EVROPSKE SMERNICE ZA DIJAGNOZU, TERAPIJU I NADZOR … · stojanja da se poboljša prevencija, dijagnoza i lečenje visokog KP kod dece i omladine. Primarni cilj Preporuka jeste da

90

95

Udruženje pedijatara Srbije

EVROPSKE SMERNICE ZADIJAGNOZU, TERAPIJU INADZOR VISOKOGKRVNOG PRITISKA KOD DECE I ADOLESCENATA

PriredioProf. dr Radovan Bogdanović

Beograd, 2017.

Izradu elektronskog izdanjaove publikacije omogućila je


EVROPSKE SMERNICE ZADIJAGNOZU, TERAPIJU I NADZOR

VISOKOG KRVNOG PRITISKAKOD DECE I ADOLESCENATA


Beograd2017.

SMERNICE ZA DIJAGNOZU, TERAPIJU I NADZORVISOKOG KRVNOG PRITISKA KOD DECE I ADOLESCENATA

2016

Naslov originala2016 EUROPEAN SOCIETY OF HYPERTENSION GUIDELINES

FOR THE MANAGEMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, Dominiczak A, Erdine S, Hirth A, Invitti C, Litwin M, Mancia G, Pall D, Rascher W, Redon J,

Schaefer F, Seeman T, Sinha M, Stabouli S, Webb NJ, Wühl E, Zanchetti A. J Hypertens 2016;34:1887-920.

Preveo i uredioProf. dr Radovan Bogdanović

IzdavačUdruženje pedijatara Srbijewww.udruzenjepedijatara.rs

Mesto izdavanjaBeograd

Godina izdavanja2017.

Priprema rukopisaBrankica Krsmanović

Grafička obradaAtelje, Beogradwww.atelje.rs

SnimanjeUdruženje pedijatara Srbije

Tiraž100 komada

ISBN 978-86-85527-21-0

9 788685 527210

3

Predgovor

Hipertenzija je zdravstveni problem od ogromnog nacionalnog značaja. Ona je jedan od glavnih faktora rizika za nastanak ateroskleroze i posledične kardiovaskularne, cere-brovaskularne i bubrežne bolesti, koje su vodeći ili među vodećim uzrocima morbiditeta i mortaliteta kako u našoj, tako i u većini razvijenih i u mnogim zemljama u razvoju.

Epidemiologija HTN1 kod dece i adolescenata znatno je promenjena u poslednjih nekoli-ko decenija. Ranije gledište da je HTN kod dece i adolescenata relativno retka i najčešće pro-uzrokovana oboljenjima bubrega, kao i orijentacija ka otkrivanju i lečenju sekundarne HTN, zamenjeni su shvatanjem da merenje KP treba da bude sastavni deo stalnog zdravstvenog nadzora. Primena ovog principa dovela je do saznanja da je blaga ili umerena asimptomska HTN mnogo češća nego što se ranije mislilo. Sasvim je izvesno da je prevalencija HTN kod dece i adolescenata u porastu i da je primarna ili esencijalna HTN najčešći oblik HTN u ovim populacionim grupama, kako u razvijenim tako i u mnogim zemljama u razvoju. Povećanje prevalencije primarne HTN u tesnoj je vezi s povećanjem prevalencije gojaznosti u popula-ciji dece i adolescenata. Osim što je značajan faktor rizika za pojavu ateroskleroze i njenih kliničkih manifestacija kod odraslih osoba, primarna HTN već u detinjstvu i adolescenciji može da dovede do oštećenja ciljnih organa. Prvenstveni cilj pedijatara i drugih lekara koji brinu o zdravlju dece i adolescenata jeste da prepoznaju decu i adolescente koji su u riziku za hipertenziju ili je već imaju i da blagovremeno preduzmu preventivne i terapijske mere.

Definicije i normalnog i povećanog KP kod dece i adolescenata su epidemiološkog karaktera i zasnovane su na distribuciji vrednosti KP kod zdrave dece. Već oko tri dece-nije publikacije Nacionalnog instituta za zdravlje SAD su širom sveta najčešće korišćeni izvor informacija o KP kod dece i one obezbeđuju statističku definiciju normalnog i povišenog KP. Poslednji u nizu, Četvrti izveštaj o dijagnozi, evaluaciji i terapiji visokog KP kod dece i adolescenata iz 2004. godine doneo je niz novina (1). Tim povodom, u februaru 2005. godine, pedijatrima i svima zainteresovanim stavili smo na raspolaganje Smernice za dijagnozu, ispitivanje i lečenje visokog krvnog pritiska kod dece i adolesce-nata, zasnovane na ovom Izveštaju, a u uvodu smo izrazili očekivanja da će nam uskoro biti na raspolaganju i smernice za evropski region (2).

S ciljem da se na način adekvatan onom kako je to učinjeno za odrasle, izdavanjem Smernica za prevenciju, dijagnozu i lečenje hipertenzije (3), Evropsko društvo za hi-pertenziju oformilo je radnu grupu koja je pripremila i 2009. godine objavila Preporu-ke za prevenciju, dijagnozu i lečenje visokog krvnog pritiska kod dece i adolescenata (4). S ozbirom da za ovu populaciju, za razliku od populacije odraslih, nije bilo mo-guće doneti smernice zasnovane na dokazima najveće jačine, Preporuke su zasnovane na raspoloživim naučnim saznanjima i kliničkom iskustvu i predstavljaju konsenzus

1 Spisak skraćenica je na str. 5-6

4 SMERNICE ZA DIJAGNOZU, TERAPIJU I NADZOR VISOKOG KRVNOG PRITISKA KOD DECE I ADOLESCENATA - 2016

eksperata, članova radne grupe. Uprkos činjenici da su smernice za HTN kod dece i adolescenata zasnovane samo na ovim elementima a ne i na jačim dokazima, ne bi bilo etički ispravno da se ovaj važan socio-medicinski problem zapostavi u očekivanju no-vih naučnih saznanja. Jedan od ciljeva Preporuka bio je da se ukaže na ogroman teret HTN u populaciji mladih i da se podstaknu kreatori javno-zdravstvene politike na na-stojanja da se poboljša prevencija, dijagnoza i lečenje visokog KP kod dece i omladine. Primarni cilj Preporuka jeste da budu praktična strategija za dijagnozu i lečenje HTN kod dece i adolescenata.

Ubrzo po njihovom objavljivanju, Preporuke su bile dostupne i našim pedijatrima i stručnoj javnosti uopšte, dopunjene nekim za praksu korisnim prilozima koji su preu-zeti iz drugih izvora (5).

U međuvremenu, u narednih sedam godina, nakupila su se brojna naučna saznanja o ovoj temi pa je postalo neophodno da se Preporuke iz 2009. godine modifikuju i prošire. Grupa eksperata u ovoj oblasti, imenovana od strane Evropskog društva za hipertenzi-ju, pripremila je i konsenzusom usvojila ove Smernice, za koje smatra da predstavljaju sadašnja saznanja (“state of the art”) u ovoj oblasti (6). Smernice su znatno obimnije od Preporuka iz 2009. godine i obuhvataju sve relevantne aspekte problema i za svaki nivo zdravstvene zaštite. Kao referentne, zadržane su vrednosti KP preuzete iz istog izvora (1), uz izraženo očekivanje da će u narednim smernicama na raspolaganju biti referentne vrednosti KP zasnovane na vrednostima KP u populaciji dece i adolescenata iz Evrope.

Sledeći preporuku o implementaciji Smernica (6), bili smo pred obimnijim i težim zadatkom nego pre sedam godina. Izbegavajući rizik da se sažimanjem teksta izgubi od autentičnosti i da se na taj način otvori mogućnost za različitita tumačenja i primenu, odlučili smo se za prevod teksta, uz neizbežna, ali neznatna, prilagođavanja. Osim toga, zadržali smo neke priloge iz prethodne publikacije (5), za koje smo smatrali da će biti od koristi kod primene ovih Smernica, a koji se ne nalaze u originalnom dokumentu.

U skladu sa našim ranijim nastojanjima (2,4,7), ova publikacija, kao i prethodne, ima za cilj da najširem krugu pedijatara i drugih lekara omogući da u svakodnevnom radu ispravno mere i tumače KP kod dece i adolescenata i da blagovremeno i u skladu sa ak-tuelnim naučnim saznanjima preduzimaju sve raspoložive mere u prevenciji, dijagnozi i lečenju visokog KP kod dece i adolescenata.2

Prof. dr Radovan Bogdanović

(1) National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. National Heart, Lung and Blood Institute, Bethesda, Maryland. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114: 555-576.

(2) Bogdanović R. Smernice za dijagnozu, ispitivanje i lečenje visokog krvnog pritiska kod dece i adoles-cenata. Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije „Dr Vukan Čupić“: Beograd; 2005.

(3) Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial. Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Soceity of Cardiology (ESC). J Hy-pertens 2007; 25: 1105-1187.

SMERNICE ZA DIJAGNOZU, TERAPIJU I NADZOR VISOKOG KRVNOG PRITISKA KOD DECE I ADOLESCENATA - 2016 5

Skraćenice u tekstu i tabelama

ACE angiotenzin-konvertujući enzimACEI inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzimaAD autozomno-dominantnoAR autozomno-recesivnoARB blokator receptora angiotenzinaBKK blokator kanala za kalcijumBPT brzina pulsnog talasacIMT debljina kompleksa intima-medijaCKP centralni ili SKP u aortiCoA koarktacija aorteCPP centralni pulsni pritisakCSKP centralni sistolni KPDKP dijastolni krvni pritisakDM1 dijabetes melitus tipa 1DM2 dijabetes melitus tipa 2DMSA dimerkaptosukcinička kiselinaEDH Evropsko društvo za hipertenzijuENaC epitelni kanal za natrijumFH-1,2,3 familijarni hiperaldosteronizam tipa 1,2,3HBB hronična bolest bubregaHLK hipertrofija leve komoreHMKP holter-monitoring krvnog pritiskaHTN hipertenzijaHTNR hipertenzivna retinopatijaIKP intrakranijumski pritisakIMLK indeks mase leve komoreISHTN izolovana sistolna hipertenzijaITM indeks telesne mase

(4) Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank K et al. Menagement of high blood pressure in children and adoles-cents: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2009; 27: 1719-1742

(5) Bogdanović R. Evropske smernice za prevenciju, dijagnozu i nadzor visokog krvnog pritiska kod dece I adolescenata. Institut za zdravstvenu zaštitu majke I deteta “Dr Vukan Čupić”:Beograd; 2010.

(6) Lurbe E, Agabiti-Rosei E, Cruickshank JK, Dominiczak A, Erdine S, Hirth A, Invitti C, Litwin M, Mancia G, Pall D, Rascher W, Redon J, Schaefer F, Seeman T, Sinha M, Stabouli S, Webb NJ, Wühl E, Zanchetti A. 2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pres-sure in children and adolescents. J Hypertens 2016;34:1887-920.

(7) Bogdanović R. Krvni pritisak kod dece i adolescenata: merenje, standardi, preporuke. Bilten Instituta za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije, 1998; 2: 37-46.


IUT infekcija urinarnog traktaJGF jačina glomerulske filtracijeKAH kongenitalna adrenalna hiperplazijaKP krvni pritisakKV kardiovaskularniMEN multipla endokrina neoplazijaMIBG metajodobenzilgvanidinMLK masa leve komoreMR mineralokortikoidni receptorNMR nuklearna magnetska rezonancijaOIN odeljenje intenzivne negeOSA opstruktivna “slip” apneaPRES sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijeRAS renin-angiotenzin sistemSKP sistolni krvni pritisak


Uvod i cilj

Cilj

Rastuća saznanja i dokazi da je blago povišenje KP kod dece i adolescenata mnogo češće nego što se ranije mislilo, kao i dokazi da se nenormalan KP u mladosti često ma-nifestuje HTN u odraslom dobu (fenomen perzistencije; engl. „tracking“), bili su razlozi da Evropsko društvo za hipertenziju 2009. godine donese Preporuke za prevenciju, dija-gnozu i terapiju visokog krvnog pritiska kod dece i adolescenata (1).

U proteklih sedam godina nakupila su se mnoga nova saznanja i činjenice o ovom pi-tanju, pa su modifikacija i proširenje Preporuka iz 2009. postale neophodnost. Očekuje se da će nova saznanja, izneta u aktuelnim Smernicama, dovesti do pojačanih nastojanja za prevenciju, dijagnozu i terapiju HTN u pedijatrijskoj populaciji, čime će se smanjiti teret kardiovaskularnih bolesti kod odraslih.

Ove Smernice je pripremila grupa eksperata iz Evrope sa priznatim ekspertskim sta-tusom u ovoj oblasti (imenovana od strane Saveta Evropskog društva za hipertenziju). Stoga se pouzdano može smatrati da ove Smernice odražavaju sadašnja znanja („state of the art“) o HTN, kako ih sagledavaju pedijatri i drugi eksperti za HTN u Evropi.

Šta je novo u ovim Smernicama?

U odnosu na Preporuke iz 2009. godine, u ovim Smernicama zastupljeno je niz novih saznanja, od kojih se izdvajaju:

• promenjena definicija HTN kod adolescenata starijih od 15 godina;• klinički značaj izolovane sistolne HTN (ISHTN) kod mladih;• značaj merenja KP van ordinacije lekara i značaj merenja centralnog KP;• novi činioci rizika za HTN;• metodi za procenu vaskularnih fenotipova;• grupisanje kardiovaskularnih faktora rizika;• strategije u lečenju HTN.

Kako otkriti hipertenziju kod dece: „za“ i „protiv“ skrininga

Rano otkrivanje nenormalnosti KP jeste od ključnog značaja, ako postoje rane in-tervencije koje mogu da smanje kardiovaskularni morbiditet i mortalitet docnije u ži-votu. U Smernicama iz 2009. jasno se kaže da dijagnoza HTN kod deteta ne treba da se postavi ako nema dokaza da je povišenje KP kontinuirano (1). Ugledne profesionalne


organizacije i udruženja iz Amerike preporučuju rutinsko merenje KP kod dece i ado-lescenata iako ove preporuke nisu zasnovane na najčvršćim dokazima (2,3). U posled-njih nekoliko godina razvila se debata „za“ i „protiv“ ovog pristupa, inicirana zaključ-kom jedne radne grupe (The US Preventive Services Task Force) da „sadašnji dokazi nisu dovoljnoi da se proceni balans između koristi i štete skrininga primarne HTN kod asimptomske dece i adolescenata da bi se prevenirale buduće kardiovaskularne bolesti u detinjstvu i odraslom dobu“ (2,4-6). Radna grupa eksperata koja je izradila ove Smernice smatra da nedostatak dokaza ne opravdava pasivan stav; s druge stra-ne, blagovremen skrining HTN kod dece je neinvazivan i skopčan je sa minimalnim utroškom vremena i sredstava, a može da utiče na preduzimanje mera za poboljšanje zdravlja (3). Stoga je i u ovim Smernicama potvrđen stav iz Preporuka iz 2009. godi-ne – KP treba rutinski da se meri od treće godine života; normotenzivnoj deci treba ponavljati merenja na dve godine, a deci sa graničnim („visoko-normalnim“) KP i bez oštećenja ciljnih organa KP treba ponovo izmeriti za godinu dana. Takođe je potvrđe-na i preporuka da deca sa utvrđenom dijagnozom HTN treba da se upute u ustanovu koja je stručna u ovoj oblasti.


Definicija i klasifikacija hipertenzije

Klasifikacija hipertenzije

Za razliku od odraslih, kod kojih je definicija HTN zasnovana na morbiditetu i mor-talitetu skopčanim sa određenom visinom KP, definicija HTN kod dece je arbitrarna i zasnovana je na normalnoj distribuciji KP kod zdrave dece. KP kod dece povećava se s uzrastom odnosno s promenama visine i težine pa otuda nije moguće da se HTN defini-še jednom brojkom koja bi važila za svaki uzrast, kao što je to kod odraslih. U nedostat-ku referentnih vrednosti KP zasnovanih na uzrastu, polu i visini kod populacije dece u Evropi, u ovim, kao i u prethodnim Smernicama, za referentne vrednosti KP su preuzete one publikovane od strane US Task Force 2004. godine, a koje su dobijene merenjem KP auskultacionim metodom (7).

Kao i ranije, HTN kod dece se definiše kao SKP±DKP stalno jednak ili iznad 95. percentila KP za pol, uzrast i visinu, izmeren u najmanje tri odvojena merenja (Grafikon 1). Prosečni SKP i/ili prosečni DKP na 90. percentilu ili višem, ali ispod 95. percentila, klasifikuje se kao granični („visoko-normalan“). Novina u ovim Smernicama jeste da se za definiciju HTN kod adolescenata oba pola, od 16. godine nadalje, koriste apsolutne vrednosti koje važe i za odrasle osobe: granični KP je 130-139/85-89 mmHg a HTN označava KP ≥140/90 mmHg (Grafikon 1, Tabela 1).

Grafikon 1. Algoritam za dijagnozu hipertenzije na osnovu percentila krvnog pritiska prema uzrastu, polu i visini.

KP, krvni pritisak; pc, percentil KP, SKP/DKP, sistolni/dijastolni krvni pritisak.

SKP i/ili DKP

Uzrast < 16 g

< 90.pc

95.pc ≥90-95.pc <

Normalan KP

Normalan KP

Ponovljenamerenja

Visok-normalan (granični KP)

Ponovljenamerenja

Traganje za etiologijomi oštećenjem organa

Hipertenzija

≥ 90.pc

Uzrast ≥ 16 g Uzrast < 16 g Uzrast ≥ 16 g

< 130/85 mmHg ≥ 130/85 mmHg

90.pc < 130/85 mmHg 130–139/85–90 mmHg ≥ 140/90 mmHg


HTN se klasifikuje kao HTN prvog stepena (95-99. percentila + 5 mmHg) i HTN drugog stepena (>99. percentila + 5 mmHg). Kod adolescenata od 16 godina i starijih HTN se klasifikuje kao kod odraslih osoba. U Tabelama 2 i 3 navedeni su percentili KP za mušku i žensku decu, preuzeti iz izveštaja US Task Force iz 2004. godine (7).

Sistolni i dijastolni krvni pritisak

SKP kod dece i mladih znatno je viši u arterijama ruku nego u ushodnoj aorti te je i tzv. izolovana sistolna HTN kod njih relativno česta. Ovaj entitet se definiše kao SKP≥95. percentila za pol, uzrast i visinu uz DKP <90. percentila (8). Kod adolescenata od 16 go-dina i starijih ISHTN postoji kada je SKP ≥140 mmHg a DKP <90. percentila (Tabela 1).

Tabela 1. Klasifikacija hipertenzije kod dece i adolescenata

KategorijaKP

0-15 godinaSKP i/ili DKP, percentili

16 godina i starijiSKP i/ili DKP (mm Hg)

Normalan <90. pc <130/85Granični (visok-normalan) ≥90. do <95. pc 130-139/85-89Hipertenzija ≥95. percentila ≥140/90Stadijum I HTN 95. do 99. pc + 5 mmHg 140-159/90-99Stadijum II HTN >99. pc +5 mmHg 160-179/100-109Izolovana SHTN SKP≥95. pc i DKP <90.pc ≥140/<90

HTN, hipertenzija; SKP, sistolni krvni pritisak; DKP, dijastolni krvni pritisak; pc, percentil; SHTN, sistolna hipertenzija; KP, krvni pritisak

Rizik za hipertenziju u adultnom dobu

Povišen KP u detinjstvu je najsnažniji prediktor HTN u adultnom dobu; za prirast rizika za HTN u adultnom dobu doprinose adolescenti sa najvišim percentilima KP (9-12). Uvećanje SKP za 15 ili 30 mmHg iznad 90 mmHg u uzrastu od 15 godina nosi vero-vatnoću od 18% odnosno 33% za HTN u 35. godini; pri tome je rizik za dečake 4,25 puta veći nego za devojčice (kod kojih je u navedenim vrednostima verovatnoća za HTN 4% odnosno 8%) (13). KP u adolescenciji, čak kada je i na nižim percentilima, na linearan način ukazuje na progresiju ka HTN kod mladih odraslih osoba, pri čemu je progresija kod muškaraca 3-4 puta viša nego kod žena i to u svim kategorijama KP (11).

