidad de los principios activos en mezclas que contengan una fraccioacuten acuosa

Como ya se comento en el capiacutetulo V el modelo de Machatha tiene la forma

log SM = log Sagua + a fc (1+b fc + c fc2 ) Ec V37

Las ecuaciones que determinan la solubilidad del alopurinol en las mezclas etanol-agua quedan reflejadas en las ecuaciones Ec IX25 y Ec IX29

15 Log SM = -4298874 + 06663 fc (1 ndash 263fc + 2796 fc2) 094 Ec IX25

25 Log SM = -4092631 + 07536fc (1 ndash 2692fc +3115 fc2) 0932 Ec IX27

35 Log SM = -3927594 + 0699fc (1 ndash 2734fc + 3155 fc2) 0915 Ec IX29

X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 11810-4 10810-4 80810-5 66710-5 50210-5 11810-4 10810-4 80810-5 50210-5 50210-5

10 16410-4 14310-4 11610-4 86410-5 66610-5 14610-4 13110-4 14510-4 78610-5 61410-5

20 2410-4 210-4 1710-4 11210-4 93710-5 20610-4 18110-4 14610-4 10410-4 84810-5

30 35610-4 31510-4 25410-4 17410-4 14710-4 33410-4 28910-4 24310-4 16110-4 13610-4

40 5410-4 48510-4 39410-4 29210-4 23610-4 56610-4 49110-4 41910-4 86610-4 23710-4

50 69510-4 60110-4 53310-4 43510-4 33110-4 79710-4 70610-4 610-4 47310-4 3710-4

60 7610-4 69810-4 610-4 510-4 39110-4 83110-4 74210-4 63210-4 56410-4 4310-4

70 89810-4 74710-4 6410-4 54510-4 4370-4 70310-4 62510-4 53610-4 48710-4 38210-4

80 75510-4 65210-4 54210-4 44610-4 35910-4 55510-4 49110-4 42110-4 36810-4 30110-4

90 40110-4 36810-4 34110-4 31910-4 28510-4 44310-4 3910-4 33410-4 27810-4 23310-4

100 24710-4 22210-4 17910-4 14510-4 11810-4 36610-4 32210-4 27310-4 2210-4 18710-4

250 333 417 500

Figura IX9 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental y calculada (liacutenea continua) para el alopurinol utilizando la Ec IX27 en mezclas agua-etanol

La comparacioacuten entre los resultados obtenidos experimentalmente y los predichos por el modelo de Machatta (2004) (Figura IX9) muestran una gran concordancia de ambos resultados Los errores medios de este modelo de Machatha (2004) a diferentes temperaturas quedan reflejados en la Tabla IX22 y son inferiores al 5

15 -07983

20 -05205

25 -37954

30 -07186

35 -07116

3 Metamizol Magneacutesico 31 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase soacutelida y la polaridad del medio Las Tablas IX23 a IX27 recogen los resultados experimentales necesarios para determinar la solubilidad del metamizol magneacutesico para el rango de temperaturas comprendido entre 15 y 35ordmC La solubilidad experimental se determina con teacutecnicas de espectrofotometriacutea ultravioleta visible En las tablas se muestran las absorbancias medias (Atilde) las concentraciones de las disoluciones saturadas en moll que se calculan a partir de las ecuaciones de la recta de calibracioacuten (Ec VII2) las densidades medias (2) la solubilidad experimental expresada en fraccioacuten molar (X2) y en las dos uacuteltimas columnas la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la fraccioacuten molar siendo eacutesta inferior al 3 en todos los casos (el mayor porcentaje se encuentra en 276 en la proporcioacuten 20 etanol-agua) Tabla XI23 Solubilidad experimental del metamizol magneacutesico a 15ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Etanol

Atilde

C2 (moll) 2 X2 DE CV

0 038 03985 09331 00112 19810-4 176

10 0462 0485 0921 00179 3310-4 184

20 0405 04252 091 00167 46310-4 276

30 0601 04215 09031 00187 10810-4 058

40 0534 03739 08698 00182 21710- 119

50 0495 03467 08657 0018 29210-4 161

60 0585 03073 08416 00172 21210-4 123

70 0532 02797 08345 00166 27310-4 164

80 0373 01941 07677 00124 28210-4 225

90 0494 01296 07143 0009 31510-4 35

100 0265 00347 06616 00025 34810-5 138

90 0263 0023 06656 00017 55910-4 314

80 0239 00178 0673 00014 25310-5 171

70 0306 0016 06772 00014 12510-5 088

60 0381 001 06828 93110-4 25110-5 269

50 039 00075 06891 74310-4 9910-6 133

40 0582 00076 06969 78810-4 14810-5 187

30 0648 00085 07033 92210-4 79210-6 085

20 0711 00093 071 0001 60910-6 057

10 066 00086 07182 0001 15610-5 153

0 0688 0009 07262 00011 23910-5 216

Tabla IX24 Solubilidad experimental del metamizol magneacutesico a 20ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Etanol

Atilde

0 0471 04952 09423 00154 20410-4 131

10 0528 05553 09303 00221 30210-4 136

20 0486 05106 09225 0022 70810-4 322

30 0682 04779 092 00221 18810-4 085

40 0627 04397 08896 00225 51110-4 226

50 0568 03978 08652 0022 59310-4 268

60 0674 03542 087 0023 3310-4 164

70 0593 03119 0836 00191 22610-4 118

80 0453 02379 07939 00154 110-4 065

90 0549 01442 07161 00101 45110-4 044

100 0351 0046 0663 00033 45710-5 135

90 0356 00311 06648 00024 4110-5 168

80 0316 00236 06719 00019 2810-5 142

70 0366 00192 06741 00017 30310-5 177

60 0471 00123 06804 00011 14410-6 012

50 0477 00092 06864 91610-4 12510-5 136

40 0671 00088 06929 91610-4 89810-6 098

30 0706 00092 06997 0001 2110-5 207

20 0761 001 07077 00011 10610-5 093

10 0727 00095 07153 00011 14310-5 126

0 0748 00098 07228 00012 18910-5 156

Etanol

Atilde

0 0576 06059 0969 00209 23610-4 112

10 0599 06298 09424 00273 33810-4 123

20 0573 06027 09374 00286 39210-4 136

30 08 05611 09331 00282 58210-4 205

40 0748 05248 09246 00282 41310-4 146

50 068 04765 08984 00275 43110-4 156

60 0772 04061 08708 00244 57310-4 234

70 0682 03584 08384 00232 27310-4 117

80 05 02627 07737 00181 16810-4 093

90 0592 01557 07152 00111 43510-4 2

100 0457 006 06629 00044 22310-4 212

90 0459 00401 06631 00031 94810-5 194

80 0403 00302 06664 00025 61810-5 182

70 0441 00231 0671 0002 46610-5 067

60 0574 00151 06771 00014 10210-5 071

50 058 00113 06823 00011 17710-5 157

40 0771 00101 06891 0001 63810-5 06

30 0774 00101 06964 00011 10510-5 094

20 0815 00107 07023 00012 84110-5 068

10 0789 00103 07106 00012 11410-5 092

0 0817 00107 07188 00013 10110-5 075

Etanol

Atilde

0 0701 07373 09706 00311 0001 321

10 0669 07036 0957 00332 66710-4 199

20 0414 06537 09402 00334 46310-4 138

30 0887 06222 09368 0034 50610-4 149

40 0838 05876 09224 00346 73610-4 212

50 0757 05311 09004 00329 35110-4 106

60 0875 04602 08769 00293 40710-4 138

70 0762 04008 08405 00272 44210-4 162

80 0584 0307 08009 00213 27710-4 129

90 0682 01792 0743 00126 17810-4 141

100 0597 00784 0664 00059 86510-4 145

90 0579 00507 06634 0004 910-5 221

80 0526 00394 0666 00033 43610-5 129

70 052 00273 06691 00024 23110-5 093

60 0682 00179 06736 00017 16710-5 098

50 0682 00132 06788 00013 59510-5 044

40 0864 00113 0685 00011 16710-5 14

30 0837 0011 06907 00012 8510-5 069

20 0875 00115 06993 00013 16410-5 123

10 0873 00114 07069 00013 18510-6 013

0 0895 00117 07148 00014 10910-5 074

Etanol

Atilde

0 0797 08389 09709 00428 0001 243

10 0733 07714 09597 00408 00012 303

20 0691 07268 09432 00416 00012 294

30 098 06876 09391 00414 76310-4 184

40 092 06452 09246 00412 18110-4 044

50 0819 05747 08997 00379 0001 283

60 098 05155 08779 00354 27310-4 077

70 0862 04535 08428 00329 51710-4 157

80 0629 03307 08043 00235 18610-4 079

90 0746 01962 07421 0014 71110-5 05

100 0754 00991 06661 00076 11410-5 014

90 0768 00673 0665 00054 55710-5 101

80 0666 005 06648 00043 2110-5 048

70 0625 00328 06674 0003 12510-5 041

60 0824 00216 06705 0002 12810-5 061

50 0787 00153 06756 00015 9450-5 061

40 0975 00128 06827 00013 9410-5 069

30 091 00119 06883 00013 11210-5 084

20 0935 00123 06949 00014 15810-5 11

10 096 00126 07023 00015 16110-5 105

0 0974 00128 07109 00016 24310-5 151

El perfil de solubilidad del metamizol magneacutesico representado la solubilidad en funcioacuten de la polaridad y de la temperatura se muestra en la Figura IX10 El metamizol magneacutesico presenta un uacutenico maacuteximo de solubilidad situado en el segmento maacutes polar de la mezcla disolvente Dicho maacuteximo alcanza su mayor valor en el porcentaje 40 etanol-agua (1=3940 MPa12) aunque se trata de un maacuteximo muy ancho no bien definido la presencia de un uacutenico maacuteximo de solubilidad estaacute relacionado con la polaridad de los disolventes empleados ya que en los estudios calorimeacutetricos y de espectroscopia infrarroja no se han encontrado cambios estructurales de la fase soacutelida en equilibrio con las mezclas disolventes La polaridad del sistema disolvente afecta a la solubilidad del metamizol magneacutesico de forma que la solubilidad aumenta por adicioacuten del etanol al agua y decrece por la posterior adicioacuten del acetato de etilo El maacuteximo se encuentra en el sistema binario de mayor polaridad al contrario que el faacutermaco anterior La adicioacuten de acetato de etilo un disolvente baacutesico al etanol disminuye la solubilidad en relacioacuten a la mezcla agua-etanol esto sugiere que este principio activo actuacutea como donador de protones frente al agua En resumen la naturaleza salina de este principio activo hace que se pueda interpretar la curva de solubilidad en la regioacuten menos polar como una peacuterdida estructural del disolvente y una

disminucioacuten de las interacciones soluto-disolvente El acetato de etilo soacutelo es aceptor de protones mientras que el etanol es aceptor y dador

19 27 35 42 50

Figura IX10 Perfil de solubilidad del metamizol magneacutesico a varias temperaturas en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

311 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas Los estudios calorimeacutetricos y de espectroscopia infrarroja no muestran cambios estructurales de la fase soacutelida en equilibrio con las mezclas disolventes En la Figura IX11 se muestra el termograma del metamizol magneacutesico a 20ordmCmin velocidad de calentamiento utilizada para identificar los diferentes eventos teacutermicos de este principio activo La endoterma de fusioacuten se localiza a 15259C con una entalpiacutea de fusioacuten a 26083Jg La descripcioacuten de este termograma se analizoacute maacutes ampliamente en el capiacutetulo anterior La Tabla IX28 sintetiza las temperaturas de fusioacuten y los calores de fusioacuten (media de tres determinaciones) obtenidos para la fase soacutelida en los disolventes puros agua etanol y acetato de etilo Los termogramas de las fases soacutelida en equilibrio con esos disolventes muestras un perfil muy similar por lo que se deduce que no existen cambios en la estructura cristalina de dichas fases soacutelidas Sin embargo siacute se han encontrado diferencias en las mezclas acuosas analizadas en la que se forma un hidrato como consecuencia de la inclusioacuten de dos moleacuteculas de agua en el entramado cristalino de las fases soacutelidas en equilibrio con las mezclas hidroalcohoacutelicas (capiacutetulo VIII)

Muchos faacutermacos son capaces de cristalizar con la inclusioacuten de una determinada cantidad de disolvente dentro de la red cristalina Algunos de estos faacutermacos pueden formar uno o varios hidratos o solvatos estequiomeacutetricos los cuales son susceptibles de inducir a transformaciones y pueden llegar a complicar o restringir muchos pasos en el proceso tecnoloacutegico del desarrollo de faacutermacos tales como cristalizacioacuten liofilizacioacuten granulacioacuten huacutemeda recubrimiento o secado por atomizacioacuten Los solvatos soacutelidos son menos solubles que el soacutelido original en el disolvente donde forman el solvato de este modo las formas hidratadas son frecuentemente maacutes estables y menos solubles en agua que las formas anhidras La razoacuten es que en estas redes existe una miacutenima interaccioacuten de la estructura del cristal con el agua encontraacutendose en un estado termodinaacutemicamente maacutes estable que el de las redes anhidras

Figura IX11 Termograma del metamizol magneacutesico (polvo original) Tabla IX28 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del metamizol magneacutesico en equilibrio con las disoluciones saturadas de los disolventes puros

Disolvente

Agua 15246 -19625

Etanol 15266 -19643

En la Figura IX12 se muestran los termogramas del metamizol que han estado en contacto con los disolventes puros utilizados No se observan cambios en las estructuras cristalinas con respecto al polvo original a excepcioacuten del termograma correspondiente al agua en el que aparece un nuevo evento endoteacutermico debido a la formacioacuten de un hidrato La teacutecnica de Kart-Fischer permite comprobar la incorporacioacuten de agua dentro de su red cristalina

Figura IX12 Termogramas del metamizol magneacutesico en equilibrio con las disoluciones saturadas de los disolventes puros

32 Modelos de prediccioacuten de la solubilidad 321 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrand La Tabla IX29 incluye los valores experimentales de Φ U y ln2 necesarios para calcular ln2U asiacute como los valores B y W a 25ordmC Este modelo teoacuterico de estimacioacuten de la solubilidad ha sido utilizado previamente para el estudio de la solubilidad de otros principios activos como el aacutecido nifluacutemico (Escalera et al 1999) la teofilina (Gonzaacutelez 1994) o el paracetamol (Subrahmanyam 1992) con resultados satisfactorios Como se ha explicado la teoriacutea de Hildebrand soacutelo se puede aplicar a compuestos no polares con interacciones mediante fuerzas de dispersioacuten Por este motivo se han propuesto otros meacutetodos como el de Martin et al (1979) para aplicar el paraacutemetro de solubilidad a moleacuteculas polares de gran intereacutes en farmacia

degC60 80 100 120 140 160 180

Martin et al (1979) introdujeron una modificacioacuten en la ecuacioacuten de Hildebrand e incorpora el termino W que expresa las interacciones soluto-disolvente Los modelos de prediccioacuten estudiados con el faacutermaco anterior se utilizan con este principio activo tambieacuten aunque hay que indicar que en este caso el metamizol magneacutesico tiene un solo maacuteximo de solubilidad por lo que uacutenicamente los modelos se relacionan con el paraacutemetro de solubilidad total de Hildebrand y no se necesitan los paraacutemetros de solubilidad parciales como sigue Ln2U = C0 + C11 + C2 1

2 +Cnδ1n Ec IX30

W = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + +Cnδ1n Ec V17

B = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + +Cnδ1n Ec V24

Tabla IX29 Valores de las variables dependientes necesarias para los modelos de prediccioacuten del metamizol magneacutesico en agua-etanol y etanol-acetato de etilo a 25ordmC

0 06999 71310-5 14496 2032047 -16057 24539727 -871969

10 06751 66310-5 11828 1781923 -13283 21792328 -756898

20 06943 70210-5 11347 1616416 -1121 1758485 -683678

30 07234 76210-5 11485 1507157 -9561 1405342 -638127

40 07467 81210-5 11511 1417691 -82261 1154842 -602017

50 07718 86710-5 11746 1353862 -70853 9520188 -57827

60 08099 95510-5 12939 1354341 -61214 7761317 -58622

70 08331 10110-4 13464 1331785 -52948 6569159 -582197

80 08769 11210-4 15933 142275 -45719 5505103 -634479

90 09282 12510-4 20801 165782 -3936 4794692 -758358

100 09731 13810-4 29967 2173001 -33509 460288 -1021836

90 09819 1410-4 33333 2373667 -29974 450816 -1124263

80 09863 14110-4 35542 2508449 -27114 442208 -1193684

70 09895 14210-4 37608 2637211 -24434 4350615 -126003

60 09932 143610-4 41375 2880035 -22165 4422942 -1383343

50 09949 144110-4 43747 3034709 -20147 4432314 -1462517

40 09954 144310-4 44333 3072195 -18499 4354124 -1483032

30 09954 144210-4 4382 303682 -17083 4220737 -1467053

20 09951 144210-4 42842 2970636 -15824 4067868 -1435604

10 09953 1442410-4 42784 2965688 -14722 3986195 -143471

0 09951 1442110-4 42054 2916136 -13723 386775 -1411449

(1) EcV11 (2) U = V2Φ12RT (3) ln2 = ln (X2iX2) (4) ln2U (5) Flory = ln (V2V1) + 1 - (V2V1) (6) EcV21 (7) EcV14

Las ecuaciones siguientes presentan los mejores resultados y que por tanto mejor reproducen el perfil de solubilidad para cada una de las variables dependientes utilizadas como se aprecia los coeficientes son significativos con un polinomio en cuarto grado (r2 gt 098) y maacutes adelante se mostraran sus correspondientes ejemplos graacuteficos

ECUACION r2

lnα2U ln α2U = -32079801 + 4924774 1 - 24379 12 +4995 13 - 0363 14

0978 Ec IX31

B ln B = -4567926 + 6860068 1 -339111 12 +6962 13 - 0465 14

0998 Ec IX32

W ln W = 16069425 - 2462387 1 + 121945 12 - 2497 13 + 0182 14

0981 Ec IX33

Los valores predictivos de solubilidad (lnX2) obtenidos con estos modelos (Ecs IX31-IX33) se presentan en la Tabla IX30 junto a las solubilidades experimentales y el de error calculado a 25ordmC Los errores obtenidos son muy bajos en todos los casos excepto en algunas proporciones cuando se utiliza la variable dependiente B en la que se observa un 12 de error en la proporcioacuten 10 agua-etanol como el valor maacutes alto Es en la mezcla acuosa donde se evidencian mayores errores que pueden atribuirse a una mayor dificultad en la manipulacioacuten de estas muestras por su mayor solubilidad en relacioacuten con las muestras de la mezcla menos polar Tabla IX30 Solubilidades experimentales (X2) y calculadas (Xcalc) del metamizol magneacutesico y tanto por ciento de error obtenido con las ecuaciones

Et lnX2

lnX2 calc EcIX31

0 -38665 -37858 20877 -41125 -63626 -37858 20877

10 -35997 -3677 -21466 -31343 12928 -3677 -21466

20 -35516 -36384 -24434 -35533 -00472 -36384 -24434

30 -35654 -35841 -05258 -38688 -85106 -35841 -05258

40 -3568 -35075 16967 -37237 -43633 -35075 16967

50 -35915 -34802 30974 -35614 08385 -34802 30974

60 -37108 -35754 36485 -36493 16566 -35754 36485

70 -37632 -37506 03352 -35526 55972 -37506 03352

80 -40102 -41446 -33504 -39372 18197 -41446 -33504

90 -4497 -4753 -56918 -45966 -22162 -4753 -56918

100 -54135 -55023 -16396 -53818 05859 -55023 -16396 90 -57502 -57617 -02004 -57646 -02508 -57617 -02004 80 -5971 -59913 -0339 -60446 -12316 -59913 -0339 70 -61777 -62044 -04312 -63046 -20535 -62044 -04312 60 -65544 -64062 22602 -65326 03323 -64062 22602 50 -67916 -65701 3262 -67028 13077 -65701 3262 40 -68502 -66927 22987 -6801 07187 -66927 22987 30 -6799 -67711 04089 -68366 -05546 -67711 04089 20 -67011 -67991 -14624 -6808 -15958 -67991 -14624 10 -66953 -67735 -11694 -6709 -02052 -67735 -11694

0 -66223 -66785 -08479 -65214 15238 -66785 -08479

190 268 345 423 500

En la Figura IX13 se muestran los resultados de prediccioacuten de solubilidad obtenidos con las Ecs IX31-IX33 Cuando se utiliza la modificacioacuten de Bustamante et al (1989) que tiene en cuenta la diferencia de tamantildeo del soluto y disolvente se observa que la variable dependiente B es la que peor reproducibilidad es decir es la que proporciona peores resultados con respecto a los resultados experimentales anteriormente se ha descrito que es la variable con un error mayor Por el contrario se aprecia una excelente correlacioacuten con las variables dependientes ln2U y W A la vista de los resultados se concluye que los tres modelos de prediccioacuten de solubilidad probados son uacutetiles en el caso de principios activos que exhiben curvas de solubilidad con un uacutenico maacuteximo de solubilidad Los maacutergenes de error encontrados en todos los casos con respecto a la solubilidad experimental son inferiores al 12 por lo que se pueden considerar errores muy pequentildeos A pesar de que los tres modelos probados resultan adecuados se propone el meacutetodo de Bustamante et al (1993) puesto que no necesita determinar experimentalmente el calor molar de fusioacuten ni el punto de fusioacuten del principio activo Figura IX13 Solubilidad (lnX2) experimental a 25ordmC () y calculada para el metamizol magneacutesico con la variable dependiente ln2U ( ) B ( ) y W ( ) (Ecs IX31 IX32 y IX33) en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

322 Modelo de Bustamante (1993) La ecuacioacuten que refleja este modelo viene determinada por la siguiente expresioacuten LnX2 = Co + C1δ1 + C2δ1

2 + C3δ13 + + Cnδ1

n EcV25 Aplicando este modelo a los datos experimentales de solubilidad obtenemos las ecuaciones que a continuacioacuten se exponen cabe resaltar que los coeficientes son significativos para ecuaciones en tercer grado a todas las temperaturas de estudio

Tordf(ordmC) ECUACION r2 Ecuacioacuten15 ln X15 = -0126 ndash 10011 + 0043 12 + 00005 13 0933 Ec IX3420 ln X20 = - 2589 - 0751 + 0035 12 + 00004 13 0945 Ec IX3525 ln X25 = -4136 - 05891 + 003 12 + 00004 13 0956 Ec IX3630 ln X30 = -6574 -03341 + 00223 12 - 00003 13 0958 Ec IX3735 ln X35 = -8643 -01171 + 0015 12 - 00002 13 0962 Ec IX38

Todos los coeficientes de regresioacuten son estadiacutesticamente significativos y sus signos positivos o negativos estaacuten de acuerdo con los esperados permitiendo una interpretacioacuten fiacutesica del modelo El teacutermino C0 corresponde a la ordenada en el origen se relaciona con la contribucioacuten de la fase soacutelida (fusioacuten) que decrece la solubilidad Los signos positivos 2 y 3 se deben a interacciones especiacuteficas y no especiacuteficas que son favorables desde el punto de vista de la solubilidad Los datos de solubilidad obtenidos experimentalmente y los calculados a las temperaturas de estudio en las dos mezclas disolventes con la Ec V25 se exponen en las Tablas IX31 y IX32 En la Figura IX14 se dibujan los perfiles obtenidos con el modelo de Bustamante a 15ordmC (Ec IX34) y a 35ordmC (Ec IX38)

Tabla IX31 Solubilidad experimental y calculada para el metamizol magneacutesico en agua-etanol a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00428 00311 00209 00154 00112 00317 00231 00164 00121 000873

10 00408 00332 00273 00221 00179 00432 00339 00261 00202 00157

20 00416 00334 00286 0022 00167 00513 00421 00344 00274 00223

30 00414 0034 00282 00221 00187 00537 00453 00382 00309 00259

40 00412 00346 00282 00225 00182 00501 00427 00366 00298 00251

50 00379 00329 00275 0022 0018 00422 0036 00308 00251 00211

60 00354 00293 00244 0023 00172 00326 00276 00233 00189 00157

70 00329 00272 00232 00191 00166 00234 00195 00163 00131 00107

80 00235 00213 00181 00154 00124 00158 0013 00107 00086 00069

90 0014 00126 00111 00101 0009 00101 00083 00067 00054 00043

100 00076 00059 00209 00033 00025 00063 00051 00041 00033 00026

Tabla IX32 Solubilidad experimental y calculada para el metamizol magneacutesico en etanol-acetato de etilo a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00076 00059 00044 00033 00025 00063 00051 00041 00033 00022

10 00054 0004 00031 00024 00017 00052 00043 00034 00028 00019

20 00043 00033 00025 00019 00014 00043 00035 00029 00023 00016

30 0003 00024 0002 00017 00014 00036 00029 00024 0002 00014

40 0002 00017 00014 00011 93110-4 00029 00024 0002 00017 00012

50 00015 00013 00011 91610-4 74310-4 00024 0002 00017 00014 0001

60 00013 00011 0001 91610-4 78810-4 0002 00017 00014 00012 00022

70 00013 00012 00011 0001 92210-4 0001 00014 00012 00011 9610-4

80 00014 00013 00012 00011 0001 00014 00012 00011 98310-4 86910-4

90 00015 00013 00012 00011 0001 00011 0001 97210-4 87910-4 79910-4

100 00016 00014 00013 00012 00011 96710-4 90810-4 8610-4 79610-4 74910-4

15 24 33 41 50

En esta figura se aprecia que se puede predecir el uacutenico maacuteximo de solubilidad con el modelo de Bustamante et al (1993) Aunque los errores encontrados para el modelo de Bustamante (1993) que se reflejan en la Tabla XI33 son mayores que con los modelos de prediccioacuten anteriormente estudiados Al mismo tiempo hay que indicar que el error es mayor en las temperaturas de estudio maacutes bajas A pesar de ser un modelo maacutes sencillo y por tanto maacutes recomendable en el caso del metamizol magneacutesico se puede afirmar que se trata de un modelo que da peores resultados predictivos

Figura IX14 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental a 35ordmC () y 15ordmC () y calculada (liacuteneas continuas) para el metamizol magneacutesico utilizando las Ecs IX38 y IX34 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Tabla XI33 Errores medios para el metamizol magneacutesico de las Ecs IX34-IX38 en funcioacuten de la temperatura

15 -0336

20 -02986

25 -025

30 -02648

35 -02618

323 Modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997)

Se ha utilizado el modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) (Ec V35) para predecir la solubilidad del metamizol magneacutesico a continuacioacuten se presentan las ecuaciones que se han obtenido con unos excelentes resultados de correlacioacuten (r2=0999)