Osim za HTN, vrednosti KP u adolescenciji mogu da budu prediktori i drugih kar-diovaskularnih rizika. Nadzor trajanja 17 godina pokazao je vezu između vrednosti KP kod mladih sa kardiometaboličkim rizikom (14), a ove vrednosti takođe su i prediktor koronarne bolesti kod odraslih (15). Isto tako, vrednosti KP u adolescenciji su nezavisni prediktori terminalne insuficijencije bubrega u srednjem životnom dobu (16).


Tabela 2. Percentili krvnog pritiska u odnosu na percentil visine – dečaci

Uzrast(godine)

KP,Pc

Sistolni KP, mmHgPercentil visine

Dijastolni KP, mmHgPercentil visine

5 10 25 50 75 90 95 5 10 25 50 75 90 951 90 94 95 97 99 100 102 103 49 50 51 52 53 53 54

95 98 99 101 103 104 106 106 54 54 55 56 57 58 5899 105 106 108 110 112 113 114 61 62 63 64 65 66 66

2 90 97 99 100 102 104 105 106 54 55 56 57 58 58 5995 101 102 104 106 108 109 110 59 59 60 61 62 63 6399 109 110 111 113 115 117 117 66 67 68 69 70 71 71

3 90 100 101 103 105 107 108 109 59 59 60 61 62 63 6395 104 105 107 109 110 112 113 63 63 64 65 66 67 6799 111 112 114 116 118 119 120 71 71 72 73 74 75 75

4 90 102 103 105 107 109 110 111 62 63 64 65 66 66 6795 106 107 109 111 112 114 115 66 67 68 69 70 71 7199 113 114 116 118 120 121 122 74 75 76 77 78 78 79

5 90 104 105 106 108 110 111 112 65 66 67 68 69 69 7095 108 109 110 112 114 115 116 69 70 71 72 73 74 7499 115 116 118 120 121 123 123 77 78 79 80 81 81 82

6 90 105 106 108 110 111 113 113 68 68 69 70 71 72 7295 109 110 112 114 115 117 117 72 72 73 74 75 76 7699 116 117 119 121 123 124 125 80 80 81 82 83 84 84

7 90 106 107 109 111 113 114 115 70 70 71 72 73 74 7495 110 111 113 115 117 118 119 74 74 75 76 77 78 7899 117 118 120 122 124 125 126 82 82 83 84 85 86 86

8 90 107 109 110 112 114 115 116 71 72 72 73 74 75 7695 111 112 114 116 118 119 120 75 76 77 78 79 79 8099 119 120 122 123 125 127 127 83 84 85 86 87 87 88

9 90 109 110 112 114 115 117 118 72 73 74 75 76 76 7795 113 114 116 118 119 121 121 76 77 78 79 80 81 8199 120 121 123 125 127 128 129 84 85 86 87 88 88 89

10 90 111 112 114 115 117 119 119 73 73 74 75 76 77 7895 115 116 117 119 121 122 123 77 78 79 80 81 81 8299 122 123 125 127 128 130 130 85 86 86 88 88 89 90

11 90 113 114 115 117 119 120 121 74 74 75 76 77 78 7895 117 118 119 121 123 124 125 78 78 79 80 81 82 8299 124 125 127 129 130 132 132 86 86 87 88 89 90 90

12 90 115 116 118 120 121 123 123 74 75 75 76 77 78 7995 119 120 122 123 125 127 127 78 79 80 81 82 82 8399 126 127 129 131 133 134 135 86 87 88 89 90 90 91

13 90 117 118 120 122 124 125 126 75 75 76 77 78 79 7995 121 122 124 126 128 129 130 79 79 80 81 82 83 8399 128 130 131 133 135 136 137 87 87 88 89 90 91 91

14 90 120 121 123 125 126 128 128 75 76 77 78 79 79 8095 124 125 127 128 130 132 132 80 80 81 82 83 84 8499 131 132 134 136 138 139 140 87 88 89 90 91 92 92

15 90 122 124 125 127 129 130 131 76 77 77 78 79 80 8195 126 127 129 131 133 134 135 81 81 82 83 84 85 8599 134 135 136 138 140 142 142 88 89 90 91 92 93 93

16 90 125 126 128 130 131 133 134 78 78 79 80 81 82 8295 129 130 132 134 135 137 137 82 83 83 84 85 86 8799 136 137 139 141 143 144 145 90 90 91 92 93 94 94

17 90 127 128 130 132 134 135 136 80 80 81 82 83 84 8495 131 132 134 136 138 139 140 84 85 86 87 87 88 8999 139 140 141 143 145 146 147 92 93 93 94 95 96 97

KP, krvni pritisak; pc, percentil; SKP/DKP, sistolni/dijastolni krvni pritisak. Modifikovano iz ref (7). Uokvireno polje odnosi se na referentne vrednosti za dečake od 16 godina i starije, kod kojih se preporučuju referentne vrednosti za odrasle.


Tabela 3. Percentili krvnog pritiska u odnosu na percentil visine – devojčice

Uzrast (godine)

KP, Pc Sistolni KP, mmHgPercentil visine

Dijastolni KP, mmHgPercentil visine

5 10 25 50 75 90 95 5 10 25 50 75 90 951 90 97 97 98 100 101 102 103 52 53 53 54 55 55 56

95 100 101 102 104 105 106 107 56 57 57 58 59 59 6099 108 108 109 111 112 113 114 64 64 65 65 66 67 67

2 90 98 99 100 101 103 104 105 57 58 58 59 60 61 6195 102 103 104 105 107 108 109 61 62 62 63 64 65 6599 109 110 111 112 114 115 116 69 69 70 70 71 72 72

3 90 100 100 102 103 104 106 106 61 62 62 63 64 64 6595 104 104 105 107 108 109 110 65 66 66 67 68 68 6999 111 111 113 114 115 116 117 73 73 74 74 75 76 76

4 90 101 102 103 104 106 107 108 64 64 65 66 67 67 6895 105 106 107 108 110 111 112 68 68 69 70 71 71 7299 112 113 114 115 117 118 119 76 76 76 77 78 79 79

5 90 103 103 105 106 107 109 109 66 67 67 68 69 69 7095 107 107 108 110 111 112 113 70 71 71 72 73 73 7499 114 114 116 117 118 120 120 78 78 79 79 80 81 81

6 90 104 105 106 108 109 110 111 68 68 69 70 70 71 7295 108 109 110 111 113 114 115 72 72 73 74 74 75 7699 115 116 117 119 120 121 122 80 80 80 81 82 83 83

7 90 106 107 108 109 111 112 113 69 70 70 71 72 72 7395 110 111 112 113 115 116 116 73 74 74 75 76 76 7799 117 118 119 120 122 123 124 81 81 82 82 83 84 84

8 90 108 109 110 111 113 114 114 71 71 71 72 73 74 7495 112 112 114 115 116 118 118 75 75 75 76 77 78 7899 119 120 121 122 123 125 125 82 82 83 83 84 85 86

9 90 110 110 112 113 114 116 116 72 72 72 73 74 75 7595 114 114 115 117 118 119 120 76 76 76 77 78 79 7999 121 121 123 124 125 127 127 83 83 84 84 85 86 87

10 90 112 112 114 115 116 118 118 73 73 73 74 75 76 7695 116 116 117 119 120 121 122 77 77 77 78 79 80 8099 123 123 125 126 127 129 129 84 84 85 86 86 87 88

11 90 114 114 116 117 118 119 120 74 74 74 75 76 77 7795 118 118 119 121 122 123 124 78 78 78 79 80 81 8399 125 125 126 128 129 130 131 85 85 86 87 87 88 89

12 90 116 116 117 119 120 121 122 75 75 75 76 77 78 7895 119 120 121 123 124 125 126 79 79 79 80 81 82 8299 127 127 128 130 131 132 133 86 86 87 88 88 89 90

13 90 117 118 119 121 122 123 124 76 76 76 77 78 79 7995 121 122 123 124 126 127 128 80 80 80 81 82 83 8399 128 129 130 132 133 134 135 87 87 88 89 89 90 91

14 90 119 120 121 122 124 125 125 77 77 77 78 79 80 8095 123 123 125 126 127 129 129 81 81 81 82 83 84 8499 130 131 132 133 135 136 136 88 88 89 90 90 91 92

15 90 120 121 122 123 125 126 127 78 78 78 79 80 81 8195 124 125 126 127 129 130 131 82 82 82 83 84 85 8599 131 132 133 134 136 137 138 89 89 90 91 91 92 93

16 90 121 122 123 124 126 127 128 78 78 79 80 81 81 8295 125 126 127 128 130 131 132 82 82 83 84 85 85 8699 132 133 134 135 137 138 139 90 90 90 91 92 93 93

17 90 122 122 123 125 126 127 128 78 78 79 80 81 81 8295 125 126 127 129 130 131 132 82 82 83 84 85 85 8699 133 133 134 136 137 138 139 90 90 91 91 92 93 93

KP, krvni pritisak; pc, percentil; SKP/DKP, sistolni/dijastolni krvni pritisak. Modifikovano iz ref (7). Uokvireno polje odnosi se na referentne vrednosti za devojčice od 16 godina i starije, kod kojih se preporučuju referentne vrednosti za odrasle.


Relativni rizik za kardiovaskularne i bolesti bubrega

HTN utiče na srce, bubreg, CNS i krvne sudove, dovodeći do funkcionalnih ili struk-turnih promena koje se mogu otkriti odgovarajućim metodima. Oko 30-40% dece i ado-lescenata s primarnom HTN ima indeks mase leve komore (IMLK) koji je iznad 95. percentila, a od toga 10-15% ima tešku hipertrofiju leve komore (HLK) definisanu IMLK većim od 51 g/visina2,7 (17-19). Oštećenje bubrega se retko nalazi, ali deca sa primarnom HTN imaju jaču albuminuriju nego njihovi normotenzivni vršnjaci, a jačina albuminu-rije koreliše sa HLK (20,21). Uspešno sniženje KP antihipertenzivima praćeno je i re-gresijom HLK, smanjenjem debljine kompleksa intima-medija u karotidnim arterijama i normalizacijom mikroalbuminurije (22-24). Kod dece sa hroničnom bolešću bubrega (HBB) proteinurija koreliše sa KP, a striktna kontrola KP dovodi do smanjenja proteinu-rije i usporavanja progresije HBB (25). Stoga je procena ranog oštećenja ciljnih organa veoma bitna za uspešno vođenje dece i adolescenata sa primarnom HTN.

Kardiovaskularne i renalne sekvele HTN koja je nastala u detinjstvu i adolescen-ciji mogu da se klinički ispolje tek u adultnom dobu. U prospektivnim studijama je pokazano da adolescenti s povišenim KP u petoj deceniji života imaju supkliničku disfunkciju leve komore i povećanu rigidnost arterija (26-29). Mlade odrasle osobe sa većom brzinom pulsnog talasa (BPT) imale su, počev od 13. godine, strmiji porast KP i visceralnu gojaznost (30).


Epidemiologija

Prevalencija

Prema definiciji, očekivana prevalencija HTN kod zdrave dece i adolescenata iznosi oko 5%. To se, međutim, ređe nalazi, zbog ograničenja koja proističu iz karaktera refe-rentnih vrednosti, različite primenjene metodologije ili regionalnih razlika u definiciji HTN. Iz istih ili sličnih razloga teško je da se utvrdi globalna prevalencija HTN. Preva-lencija HTN u centralnoj Evropi nalazi se u rasponu od 2,2% do 4,9% (31-33), dok je u južnoj Evropi viša, od 9% do 13% (Tabela 4) (34-36). Posle 10. godine života predomi-nantna je primarna HTN (37), a 81% hipertenzivnih adolescenata ima ISHTN (31).

Tabela 4. Prevalencija hipertenzije kod dece i adolescenata u Evropi

Referencija Ispitanici (n)

Poreklo Uzrast, opseg ili prosek (g)

Metod Merenja (broj)

Prevalencija (%)

Chiolero i sar (31) 5207 Region u Švajcarskoj 12,3 Oscilometrija 3 puta* 2,2Katona i sar (32) 10194 Debrecin, Mađarska 15-18; 16,6 Oscilometrija 3 puta* 2,5Ostrowska-Nawarycz i Nawarycz (33)

25309 Todz, Poljska 7-18 Auskultacija odvojena merenja*

4,9

Akgun (34) 1963 Van, Turska 7-16 ? Jedno 9Maldonado i sar (36) 5381 Portugal 4-18; 12,5 Oscilometrija Jedno 13Flehtner-Mors i sar (41) 57915** 188 centara iz Nemačke,

Austrije i Švajcarske6-18 Oscilometrija/

auskultacijaMedijana KP na 6 nedelja

22

*za potvrdu visokog krvnog pritiska; **sa prekomernom težinom ili gojazni; KP, krvni pritisak

Epidemija gojaznosti doprinosi povećanju prevalencije HTN kod dece i adolescenata (38). HTN se nalazi 1,4% adolescenata normalne težine, kod 7,1% predgojaznih i kod 25% gojaznih (39). Relativni rizik za HTN kod školske dece s prekomernom težinom iznosi 3,26 (raspon: 2,5-4,2) (40), a ITM je najjači faktor koji određuje KP u adolescen-ciji (32). Prevalencija HTN kod predgojazne i gojazne dece i adolescenata (uzrast: 6-18 godina) nađena je u rasponu 27-47%, zavisno od referentnih vrednosti (41).

Incidencija

U izveštajima o incidenciji glavna pažnja se posvećuje progresiji graničnog KP u HTN kod adolescenata i u grupama dece u riziku za KV bolesti: maskirana HTN, dijabetes melitus tipa 2 (DM2), gojaznost, operisana koarktacija aorte. U opštoj popu-laciji adolescenata stopa progresije iz normotenzije u HTN bila je 0,4/100 pacijenata/godina, a iz graničnog KP u HTN 1,1/100 pacijenata/godina (42). Kod normotenzivne


dece stopa progresije u stalnu HTN iznosila je 0,6/100 pacijenata/godina u toku tro-godišnjeg nadzora (43). Incidencija HTN kod adolescenata sa DM2 procenjena je na 4/100 pacijenata/godina (44). Gojazna deca uzrasta 3-11 godina imala su dvostruko, a ona sa teškim oblikom gojaznosti četvorostruko veći rizik za nastanak HTN nego deca normalne težine (45). Incidencija HTN posle uspešno operisane koarktacije aor-te iznosila je 1,3/100 pacijenata/godina (46).

Porodična agregacija i genetika

Varijacijama genetičkih činilaca objašnjava se 15-40% SKP i 15-30% DKP izmerenih u ordinaciji. Veći uticaj herediteta nalazimo kod holter-monitoringa KP: 69% noćnog SKP i 51% noćnog DKP (48). Nadzor u jednoj populaciji u trajanju od 25 godina po-kazao je da i varijacije SKP/DKP tokom starenja imaju genetičku komponentu (33-34% za SKP, 24-25% za DKP), uz mnogo manji uticaj zajedničkog okruženja (4-17%) (49). Navedeni podaci pokazuju da je KP složena, poligenska osobina i da se uticaj ne može pripisati nijednom pojedinačnom genu. Postoje, međutim, retki sindromi sa mendelov-skim načinom nasleđivanja u kojima je KP veoma visok ili nizak već u ranom detinjstvu (50). Identifikacija gena odgovornih za monogenske sindrome istakla je značaj bubrega i nadbubrega u regulaciji KP, a razumevanjem molekularne patofiziologije omogućeno je efikasno lečenje ovih sindroma, dok je u nekim zemljama ostvaren i familijarni skrining u nacionalnim referentnim laboratorijama. U zaključku, HTN je poligenski uslovljena osobina, a retki sindromi predstavljaju ekstremni kraj distribucije KP (51).

Etničke manjine

U Smernicama se konstatuje da su nedovoljno ispitane karakteristike KP kod dece neevropskog porekla i dece izbeglica izvan Evrope. Iako za to nema dokaza, moguće je da su vrednosti KP u ovoj populaciji više, ali da u nedostatku tih dokaza i kod ove dece treba primenjivati standardne smernice. Takođe se izražava bojazan da bi navedena po-pulacija dece mogla da bude opterećena povećanim rizikom za KV bolesti, s obzirom na mogućnost da su ova deca rođena kao mala za gestaciono doba i da su im majke u trudnoći često imale hipertenziju ili preeklampsiju.

U Srbiji se ove opaske mogu delom da odnose na populaciju romske dece, s obzirom na slabiju kontrolu trudnica, relativno visok procenat maloletničkih trudnoća i nepovoljnije opšte pokaza-telje zdravstvenog stanja i zdravstvene zaštite u romskoj etničkoj grupi (CHCSS).23

2 Istraživanja višestrukih pokazatelja položaja žena i dece u Srbiji 2014 i istraživanja višestrukih pokazatelja žena i dece u romskim naseljima u Srbiji 2014, konačni rezultati. Republički zavod za statistiku i Unicef, Beograd, 2014.


Dijagnostička evaluacija

Merenje KP

Vrednosti KP dobijene merenjem u ordinaciji lekara smatraju se referentnim i pred-stavljaju osnov za sve postupke koji iz toga proističu. Evaluacija i nelečenih i lečenih pacijenata može se poboljšati merenjem KP van ordinacije lekara. Osim toga, nedavno je uveden i pojam centralnog KP.

Merenje KP u ordinaciji lekara

Glavno pitanje je da li pri merenju treba koristiti auskultacioni ili oscilometrijski me-tod. Kod auskultacionog metoda, za određivanje SKP i DKP koriste se prvi (K1) odno-sno peti (K5) ton Korotkova u toku deflacije manžetne (1). Oscilometrijskim metodom direktno se meri srednji KP, a iz njega se pomoću matematičkog modela izračunavaju SKP i DKP. Oscilometrijski uređaji za merenje KP treba da se validiraju i upoređuju sa ažuriranim informacijama (53-55). Važno je imati na umu da su referentne vrednosti KP koje koristimo (Tabele 2 i 3) dobijene auskultacionim metodom, a da su vrednosti dobijene pomoću oscilometrijskih uređaja znatno više. Zbog toga se dijagnoza HTN postavljena na osnovu merenja KP oscilometrijskim metodom mora potvrditi pomoću auskultacionog metoda merenja KP. Više pokušaja da se ustanove referentne vrednosti KP dobijene pomoću oscilometrije ostali su bezuspešni (56-58). U Tabeli 5 se navode preporuke za merenje KP u ordinaciji lekara.