Las solubilidades obtenidas con las Ecs IX39-IX43 a cada temperatura de estudio con el modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) se muestran en las Tablas IX34 y IX35 Tabla IX34 Solubilidad experimental y calculada para el metamizol magneacutesico en etanol-agua a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00428 00311 00209 00154 00112 00433 00326 00233 00179 00134

10 00408 00332 00273 00221 00179 00408 00316 00243 00185 00141

20 00416 00334 00286 0022 00167 00404 00322 00261 002 00157

30 00414 0034 00282 00221 00187 00409 00336 00282 0022 00178

40 00412 00346 00282 00225 00182 00412 00347 00297 00237 00197

50 00379 00329 00275 0022 0018 00401 00345 00297 00243 00206

60 00354 00293 00244 0023 00172 00367 00319 00274 00229 00196

70 00329 00272 00232 00191 00166 00307 00267 00226 00191 00164

80 00235 00213 00181 00154 00124 00228 00196 00163 00137 00116

90 0014 00126 00111 00101 0009 00146 00122 001 00082 00066

100 00076 00059 00209 00033 00025 00079 00063 0005 00039 0003

09939(ƒc lnXc) ndash 6123ƒa2 ƒb + 7746ƒa ƒb + 16 ƒc2 ƒb - 3804 ƒcƒb

0999 Ec IX39

09927(ƒclnXc) -554ƒa2 ƒb + 7ƒa ƒb + 0736 ƒc2 ƒb - 339 ƒcƒb

0999 Ec IX40

25 ln X25 = 0972(ƒa lnXa) + 0979(ƒb lnXb) + 09927(ƒc

lnXc) ndash 4717ƒa2 ƒb + 6411ƒa ƒb - 0155 ƒc2 ƒb - 2918 ƒcƒb

0999 Ec IX41

09908(ƒc lnXc) - 511ƒa2 ƒb + 6067ƒa ƒb - 0942 ƒc2 ƒb - 2576 ƒcƒb

0999 Ec IX42

09884(ƒc lnXc) -468ƒa2 ƒb +5435ƒa ƒb - 1952 ƒc2 ƒb - 2113 ƒcƒb

0999 Ec IX43

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00076 00059 00044 00033 00025 00079 00063 0005 00039 0003

10 00054 0004 00031 00024 00017 00055 00043 00033 00026 00019

20 00043 00033 00025 00019 00014 00039 0003 00024 00018 00014

30 0003 00024 0002 00017 00014 00028 00022 00018 00014 00011

40 0002 00017 00014 00011 93110-4 00021 00017 00014 00012 96410-4

50 00015 00013 00011 91610-4 74310-4 00017 00014 00012 0001 88210-4

60 00013 00011 0001 91610-4 78810-4 00014 00012 00011 98710-4 85810-4

70 00013 00012 00011 0001 92210-4 00013 00012 00011 97710-4 87710-4

80 00014 00013 00012 00011 0001 00013 00012 00011 0001 93410-4

90 00015 00013 00012 00011 0001 00014 00013 00012 00011 0001

100 00016 00014 00013 00012 00011 00017 00015 00014 00012 00011

La Figura IX15 presenta el perfil de solubilidad experimental y calculado con la Ec IX41 se observa una excelente reproducibilidad preferentemente en la regioacuten menos polar de las mezclas utilizadas al igual que con los modelos anteriormente utilizados Se puede concluir que la aplicacioacuten de este modelo resulta muy uacutetil para compuestos como el metamizol magneacutesico lo que supondraacute un gran ahorro econoacutemico

000 025 050 075 100

Figura IX15 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada (liacutenea continua) para el metamizol magneacutesico utilizando la Ec IX41 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Los errores medios entre los resultados experimentales y los predichos por el modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) quedan reflejados en la Tabla XI36 Son errores mucho maacutes bajos a los obtenidos con los modelos estudiados anteriormente

15 -00567

20 -004

25 -00236

30 -00094

35 -00092

324 Modelo de Jouyban (2002) Cuando aplicamos el modelo de Jouyban (2002) a las temperaturas de estudio y para cada mezcla disolvente se obtuvieron las ecuaciones Ec IX44-IX48 Todas ellas muestran unos excelentes resultados de correlacioacuten con un valor de coeficiente de determinacioacuten superior a 099 Lo que garantiza que se trate de un buen modelo predictivo Utilizando esas ecuaciones no hay necesidad de medir la solubilidad en disolventes puros a otras temperaturas para predecir la solubilidad en mezclas disolventes En resumen es posible predecir la solubilidad de faacutermacos a diferentes f1 y T La prediccioacuten con un pequentildeo nuacutemero de experimentos es muy uacutetil cuando se disponen de pequentildeas cantidades de principio activo y para evitar consumo de tiempos innecesarios

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

Agua-etanol ln X15 = 1288 (ƒ1ln Xaq 15) + 072 (ƒ2ln Xet 15) +47469 (ƒ1 ƒ2

T) + 172903 (ƒ1 ƒ2 T) 0998 Ec IX44a

15 Etanol-

acetetilo ln X15 = 1127 (ƒ1ln Xet 15) + 0876(ƒ2ln Xacet 15) - 81222 (ƒ1

ƒ2T) + 10574(ƒ1 ƒ2 T) 0999 Ec IX44b

Agua-etanol ln X20 = 1326 (ƒ1ln Xaq 20) +0706 (ƒ2ln Xet 20) + 43072 (ƒ1

ƒ2 T) + 161783 (ƒ1 ƒ2 T) 0998 Ec IX45a

20 Etanol-

ƒ2T) - 7027 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX45b

Agua-etanol ln X25 = 1371 (ƒ1ln Xaq 25) + 0694(ƒ2 ln Xet 25) + 50386 (ƒ1

ƒ2 T) + 141243 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX46a

25 Etanol-

acetetilo ln X25 = 128 (ƒ1ln Xet 25) +0825(ƒ2ln Xacet 25) - 72897 (ƒ1

ƒ2T) - 22943 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX46b

ƒ2 T) + 156958 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX47a

30 Etanol-

ƒ2T) - 36903 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX47b

Agua-etanol ln X35 = 1545 (ƒ1ln Xaq 35) + 0643(ƒ2ln Xet 35) + 2186(ƒ1 ƒ2

T) + 151266 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX48a

35 Etanol-

acetetilo ln X35 = 1305 (ƒ1ln Xet 35) + 07514(ƒ2ln Xacet 35) - 65977(ƒ1

ƒ2T) - 59106 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX48b

Las Tablas IX37-IX38 recopilan los resultados experimentales y calculados para las temperaturas de estudio (Figura IX16) Estos resultados demostraron la necesidad de mejorar las estrategias teoacutericas para la estimacioacuten de la solubilidad y asiacute mismo demostraron la importancia de la determinacioacuten experimental de la solubilidad en funcioacuten de la temperatura en todas aquellas mezclas cosolventes que puedan ser uacutetiles durante el proceso de disentildeo de productos farmaceacuteuticos Tabla IX37 Solubilidad experimental y calculada para el metamizol magneacutesico en agua-etanol a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00428 00311 00209 00154 00112 00435 00327 00233 00179 00134

10 00408 00332 00273 00221 00179 00407 00316 00242 00185 00142

20 00416 00334 00286 0022 00167 00403 00322 00261 002 00158

30 00414 0034 00282 00221 00187 00408 00336 00282 0022 00178

40 00412 00346 00282 00225 00182 00412 00347 00297 00237 00197

50 00379 00329 00275 0022 0018 00403 00345 00297 00243 00205

60 00354 00293 00244 0023 00172 00369 00312 00274 00229 00196

70 00329 00272 00232 00191 00166 00308 00267 00226 00191 00163

80 00235 00213 00181 00154 00124 00228 00196 00163 00137 00116

90 0014 00126 00111 00101 0009 00144 00122 00099 00082 00067

100 00076 00059 00209 00033 00025 00076 00062 00049 00039 0003

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00076 00059 00044 00033 00025 00079 0006 00045 00034 00025

10 00054 0004 00031 00024 00017 00055 00042 00032 00024 00018

20 00043 00033 00025 00019 00014 00039 0003 00024 00018 00014

30 0003 00024 0002 00017 00014 00028 00022 00018 00014 00011

40 0002 00017 00014 00011 93110-4 00021 00017 00014 00012 98810-4

50 00015 00013 00011 91610-4 74310-4 00017 00014 00012 0001 89810-4

60 00013 00011 0001 91610-4 78810-4 00014 00012 00011 9910-4 8610-4

70 00013 00012 00011 0001 92210-4 00013 00012 0001 9710-4 86610-4

80 00014 00013 00012 00011 0001 00013 00012 00011 0001 91610-4

90 00015 00013 00012 00011 0001 00014 00013 00012 00011 0001

100 00016 00014 00013 00012 00011 00017 00015 00014 00012 00011

000 025 050 075 100

Figura IX16 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada (liacutenea continua) para el metamizol magneacutesico utilizando las Ecs IX46a y IX46b en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

-65000

-55000

-45000

-35000

-25000

-70000 -61250 -52500 -43750 -35000

La informacioacuten mostrada anteriormente en las Tablas IX37 y IX38 se presenta en forma graacutefica en la Figura IX17 con datos correspondientes a 25ordmC

Figura IX17 Solubilidad logariacutetmica en funcioacuten de la solubilidad logariacutetmica experimental del metamizol magneacutesico a 29815 K

Los errores medios para el metamizol magneacutesico entre los resultados experimentales y los predichos del modelo de Jouyban (2002) aparecen en la Tabla XI39

15 -0221

20 -01797

25 -01214

30 -00556

35 -0046

lnX2 experimental

41 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase soacutelida y la polaridad del medio Los resultados experimentales necesarios para determinar la solubilidad del naproxeno soacutedico se resumen en las Tablas IX40 a IX44 en el rango de temperaturas estudiado por espectrofotometriacutea ultravioleta-visible En las tablas se exponen las absorbancias medias de las muestras (Atilde) las concentraciones de las disoluciones saturadas en moll que se calculan a partir de las ecuaciones de la recta (EcVII3) las densidades (2) la solubilidad experimental expresada en fraccioacuten molar (X2) y la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la fraccioacuten molar La determinacioacuten de la solubilidad experimental se realiza como se describe en el capiacutetulo VII de la presente Memoria Tabla IX40 Solubilidad experimental del naproxeno soacutedico a 15ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Etanol Atilde

0 0466 07242 08621 00189 4910-4 2593

30 0428 06651 08343 00257 22610-4 08781

60 045 06997 08115 0037 5810-4 156

80 0525 05449 07735 00335 34810-4 104

90 0636 03303 07398 00213 1710-4 08

100 0373 01655 06982 00114 13610-4 118

90 0644 01339 0712 00084 13310-4 157

80 0648 01347 0718 00079 14710-5 018

70 0641 01333 07282 00071 89510-5 124

50 057 01183 06969 00056 54910-5 097

30 049 00508 07372 00018 21510-5 116

0 0537 00014 07577 33310-5 45110-7 135

Tabla IX41 Solubilidad experimental del naproxeno soacutedico a 20ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0574 08947 08758 00243 64910-4 267

30 0525 08173 08618 00319 5210-4 163

60 0532 08288 08244 00448 38110-4 085

80 0594 06174 07699 00391 00012 328

90 0693 03602 0737 00235 32410-4 137

100 0435 019332 06963 00135 16410-4 121

90 0735 01529 07062 00098 32410-5 033

80 0728 015143 07142 00089 13510-4 15

70 0735 01528 07235 00083 5210-5 062

50 0598 01241 0691 0006 48110-5 080

30 0525 00545 07337 0002 38510-5 192

0 0599 00015 07521 37410-5 18110-7 048

Etanol Atilde

0 0685 10677 08952 00299 48510-4 162

30 0641 09998 08756 00407 00011 287

60 0642 10014 08444 00557 67810-5 012

80 0668 06941 07656 00454 73910-4 162

90 0755 03928 0733 00261 67410-4 258

100 0500 02223 06899 00159 14310-4 089

90 0817 017 0704 0011 12810-4 116

80 0832 01731 07168 00103 22710-5 022

70 084 01748 07214 00096 10610-4 11

50 0623 01295 06888 00062 37210-5 059

30 0588 0061 07293 00022 65810-5 291

0 066 00017 07471 41510-5 41210-7 099

Etanol Atilde

0 0806 12576 09078 0037 31310-4 084

30 0752 11729 08948 00493 00012 256

60 0764 11927 08559 00697 83710-4 12

80 0761 07913 07609 00539 39910-4 073

90 0826 04298 07291 00291 23610-4 081

100 0591 02629 06868 00191 35910-4 187

90 092 01916 07031 00125 98510-5 078

80 0905 01885 0714 00113 23110-4 204

70 0935 01946 07207 00108 32610-5 030

50 0667 01386 06875 00067 52710-5 077

30 0653 00678 07249 00025 20410-5 080

0 0741 000192 07428 46910-5 85610-7 182

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0939 14662 09186 00461 3610-4 078

30 0921 1439 09037 00657 5310-4 08

60 0844 13177 08531 00797 00023 296

80 0837 08711 07576 00611 61910-4 1012

90 0905 04711 07259 00326 32410-4 099

100 0702 03129 06845 00235 37710-4 16

90 0975 02031 0702 00134 30310-4 225

80 0972 02025 07123 00123 74110-5 06

70 0994 0207 07205 00115 54110-5 047

50 0696 01447 06855 0007 54110-5 076

30 0708 00736 07202 00027 36310-5 131

0 0814 00021 07374 52210-5 44910-7 086

A causa de la elevada solubilidad del naproxeno soacutedico en disolventes polares como el agua y debido a la escasez de sustancia el nuacutemero de experimentos se ha reducido para este principio activo en relacioacuten a las proporciones estudiadas con los dos anteriores El naproxeno soacutedico presenta un uacutenico maacuteximo de solubilidad en el segmento maacutes polar de la mezcla de disolvente (Figura IX18) situado en el porcentaje 60 etanol-agua (2=3505 MPa12)

150 233 315 398 480

Figura IX18 Perfil de solubilidad del naproxeno soacutedico a varias temperaturas en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Este comportamiento soluble se asemeja mucho al perfil de solubilidad obtenido para la sal anterior el metamizol magneacutesico lo que al igual que en ese caso podriacutea explicarse desde el punto de vista del enlace ioacutenico de dicha sustancia Resultados similares han sido encontrados por otros autores para el naproxeno soacutedico (Chaacutevez et al 2010) en donde el aumento en la proporcioacuten de etanol daba como resultado una disminucioacuten de la solubilidad Esta elevada solubilidad en disolventes acuosos tambieacuten ha sido obtenida en otros faacutermacos antiinflamatorios no esteroideos como el flurbiprofeno descrita por Anderson (1985)

411 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas El termograma del polvo original del naproxeno soacutedico (Figura IX19) muestra una uacutenica endoterma a TF=23674ordmC (ΔHF=12807 Jg) con una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin

Figura IX19 Termograma del naproxeno soacutedico anhidro La Tabla IX45 resume las temperaturas de fusioacuten y los calores molares de fusioacuten obtenidos para la fase soacutelida en los disolventes puros Los cristales de naproxeno soacutedico en contacto con las mezclas agua-etanol y etanol-acetato muestran nuevos eventos endoteacutermicos previos a la fusioacuten lo cual sugiere presencia de pequentildeas cantidades de agua yo disolvente es decir se forman pseudopolimorfos como se ha explicado en el capiacutetulo VIII de esta Memoria Sin embargo los estudios calorimeacutetricos acompantildeados por los de espectroscopia infrarroja demuestran que no se evidencian cambios estructurales de las fases soacutelidas en equilibrio con los disolventes puros empleados (Figura IX20) Tabla XI45 Temperatura (TF) y calor de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del naproxeno soacutedico en equilibrio con las disoluciones saturadas en disolventes puros

Disolvente

Agua 23654 -3234 Etanol 23625 -3239 Acetato 23611 -3234

degC40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280

Figura IX20 Termograma del naproxeno soacutedico anhidro en equilibrio con las disoluciones saturadas de los disolventes puros

52 Modelos de prediccioacuten de la solubilidad

521 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrand La Tabla IX46 incluye los valores experimentales de Φ (fraccioacuten de volumen) U y ln necesarios para calcular lnU asiacute como los valores de las variables dependientes de los modelos de prediccioacuten propuestos B y W a 25ordmC Tabla IX46 Valores de las variables dependientes necesarias para los modelos de prediccioacuten del naproxeno soacutedico en agua-etanol y etanol-acetato de etilo a 25ordmC

0 08086 36410-5 -19039 -5230096 -46297 7487563 2760877 30 08241 37810-5 -22122 -5850162 -24079 5174139 3042307 60 08257 37910-5 -25252 -665321 -13025 -3221293 341933 80 08785 42910-5 -23206 -5400579 -08387 -3448625 277896 90 09342 48610-5 -17674 -3637298 -06587 -2281588 1890975

100 09632 51610-5 -12711 -2460816 -05007 -1491517 1296847 90 09761 5310-5 -09033 -1703036 -04096 -9307742 915863 80 09789 53310-5 -0837 -1568935 -03389 -9336254 846783 70 09815 53610-5 -07696 -1435008 -02756 -9210128 777854 50 09891 54410-5 -03443 -632175 -01816 -2986766 3727 30 09964 55210-5 068 1230297 -01215 1450119 -562016

0 09999 55610-5 46761 8400757 -00647 8517089 -4151984(1) EcV11 (2) U = V2Φ12RT (3) ln2 =ln (X2iX2) (4) ln2U (5) Flory = ln (V2V1) + 1 - (V2V1) (6) EcV21 (7) EcV14

Las ecuaciones estadiacutesticamente significativas obtenidas para cada una de las variables dependientes aplicando las EcsIX30 V17 y V24 se exponen a continuacioacuten todas ellas son ecuaciones en cuarto grado se observa un coeficiente de determinacioacuten ligeramente inferior a los dos principios activos anteriores Los resultados de solubilidad (lnX2) experimentales y predichos con las ecuaciones IX49 IX50 y IX51 a 25ordmC aparecen en la Tabla IX47 asiacute como los errores encontrados

ECUACION r2

lnα2U ln α2U = 173377306 -192117661 + 7889361

2 -14596 13

+ 10114 0959 Ec IX49

B ln B = 198092765 - 227149311 + 9675031

2 -1851 13 +

0958 Ec IX50

W ln W = -86657353 + 96058831 - 3944181

2 + 7298 13 -

050914

096 Ec IX51

Tabla IX47 Solubilidades experimentales (X2) y calculada (Xcalc) para el naproxeno soacutedico y tanto por ciento de error obtenido con las ecuaciones IX49-IX51

lnX2 lnX2 calc EcIX49

0 -350862 -35595 -14498 -35552 -132997 -35595 -14498

03 -320034 -29547 76743 -2977 697816 -295473 76743

06 -288738 -32613 -12951 -32138 -113048 -32613 -12951

08 -309195 -33508 -83725 -33645 -881625 -335082 -837254

09 -364515 -34032 663779 -34430 554395 -340319 663779

1 -414142 -37892 850438 -37832 864855 -378922 850438

09 -450923 -40090 110919 -40219 108057 -400907 110919

08 -45755 -43118 57636 -43184 561925 -43118 57636

07 -464299 -46718 -06221 -46711 -060679 -467188 -062215

05 -506826 -55973 -10439 -55749 -999782 -559736 -104396

03 -609264 -68727 -12803 -68371 -122192 -687273 -128038

0 -100887 -95891 495232 -96145 470041 -95891 495232

La Figura IX21 muestra el perfil de solubilidad experimental y calculada con la Ec IX49 tomaacutendose esta variable dependiente como ejemplo de las estudiadas El error medio es de 16 los valores maacutes altos se localizan en la regioacuten maacutes polar tal y como ocurriacutea con la anterior sal estudiada Posiblemente estos elevados errores se expliquen debido tambieacuten a una mayor dificultad en la experimentacioacuten a causa de la elevada solubilidad

1500 2375 3250 4125 5000

Figura IX21 Solubilidad (X2) experimental a 25ordmC () y calculada (liacutenea continua) del naproxeno soacutedico utilizando la Ec IX49 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo 522 Modelo de Bustamante (1993) Aplicando el modelo de Bustamante et al (1993) (EcV24) a los datos experimentales de solubilidad del naproxeno soacutedico se obtienen las siguientes ecuaciones a las temperaturas de estudio

Tordf(ordmC) ECUACION r2 Ecuacioacuten15 ln X15 = -5657 + 4351 - 0116 12 + 0001 13 09307 Ec IX5220 ln X20 = - 5582 + 431 - 0115 12 + 0001 13 09247 Ec IX5325 ln X25 = -5507 + 42321 - 0113 12 + 0001 13 09266 Ec IX5430 ln X30 = -5452 + 4181 - 0111 12 + 0001 13 09301 Ec IX5535 ln X35 = -56104 + 4111 - 0107 12 + 00009 13 09456 Ec IX56

Como se observa las ecuaciones de prediccioacuten de solubilidad obtenidas son estadiacutesticamente significativas cuando se utilizan polinomios en tercer grado a todas las temperaturas estudiadas Los coeficientes de determinacioacuten obtenidos son superiores a 092 Son valores ligeramente bajos por lo que se han probado nuevas ecuaciones con polinomios en cuarto grado A pesar de mejorar dicho coeficiente (r2 gt 096) los perfiles no mejoran en ninguacuten caso En estos casos siempre se prefiere utilizar polinomios con grados menores Igualmente los datos de solubilidad obtenidos experimentalmente y los calculados utilizando las ecuaciones en tercer grado anteriores se exponen en las Tablas IX48 y IX49

Tabla IX48 Solubilidad experimental y calculada para el naproxeno soacutedico en etanol-agua a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00461 00371 00299 00242 00189 00529 00437 00356 00288 00224

10 - - - - - 00437 00337 00271 00215 00169

20 - - - - - 00429 00315 00252 00198 00157

30 00657 00493 00407 00319 00257 00473 00338 00271 00213 00171

40 - - - - - 00556 00393 00317 00252 00204

50 - - - - - 0066 00469 00382 00307 00253

60 00797 00706 00557 00448 0037 00749 00541 00448 00366 00305

70 - - - - - 0077 00572 00481 00401 00339

80 00611 00544 00454 0039 00335 0068 00523 00447 0038 00326

90 00326 0029 00261 00235 00213 00489 00392 0034 00295 00256

100 00235 00195 00159 00135 00114 00271 00226 00199 00176 00155

Los subindices para los valores de solubilidad (Xn) se refieren a cada una de las temperaturas de estudio (15ordm20ordm25ordm30ordm y 35ordmC)

Tabla IX49 Solubilidad experimental y calculada para el naproxeno soacutedico en etanol-acetato de etilo a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00235 00195 00159 00135 00114 00271 00226 00199 00176 00154

10 00134 00126 0011 00098 00084 00201 0017 00151 00134 00118

20 00122 00114 00103 00089 00079 00142 00122 00109 00097 00086

30 00115 00108 00096 00083 00071 00095 00083 00074 0006 00059

40 - - - - - 00061 00054 00048 00043 00039

50 0007 00067 00062 00059 00056 00036 00033 00029 00026 00024

60 - - - - - 0002 00019 00017 00015 00014

70 00027 00025 00022 0002 00018 00011 0001 9310-4 810-4 7610-4

80 - - - - - 5610-4 5310-4 410-4 410-4 3810-4

90 - - - - - 2610-4 2510-4 210-4 210-4 1810-4

100 52210-5 47310-5 41510-5 37510-5 33310-5 1110-4 1110-4 110-4 89710-5 81410-5

La Figura IX22 muestra el perfil de solubilidad experimental del naproxeno soacutedico a 25 y 15ordmC y los resultados predichos a estas dos temperaturas tomadas como ejemplo entre todos los resultados analizados Como se ha explicado anteriormente los resultados obtenidos no son muy buenos en la zona polar de la curva lo cual coincide con los resultados encontrados con el anterior principio activo y tambieacuten en ambos casos con los resultados obtenidos cuando se aplican las variables dependientes ln2U B y W Una posible explicacioacuten con este principio activo son los menores casos que se han muestreado por las razones anteriormente descritas El perfil de solubilidad cuando se utilizan los polinomios en cuarto grado con el modelo de Bustamante et al (1993) no son mejores que los obtenidos de un tercer grado

1500 2375 3250 4125 5000

Figura IX22 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental a 25 y 15ordmC y calculada (liacuteneas continuas) para el naproxeno soacutedico utilizando las Ecs IX52 y IX56 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Los errores encontrados entre los resultados de solubilidad experimentales y predichos con este modelo de Bustamante (1993) para el naproxeno soacutedico se reflejan en la Tabla XI50 se puede comprobar que para algunas temperaturas algunos valores han resultado muy elevados por lo que la media sea del 38 como ocurre a 30ordmC

Tabla XI50 Errores medios para el naproxeno soacutedico de las Ecs IX52-IX56 en funcioacuten de la temperatura

15 -02342

20 -03238

25 -03595

30 -03894

35 -02185

523 Modelo de Jouyban-Gharamaleki (1997) Probamos el modelo de prediccioacuten de Jouyban-Gharamaleki (1997) con el naproxeno soacutedico una moleacutecula que soacutelo muestra un solo maacuteximo de solubilidad a las temperaturas de estudio 15-35ordmC aplicado la EcV35 anteriormente comentada A continuacioacuten se exponen los polinomios obtenidos como puede verse son resultados excelentes el coeficiente de determinacioacuten es superior a 0999 en todos los casos

10008(ƒc lnXc) ndash 748ƒa2 ƒb + 7304ƒa ƒb + 12071 ƒc2 ƒb + 2648 ƒcƒb

0999 Ec IX57

1006(ƒc lnXc) -70977ƒa2 ƒb + 7092ƒa ƒb + 11481 ƒc2 ƒb +2722 ƒcƒb

0999 Ec IX58

0999 Ec IX59

30 ln X30 = 10017(ƒa lnXa) + 10221(ƒb lnXb) + 10001(ƒc lnXc) - 6222ƒa2 ƒb + 69042ƒa ƒb