Tabela 5. Preporuke za merenje krvnog pritiska u ordinaciji lekara

Pacijent treba da sedi i da je relaksiran najmanje 3-5 minuta pre nego što se započne merenje KP

Koristiti manžetnu odgovarajuće širine (40% obima nadlaktice) i dužine (4x8 cm; 6x12 cm; 9x18 cm; 10x24 cm), da pokrije 80-100% obima nadlaktice

Meriti KP tri puta u razmacima od tri minuta između merenja; za vrednost KP uzeti prosek drugog i trećeg merenja

Preporučuje se auskultacioni metod merenja, a za vrednosti SKP odnosno DKP se uzimaju prvi odnosno peti ton Korotkova

Validacija uređaja je potrebna ako se koristi oscilometrijski metod. Ako se ovim metodom otkrije HTN, treba da se potvrdi auskultacionim metodom

KP treba da se meri deci od treće godine kada se (iz bilo kog razloga) nađu u ordinaciji lekara. Kod mlađe dece KP treba meriti u posebnim okolnostima za koje se zna da su skopčane sa povišenim rizikom za HTN: neonatalna stanja koja zahtevaju lečenje u odeljenju intenzivne nege, kongenitalne bolesti srca, bolesti bubrega, upotreba lekova sa poznatim hipertenzivnim učinkom, povišen intrakrani-jumski pritisak

Pri prvoj poseti meriti KP na obe nadlaktice da bi se otkrila moguća razlika. Ako se razlika nađe, uzeti višu vrednost kao referentnu

KP, krvni pritisak; HTN, hipertenzija; SKP, sistolni krvni pritisak; DKP, dijastolni krvni pritisak


Ambulatorno merenje krvnog pritiska

Automatizovano ambulatorno merenje krvnog pritiska (ABPM, od engl. ambu-latory blood pressure monitoring, ili holter-monitoring KP, izraz koji ćemo koristiti u ovom tekstu, skrać. HMKP) veoma je doprinelo boljem razumevanju HTN de-maskiranjem nekih fenomena koji nisu bili uočljivi kod standardnog merenja KP. Merenjem KP u realnim uslovima svakodnevnog života omogućeno je detaljnije is-pitivanje KP. Vrednosti KP koje se dobiju ovim merenjem u boljoj su korelaciji sa oštećenjem ciljnih organa i imaju bolju reproducibilnost od onih dobijenih merenjem KP u ordinaciji lekara (59).

Prosečni KP u toku dnevnog i noćnog perioda izračunavaju se na osnovu prijavlje-nog vremena ustajanja odnosno odlaska na počinak ili korišćenjem fiksnih vremenskih odsečaka (za dnevni period od 8h do 22h, za noćni od 00h do 6h) u kojima su elimi-nisani periodi ustajanja i zaspivanja, koji se razlikuju od osobe do osobe. Preporučena metodologija se može naći u smernicama EDH (60).

Kod normotenzivne dece postoji pozitivna korelacija između HMKP i KP izmerenog u ordinaciji (standardnog) i za SKP i za DKP, mada su vrednosti HMKP više nego kod standardnog merenja. Situacija je obratna kada se posmatraju hipertenzivni pacijenti (61), slično kao kod odraslih osoba (61,62). Za ove razlike postoji nekoliko razloga, od kojih su neki metodološke prirode (61,63).

Klinička interpretacija 24-časovnog HMKP zavisi od referentnih vrednosti koje se smatraju normalnim. Ove vrednosti su dobijene merenjima u populacijama dece iz ne-koliko evropskih zemalja (Tabele 6-9) ali nisu dobijene paralelno sa dostupnim vred-nostima standardno merenog KP jer je ovaj potonji meren u različitim populacijama i državama i u drugom vremenskom periodu. Na osnovu argumenata koji su diskutovani u odeljku „Klasifikacija HTN“, u ovim Smernicama kao granična vrednost za HTN uzeta je ona za 95. percentil, pod uslovom da je niža od vrednosti koje su usvojene kao krite-rijum za HTN kod odraslih (130/80 mmHg za 24 h; 135/85 mmHg za dnevni, 125/75 mmHg za noćni KP).

Cirkadijanska varijabilnost KP predstavljena je odnosom noćnog i dnevnog KP, bu-dući da u toku noći dolazi do fiziološkog sniženja KP. Ovo noćno sniženje se u anglosak-sonskoj literaturi naziva „diping“ (dipping), izraz koji ćemo i mi koristiti. Postoji opšta saglasnost da sniženje noćnog KP koje je veće od 10% dnevnih vrednosti (odnos KP noć/dan <0,9) može da se prihvati kao arbitrarna granica za klasifikovanje pacijenata kao „dipera“, mada je reproducibilnost obrasca dipinga ograničena. Mogući razlozi za izostajanje dipinga jesu: poremećaji spavanja, opstruktivna apneja u spavanju, gojaznost, visok unos soli kod osoba osetljivih na so, ortostatska hipotenzija, autonomna disfunk-cija, hronična bolest bubrega, dijabetes tipa 1 i tipa 2.

Preporuke za 24-časovni ABPM navedene su u Tabeli 10. One obuhvataju merenja u svrhu dijagnoze, evaluacije terapije HTN, kao i za kliničke studije i druga stanja u ko-jima je standardnim merenjem KP teško otkriti epizodna povećanja KP. Važno je da se naglasi da se 24-časovni HMKP kod dece preporučuje pre uvođenja antihipertenzivne terapije s ciljem da se izbegne davanje lekova deci koja imaju HTN belog mantila.


Tabela 6. Percentilne vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u 24-časovnom holter-monitoringu (dečaci)

Dečaci

24h Dan Noć

Starost* 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95.

5 105/65 109/69 113/72 116/74 111/72 116/76 120/79 123/81 95/55 99/59 103/62 106/65

6 106/66 110/69 115/73 118/75 112/72 116/76 121/79 124/81 96/55 100/59 105/63 108/66

7 106/66 111/70 116/73 119/75 112/73 117/76 122/80 125/82 96/56 101/60 106/64 110/67

8 107/66 112/70 117/73 120/75 112/73 117/76 122/80 125/82 97/56 102/60 108/64 111/67

9 108/67 113/70 118/73 121/75 113/72 118/76 123/80 126/82 97/56 103/60 109/64 112/67

10 109/67 114/70 119/73 123/75 113/72 119/76 124/80 127/82 98/56 104/60 110/64 113/67

11 110/67 116/71 121/74 125/76 115/72 121/76 126/80 129/82 99/56 105/60 111/64 115/67

12 113/67 118/71 124/74 127/76 117/72 123/76 128/80 132/82 101/56 107/60 113/64 116/67

13 115/67 121/71 126/74 130/76 120/72 126/76 131/80 135/82 103/56 109/60 115/64 119/67

14 118/68 124/71 129/75 133/77 122/73 129/77 134/80 138/82 106/57 112/61 118/64 121/67

15 121/68 127/72 132/75 136/77 125/73 132/77 137/81 141/83 108/57 114/61 120/64 123/66

16 123/69 129/72 135/76 138/78 128/74 135/78 140/81 144/84 111/57 117/61 123/64 126/66

*godina

Tabela 7. Percentilne vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u 24-časovnom holter-monitoringu (devojčice)

Devojčice

24h Dan Noć

Starost* 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95.

5 103/66 108/69 112/72 115/74 108/73 114/77 118/80 121/82 95/56 100/61 105/66 108/69

6 104/66 109/69 114/72 116/74 110/73 115/77 120/80 122/82 96/56 101/61 106/65 110/68

7 105/66 110/69 115/72 118/74 111/72 116/77 121/80 123/82 96/56 102/60 107/65 111/67

8 107/66 112/69 116/72 119/74 112/72 117/76 122/80 124/82 97/55 103/60 108/64 112/67

9 108/66 113/70 117/73 120/74 112/72 118/76 122/80 125/82 98/55 103/59 109/64 112/67

10 109/66 114/70 118/73 121/75 113/72 119/76 123/79 126/81 98/55 104/59 110/64 113/67

11 110/66 115/70 119/73 122/75 114/72 120/76 124/79 127/81 99/54 105/59 110/63 114/66

12 111/67 116/70 120/74 123/76 115/72 121/76 125/80 128/82 100/54 105/59 110/63 114/66

13 112/67 117/71 121/74 124/76 116/72 122/77 126/80 129/82 101/54 106/59 111/63 114/66

14 113/67 118/71 122/74 125/76 118/73 123/77 127/80 130/82 101/55 106/59 111/63 114/65

15 114/68 118/71 123/75 125/77 119/73 124/77 128/80 130/82 102/55 107/59 111/63 114/65

16 115/68 119/71 123/75 126/77 120/74 124/77 129/80 131/82 103/55 107/59 111/63 114/65

*godina


Tabela 8. Percentilne vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u 24-časovnom holter- monitoringu, u odnosu na visinu (dečaci)

Dečaci

24h Dan Noć

Visina* 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95.

120 105/66 109/70 114/74 117/77 111/72 116/77 122/80 125/82 94/54 99/58 103/61 106/63

125 105/66 110/70 115/74 118/77 111/72 117/76 122/80 125/82 95/55 100/58 105/61 108/63

130 106/66 111/70 116/74 119/77 112/72 117/76 122/80 126/82 96/55 101/59 106/62 110/64

135 107/66 112/70 117/74 120/77 112/72 117/76 123/80 126/82 97/56 102/59 108/63 111/65

140 108/67 113/71 118/75 121/77 113/72 118/76 123/80 126/82 98/56 104/60 109/63 113/65

145 110/67 115/71 120/75 123/77 114/72 119/76 124/79 127/81 99/56 105/60 111/64 114/66

150 111/67 116/71 121/75 124/77 115/72 120/76 125/79 128/81 100/56 106/60 112/64 116/66

155 113/67 118/71 123/75 126/77 117/72 122/76 127/79 130/81 101/56 107/60 113/64 117/66

160 114/67 120/71 124/75 127/77 119/72 124/76 129/79 133/81 103/56 108/60 114/64 118/66

165 116/68 121/71 126/75 129/78 121/72 126/76 132/80 135/82 104/57 110/60 116/64 119/66

170 118/68 123/72 128/75 131/78 123/73 128/77 134/80 138/82 106/57 112/61 117/64 121/66

175 120/68 125/72 130/75 133/78 124/73 130/77 136/81 140/83 107/57 113/61 119/64 122/66

180 122/68 127/72 131/76 134/78 126/73 132/77 138/81 142/83 109/57 115/61 120/64 124/66

185 123/68 128/72 133/76 136/78 128/73 134/78 140/81 144/84 110/57 116/61 122/64 125/66

*cm

Tabela 9. Percentilne vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u 24-časovnom holter-monitoringu, u odnosu na visinu (devojčice)

Devojčice

24h Dan Noć

Visina* 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95. 50. 75. 90. 95.

120 104/66 108/69 112/71 114/72 110/73 114/77 118/80 120/82 95/55 99/60 103/63 106/65

125 105/66 109/69 113/71 116/73 111/73 115/77 119/80 121/82 96/55 100/60 104/63 107/66

130 106/66 110/69 114/72 117/73 111/72 116/76 120/80 122/82 96/55 101/59 106/63 108/66

135 107/66 111/70 115/72 118/74 112/72 116/76 120/80 123/82 97/55 102/59 107/63 109/66

140 108/66 112/70 116/73 119/75 112/72 117/76 121/80 124/82 98/55 103/59 108/63 110/66

145 109/66 113/70 117/73 120/75 113/72 118/76 123/80 125/82 98/54 103/59 109/63 112/66

150 110/67 115/70 119/74 121/76 114/72 119/76 124/80 127/82 99/54 104/59 110/63 113/66

155 111/67 116/71 120/74 123/76 116/72 121/76 125/80 128/82 100/54 106/59 111/63 114/66

160 112/67 117/71 121/74 123/76 117/72 122/76 126/80 129/82 101/55 106/59 111/63 114/66

165 114/67 118/71 122/74 124/76 118/73 123/77 127/80 130/82 102/55 107/59 112/63 114/66

170 115/68 119/71 123/74 125/76 120/74 124/77 128/80 131/82 103/55 108/61 112/67 115/71

175 116/69 120/72 124/75 126/76 121/75 125/78 129/81 131/82 105/55 109/59 113/63 115/66

*cm


Tabela 10. Preporuke za 24-časovni holter-monitoring krvnog pritiska

U toku postavljanja dijagnozePotvrda HTN pre započinjanja medikamentne antihipertenzivne terapije i da se izbegne terapija kod HTN belog mantilaOštećenje ciljnih organa (HLK i mikroalbuminurija) i normalan KP u ordinaciji lekara (maskirana HTN)Dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2Hronična bolest bubregaTransplantacija bubrega, jetre i srcaTeška gojaznost sa ili bez poremećaja disanja u toku spavanjaReagovanje HTN na treadmill testDiskrepancija između KP izmerenog u ordinaciji lekara i kod kuće

U toku medikamentne antihipertenzivne terapijeEvaluacija prividne rezistencije HTN na lekoveProcena regulacije KP kod dece s oštećenjem ciljnih organaSimptomi hipotenzije

Klinička ispitivanjaDruga klinička stanja

Autonomna disfunkcijaSumnja na tumore koji luče kateholamine

HTN, hipertenzija; KP, krvni pritisak; HLK, hipertrofija leve komore

Merenje krvnog pritiska kod kuće

Izvodljivost merenja KP kod dece i adolescenata u kućnim uslovima pokazana je u različitim etničkim populacijama (64-66). „Kućni“ KP dobro koreliše sa vrednostima KP i HMKP dobijenim danju, a reproducibilnost mu je bolja nego kod standardnog mere-nja, slično kao kod HMKP (67).

„Kućni“ KP je kod dece i adolescenata niži nego KP i HMKP u toku dana (65,68-70). Neki preliminarni podaci ukazuju na to da kućni KP kod dece bolje koreliše sa ošteće-njem ciljnih organa nego standardno meren KP (71) i da takođe bolje odražava uticaj faktora rizika na KP, kao što su porodična anamneza i gojaznost (66,72,73). Navodi se da je kućni KP dobar za dijagnozu hipertenzije belog mantila ali da je inferioran u odnosu na HMKP u predviđanju maskirane HTN (68,74). U Tabeli 11 su prikazani metodološki aspekti i preporuke za korišćenje kućnog KP. Merenje KP kod kuće preporučuje se u toku 6-7 dana, sa po dva merenja izjutra i uveče, pošto je u većini postojećih ispitivanja merenje KP obavljano tokom najmanje 6 dana. Za pouzdane podatke, minimalno vreme merenja je tri dana (75).

Ispitivanjem kod školske dece dobijeni su jedini postojeći podaci o normalnim vred-nostima kućnog KP kod dece i adolescenata (Tabela 12) (64). Kriterijum za definiciju HTN zasnovan na kućnom merenju KP jeste KP koji je jednak ili veći od 95. percentila za pol i visinu sve dok su vrednosti niže od vrednosti usvojenih kao kriterijum za odra-sle (prosečno 135/85 mmHg). Mora se napomenuti da su još neistražena neka pitanja o kliničkoj primeni kućnog KP.


Tabela 11. Monitoring krvnog pritiska u kućnim uslovima

Metodološki aspektiMeriti svakodnevno najmanje 3-4 dana, a poželjno tokom 7 dana uzastopno, izjutra i uvečeMeriti u sobi bez buke, u sedećem položaju, sa leđima uz naslon i sa stopalima na podu, posle mirovanja od 5 minutaIzmeriti i izjutra i uveče po dva puta, sa razmacima od 1-2 minutaProsečnu vrednost KP dobijenu iz svih merenja, izuzev merenja prvog jutra, smatrati za vrednost „kućnog“ KP

Kliničke indikacije za merenje KP kod kućeSvi pacijenti koji dobijaju antihipertenzivne lekoveSumnja na HTN belog mantilaStanja u kojima je obavezna striktna kontrola KP (pacijenti u visokom riziku)Klinička ispitivanja

KP, krvni pritisak; HTN, hipertenzija

Tabela 12. Percentilne vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska (u mmHg) dobijene u kućnim uslovima

Percentili za dečake (n=347) Percentili za devojčice (n=420)Visina (cm) 50. 95. 50. 95.120/129 105/64 119/76 101/64 119/74130-139 108/64 121/77 103/64 120/76140-149 110/65 125/77 105/65 122/77150-159 112/65 126/78 108/65 123/77160-169 115/65 128/78 110/66 124/78170-179 117/66 132/78 112/66 125/79180-189 121/67 134/79 114/67 128/80

Podaci su iz ref. 64

Hipertenzija belog mantila i maskirana hipertenzija

HTN belog mantila se definiše kao povišeni KP u ordinaciji lekara a normalan kada se meri van ordinacije. Procena o njenoj učestalosti varira u rasponu od 14% do 44% (76). Za sada nije moguće proceniti reproducibilnost i realni uticaj ovog fenomena pa otuda tek treba da se razjasni da li je HTN belog mantila neškodljiva ili je prethodnica buduće trajne HTN.

Inverzni fenomen, maskirana HTN, tj. KP koji je normalan u ordinaciji lekara ali po-većan van nje, nalazi se kod približno 10% dece i adolescenata (74,77-80). Kod 40% ove dece nenormalno povećanje dnevnog ambulatornog KP postoji najmanje 6 meseci (79). Maskirana HTN može da progredira u HTN, a rizik za to je veći kod dečaka (43). Stoga se zahteva nadzor, uz merenje mase leve komore, ako HTN perzistira.

Centralni krvni pritisak

Srednji i DKP skoro su konstantni u celom arterijskom stablu, ali SKP varira – peri-ferni SKP veći je od centralnog (CSKP) ili aortnog SKP (81). Kod dece je ovo povećanje znatno – oko 20 mmHg, dvaput veće nego kod odraslih (82). Ima nekih tvrdnji da CSKP kod odraslih bolje nego periferni SKP koreliše sa oštećenjem ciljnih organa, uključujući


HLK (83); ako je to slučaj i kod dece, onda bi bilo klinički korisno da se vrednosti CSKP procenjuju i kod dece, mada je još nepoznato da li je to od koristi i da li je CSKP nezavi-san od perifernog SKP. Nedavno objavljene percentilne vrednosti CKP kod dece i ado-lescenata u odnosu na pol i visinu mogle bi da budu šire korišćene i da se dobiju dodatni podaci o ovom fenomenu (84). Takođe su neophodna nova saznanja o validnosti uređaja za merenje CKP kod dece.

Kontroverzno je pitanje potencijalne vrednosti CSKP i centralnog pulsnog pritiska u proceni adolescenata sa ISHTN. CKP može da bude naročito značajan kod asimpto-matske dece kod koje se slučajno nađe da imaju izolovanu perifernu sistemsku HTN, a bez oštećenja ciljnih organa. Kod dece i kod mladih odraslih osoba u visokom riziku za nepovoljne kardiovaskularne događaje (na primer, esencijalna HTN i hronična bolest bubrega) potrebno je istražiti činioce koji određuju povećanje SKP kao i intervencije koje imaju uticaj na CKP pre nego na periferni SKP. Imajući u vidu da CKP i periferni KP dobro korelišu, CKP bi mogao da bude samo od dodatne koristi ako bi se pomoću njega bolje prepoznavalo oštećenje ciljnih organa.

Krvni pritisak u toku fizičke aktivnosti

Reakcija KP u toku fizičke aktivnosti sugerisana je kao metod dijagnostičke pro-cene KP kod dece. Longitudinalna ispitivanja su pokazala da su SKP ili proizvod fre-kvencije srca i SKP u toku fizičke aktivnosti u pozitivnoj korelaciji sa budućim KP u mirovanju, čak i nezavisno od SKP u mirovanju i od drugih faktora KV rizika (85,86). Preterana reaktivnost KP na naporno vežbanje zapažena je kod dece sa HTN belog mantila (87). Slično tome, preterani SKP u naporu nađen je kod dece u riziku za rano oštećenje strukture i funkcije vaskulature (88-90). Da bi se ustanovila klinička korist od reagovanja KP na napor kod dece i adolescenata sa HTN , potrebno je više poda-taka. Referentne vrednosti SKP u toku fizičke aktivnosti postoje, ali su ograničene na uzrast 12-16 godina (91). Smernice EDH za odrasle predviđaju 24-časovni HMKP kod pacijenata sa hipertenzivnom reakcijom za vreme testa na napor, u potrazi za mogućom maskiranom HTN (92). Iako za ovo nedostaju dokazi kod omladine, ova preporuka može da se odnosi i na adolescente.

Porodična i lična anamneza

Dijagnoza HTN kod dece i adolescenata treba da počne uzimanjem porodične i lične anamneze da bi se omogućio ciljano-individualizovan pristup i da bi se izbegli neod-govarajući, skupi i invazivni pregledi. Porodična anamneza o HTN ili KV bolesti može da identifikuje decu sa esencijalnom HTN, ali je značajna i anamneza o hereditarnim bolestima u kojima se javlja sekundarna HTN (1,37). HTN kod roditelja može da bude asocirana sa maskiranom HTN, sa ranim oštećenjima ciljnih organa, sa promenama u centralnoj i perifernoj hemodinamici i može da usmeri naredna ispitivanja (79,93-95). Kompletna anamnestička procena sumirana je u Tabeli 13.


Tabela 13. Anamnestički podaci značajni za dijagnozu hipertenzije

Porodična anamneza:HipertenzijaDijabetesDislipidemijaKardiovaskularne bolestiNasledne bolesti bubrega (policistična bolest bubrega i Alportov sindrom)Nasledne bolesti endokrinog sistema (tumori nadbubrega, aldosteronizam lečiv glikokortikoidima, tip 2 multiple endokrine neoplazije i sindromi monogenske HTN)Sindromi praćeni hipertenzijom (neurofibromatoza)Gojaznost

Lična anamneza:1. Aktuelni ili raniji simptomi sekundarne HTN

Perinatalna anamneza: oligohidroamnios, anoksija, kateterizacija pupčane arterije, tromboza renalne vene/arterijeOsnovne ili istovremene bolesti

Bolest bubrega ili urotrakta, trauma, recidivna infekcija urotrakta, edem, gubitak u težini, nenapredovanje, žeđ/poliurija, nokturija, hematurijaKardiološke, endokrinološke ili neurološke bolesti, hladnoća ekstremiteta, intermitentna klaudikacija, palpitacije, znojenje, febrilnost, bledilo, crvenilo lica, mišićna slabost, grčevi, virilizacija, primarna amenoreja, muški pseudohermafroditizam, nenormalnosti kožeSistemske bolesti (lupus)

Upotreba lekova/supstancija: steroidi, inhibitori kalcineurina, TCAs, dekongestivi, oralni kontraceptivi, amfetamin, kokain2. Anamneza ili simptomi oštećenja ciljnih organa

Glavobolja, epistaksa, vertigo, oštećenje vida, pareza n. VII, konvulzije, cerebrovaskularni insult, slab uspeh u školi, dispnea, bol u grudima, palpitacije, sinkopa

Činioci rizikaDijabetes melitusDislipidemijaGojaznost i obrasci rastaFizička aktivnost i navike u ishraniPušenje i alkoholTežina na rođenju i gestaciona starostAnamneza o hrkanju i apneji tokom spavanja

Početak hipertenzije i lečenjeUzrast na početkuRanija merenja KPRanije i aktuelna terapijaSaradnja u lečenju i neželjena delovanja lekova

HTN, hipertenzija; TCAs, triciklički antidepresivi; KP, krvni pritisak

Težina na rođenju

Za nastanak kardiometaboličkih bolesti kod odraslih osoba od značaja su zbivanja in utero i u prvim godinama života (96-100). Vreme neposredno pre i posle rođenja može da bude onaj senzitivni period u kojem višestruke interakcije između hemodinamskih i meta-boličkih parametara trasiraju grupisanje kardiometaboličkih faktora rizika docnije u životu (101,102). Kada se primenjuju strategije za smanjenje rizika, treba imati u vidu „prozor“ koji otvara mogućnost da se modifikuje programiranje u trudnoći i prvim godinama života.


Fizički pregled

Sva deca koja imaju HTN treba da imaju izmerenu visinu i težinu sa određenim per-centilima. Izuzev nalaza same HTN i gojaznosti, nalaz pri fizičkom pregledu dece sa HTN većinom je normalan. Bez obzira na to, neophodan je pažljiv i sistematičan pregled da bi se otkrili poremećaji koji mogu da budu uzrok sekundarne HTN, kao i znaci ošte-ćenja ciljnih organa (Tabela 14).

Tabela 14. Nalazi pri fizičkom pregledu značajni za dijagnozu hipertenzije

Nalaz na pregledu Uzročni činilac za hipertenziju Sekvele hipertenzijeOpšti Zaostalost u rastu, bledilo; HBB

EdemGojaznostKušingoidne crteZnaci sindroma : Turner, neurofibromatoza, Klippel-Trenannay-Weber, Feuerstein-Mims, von Hippel-Lindau, MEN, Marfan, hipertireoza, SLE, vaskulitis, KAH i multipla endokrina neoplazija

Koža Raš; SLE, vaskulitisNeurofibromi, pege u aksiliAkantozis nigrikansPseudoxanthoma elasticumKongenitalna adrenalna hiperplazija

Oči Katarakta; kortikosteroidiHemangioblastom; von Hippel-LindauPtoza; hipertireoza

Hipertenzivna encefalopatija

Abdomen Tumor; Vilmsov tumor, neuroblastom,feohromocitom, recesivna ili dominantna policistična bolest bubrega, multicistična displazija bubrega, opstrukciona uropatija i akutna renalnavenska tromboza

Neurološki Pareza/paraliza kranijalnih nerava, naročito n.III i n.VI Hemipareza/drugi znaci šloga

Kardiovaskularni Šum na srcu (CoA, stenoza aorte)Šum u slabinama (a. renalis), abdomenu, leđima, vratu i glaviOslabljen femoralni puls, interskapularni šum (CoA, sindrom srednje aorte)Tahikardija (feohromocitom)

Proširenje leve komoreInsuficijencija leve komore

Genitalije Virilizacija (kongenitalna adrenalna hiperplazija)

MEN, multipla endokrina neoplazija; KAH, kongenitalna adrenalna hiperplazija; CoA, koarktacija aorte


Laboratorijska ispitivanja

Kod sve dece sa HTN treba učiniti rutinske laboratorijske analize i slikovne preglede. U specifičnim stanjima su neophodni i dodatni pregledi i analize (Tabela 15).

Tabela 15. Laboratorijska ispitivanja i imidžing

Laboratorijski test/imidžing KomentarRutinski laboratorijski testovi potrebni kod sve dece sa hipertenzijomUrea, kreatinin, elektroliti i mokraćna kiselina u plazmiGlikemija našteHolesterol (ukupni, HDL, LDL) i trigliceridiRutinski i bakteriološki pregled urina Albuminurija (albumin/kreatinin) i proteinurija (proteini/kreatinin)

Mikroskopski pregled: Er, Le, cilindri

EhokardiografijaUltrasonografija bubregaDodatni laboratorijski testovi u posebnim okolnostimaRenin i aldosteron u plazmi

Kateholamini ili metanefrin u plazmi i urinuSlobodni kortizol u urinuProfil steroida u urinu i druga ispitivanjaKortizol i ACTH u plazmi, slobodni kortizol u 24-časovnom urinuMolekulsko-genetička ispitivanja, na pr. prividni višak mineralokortikoida*, sindrom Liddle*, aldosteronizam lečiv glikokortikoidima*, hipertenzivne forme KAH, neurofibromatoza, von Hippel-Lindau i sindromi MENTiroidni hormoni: FT4 i TSHDeoksikortikosteron, kortikosteron, 18-hidroksikortikosteron, 11-deoksikortizolNivo lekova u krvi

Renovaskularna HTN (visok renin), primarni hiperal-dosteronizam (nizak renin)Feohromocitom, ekstraadrenalni tumoriKušingov sindrom

*monogenski uzroci HTN (susp. kada je nizak renin i kod porodične anamneze o ranoj pojavi HTN

TirotoksinozaKongenitalna adrenalna hiperplazijaLekovi koji mogu da prouzrokuju HTN

HDL/LDL, lipoproteini visoke/niske gustine; Er, eritrociti; Le, leukociti; HTN, hipertenzija; ACTH, adrenokortiko-tropni stimulišući hormon; KAH, kongenitalna adrenalna hiperplazija; MEN, multipla endokrina neoplazija; FT4, slobodni tiroksin; TSH, tireostimulišući hormon

Genetičke analize

Ove analize zaslužuju poseban osvrt iako još nije jasno dokazana njihova uloga u rutinskom ispitivanju dece sa HTN.

Sadašnji spisak poznatih genetičkih varijanti značajnih za KP i HTN broji više od 25 retkih mutacija i 53 polimorfizma pojedinih nukleotida (51). Sada je moguće sekven-ciranje DNK celog genoma ili sekvenciranje nekih egzona s ciljem da se dokažu retki monogenski sindromi, mada se može uspešno koristiti i metod PCR.

Monogenski uzroci HTN jesu retki ali ih treba otkriti u detinjstvu kako bi se na vreme započelo lečenje i izbegao morbiditet i mortalitet koji HTN nosi. Monogenski sindromi u kojima je HTN dominantna odlika dobri su primeri farmakogenetike u kojoj saznanje o genskoj mutaciji omogućava usmerenu terapiju. Svi dosad poznati mo-nogenski sindromi praćeni HTN odlikuju se nenormalnostima transporta natrijuma u


bubregu, hipervolemijom i niskom aktivnošću renina. Do sada su poznati: Lidlov sin-drom, aldosteronizam izlečiv glikokortikoidima, prividni suvišak mineralokortikoida, Gordonov sindrom, sindrom hipersenzitivnosti mineralokortkoidnog receptora i konge-nitalna adrenalna hiperplazija (1). Na monogenske bolesti treba posumnjati kod dece sa HTN uz nisku aktivnost renina i sa porodičnom anamnezom o teškom obliku HTN koja je počela u detinjstvu, sa anamnezom o smrtnim ishodima zbog cerebrovaskularnog insulta, insuficijencije srca i refraktorne HTN. Hipokalemija je zajednička odlika skoro svih oblika HTN sa niskom aktivnošću renina, sa izuzetkom Gordonovog sindroma.

Traganje za oštećenjem ciljnih organa

Kada se dijagnoza HTN potvrdi, treba ispitati da li postoje oštećenja ciljnih organa, imajući u vidu značaj njihovog supkliničkog oštećenja kao intermedijarnog stadijuma u kontinuumu vaskularne bolesti. Shodno tome, procena oštećenja ciljnih organa korisna je i kao intermedijarni rezultat u kontrolisanju terapije. U Tabeli 16 sumirani su kriteri-jumi koji definišu oštećenja ciljnih organa.

Tabela 16. Kriterijumi za dijagnozu hipertenzivnog oštećenja ciljnih organa

Hipertrofija leve komoreHLK postoji kada je indeks mase leve komore ili relativna debljina zida ≥95. percentila za uzrast i pol (107-109)Debljina kompleksa intima-medija karotidne arterije (cIMT)cIMT ≥ 95. percentila za uzrast i pol (113,114)Brzina pulsnog talasa (BPT)BPT ≥95. percentila za uzrast i pol (84,123,124)BubregAlbuminurija (albumin/kreatinin >30 mg/g ili >3 mg/mmol) ili proteinurija (albumin/kreatinin >300 mg/g ili >30 mg/mmol ili >200 mg/m2/24h

HLK, hipertrofija leve komore; cIMT, debljina kompleksa intima-medija u karotidnoj arteriji; BPT, brzina pulsnog talasa

Srce

Utvrđivanje mase (MLK) i geometrije leve komore jeste kamen temeljac u traže-nju oštećenja ciljnih organa kod dece sa trajnom HTN (17,103). Prema zajedničkom stavu Evropskog i Američkog udruženja za ehokardiografiju (104), MLK treba da se izračunava po određenoj formuli (105) i da se indeksira u odnosu na visinu2,7 (IMLK)(106). Tradicionalno se HLK definiše kao IMLK ili relativna debljina zida na najmanje 5. percentilu za uzrast i pol (107,108). Nedavno je predložen pojednostavljen pristup za identifikaciju HLK kod odojčadi, dece i adolescenata korišćenjem samo jedne vrednosti za sve uzraste. Koristeći formulu MLK/visina2,16, nađeno je da je vrednost od 45 g/m2,16 pouzdana u isključivanju lažno pozitivnih nalaza (109).

Odnos transmitralnog protoka određenog doplerom (E) i brzine u početku dija-stole (E’) dobijene pomoću tkivnog doplera, koji odražava dijastolnu funkciju, kod odraslih osoba je nezavisan prediktor primarnih kardijalnih komplikacija (110). Iako kod dece i adolescenata nisu pouzdano određene referentne vrednosti odnosa E/E’,


korišćenje ovog odnosa preporučuje se u dugoročnom nadzoru pojedinih pacijenata pošto je vrlo verovatno da će on biti uključen u buduće protokole ispitivanja dece i adolescenata sa HTN. Doprinos 12-kanalnog EKG u ranom otkrivanju HLK kod dece je minimalan zbog njegove male pouzdanosti u ovom uzrastu (111,112).

Krvni sudovi

Poboljšani metodi slikovnih prikaza pomoću ultrazvuka dodali su na značaju „referentnim“ vrednostima za debljinu kompleksa intima – medija (cIMT, od engl. complex Intima Media Thickness) i vrednostima za distenzibilnost arterija kod zdrave dece uzrasta 3-18 godina (113,114). cIMT i distenzibilnost arterija, asocirani sa uzra-stom, antropometrijskim odlikama i KP, povišeni su kod dece u riziku sa familijarnom hiperholesterolemijom (115,116), prekomernom težinom (117,118), HTN (119,120) i tipom 1 dijabetesa (DM1)(121).

Rigidnost arterija, merena pomoću brzine pulsnog talasa (BPT) prediktor je kardio-vaskularnih komplikacija i mortaliteta kod odraslih osoba (122). Referentne vrednosti za BPT ustanovljene su i za decu (84,123,124). Sve u svemu, aktuelni podaci ukazuju da je KP u detinjstvu tek varijabilni prediktor povećane BPT (125-127). Noviji podaci suge-rišu da su funkcione promene u velikim krvnim sudovima najraniji detektabilni nalazi kod dece, na primer kod one sa hiperholesterolemijom i sa hroničnom bolešću bubrega (HBB)(128,129).

Za sada se ne preporučuje rutinsko merenje rigidnosti arterija i centralnog KP i do daljeg ostaju u zoni istraživanja.

Bubreg

Visok KP sam po sebi može da ošteti funkciju bubrega dovodeći do pojave albumi-nurije (odnos albumin/kreatinin >30 mg/g ili >3 mg/mmol) pa i do proteinurije (>300 mg/g ili 200 mg/m2/24h)(130). Hematurija, proteinurija i edemi su znaci glomerulske bolesti, ali su znaci oboljenja bubrega i nenapredovanje, poliurija i polidipsija. Kod sva-kog deteta sa HTN treba učiniti kompletnu krvnu sliku, izmeriti koncentracije natriju-ma, kalijuma, ureje, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu i količine albumina i pro-teina u urinu (1,7). Snižena jačina glomerulske filtracije (JGF u ml/min/1,73m2) treba da se procenjuje pomoću Švarcove formule; trajno snižena JGF (>3 meseca) ukazuje na oštećenje bubrega.

Kod svakog deteta sa HTN takođe treba učiniti i pregled bubrega pomoću ultrazvu-ka da bi se isključili Vilmsov tumor, neuroblastom, cističke bolesti i displazija bubrega. Smanjena perfuzija bubrega, prouzrokovana stenozom stabla ili grane a. renalis, ili ste-nozom srednjeg dela aorte, dovodi do povećanja KP, a može se otkriti pomoću ultrazvu-ka sa doplerom ili magnetskom rezonancijom ili pomoću direktne renovazografije, koja predstavlja „zlatni standard“ (131).


Pregled očnog dna

Oskudni su podaci o incidenciji, nalazima i prognozi hipertenzivne retinopatije (HTNR) kod dece (132). U jednom istraživanju u SAD, HTNR je nadjena u 51% od 97 dece ispitivane pomoću fotografija očnog dna i fluorescentne angiografije (133). Među-tim, kada je očno dno pregledano od strane oftalmologa, samo troje (8,6%) od 35 dece sa HTN imalo je HTNR (134). Od 39 dece ispitivane u V. Britaniji, samo sedmoro (18%) je imalo HTNR, šestoro od njih je bilo sa teškim oblikom bolesti (hemoragije, eskudati i edem papile), a neka su imala trajno oštećenje vida (135). Verovatno je da pregled očnog dna treba ograničiti na decu koja imaju simptome, encefalopatiju ili malignu HTN.

Mozak

Uticaj trajnog, izrazito visokog KP na mozak može se ispoljiti preko raznih simp-toma i znakova (konvulzije, šlog, oštećenje vida, promene na vaskulaturi retine)(136). U takvim slučajevima treba da se učini klinički neurološki pregled, dopunjen drugim pregledima (EEG, pregled CNS pomoću ultrazvuka kod odojčadi, kompjuterizovana to-mografija) da bi se isključila intrakranijumska hemoragija. Teška akutna HTN predstav-lja hitno stanje koje se ispoljava specifičnim simptomima (glavobolja, poremećaji vida, poremećaji svesti, konvulzije ili neurološki deficit, kao što je, na primer, pareza n.VII). U takvim slučajevima je potreban pregled pomoću magnetske rezonancije kojom se mogu otkriti mali i „nemi“ infarkti mozga, mikrokrvavljenja, lezije bele mase i sindrom poste-riorne reverzibilne encefalopatije (PRES)(137).

Biomarkeri

Biomarkeri se mogu smatrati sredstvima za stratifikaciju rizika kod pacijenata na indi-vidualnom nivou ili kao surogat krajnjeg ishoda za kardiovaskularne komplikacije (138).

Biomarker treba da se ispita u pogledu ispunjavanja utvrđenih kriterijuma (prospek-tivna validacija, klinička upotrebljivost, odnos koštanja i rezultata i niz drugih) (139). Danas još ne postoje biomarkeri koji ispunjavaju većinu od tih kriterijuma.

Verovatno će nove tehnologije, kao što su genomika, proteomika i metabolomika, promeniti način korišćenja biomarkera. Umesto traganja za jednim savršenim biomar-kerom (verovatno) ćemo se osloniti na stotine ili čak na hiljade molekularnih markera koji će združeni utirati put za razvoj personalizovane medicine (140).


Komorbiditeti

Gojaznost i metabolički sindrom

Gojaznost u detinjstvu je najčešći nutricioni problem i u razvijenim i u zemljama u razvoju, a njena prevalencija kod dece udvostručila se od sredine osamdesetih godina prošlog veka (141-143) i dostigla je pandemijske razmere, ne samo po prevalenciji nego i po težini („gojazna deca su sve gojaznija“). Prema podacima SZO, u 2013. je u svetu bilo 42 miliona predgojazne i gojazne dece uzrasta do 5 godina (144). Rastuća tendencija da se gojaznost ispolji u detinjstvu i da perzistira i u adultnom dobu, kao i čvrsto utvrđena povezanost gojaznosti, DM2 i HTN kod odraslih, znači da su gojazna deca u posebno visokom riziku da obole od DM2 i HTN kada odrastu (145,146).