+11634 ƒc2 ƒb + 2358 ƒcƒb 0999 Ec IX60

10001(ƒc LnXc) -441ƒa2 ƒb +5968ƒa ƒb + 1252 ƒc2 ƒb +1533 ƒcƒb

0999 Ec IX61

Los resultados de solubilidad experimental y calculada utilizando las ecuaciones anteriores se muestran en las Tablas IX51 y IX52 De la misma forma los resultados graacuteficos se pueden evaluar en la Figura IX23 En este caso a pesar de tener un nuacutemero maacutes reducido de datos de solubilidad pertenecientes a la mezcla acuosa el perfil de prediccioacuten de solubilidad reproduce perfectamente los valores experimentales Por lo cual se propone este modelo como modelo de prediccioacuten y a la vez supone un ahorro de tiempo y esfuerzo praacutectico en la preparacioacuten y desarrollo de las experimentaciones En resumen podemos afirmar que estos resultados coinciden con los de la sal anterior es decir el modelo de Jouyban- Gharamaleki (1997) en el caso de los derivados salinos proporciona mejores estimaciones de prediccioacuten de solubilidad

Tabla IX51 solubilidad experimental y calculada para el naproxeno soacutedico en etanol-agua a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00461 00371 00299 00242 00189 0046 00368 00299 00243 0019

10 - - - - - 00509 00385 0031 00243 0019

20 - - - - - 00582 00432 00349 00269 00211

30 00657 00493 00407 00319 00257 00667 00504 00407 00315 00251

40 - - - - - 00748 00586 00477 00374 00303

50 - - - - - 008 00656 00539 00432 00357

60 00797 00706 00557 00448 0037 00792 00681 00564 00465 00391

70 - - - - - 00709 00631 00528 00446 00382

80 00611 00544 00454 0039 00335 00588 00503 00425 00366 00317

90 00326 0029 00261 00235 00213 00376 00332 00283 00247 00214

100 00235 00195 00159 00135 00114 00212 00175 0015 0013 00112

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00235 00195 00159 00135 00114 00212 00175 0015 0013 00112

10 00134 00126 0011 00098 00084 00149 00133 00117 00103 0088

20 00122 00114 00103 00089 00079 00121 00113 00102 0009 00078

30 00115 00108 00096 00083 00071 00106 000101 00092 00082 00072

40 - - - - - 00092 00088 0008 00072 00065

50 0007 00067 00062 00059 00056 00073 0007 00063 00057 00053

60 - - - - - 0005 00047 00042 00039 00036

70 00027 00025 00022 0002 00018 00027 00025 0022 0002 0019

80 - - - - - 00011 9910-4 88610-4 80710-4 75610-4

90 - - - - - 310-4 2710-4 23810-4 21610-4 210-4

100 52210-5 47310-5 41510-5 37510-5 33310-5 52110-5 4710-5 41510-4 37210-5 3310-5

000 025 050 075 100

Figura IX23 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada (liacutenea continua) para el naproxeno soacutedico utilizando la Ec IX57 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Los errores medios para el naproxeno soacutedico a cada temperatura resultantes de la diferencia entre los resultados experimentales y los predichos se exponen en la Tabla XI53

15 -00095

20 -00112

25 -00166

30 -00367

35 -00485

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

524 Modelo de Jouyban (2002) Para predecir la solubilidad en mezclas binarias en funcioacuten de la temperatura Jouyban et al (2002) propusieron un modelo previamente descrito (ecuacioacuten V36) A continuacioacuten se recogen las ecuaciones obtenidas (Ec IX62 - EcIX66) aplicando este modelo tal y como ocurrioacute con el anterior modelo de Jouyban- Gharamaleki (1997) los resultados de reproducibilidad han sido excelentes y el coeficiente de determinacioacuten es superior a 0999 en todas las temperaturas

Tordf Segmentos ECUACION r2 Ecuacioacuten

Agua-etanol ln X15 = 1124(ƒ1 ln Xaq 15) + 0887 (ƒ2 ln Xet 15) - 3627 (ƒ1ƒ2

T) + 209109 (ƒ12 ƒ2 T) 0998 Ec IX62a

15ordm Etanol-

acetetilo ln X15 = 231 (ƒ1 ln Xet 15) + 0436(ƒ2 ln Xacet 15) + 77366

(ƒ1ƒ2T) + 345356(ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX62b

Agua-etanol ln X20 = 116 (ƒ1 ln Xaq 20) +0864 (ƒ2 ln Xet 20) + 13145 (ƒ1ƒ2

T) + 201608 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX63a

20ordm Etanol-

(ƒ1ƒ2T) + 338447 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX63b

Agua-etanol ln X25 = 1189 (ƒ1 ln Xaq 25) + 0847(ƒ2 ln Xet 25) + 17918

(ƒ1ƒ2 T) + 18309 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX64a

25ordm Etanol-

acetetilo ln X25 = 2436 (ƒ1 ln Xet 25) +0414(ƒ2 ln Xacet 25) + 75706

(ƒ1ƒ2T) +344331 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX64b

Agua-etanol ln X30 = 1219 (ƒ1 ln Xaq 30) + 0834 (ƒ2 ln Xet 30) + 22186

(ƒ1ƒ2 T) + 181806 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX65a

30ordm Etanol-

(ƒ1ƒ2T) + 365253 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX65b

Agua-etanol ln X35 = 263 (ƒ1 ln Xaq 35) + 0386(ƒ2 ln Xet 35) + 37467(ƒ1ƒ2

T) + 398407 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX66a

35ordm Etanol-

acetetilo ln X35 = 124 (ƒ1 ln Xet 35) + 08213(ƒ2 ln Xacet 35) -

50416(ƒ1ƒ2T) + 125138 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX66b

Las Tablas IX54 y IX55 compilan los resultados de solubilidad experimentales y calculados para todas las temperaturas de estudio en las mezclas etanol-agua y etanol-acetato de etilo cuando se aplican las ecuaciones anteriormente presentadas De igual modo la Figura IX24 muestra el perfil de solubilidad experimental y calculado con la Ec IX64a-b se observa que la reproducibilidad del perfil experimental es muy alta

Tabla IX54 Solubilidad experimental y calculada para el naproxeno soacutedico en agua-etanol a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00461 00371 00299 00242 00189 0046 00368 00299 00243 0019

10 - - - - - 00513 00386 00312 00244 0019

20 - - - - - 00586 00434 0035 00271 00212

30 00657 00493 00407 00319 00257 00671 00505 00409 00316 00252

40 - - - - - 00748 00586 00477 00374 00303

50 - - - - - 00795 00656 00537 00431 0036

60 00797 00706 00557 00448 0037 00785 00677 00561 00462 00389

70 - - - - - 00703 00628 00525 00444 0038

80 00611 00544 00454 0039 00335 00557 00503 00424 00366 00317

90 00326 0029 00261 00235 00213 00381 00335 00285 00249 00216

100 00235 00195 00159 00135 00114 0022 0018 00154 00133 00115

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00235 00195 00159 00135 00114 0022 00184 00153 00131 00111

10 00134 00126 0011 00098 00084 00152 00135 00118 00103 0088

20 00122 00114 00103 00089 00079 00121 00113 00102 0009 00078

30 00115 00108 00096 00083 00071 00105 001 00091 00082 00072

40 - - - - - 00091 00087 0008 00072 00065

50 0007 00067 00062 00059 00056 00073 00069 00063 00057 00053

60 - - - - - 0005 00047 00042 00039 00036

70 00027 00025 00022 0002 00018 00027 00025 00022 0002 00019

80 - - - - - 00011 0001 8910-4 80910-4 75410-4

90 - - - - - 310-4 2710-4 2410-4 21610-4 19810-4

100 52210-5 47310-5 41510-5 37510-5 33310-5 5210-4 46910-5 41410-5 37210-5 33310-5

000 025 050 075 100

Figura IX24 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada (liacutenea continua) del naproxeno soacutedico utilizando la Ec IX64a-b en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Los errores entre los resultados experimentales y los predichos por el modelo se recogen en la Tabla XI56 Los errores son miacutenimos y se puede considerar apto el ajuste del modelo A diferencia de los resultados obtenidos en esta Memoria Vargas et al encuentran desviaciones significativas con este modelo de prediccioacuten de la solubilidad naproxeno en el sistema cosolvente propilenglicol-agua (Vargas 2008a) y en el sistema etanol-agua (Vargas 2008b)

15 00419

20 00468

25 00463

30 00902

35 00878

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

5 Probenecid 51 Perfil de solubilidad en relacioacuten con la fase soacutelida y la polaridad del medio Los resultados experimentales necesarios para determinar la solubilidad del probenecid se exponen en las Tablas IX57 a IX61 en el mismo rango de temperatura que comprende de 15 a 35ordmC por espectrofotometriacutea ultravioleta-visible En las tablas se exponen las absorbancias medias de las muestras (Atilde) las concentraciones de las disoluciones saturadas en moll que se calculan a partir de las ecuaciones de la recta (EcVII4) las densidades (2) la solubilidad experimental expresada en fraccioacuten molar (X2) y la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) de la fraccioacuten molar La determinacioacuten de la solubilidad experimental se realiza como se describe en el capitulo VII de la presente memoria Tabla IX57 Solubilidad experimental del probenecid a 15ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0202 10710-4 08309 23410-6 79210-8 33

10 0188 12510-4 08186 31910-6 44510-8 14

20 0238 21210-4 08104 62110-6 16510-7 265

30 0223 59710-4 08018 19710-5 1510-6 764

40 0138 9610-4 07913 35510-5 63210-7 177

50 0213 00045 07766 18710-4 24310-6 129

60 0147 0011 07604 50710-4 32810-5 647

70 0174 0023 07419 00011 63610-5 541

80 0128 00331 07244 00018 1210-4 638

90 0164 00578 0703 00036 59610-5 164

100 0239 00853 06819 00059 95710-5 161

90 0387 01051 06927 00079 69610-5 088

80 0344 01241 07021 001 31110-5 031

70 0342 01483 0712 00128 22910-4 178

60 043 01871 07231 00172 11510-4 066

50 036 01954 07384 00188 41110-4 218

40 0566 02476 07398 00257 4510-4 175

30 0559 02447 07474 00265 31510-4 119

20 0513 0224 07525 00252 24410-4 096

10 065 01782 07613 00206 51410-5 025

0 0459 00667 07622 00078 13410-4 171

Tabla IX58 Solubilidad experimental del probenecid a 20ordmC en agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0279 1510-4 08297 32810-6 25110-8 076

10 0245 16410-4 08177 4210-6 102310-7 243

20 0285 25510-4 0809 74810-6 108210-7 144

30 0245 65710-4 08001 21710-5 108810-6 5

40 018 00012 07889 47110-5 21810-6 462

50 0244 00052 07740 21710-4 28210-6 129

60 0185 0014 07573 6410-4 21610-5 332

70 0180 00239 07393 00012 25210-5 205

80 0181 00478 07198 00027 58110-5 212

90 0185 00653 07007 00041 26610-4 644

100 0308 0111 06784 00078 20410-4 26

90 0428 01165 06902 00088 22410-4 254

80 0469 01703 07003 0014 19610-4 139

70 0416 018123 07101 00159 63110-5 039

60 0507 02216 07202 00207 27210-4 131

50 0422 02296 07342 00225 20510-4 091

40 0601 02633 07377 00275 10410-4 038

30 0579 02533 07444 00276 36510-4 132

20 0529 02311 07504 00262 21510-4 082

10 0675 0185 07586 00215 31510-4 146

0 0501 00729 07584 00086 16610-4 192

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0411 22310-4 08285 48810-6 3710-8 075

10 0336 22710-4 08173 58110-6 103910-7 178

20 0361 32510-4 08083 95510-6 17410-7 182

30 0373 0001 07981 33610-5 85110-7 253

40 0228 00016 07862 60410-5 14510-6 241

50 0327 0007 07718 29410-4 32110-6 109

60 0266 002 07554 94910-4 41310-5 435

70 0248 00332 07359 00017 58210-5 338

80 0212 00564 07187 00032 14610-4 45

90 0244 00871 06991 00055 29610-4 531

100 0357 01292 06765 00092 4410-4 482

90 056 0153 06882 00118 3210-4 271

80 0519 0189 06994 00157 210-4 127

70 0520 02274 07094 00202 2510-4 123

60 0566 02478 07188 00234 52610-5 022

50 049 02674 07322 00266 64110-4 24

40 0671 02942 07362 00311 41210-4 132

30 0654 02867 07423 00317 30410-4 095

20 0579 02534 07472 0029 30110-4 103

10 0732 02007 07561 00235 34310-5 014

0 0543 00791 07514 00094 27610-5 029

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0524 28610-4 08274 62610-6 78910-8 126

10 0369 2510-4 08163 6410-6 21110-7 33

20 0484 4410-4 08067 12910-5 109710-7 084

30 0445 00012 07962 40310-5 24410-7 06

40 0316 00022 07836 8510-5 27710-7 032

50 0424 00092 07681 38610-4 18610-6 048

60 0279 00214 07516 0001 35210-5 351

70 0322 00435 07343 00022 56910-5 25

80 0258 00692 07179 0004 43410-5 108

90 031 01115 06978 00072 28210-4 392

100 0433 0157 06754 00113 2710-4 237

90 0629 01721 06870 00133 24210-4 181

80 0638 02331 06984 00197 36510-4 185

70 0617 02701 0708 00245 17610-4 072

60 0631 02766 07182 00265 11710-4 044

50 0539 02944 07306 00296 6410-4 216

40 0735 03226 07354 00345 5610-4 162

30 0695 03047 07402 0034 0001 314

20 0602 02635 07444 00304 78410-4 257

10 0757 02078 07493 00246 23210-4 094

0 0601 00877 07462 00106 55910-5 052

Etanol

Atilde C2

(moll) 2 X2 DE CV

0 0757 41510-4 08265 91410-6 12210-7 133

10 0426 2910-4 08147 74210-6 20510-8 027

20 0588 53610-4 08049 15810-5 10110-7 069

30 0519 00014 07942 47810-5 74810-7 156

40 0402 00029 07813 10910-4 42410-7 038

50 0575 00126 07656 52710-4 51610-6 098

60 0414 00321 07501 00014 10310-4 711

70 0421 00573 07316 00029 52710-5 177

80 0352 00954 07144 00057 19310-4 338

90 0351 01268 06961 00079 51710-4 653

100 0496 01806 06741 00131 19210-4 146

90 0746 02048 06865 001606 33510-4 209

80 0729 02665 06975 00231 48710-4 21

70 0651 02852 07070 0026 44610-5 017

60 0742 03256 07172 00315 41710-4 132

50 0602 03295 07256 00336 34810-4 103

40 0807 03546 07332 00381 69110-4 181

30 0733 03216 07375 00362 52410-4 144

20 0628 02753 07425 00319 1410-4 044

10 0790 0217 07445 00257 55310-4 215

0 0625 00912 07426 0011 18410-5 016

En la Figura IX25 se representa la solubilidad de probenecid (X2) frente al paraacutemetro de solubilidad (δ1) se observa la presencia de un uacutenico maacuteximo de solubilidad Esto indica que la variacioacuten de solubilidad depende fundamentalmente de cambios de la polaridad total de las mezclas (representadas por el paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand 1) y estaacute poco influida por la naturaleza de sus componentes (diferencias de capacidad de enlace de hidroacutegeno de las mezclas) como se observoacute con el alopurinol (Pentildea et al 2008) El maacuteximo estaacute localizado en el porcentaje 70 etanol-acetato de etilo (δ1 = 2091 MPa12) El paraacutemetro de solubilidad del probenecid es 2 21 MPa12 Es un valor inferior a 25 MPa12 lo que implica un cambio de comportamiento Pentildea et al (2006) describieron que principios activos con valores de paraacutemetro de solubilidad inferior a 25 MPa12 exhibiacutean un uacutenico maacuteximo de solubilidad como ocurre con el probenecid

La mayoriacutea de los faacutermacos que presentan un uacutenico maacuteximo de solubilidad lo exhiben en la regioacuten menos polar como ocurre con el probenecid Existen muchos antecedentes en la literatura farmaceacuteutica con un comportamiento soluble similar al de este principio activo como el de la hidrocortisona (Hagen 1983) benzocaiacutena y aacutecido saliciacutelico (Pentildea et al 2006) o el tiabendazol (Muela et al 2010) Existen escasas publicaciones (Yalkowsky y Valvani 1980) con perfiles de solubilidad en los que el maacuteximo se localiza en la regioacuten maacutes polar como se ha mostrado en esta Memoria con el caso de los dos derivados salinos estudiados

150 233 315 398 480

Figura IX25 Perfil de Solubilidad del probenecid a varias temperaturas en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo 511 Relacioacuten de la solubilidad con las propiedades teacutermicas de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas La temperatura de fusioacuten (TF) y la entalpiacutea molar de fusioacuten (HF) del polvo original son 19775ordmC y 3357 kJmol respectivamente a una velocidad de calentamiento de 5ordmCmin (Figura IX26) Ademaacutes tanto en el termograma del polvo original como en los de las fases soacutelidas en equilibrio con los disolventes puros se observa un pequentildeo pico de baja intensidad previo a la fusioacuten localizado a TT=4189ordmC (HT=127 Jg) que posiblemente corresponde a una transicioacuten soacutelido-soacutelido reversible Son valores muy similares a los de la transicioacuten reversible (TT=44ordmC) y fusioacuten (TT=1992ordmC Hf = 3304 kJmol) observados por Elder y Rosen (1996) en un estudio realizado a 10ordmCmin entre -20 y 200ordmC En esta investigacioacuten los termogramas de las fases soacutelidas en equilibrio con los disolventes puros presentan los mismos efectos teacutermicos observados en el polvo original (Figura IX27) Para comprobarlo se sometieron esas fases soacutelidas a diferentes velocidades de calentamiento y a varios ciclos estandarizados (I y II)

35ordmC ( ) 30ordmC ( ) 25ordmC ( ) 20ordmC ( ) 15ordmC ( ) X2

Ciclo I

-2ordf Fase de enfriamiento de 200ordmC a 15ordmC (velocidad de enfriamiento 5ordmCmin pausa 1 min)

-3ordf Fase de calentamiento de 15ordmC a 200ordmC (velocidad de calentamiento 5ordmCmin) Ciclo II

-2ordf Fase de enfriamiento (shocked cooled) de 200ordmC a 15ordmC (velocidad de enfriamiento 25ordmCmin pausa 1 min)

En el segundo ciclo estandarizado durante la fase de enfriamiento se ha utilizado la teacutecnica de enfriamiento raacutepido (shocked cooled) Se evidencia que los valores de las temperaturas y entalpiacuteas de fusioacuten y transicioacuten no difieren significativamente con respecto a las del polvo original (Tabla IX62) Por tanto se concluye que los disolventes puros no inducen a cambios polimoacuterficos durante los experimentos de saturacioacuten

Figura IX26 Termograma del probenecid (polvo original)

Figura IX27 Termograma del probenecid en equilibrio con las disoluciones saturadas de los disolventes puros Tabla XI62 Temperatura (TF) y calor molar de fusioacuten (HF) de la fase soacutelida del probenecid en equilibrio con las disoluciones saturadas en disolventes puros

Etanol

Agua 19855 -35763 Etanol 19867 -29681

521 Modificaciones de la ecuacioacuten de Hildebrand

La Tabla IX63 incluye los valores experimentales de Φ (fraccioacuten de volumen) U y ln necesarios para calcular ln2U asiacute como los valores B y W a 25ordmC Tabla IX63 Valores de las variables dependientes necesarias para los modelos de prediccioacuten del probenecid en agua-etanol y etanol-acetato de etilo a 25ordmC

0 09999 8047310-5 72586 9296092 -76779 18561564 -4368119

10 09999 8047110-5 70848 8629593 -62156 16528537 -4270135

20 09999 8046610-5 65882 7754398 -51319 14565361 -397129

30 09997 8043910-5 53293 6718997 -42773 11942681 -3199221

40 09996 8041610-5 47427 5572108 -35919 10364529 -2844093

50 09983 8020610-5 31594 4362674 -30123 76948382 -1872922

60 09951 7969310-5 19893 3139861 -25281 5668665 -1159228

70 0992 79210-5 13931 1953064 -21183 4433581 -797821

80 09865 7832310-5 07606 851899 -17649 3224641 -410747

90 09792 771710-5 02212 -113787 -14592 2177576 -74809

100 09692 7560410-5 -02840 -8939287 -11834 1189498 250515

90 09634 7470810-5 -05304 -112876 -102 655231 415556

80 09545 7333510-5 -08163 -132764 -08898 100245 615114

70 09452 7190210-5 -10724 -1487891 -07701 -420454 802321

60 09402 711510-5 -12188 -1606829 -06706 -77054 911203

50 09359 7050510-5 -13446 -1681767 -05838 -1079015 1006356

40 09288 694310-5 -15019 -1710012 -05143 -1422423 1132633

30 09304 6967610-5 -15201 -1688869 -04557 -1527528 1140153

20 09385 7089210-5 -14321 -1615635 -04047 -1449251 1057747

10 09517 7289210-5 -12212 -1487659 -03609 -1180277 8838

0 09809 7749110-5 -03117 -130207 -0322 1331307 24584

A partir de estas variable dependientes probamos los modelos de prediccioacuten descritos con anterioridad (Ecs IX30 V17 y V24) Las ecuaciones que se obtienen se presentan a continuacioacuten cabe destacar los excelentes resultados encontrados con un coeficiente de determinacioacuten superior a 098

ECUACION r2

lnα2U ln α2U = 25264894 - 29111421 + 964291

2 - 911 13 +

0004514 0989 Ec IX67

B ln B = 36421046 - 46655521 + 1955541

2 - 3221 13 +

021114

0996 Ec IX68

W ln W = -1260495 + 14555711 - 481641

2 + 4556 13 -

0002314

0989 Ec IX69

Los resultados experimentales y los predichos con las ecuaciones anteriores a 25ordmC se recogen en la Tabla IX64 y en la Figura IX28 En esta figura se muestra a modo de ejemplo el perfil de solubilidad experimental y el calculado con la variable dependiente lnα2U Se aprecia que las desviaciones mayores se producen en el maacuteximo de solubilidad (70 acetato de etilo en etanol) con un error del 10 y tambieacuten en el disolvente puro acetato de etilo con un 15 Los mismos porcentajes de error se repiten con las otras dos variables dependientes en las proporciones citadas Tabla IX64 Solubilidades experimentales (X2) y calculadas (Xcalc) del probenecid y tanto por ciento de error con las Ec IX67-IX69

0 -122291 -12451 -18148 -12438 -17089 -12451 -18148 10 -120553 -11914 11664 -11944 09203 -11914 11664 20 -115586 -1121 30156 -1121 30154 -112101 30156 30 -102998 -10375 -07318 -10356 -05536 -103752 -07318 40 -971322 -94513 26962 -94305 29101 -94513 26962 50 -812986 -84696 -41787 -84702 -41873 -84696 -41787 60 -695985 -74727 -73691 -74881 -759136 -74727 -73691 70 -636357 -65173 -24156 -65428 -28171 -65172 -24156 80 -573115 -56377 16307 -56527 13682 -56376 16307 90 -519167 -4882 595238 -48665 62618 -48826 59523

100 -468636 -42946 83595 -42382 95629 -42946 83595 90 -444 -41271 70455 -41188 72331 -41271 70455 80 -415408 -39968 378552 -40026 36448 -39968 37855 70 -389798 -39006 -00675 -39165 -04762 -39006 -00675 60 -375156 -38271 -20158 -3847 -25451 -38271 -20158 50 -362585 -37847 -43815 -38031 -48895 -37847 -43815 40 -346854 -37831 -90714 -37866 -91699 -37831 -90714 30 -345034 -37937 -99513 -37883 -97961 -37937 -99513 20 -353834 -3825 -81041 -3816 -7849 -3825 -81041 10 -374921 -3886 -3651 -3877 -34097 -3886 -36509

0 -465875 -39621 149532 -3967 14846 -39621 14953

1500 2375 3250 4125 5000

Figura IX28 Solubilidad (X2) experimental a 25ordmC () y calculada (liacutenea continua) del probenecid utilizando la EcIX67 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

522 Modelo de Bustamante (1993)

Para predecir la solubilidad se emplearon todas las temperaturas del estudio Las ecuaciones obtenidas con la modificacioacuten del meacutetodo ampliado de Hildebrand (Bustamante et al 1993) aplicable a curvas con un maacuteximo son las siguientes (se incluyen el coeficiente de determinacioacuten r2)

Tordf(ordmC) ECUACION r2 Ecuacioacuten15 ln X15 = -2147+ 192 1 - 0063 12 + 00006 13 09914 Ec IX7020 ln X20 = - 2423 + 221 - 0072 12 + 00007 13 09926 Ec IX7125 ln X25 = -2491 + 226 1 - 0073 12 + 00007 13 09914 Ec IX7230 ln X30 = -2567 + 2321 - 0074 12 + 00007 13 09928 Ec IX7335 ln X35 = -2691 + 243 1 - 0077 12 + 00007 13 09903 Ec IX74

Las ecuaciones son estadiacutesticamente significativas en un grado tres y todas ellas tienen un coeficiente de determinacioacuten superior a 099 De los tres principios activos con un soacutelo maacuteximo de solubilidad el probenecid es el que mejores resultados de reproducibilidad presenta cuando se aplica el modelo de Bustamante et al (1993) Los signos positivos de los coeficientes de las variables independientes 1 y 1

3 incrementan la solubilidad mientras que los negativos (ordenada en el origen y 1

2) disminuyen la solubilidad El coeficiente 1 se puede relacionar con interacciones favorables soluto-disolvente que aumentan la solubilidad mientras que el coeficiente del teacutermino cuadraacutetico 1

2 se asocia a contribuciones desfavorables debido a asociaciones disolvente-disolvente

lnα2U

Sin embargo no se puede dar una interpretacioacuten fiacutesica al teacutermino cuacutebico 13 En resumen

se puede afirmar que los codisolventes producen un incremento de las interacciones que favorecen la solubilidad que supera la tendencia a la asociacioacuten disolvente-disolvente y soluto-soluto La solubilidad experimental y la calculada con las ecuaciones descritas anteriormente se muestran en las Tablas IX65 y IX66 En la Figura IX29 se pueden observar los resultados graacuteficos utilizando las EcsIX70 y IX74 del modelo de Bustamante et al (1993) Se han elegido como ejemplo las predicciones a las temperaturas mayor y menor los errores maacutes altos se han obtenido en las temperaturas maacutes bajas del estudio tal y como se observa en la Tabla IX67 El error maacutes alto (25-36) se encontroacute en la proporcioacuten del 100 de acetato de etilo en todas las temperaturas Tabla IX65 Solubilidad experimental y calculada para el probenecid en etanol-agua a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 91410-6 62610-6 48810-6 32810-6 23410-6 59910-6 46410-6 37910-6 26610-6 19110-6

10 74210-6 6410-6 58110-6 4210-6 31910-6 10710-5 82710-6 66810-6 47210-6 36510-6

20 15810-5 12910-5 95510-6 74810-6 62110-6 22310-5 17210-5 13810-5 98310-6 79810-6

30 47810-5 40310-5 33610-5 21710-5 19710-5 52310-5 40510-5 32110-5 23110-5 19210-5

40 1110-4 8510-5 60410-5 47110-5 35510-5 1310-4 110-4 81210-5 58710-5 49410-5

50 5210-4 3810-4 2910-4 2110-4 1810-4 3510-4 2710-4 2110-4 1510-4 1310-4

60 00014 0001 9410-4 6410-4 510-4 9210-4 7110-4 5610-4 4110-4 3410-4

70 00029 00022 00017 00012 00011 00023 00018 00014 0001 8810-4

80 00057 0004 00032 00027 00018 00054 00042 00034 00026 00021

90 00079 00071 00055 00041 00036 0011 00089 00072 00056 00045

100 00131 00113 00092 00078 00059 00192 00158 00132 00106 00085

Tabla IX66 Solubilidad experimental y calculada para el probenecid en etanol-acetato de etilo a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00131 00113 00092 00078 00059 00192 00158 00132 00106 00085

10 0016 00133 00117 00088 00079 00224 00188 00157 00128 00103

20 00231 00197 00157 0014 001 00255 00216 00183 0015 00123

30 0026 00245 00202 00159 00128 0028 0024 00206 00171 00141

40 00315 00264 00234 00207 00172 00296 00259 00224 00189 00158

50 00336 00296 00266 00225 00188 00302 00269 00236 00202 00172

60 00381 00345 00311 00275 00257 00296 00269 0024 00208 00181

70 00362 0034 00317 00276 00265 00279 00258 00234 00206 00184

80 00319 00304 0029 00262 00252 00251 00238 00219 00196 0018

90 00257 00246 00235 00215 00206 00216 00209 00196 00179 0017

100 0011 00106 00094 00086 00078 00177 00176 00168 00156 00155

1500 2375 3250 4125 5000

Figura IX29 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental a 35ordmC () y 15ordmC () y calculada (liacuteneas continuas) del probenecid utilizando las Ecs IX70 y EcIX74 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

Los errores entre los resultados experimentales y los predichos por el modelo se exponen en la Tabla XI67

Tabla XI67 Errores medios para el probenecid de las Ecs IX70-IX74 en funcioacuten de la temperatura

15 -03606

20 -02988

25 -03033

30 -02539

35 -02588

El probenecid muestra un uacutenico maacuteximo de solubilidad en etanol-acetato de etilo (2091 MPa12) (Figura IX25) Se trata de un compuesto de polaridad baja por lo que podemos corroborar con las conclusiones obtenidas en trabajos precedentes (Pentildea et al 2006) donde la aparicioacuten de un solo maacuteximo de solubilidad estaacute directamente relacionada con faacutermacos de caraacutecter lipoacutefilo Este resultado nos permite afirmar que calculando el paraacutemetro de solubilidad de un faacutermaco por meacutetodos teoacutericos como el de Fedors (1974) podemos predecir el nuacutemero de maacuteximos de solubilidad en un amplio intervalo de polaridad del disolvente Esto supone un ahorro econoacutemico de disolventes y nuacutemero de experimentos De este modo el paraacutemetro de solubilidad resulta una guiacutea muy uacutetil para anticipar la forma de los perfiles de solubilidad facilitando la seleccioacuten de codisolventes en formulacioacuten El modelo de solubilidad de Bustamante et al (1993) reproduce satisfactoriamente tanto la forma de la curva de solubilidad como la proporcioacuten de codisolvente a la que se produce el maacuteximo Las diferencias entre solubilidades experimentales y calculadas son aceptables teniendo en cuenta que la ecuacioacuten engloba dos mezclas disolventes de distinta naturaleza Los resultados obtenidos permiten ampliar nuestras investigaciones previas a otros faacutermacos En ausencia de determinaciones experimentales se puede prever que los faacutermacos cuyo paraacutemetro de solubilidad es 2 lt 25 MPa12 presentaraacuten un soacutelo maacuteximo de solubilidad mientras que para los que poseen valores de 2 gt 25 MPa12 presentaran dos maacuteximos

Tras aplicar la EcV35 para estimar la solubilidad del probenecid se obtuvieron los siguientes coeficientes para temperaturas comprendidas entre 35ordm y 15ordm C en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Se observan unos excelentes resultados de correlacioacuten (r2 = 099)

0999 Ec IX75

09697(ƒc lnXc) -1271ƒa2 ƒb + 705ƒa ƒb + 5255 ƒc2 ƒb + 19 ƒcƒb

0999 Ec IX76

0999 Ec IX77

09676(ƒc lnXc) - 13342ƒa2 ƒb + 7634ƒa ƒb + 4164 ƒc2 ƒb + 2335 ƒcƒb

0999 Ec IX78

09712(ƒc lnXc) -1595ƒa2 ƒb +92ƒa ƒb + 3458 ƒc2 ƒb + 288 ƒcƒb

0999 Ec IX79

Los datos de solubilidad calculados utilizando las ecuaciones anteriores junto a los experimentales se muestran en las Tablas IX68 y IX69 La Figura IX30 muestra como ejemplo el perfil de solubilidad experimental y calculado a 25ordmC con la EcIX77 Hay que indicar que los resultados calculados con este modelo concuerdan de forma adecuada con los experimentales en todos los casos Los errores con este modelo Jouyban-Gharamaleki para en probenecid se resumen en la Tabla XI70 como se observa son inferiores al 5

Tabla IX68 Solubilidad experimental y calculada para el probenecid en etanol-agua a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 91410-6 62610-6 48810-6 32810-6 23410-6 73810-6 53410-6 43710-6 30110-6 21410-6

10 74210-6 6410-6 58110-6 4210-6 31910-6 96510-6 76710-6 61810-6 43910-6 34010-6

20 15810-5 12910-5 95510-6 74810-6 62110-6 18110-5 14910-5 11910-5 85910-6 70010-6

30 47810-5 40310-5 33610-5 21710-5 19710-5 43910-5 3610-5 28510-5 20810-5 17410-5

40 1110-4 8510-5 60410-5 47110-5 35510-5 12610-4 10010-4 79310-5 57910-5 48810-5

50 5210-4 3810-4 2910-4 2110-4 1810-4 3810-4 29610-4 23510-4 17110-4 14310-4

60 00014 0001 9410-4 6410-4 510-4 00011 8610-4 68610-4 510-4 41410-4

70 00029 00022 00017 00012 00011 00031 00022 00018 00013 0001

80 00057 0004 00032 00027 00018 00067 00049 0004 0003 00024

90 00079 00071 00055 00041 00036 00106 00084 00068 00053 00043

100 00131 00113 00092 00078 00059 00111 00101 00083 00068 00056

Tabla IX69 solubilidad experimental y calculada para el probenecid en etanol-acetato de etilo a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00131 00113 00092 00078 00059 00111 00101 00083 00068 00056

10 0016 00133 00117 00088 00079 00151 00132 00108 00088 00069

20 00231 00197 00157 0014 001 00202 00174 00144 00118 00092

30 0026 00245 00202 00159 00128 00263 00227 00192 00159 00127

40 00315 00264 00234 00207 00172 00326 00284 00247 00208 00173

50 00336 00296 00266 00225 00188 00375 00334 003 00257 00223

60 00381 00345 00311 00275 00257 00394 00359 0033 00289 00263

70 00362 0034 00317 00276 00265 0037 00345 00323 00288 00272

80 00319 00304 0029 00262 00252 00304 00288 00272 00246 00237

90 00257 00246 00235 00215 00206 00213 00205 00192 00174 00167

100 0011 00106 00094 00086 00078 00126 0012 0011 00099 00091

00 03 05 08 10

Figura IX30 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada (liacutenea continua) del probenecid utilizando la EcIX77 en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

15 -00437

20 00464

25 -00403

30 -00291

35 -00305

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

524 Modelo de Jouyban (2002) Cuando se aplica la ecuacioacuten V36 del modelo de Jouyban (2002) en las dos mezclas disolventes se obtienen las siguientes ecuaciones en todas ellas se observan unos excelentes resultados de coeficiente de correlacioacuten (superior a 0999)

Agua-etanol ln X15 = 0406 (ƒ1 ln Xaq 15) + 2544 (ƒ2 ln Xet 15) ndash 141793 (ƒ1

ƒ2 T) + 357412 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX80a

15 Etanol-

acetetilo ln X15 = 09193 (ƒ1 ln Xet 15) + 1043(ƒ2 ln Xacet 15) + 10883 (ƒ1

ƒ2 T) + 223744(ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX80b

Agua-etanol ln X20 = 0398 (ƒ1 ln Xaq 20) +2622 (ƒ2 ln Xet 20) -167733 (ƒ1

ƒ2 T) + 382918 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX81a

20 Etanol-

acetetilo ln X20 = 0954 (ƒ1 ln Xet 20)+ 1016(ƒ2 ln Xacet 20) + 29266 (ƒ1

ƒ2 T) + 187344 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX81b

Agua-etanol ln X25 = 0397 (ƒ1 ln Xaq 25) +26315(ƒ2 ln Xet 25) -179195 (ƒ1

ƒ2 T) + 418072 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX82a

25 Etanol-

acetetilo ln X25 = 0966 (ƒ1 ln Xet 25) +0996(ƒ2 ln Xacet 25) 35986 (ƒ1 ƒ2

T) + 180238 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX82b

Agua-etanol ln X30 = 0387 (ƒ1 ln Xaq 30) + 2709 (ƒ2 ln Xet 30) - 175202 (ƒ1

ƒ2 T) + 415164 (ƒ1 ƒ2 T) 0999 Ec IX83a

30 Etanol-

acetetilo ln X30 = 099 (ƒ1 ln Xet 30) + 098(ƒ2 ln Xacet 30) + 46924 (ƒ1 ƒ2

T) + 156067 (ƒ1 ƒ2 T) 0999 Ec IX83b

Agua-etanol ln X35 = 0393 (ƒ1 ln Xaq 35) + 2724(ƒ2 ln Xet 35) - 211058(ƒ1

ƒ2 T) + 506778 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX84a

35 Etanol-

acetetilo ln X35 = 1013 (ƒ1 ln Xet 35) + 09554(ƒ2 ln Xacet 35) + 53562(ƒ1

ƒ2 T) + 150534 (ƒ12 ƒ2 T) 0999 Ec IX84b

Los resultados de solubilidad obtenidos experimentalmente y los calculados seguacuten las ecuaciones anteriores a todas las temperaturas se muestran en las Tablas IX71 y IX72 junto a los resultados graacuteficos La Figura IX31 pone a la vista una excelente reproducibilidad de la estimacioacuten del perfil de solubilidad del probenecid logrado cuando se utiliza este modelo de prediccioacuten hechos que se corroboran con el caacutelculo de los errores medios para el probenecid (Tabla IX73) los valores obtenidos son inferiores al 5 Esto conduce a una conclusioacuten general y es que el modelo de prediccioacuten de Jouyban (2002) resulta muy satisfactorio en principios activos tanto con dos maacuteximos de solubilidad (alopurinol) como con un maacuteximo de solubilidad localizado en la parte menor polar de la curva (probenecid) como en la parte polar de la curva de solubilidad (derivados salinos)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 91410-6 62610-6 48810-6 32810-6 23410-6 74310-6 53710-6 44110-6 30210-6 21610-6

10 74210-6 6410-6 58110-6 4210-6 31910-6 9610-6 76410-6 61410-6 43810-6 33810-6

20 15810-5 12910-5 95510-6 74810-6 62110-6 17910-5 14810-5 11810-5 85410-6 69310-6

30 47810-5 40310-5 33610-5 21710-5 19710-5 43710-5 35910-5 28410-5 20710-5 17310-5

40 1110-4 8510-5 60410-5 47110-5 35510-5 12610-4 10010-4 79410-5 57910-5 48910-5

50 5210-4 3810-4 2910-4 2110-4 1810-4 39210-4 29810-4 23710-4 17210-4 14510-4

60 00014 0001 9410-4 6410-4 510-4 000118 86710-4 6910-4 510-4 4210-4

70 00029 00022 00017 00012 00011 00031 00022 00018 00013 00011

80 00057 0004 00032 00027 00018 00067 00049 0004 0003 00024

90 00079 00071 00055 00041 00036 00103 00082 00066 00052 00041

100 00131 00113 00092 00078 00059 00104 00097 00077 00065 00051

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 00131 00113 00092 00078 00059 00135 00116 00077 0008 00064

10 0016 00133 00117 00088 00079 00164 0014 00115 00094 00073

20 00231 00197 00157 0014 001 00205 00176 00146 0012 00093

30 0026 00245 00202 00159 00128 00258 00224 00189 00157 00125

40 00315 00264 00234 00207 00172 00316 00279 00241 00203 00169

50 00336 00296 00266 00225 00188 00368 00329 00294 00253 0022

60 00381 00345 00311 00275 00257 00393 00359 0033 00288 00263

70 00362 0034 00317 00276 00265 00375 00348 00327 00291 00275

80 00319 00304 0029 00262 00252 0031 00293 00277 0025 00241

90 00257 00246 00235 00215 00206 00216 00207 00194 00176 00168

100 0011 00106 00094 00086 00078 00123 00119 00108 00098 0009

00 03 05 08 10

Figura IX31 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental y calculada (liacutenea continua) del probenecid utilizando las Ec IX82a y Ec IX82b en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

15 00962

20 01392

25 01416

30 0138

35 0221

Mezcla acuosa

Mezcla no acuosa

525 Modelo de Machatha (2004) La fraccioacuten de volumen (f1) tambieacuten fue utilizada por Machatha et al (2004 Ec V37) para calcular perfiles de solubilidad paraboacutelicos con un uacutenico maacuteximo en mezclas binarias de etanol-agua Este meacutetodo describe la desviacioacuten del modelo logariacutetmico-lineal de Yalkowsky et Roseman (1981) estos autores lo probaron utilizando 51 principios activos en una mezcla acuosa El modelo de Machatha se aplica mediante regresioacuten no lineal y de forma individual para la mezcla acuosa a 25ordmC se obtienen las siguientes ecuaciones se alcanzaron valores de r2 superiores a 099

Tordf(ordmC) ECUACION r2 Ecuacioacuten15 log SM = -563098 + 2fc (1 ndash 1346fc +0949 fc2) 0994 Ec IX8520 log SM = -548386 + 183fc (1 ndash 1404fc +0961 fc2) 0994 Ec IX8625 log SM = -531103 + 172fc (1 ndash 1473fc +1014 fc2) 0992 Ec IX8730 log SM = -52034 + 1717fc (1 ndash 1464fc +1005 fc2) 0993 Ec IX8835 log SM = -50391 + 1503fc (1 ndash 163fc +1115 fc2) 0988 Ec IX89

La Figura IX32 muestra los perfiles de solubilidad experimental y calculada con la EcIX87 expresados en forma logariacutetmica log SM frente a la fraccioacuten de volumen de codisolvente (etanol) Los errores encontrados con este modelo son muy pequentildeos la maacutexima desviacioacuten se produce en la proporcioacuten 100 etanol Los datos de solubilidad obtenidos experimentalmente y los datos calculados seguacuten las Ecs IX85-IX89 se muestran en la Tabla IX74 Tabla IX74 Solubilidad experimental y calculada para el probenecid en agua-etanol a todas las temperaturas de estudio (15-35ordmC)

EtOH X35 X30 X25 X20 X15 X35 X30 X25 X20 X15

0 91410-6 62610-6 48810-6 32810-6 23410-6 91410-6 62510-6 48810-6 32810-6 23310-6

10 74210-6 6410-6 58110-6 4210-6 31910-6 13710-5 98910-6 77310-6 53310-6 39610-6

20 15810-5 12910-5 95510-6 74810-6 62110-6 23910-5 18110-5 14110-5 99810-6 77810-5

30 47810-5 40310-5 33610-5 21710-5 19710-5 49510-5 38610-5 30410-5 21910-5 17810-5

40 1110-4 8510-5 60410-5 47110-5 35510-5 1210-4 97810-5 77610-5 56510-5 47510-5

50 5210-4 3810-4 2910-4 2110-4 1810-4 3610-4 2810-4 2210-4 1610-4 1410-4

60 00014 0001 9410-4 6410-4 510-4 00011 8410-4 6810-4 4910-4 4210-4

70 00029 00022 00017 00012 00011 00032 00023 00018 00013 00011

80 00057 0004 00032 00027 00018 00069 0005 00041 0003 00024

90 00079 00071 00055 00041 00036 00099 00081 00065 00051 0004

100 00131 00113 00092 00078 00059 00099 00093 00073 00062 00049

250 313 375 438 500

Figura IX32 Solubilidad expresada en fraccioacuten molar (X2) experimental () y calculada (liacutenea continua) del probenecid utilizando la EcIX84 en mezclas agua-etanol Los errores medios para el modelo de Machatta (2004) para el probenecid quedan reflejados en la Tabla IX75 y se muestran inferiores al 6 lo que refleja que el modelo de Machatta tiene buena predictibilidad

Tabla IX75 Errores medios para el probenecid de las Ecs IX85-IX89 en

funcioacuten de la temperatura

15 -0056

20 -0052

25 -0072

30 -0081

35 -0032

526 Modelo de Jouyban et al (2006)

Por uacuteltimo una nueva aplicacioacuten de la ecuacioacuten de Jouyban (2006) produce tambieacuten buenos resultados a continuacioacuten se muestran los resultados obtenidos para la mezcla disolvente etanol-agua

lnX2 = 10328 (plusmn003) f1(lnX1) + 10058 (plusmn001) f2(lnX2) + 28694 (plusmn057) f1 (1-f1)

)1((66273525485 11 ]

Ec IX90

r2= 09995 n=21 RMSE= 02285 Los errores obtenidos con la EcIX90 son muy pequentildeos la maacutexima desviacioacuten se produce nuevamente en la proporcioacuten 60 etanol en agua (470) La Figura IX33 muestra un valor negativo en las mezclas ricas en agua y positivo en las mezclas ricas en etanol Una explicacioacuten posible para las desviaciones negativas (hasta el 50 de etanol) es que el agua forma estructuras ordenadas alrededor de las partes no polares del compuesto efecto que se conoce se conoce como hidratacioacuten hidrofoacutebica Estas estructuras se van desordenando cuando se reemplaza el agua por el codisolvente aumentando la solubilidad del compuesto Las solubilidades mayores corresponden a altas proporciones de codisolvente (70-80 etanol) Este resultado es similar al obtenido por Vargas et al (2008)

00 03 05 08 10 Figura IX33 Factor de exceso (Factor JA) frente a la fraccioacuten de volumen (f1) para el probenecid en mezclas de etanol-agua

Factor JA

6 Comparacioacuten de paraacutemetros de solubilidad Los diferentes meacutetodos que permiten la determinacioacuten del paraacutemetro de solubilidad descritos en el capiacutetulo VII quedan expuestos a continuacioacuten Los valores obtenidos por el meacutetodo de Fedors (1974) y el de Lin y Nash (1993) se han presentado en el capiacutetulo VIII El paraacutemetro de solubilidad calculado de forma experimental aplicando el meacutetodo de Chertkoff y Martin o del maacuteximo de solubilidad (1960) se muestra en la Tabla IX76 Los valores en este meacutetodo se obtienen extrapolando los valores de maacutexima concentracioacuten con su correspondiente paraacutemetro de solubilidad de la mezcla disolvente El paraacutemetro de solubilidad del soluto utilizando el meacutetodo de Martin y Carstensen (1981) se obtiene aplicando la expresioacuten δ2 = (C0 C2)

12 Ec VII22 Los resultados quedan reflejados en la Tabla IX76 Tales coeficientes corresponden a la ecuacioacuten lnα2U=C0 + C1δ1 + C2δ1

2 Ec VII21 Con el alopurinol no se pudo emplear este meacutetodo porque posee dos maacuteximos de solubilidad y en consecuencia el modelo que permite reproducir y estimar dichos maacuteximos no se corresponde con el que describe la Ec VII21 Seriacutea necesario la incorporacioacuten de los paraacutemetros parciales de solubilidad aacutecido y baacutesico Sin embargo para los otros tres principios activos si fue posible aplicar este meacutetodo aunque no se han obtenido polinomios en grado dos estadiacutesticamente significativos En todos los casos los mejores resultados se consiguen utilizando un polinomio en grado cuatro (IX31 IX49 y IX67) Ante esta situacioacuten se emplea una nueva expresioacuten δ2 = (C1 C2)

12 Ec IX91 En la Tabla IX76 se comparan los paraacutemetros de solubilidad obtenidos con los cuatro meacutetodos propuestos El alopurinol presenta dos maacuteximos de solubilidad experimentales (3291 y 185 MPa12) y se debe indicar que utilizando los meacutetodos de Fedors y de Lin y Nash se obtienen valores de paraacutemetros muy proacuteximos para en cada una de las mezclas utilizadas En este caso la mezcla maacutes polar de asemeja al meacutetodo de Fedors y la menos polar al de Lin y Nash

Tabla IX76 Paraacutemetros de solubilidad obtenidos utilizando diferentes meacutetodos teoacutericos y experimentales (MPa12)

Principio activo Fedors Lin y Nash

Chertkoff y Martin

Martin y Carstensen

Alopurinol 339 1991 3291 y 185 NA

Metamizol magneacutesico 243 4289 394 202 (ln2U)

202 (B) 209 (W)

Naroxeno soacutedico 2502 2659 3505 2435 (ln2U)

2347 (B) 2435 (W)

Probenecid 2345 2246 2091 3018 (ln2U)

2385 (B) 3022 (W)

NA no aplicable

En la uacuteltima columna se han calculado los paraacutemetros de solubilidad utilizando la Ec IX91 con los polinomios cuaacuterticos obtenidos para las variables dependientes ln2U B y W (Ec IX31 IX32 IX33 IX49 IX50 IX51 IX67 IX68 y IX69)

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TERMODINAMICA Y COMPENSACIOacuteN ENTALPIacuteA-ENTROPIacuteA Capiacutetulo X En este capitulo se estudian las variables termodinaacutemicas que permiten la disolucioacuten de los cuatro principios activos en los diversos disolventes de estudio asiacute como las relaciones entre dichas variables y su influencia en el proceso de disolucioacuten

1 Conceptos teoacutericos Como ya se expuso en el capiacutetulo IV en el proceso de disolucioacuten intervienen factores relacionados con el intercambio energeacutetico de las fuerzas entre los enlaces intermoleculares En este capiacutetulo se desglosan las contribuciones de la entalpiacutea y de la entropiacutea al proceso de disolucioacuten para cada uno de los porcentajes de las mezclas de disolventes empleadas De esta forma quedan definidas las contribuciones de estas magnitudes a la variacioacuten de solubilidad de los cuatro faacutermacos estudiados El anaacutelisis termodinaacutemico se realiza mediante el ajuste de los datos experimentales de solubilidad (lnX2) en funcioacuten de la temperatura Thm [(1T- 1Thm)] (Krug et al 1976a) utilizando la ecuacioacuten de Vant Hoff

Ec III4 La energiacutea libre de Gibbs (ΔG2

S) se relaciona con el calor de disolucioacuten ΔH2S para detectar

una verdadera relacioacuten de compensacioacuten independiente de la compensacioacuten de origen estadiacutestico (Drug et al 1976b) Porque seguacuten se ha explicado recientemente se han introducido algunas adaptaciones a la ecuacioacuten tradicional de Vanrsquot Hoff con el objeto de disminuir la propagacioacuten de errores y por lo tanto separar los efectos puramente quiacutemicos de aquellos debidos uacutenicamente a los caacutelculos matemaacuteticos y estadiacutesticos utilizados en el tratamiento de los datos de equilibrio y en el desarrollo de graacuteficos de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea El efecto compensatorio entalpiacutea-entropiacutea en las mezclas co-disolventes se puede estructurar entres fases en funcioacuten de las fases de la disolucioacuten

- Las funciones termodinaacutemicas que afectan al proceso de disolucioacuten - Las funciones termodinaacutemicas que afectan al proceso de mezcla - La transferencia termodinaacutemica que tiene lugar durante el ajuste de polaridad de los

solventes Para poder establecer cuaacutel es la fuerza termodinaacutemica que rige el proceso de solubilidad en cada una de las fases anteriores habraacute que considerar el valor de las magnitudes para cada subproceso de disolucioacuten (capiacutetulo IV)

FUSIOacuteN (Soluto soacutelido + disolvente fusioacuten del soacutelido) ΔH2F ΔS2F ΔG2F = ΔH2F ndash TΔS2F Ec IV2

MEZCLA (a) Formacioacuten de cavidad ΔH2cav ΔS2cav ΔG2cav = ΔH2cav ndash TΔS2cav Ec IV3 (b) Interaccioacuten soluto-disolvente ΔH2S-D ΔS2S-D ΔG2S-D = ΔH2S-D ndash TΔS2S-D Ec IV4

DISOLUCION (Fusioacuten + Mezcla)

ΔG2S = ΔG2F + ΔG2M Ec IV5

2 Alopurinol 21 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventes Las magnitudes termodinaacutemicas de disolucioacuten vienen determinadas por la entalpiacutea de disolucioacuten (ΔH2

S) la entropiacutea de disolucioacuten (ΔS2S) y la energiacutea libre de Gibbs de disolucioacuten

(ΔG2S) De acuerdo con el anaacutelisis claacutesico de Vanrsquot Hoff la entalpiacutea y entropiacutea de disolucioacuten

se calculan a partir de las rectas de Van Hoff (Ec III4) representando lnX2 en funcioacuten de 1T En esta investigacioacuten la Thm obtenida es 29815 K Las graacuteficas de Vanacutet Hoff en los sistemas disolventes etanol-agua y etanol-acetato de etilo y acetato etilo-hexano se muestran en las Figuras X1-X4 Se observan diferentes pendientes para cada mezcla disolvente las cuales miden la velocidad de cambio de la solubilidad con la temperatura Las rectas no son paralelas entre siacute lo que indica que el calor de mezcla variacutea con cada proporcioacuten de etanol en la mezcla Las pendientes en todos los casos son negativas esto implica que el calor de disolucioacuten del alopurinol es endoteacutermico Todas las rectas han sido lineales en el intervalo de temperatura estudiado

Los coeficientes de determinacioacuten de estas rectas son estadiacutesticamente significativos y superiores a 098 en todos los casos esto sugiere que el cambio de actividad con la concentracioacuten es casi constante en ese intervalo teacutermico Los resultados de los valores de la entalpiacutea entropiacutea y energiacutea libre de Gibbs de disolucioacuten obtenidos para todas las proporciones estudiadas a partir de la pendiente y ordenada en el origen se reflejan en la Tabla X1 Los calores de disolucioacuten son positivos lo que indica que el alopurinol absorbe calor por tanto la solubilidad aumenta con la temperatura La energiacutea libre de Gibbs de disolucioacuten es positiva en todos los casos seguacuten lo cual el proceso de disolucioacuten aparentemente no seriacutea espontaacuteneo La entropiacutea de disolucioacuten es negativa en todas las proporciones de lo que anterior se tiene que el proceso de disolucioacuten no tiene conduccioacuten entaacutelpica ni entroacutepica Tabla X3 Paraacutemetros termodinaacutemicos de disolucioacuten del alopurinol a 25ordmC