Identifikacija dece koja su u većem riziku za buduću HTN važna je koliko i proce-na udruženosti KP sa drugim kardiometaboličkim faktorima rizika. Proces grupisanja može da se odigrava kada visok KP deluje zajedno sa jednim ili više kardiometabolič-kih faktora rizika, hiperinsulinemijom i nenormalnostima lipida, dovodeći do oboljenja ciljnih organa i kardiometaboličkih bolesti (6). Ovo grupisanje se kod odraslih označava kao „metabolički sindrom“, ali je bilo teško postići konsenzus za definiciju ovog pojma za dečju populaciju. Predloženo je više definicija metaboličkog sindroma, uz korišćenje ne samo različitih parametara nego i različitih graničnih vrednosti. Osim toga, pošto re-zistencija na insulin, koja je glavni pokretač metaboličkog sindroma, zavisi od stadijuma puberteta, problematično je korišćenje definicija koje ovu činjenicu ne uzimaju u obzir. Posledica je da se prevalencija metaboličkog sindroma procenjuje u širokom rasponu, od 6% do 39%. Granični KP i HTN su često udruženi sa jednim ili više kardiometabo-ličkih faktora rizika (147). Stoga se za sve osobe preporučuje promena navika, a naročito smanjenje težine i povećanje fizičke aktivnosti. Specifične preporuke o antihipertenziv-nom tretmanu biće date u odeljku o metaboličkom sindromu.

Dijabetes melitus

U populaciji mladih povećava se prevalencija i tipa 1 i tipa 2 dijabetesa. Ispravna dija-gnoza DM1 i DM2, kao i monogenskog DM, važna je zbog ispravne terapije; međutim, razlikovanje DM1 od DM2 kod dece može biti otežano pošto se autoantitela i ketoacidoza mogu naći i kod pacijenata sa karakteristikama DM2 (uključujući gojaznost i akantozis nigrikans)(148). U poređenju sa pacijentima koji nemaju antitela , oboleli od DM2 i pozi-tivnim antitelima češće su muškog pola, imaju manju težinu i niži KP i bolji lipidni profil (149). DM2 sa početkom kod mladih pokazuje mnogo veću prevalenciju u nebelačkim populacijama i u Japanu, Hong Kongu i Tajvanu, gde više od 60% novoobolelih mladih


ima DM2. Nasuprot Evropi i Americi, u kojima su skoro svi mladi sa DM2 predgojazni i gojazni, u Aziji je ova populacija često normalne težine (149).

Prevalencija povišenog KP generalno je viša kod mladih sa DM2 nego sa DM1 (16-36% vs 4-16%), a može se naći i smanjen noćni diping. Viši KP predisponira razvoj mikroalbuminurije, nefropatije, HTNR i zadebljanja karotidnih arterija, a komorbidite-ti mogu da se nađu već u vreme postavljanja dijagnoze DM2 (150,151). Determinante nivoa KP u dece sa DM uključuju lošu ishranu, adipoznost, autonomnu neravnotežu asociranu sa DM i lošu glikoregulaciju (152).

U studiji Search for Diabetes in Youth opisani su prevalencija povišenog KP, znanja o bolesti, tretman i kontrola 3691 dece sa DM1 i 410 dece sa DM2 koja su kontrolisana između 2001. i 2010. (150). U poređenju sa mladima obolelim od DM1, mladi sa DM2 su češće bili ženskog pola, stariji uopšte i stariji u vreme postavljanja dijagnoze, sa većom učestalošću gojaznosti (26,5% vs 11,1%) i češće su pripadali manjinskim etničkim grupa-ma (19-76% vs 2,9%). Isto tako, imali su signifikantno viši SKP i DKP, niži glikozilisani hemoglobin i višu prevalenciju mikroalbuminurije, uprkos kraćem trajanju bolesti. Pro-cenat mladih koji su primali lekove za sniženje KP bio je vrlo nizak, sa većom verovatno-ćom da to budu deca sa DM2. Skorašnji podaci potvrđuju da je potcenjena prevalencija HTN kod dece sa DM1 mlađe od 13 godina (153). Može se zaključiti da kod mladih sa DM još nisu zadovoljavajući znanje, skrining, dijagnoza i lečenje povišenog KP.

Hronična bolest bubrega

Za razliku od odraslih, kod kojih se hronična bolest bubrega (HBB) uglavnom smatra oštećenjem ciljnog organa u primarnoj HTN, u pedijatrijskoj populaciji HTN je uglav-nom (barem u oko 85% slučajeva) posledica renoparenhimske ili renovaskularne bolesti. Prevalencija HTN kod dece sa HBB nalazi se u rasponu 20-80%, zavisno od stepena disfunkcije bubrega (154-157). Međutim, povišen KP može da se nađe čak i kod dece u stadijumu 2 HBB (JGF 60-90 ml/min/1,73m2)(158).

Čak i kada nije primarni uzrok bolesti bubrega, HTN utiče na brzinu progresije HBB. Kod odraslih osoba HTN je nezavisni faktor rizika za progresiju HBB (159-161), a u veli-koj prospektivnoj studiji dece sa HBB pokazano je da je SKP veći od 120 mmHg udružen sa bržim opadanjem JGF (162).

HBB može dodatno da utiče na fiziološku cirkadijansku varijaciju KP. Očuvanost noćnog sniženja KP (diping) igra značajnu ulogu u progresiji HBB, nezavisno od ap-solutne vrednosti KP. Non-diping je dobro poznata i uobičajena karakteristika renalne HTN, a takođe je i nezavisan kardiovaskularni faktor rizika (163), a udružen je sa bržom progresijom HBB kod odraslih osoba (164,165).


Dokazi o terapijskim postupcima u hipertenziji

Opšti pregled

Brojna klinička ispitivanja sa randomizacijom kod hipertenzivnih odraslih osoba pru-žila su dokaze da antihipertenzivna terapija smanjuje rizik za smrtni ishod i glavne kardi-ovaskularne komplikacije, kao što su šlog, infarkt miokarda, insuficijencija srca i bubrega i da poboljšava prognozu quo ad vitam (166-170). U detinjstvu su navedene kardiova-skularne komplikacije ekstremno retke i zbog toga u ovoj populaciji nisu organizovane prospektivne studije. Uprkos tome, kliničko iskustvo kod dece pokazuje da u stanjima koja ugrožavaju život, kao što su akutna insuficijencija srca, hipertenzivna encefalopatija i ma-ligna HTN, sniženje KP poboljšava preživljavanje i smanjuje učestalost sekvela. Pošto su navedene komplikacije kod dece retke, većina do sada raspoloživih dokaza zasniva se na korišćenju pokazatelja oštećenja ciljnih organa kao ishodnih rezultata, uključujući HLK, albuminuriju, progresiju HBB i povećanu debljinu kompleksa intima-medija.

Studije sa randomizacijom zasnovane na intermedijarnim ishodnim rezultatima

SrceAntihipertenzivni tretman odraslih osoba dovodi do poboljšanja funkcije srca i re-

gresije HLK, što nadalje smanjuje rizik od glavnih kardiovaskularnih komplikacija (171-173). Podaci o efektima antihipertenzivne terapije na kardiovaskularna oštećenja kod dece uglavnom su ograničeni na nekontrolisana ispitivanja u heterogenim populacijama obolelih od primarne i sekundarne HTN. Ipak, postoje dokazi da i u pedijatrijskoj po-pulaciji antihipertenzivni tretman dovodi do regresije HLK i poboljšava geometriju i funkciju srca (22,23,174-176). Kod dece sa HBB, poboljšana kontrola KP uzimanjem inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI, od engl. angiotensin converting enzyme inhibitors), rezultovala je regresijom HLK i poboljšanom sistolnom funkcijom u roku od 12 meseci. Sniženje KP na donji opseg normalnog dovelo je do nešto izraženijeg poboljšanja funkcije miokarda ali ne i IMLK (175).

Funkcija bubrega i bolest bubregaJoš se diskutuje o efektima tretmana usmerenog ka sniženju KP na funkciju odnosno

bolest bubrega kod odraslih, naročito kod onih sa HBB. Zaključak jedne skorašnje meta-analize jeste da takav tretman ne utiče značajno na odlaganje insuficijencije bubrega, ali


su rezultati u pojedinačnim studijama uključenim u analizu bili diskordantni, što može da bude rezultat različitih činilaca. Poznata studija kod dece, ESCAPE (Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on Progression of Chronic Renal Failure in Pedia-tric Patients) pokazala je superiornost dugoročne nefroprotekcije održavanjem nisko-nor-malnog KP tokom 24h u odnosu na KP u gornjem opsegu normalnog (25). Delimično diskrepantni nalazi u odnosu na odrasle mogli bi se objasniti razlikama u populacijama i u metodologiji. Postojale su i brojne druge neujednačenosti među ovim studijama, kao što su godine života, etničko poreklo, osnovne bolesti bubrega, protokoli lečenja, dužina nadzora i drugi. Korišćenje HMKP u studiji ESCAPE omogućilo je precizniji monitoring KP nego što je to bio slučaj korišćenjem povremenog merenja KP kod odraslih.

Ipak, u svim studijama kod odraslih osoba, pacijenti sa proteinurijom su imali koristi od pojačane kontrole KP, koja je bila bez značajnog učinka kod pacijenata bez proteinu-rije. Nadalje, skorašnja meta-analiza, u koju je uključeno skoro 80000 pacijenata iz 21 studije sa randomizacijom, pokazala je da redukcija proteinurije postignuta lekovima jeste prediktor buduće nefroprotekcije (178).


Terapijski pristup

Kada treba započeti antihipertenzivni tretman

Kod odlučivanja o započinjanju antihipertenzivnog tretmana ne treba se ruko-voditi samo visinom KP nego i razmatranjem ukupnog rizika za kardiovaskularne i renalne komplikacije. Ukupni kardiovaskularni rizik zasniva se na prisustvu ili odsu-stvu oštećenja ciljnih organa i na drugim činiocima kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, kao što su pozitivna porodična anamneza za KV bolesti, hiperlipidemija, bolesti bubrega i dijabetes. Kod dece sa izlečivom sekundarnom HTN, lečenje osnovne bolesti (renalne, endokrine, kardiovaskularne) mora se započeti neposredno po nje-nom otkrivanju. Međutim, kod dece sa primarnom HTN, antihipertenzivna terapija prvo treba da bude usmerena prema činiocima rizika za povišenje KP (prekomerna težina/ gojaznost, povećan unos soli, oskudna fizička aktivnost) na isti način kako je to opisano u poglavlju Promene životnih navika. Sa promenom životnih navika (nefar-makološka terapija) treba takođe započeti i kod mladih sa graničnim KP. Ona treba da se nastavi i po započinjanju farmakološke terapije pošto kod hipertenzivne dece ona može da poboljša opšti profil KV rizika.

Odluka o tome kada da se započne farmakološka terapija ne može se zasnivati na dokazima o mortalitetu/morbiditetu iz kontrolisanih studija, koji kod dece nedosta-ju, budući da se krajnji ishod očekuje posle dugog vremena koje je inkompatibilno sa trajanjem kontrolisanih studija. Shodno tome, sugestije naznačene u algoritmu na Grafikonu 2 su formulisane na osnovu analogije sa onim što je pokazano kod odra-slih. Farmakološka terapija treba da se započne kod sve dece sa simptomskom HTN, sa hipertenzivnim oštećenjem ciljnih organa, sa sekundarnom HTN, sa DM1 i DM2, kao i kod dece koja ne reaguju na nefarmakološku terapiju, tj. kod onih koji imaju perzistentnu HTN uprkos nefarmakološkoj terapiji trajanja oko godinu dana. Ona se može razmotriti i kod pojedine dece sa graničnim KP ako već postoji hipertenzivno oštećenje ciljnih organa (180,181).

Cilj tretmana

Kontrola KP kod hipertenzivnih pacijenata ima dva glavna terapijska cilja: prevenciju (1) KV komplikacija i (2) oštećenja bubrega (ili pogoršanje funkcije bubrega kod dece sa već postojećom HBB). Međutim, kod dece postoje oskudni dokazi o specifičnim ciljnim vrednostima KP, a nije izvesna ni relativna uloga ciljnog KP i specifičnih efekata vezanih za lek u pogledu posledica na KV i renalni sistem.


Grafikon 2. Kada treba započeti antihipertenzivni tretman. Antihipertenzivni lek treba uvesti kada postoji jedno ili više navedenih stanja. Medikamentnu terapiju treba započeti kada hipertenzija perzistira i pored primene nefarmakoloških mera.

Ciljna vrednost krvnog pritiska u opštoj populaciji hipertenzivne dece

U nedostatku dugoročnih prospektivnih studija o uticaju različitih vrednosti KP na intermedijarne ili glavne KV i renalne krajnje ishode u dece, 95. percentil se smatra prelo-mnom vrednošću za definisanje HTN kod dece i adolescenata. Time je obezbeđeno načelo za ciljnu vrednost KP od 95. percentila za uzrast, pol i visinu kod dece i adolescenata sa esencijalnom HTN, ali je verovatno razumniji i bezbedniji ciljni KP ispod 90. percentila, pod uslovom da se ovo može postići tretmanom koji se dobro podnosi (Tabela 17).

Tabela 17. Ciljne vrednosti krvnog pritiska kod hipertenzivne dece (za merenja u ordinaciji, kod kuće i u 24-časovnom holter-monitoringu)

Opšta populacija hipertenzivne decea Ciljna vrednost KP <95. percentila (preporučena)

<90. percentila (za razmatranje)DM1 i DM2b

Ciljna vrednost KP <90. percentila (preporučena)<75. percentila (preporučena je za decu sa neproteinuričkom HBB) <50. percentila (preporučena je za decu sa proteinuričkom HBB)

Deca sa HBBc

Ciljna vrednost KP <75. percentila (preporučena je za decu sa neproteinuričkom HBB)<50. percentila (preporučena je za decu sa proteinuričkom HBB)

KP, krvni pritisak; DM1/DM2, dijabetes melitus tipa 1 ili tipa 2; HBB, hronična bolest bubregaa kod pacijenata od 16 godina i starijih: granične vrednosti KP merenog u ordinaciji lekara, tj. 140/90 mmHgb kod pacijenata od 16 godina i starijih: granične vrednosti KP izmerenog u ordinaciji lekara, tj. 130/80 mmHg ili 125/75 mmHg, sa proteinuričkom HBBc kod pacijenata od 16 godina i starijih: granične vrednosti KP izmerenog u ordinaciji lekara, tj. 130/80 mmHg ili 125/75 mmHg, sa proteinuričkom HBB

Granični (visok-normalan)KP

Hipertenzivnakriza

DaNe

Nefarmakološkolečenje

Farmakološkolečenje

Jedno ili više narednih stanjaSimptomatska HTN

Sekundarna HTNOštećenje organa

Dijabetes

Hipertenzija


Ciljne vrednosti krvnog pritiska merenog u kući i u toku 24-časovnog monitoringa

Smatra se da HMKP bitno doprinosi dijagnozi i monitoringu HTN, naročito zbog toga što se na ovaj način mogu otkriti pacijenti sa HTN belog mantila ili sa maskiranom HTN. Kod dece sa renalnom HTN zapažena je manja varijabilnost u odgovoru na antihiperten-zivnu terapiju kada se koristi HMKP u odnosu na merenje KP u ordinaciji (182), što ide u prilog upotrebe HMKP u praćenju dostizanja i održavanja ciljnih vrednosti KP. S obzirom da HMKP nije moguće često koristiti, za rutinsku upotrebu se preporučuju merenja KP kod kuće i u ordinaciji lekara. Čini se da je umesno da se za sve tri vrste merenja KP kori-ste iste ciljne vrednosti KP (7,56,64,183). Ciljne vrednosti KP kod hipertenzivne dece (za merenje u ordinaciji, kod kuće i za HMKP) prikazane su u Tabeli 17.

Ciljne vrednosti krvnog pritiska kod obolelih od dijabetesa i bolesti bubrega

Važećim evropskim (92), kao i smernicama u SAD (184) preporučeno je da ciljna vrednost KP kod odraslih osoba obolelih od HBB treba da bude niža od 140/90 mmHg, pošto ne postoji dovoljno publikovanih dokaza da još veće sniženje KP ima dodatnu korist u pogledu mortaliteta i KV i cerebrovaskularnog morbiditeta. Nacionalni insti-tut za zdravlje (SAD) nedavno je sproveo kontrolisanu studiju sa randomizacijom kod 9300 odraslih pacijenata starosti 50 i više godina u kojoj su upoređivane ciljne vrednosti SKP od 140 mmHg i 120 mmHg (SPRINT)(185). Rezultati ove studije ne bi se mogli primeniti kod dece i adolescenata budući da je studija SPRINT sprovedena kod starijih odraslih osoba sa visokim rizikom za KV komplikacije, što se bitno razlikuje od situacije u pedijatrijskoj populaciji (186).

Studija sa randomizacijom ESCAPE, sprovedena kod dece sa HBB, pružila je doka-ze o poboljšanom dugoročnom očuvanju funkcionalnosti bubrega kada se KP striktno održava ispod 50. percentila, što je procenjivano pomoću HMKP (25). Za postizanje ovog cilja bilo je potrebno, u proseku, 1,9 antihipertenzivnih lekova (uključujući ACE inhibitor ramipril u fiksnoj dozi). Post-hoc analiza je ukazala na to da se sličan rezultat postiže i sa bilo kojim sniženjem KP (merenim pomoću HMKP) ispod 75. percentila, a da se petogodišnja funkcionalnost bubrega sve više i više pogoršava kada KP ostane iznad ovog nivoa (25,187).

Proteinurija veoma mnogo utiče na renoprotektivnu efikasnost pojačane kontrole KP. Korist u pogledu očuvanja funkcionalnosti bubrega, koja se postiže pojačanom kon-trolom KP, izgleda da je ograničena na decu koja imaju proteinuriju, čak i blagog stepena (188,189). Prema tome, prema onom što sada znamo, izgleda umesno da se kod dece sa neproteinuričkom HBB ciljnim KP smatra KP niži od 75. percentila, a kod dece sa pro-teinurijom bilo koje jačine ciljna vrednost treba da bude ispod 50. percentila, uz strogu kontrolu koncentracije kreatinina u serumu.


Mada se klinički stadijum dijabetesne nefropatije retko viđa kod dece, oboleli od DM imaju povećan dugoročni rizik za HTN i oboljenje bubrega (190,191). U ranoj fazi bolesti često mogu da se nađu suptilni poremećaji, kao što je blago povećanje SKP ili pri-gušena cirkadijanska varijacija kod HMKP (191,192) i kada je KP, meren u ordinaciji, još normalan. Izostanak ili nedovoljno noćno sniženje KP često prethodi pojavi mikroalbu-minurije, najranijeg znaka dijabetesne nefropatije (191). Iako za pedijatrijsku populaciju obolelih od DM1 nedostaju dokazi o efikasnosti preventivnog antihipertenzivnog i anti-proteinuričkog tretmana, bogato iskustvo kod odraslih dijabetičara osnažuje preporuku o striktnoj kontroli KP kod dece obolele od dijabetesa.


Strategije u lečenju

Promene navika

Poslednjih godina su učinjeni značajni napreci u identifikovanju stanja koja su često udružena ili se smatraju odgovornim za visok KP kod dece i adolescenata. Mnogo skro-mniji dokazi postoje o rezultatima korektivnih intervencija. Pokazano je da promena ponašanja kod dece s prekomernom težinom ili gojaznošću, koja se sastoji od upored-nog uvođenja dijetnih mera, povećanja fizičke aktivnosti i bihevioralne terapije, rezul-tuje smanjenjem telesne mase i poboljšanjem kardiometaboličkih faktora, uključujući i KP (193). Sniženje prekomerne telesne mase kod adolescenata praćeno je sniženjem KP (194,195) i predstavlja osnov terapije HTN povezane sa gojaznošću (1). Posle jednogo-dišnje promene navika, promene u parametrima gojaznosti u bliskoj su vezi sa prome-nama 24-časovnog, dnevnog i noćnog profila KP (196).

Kod dece sa nedovoljnom fizičkom aktivnošću verovatnoća da imaju povišen KP tri puta je veća (1), dok redovna fizička aktivnost donosi kardiovaskularni benefit. Za-ključak jedne meta-analize jeste da kratkoročna fizička aktivnost dovodi do malog ali nesignifikantnog sniženja KP (197). Međutim, redovna fizička aktivnost rezultuje signi-fikantnim sniženjem KP, ne samo kada se on meri u ordinaciji nego i pomoću HMKP. Posle tromesečnog treninga, SKP je niži za 7-12 mmHg a dijastolni za 2-7 mmHg (198).

Viši nivoi fizičke aktivnosti udruženi su sa nižim KP, pri čemu izgleda da je obim aktivnosti značajniji od njenog intenziteta (199). Preporuke za fizičku aktivnost uključe-ne su u Tabelu 18. Mada i deca mlađa od pet godina imaju koristi od fizičke aktivnosti, potrebna su nova istraživanja da bi se odredilo koja doza fizičke aktivnosti obezbeđuje najveće zdravstvene koristi.

U prospektivnim studijama su pokazani efekti dijetnih mera na KP tokom života (201). Unos više od jedne „doze“ mlečnih proizvoda i više od dve „doze“ voća i povrća na dan u toku adolescencije dovodi do sniženja rizika za povišen KP za oko 35% (202). Ishrana u kojoj je manji sadržaj zasićenih masti, od treće godine života, dovodi do sniže-nja KP (203). Unos većih količina napitaka zaslađenih šećerom praćen je povišenim SKP kod adolescenata (204). Veliki unos soli kod dece i adolescenata u pozitivnoj je korelaciji sa visokim SKP i povećanim rizikom za HTN (205), a prema jednoj meta-analizi sma-njenje unosa soli od 3 g/24 h dovodi do sniženja SKP i DKP za 1,2/1,3 mmHg (206). Pet-naestogodišnja prospektivna studija, u kojoj su deca praćena od rođenja, ukazala je na prediktivnu ulogu unosa soli u ranom detinjstvu na KP (207). Preterani unos soli izgleda da nije povezan samo sa povišenjem KP nego i sa ostalim kardiovaskularnim faktorima rizika; naime, so dovodi do smanjenja bioraspoloživosti vaskularnog azot-monoksida, što ograničava vazodilataciju zavisnu od endotela (208).


Tabela 18. Preporuke o načinu života u cilju sniženja visokog krvnog pritiska

Opšte preporukeIzvršiti promene u načinu života (fizička aktivnost i ishrana) prilagođene ličnim i porodičnim karakteristikamaUključiti roditelje/porodicu kao partnere u proces promena u načinu životaOhrabriti nastojanja da se obezbedi sredina bez duvanskog dima od rođenja nadalje, uključujući i zabranu pušenja majke u trudnoćiObezbediti zdravstveno-vaspitnu podršku i materijaleUspostaviti realne ciljeveUspostaviti sistem nagrađivanja za promociju zdravlja

Ciljevi1. Indeks telesne mase (ITM)

ITM < 85. percentila: održavati ga radi sprečavanja prekomerne TMITM 85-90. percentila: održavati ga (mlađa deca) ili postepeni gubitak težine kod adolescenata da se ITM snizi < 85. percentilaITM > 95. percentila: postepeni gubitak težine (1-2 kg/mesec) da se dostigne ITM < 85. percentila

2. Fizička aktivnostDeca i adolescenti (5-17 godina) treba svakodnevno da ostvare najmanje 60 minuta srednje do jake fizičke aktivnosti. Aktivnost duža od 60 minuta ima dodatni koristan učinak. Veći deo fizičke aktivnosti treba da je aerobne prirode. Deo fizičke aktivnosti da je jakog intenziteta, radi jačanja mišića i kostiju, najmanje tri puta nedeljno. Izbegavati sedentarne aktivnosti duže od 2h dnevno. Bavljenje takmičarskim sportom treba da se ograniči samo u slučaju nekontrolisane HTN II stepena

3. IshranaIzbegavati prekomeran unos šećera i bezalkoholnih pića, zasićenih masti i soli, a preporučiti unos voća, povrća i zrnaste hraneOgraničiti unos soli

ITM, indeks telesne mase; TM, telesna masa; HTN, hipertenzija

Izlaganje duvanskom dimu značajan je faktor rizika koji doprinosi nastanku i izra-ženosti kardiovaskularne bolesti. Srce i vaskularni sistem su veoma osetljivi na duvan-ski dim. Borba protiv pušenja majki i održavanje sredine bez duvanskog dima su od veoma velikog značaja s obzirom na narastajući broj dokaza o značaju činilaca u fetal-nom i ranom postnatalnom periodu kao odrednicama kardiovaskularnog rizika (209). Promocija pravila „kuća bez duvanskog dima“ može da bude od koristi u prevenciji pušenja. Kod aktivnih pušača, obavezan je prekid pušenja da bi se popravio kardio-vaskularni rizik prouzrokovan akutnim presornim efektom koji može da dovede do povećanja dnevnog KP i HMKP (92). U Tabeli 18 su rezimirane preporuke o načinu života u cilju sniženja visokog KP.

Farmakološka terapija

Generalno posmatrano, oskudni su kvalitetni podaci o efikasnosti i bezbednosti ve-like većine lekova koji se koriste u lečenju HTN kod dece. Sledstveno tome, doziranje i pretpostavke o terapijskom odnosu rizika i koristi za mnoge lekove su zasnovani na po-dacima koji su dobijeni ispitivanjima kod odraslih hipertoničara. S obe strane Atlantika su učinjeni pokušaji da se ova nejednakost popravi kroz legislativu. FDA Modernization Act iz 1997. godine sadržavao je odredbu kojom se dodeljivala šestomesečna patentna zaštita na nove lekove ako su učinjena i ispitivanja kod dece. Naredni akt, Best Pharma-ceuticals for Children Act (2007), doveo je do novih inicijativa, uključujući on line objav-ljivanje internih dokumenata FDA o farmakologiji i efikasnosti lekova i mehanizama za promociju ispitivanja lekova kojima je istekla patentna zaštita. Akt EU, Regulation


of Medicinal Products for Pediatric Use u Evropi (2006) obezbedio je šestomesečni pro-dužetak patentnog prava za nove lekove za koje su sprovedena odobrena pedijatrijska ispitivanja. Za lekove kojima je patentna zaštita istekla, drugi akt EU, Pediatric Use Mar-keting Authorisation, obezbedio je 10 godina zaštite na tržištu kao nagradu za izvođenje odgovarajućih studija kod dece.

Ove promene u regulativi imale su za rezultat porast broja ispitivanja antihipertenziv-nih (i drugih) lekova kod dece i istovremeni porast broja lekova koji su dobili dozvolu za upotrebu kod dece. Međutim, ove studije su, u principu, bile ograničene na nove antihiper-tenzivne lekove; kao rezultat navedenih inicijativa do sada nije licenciran nijedan stari lek.

Izbor antihipertenzivnih lekova

MonoterapijaKod propisivanja antihipertenzivne terapije odraslim osobama, odluka o izboru leka

može da se zasniva na podacima iz kliničkih ispitivanja na velikom broju ispitanika, pri čemu je u velikom broju studija izvršeno upoređivanje lekova koji pripadaju različitim klasama (210). Mada je zalaganje za provođenje ispitivanja lekova kod dece i adolesce-nata u proteklih 15 godina dalo značajne rezultate, i dalje, generalno, postoji nedostatak kvalitetnih podataka o dugoročnim rezultatima kojima bi se pedijatar rukovodio pri izboru leka za HTN. Od značaja je da se razume da lek koji je dobar za odrasle ne znači nužno da je dobar i za decu i adolescente.

U provedenim studijama uglavnom su ispitivani efekti pojedinačno primenjenih le-kova, a samo u manjem broju su upoređivani relativna efikasnost i bezbednost lekova iste ili različitih klasa. Izuzetak je studija u kojoj je upoređivan valsartan s enalaprilom, u kojoj je pokazana slična efikasnost i slična učestalost neželjenih delovanja ova dva leka (211). Prospektivne studije su, generalno gledano, ograničenog trajanja i malo se zna o brojnim dugoročnim efektima antihipertenzivnih lekova, uključujući rast i kognitivni razvoj. U skorašnjem Cochrane pregledu identifikovana je 21 studija sa kontrolisanom randomizacijom, trajanja najmanje dve nedelje; u ovim ispitivanjima su antihipertenziv-ni lekovi davani kao monoterapija ili u kombinaciji i upoređivani su bilo sa placebom bilo sa drugim lekom, ili su upoređivane različite doze istog leka, kod ukupno 3454 dece (212). Rezultati su bili ograničeni samo na KP, a ni u jednoj studiji nije ispitana efika-snost u preveniranju oštećenja ciljnih organa. Većina raspoloživih podataka odnosi se na kandesartan, za koji je pokazan dokaz niskog kvaliteta o osrednjem efektu na sniženje KP. Nije pronađen dokaz za konzistentnu vezu između doze i efekta prilikom povećanja doza blokatora receptora angiotenzina (ARB), blokatora kalcijumskih kanala i inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI). Minorna neželjena delovanja su obuhvatala glavobolju, vrtoglavicu i infekcije gornjeg respiratornog trakta.

Sve dok ne budu na raspolaganju kvalitetni podaci iz kliničkih ispitivanja, koji bi omogućili međusobno poređenje klasa antihipertenzivnih lekova, nekoliko različitih le-kova mogli bi da budu lekovi prvog izbora. Oni obuhvataju 5 klasa lekova za koje postoje podaci da snižavaju kardiovaskularni morbiditet/mortalitet kod odraslih osoba (213), a to su: ARB, ACEI, beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala i diuretici. Lekari koji


brinu o zdravlju dece i mladih sa HTN treba dobro da poznaju karakteristike bar po jednog leka iz svake grupe. S obzirom na značajne napore koji su učinjeni da se provedu ispitivanja kod dece koja potvrđuje (bar kratkoročno) efikasnost i bezbednost, izgleda razumno da se terapija počne lekovima koji su odobreni za upotrebu kod dece.

Logično je da se izabere lek koji se daje jedanput dnevno pošto se time obezbeđuje jednostavnost u primeni i omogućava da uzimanje leka bude uključeno u svakodnevnu rutinu (na primer: pre spavanja, pre ili posle pranja zuba, uz obrok i sl.) i da se izbegne uzimanje leka tokom boravka u školi. Jedna dnevna doza poboljšava komplijantnost pa-cijenata, što je dobro poznato (214).

Izbor leka treba da bude usmeren i na patofiziologiju osnovnog poremećaja, kao i na eventualne prateće poremećaje. Na primer, kod deteta sa HTN i dijabetesom sa mikro-albuminurijom ili sa HBB i proteinurijom, ACEI ili ARB su najbolji lekovi prvog izbo-ra zbog njihovog antiproteinuričkog delovanja. Beta-blokator ili blokator kalcijumskih kanala bio bi najadekvatniji lek za dete sa HTN i migrenom ili kada se HTN održava posle korekcije koarktacije aorte, a diuretik bi bio najadekvatniji kod deteta sa HTN in-dukovanom kortikosteroidima. S druge strane, mogu postojati i (opravdani) razlozi da se neki lekovi izbegavaju, na primer: beta-blokatori kod hipertenzivne dece sa astmom ili dijabetesom, a ACEI i ARB kod tinejdžerki koje su u visokom riziku da zatrudne. Diu-retici i beta-blokatori treba da se izbegavaju kod hipertoničara koji se bave takmičarskim sportom jer ovi lekovi, preko smanjenja intravaskularnog volumena odnosno smanjenja minutnog volumena, mogu da poremete takmičarske sposobnosti; oni su, takođe, na listi supstancija koje se smatraju dopingom (215).

Primarna HTN je narastajući problem u pedijatrijskoj populaciji što je u neraskidivoj vezi sa povećanjem globalne incidencije gojaznosti. Izvesni dokazi sugerišu ACEI i ARB kao lekove prvog izbora u primarnoj HTN povezanoj sa gojaznošću; izgleda da kod odraslih ovi lekovi snižavaju incidenciju novonastalog dijabetesa i mogu da povećaju osetljivost prema insulinu (216). Kod pacijenata koji ne tolerišu ove lekove razumna alternativa jesu blokatori kalcijumskih kanala. Razumno je da se izbegavaju beta-bloka-tori bez vazodilatacionog efekta i tijazidni diuretici i to zbog njihovih poznatih efekata na metabolizam glukoze i na insulinsku rezistenciju (217). Nema podataka na osnovu kojih bi se pri preporučivanju početne terapije kod hipertenzivne negojazne dece dala prednost jednom u odnosu na drugi lek.

Kada se izabere odgovarajući lek, terapija treba da se započne najmanjom preporuče-nom dozom (Tabele 19 i 20) (1,218). Ovu dozu treba povećavati sve dok se KP ne snizi u željene okvire ili dok se ne dostigne maksimalna preporučena doza, uz istovremeno pažljivo praćenje pojave neželjenih delovanja. Ova delovanja su specifična za svaki lek, a neka od njih zahtevaju rutinski monitoring, na primer, procenu funkcije bubrega i homeostaze kalijuma kod dece koja dobijaju ACEI i ARB. Mali broj neželjenih delovanja mogu da uslove ograničenje doze, što će zahtevati raniji dodatak drugog leka ili potpunu obustavu inicijalnog leka.


Tabela 19. Antihipertenzivni lekovi koji se koriste kod dece i mladih odraslih osoba

Klasa Lek Preporučena početna doza (za 24h)

Maksimalna doza (za 24h)

Interval davanja

Diuretici Amilorid 0,4-0,6 mg/kg 20 mg Jednom dnevno

Hlortalidon 0,3 mg/kg 2 mg/kg do 50 mg Jednom dnevno

Furosemid 0,5-2 mg/kg 6 mg/kg 1-2 puta dnevno

Hidrohlortijazid 0,5-1 mg/kg 3 mg/kg/24h Jednom dnevno

Spironolakton 1 mg/kg 3,3 mg/kg do 100 mg 1-2 puta dnevno

Eplerenon 25 mg 100 mg 1-2 puta dnevno

Triamteren 1-2 mg/kg 3-4 mg/kg do 300 mg 2 puta dnevno

Beta blokatori Atenolol 0,5-1 mg/kg 2 mg/kg do 100 mg 1-2 puta dnevno

Metoprolol 0,5-1 mg/kg 2 mg/kg 1-2 puta dnevno

Propranolol 1 mg/kg 4 mg/kg do 640 mg 2-3 puta dnevno

Blokatori kanala kalcijuma Amlodipin 0,06-0,3 mg/kg 5-10 mg Jedanput/24h

Felodipin 2,5 mg 10 mg Jedanput/24h

Nifedipin (sa produženim oslobađanjem)

0,25-0,5 mg/kg 3 mg/kg do 120 mg 1-2 puta dnevno

Inhibitori ACE Benazepril 0,2 mg/kg do 10 mg 0,6 mg/kg do 40 mg Jedanput/24h

Kaptopril 0,3-0,5 mg/kg/doza 6 mg/kg 2-3 puta/24h

Enalapril 0,08-0,6 mg/kg Jedanput/24h

Fozinopril 0,1-0,6 mg/kg 40 mg Jedanput/24h

Lizinopril 0,08-0,6 mg/kg 0,6 mg/kg do 40 mg Jedanput/24h

Ramipril 1,5-6 mg/24h Jedanput/24h

Blokatori receptora-1 angiotenzina

Kandesartan 0,16-0,5 mg/kg Jedanput/24h

Irbesartan 75-100 mg 300 mg Jedanput/24h

Lozartan 0,7 mg/kg do 50 mg 1,4 mg/kg do 100 mg 1-2 puta/24h

Valsartan 0,4 mg/kg 40-80 mg Jedanput/24h

Alfa i beta blokatori Labetalol 1-3 mg/kg 10-12 mg/kg do 1200 mg 2 puta/24h

Centralni alfa-agonist Klonidin 0,2 mg/kg 2,4 mg 2 puta/24h

Periferni alfa-blokatori Doksazosin 1 mg 4 mg Jedanput/24h

Prazosin 0,05-0,1 mg/kg 0,5 mg/kg 3 puta/24h

Vazodilatatori Hidralazin 0,75 mg/kg 7,5 mg/kg do 200 mg 4 puta/24h

Minoksidil 0,2 mg/kg 50-100 mg/24h 1-3 puta/24h


Tabela 20. Stanja u kojima su preporučene ili kontraindikovane pojedine klase lekova

Klasa leka Preporučen KontraindikovanDiuretici koji štede kalijum Hiperaldosteronizam Hronična insuficijencija bubregaa

Takmičarski sportTijazidni i srodni diuretici Hronična insuficijencija bubrega

HTN indukovana kortikosteroidimaDijabetes

Diuretici Henleove petlje Kongestivna insuficijencija srcaBeta-blokatori Koarktacija aorte

Kongestivna insuficijencija srcaMigrena

Astmaa

DijabetesTakmičarski sportPsorijaza

Blokatori kanala kalcijuma Posle transplantacijeMigrenaKoarktacija aorte

Kongestivna insuficijencija srca

Inhibitori ACE HBBDijabetesMikroalbuminurijaKongestivna insuficijencija srcaPrimarna HTN kod gojaznih osoba

Bilateralna stenoza a. renalisa

Stenoza a. renalis u solitarnom bubregua

Hiperkalemijaa

Trudnoćaa

Trudnoća (kontraceptivi kod devojaka s mogućom koncepcijom)

Blokatori receptora-1 angiotenzina HBBDijabetesMikroalbuminurijaKongestivna slabost srcaPrimarna HTN kod gojaznih

Bilateralna stenoza a. renalisa

Stenoza a. renalis u solitarnom bubregua

Hiperkalemijaa

Trudnoćaa

Vazodilatatori za i.v. primenu Urgentna hipertenzivna stanja

HTN, hipertenzija; ACE, angiotenzin-konvertujući enzim; HBB, hronična bolest bubregaa apsolutna kontraindikacija

Tabela 21. Prezentujuće odlike i odgovarajuća terapija u monogenskoj hipertenziji

Poremećaj Nasleđivanje Gen Prezentacija K Renin Aldosteron TerapijaPrividni višak mineralokortikoida

AR HSD11B2 Svaki uzrast ↓/N ↓ ↓ SpironolaktonEplerenon i amilorid

Aldosteronizam lečiv glikokortikoidima

AD CYP11B2CYP11B1

Odojče/dete ↓/N ↓ ↓/N AmiloridTriamterenDeksametazon

Kongenitalna adrenalna hiperplazija

AR CYP21A2CYP11B1

< 2 godine ↓/N ↓ ↓ Spironolakton i eplerenonDeksametazon

Sindrom Liddle AD SCNN1BSCNN1G

Dete/odrasli ↓/N ↓ ↓ AmiloridTriamteren

Sindrom Gordon AD KLHL3, CUL3WNK1, WNK4

Dete/odrasli ↑/N ↓ ↑/N Tijazid

AR, autozomno-recesivno; AD, autozomno-dominantno; CUL3, Cullin 3 gen; CYP11B1, gen za 11β-hidroksilazu (11β-OH); CYP11B2, gen za aldosteron-sinktetazu; CYP21A2, gen za 21β-hidroksilazu (11β-OHD); HSD11B2, gen za tip 2 enzima 11b-hidroksisteroid-dehidrogenaze (11β-HSD2); KLHL3, Kelch-like 3 gen; SCNN1G i SCNN1B, po-djedinice gena za ENaC; WNK1 i WNK4, kinaze bez lizina, 1 i 4; ↓, nizak; ↑, visok; N, normalan

Monogenski oblici HTN su retki poremećaji koji su rezultat mutacija u jednom genu a karakteristika im je hiporeninemija, uz poremećaje acidobazne i homeostaze kalijuma.