Etanol

ΔGS(1)

(KJmol)

ΔHS(2) (KJmol)

ΔSS(3)

(Jmol) TΔSS(4)

(KJmol)

ξH(5)

ξTS(6)

0 5587 32533 -78269 -23336 5823 4176 10 5691 34332 -75736 -22580 6032 3967 20 5812 36379 -72918 -2174 6259 3740 30 5557 34899 -69352 -20677 6279 3720 40 5163 32078 -65578 -19552 6213 3787 50 4585 27053 -63054 -18799 5900 4100 60 4287 24404 -6195 -1847 5692 4308 70 4471 26033 -62645 -18677 5822 4177 80 4631 27651 -62602 -18665 5970 4030 90 3204 12263 -66351 -19782 3826 6173

100 4956 28151 -71819 -21412 5680 4320 90 3318 13995 -64366 -1919 4217 5782 80 4143 22975 -61914 -18459 5545 4455 70 3890 21267 -59152 -17636 5466 4533 60 3515 18601 -55507 -16549 5292 4708 50 3009 13588 -55052 -16413 4529 5470 40 2474 90683 -52566 -15672 3665 6334 30 2403 8752 -51253 -15281 3641 6358 20 2354 85712 -50231 -14976 3640 6360 10 2406 93512 -49355 -14715 3885 6114

0 2415 99612 -47595 -1419 4124 5875 20 2492 10074 -49801 -14848 4042 5957 30 2415 89770 -50912 -15179 3716 6283 50 2585 10218 -52433 -15632 3952 6047

Fraccioacuten Acetato de etilo-hexano 70 2499 82674 -56116 -16731 6603 3396 (1) EcIII4 (2) EcIII3 (3) EcIV14 (4) ΔSS29815U (5) EcIV24 (6) EcIV25

Para evaluar las contribuciones relativas de la entalpiacutea (ξH) y la entropiacutea (ξTS) al proceso de disolucioacuten se utilizaron las ecuaciones que siguen respectivamente (Perlovich 2004)

Ec IV24

Ec IV25 En estas ecuaciones ξH y ξTS son los valores representativos de las contribuciones relativas de la entalpiacutea y de la entropiacutea de solucioacuten respectivamente y dan idea de la participacioacuten de cada magnitud en el proceso Ruidiaz et al (2010) y Delgado et al (2010) utilizan estos teacuterminos para la determinacioacuten de las contribuciones relativas entalpiacutea-entropiacutea en el proceso de disolucioacuten de la indometacina en agua-dioxano y de la procaiacutena hidrocloruro en agua-etanol respectivamente En el caso del alopurinol el porcentaje de contribucioacuten entalpiacutea-entropiacutea para el proceso de disolucioacuten se puede considerar en la Figura X5

0102030405060708090

acioacute

0 30 60 90 80 50 20 20 70

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X5 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de disolucioacuten del alopurinol en mezclas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano En esta figura se observa que la aportacioacuten de la entalpiacutea y la entropiacutea durante el proceso de disolucioacuten del alopurinol estaacute razonablemente igualada a lo largo de todo el rango de polaridad La contribucioacuten maacutexima de entalpiacutea se produce en una zona muy apolar de los sistemas empleados en el 70 acetato de etilo-hexano mientras que curiosamente el porcentaje maacuteximo de contribucioacuten de la entropiacutea se situacutea en la fraccioacuten disolvente 70 etanol-acetato de etilo Cuando se representa la variacioacuten del calor de disolucioacuten frente a la proporcioacuten de cada mezcla se observa una relacioacuten no-lineal en los dos sistemas disolventes y que el calor de disolucioacuten es mucho maacutes endoteacutermico en las mezclas anfiproacuteticas (etanol-agua) (Figura X6) La adicioacuten de un codisolvente anfiproacutetico (agua) o aproacutetico (acetato de etilo) al etanol produce efectos opuestos sobre la entalpiacutea de disolucioacuten aumentaacutendola o disminuyeacutendola (Tabla X1) Las entalpiacuteas en los disolventes puros etanol y acetato de etilo son muy diferentes es mucho maacutes endoteacutermica en etanol con una diferencia de unas 24 KJmol esta proporcioacuten supone una desviacioacuten conforme a la tendencia general que en parte

puede ser debida a errores experimentales El aspecto de esta curva no se puede explicar por cambios de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas puesto que no se han observado modificaciones teacutermicas con respecto al polvo original por lo tanto se deben a las interacciones intermoleculares en la mezcla El paraacutemetro de solubilidad del alopurinol es 339 MPa12 (Tabla VIII2) lo que indica que el balance de interacciones no especiacuteficas y de formacioacuten de cavidad es maacutes favorable en el agua Los grupos NH- son capaces de formar enlace de hidroacutegeno tanto con etanol como con acetato de etilo contribuyendo a disminuir el calor de disolucioacuten El aumento de solubilidad en la mezcla etanol-acetato de etilo se debe a la disminucioacuten del calor de disolucioacuten y la posicioacuten del miacutenimo de entalpiacutea depende del tipo de soluto Mientras que el aumento de solubilidad en la mezcla acuosa se debe a la disminucioacuten del efecto hidrofoacutebico que produce aumento de entropiacutea

0 3 5 8 10

ac2ac3

ac6ac7ac8ac9ac10

Figura X6 Calor de disolucioacuten del alopurinol en funcioacuten de la proporcioacuten de etanol en cada mezcla En la Figura X6 se puede observar que al aumentar la proporcioacuten de etanol hasta el 20 el calor de disolucioacuten aumenta Como la contribucioacuten de entalpiacutea es desfavorable el incremento de solubilidad del alopurinol observado se debe al aumento relativo de la entropiacutea a partir del 20 de etanol en agua el calor de disolucioacuten tiene a disminuir hasta el miacutenimo en 90 de etanol (1226 kJmol) Este comportamiento se ha observado con otros principios activos como la acetanilida o la fenacetina (Bustamante y Bustamante 1996 Bustamante et al 1998) Las pendientes son diferentes seguacuten el tipo de faacutermaco lo que significa diferente sensibilidad a la variacioacuten de solubilidad El alopurinol presenta dos maacuteximos de solubilidad situados en el 70 etanol-agua y en el 100 acetato de etilo son proporciones cercanas a la zona donde aparece un cambio de tendencia en cada una de las mezclas disolventes

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

22 Funciones termodinaacutemicas de mezcla Las funciones termodinaacutemicas de mezcla vienen definidas por la entalpiacutea de mezcla (ΔH2

M) la entropiacutea de mezcla (ΔS2

M) y la energiacutea libre de mezcla (ΔG2M) La ΔH2

M se calcula a partir de la diferencia entre la entalpiacutea de disolucioacuten (ΔH2

S) y la entalpiacutea de fusioacuten del soacutelido (ΔHF) (ecuacioacuten IV22) calculaacutendose esta uacuteltima por calorimetriacutea diferencial de barrido

ΔH2M = ΔH2

S - ΔHF Ec IV22

De igual manera la ΔS2

M se puede calcular por la diferencia

ΔS2M = ΔS2

S ndash ΔSF Ec IV23

La igualdad en las ecuaciones IV22 y IV23 no es exacta ya que en el proceso de mezcla han de tenerse en cuenta las desviaciones de la idealidad relativas a la naturaleza del soluto y del propio proceso de mezcla Sin embargo estas desviaciones se asumen como miacutenimas y estas expresiones han sido utilizadas anteriormente por diversos autores (Schwart y Paruta 1976 Alexander et al 1978 Martiacutenez et al 2011) La entropiacutea de fusioacuten (ΔS2

F) se calcula a partir de la entalpiacutea y temperatura de fusioacuten (Ec IV23)

El alopurinol como ya se ha comentado no sufre cambios en la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas por tanto la variacioacuten neta del calor de disolucioacuten se debe al proceso de mezcla que a su vez se debe a las contribuciones de las interacciones en disolucioacuten En la Tabla X2 se exponen los resultados de la entalpiacutea y la entropiacutea de mezcla calculada con las ecuaciones IV22 y IV23 respectivamente asiacute como la energiacutea libre de Gibbs de la mezcla (Ec IV9b)

Tabla X2 Paraacutemetros termodinaacutemicos de mezcla del alopurinol a 25ordmC

Etanol

ΔGM(1)

(KJmol)

ΔHM(2) (KJmol)

ΔSM(3)

(Jmol) TΔSM(4)

(KJmol) ξH

(5) ξTS(6)

0 293344 -16319 -15312 -45653 2633 7367 10 278202 -19217 -15776 -47037 2901 7099 20 216466 -30679 -1755 -52325 3696 6304 30 264753 -18669 -15141 -45145 2926 7074 40 596868 -51951 -19426 -5792 4728 5272 50 1675 -26543 -1452 -43293 3801 6199 60 197053 -18208 -12716 -37914 3244 6756 70 119383 -34286 -15504 -46224 4259 5741 80 150071 -30005 -15097 -45013 3999 6001 90 -1181 -68453 -18998 -56643 5472 4528

100 506174 -53738 -19721 -588 4775 5225 90 -40626 -54535 -16928 -50472 5193 4807 80 14389 -2679 -13811 -41179 3941 6059 70 122304 -27838 -13439 -40068 4099 5901 60 797106 -31421 -13212 -39392 4437 5563 50 340234 -35374 -13005 -38776 4770 5230 40 -43756 -44523 -13465 -40147 5258 4742 30 -3839 -42537 -12979 -38697 5236 4764 20 -31732 -40609 -12556 -37436 5203 4797 10 39043 -27711 -10604 -31615 4671 5329

0 -06814 -35699 -11745 -35018 5048 4952 20 -17336 -67665 -1688 -50328 5736 4265 30 -21419 -74852 -17921 -53433 5835 4165 50 43988 -29241 -11283 -3364 46502 535

Fraccioacuten Acetato de etilo-hexano 70 50601 -28389 -11219 -33449 4591 5409 (1) EcIII4 (2) EcIV22 (3) EcIV23 (4) ΔSM29815U (5) EcIV24 (6) EcIV25 Las entalpiacuteas de mezcla (ΔH2

M) son exoteacutermicas en todos los casos estos resultados corresponden a la suma algebraica de los valores de entalpiacuteas de formacioacuten de cavidad (valores positivos) y de las entalpiacuteas de formacioacuten de interacciones soluto-disolvente como consecuencia del proceso de solvatacioacuten (valores negativos) Las contribuciones relativas de la entropiacutea y la entalpiacutea ξH y ξTS Tabla X2 se calculan con las ecuaciones IV24 y IV25 y los resultados de esta contribucioacuten para el proceso de mezcla pueden apreciarse en la Figura X7

Figura X7 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de mezcla del alopurinol en mezclas agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano

Esta graacutefica (Figura X7) permite descubrir una participacioacuten bastante menor de la entalpiacutea de mezcla preferentemente en la regioacuten maacutes apolar de la mezcla de solventes para luego incrementarse ligeramente a medida que nos adentramos en la regioacuten maacutes polar La mayor contribucioacuten de la entropiacutea se encuentra en la fraccioacuten de disolvente de 100 agua

23 Funciones termodinaacutemicas de transferencia Las funciones termodinaacutemicas de transferencia son una medida del acomodamiento energeacutetico que se produce con la mezcla de dos disolventes de distinta polaridad En referencia al concepto de transferencia termodinaacutemica actualmente no se encuentra mucha documentacioacuten al respecto aunque son muchos los autores que utilizan estas funciones termodinaacutemicas como complemento a los estudios del mecanismo de la accioacuten codisolvente en el proceso de disolucioacuten (Pacheco et al 2007 Mora y Martiacutenez 2007 Manrique y Pacheco 2008 Gantiva y Martiacutenez 2010) El caacutelculo de estas funciones se realiza por la diferencia de los valores de la entalpiacutea yo entropiacutea de mezcla de las fracciones de codisolvente maacutes polar con respecto a la fraccioacuten menos polar Seguacuten se expresa en las siguientes ecuaciones

ΔHArarrB = ΔHM

A - ΔHMB Ec X1

ΔSArarrB = ΔSM

A - ΔSMB Ec X2

ΔGArarrB = ΔGM

A - ΔGMB Ec X3

ΔHArarrB ΔSArarrB y ΔGArarrB representan la entalpiacutea entropiacutea y energiacutea libre de transferencia los subiacutendices A y B corresponden a la fraccioacuten solvente maacutes y menos polar respectivamente

Tabla X3 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento agua-etanol del alopurinol

Fraccioacuten molar etanol

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 15141 28981 4642 1384

010 020 61735 114616 177363 52881

020 030 -48287 -120094 -24084 -71807

030 040 205067 332819 428483 127752

040 050 -107813 -254077 -49057 -146264

050 060 -29553 -8335 -18043 -53797

060 070 7767 160778 278745 831079

070 080 -30688 -42806 -40643 -12117

080 090 268175 384476 39007 1163

090 1 -168721 -147154 72336 21567 ΔGArarrB=Energiacutea libre de transferencia ΔHArarrB=Entalpiacutea de transferencia ΔSArarrB= Entropiacutea de transferencia T=Temperatura

Tabla X4 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento etanol-acetato de etilo del alopurinol

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 91244 079749 -27928 -83269

010 020 -18451 -277454 -31171 -92937

020 030 215854 1048 -37247 -11105

030 040 42594 358332 -2267 -067607

040 050 456872 39528 -20658 -06159

050 060 777799 914918 4599 13711

060 070 -05366 -198660 -4863 -14499

070 080 -06658 -192756 -42319 -12617

080 090 -707756 -128978 -19521 -58203

090 1 458576 7988 11411 340229 ΔGArarrB=Energiacutea libre de transferencia ΔHArarrB=Entalpiacutea de transferencia ΔSArarrB= Entropiacutea de transferencia T=Temperatura

Los valores termodinaacutemicos de transferencia en agua-etanol etanol-acetato de etilo y acetato de etilo-hexano aparecen reflejados en las Tablas X3 - X5 De acuerdo a los valores mostrados en esta tabla el proceso de transferencia es espontaacuteneo para algunas proporciones (ΔGArarrB lt 0 valores negativos) por lo que el proceso es conducido por la entalpiacutea (ΔHArarrB lt 0 ΔSArarrB lt 0) excepto aquellas proporciones donde ΔHArarrB

gt 0 ΔSArarrB gt

0 donde el proceso es conducido por la entropiacutea

Tabla X5 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento acetato de etilo-hexano del alopurinol

Fraccioacuten molar acetato etilo

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 020 166548 31965 513523 153107

020 030 408311 718719 104111 310407

030 050 -25818 -456108 -66384 -197926

050 070 -06612 -085172 -06388 -019048 ΔGArarrB=Energiacutea libre de transferencia ΔHArarrB=Entalpiacutea de transferencia ΔSArarrB= Entropiacutea de transferencia T=Temperatura

Como se ha dicho anteriormente estas funciones se utilizan para corroborar el efecto de la composicioacuten de codisolvente en los incrementos de solubilidad (Tablas X3-X5) Por tanto podemos resumir afirmando que para la mezcla acuosa ΔGArarrB

es favorable (valores negativos) Tanto los valores de ΔSArarrB

como ΔHArarrB son menores a cero en algunas proporciones lo

cual implica que la variacioacuten de solubilidad es un proceso conducido por la entalpiacutea En las mezclas no-acuosa (Tabla X4 y X5) la transferencia desde el medio maacutes polar al menor es un proceso conducido por la entalpiacutea porque ΔHArarrB

lt 0 y ΔSArarrB lt 0 en la mayoriacutea de las

proporciones a excepcioacuten de las proporciones 20 50 y 90 acetato de etilo en etanol o 20 hexano en acetato de etilo en las que ΔSArarrB

gt 0 y ΔHArarrB gt 0 por lo que la

solubilidad se controla por la entropiacutea

24 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea Las relaciones de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea (H2

S-G2S) se expresan en forma de

relaciones lineales o no lineales Se trata se una relacioacuten extra-termodinaacutemica para diferenciar mecanismos de interaccioacuten y ademaacutes en los uacuteltimos antildeos se estaacute aplicando en el aacuterea de investigacioacuten sobre solubilidad de faacutermacos La Figura X8 muestra la relacioacuten entre los valores de entalpiacutea - entropiacutea de disolucioacuten En las dos mezclas acuosa (etanol-agua) y no-acuosa (etanol-acetato de etilo) el comportamiento es similar En ambas se observa un maacuteximo o un miacutenimo que separa dos tendencias diferentes se puede decir que la relacioacuten es no-lineal con pendientes positivas y negativas que indican dos mecanismos la entropiacutea y la entalpiacutea las responsables de los cambios de solubilidad Los resultados apoyan la hipoacutetesis de que la compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea es caracteriacutestica de la solubilidad de faacutermacos en mezclas disolventes tanto acuosas como no acuosas En la Figura X8 la pendiente (tramo azul de la figura) es negativa en la regioacuten rica en agua y positiva en la regioacuten rica en etanol (derecha e izquierda en torno al maacuteximo localizado en 20 etanol) El cambio de signo de la pendiente revela un cambio de mecanismo desde un componente entaacutelpico (pendiente positiva valores bajos de ΔG2

S) a componente entroacutepico (pendiente negativa a mayores valores de ΔG2

S) En la mezcla etanol-acetato de etilo (tramo marroacuten de la figura) tambieacuten aparecen dos relaciones diferentes con un cambio de pendiente de positivo a negativo correspondiente al salto de un mecanismo entaacutelpico a entroacutepico

Figura X8 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea en agua-etanol (tramo azul) y acetato de etilo-etanol (tramo marroacuten) del alopurinol Una conclusioacuten praacutectica de estos estudios es que los resultados tambieacuten permiten identificar mecanismos comunes que explican la accioacuten codisolvente en formulaciones liacutequidas Esta relacioacuten no-lineal se encontroacute tambieacuten para otros principios activos y en otro tipo de mezclas disolventes como en dioxano-agua para la fenacetina acetanilida paracetamol o aacutecido nalidiacutexico (Bustamante y Bustamante 1996 Bustamante et al 1998) o en mezclas etanol-agua y etanol-acetato de etilo Bustamante et al (2002) para la cafeiacutena o para la indometacina (Martiacutenez et al 2011) Los resultados encontrados para la indometacina se muestran maacutes adelante en la Figura X9

20 30 40 50 60

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

050 040

100 150 200 250 300 350 400

soln kJ mol -1

Figura X9 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea en agua-etanol de indometacina

Es preciso remarcar que la curva de compensacioacuten se puede relacionar con el perfil de la curva de solubilidad Para principios activos con un uacutenico maacuteximo de solubilidad estas relaciones soacutelo dependen de la polaridad del medio Sin embargo para principios activos con dos maacuteximos de solubilidad son dos las circunstancias que influyen la polaridad del medio y la naturaleza de la mezcla disolvente En este caso el alopurinol (Figura X8) tiene dos maacuteximos de solubilidad mientras que la indometacina soacutelo uno localizado en 30 etanol en acetato de etilo (Figura X9) La Figura X9 permite observar que en las proporciones 0-50 de agua-etanol la solubilidad se incrementa y que es la entropiacutea la que conduce este proceso mientras que en las proporciones 50-100 la solubilidad continua aumentando y es la entalpiacutea la que dirige este aumento El salto de un mecanismo entroacutepico a entaacutelpico ocurre con frecuencia en proporciones de etanol le50 como se evidencia por los resultados encontrados en el caso de otros principios activos 30 para cafeiacutena aacutecido saliciacutelico fenacetina o 50 para aacutecido nifluacutemico (Bustamante y Bustamante 1998 Bustamante et al 1998 Pentildea et al 2006)

(kJmol)

G2S (kJmol)

3 Metamizol magneacutesico 31 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventes Las entalpiacuteas de disolucioacuten (Ec III4) para el metamizol magneacutesico calculadas a partir de las rectas de Van Hoff (Figuras X10 - X13) figuran en la Tabla X6 En dicha tabla tambieacuten se muestran los valores para la entropiacutea de disolucioacuten (Ec IV14) la energiacutea libre de Gibbs (Ec VI16) y las contribuciones de entalpiacutea y de entropiacutea (Ecs IV24 - IV25) En estas figuras se aprecia que las pendientes no son paraleles entre siacute lo que indica que el calor de mezcla variacutea con la proporcioacuten de etanol en la mezcla En todas las proporciones las pendientes son negativas por tanto el calor de disolucioacuten es endoteacutermico

Las rectas son lineales por lo que los caacutelculos de las magnitudes termodinaacutemicas de disolucioacuten se haraacuten con el razonamiento de Krug et al (1976ab) [lnX2 frente a (1T- 1Thm)] Tabla X6 Paraacutemetros termodinaacutemicos de disolucioacuten del metamizol magneacutesico a 25ordmC

Etanol

ΔGS(1)

(KJmol)

ΔHS(2) (KJmol)

ΔSS(3)

(Jmol) TΔSS(4)

(KJmol)

ξH(5)

ξTS(6)

0 4934 41283 -27023 -80569 8367 1633

10 32467 24932 -25273 -75351 7679 2321

20 3522 27731 -25118 -7489 7874 2126

30 32652 25247 -24835 -74047 7732 2268

40 33436 26065 -24721 -73705 7796 2204

50 31715 2429 -24904 -7425 7659 2341

60 31343 23746 -25481 -75973 7576 2424

70 30489 22784 -25845 -77056 7473 2527

80 30088 21794 -27818 -8294 7244 2756

90 24872 15528 -3134 -93434 6243 3757

100 52118 40549 -38802 -11569 778 222

90 52648 40243 -41606 -12405 7644 2356

80 52351 39434 -43324 -12917 7533 2467

70 40872 27424 -45105 -13448 671 329

60 43692 29302 -48264 -1439 6706 3294

50 42071 27068 -50319 -15002 6434 3566

40 35031 19908 -50724 -15123 5683 4317

30 28477 135 -50235 -14977 474 526

20 25761 11036 -49387 -14724 4284 5716

10 29412 14723 -49267 -1469 5006 4994

0 28359 13834 -48715 -14524 4878 5122 (1) EcIII4 (2) EcIII3 (3) EcIV14 (4) ΔSS29815U (5) EcIV24 (6) EcIV25

Los coeficientes de regresioacuten han resultado estadiacutesticamente significativos y superiores a 097 en todos los casos Las entalpiacuteas de disolucioacuten (ΔH2

S) son positivas por tanto se oponen al proceso de disolucioacuten La entropiacutea de disolucioacuten es negativa en todos los casos al contrario que para la etilhexil triazona (Rodriacuteguez et al 2010) donde los signos de la entropiacutea son positivos esto revela que la entropiacutea de disolucioacuten es el proceso implicado en los cambios de solubilidad Los valores de ΔH2

S decrecen a medida que disminuye la polaridad La Figura X14 compara el porcentaje de la aportacioacuten entaacutelpica y entroacutepica prevalente durante el proceso de disolucioacuten (Tabla X6) La contribucioacuten maacutexima de entalpiacutea para el metamizol magneacutesico se produce en las fracciones disolventes maacutes polares concretamente en el agua (8367) y por otro lado se observa que el predominio de la contribucioacuten de entropiacutea sucede en la regioacuten menos polar correspondiendo a la proporcioacuten del 20 de acetato ce etilo (5716) el maacuteximo valor con tendencia a disminuir a medida que el rango de polaridad se va reduciendo

Hay que notar que los valores de entropiacutea (ξTS) maacutes parecidos corresponden a las uacuteltimas cuatro proporciones de acetato en etanol si bien en estos casos los valores de sus respectivas entalpiacutea y entropiacutea de disolucioacuten son bastantes diferentes (Figura X14)

0102030405060708090

oacuten

0 20 40 60 80 100 80 60 40 20 0

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X14 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de disolucioacuten del metamizol magneacutesico en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

La Figura X15 representa la variacioacuten de la entalpiacutea de disolucioacuten con la proporcioacuten de etanol El descenso de la entalpiacutea en etanol-agua se relaciona con el incremento de solubilidad observado (Tabla X6) Las fuerzas que dirigen el proceso de solubilidad durante la fase de disolucioacuten son de naturaleza predominantemente entaacutelpica Las entalpiacuteas en los disolventes puros etanol y agua son muy parecidas con una diferencia de unas 25 KJmol con respecto a la del acetato de etilo El comportamiento termodinaacutemico de este principio activo no se explica por cambios de la fase soacutelida en equilibrio con las disoluciones saturadas puesto que no se han observado modificaciones cristalinas con respecto al polvo original por lo tanto se deben a las interacciones intermoleculares en el proceso de mezcla

0 25 50 75 100 Figura X15 Calor de disolucioacuten del metamizol magneacutesico en funcioacuten de la proporcioacuten de etanol en cada mezcla (agua-etanol y etanol-acetato de etilo) Estos resultados indican que no se observan dos mecanismos tan claramente diferenciados como para el alopurinol entropiacutea y entalpiacutea en funcioacuten de la proporcioacuten de codisolvente responsable del comportamiento de solubilidad (Figura X15) Lo mismo ocurre en la mezcla no-acuosa no hay un claro cambio de conducta a lo largo de todo este intervalo de polaridad (18-26 MPa12) Recientemente se estaacuten aplicando estudios termodinaacutemicos para diferenciar mecanismos de interaccioacuten aplicados al aacuterea de investigacioacuten sobre solubilidad de derivados salinos Los resultados permitiraacuten identificar mecanismos comunes que explican la accioacuten codisolvente en este tipo de faacutermacos En resumen que para este derivado salino tanto en mezclas disolventes acuosas como mezclas no acuosas la entalpiacutea es el mecanismo dominante en el proceso de disolucioacuten

32 Funciones termodinaacutemicas de mezcla Se calculan la entalpiacutea (H2

M) y entropiacutea de mezcla (S2M) del metamizol magneacutesico con las

ecuaciones IV22 y IV23 (Tabla X7) asiacute como la energiacutea libre de Gibbs de mezcla (G2

M) (EcIII4) y los porcentajes de las contribuciones relativas de la entropiacutea y la entalpiacutea de mezcla (Ecs IV24 - IV25) Como anteriormente se ha explicado se necesitan los valores de las entalpiacuteas de fusioacuten (H2