Njihovo prepoznavanje je značajno zbog toga što se ovi pacijenti lako leče specifičnim anti-hipertenzivnim lekovima koji su usmereni ka korekciji defektne funkcije tubula. Prezentu-juće odlike i odgovarajuće terapijske opcije prikazane su u Tabeli 21 (adaptacija iz ref. 215).

Terapijske kombinacijeKada se davanjem maksimalne preporučene ili maksimalne podnošljive doze jednog leka

ne postigne željeni terapijski cilj, preporučuje se kombinovanje lekova. U sadašnjoj pedija-trijskoj literaturi nema dokaza na osnovu kojih bi neka kombinacija lekova bila u prednosti u odnosu na neku drugu, mada se neke smernice, zasnovane na podacima kod odraslih osoba, mogu naći u Smernicama Evropskog društva za hipertenziju/Evropskog kardiološkog društva iz 2013 (92) (Grafikon 3). Logično je da se kombinuju lekovi različitih klasa, a da prvenstvo imaju oni sa komplementarnim načinima delovanja, kao, na primer, ACEI sa diuretikom ili vazodilatator sa diuretikom ili sa beta-blokatorom. Sledeći pregled podataka za odrasle pa-cijente iz studija ONTARGET (219), ALTITUDE (220) i VA-NEPHON-D (221), Evropska agencija za lekove (EMA) formalno je preporučila da se ne kombinuju dva leka koji različitim načinima deluju na sistem renin-angiotenzin, zbog rizika za pojavu hiperkalemije, poremećaja funkcije bubrega i hipotenzije (www.ema.europa.eu). Dvojna terapija ACEI, ARB i direktnim inhibitorima renina treba da se izbegava, mada može oprezno da se koristi kod pacijenata sa jakom proteinurijom, uz striktan monitoring funkcije bubrega i koncentracije kalijuma u se-rumu. Postoji malo podataka o kombinacijama lekova u fiksnim dozama i one se retko koriste, mada mogu naći svoje mesto u lečenju adolescenata s ciljem povećanja komplijantnosti (222).

Grafikon 3. Preporuka za kombinovanje antihipertenzivnih lekova (iz ref. 92). Zeleno/neprekinuto: prednost. Zeleno/ispre-kidano: korisno (uz neka ograničenja). Crno/isprekidano: moguće ali slabije ispitano. Crveno/neprekinuto: nije preporu-čeno. Sa beta-blokatorima se kombinuju samo dihidropiridinski antagonisti kalcijuma. Tijazidi + beta-blokatori: povećan rizik za nastanak dijabetesa. ACE, angiotenzin-konvertujući enzim + blokator receptora angiotenzina: ne preporučuje se.

Tijazidni diuretici

Blokatori receptoraangiotenzina

Antagonistikalcijuma

Inhibitori ACE

Ostalihipertenzivi

Beta-blokatori


Terapija u posebnim stanjima

Dijabetes melitus

U smernicama zasnovanim na mišljenjima eksperata preporučuju se mere kojima je cilj da se prevenira perzistentna mikroalbuminurija, kao što su optimalna kontrola glikemije, fizička aktivnost, niskoproteinska dijeta, prestanak pušenja i regulisanje KP (152). Kontrola KP obuhvata definisanje ciljnih vrednosti KP, kako da se proverava po-stizanje toga cilja i vrstu najpodesnijeg antihipertenzivnog leka.

Ciljne vrednosti KP za ovu grupu pacijenata, mada veoma važne, još su kontroverzno pitanje i kod dece i kod odraslih . Nema dokaza da bi KP kod odraslih osoba s dijabe-tesom trebalo da bude niži nego u hipertoničara koji nemaju dijabetes (92). Ne postoje longitudinalne studije o kardiovaskularnim ili renalnim komplikacijama kod dece. Pošto postoje neki dokazi da se kod mladih sa DM1 i DM2 rano pojavljuju aterosklerozne lezi-je, pre 30. godine (218), Američko kardiološko udruženje sugeriše da KP treba da bude niži od 90. percentila za uzrast, pol i visinu (152). „Posthoc“ analiza jednog istraživanja o DM1 sugeriše da niže ciljne vrednosti KP mogu da budu korisne u smanjenju jačine albuminurije i rizika za pojavu proteinurije (223). Ciljne vrednosti koje su preporučene od ovog panela eksperata navedene su u Tabeli 17: stav panela je da ciljne vrednosti ispod 90. percentila (ili ispod 130/80 mmHg u uzrastu od 16 godina i starijem) mogu da se postignu i kod dece i kod adolescenata pod uslovom da se terapija dobro podnosi.

Prilikom izbora antihipertenzivnih lekova treba razmotriti dva ključna pitanja: (1) da se ciljne vrednosti KP održavaju tokom 24 sata, i (2) neophodnost da se smanji unos soli, jer je so jedan od patogenetskih činilaca HTN u dijabetesu (224). Dodatna korist od inicijalne terapije lekovima koji blokiraju sistem renin-angiotenzin (ACEI ili ARB) jeste njihova odlika da smanje albuminuriju i odgode početak nefropatije, mada još nije ustanovljena njihova prednost u dugoročnoj renoprotekciji (225).

Insuficijencija srca

Za razliku od odraslih, HTN nije čest uzrok insuficijencije srca kod dece i adolescena-ta. Međutim, deca i adolescenti sa terminalnom insuficijencijom bubrega, dijabetesom, kongenitalnim oboljenjima srca i sa Kavasakijevom bolešću u povećanom su riziku za rane kardiovaskularne komplikacije i insuficijenciju srca, te zbog toga lečenje HTN kod njih zaslužuju posebnu pažnju (226). U prvoj liniji terapije jeste restrikcija unosa soli i le-kovi koji deluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron u kombinaciji s malim dozama beta-blokatora, ako je to potrebno da se postigne dobra regulacija KP. Dodatak diuretika se preporučuje kod bolesnika sa retencijom tečnosti (175,176). Ponekad se mogu sresti


pacijenti sa kritičnom koarktacijom aorte koja se prezentuje insuficijencijom srca i HTN na gornjim ekstremitetima. Lečenje izbora jeste otklanjanje opstrukcije, hirurški ili po-moću katetera. Međutim, kod nekih bolesnika HTN može da se održava i posle uspešne korekcije (v. odeljak o koarktaciji aorte).

U lečenju hipertenzivne krize koja prouzrokuje akutnu insuficijenciju srca intraven-ski se daju vazodilatatorni lekovi (nikardipin), a nitroprusid se daje ili kraće vreme ili u slučaju neuspešne terapije drugim lekovima (227) (v. odeljak o neodložnim hipertenziv-nim stanjima i Tabelu 22).

Tabela 22. Antihipertenzivni lekovi za neodložna i urgentna hipertenzivna stanja

Lek Klasa Način davanja

Doza Početak delovanja

Komentar

Natrijum-nitroprusid

Direktni vazodilatator i.v.i. 0,5-8µcg/kg/min Odmah Tiocijanatna toksičnost; inaktiviše ga svetlost

Nitroglicerin Direktni vazodilatator i.v.i. 0,1-2 µcg/kg/min 1-2 minuta Methemoglobinemija, venska vazodilatacija, efikasan u insuficijenciji srca kod odraslih

Labetalol Alfa- i beta-blokator i.v.i. 0,25-3 mg/kg/h 5-10 minuta Kontraindikovan u astmi i insuficijenciji srca; bradikardija

Nikardipin Blokator kanala kalcijuma i.v.i. 1-3 µcg/kg/min Nekoliko minuta Refleksna tahikardijaKlonidin Centralni alfa-agonist i.v.bolus 2-6 µg/kg/doza 10 minuta Suvoća usta, sedacija, „rebound“Esmolol Beta-blokator i.v.i. 100-500 µcg/kg/min Odmah Kontraindikovan u astmi Enalaprilat Inhibitor ACE i.v.bolus 0,005-0,01 mg/kg/doza 15 minuta Kontraindikovan u suspektnoj

bilateralnoj stenozi a.renalisFurosemid Diuretik i.v.bolus 0,5-5 mg/kg/doza Nekoliko minuta Hipokalemija, koristan u

hipervolemijskoj HTNUrapidil Periferni alfa-blokator

Centralni agonist receptora 5-HTA1

i.v.i. Početna doza: 0,5-4,0 mg/kg/h; održavanje: 0,2-2 mg/kg/h

1-5 minuta Sedacija, palpacije, nauzea

Nifedipin Blokator kanala kalcijuma p.o. 0,25 mg/kg/doza 20-30 minuta Nepredvidiva hipotenzija, tahikardija

Isradipin Blokator kanala kalcijuma p.o. 0,05-0,1 mg/kg/doza 60 minuta Sniženje KP>25% kod većih doza

Kaptopril Inhibitor ACE p.o. 0,1-0,2 mg/kg/doza 10-20 minuta Kontraindikovan u suspektnoj bilateralnoj stenozi a. renalis

Minoksidil Direktni vazodilatator p.o. 0,1-0,2 mg/kg/doza 5-10 minuta Retencija tečnosti

i.v.i., intravenska infuzija; i.v., intravenski; ACE, angiotenzin konvertujući enzim; p.o., oralno

Nedijabetesna bolest bubrega

U odeljku o ciljevima lečenja sumirani su aktuelni dokazi koji sugerišu da HTN kod dece sa HBB, pogotovo kada je praćena proteinurijom, zahteva intenzivnije lečenje, sa ciljem da se smanji proteinurija i prevenira progresivno slabljenje funkcije bubre-ga. Mada treba razmotriti i nefarmakološke mere, medikamentna terapija je osnovni vid lečenja u svim stadijumima HBB. U pogledu efikasnosti u sniženju KP kod dece sa


HBB, uporedive su različite klase antihipertenzivnih lekova (228,229), ali većina klinič-kih dokaza postoji za lekove koji blokiraju RAS (25,228,230). U nefropatijama kod dece, oni imaju snažno antiproteinuričko delovanje koje zavisi od doze (231). Inhibitori RAS imaju generalno povoljan profil neželjenih delovanja; međutim, zabeleženi su i smrtni ishodi kod odojčadi sa akutnom hipovolemijom koja su primala ARB (231,232). Lekovi koji blokiraju RAS se preporučuju kao lekovi prvog izbora kod svih obolelih od pro-teinuričke HBB, uz odgovarajuća upozorenja o rizicima. Kod hipertenzivne odojčadi sa neproteinuričkom HBB lekovi prvog izbora, iz razloga bezbednosti, mogu da budu blokatori kalcijumskih kanala.

Kod tri četvrtine hipertenzivne dece u stadijumima 2-4 HBB kontrola KP može da se postigne jednim lekom, ali kod najmanje 50% dece neophodno je više od jednog leka da bi se održavao dovoljno nizak ciljni KP. Ako je neophodno više od jednog leka, kao dodatak blokatorima RAS najpodesniji su diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Iako se kombinacijom ACEI, ARB i aliskirenom (inhibitor renina) postiže dodatni antiprote-inurički učinak kod dece i odraslih (233,234), ova kombinacija lekova se ne preporučuje zbog povećane učestalosti ozbiljnih neželjenih delovanja, kao što su akutno oštećenje bubrega i hiperkalemija, koje su zabeležene u studijama kod visokorizičnih odraslih oso-ba (219-221).

Metabolički sindrom

Uprkos poteškoćama u definisanju metaboličkog sindroma kod dece i adolescenata, konstrukt o grupisanju kardiometaboličkih faktora rizika koristan je u kliničkoj praksi. Ključni problem jeste da se smanji visoka prevalencija prekomerne težine i gojaznosti, što je složen zadatak koji treba da se održava.

Treba uložiti sve napore da se mladi edukuju što je moguće ranije o zdravim život-nim navikama. Najčešće je reč o kombinaciji fizičke aktivnosti i modifikacija u ishra-ni. Za postizanje uspeha ključne su i neke komplementarne akcije koje se sprovode u okviru porodice, škole ili preko interneta (235). Oskudni su podaci o potrebi lekova za smanjenje gojaznosti ili za povećanje osetljivosti prema insulinu, ali zbog nekolicine ozbiljnih kardiovaskularnih neželjenih delovanja sibutramina (236) i gastrointestinalnih neželjenih delovanja orlistata, njihova upotreba ne može da se preporuči. Izgleda da je metformin kratkoročno delotvoran kada je u pitanju abdominalna gojaznost ali nedo-staju podaci o njegovoj efikasnosti na duže vreme (237). Osim intervencija za gojaznost, tretman je potreban i za druge kardiometaboličke faktore rizika, vodeći računa da se ne poveća težina ili rezistencija prema insulinu. Za lečenje HTN prednost se daje blokato-rima RAS, dok se ne preporučuju tijazidni diuretici i klasični beta-blokatori (92,238). Ako su beta-blokatori neophodni, treba da se koriste oni sa vazodilatatornim svojstvi-ma. Kontroverzno je pitanje o ulozi hiperurikemije kao faktora rizika u nastanku HTN, ali danas nema mogućnosti da se daju čvrsto zasnovane preporuke.


Rezistentna hipertenzija

HTN se može označiti rezistentnom ili refraktornom kada KP nije dovoljno snižen i pored primene nefarmakoloških mera i najmanje tri leka (od kojih jedan diuretik) u adekvatnim dozama (92). Ovo stanje predstavlja veoma visok rizik za pojavu kardiova-skularnih i renalnih komplikacija te stoga zahteva hitnu intervenciju. Kod dece i adoles-cenata uvek je u pitanju sekundarna HTN. Najčešći uzroci su primarne glomerulopatije, insuficijencija bubrega, vaskularne bolesti i neurološki tumori. U ovim slučajevima nije teško postaviti dijagnozu analitičkim pristupom ili pomoću tehnika imidžinga. U su-protnom, treba da se isključe genetički uzroci HTN.

Među genetičkim uzrocima, najčešći su oni zavisni od natrijuma, mada treba uzeti u obzir i druge, kao što je autozomno-dominantna brahidaktilija sa HTN, udružena sa po-višenom aktivnošću centara za pritisak u moždanom stablu i sa povećanom perifernom vaskularnom rezistencijom.

Neodložna i urgentna hipertenzivna stanja

Neodložno hipertenzivno stanje opasno je po život, a udruženo je sa teškom HTN. Mada nije ustanovljen apsolutni nivo KP kojim se definiše teška HTN, neki autori su-gerišu graničnu vrednost KP koja je za 20% iznad granice za stadijum 2 HTN, što kod 17-godišnjeg dečaka odgovara SKP od 178 mmHg (239). Neodložno hipertenzivno sta-nje treba da se razlikuje od urgentnog hipertenzivnog stanja koje se definiše kao teška HTN ali bez akutne disfunkcije ciljnih organa. Oba stanja se često objedinjuju zajednič-kim imenom hipertenzivna kriza.

Po život opasna stanja uključuju disfunkciju organa, uglavnom CNS-a, bubrega i srca. Najčešći simptomi hipertenzivne krize jesu glavobolja, vrtoglavica, nauzea/povraćanje, vizuelni simptomi, pareza facijalisa, konfuzija, konvulzije (240). Sindrom akutne encefa-lopatije može da nastupi i bez ekstremnog povišenja KP, ali sa naglo nastalom HTN, po-što autoregulacija cerebralnog protoka nije u stanju da kontroliše rapidno povišenje KP.

Uzroci HTN koja dovodi do hipertenzivne krize većinom su sekundarni (renalni, endokrini, kardiovaskularni). Evaluacija deteta sa krizom treba da uključi pregled očnog dna (hemoragije, eskudati, edem papile), klinički neurološki pregled i CT sken (da bi se isključila hemoragija) ili magnetsku rezonanciju (edem bele mase u parijeto-okcipital-nim regionima, tzv. PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome), u slučaju kada su izraženi simptomi hipertenzivne encefalopatije.

Deca sa hipertenzivnom krizom treba da se leče u odeljenju intenzivne nege kako bi se obezbedila podrška vitalnim organima i monitoring, uključujući neurološki sta-tus. Terapijska strategija mora biti usmerena ka momentalnom sniženju KP kako bi se smanjilo hipertenzivno oštećenje ciljnih organa, ali se snižavanje KP ne sme vršiti pre-velikom brzinom koja bi prouzrokovala hipoperfuziju vitalnih organa ekscesivno brzim sniženjem KP (uglavnom cerebralnu hipoperfuziju sa neurološkim sekvelama ili hipo-perfuziju bubrega sa akutnim oštećenjem).


Ne postoje eksperimentalni dokazi na kojima bi se zasnivale preporuke za optimalnu brzinu sniženja KP u hipertenzivnoj krizi. Prema kliničkom iskustvu, do 25% planira-nog sniženja KP trebalo bi da se postigne u prvih 6-8 sati, a da se potom KP postepeno snižava u narednih 24-48 sati (227,241-244). Mora da se izbegne brža normalizacija KP u teškoj HTN jer to može prouzrokovati veću štetu nego HTN sama po sebi. Potom treba preduzeti brižljivu neurološku i kardiovaskularnu procenu u toku inicijalnog tretmana.

Deca sa neodložnim hipertenzivnim stanjem uvek treba da budu lečena intraven-skom primenom lekova. Kontinuirana infuzija bolja je nego bolusi leka u pogledu kom-plikacija (neočekivana hipotenzija sa hipoperfuzijom vitalnih organa i ireverzibilnim neurološkim oštećenjem, kao što je gubitak vida). Natrijum nitroprusid i labetalol su lekovi koji se najčešće koriste u ovom stanju kod dece. Međutim, neki lekovi nisu na raspolaganju u svim zemljama. Hitna hipertenzivna stanja mogu da se leče oralnom primenom lekova. Na tabeli 22 navedeni su lekovi i doze koje se koriste u hipertenzivnoj krizi kod dece.

Maligna hipertenzija

Maligna HTN klasično se definiše kao akutno povišenje KP, sa ili bez prethodno postojeće HTN, uz nalaz promena na očnom dnu III ili IV stepena. Danas se malignom HTN smatra akutno povišenje KP udruženo s oštećenjima najmanje tri različita organa ili čak sa prisustvom mikroangiopatske hemolizne anemije. Prevalencija maligne HTN se značajno smanjila zahvaljujući antihipertenzivnim lekovima. Rano prepoznavanje i lečenje maligne HTN od fundamentalnog su značaja za poboljšanje prognoze, mada parenteralno davanje lekova nije neophodno (245).