F) y de la temperatura de fusioacuten (TF) de este principio activo para realizar dichos caacutelculos Los valores obtenidos resultan de la contribucioacuten de diferentes tipos de interacciones La entalpiacutea de formacioacuten de la cavidad en el solvente (requerida para alojar al soluto) es endoteacutermica puesto que se requiere energiacutea para superar las fuerzas cohesivas presentes en el solvente Este proceso contribuye a disminuir la solubilidad De otro lado la entalpiacutea de interaccioacuten soluto-solvente es exoteacutermica y se origina principalmente en interacciones de van der Waals acido-base de Lewis o del tipo ioacuten-dipolo Este proceso contribuye a aumentar la solubilidad Ademaacutes

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

debemos recordar que la estructuracioacuten de las moleacuteculas de agua alrededor de los grupos no polares de los solutos no electrolitos (hidratacioacuten hidrofoacutebica) contribuye a disminuir el calor neto de mezcla en disolucioacuten acuosa (H2

M) hasta valores pequentildeos (- 15496 kJmol) como se evidencia en la Tabla X7 Teniendo en cuenta que los valores de las entalpiacuteas de mezcla corresponden a la suma del valor positivo de las entalpiacuteas de formacioacuten de cavidades y los valores negativos procedentes de las contribuciones exoteacutermicas de las entalpiacuteas de interaccioacuten soluto-disolvente( |H2

cav| + | H2S-D| ) el resultado no es maacutes

que una suma algebraica en este caso valores negativos Esto puede explicarse a un predominio de la formacioacuten de enlaces de hidroacutegeno de modo que las interacciones (H2

S-D) en general contribuyen a disminuir la energiacutea libre de mezcla (G2M) y a perder

entropiacutea de mezcla (S2M) debido a la hidratacioacuten hidrofoacutebica (que refuerza el grado de

orden en el disolvente) como se ha mencionado anteriormente Tabla X7 Funciones termodinaacutemicas de mezcla del metamizol magneacutesico a 25ordmC

Etanol

ΔGM(1)

(KJmol)

ΔHM(2) (KJmol)

ΔSM(3)

(Jmol) TΔSM(4)

(KJmol) ξH

(5) ξTS(6)

0 -94318 -15496 -48812 -14553 5157 4843 10 -2642 -17109 -48522 -14467 5418 4582 20 -23615 -16847 -48585 -14485 5377 4623 30 -26141 -1711 -48621 -14496 5414 4586 40 -25598 -16989 -48395 -14429 5407 4593 50 -27381 -17195 -48491 -14457 5433 4567 60 -27766 -17275 -4863 -14499 5437 4563 70 -28654 -17339 -48547 -14474 545 4545 80 -29083 -17424 -48687 -14516 5455 4545 90 -3379 -18049 -49205 -1467 5516 4484

100 -67744 -15588 -50013 -14911 5111 4889 90 -62902 -15593 -50192 -14964 5103 4897 80 -66746 -15643 -50231 -14976 5109 4891 70 -18042 -16836 -50418 -15032 5283 4717 60 -15438 -16690 -50803 -15147 5243 4757 50 -16867 -16964 -5124 -15277 5262 4738 40 -23992 -17696 -51307 -15297 5364 4636 30 -30324 -18306 -51229 -15274 5452 4548 20 -33583 -18523 -50864 -15165 5498 4502 10 -29899 -18178 -50944 -15189 5448 4552

0 -30521 -18227 -50897 -15175 5457 4543 (1) EcIII4 (2) EcIV22 (3) EcIV23 (4) ΔSM29815U (5) EcIV24 (6) EcIV25 Por otro lado el anaacutelisis de los porcentajes de la contribucioacuten de la entalpiacutea-entropiacutea de mezcla (ξH - ξTS) en este proceso de mezcla se puede examinar en la Figura X16 Esta figura (X16) muestra una participacioacuten bastante constante y praacutecticamente invariable de ambas magnitudes termodinaacutemicas a lo largo del rango del amplio intervalo de polaridad utilizado El promedio de la entalpiacutea de mezcla se situacutea en un 5352 mientras que el de la entropiacutea de mezcla es de 4648 Se puede concluir afirmando que en general la variacioacuten

neta de las entalpiacuteas de mezcla (H2M) resulta de la intervencioacuten de varios tipos de

interacciones moleculares y que para el metamizol magneacutesico todas las proporciones presentan un signo negativo en consecuencia este proceso exoteacutermico favorece la solubilidad

0102030405060708090

cioacute

0 20 40 60 80 100 80 60 40 20 0

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X16 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de mezcla del metamizol magneacutesico en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo 33 Funciones termodinaacutemicas de transferencia Las funciones termodinaacutemicas de transferencia son la entalpiacutea (ΔHArarrB) entropiacutea de transferencia (ΔSArarrB) (Ecs IV24 y IV25) y la energiacutea libre de Gibbs de transferencia (ΔGArarrB) calculada con la Ec X3 Las magnitudes termodinaacutemicas de transferencia desde el disolvente maacutes polar al menos polar para el segmento agua-etanol y para el segmento etanol-acetato de etilo se muestran en las Tablas X8 y X9 respectivamente Tabla X8 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento agua-etanol del metamizol magneacutesico

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 16988 16124 -2896 -08637

010 020 -28044 -2617 0626 01866

020 030 25257 26341 0363 01083

030 040 -05429 -12171 -2261 -06741

040 050 17832 20686 0957 028545

050 060 03845 08002 1394 04156

060 070 08883 06384 -0837 -02498

070 080 04289 08466 1401 04177

080 090 47066 62511 5180 15445

090 1 -27015 -24607 8078 24086

ΔGArarrB=Energiacutea libre de transferencia ΔHArarrB=Entalpiacutea de transferencia ΔSArarrB= Entropiacutea de transferencia T=Temperatura

Utilizando estas magnitudes de transferencia el efecto de la fase soacutelida se suprime proporcionando una comparacioacuten maacutes directa de la influencia de las interacciones soluto-disolvente en el aumento o disminucioacuten de la solubilidad Tabla X9 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento etanol-acetato de etilo del metamizol magneacutesico

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 -04841 00499 -2896 -08637

010 020 03843 05007 06261 01866

020 030 11367 11927 03634 01083

030 040 -26034 -14566 -2261 -06741

040 050 14286 27306 09574 02854

050 060 7125 73264 1394 04156

060 070 63322 60995 -08379 -02498

070 080 3259 21695 14011 04177

080 090 -368427 -34459 51804 15445

Si analizamos los resultados obtenidos en ambas mezclas disolventes (Tablas X8 y X9) se descubre que cuando los valores ΔHArarrB lt 0 (proporciones 10 30 60 etanol en agua y 30 80 acetato de etilo en etanol) el proceso de solubilidad es dirigido por la entalpiacutea mientras que por el contrario cuando ΔHArarrB gt 0 (proporciones agua 20 40-50 etanol en agua etanol y 10 20 40-70 y 90 acetato de etilo en etanol) el proceso de solubilidad es conducido por la entropiacutea Aunque podemos ir maacutes allaacute para conseguir entender el proceso se solubilidad de manera que se considera

Si ΔGArarrB lt 0 ΔHArarrB

lt 0 y ΔSArarrB lt 0 la disolucioacuten es dirigida por la entalpiacutea Si ΔGArarrB

lt 0 ΔHArarrB gt 0 y ΔSArarrB gt 0 la disolucioacuten es dirigida por la entropiacutea

Si ΔGArarrB gt 0 ΔHArarrB

gt 0 y ΔSArarrB gt 0 la disolucioacuten es dirigida por la entropiacutea Si ΔGArarrB

gt 0 ΔHArarrB lt 0 y ΔSArarrB lt 0 la disolucioacuten es dirigida por la entalpiacutea

Para completar este estudio en la Figura X17 se ha evaluado la relacioacuten que existe entre las entalpiacuteas y las energiacuteas libres de transferencia en ambas mezclas disolventes se corrobora la existencia de una uacutenica relacioacuten lineal Por tanto para verificar el efecto de la polaridad de las mezclas disolventes en las magnitudes termodinaacutemicas de disolucioacuten el estudio de los resultados obtenidos en este apartado con respecto a las funciones termodinaacutemicas de transferencia resultan muy oportunos y valiosos y por otro lado sirven para comprender mecanismos comunes que explican la accioacuten co-disolvente asiacute como los mecanismos de interaccioacuten en faacutermacos salinos

Se corrobora lo anteriormente expuesto con respecto al mecanismo dominante en el proceso de disolucioacuten del metamizol magneacutesico

Figura X17 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea de transferencia para el metamizol Magneacutesico en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

34 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea Bustamante et al (1995 1996 1998 2002) demostraron que existe un efecto de compensacioacuten quiacutemica en la solubilidad de varios faacutermacos con diferentes estructuras quiacutemicas en mezclas acuosas y no acuosas Este anaacutelisis como se ha dicho se utilizoacute para identificar mecanismos de la accioacuten codisolvente (H2

S - G2S) Este tipo de representacioacuten

es independiente del error de propagacioacuten (Krug et al 1976ab) Las Figuras X18a y X18b muestran la relacioacuten de compensacioacuten entalpiacutea y entropiacutea de disolucioacuten encontradas para el metamizol magneacutesico en etanol-agua y etanol-acetato de etilo Los resultados permiten corroborar y confirmar los anteriormente presentados con respecto al mecanismo de la accioacuten co-disolvente y por extensioacuten a los diferentes mecanismos de interaccioacuten soluto-disolvente y disolvente-disolvente En los dos tipos de mezclas disolventes la relacioacuten de compensacioacuten encontrada es lineal no se observa ninguacuten cambio de pendiente lo cual sugiere que la variacioacuten de solubilidad estaacute determinada exclusivamente por un uacutenico mecanismo (entalpiacutea) como se dedujo del comportamiento del calor de disolucioacuten frente a la composicioacuten de la mezcla disolvente y de los valores de transferencia encontrados en los estudios de las funciones de transferencia No se observan desviaciones de ninguna proporcioacuten respecto a la tendencia lineal general descubierta Si se comparan los resultados de compensacioacuten hallados para el

ΔGArarrB

ΔHArarrB

alopurinol y el metamizol magneacutesico se concluye que la conducta de solubilidad es claramente diferente para ambos faacutermacos Estudios publicados anteriormente en la literatura farmaceacuteutica por nuestro grupo investigador como los correspondientes a la sulfametoxipiridacina acetanilida paracetamol fenacetina aacutecido nalidiacutexico aacutecido saliciacutelico o indometacina (Bustamante et al 1995 1996 1998 Pentildea et al 2009 Martiacutenez et al 2011) en agua-dioxano u agua-etanol-acetato de etilo presentan un cambio de pendiente en una proporcioacuten de dioxano-agua o etanol-agua concreta y en otras ocasiones no siempre en la mezcla no-acuosa etanol-acetato de etilo El cambio se produce desde una pendiente positiva para valores menores de G2

S a una pendiente negativa para valores de energiacutea libre de disolucioacuten mayores como los presentados en esta Memoria para el alopurinol en las dos mezclas disolventes

Figuras X18a y X18b Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea para el metamizol magneacutesico en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Asimismo es conveniente sentildealar que dicho cambio de pendiente que conduce a graacuteficos hiperboacutelicos se produce en proporciones de etanol en agua o de etanol en acetato de etilo diferentes seguacuten cada caso determinado lo cual sugiere que la variacioacuten de solubilidad estaacute siempre determinada por dos mecanismos diferentes entalpiacutea y entropiacutea de disolucioacuten y tambieacuten con las interacciones moleculares soluto-disolvente que directamente influyen en aquellas magnitudes termodinaacutemicas

ΔGS ΔGS

4 Naproxeno soacutedico 41 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventes Las Figuras X19 y X20 representan la relacioacuten ente la solubilidad de naproxeno soacutedico (lnX2) y la temperatura [lnX2 frente a (1T- 1Thm)] utilizando las graacuteficas de Vanacutet Hoff a 29815 K En las mezclas polares se han encontrado relaciones lineales y no paralelas lo que indica que el calor de mezcla (H2

S) variacutea en funcioacuten de la proporcioacuten de codisolvente de la mezcla (1) porque el calor de fusioacuten (H2

F) es constante (depende uacutenicamente del soluto)y es independiente de disolvente empleado No obstante en la Figura X20 las rectas son casi paralelas entre siacute y supone una gran diferencia con respecto a las rectas halladas en las mezclas acuosas Las pendientes obtenidas son negativas en todos los casos por tanto la solubilidad del soluto aumenta con la temperatura Los coeficientes de regresioacuten de las rectas son estadiacutesticamente significativos y superiores a 098 Las entalpiacuteas de disolucioacuten (H2

S) calculadas a partir de las rectas de Van Hoff (Ec IV15) se presentan en la Tabla X10 junto a las entropiacuteas de disolucioacuten (S2

S) (Ec IV14) y las energiacuteas libres de Gibbs (G2

S) (EcVI16) y las contribuciones de entalpiacutea y entropiacutea ξH y ξTS (Ecs IV24 - IV25) para cada proporcioacuten de las mezclas disolventes estudiadas De esta forma comparamos el efecto de la composicioacuten del disolvente en la solubilidad de estos principios activos

La adicioacuten de etanol al agua disminuye el calor de disolucioacuten Esto se relaciona con el incremento de solubilidad encontrado (Figura X22) la entalpiacutea es favorable

El incremento de solubilidad se relaciona con la formacioacuten de cavidades porque la energiacutea libre de disolucioacuten es maacutes pequentildea en etanol que en agua Este resultado confirma que el etanol es eficaz para reducir la magnitud de la hidratacioacuten hidrofoacutebica a pesar de formar enlaces de hidroacutegeno En la mezcla menos polar los cambios de entalpiacutea son muy pequentildeos alrededor de 10 kJmol (Tabla X10) La entalpiacutea es el mecanismo dominante a lo largo de todo el proceso en ambas mezclas disolventes Para corroborar estos resultados se representan las contribuciones de entalpiacutea y de entropiacutea se comprueba una mayor contribucioacuten de la entalpiacutea al proceso de solubilidad (Figura X21) preferentemente en la mezcla acuosa La entropiacutea va aumentando a medida que la polaridad va disminuyendo hasta situarse en el valor maacutes alto en 6008 para la proporcioacuten 100 acetato de etilo lo que se resume que la entalpiacutea se impone claramente como mecanismo predominante en regiones maacutes polares de la mezcla disolvente hasta alcanzar los valores maacutes bajos a partir del 50 acetato de etilo en etanol y en adelante aunque no se han estudiado todas las proporciones en este tramo 50-100 de etanol en acetato de etilo Las variaciones del calor de disolucioacuten disminuyen en los tres disolventes puros de la forma agua gt etanol gt acetato de etilo es decir los valores se van haciendo maacutes endoteacutermicos al disminuir la polaridad lo que significa que el proceso de disolucioacuten es maacutes favorable en acetato de etilo posteriormente se alcanza el miacutenimo en la proporcioacuten 50 etanol en acetato de etilo y despueacutes aumenta hasta alcanzar el 100 acetato de etilo (16602 kJmol) Tabla X10 Paraacutemetros termodinaacutemicos de disolucioacuten del naproxeno soacutedico a 25ordmC

Etanol

ΔGS(1)

(KJmol)

ΔHS(2) (KJmol)

ΔSS(3)

(Jmol) TΔSS(4)

(KJmol)

ξH(5)

ξTS(6)

0 41296 32607 -29143 -8689 7896 2104 30 41992 34061 -26599 -79305 8112 1888 60 36363 292 -24023 -7162 803 197 80 30178 22534 -25636 -76434 7467 2533 90 24717 15702 -30236 -90150 6353 3647

100 36408 26203 -34229 -10205 7197 2803 90 28536 17345 -37535 -11191 6078 3922 80 27859 16461 -38227 -11397 5909 4091 70 29374 17802 -38811 -11571 606 394 50 20906 8364 -42065 -12541 40 60 30 30343 15246 -50634 -15096 5025 4975

0102030405060708090

oacuten

0 60 90 90 70 30

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X21 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de disolucioacuten del naproxeno soacutedico en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo

La Figura X22 representa la variacioacuten de entalpiacutea molar de disolucioacuten en cada sistema disolvente Estos resultados son semejantes a los encontrados en el metamizol magneacutesico se puede sentildealar que ambos derivados salinos tienen un comportamiento muy parecido ya que se observan relaciones lineales en ambas mezclas disolventes para los dos casos se debe recordar ademaacutes que estos dos principios activos presentan un uacutenico maacuteximo de solubilidad localizado en la mezcla agua-etanol y que este comportamiento es escasamente encontrados en la literatura farmaceacuteutica

0 25 50 75 100 Figura X22 Calor de disolucioacuten del naproxeno soacutedico en funcioacuten de la proporcioacuten de etanol en etanol -agua ( ) y en etanol-acetato de etilo ( )

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

42 Funciones termodinaacutemicas de mezcla En la Tabla X11 se muestran la entalpiacutea de mezcla (H2

M) entropiacutea de mezcla (S2M) y la

energiacutea libre de Gibbs de mezcla (G2M) (Ecs IV22 IV23) asiacute como las contribuciones

relativas de la entropiacutea y la entalpiacutea de mezcla ξH y ξTS Se necesitan los valores de las entalpiacuteas de fusioacuten (H2

F) y de la temperatura de fusioacuten para realizar estos caacutelculos como ya se ha explicado El naproxeno soacutedico no presenta cambios en la fase soacutelida por lo que las variaciones del calor de disolucioacuten se deben a las interacciones que se establecen en disolucioacuten balance de las contribuciones de los diversos tipos de uniones de la fase soacutelida con el medio disolvente La entalpiacutea de mezcla (H2

M) es exoteacutermica en algunas proporciones excepto en agua y en 30 etanol en agua es decir predomina la entalpiacutea de solvatacioacuten frente a la de formacioacuten de cavidades Seguacuten se antildeade el etanol al agua es menos exoteacutermico ocurre al contrario en las mezclas etanol-acetato de etilo donde la tendencia exoteacutermica aumenta a medida que aumenta la proporcioacuten de acetato de etilo porque las interacciones soluto-disolvente son maacutes fuertes Por otro lado la energiacutea libre de mezcla es positiva en algunas proporciones por tanto se opone al proceso de mezcla Esta desfavorable contribucioacuten es menor cuando se van antildeadiendo cantidades crecientes de etanol Los valores positivos de la energiacutea libre son el resultado de cambios de entropiacutea En particular ΔS2

S tiene mayores valores negativos para la mezcla con mayores concentraciones de agua (90 agua Tabla X11) Este resultado se asocia al efecto hidrofoacutebico es decir la estructuracioacuten de las moleacuteculas de agua por medio de enlaces de hidroacutegeno alrededor de las partes de soluto no-polar Los cambios de entropiacutea son desfavorables para el proceso de mezcla La energiacutea libre de mezcla del naproxeno soacutedico es negativa (favorable) para todas las proporciones codisolventes en la mezcla no acuosa excepto para el 100 acetato de etilo debido a la contribucioacuten exoteacutermica de la entalpiacutea molar de mezcla La variacioacuten neta de ΔH2

M resulta de la contribucioacuten neta de varias clases de interacciones como se ha comentado anteriormente la de formacioacuten de las cavidades (endoeacutergicas) y la de las interacciones soluto-disolvente (exoeacutergicas) La contribucioacuten desfavorable de la formacioacuten de cavidades decrece con el paraacutemetro de solubilidad del medio Las interacciones soluto-disolvente son exoteacutermicas y el calor de mezcla exoteacutermico sugiere que son eacutestas las responsables del proceso y no la formacioacuten de cavidades proceso energeacuteticamente desfavorable

Tabla X11 Paraacutemetros termodinaacutemicos de mezcla del naproxeno soacutedico a 25ordmC

Etanol

ΔGM(1)

(KJmol)

ΔHM(2) (KJmol)

ΔSM(3)

(Jmol) TΔSM(4)

(KJmol)

ξH(5) ξTS

0 8969 0261 -29206 -8708 291 9709 30 94105 14608 -26663 -79496 155 8448 60 37814 -34001 -24087 -71816 3213 6787 80 -22296 -98921 -25699 -76624 5635 4365 90 -76673 -16701 -303 -9034 649 351

100 40309 -61934 -34292 -10224 3772 6228 90 -38235 -15033 -37599 -1121 5728 4272 80 -45434 -1596 -38291 -11416 583 417 70 -31973 -14788 -38875 -11590 5606 4394 50 -11675 -24236 -42129 -12560 6586 3414 30 -19913 -17106 -50697 -15115 531 469

0 92291 -15776 -8387 -25005 3868 6132 (1) EcIII4 (2) EcIV22 (3) EcIV23 (4) ΔSM29815U (5) EcIV24 (6) EcIV25 La Figura X23 representa el porcentaje de contribucioacuten de entalpiacutea y de entropiacutea durante el proceso de mezcla del naproxeno soacutedico

0102030405060708090

oacuten

0 60 90 90 70 30

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X23 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de mezcla del naproxeno soacutedico en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo Los resultados concuerdan con lo dicho anteriormente (Figura X22) en las proporciones maacutes ricas en agua existe un claro predominio de la entropiacutea como responsable del aumento de la solubilidad de este principio activo frente al predominio entaacutelpico que se produce en algunas proporciones de polaridad intermedia En resumen que la contribucioacuten relativa de entalpiacutea es el principal factor energeacutetico responsable de los cambios de solubilidad (Tabla X11)

43 Funciones termodinaacutemicas de transferencia Las funciones termodinaacutemicas de transferencia ΔHArarrB ΔSArarrB y ΔGArarrB

calculan con las ecuaciones (EcX1-X3) Los valores termodinaacutemicos de transferencia desde el disolvente maacutes polar al menos polar para el segmento agua-etanol se reflejan en las Tablas X12 y X13 Estos valores se utilizan para eliminar la influencia del soluto y considerar soacutelo la influencia de las interacciones soluto-disolvente Se ha encontrado una relacioacuten lineal con coeficientes estadiacutesticamente significativos a continuacioacuten se muestra la relacioacuten lineal empiacuterica obtenida

H2ArarrB= 043173+ 09983 Gs

ArarrB EcX4 n =9 rr= 0984

Estos datos confirman la relacioacuten lineal que se ha encontrado en ambas mezclas disolventes para el naproxeno soacutedico como tambieacuten se evidenciaba para el metamizol magneacutesico (Figura X17) Noacutetese que el signo de la pendiente es positivo (entalpiacutea) Se resume que para la mezcla acuosa ΔGArarrB es favorable en agua y 90 etanol-agua (valores negativos) Los valores de las magnitudes ΔSArarrB y ΔHArarrB son menores a cero en algunas proporciones lo cual implica que la variacioacuten de solubilidad es un proceso conducido por la entalpiacutea Estos resultados no son completamente exactos porque no tenemos calculadas experimentalmente todas las proporciones en cada mezcla por consiguiente cuando se han determinado las funciones de transferencia los caacutelculos se han hecho desde el disolvente maacutes polar al menos polar considerando que existe un salto mayor que para los principios activos anteriores En las mezclas no-acuosas (Tabla X13) la transferencia desde el medio maacutes polar al menor es un proceso conducido por la entropiacutea puesto que en todas las proporciones ΔSArarrB gt 0 e indistintamente ΔGArarrB lt 0 ΔHArarrB gt 0 oacute ΔGArarrB gt 0 ΔHArarrB

gt 0 En consecuencia como se ha explicado estas funciones de transferencia se utilizan para corroborar el efecto de la composicioacuten de codisolvente en los incrementos de solubilidad Tabla X12 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento agua-etanol del naproxeno soacutedico

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 030 -04414 -11998 -2543 -07583

030 060 5629 4861 -25758 -076799

060 080 60111 64919 16126 04807

080 09 54376 68092 46002 137156

Tabla X13 Paraacutemetros termodinaacutemicos de transferencia para el segmento etanol-acetato de etilo del naproxeno soacutedico

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 78544 88403 33065 098584

010 020 07198 09261 06918 02062

020 030 -1346 -11719 0584 017412

030 050 84782 94484 32542 097026

050 070 -96842 -71296 85682 25546

44 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea La Figura X24 muestra la relacioacuten de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea de disolucioacuten del naproxeno soacutedico Las relaciones extratermodinaacutemicas de compensacioacuten revelan un tipo de efecto lineal que deja ver que existe un soacutelo mecanismo que domina en funcioacuten de la proporcioacuten de codisolvente la entalpiacutea Se observan algunas proporciones que se desviacutean de la relacioacuten lineal general como ocurre con el agua

20 26 33 39 45 Figura X24 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea para el naproxeno soacutedico en funcioacuten del co-disolvente etanol - agua ( ) y etanol-acetato de etilo ( ) Como se ha explicado si la fase soacutelida permanece invariable en disolucioacuten las variaciones de solubilidad frente a la proporcioacuten de co-disolvente resultan del balance de las diferentes contribuciones como la solvatacioacuten hidrofoacutebica la formacioacuten de cavidades o las

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

interacciones especiacuteficas y no especiacuteficas durante el proceso de mezcla Los resultados de compensacioacuten son de una extraordinaria validez en los anaacutelisis termodinaacutemicos para mejorar el papel de los co-disolventes en el incremento de la solubilidad Existen escasas publicaciones sobre estos anaacutelisis en derivados salinos nuestro grupo de investigacioacuten ha publicado diferentes estudios a este respecto (Pentildea et al 2013) pero ninguno para este tipo de principios activos Se puede resumir indicando que existe un comportamiento general termodinaacutemico de principios activos para conocer las variaciones de solubilidad del mismo que puede ser no-lineal en cuyo caso se tiene en cuenta tanto la entalpiacutea como la entropiacutea y otro lineal donde la fuerza conducente durante el proceso de solubilidad es la entalpiacutea de disolucioacuten (Figura X24)

5 Probenecid 51 Funciones termodinaacutemicas de disolucioacuten Cambios con la composicioacuten de disolventes Las Figuras X25 - X28 presentan los resultados de Vanacutet Hoff obtenidos para el probenecid en el intervalo de temperaturas estudiado (15-35ordmC) Se realiza el caacutelculo de las entalpiacuteas de disolucioacuten con el meacutetodo de Grant et al (1984) (EcIV18) ya que algunos resultados son no lineales y Krug et al (1976ab) observaacutendose que los valores obtenidos aplicando cualquiera de los dos meacutetodos han sido muy similares Las rectas no son paralelas lo que indica que el calor de mezcla variacutea de una proporcioacuten a otra de codisolvente ya que el calor de fusioacuten es constante en todas las proporciones porque exclusivamente depende del tipo de soluto de que se trate El valor de r2 estaacute comprendido entre 098-099 y el proceso es endoteacutermico en todos los casos ya que la solubilidad aumenta con la temperatura y las pendientes son negativas en todas las mezclas estudiadas En la Tabla X14 se resumen las entalpiacuteas (ΔH2

S) de disolucioacuten del probenecid (Ec IV15) la entropiacutea (ΔS2

S) de disolucioacuten (Ec IV14) la energiacutea libre de Gibbs (ΔG2S) de

disolucioacuten (Ec VI16) asiacute como las contribuciones de entalpiacutea y de entropiacutea (Ecs IV24 -IV25)

Tabla X14 Paraacutemetros termodinaacutemicos de disolucioacuten del probenecid a 25ordmC

Etanol

ΔGS(1)

(KJmol)

ΔHS(2) (KJmol)

ΔSS(3)

(Jmol) TΔSS(4)

(KJmol)

ξH(5)

ξTS(6)

0 80196 49779 -10201 -30416 6207 3793

10 61414 31259 -10114 -30155 509 491

20 64142 35574 -95817 -28567 5546 4454

30 60947 35217 -86297 -25729 5778 4222

40 65882 41902 -80426 -23979 636 364

50 58928 38846 -67354 -20081 6592 3408

60 55045 37553 -58669 -17492 6822 3178

70 521 36396 -52672 -15704 6986 3014

80 52673 38517 -4748 -14156 7312 2688

90 44122 31213 -43299 -12909 7075 2925

100 40462 28841 -38978 -11621 7127 2873

90 38156 27039 -37285 -11116 7086 2914

80 39949 29696 -34388 -10252 7434 2566

70 3718 27404 -3279 -9776 737 263

60 30652 21357 -31175 -92949 6968 3032

50 30254 21193 -30392 -90614 7005 2995

40 23532 14936 -2883 -85956 6347 3653

30 20877 12275 -28851 -8602 588 412

20 17914 90962 -29574 -88177 5078 4922

10 17878 85456 -313 -9332 478 522

Las entalpiacuteas de disolucioacuten (ΔH2S) son endoteacutermicas en todos los casos Estos resultados

corresponden a la suma algebraica de los valores de entalpiacuteas de fusioacuten (signo positivo) y la de mezcla englobada por la entalpiacutea de formacioacuten de cavidad (signo positivo) y de las entalpiacuteas de formacioacuten de interacciones soluto-disolvente (signo negativo) El signo de ΔG2

S depende de los signos de los cambios de entalpiacutea y entropiacutea (EcIII4) asiacute cambia de positivo a negativo en el valor donde T = ΔH2

S ΔS2S Cuando ΔG2

S es positivo el proceso ocurre espontaacuteneamente lo cual se corrobora porque para el probenecid se obtiene tambieacuten ΔS2

s negativo y ΔH2S positivo (por tanto se trata de un proceso no

espontaacuteneo a ninguna temperatura) En la Figura X29 se presentan los resultados del ξH y ξTS del probenecid Seguacuten estos datos termodinaacutemicos (Tabla X14) se obtienen valores medios de 639 y 361 respectivamente que muestran un claro predominio del caraacutecter energeacutetico (entaacutelpico) sobre el organizacional En teacuterminos de interacciones intermoleculares soluto-solvente (o solvente-solvente) estos resultados se pueden interpretar como el establecimiento de un mayor nuacutemero de puentes de hidroacutegeno (soluto-solvente yo solvente-solvente) en la fase orgaacutenica con respecto a los existentes en la fase acuosa (lo cual explicariacutea la liberacioacuten de energiacutea y la reduccioacuten de entropiacutea por un mayor ordenamiento molecular) si bien tambieacuten se pueden presentar interacciones no especiacuteficas por efectos de dispersioacuten electroacutenica entre los grupos hidrocarbonados del probenecid y del etanol (fuerzas de London) una vez alcanzado el equilibrio

0102030405060708090

oacuten

0 20 40 60 80 100 80 60 40 20 0

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X29 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de disolucioacuten del probenecid en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo En resumen se puede decir que la distribucioacuten de la contribucioacuten entalpiacutea-entropiacutea en el proceso de disolucioacuten para el probenecid se observa (Figura X29) un predominio de la entalpiacutea de disolucioacuten notablemente en las regiones intermedias de polaridad y menor en los extremos En la Figura X30 se muestra la variacioacuten del calor de disolucioacuten con la proporcioacuten de codisolvente (etanol) Los valores aumentan entre el 10 y el 40 de etanol en agua Como la variacioacuten de la entalpiacutea es desfavorable el incremento de solubilidad en esta zona se debe al aumento relativo de entropiacutea (Tabla X14) A medida que continuamos antildeadiendo etanol al agua el efecto hidrofoacutebico de agua disminuye En la regioacuten rica en agua predominan las

interacciones disolvente-disolvente sobre las interacciones soluto-disolvente Sin embargo en la regioacuten rica en etanol se observa un continuo descenso del calor de disolucioacuten desde 3885 hasta 2884 kJmol lo cual indica que la entalpiacutea favorece la solubilidad y predominan las interacciones del soluto en las regiones ricas en etanol (Figura X29) de esta fraccioacuten En la mezcla etanol-acetato de etilo el aumento de concentracioacuten del codisolvente anfiproacutetico (etanol) incrementa continuamente el calor de disolucioacuten Las magnitudes de las entalpiacuteas de disolucioacuten (entre 15-30 kJmol Figura X30) son menores que las de la mezcla acuosa El cambio de pendiente se produce por debajo del pico solubilidad (Figura X29) se observa un cambio favorable de entropiacutea que controla la solubilidad mientras que en las proporciones 40-100 de etanol en acetato de etilo la entalpiacutea es el mecanismo dominante Por tanto se puede decir que tanto en la mezcla acuosa como en la no-acuosa existen dos mecanismos dominantes que son dependientes de la composicioacuten del disolvente y que estaacuten relacionados con la accioacuten codisolvente La mejora de la solubilidad es conducida por la entropiacutea en la regioacuten rica en agua y la entalpiacutea en las concentraciones altas de etanol La proporcioacuten en la que se producen los cambios de mecanismo dominante depende de la naturaleza y la polaridad del faacutermaco

0 25 50 75 100 Figura X30 Calor de disolucioacuten del probenecid en funcioacuten de la proporcioacuten en cada mezcla

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

52 Funciones termodinaacutemicas de mezcla En la Tabla X15 se muestran la entalpiacutea (ΔHM) y entropiacutea de mezcla (ΔSM) calculadas con las ecuaciones IV22 y IV23 la energiacutea libre de Gibbs de mezcla (ΔGM) con la ecuacioacuten IV9b asiacute como las contribuciones relativas de la entropiacutea y la entalpiacutea de mezcla Se observa que las entalpiacuteas de mezcla son favorables en algunas proporciones de codisolvente (valores negativos) En ellas las contribuciones exoteacutermicas de las interacciones soluto-disolvente supera a la entalpiacutea positiva de formacioacuten de cavidad Las entropiacuteas de mezcla (S2

M) son negativas (desfavorables) en todas las proporciones estudiadas y son mayores en las proporciones con mayor contenido acuoso presentan su valor maacuteximo en agua (-10209 Jmol) y miacutenimo en 40 etanol en acetato de etilo (-28892 Jmol) indicando un aumento favorable del desorden del sistema a medida que disminuye la proporcioacuten de agua en la mezcla acuosa o de etanol en la no-acuosa

Tabla X15 Funciones termodinaacutemicas de mezcla del probenecid a 25ordmC

Etanol

ΔGM(1)

(KJmol)

ΔHM(2) (KJmol)

ΔSM(3)

(Jmol) TΔSM(4)

(KJmol) ξH

(5) ξTS(6)

0 44455 14016 -10209 -30438 3153 6847 10 29119 -10566 -10121 -30175 338 9662 20 34836 62495 -95879 -28586 1794 8206 30 3097 522216 -86361 -25748 1686 8314 40 35403 11405 -80491 -23998 3222 6779 50 307003 106008 -67414 -200994 3453 6547 60 23865 63530 -58735 -17511 2662 7338 70 23595 787336 -52733 -157224 3337 6663 80 22214 803908 -47545 -14175 3619 6381 90 20121 719668 -4335 -12924 3577 6423

100 10799 -08404 -39041 -116401 673 9327 90 12235 110214 -3734 -11133 901 9099 80 93221 -09499 -34452 -10272 847 9153 70 49164 -48805 -3286 -97969 3325 6675 60 23019 -70108 -31235 -93128 4295 5705 50 -01868 -92675 -30456 -90806 5051 4949 40 -58796 -14494 -28892 -86142 6272 3728 30 -13942 -22566 -28925 -8624 7235 2765 20 -14241 -23079 -29643 -8838 7231 2769 10 -14337 -2369 -31369 -93527 717 283

0 -66859 -18253 -38797 -11567 6121 3879 (1) EcIII4 (2) EcIV22 (3) EcIV23 (4) ΔSM29815U (5) EcIV24 (6) EcIV25

La distribucioacuten en la contribucioacuten entalpiacutea-entropiacutea ξH ξTS de mezcla del probenecid (EcsIV24-IV25) sigue una distribucioacuten maacutes heterogeacutenea a diferencia de los principios activos anteriormente estudiados el probenecid muestra durante el proceso de mezcla un comportamiento maacutes antroacutepico en general aunque esta tendencia se ve revertida en regiones maacutes apolares de la mezcla solvente alcanzando su miacutenimo de contribucioacuten entroacutepica en el 30 etanol-acetato de etilo (Figura X31)

0102030405060708090

oacuten

0 20 40 60 80 100 80 60 40 20 0

Etanol

Entropiacutea

Entalpiacutea

Figura X31 Porcentaje de contribucioacuten para el fenoacutemeno de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea durante el proceso de mezcla del probenecid en mezclas agua-etanol y etanol-acetato de etilo 53 Funciones termodinaacutemicas de transferencia Las funciones termodinaacutemicas de transferencia entalpiacutea (ΔHArarrB) entropiacutea (ΔSArarrB) y energiacutea libre de Gibbs de transferencia (ΔGArarrB) se calculan a partir de las Ecs X1 X2 y X3 respectivamente Los valores termodinaacutemicos de transferencia desde el disolvente maacutes polar al menos polar en agua-etanol y etanol-acetato de etilo se reflejan en las Tabla X16 y Tabla X17 El caacutelculo de estas funciones se realiza por la diferencia de los valores de la entalpiacutea yo entropiacutea de mezcla del co-disolvente maacutes polar con respecto al menos polar

Tabla X16 Funciones termodinaacutemicas de transferencia para el segmento agua-etanol del probenecid

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 15335 -19426 -0881 -02629

010 020 -57167 20521 -53308 -15893

020 030 38652 39305 -95184 -28379

030 040 -44327 21303 -58696 -175

040 050 47031 22566 -13077 -38990

050 060 68353 52263 -86788 -25876

060 070 02691 80722 -60019 -17894

070 080 13811 05136 -51881 -15468

080 090 20931 06105 -4195 -12507

090 1 93218 -54369 -4308 -12847 ΔGArarrB=Energiacutea libre de transferencia ΔHArarrB=Entalpiacutea de transferencia ΔSArarrB= Entropiacutea de transferencia T=Temperatura

De acuerdo a los valores obtenidos el proceso de transferencia es conducido por la entalpiacutea (ΔHArarrB lt 0 ΔSArarrB lt 0) claramente en agua 70 80 y 90 de etanol en agua excepto aquellas proporciones donde ΔHArarrB

gt 0 ΔSArarrB gt 0 en las que el proceso es

conducido por la entropiacutea (proporciones 80 y 90 acetato de etilo en etanol) Tabla X17 Funciones termodinaacutemicas de transferencia para el segmento etanol-acetato de etilo del probenecid

gtPolar ltPolar

ΔGArarrB

(KJmol) ΔHArarrB

(KJmol)

ΔSArarrB

(Jmol)

TΔSArarrB

(KJmol)

0 010 -14355 15072 -17007 -0507

010 020 2913 -73061 -28876 -08609

020 030 4405 1027 -1593 -04751

030 040 2614 -61827 -16237 -04841

040 050 24888 0804 -07788 -02322

050 060 56928 42477 -15644 -04664

060 070 80623 -15203 0033 00098

070 080 02996 -01657 07177 0214

080 090 00958 08424 17261 05146

090 1 -76516 80371 74281 22147 ΔGArarrB=Energiacutea libre de transferencia ΔHArarrB=Entalpiacutea de transferencia ΔSArarrB= Entropiacutea de transferencia T=Temperatura

54 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea La Figura X32 muestra la relacioacuten extratermodinaacutemica no-lineal de compensacioacuten entalpiacutea-energiacutea libre de disolucioacuten para el probenecid

35 44 53 61 70

Figura X32 Compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea para el probenecid en la mezcla acuosa

Se considera una tendencia creciente del calor de disolucioacuten entre el 10 al 40 de etanol-agua que se explica por una mayor contribucioacuten de la entropiacutea en esa zona en comparacioacuten con el resto de proporciones La pendiente cambia de positiva a negativa en la mezcla del 40 de etanol en agua Se debe indicar que se desviacutea de esta relacioacuten paraboacutelica el agua El incremento de energiacutea libre de Gibbs se acompantildea de un aumento del calor de disolucioacuten en la regioacuten rica en etanol 50-100 (parte central de la curva) De forma que este cambio de pendiente sugiere que dos mecanismos distintos conducen al mismo resultado el aumento de solubilidad No se muestran los resultados graacuteficos de compensacioacuten obtenidos para la mezcla menos polar porque apenas se aprecia el cambio de pendiente En resumen se puede decir que el cambio de pendiente se produce en una proporcioacuten especiacutefica de las mezclas lo cual indica que la naturaleza del faacutermaco determina esa proporcioacuten de disolvente donde se producen dichos cambios de mecanismo que controlan la solubilidad

Mezcla Acuosa

Mezcla No acuosa

De los resultados anteriormente obtenidos se puede concluir que existen determinados mecanismos encargado de dirigir el proceso se solubilidad y que eacutestos distinguen diferencias para cada principio activo atendiendo a sus diversas estructuras quiacutemicas En la Tabla X18 se resumen las proporciones de codisolvente en donde se ha producido un cambio de mecanismo entroacutepico a entaacutelpico encargado del aumento o disminucioacuten de la solubilidad Como anteriormente se ha mencionado ese salto ocurre con frecuencia en proporciones de dioxano o de etanol inferiores o iguales al 50 Tabla X18 porcentaje de codisolvente donde se produce un cambio de mecanismo entalpiacutea-entropiacutea para explicar las variaciones de solubilidad

PA codisolvente

Dioxano en agua

codisolvente

Etanol en agua

codisolvente Etanol en acetato de

AcetanilidaBustamante et al 1998 50 60 -

BenzocaiacutenaPentildea et al 2006 60 50 -

FenacetinaBustamante et al 1998 Pentildea et

al 2006 40 30 -

Aacutecido saliciacutelicoPentildea et al 2006 30 30 -

IndometacinaFleming et al 2011 ND 40-50 70

Tiabendazol ND 30 -

Mebendazol ND 50 50

Metronidazol ND 40 -

CafeiacutenaBustamante et al 2002 ND 30 -

ParacetamolBustamante et al 1998 50 - -

Aacutecido mefenaacutemico ND 60 90

Aacutecido flufenaacutemico ND 50 -

Aacutecido nifluacutemicoBustamante et al 2002 ND 50 80

Aacutecido oxoliacutenico ND 90 -

Aacutecido nalidiacutexico 50 50 -

Aacutecido pipemiacutedico ND 80 50 ND- no disponible

6 Referencias bibliograacuteficas Alexander KS Laprade B Mauger JW Paruta AN Thermodynamics of aqueous solutions of parabens J Pharm Sci 1978 67(5)624-627

Bustamante P Escalera B Enthalpy and entropy contributions to the solubility of sulphamethoxypyridazine in solvent mixtures showing two solubility maxima J Pharm Pharmacol 1995 47550-555 Bustamante C Bustamante P Nonlinear enthalpy-entropy compensation for the solubility of phenacetin in dioxane-water solvent mixtures J Pharm Sci 1996 85(10)1109-1111 Bustamante P Romero S Pentildea A Escalera B Reillo A Enthalpy-Entropy compensation for the solubility of drugs in solvent mixtures Paracetamol acetanilide and nalidixic acid in dioxane-water J Pharm Sci 1998 87(12)1590-1596 Bustamante P Navarro J Romero S Escalera B Thermodynamic origin of the solubility profile of drugs showing one or two maxima against the polarity of aqueous and nonaqueous mixtures Niflumic acid and caffeine J Pharm Sci 2002 91(3)874-883

Delgado DR Vargas EF Martinez F Thermodinamic Study of Procaine HCl in some Ethanol+Water Cosolvent Mixtures J Chem Eng Data 2010 55(8)2900-2904 Grant DJW Mehdizadeh M Chow AHL Fairbrother JE Non-linear vanacutet Hoff solubility-temperature plots and their pharmaceutical interpretation Int J pharm 19841825-38 Krug RR Hunter WG Grieger RA Enthalpy-Entropy Compesation2 Separation of the chemical from the statistical effect J Phys Chem 1976 80(21)2341-2351 Krug RR Hunter WG Grieger RA Enthalpy-entropy compesation 1 Some fundamental statistical problems associated with the analysis of Vanacutet Hoff and Arrhenius data J Phys Chem 1976 80(21)2341-2351

Gantiva M Martinez F Thermodynamic analysis of the solubility of ketoprofen in some propylene glycol+water cosolvente mixtures Fluid Phase Equilib 2010 293242-250

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Mora CP Martinez F Solubility of naproxen in several organic solvents at different temperatures Fluid Phase Equilib 2007 25570-77

Pacheco DP Manrique YJ Martinez F Thermodynamic study of the solubility of ibuprofen and naproxen in some ethanol+propylene glycol mixtures Fluid Phase Equilib 2007 26223-31

Pentildea MA Reillo A Escalera B Bustamante P Solubility parameter of drugs for predicting the solubility profile type within a wide polarity range in solvent mixtures Int J Pharm 2006 321155-161

Pentildea MA Escalera B Reillo A Saacutenchez AB Bustamante P Thermodynamics of co-solvent action phenacetin salicylic acid and probenecid J Pharm Sci 2009 98 (3)1129-1135 Pentildea MA Escalera B Saacutenchez AB Reillo A Bustamante P Accioacuten co-disolvente del metamizol magneacutesico en mezclas acuosas y no acuosas Congreso Nacional Sociedad Espantildeola Farmacia Industrial y Galeacutenica Alicante 2013

Perlovich GL Kurkov SV Kinchin AN Bauer-Brandl A Thermodynamics of solutions III Comparison of the solvation of (+)-naproxen with other NSAIDS Eur J Pharm Biopharm 200457411-420

Rodriguez SJ Cristacho DM Neita PC Vargas EF Martinez F Solution Thermodynamics of Ethylhexil triazone in some Ethanol+Ethyl Acetate Mixtures J Solution Chem 2010 39 1122-1133

Ruidiaz MA Delgado DR Martinez F Marcus Y Solubility and preferential solvation of indomethacin in 14-dioxane+water solvent mixtures Fluid Phase Equilib 2010 299259-265

Schwart PA Paruta AN Solution Thermodynamics of Alkyl p-Aminobenzoates J Pharm Sci 1976 65(2)252-257

SECCIOacuteN SEXTA

CONCLUSIONES

Conclusiones

CONCLUSIONES

Conclusiones

1- Respecto al primer objetivo Se obtienen relaciones cualitativas entre el perfil de solubilidad y la polaridad del faacutermaco que permiten predecir la presencia o ausencia del maacuteximo de solubilidad en una mezcla disolvente En las curvas de solubilidad obtenidas frente al paraacutemetro de solubilidad de Hildebrand con un codisolvente comuacuten el alopurinol presenta dos maacuteximos y los restantes faacutermacos estudiados solo uno Estos resultados permiten confirmar que compuestos con paraacutemetros de solubilidad inferiores a 25 MPa12 presentaraacuten un maacuteximo de solubilidad y los compuestos con valores de paraacutemetros de solubilidad igual o mayor de 25 MPa12 dos maacuteximos de solubilidad Los derivados salinos presentan un uacutenico maacuteximo de solubilidad en la mezcla etanol-agua a diferencia de otros compuestos donde el maacuteximo se produciacutea en la mezcla acetato de etilo-etanol (regioacuten menos polar) Este comportamiento soluble en el que el descenso de la polaridad produce una disminucioacuten de la solubilidad se explica por una peacuterdida estructural del disolvente y una disminucioacuten de las interacciones soluto-disolvente 2- Respecto al segundo objetivo Independientemente del perfil de solubilidad que presenten los principios activos estudiados los modelos de prediccioacuten propuestos por Jouyban-Gharamaleki son los de eleccioacuten porque proporcionan los mejores resultados En general resultan muy satisfactorios tanto para principios activos con dos maacuteximos de solubilidad (alopurinol) como con un maacuteximo de solubilidad (probenecid) localizado en la parte menor polar o en la parte maacutes polar (derivados salinos) de la curva de solubilidad 3- Respecto al tercer objetivo Las mezclas etanol-acetato de etilo y etanol-agua no inducen a cambios de fase en los cuatro principios activos Por tanto el contacto de estas mezclas disolventes no afecta a la solubilidad ni a la actividad termodinaacutemica 4- Respecto al cuarto objetivo Los paraacutemetros de solubilidad de Hildebrand calculados por el meacutetodo teoacuterico de Fedors estaacuten proacuteximos a los obtenidos experimentalmente Sin embargo este meacutetodo no resulta adecuado para los derivados salinos debido a que la energiacutea de vaporizacioacuten y el volumen molar de los cationes sodio y magnesio no estaacuten cuantificados en este meacutetodo No obstante en ausencia de valores experimentales se puede recomendar este meacutetodo ya que solo se requiere el conocimiento de la estructura quiacutemica del faacutermaco El meacutetodo de Lin y Nash proporciona buenos resultados para todos los principios activos a excepcioacuten del naproxeno soacutedico Este meacutetodo resulta muy uacutetil y ventajoso puesto que solo se requiere la determinacioacuten experimental de la solubilidad en tres disolventes puros

Conclusiones

5- Respecto al quinto objetivo Para el alopurinol y el probebecid existen dos mecanismos dominantes entalpiacutea y entropiacutea dependientes de la composicioacuten del disolvente y relacionados con la accioacuten codisolvente de las mezclas disolventes estudiadas La proporcioacuten de la mezcla en la que se producen los cambios de mecanismo dominante depende de la naturaleza y la polaridad del faacutermaco El aumento de la solubilidad en la regioacuten rica en agua se debe a la entropiacutea y en las concentraciones altas de etanol el mecanismo responsable es la entalpiacutea Se demuestra una relacioacuten extratermodinaacutemica de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea no lineal para el alopurinol y el probebecid tanto en las mezclas acuosas como en las no acuosas Estos resultados confirman los obtenidos para otros faacutermacos en estudios precedentes que las relaciones de compensacioacuten son una caracteriacutestica general de la solubilidad de faacutermacos Para los dos derivados salinos existe un uacutenico mecanismo dominante la entalpiacutea puesto que no se observa ninguacuten cambio de pendiente en una determinada proporcioacuten de codisolvente La relacioacuten de compensacioacuten entalpiacutea-entropiacutea encontrada para estos derivados salinos es lineal en los dos tipos de mezclas disolventes acuosas y no acuosas

SECCIOacuteN SEacutePTIMA

ANEXOS

Anexo I Validacioacuten del meacutetodo

VALIDACIOacuteN DEL METOacuteDO Anexo I El objetivo de la validacioacuten del meacutetodo es demostrar que los procedimientos analiacuteticos son adecuados para la intencioacuten de su uso (FDA 2000)

1 Linealidad La linealidad del meacutetodo debe asegurar la existencia de una relacioacuten proporcional entre la sentildeal y la concentracioacuten de analito dentro de un rango (Eurachem Guide 1998) El estudio de linealidad para cada principio activo se recoge en el capiacutetulo VII seccioacuten 2221 2222 2223 y 2224 respectivamente En este estudio los coeficientes de correlacioacuten para cada recta son satisfactorios siendo en todos los casos r2 gt0997 y Tstudent lt 2 Los resultados de la linealidad se muestran en la Tabla AI1 Tabla AI4 Resultados del estudio de linealidad para el alopurinol metamizol magneacutesico naproxeno soacutedico y probenecid

ALOPURINOL METAMIZOL NAPROXENO PROBENECID

Desviacioacuten estaacutendar de la pendiente

00790 01287 01570 05280

Intervalo de confianza pendiente 95

8011plusmn0045 1984850077 19783plusmn010 31672plusmn033

Pendiente significativa (α = 005)

(n=1 k=42)=4072

(n=1k= 39)=4089

2244822

(n=1 k=33)=4143

1750634

(n=1 k=36)=411

7262101

Anaacutelisis de varianzas Fratio (α = 005)

1066841 437894 1206481 1452650

Coeficiente de correlacioacuten

0998 0997 0999 0999

Test estadiacutestico de correlacioacuten (α = 005)

(n-2=12)=217

104389132

(n-2=11)=220

662495283

(n-2=9)=2262

113349649

(n-2=10)=222

119481021

Cuanto menor es el valor de la desviacioacuten estaacutendar de la pendiente mejor linealidad En nuestro caso encontramos miacutenimos valores de desviacioacuten estaacutendar para todos los principios activos El test de pendiente significativa para n-2 grados de libertad indica claramente la existencia de significancia para la pendiente pues el valor de TF calculado resulta muy superior al tabulado (Bolton 1984) por tanto el valor de la pendiente se encuentra muy lejano de cero habiendo regresioacuten El anaacutelisis de varianzas no muestra errores significativos entre varianzas para un intervalo de confianza del 5 El test estadiacutestico de correlacioacuten para n-2 grados de libertad y α=005 se realiza comparando el valor de tregresioacuten calculado y ttabulado (Armintage y Berry 1997) siendo en todos los casos tregresioacuten gt ttabulado por lo que se rechaza la hipoacutetesis nula es decir que la probabilidad de no correlacioacuten entre X e Y no es significativa Estos valores estadiacutesticos determinan la linealidad de la recta lo que demuestran la correlacioacuten existente entre la sentildeal del detector y la concentracioacuten de analito dentro de los intervalos de concentracioacuten estudiados y da un criterio de aceptacioacuten positivo para las cuatro rectas (GVMA)

2 Precisioacuten La precisioacuten expresa la cercaniacutea o grado de dispersioacuten entre las diferentes mediciones de una serie de muestras homogeacuteneas bajo unas condiciones establecidas La precisioacuten establece los errores aleatorios y aunque puede establecerse a varios niveles la precisioacuten se expresa a partir de los estudios de repetibilidad y reproducibilidad (BPL 2001) 21 Repetibilidad

Se considera la precisioacuten obtenida por el meacutetodo cuando este se desarrolla en un intervalo corto de tiempo (mismo diacutea) bajo las mismas condiciones con la misma muestra mismo analista y mismo equipo Para la determinacioacuten de la precisioacuten analizamos la desviacioacuten estaacutendar (DE) y el coeficiente de variacioacuten (CV) es decir la incertidumbre en la estimacioacuten media o error aleatorio de las diferentes mediciones de absorbancia Se preparan para ello tres concentraciones diferentes de analito y en cada concentracioacuten seis repeticiones para cada una de las concentraciones a partir de pesadas distintas (ICH Q2B 1996) Para todos los casos el coeficiente de variacioacuten fue inferior al 5 luego se considera que el meacutetodo tiene buena repetibilidad Los resultados de la precisioacuten para los cuatro principios activos se reflejan en las Tablas AI2 - AI5 Tabla AI5 Resultados de la repetibilidad del alopurinol

CONCENTRACIOacuteN TEOacuteRICA (microGML)

1 0239 0477 0890

2 0262 0526 0892

3 0264 0479 0901

4 0247 0508 0907

5 0266 0492 0916

6 0261 0537 0935

DE 00108 00248 00168

CV 425 493 185

Tabla AI6 Resultados de la repetibilidad del metamizol magneacutesico

3 10 20

1 0152 0511 0985

2 0161 0537 0986

3 0164 0548 0977

4 0166 0486 0955

5 0151 0531 0995

6 0158 0516 0961

DE 00062 00221 00155

CV 39 423 159

Tabla AI7 Resultados de la repetibilidad del naproxeno soacutedico

5 115 18

1 0276 0575 0931

2 0256 0567 0940

3 0252 0581 0945

4 0256 0567 0950

5 0257 0593 0920

6 0250 0608 0910

DE 00093 00161 00153

CV 36 276 165

TablaAI8 Resultados de repetibilidad del probenecid

55 14 26

1 0180 0438 0808

2 0178 0438 0867

3 0184 0458 0814

4 0184 0469 0824

5 0182 0453 0822

6 0181 0449 0819

DE 00023 0012 0021

CV 129 266 255

Para que la repetibilidad del meacutetodo sea considerada aceptable la desviacioacuten estaacutendar debe encontrarse por debajo del 2 (GVMA)

22 Reproducibilidad La reproducibilidad se define como la precisioacuten obtenida en los ensayos realizados sobre una misma muestra homogeacutenea en distintos diacuteas equipos y analistas (Romero 2001 BPL 2001) Al igual que en la repetibilidad los paraacutemetros estadiacutesticos utilizados seraacuten la DE y el CV Para este estudio se preparan seis repeticiones de una concentracioacuten de analito conocida en seis pesadas diferentes y se mide su sentildeal en distintos equipos y diacuteas Los resultados para los cuatro principios activos se han mostrado en las Tablas AI6 - AI9

Tabla AI9 Resultados de reproducibilidad para el alopurinol

EQUIPO 1 EQUIPO 2 CONC TEORICA 4 microGML

DIA 1 DIA 2 DIA 1 DIA 2

1 0477 0537 0551 0509

2 0526 0486 0525 0539

3 0479 0514 0499 0539

4 0508 0515 0515 0511

5 0492 0532 0505 0506

6 0537 0483 0484 0519

DE 00251 0019

CV 497 367

A continuacioacuten se muestran los resultados para el anaacutelisis de la reproducibilidad del alopurinol

ALOPURINOL Promedio 0511

Varianza interdiacutea 00004 Varianza entre equipos 00004 Coeficiente de variacioacuten

interdiacutea 432

Coeficiente de variacioacuten entre equipos

Homogeneidad de varianzas(α = 005)

(n=6 k-1=3)=0707

Tabla AI7 Resultados de reproducibilidad para el metamizol magneacutesico

1 0511 0524 0529 0567

2 0537 0505 0565 0562

3 0548 0519 0513 0555

4 0486 0522 0568 0564

5 0531 0511 0548 0569

6 0516 0515 0556 0564

DE 00159 00173

CV 306 312

A continuacioacuten se muestran los resultados para el anaacutelisis de la reproducibilidad del metamizol magneacutesico

METAMIZOL MAGNEacuteSICO

Promedio 0536 Varianza interdiacutea 00002

Varianza entre equipos 00006 Coeficiente de variacioacuten

interdiacutea 309

(n=6 k-1=3)=0707

Tabla AI8 Resultados de reproducibilidad para el naproxeno soacutedico

1 0575 0616 0558 0575

2 0567 0609 0553 0562

3 0581 0619 0554 0557

4 0567 0614 0572 0575

5 0593 0541 0578 0560

6 0608 0620 0533 0610

DE 002589 001876

CV 437 331

A continuacioacuten se muestran los resultados para el anaacutelisis de la reproducibilidad del naproxeno soacutedico

NAPROXENO SOacuteDICO Promedio 0579

interdiacutea 384

(n=6 k-1=3)=0707

Tabla AI9 Resultados de reproducibilidad para el probenecid

1 0438 0432 0437 0437

2 0438 0416 0425 0413

3 0458 043 0475 0444

4 0469 0422 0425 0461

5 0453 0416 0456 0431

6 0449 0414 0464 0418

DE 0018 00197

CV 413 447

A continuacioacuten se muestran los resultados para el anaacutelisis de la reproducibilidad del probenecid

PROBENECID Promedio 0438

interdiacutea 429

(n=6 k-1=3)=0707

03254 Los resultados estadiacutesticos del estudio de reproducibilidad muestran excelentes resultados En todos los casos los coeficientes de variacioacuten CV tanto los referidos a la variabilidad interdiacutea como los referidos a la variabilidad entre equipos son inferiores al 5 La prueba de homogeneidad de varianzas o Test de Cochran (Cochran 1941 1956) no muestra diferencias significativas entre las varianzas dado que el valor de Cexp es menor que el valor de Ctab (Armintage y Berry 1997) y se rechaza la hipoacutetesis alternativa por la que existen diferencias significativas entre las varianzas siendo por tanto los datos homogeacuteneos Para propoacutesitos de detectar grandes desviaciones del supuesto de homogeneidad de varianza en muchos casos praacutecticos son recomendables las pruebas de Cochran

3 Exactitud La exactitud revela la aptitud del meacutetodo para discriminar entre los valores obtenidos y los valores reales o aceptados La exactitud muestra la cercaniacutea de los valores obtenidos al valor real (Eurachem Guide 1998) y es indicativa del error sistemaacutetico o de la tendencia a eacutel por lo tanto la exactitud depende de los errores sistemaacuteticos que intervienen en la medicioacuten revelando la proximidad de una medida al verdadero valor y en consecuencia la validez de la medida (Saacutenchez 2005) Para el estudio de la exactitud se tomaraacute como referencia el protocolo para la determinacioacuten de la precisioacuten es decir se prepara una bateriacutea de muestras de tres concentraciones conocidas de analito y seis repeticiones para cada concentracioacuten (ICH Q2B 1996) y se comparan con los valores determinados por el meacutetodo calculando el porcentaje de recuperacioacuten para cada determinacioacuten El valor experimental se calcula a traveacutes de las ecuaciones de la recta determinadas en el capitulo VII de esta Memoria El porcentaje de recuperacioacuten ( R) obtenido refleja la exactitud del meacutetodo Este porcentaje se obtiene a traveacutes de la ecuacioacuten A1 (Eurachem Guide 1998)

EcA1 Dichos porcentajes de recuperacioacuten se muestran para los cuatro principios activos en las Tablas AI10 - AI13

Tabla AI10 Porcentajes de recuperacioacuten para el alopurinol CONC TEOacuteRICA

(microGML) ABSORBANCIA

CONC OBTENIDA (microGML)

0239 189 9454 0262 20751 10376 0264 20912 10456 0247 19542 9775 0266 21072 10536

0261 20671 10335 0477 37975 9493 0526 41901 10475 0479 38136 9534 0508 40459 10114 0492 39177 9794

0537 42782 10695 0890 71062 10152 0892 71222 10174 0901 71944 10277 0907 72425 10346 0916 73145 10449

0935 74667 10666

El resumen de los resultados estadiacutesticos de exactitud para el alopurinol se muestran a continuacioacuten

ALOPURINOL Valor medio porcentaje

recuperacioacuten 10172

Desviacioacuten estaacutendar 398 Coeficiente de variacioacuten 391 Intervalo de confianza

95 [9974-10370]

Porcentaje T de student (α = 005)

(n=18)=1734

(n=6 k-1=2)=0877

Tabla AI11 Porcentajes de recuperacioacuten para el metamizol magneacutesico CONC TEOacuteRICA

0152 29774 9925 0161 31561 1052 0164 32156 10718 0166 32553 10851 0151 29576 9858

0158 30965 10322 0511 10103 10103 0537 10619 10619 0548 10837 10837 0486 96068 9607 0531 105 105

0516 102 10202 0985 19511 9755 0986 19531 9765 0977 193525 9676 0955 18916 9458 0995 1971 9855

0961 19035 9517

El resumen de los resultados estadiacutesticos de exactitud para el metamizol magneacutesico se muestran a continuacioacuten

Valor medio porcentaje recuperacioacuten

Desviacioacuten estaacutendar 467

Coeficiente de variacioacuten461

Intervalo de confianza

95 [9883-10348]

(n=18)=1734

(n=6 k-1=2)=0877

Tabla AI12 Porcentajes de recuperacioacuten para el naproxeno soacutedico CONC TEOacuteRICA

0276 53756 10751 0256 498 996 0252 49 9801 0256 498 996 0257 4999 9999

0250 48612 9722 0575 11291 9818 0567 111325 968 0581 114095 9921 0567 111326 9680 0593 11647 10127

0608 119437 10386 0931 183337 10185 0940 185118 10284 0945 186107 10339 0950 1871 10394 0920 181161 10064

0910 179183 9954

El resumen de los resultados estadiacutesticos de exactitud para el naproxeno soacutedico magneacutesico se muestran a continuacioacuten

NAPROXENO SOacuteDICO Valor medio porcentaje

95 [9913-10201]

(n=18)=1734

(n=6 k-1=2)=0877

Tabla AI13 Porcentajes de recuperacioacuten para el probenecid CONC TEOacuteRICA

0180 54351 9882 0178 53717 10573 0184 55617 10112 0184 55617 10112 0182 54984 9997

0181 54667 9939 0438 13606 9719 0438 13606 9719 0458 1424 10171 0469 14588 1042 0453 14081 10058

0449 13955 9967 0808 25325 974 0867 27194 10459 0814 25515 9813 0824 25832 9935 0822 257686 9911

0819 256736 9874

El resumen de los resultados estadiacutesticos de exactitud para el probenecid se muestran a continuacioacuten

PROBENECID Valor medio porcentaje

Coeficiente de variacioacuten 25 Intervalo de confianza

95 [9897-10147]

(n=18)=1734

-157752167

(n=6 k-1=2)=0877

El coeficiente de variacioacuten calculado para los porcentajes de recuperacioacuten resulta de cada una de las sustancias activas resulta menor del 5 El intervalo de de confianza oscila entre 9883 y 10370 incluyendo el 100 dentro de su intervalo para todos caso El caacutelculo de la Tstudent del porcentaje medio (Texp= ((100-valor medio)CV) n) indica que el valor medio no difiere significativamente del de referencia dado que Texplt Ttab La prueba de homogeneidad de varianzas o Test de Cochram indica que las varianzas de los distintos

grupos (para tres concentraciones distintas y seis repeticiones de cada concentracioacuten) son homogeacuteneas ya que Cexp lt Ctab (Armintage y Berry 1997) para todos los casos y se acepta la hipoacutetesis nula por la que no hay diferencia significativa entre los valores de las varianzas

4 Selectividad (Especificidad) La selectividad se puede definir como la habilidad del meacutetodo para medir exacta y especiacuteficamente el analito en presencia de otros componentes que pudieran estar presentes tales como impurezas productos de degradacioacuten o excipientes(Romero2001) Para la medida de la selectividad se compran los resultados del anaacutelisis de las muestras con la medida de las muestras en presencia de estas sustancias relacionadas En nuestro caso se compara la sentildeal obtenida del etanol 96ordm el cuaacutel se utiliza como blanco y una aliacutecuota de una disolucioacuten saturada diluida en etanol 96ordm obtenieacutendose como resultado la no interferencia de la sentildeal del etanol 96ordm respecto a la muestra

5 Referencias bibliograacuteficas Analytical Procedures and Method Validation FDA Guidance 2000 Armintage P Berry G Estadiacutestica para la investigacioacuten Biomeacutedica Tercera Edicioacuten Ed Harcourt Brace 1997 Cochran WG The distribution of the largest of a set of estimated variances as a fraction of their total Ann Hum Genet 1941 11(1)42-57 Cochran WG Some methods for strengthening the common χ2 test Biometrics1956 10417-451 BPL Buenas Praacutecticas de Laboratorio en el anaacutelisis de niveles de faacutermacos y sus metabolitos en especimenes bioloacutegicos 2001 GVMA Guiacutea de validacioacuten de meacutetodos analiacuteticos Ministerio de Sanidad Romero S Prediccioacuten de la solubilidad de antiinflamatorios y antibacterianos en mezclas y mecanismo de la accioacuten cosolvente Tesis doctoral 2001 Universidad de Alcalaacute de Henares Saacutenchez AB Estabilidad de metoclopramida y haloperidol en mezcla para infusioacuten subcutaacutenea DEA 2005 Universidad Complutense de Madrid Bolton S Pharmaceutical Statistics Practical and Clinical Applications Drugs and the pharmaceutical SciencesVol 25 Ed Marcel Dekker 1984 The Fitness for Purpose of Analytical Methods Eurachem Guide 1998 Validation for Analytical Procedures Methodology ICH Q2B 1996

SIMBOLOGIacuteA Y ABREVIATURAS Anexo II

Anexo II Simbologiacutea y abreviaturas

1 Abreviaturas y Acroacutenimos

AINE AntiInflamatorios no esteroideos Abs Absorbancia Au-AuPd Par Oro-Oro-Platino Cal Calculado Cte Constante Conc Concentracioacuten COSMO SAC COnductor-like a Screening MOdel Segment

Activity Coefficient (Modelo de seleccioacuten del conductor seguacuten el coeficiente de actividad)

COX Ciclooxigenasa CV Coeficiente de variacioacuten DDD Dosis diaria definida DE Desviacioacuten estaacutendar DNA Desoxyribonucleic acid (Acido

desoxiribonucleico) DMA Dinamomechanic Analysis (Anaacutelisis

Dinamomecaacutenico) DSC Diferencial Scanning Calorimetry (Calorimetriacutea

diferencial de barrido) DTASDTA Diferencial Thermic Analysis (Anaacutelisis teacutermico

diferencial) Ec Ecuacioacuten EtOH Etanol EEUU Estados Unidos Hex Hexano HPLC High Performance Liquid chromatography

(Cromatografiacutea liacutequida de alta resolucioacuten) IR Infrarojo KF Karl Fisher LADME Proceso liberacioacuten absorcioacuten distribucioacuten

metabolismo y eliminacioacuten NRTL SAC Nonrandom Two liquid Segment Activity

Coefficient (Modelo de dos liacutequidos no aleatorios seguacuten el coeficiente de actividad)

NSCC Number cruncher statistical systems (sistema estadiacutestico escrutador de nuacutemeros)

PA Principio activo PM Peso Molecular RD Requerimiento dieleacutectrico RFE Real Farmacopea Espantildeola RMSE Root-mean Square deviation (desviacioacuten media

de raiacutez cuadrada) SEM Scanning Electron Microscopy (Microscopia

electroacutenica de barrido) TGA Thermogravimetric analysis (Anaacutelisis

termogravimetrico)

TMA Thermomechanic analysis (Anaacutelisis termomecanico)

TOA Thermo-optic analysis (anaacutelisis Termo-oacuteptico) UNIFAC UNIversal Funcional Activity Coeficient

(Modelo Funcional universal del coeficiente de actividad)

UNIQUAC UNIversal QUAsi Chemical (Modelo Universal Cuasi quiacutemico)

UV Ultravioleta

2 Siacutembolos

A AbsorbanciaConstante modelo Williams

(Williams y Amidon 1984) Atilde Absorbancia media B Constante interacciones solutodisolvente

modelo Bustamante (Bustamante et al1993) Bn Constante para el componente n del modelo

Jouyban (Jouyban1997) C Concentracioacuten Co Concentracioacuten de soluto en octanol Ca Concentracioacuten de soluto en agua E Energiacutea cohesiva molar E Variacioacuten de la energiacutea cohesiva molar Ed Energiacutea cohesiva molar de dispersioacuten Ep Energiacutea cohesiva molar polar Eh Energiacutea cohesiva molar de enlaces de

hidroacutegeno F(x) Funcioacuten F F de Fisher (paraacutemetro estadiacutestico) Fd Contribucioacuten grupal fuerzas de dispersioacuten Fp Contribucioacuten grupal enlaces polares G Energiacutea libre de Gibbs ∆G Variacioacuten de la energiacutea libre de Gibbs ∆GF Variacioacuten de la energiacutea libre de Gibbs de fusioacuten∆GM Variacioacuten de la energiacutea libre de Gibbs de

mezcla ∆GS Variacioacuten de la energiacutea libre de Gibbs de

disolucioacuten ΔGArarrB Variacioacuten de la energiacutea libre de Gibbs de

transferencia ∆GT Variacioacuten de la energiacutea libre de Gibbs de total ΔGS-D Variacioacuten de la energiacutea libre de interaccioacuten

soluto-disolvente ΔGsist Variacioacuten de la energiacutea libre del sistema ΔGThm

Variacioacuten de la energiacutea libre a partir de la temperatura harmoacutenica media (Krug et al 1976a y b)

∆GiS Variacioacuten de la energiacutea libre de solvatacioacuten del solvente (Lin y Sandler 2002)

∆Gii Variacioacuten de la energiacutea libre de solvatacioacuten del soluto (Lin y Sandler 2002)

H Entalpiacutea ∆H Variacioacuten de la entalpiacutea ∆HS Variacioacuten de la entalpiacutea de disolucioacuten ∆HF Variacioacuten de la entalpiacutea de fusioacuten

∆HM Variacioacuten de la entalpiacutea de mezcla ΔHArarrB Variacioacuten de la entalpiacutea de transferencia ∆HT Variacioacuten de la entalpiacutea total ΔHS-D Variacioacuten de la entalpiacutea de interaccioacuten soluto-

disolvente ΔHVDW+AB Variacioacuten de la entalpiacutea de interaccioacuten soluto-

disolvente (Van der Waals y acido-base Lewis)ΔHH Variacioacuten de la entalpiacutea de interaccioacuten soluto-

disolvente (enlaces de hidrogeno) ∆Hcav Variacioacuten de la entalpiacutea de formacioacuten de

cavidades ΔHsist Variacioacuten de la entalpiacutea del sistema ΔHsist Variacioacuten de la entalpiacutea del sistema ∆h Variacioacuten de la entalpiacutea por unidad de masa ∆hd Variacioacuten de la entalpiacutea especifica de

deshidratacioacuten ∆hv Variacioacuten de la entalpiacutea especifica de

evaporacioacuten (del agua) J Constante para el componente n del modelo de

Jouyban (Jouyban et al 2002) K Constante K Constante de ionizacioacuten Ka Constante de ionizacioacuten aacutecida Kb Constante de ionizacioacuten baacutesica Kow Coeficiente de reparto octanolagua Kps Constante de solubilidadproducto de

solubilidad log Logaritmo decimal Ln Logaritmo neperiano M MolaridadPeso molecular Ms Peso molar del soluto Mw Peso molar del agua m Molalidad n nuacutemero de muestracomponente P PresioacutenPatroacutenPeso P0 Patroacuten blanco pH Indicador aacutecidobase pKa Indicador disociacioacuten aacutecida pKb Indicador disociacioacuten baacutesica pKw Indicador disociacioacuten del agua R Constante de los gases (83143 KJmol)

r2 Coeficiente de correlacioacuten (paraacutemetro estadiacutestico)

S Entropiacuteasolubilidad SM Solubilidad de la mezcla (Machatha 2004) ∆S Variacioacuten de la entropiacutea ∆SS Variacioacuten de la entropiacutea de disolucioacuten ∆SF Variacioacuten de la entropiacutea de fusioacuten

∆SM Variacioacuten de la entropiacutea de mezcla ΔSS-D Variacioacuten de la entropiacutea de interaccioacuten soluto-

disolvente ΔSArarrB Variacioacuten de la entropiacutea de transferencia Sd Desviacioacuten estaacutendar (paraacutemetro estadiacutestico) T Temperatura Ta Temperatura Tc Temperatura evento teacutermico TF Temperatura de fusioacuten Thm Temperatura harmoacutenica media (Krug et al

1976a y b) T0 Temperatura inicial Tm Temperatura media (Abrams et Prausnitz

1975) Td Temperatura de deshidratacioacuten Tg Temperatura de transicioacuten viacutetrea Tstudent T de student (paraacutemetro estadiacutestico) U Energiacutea internaenergiacutea molar de vaporizacioacuten Uh Contribucioacuten grupal de los enlaces de

hidroacutegeno ∆U Variacioacuten de la energiacutea internaenergiacutea molar

de vaporizacioacuten V Volumen molar ∆V Variacioacuten del volumen molar V2 Volumen molar del soluto W Constante interacciones solutodisolvente

modelo Martin (Martin et al 1979) WF Constante interacciones solutodisolvente en

fuerzas de Van der Waals X Fraccioacuten molarSolubilidad X2 Fraccioacuten molarSolubilidad del soluto Xi Solubilidad ideal Xi

2 Solubilidad ideal del soluto Xi

SAT Solubilidad del componente i a saturacioacuten Coeficiente de actividad ℇ Constante dieleacutectrica Paraacutemetro de solubilidad δ1 Paraacutemetro de solubilidad del disolvente δ2 Paraacutemetro de solubilidad del soluto δT Paraacutemetro de solubilidad total δd Paraacutemetro de solubilidad de dispersioacuten δp Paraacutemetro de solubilidad polar

δh Paraacutemetro de solubilidad de enlace de hidroacutegeno

δo Paraacutemetro de solubilidad de orientacioacuten δin Paraacutemetro de solubilidad dipolo inducido δna Paraacutemetro de solubilidad aacutecido del

componente n δnb Paraacutemetro de solubilidad baacutesico del

componente n δna δmb Paraacutemetro de solubilidad aacutecidobaacutesico del

componente mn ξH Contribucioacuten entalpiacutea

ξTS Contribucioacuten entropiacutea

parte centesimal sum Sumatorio

Γ Tensioacuten superficial Contribucioacuten combinatoria al coeficiente de

actividad (Fredenslund et al 1975)

Contribucioacuten residual al coeficiente de actividad (Fredenslund et al 1975)

γiSAT Contribucioacuten a concentracioacuten saturada del

coeficiente de actividad del componente i (Fredenslund 1975)

γiS Coeficiente de actividad para el soluto (Lin y Sandler 2002)

γiSSG Contribucioacuten del coeficiente de actividad por

formacioacuten de cavidades (Lin y Sandler 2002) Ρ Densidad 2 densidad media del soluto Λ Longitud de onda λmax Longitud de onda maacutexima φ Fraccioacuten de volumen Φ1 Fraccioacuten de volumen del disolvente φp Solubilidad en concentraciones

aditivasFraccioacuten de volumen Μ Momento bipolar ẑn Fraccioacuten de volumen para el componente n qn Volumen molar para el componente n ƒn Fraccioacuten de volumen del modelo Jouyban para

el componente n (Jouyban 1997 Jouyban et al 1999)

Ε Energiacutea interaccioacuten soluto disolventeabsortividad molar

ℰvdw Energiacutea total de Van der Waals

ℰdis Energiacutea de distribucioacuten de Van der Waals

ℰor Energiacutea de orientacioacuten de Van der Waals

ℰind Energiacutea de induccioacuten de Van der Waals

3 Unidades de medida

cal Caloriacutea ordmC grados Celsius cm centiacutemetros cm3 centiacutemetro cuacutebico (equivalencia en volumen) cm-1 centiacutemetro entre segundo g gramos J Julio kcal Kilocaloriacuteas kJ Kilojulios K Kelvin l litros mg miligramos ml mililitros min minutos mol Moles MPa Megapascal nm Nanoacutemetros ppm parte por milloacuten l Microlitros

g Microgramos microm Microacutemetros

4 Referencias bilbiograacuteficas

Abrams DS y Prausnitz JM Statistical thermodynamics of liquid mixtures A new expression for the excess Gibbs Energy of partly or completely miscible systems AIChE J 1975 21(1)116-128 Bustamante P Escalera B Martin A Selleacutes E A modification of the extended Hildebrand Approach to predict the solubility of structurally related drugs in solvent mixtures J Pharm Pharmacol 1993 45253-257 Fredenslund AAGE Jones RL Prausnitz JM Group-Contribution estimation of activity coefficients in nonideal liquid mixtures AIChE J 197521(6)1086-1099 Jouyban-Gharamaleki A Chameleonic effect and some models for predicting drug solubility in solvents mixtures Chem Pharm Bull 1997 45(8)1383-1384 Jouyban-Gharamaleki A Valaee L Barzegar-Jalali M Clark BJ Acree Jr WE Comparison of various cosolvency models for calculating solute solubility in waterndashcosolvent mixtures Int J Pharm 1999 177 (1) 93-101 Jouyban A Romero S Chan HK Clark BJ Bustamante P A cosolvency model to predict solubility of drugs al several temperatures from a limited number of solubility measurements Chem Pharm Bull 2002 50(5)594-599

Krug RR Hunter WG Grieger RA Enthalpy-entropy compesation1 Some fundamental statistical problems associated with the analysis of vanacutet Hoff and Arrhenius data J Phys Chem 1976a 80(21)2341-2351

Krug RR Hunter WG Grieger RA Enthalpy-entropy compesation2 Separation of the chemical from the statistical effect J Phys Chem 1976b 80(21)2341-2351 Lin ST Sandler SI A Priori phase equilibrium prediction from a segment contribution solvation model Ind Eng Chem Res 200241(5)899-913 Machatha SG Bustamante P Yalkowsky SH Deviation from linearity of drug solubility in ethanolwater mixtures Int J Pharm 2004283 83-88 Martin A Newburger J Adjei A New solubility equation J Pharm Sci 197968(10)487-488 Williams NA Amidon GL Excess free energy approach to the estimation of solubility in mixed solvent systems II ethanol-water mixtures J Pharm Sci 198473(1) 14-18

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