Tretman pridruženih činilaca rizika

Lekovi za hiperlipidemiju

U Smernicama za kardiovaskularno zdravlje i sniženje rizika kod dece i adolesce-nata nacionalnih instituta SAD (218) preporučeno je da se razmotri terapija statinima kod dece starije od 10 godina kod koje je nivo LDL-holesterola najmanje 190 mg/100 ml (<4,9 mmol/l) a da pritom nemaju druge činioce rizika, ili ako je LDL-holesterol 160 mg/100 ml (<4,1 mmol/l) uz dodatne činioce rizika, kao i kod dece sa LDL-hole-sterolom višim od 130 mg/100 ml (>3,4 mmol/l) posle šestomesečne promene u nači-nu života. Nasuprot tome, u Smernicama za terapiju hiperholesterolemije radi sniženja ateroskleroznog kardiovaskularnog rizika kod odraslih Američkog koledža za kardio-logiju i Američkog udruženja za kardiologiju, iz 2013. godine, medikamentna terapija kod osoba mlađih od 40 godina preporučuje se samo ako je LDL-holesterol najmanje 190 mg/100 ml (4,9 mmol/l) (246). Deca mlađa od 10 godina ne bi trebalo da dobijaju hipolipemijske lekove ukoliko nemaju težak oblik primarne familijarne hiperlipidemije ili stanja s visokim rizikom. S obzirom na sukobljene stavove u preporukama za lečenje hipolipemicima kod mladih i na aktuelnu neizvesnost u pogledu dugoročne bezbednosti terapije statinima (247,248), ovaj panel stručnjaka preporučuje da se početni terapijski koraci usmere ka činiocima rizika koji mogu da se modifikuju, kao što su ishrana, fizička aktivnost, telesna težina, odvikavanje od pušenja, a da se hipolipemijski lekovi uvedu tek posle brižljive procene moguće koristi, štete i preferencije pacijenta. Kod dece koja već dobijaju statine, preporučuje se regularno merenje aktivnosti enzima jetre i klinička procena mišićne toksičnosti. Riblje ulje treba da se koristi za sniženje nivoa triglicerida.

Kontrola glikemije

Promene načina života treba otpočeti čim se postavi dijagnoza DM2 a takođe i kod dece sa hiperglikemijom i rizikom za DM2. Treba savetovati da se u ishrani ne koriste osvežavajuća pića zaslađena šećerom, da se poveća unos svežeg voća i povrća, a da se smanji unos prerađene hrane i veličina obroka. Mladi treba da se podstiču na osrednju do jaču fizičku aktivnost od najmanje 60 minuta dnevno. Inicijalni farmakološki tre-tman dece sa DM2 treba da obuhvati metformin i insulin, pojedinačno ili u kombinaciji, zavisno od simptoma, stepena hiperglikemije i prisustva ili odsustva ketoze/ketoacidoze (225). U studiji TODAY upoređivana je efikasnost tri režima lečenja u pogledu trajnije kontrole glikemije kod 699 dece i adolescenata sa novootkrivenim DM2 (249). Rezultati studije su pokazali da se upotrebom samo metformina trajnija kontrola glikemije posti-že samo kod polovine dece, a da je dodatak rosiglitazona, ali ne i intenzivna promena


načina života, superiorna u odnosu na izolovanu upotrebu metformina. Ovi nalazi uka-zuju da je kod većine dece potrebna kombinovana terapija ili insulin u roku od nekoliko godina po postavljanju dijagnoze, te da bi stoga morali da se pronađu efektivniji modeli režima načina života. U toku je nekoliko kliničkih studija sa novim oralnim hipoglike-mijskim lekovima kod mladih sa DM2, ali je regrutovanje ispitanika sporo pa se rezultati ne mogu očekivati još za duži niz godina.


Skrining i tretman sekundarnih oblika hipertenzije

Generalna strategija o vremenu i načinu traganja za sekundarnom hipertenzijom kod dece i adolescenata

Opšte je prihvaćeno gledište da je sekundarna HTN mnogo češća kod dece i ado-lescenata nego u populaciji odraslih, a u nekim studijama se izveštava o njenoj pre-valenciji kod dece mlađeg uzrasta čak i 75-85% (250,251). Međutim, u novijim sa-opštenjima ističe se rastuća prevalencija primarne HTN, što je u vezi sa gojaznošću, naročito u populaciji adolescenata.

Na sekundarnu HTN treba sumnjati kod mlađih pacijenata koji imaju veoma visok KP ili sekundarne komplikacije (hipertenzivnu encefalopatiju, parezu kranijalnih nera-va, insuficijenciju srca, itd.) ili je HTN teška za lečenje. Treba slediti dobro poznato opšte pravilo da je verovatnoća sekundarne HTN u inverznoj korelaciji s uzrastom deteta, a da je u direktnoj korelaciji sa stepenom povišenja KP (253).

Anamneza treba da identifikuje potencijalne indikatore sekundarnog uzroka HTN, uključujući prethodne infekcije urotrakta, makroskopsku hematuriju ili edeme, epizode akutnog oštećenja bubrega, kateterizaciju pupčane arterije, vaskularne komplikacije, hr-kanje i druge probleme koji ukazuju na opstruktivnu apneju u spavanju i bilo koji poda-tak koji sugeriše HTN kod članova porodice u mlađem uzrastu. Prilikom pregleda treba tragati za kliničkim znacima koji sugerišu sistemski poremećaj koji je u vezi sa HTN (vidi Tabelu 14). Uopšteno govoreći, deca mlađeg uzrasta, deca sa vrlo izraženom ili komplikovanom HTN, kao i ona sa gore spomenutim kliničkim simptomima i znacima treba da budu opsežnije ispitivana nego starija deca sa naizgled blagom HTN.

Bolesti parenhima bubrega

Pošto su bolesti parenhima bubrega najčešći uzroci sekundarne HTN, skrining osnovnog uzroka HTN treba da počne specifičnim testovima za otkrivanje renalnih abnormalnosti. To podrazumeva rutinski pregled urina (hematurija, proteinurija) i analize krvi (urea, kreatinin, mokraćna kiselina, elektroliti) kao i testove funkcije bu-brega (1). Za dijagnozu hroničnih glomerulskih bolesti često je neophodna biopsija bubrega da bi se razjasnio oblik glomerulonefritisa i stepen oštećenja glomerula, kao i posebna vrsta patologije, na primer, fokalna segmentna glomeruloskleroza. Ultra-sonografijom se mogu otkriti autozomno-dominantna i autozomno-recesivna polici-stična bolest bubrega, displazija bubrega i refluksna nefropatija. Refluksna nefropatija


(pijelonefritisno ožiljavanje) nastaje zbog vezikoureternog refluksa udruženog sa in-fekcijom urotrakta u ranom detinjstvu i zahteva da se učini mikciona cistouretrogra-fija. Dodatna slikovna ispitivanja (scintigrafija, CT ili NMR) retko su potrebna. Kada se sumnja na hereditarne bolesti (na primer, Alportov sindrom, kongenitalni nefrotski sindrom), potrebna su genetička ispitivanja. Za terapijski pristup videti odeljak o ne-dijabetesnim bolestima bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Bolesti krvnih sudova bubrega koje u značajnoj meri remete protok krvi kroz bu-brege mnogo su ređe nego oboljenja parenhima bubrega. Najčešći pojedinačni uzrok renovaskularne HTN kod dece jeste fibromuskularna displazija (254). Iako stenoza renalne arterije nije često udružena sa neurofibromatozom, ovu bolest treba isključi-ti. Takođe treba razmotriti i druge sindrome, kao što su Klippel-Trenaunay, Turner i Alagille (255).

Aktivnost renina u plazmi često se preporučuje za otkrivanje renovaskularnog oblika HTN, ali ovaj test nije ni senzitivan ni specifičan za renovaskularnu HTN, mada igra ulogu u otkrivanju HTN sa niskom aktivnošću renina, koja je većinom monogenska. Slikovni pregledi pomoću ultrazvuka, uključujući kolor i dopler ultrasonografiju renal-nih arterija, pokazuju povećanu sistolnu i naročito dijastolnu brzinu protoka u renalnim arterijama. Angiografija pomoću nuklearne magnetske rezonancije je specifičnija i sen-zitivnija za prikaz stenoze abdominalne aorte ili renalne arterije i predstavlja metod iz-bora. Međutim, njena senzitivnost i specifičnost su manje nego kod renalne angiografije, koja predstavlja „zlatni standard“ za dijagnozu.

Revaskularizacija renalne arterije često je dovoljna za kontrolu HTN u fibromusku-larnoj displaziji (256). Kada je angioplastika bez efekta, sledeći terapijski postupak je hirurška korekcija (257).

Feohromocitom

U pedijatrijskoj populaciji, feohromocitomi i ekstraadrenalni tumori koji produku-ju kateholamine češće su familijarni, bilateralni, multifokalni i maligni. Polovina ovih tumora udruženi su sa mutacijom u jednom od 12 poznatih gena. Ovi tumori često se identifikuju tokom presimptomatskog skrininga dece sa genetičkim sindromima, kao što su tip 2 multiple endokrine neoplazije, bolest von Hippel Lindau, tip 1 neurofibroma-toze i paragingliomski sindromi (258,259). Kao prve procedure u dijagnozi preporučuju se merenja koncentracije metanefrina u plazmi i/ili u urinu i pregled pomoću nuklear-ne magnetske rezonancije. Lečenje izbora jeste hirurška resekcija tumora, uz brižljivu perioperativnu pripremu i nadzor kako bi se kontrolisali simptomi koji nastaju zbog oslobađanja kateholamina. Kada postoje metastaze vrši se njihovo hirurško uklanjanje i radioterapija pomoću I-131-MIBG (258,259).


Primarni aldosteronizam

Primarni aldosteronizam odlikuje se HTN sa niskom aktivnošću renina i povišenim aldosteronom i često je udružen s hipokalemijom. Primarni aldosteronizam s počet-kom u mlađem uzrastu ukazuje na nasledne uzroke. Opisana su tri oblika familijarnog aldosteronizma: familijarni hiperaldosteronizam tipa 1 (FH-1) (aldosteronizam izlečiv glikokortikoidima, prouzrokovan mutacijama u genu za aldosteron sintetazu), FH-2 (nepoznate molekulske osnove) i FH-3 (dva odvojena sindroma, sa ili bez adrenalne hiperplazije koji nastaju zbog različitih mutacija u genima koji kodiraju jonske kanale (260). FH-1 je praćen visokim morbiditetom i mortalitetom u ranom uzrastu, a kod dece treba da se leči eplerenonom, kako bi se izbegli glikokortikoidni uticaji na rast ili antian-drogeni efekti spironolaktona. Deca sa FH-3 i bilateralnom adrenalnom hiperplazijom prezentuju se teškim oblikom refraktorne HTN te je potrebna bilateralna adrenalekto-mija. FH-3 klinički i biohemijski se ne razlikuje od sporadičnih oblika (260).

Kušingov sindrom

Kod dece starije od 7 godina najčešći uzrok endogenog Kušingovog sindroma jeste mikroadenom hipofize koji sekretuje ACTH (75%), dok su kod mlađe dece češći adre-nokortikalni tumori (70% maligni). Mikronodularna adrenalna hiperplazija može da se nađe u sklopu genetičkih poremećaja, kao što su sindrom McCune-Albright i primar-na pigmentna bilateralna adrenokortikalna bolest (261). Ova poslednja može da bude udružena sa kompleksom Carney (multipli endokrini tumori, lentigines i miksomi). Najčešći prezentujući simptomi su dobitak u težini i zastoj rasta. HTN postoji u oko po-lovine dece sa Kušingovim sindromom. Kod 5,5-21% dece HTN se održava godinu dana posle hirurške intervencije (262,263).

Opstrukciona apneja u spavanju (obstructive sleep apnea, OSA)

Prevalencija sindroma apneje u spavanju iznosi oko 2-3% u opštoj populaciji dece (264), mada kod gojaznih adolescenata varira u rasponu od 13% do 66% (265-268). Dayyat i sar. (269) su opisali dva tipa OSA kod dece. Tip 1 se odlikuje hipertrofijom tonzila, blago povećanom telesnom masom, hiperaktivnošću i recidivnim infekcijama, a tip 2 se nalazi kod gojaznih adolescenata koji su pospani tokom dana, imaju HTN i metaboličke pore-mećaje. Pulsnom oksimetrijom u toku noći mogu da se identifikuju deca i adolescenti u visokom riziku za OSA. Kod dece bez ikakvih drugih zdravstvenih problema, predikcionu vrednost za dijagnozu od 97% imaju tri ili više epizoda desaturacije. Međutim, normalan nalaz ne isključuje OSA pošto je negativna predikciona vrednost testa 47%.

Osim sa povišenjem KP, u nekoliko studija nađena je veza između OSA i poreme-ćaja metabolizma glikoze sa rezistencijom na insulin. Kontroverzni su mehanizmi koji povezuju gojaznost, OSA i rezistenciju na insulin. Neki autori zastupaju hipotezu da su


iscepkanost spavanja i noćna hipoksija odgovorni za rezistenciju na insulin (270), porast kortizola, hiperaktivnost simpatikusa (271) i porast insulina (272). Drugi smatraju da su primarni poremećaj gojaznost i rezistencija na insulin, što rezultuje respiratornim poremećajima tokom spavanja i olakšanjem kolapsa gornjih respiratornih puteva preko medijatora inflamacije i redukcijom neuralnih impulsa prema mišićima koji dilatiraju respiratorni put (273).

Lečenje HTN kod ovih adolescenata bazira se na tretmanu gojaznosti.U najtežim oblicima, rezistentnim na gubitak u težini, treba da se primeni kontinui-

rani pozitivni pritisak u disajnim putevima.

Koarktacija aorte

CoA učestvuje sa 5-7% u svim urođenim manama srca, sa približnom incidenci-jom od 3/10000 rođenih (274). Pacijenti sa blažom CoA mogu ostati neprepoznati do kasnog detinjstva, kada se CoA otkriva auskultacijom (šum) ili nalazom HTN. Osim toga, rezidualna ili HTN s kasnim početkom je dobro poznata komplikacija uspešno korigovane CoA. Zbog ranog početka bolesti, hronični teret HTN kod pacijenata sa CoA verovatno je značajno veći nego u drugim populacijama u riziku (275). Ova po-pulacija treba da bude tretirana kao veoma rizična, a HTN treba da bude agresivno lečena. Pre nego se razmotri medikamentno lečenje mora da se isključi rekoarktacija. Kod dece uzrasta 7-16 godina prevalencija restenoze može biti čak 21% (276), a česta je maskirana HTN, te stoga treba redovno vršiti HMKP, počev od sedme godine ži-vota (80). Takođe može da postoji HTN u naporu, uprkos tome što ne postoji rana ili udaljena rezidualna ili rekurentna restenoza. Klinički značaj abnormalnog reagovanja KP pri naporu donekle je kontroverzan (277). Ukazuje se na mogućnost da predstavlja prediktor hronične HTN (278,279).

Da ponovimo, pre uvođenja antihipertenzivnih lekova mora se isključiti rekoarktaci-ja. KP efikasno snižavaju blokatori kalcijumskih kanala, beta-blokatori i lekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (280,281).

Hipertenzija indukovana lekovima

HTN indukovana lekom (HTNIL) definiše se kao HTN prouzrokovana neželjenim delovanjem leka ili antagonizujućim delovanjem leka prema antihipertenzivnom tre-tmanu (282). Dva glavna mehanizma HTNIL jesu retencija soli i simpatikomimetički efekat (Tabela 23). Tretman HTNIL sastoji se u obustavljanju leka koji je prouzrokovao HTN, a ponekad je potrebna i kratkotrajna antihipertenzivna terapija. Ako nije mogu-će isključiti lek koji je prouzrokovao HTN, treba započeti hroničnu antihipertenziv-nu terapiju. HTNIL može da se prezentuje kao rezistentna HTN ili kao egzacerbacija HTN kod deteta koje se već leči antihipertenzivnim lekovima, ili kao de novo HTN u prethodno normotenzivnog deteta (282,283). Poseban uzrok HTNIL jesu psihostimu-lansi koji imaju simpatoekscitatorno delovanje. Kod adolescentkinja treba razmotriti


oralna kontraceptivna sredstva, koja treba obustaviti kada se HTN otkrije, mada KP može da bude povišen čak dva meseca po njihovom ukidanju. Nedavnim uvođenjem antiangiogenih lekova u terapiju kancera, oni su postali relevantan uzrok HTNIL. In-hibitori angiogeneze, preko tirozin-kinaze, dovode do smanjene aktivnosti vaskular-nog endotelnog faktora rasta.

Terapija HTNIL zasniva se na mišljenjima eksperata i na izveštajima u literaturi koji se odnose na grupe bolesnika. Najčešći uzroci HTNIL, mehanizmi delovanja i preporu-čeni tretman navedeni su u Tabeli 23.

Tabela 23. Hipertenzija izazvana lekovima

Lek/supstancija Način delovanja TerapijaGlikokortikoidi Retencija Na, aktivacija RAS i simpatikusa Smanjenje doze, diuretici, ACEI/ARB i blokatori

kanala kalcijumaCiklosporin Konstrikcija arteriola, retencija soli ACEI/ARB, BKK; zameniti takrolimusomTakrolimus Manje potentan od ciklosporina BKKLikvoricija Inhibicija 11B-OH2 Antagonisti mineralokortikoidnog receptoraNSAIL, inhibitori COX-2 Retencija tečnosti (naročito indometacin) Restrikcija tečnosti, diuretici i BKKAntidepresivi/antipsihotici Inhibicija preuzimanja serotoninaInhibitori MAO Simpatomimetski efekat Izbegavati hranu bogatu tirozinom; hlorpromazinOralni kontraceptivi Mineralokortikoidni efekat, pojačana

sinteza angiotenzinogenaDiuretici, ACEI/BKK

Androgeni Nepoznat Diuretici, ACEI/ARB, BKKFenilefrin-hidrohlorid Simpatomimetik Beta- i alfa antiadrenergiciPseudoefedrin-hidrohlorid Simpatomimetik Alfa-adrenoliticiKetamin-hidrohlorid Simpatomimetski efekat Alfa-adrenolitici, BKKMetilfenidat, amfetamin Simpatomimetski efekat Nepoznata; beta- i alfa adrenolitici Inhibitori VEGF Povećanje periferne vaskularne rezistencije BKK, ACEI/ARBEritropoetin i ESA Povećanje periferne vaskularne rezistencije BKK; sniženje ciljnih koncentracija HbKofein Simpatomimetski efekat Beta-adrenoliticiKokain, amfetamin i modafenil Simpatomimetski efekat Benzodiazepini; izbegavati beta-adrenolitikeAlkaloidi efedre, sinefrin i oktopamin Simpatomimetski efekat Izbegavati uzimanje

ACEI, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima; ARB, blokatori receptora-1 angiotenzina; BKK, blokator kanala kalcijuma; RAS, sistem renin-angiotenzin; NSAIL, nesteroidni antiinflamacioni lekovi; COX2, ciklooksigenaza-2; MAO, monoaminooksidaza; VEGF, faktor rasta vaskularnog endotela; ESA, agensi stimulatori eritropoeze

Monogenski uzroci hipertenzije

Na monogenske bolesti treba posumnjati kod dece koja imaju HTN sa niskim ni-voom renina u plazmi i sa porodičnom anamnezom o teškom obliku HTN u mlađem životnom dobu, o cerebrovaskularnim akcidentima i insuficijenciji srca ili o refraktornoj HTN. Tendencija ka hipokalemiji je često odlika hipertenzivnih stanja s niskim nivoom renina u plazmi, s izuzetkom sindroma Gordon.

Većina oblika monogenske HTN zavisni su od natrijuma, što je posledica mineralokor-tikoidnog delovanja prouzrokovanog mineralokortikoidima, kortizolom, reapsorpcijom


natrijuma preko epitelnog kanala za natrijum (ENaC) nezavisnom od mineralokortikoida, aktivisanim receptorom za mineralokortikoide ili deoksikortikosteronom (282,283). Na Grafikonu 4 sumiran je racionalan pristup svakom od najčešćih monogenskih uzroka. Po-sle kliničke sumnje treba da se učini specifičan klinički test.

Grafikon 4. Genetički uzroci hipertenzije. Profil metaboliteta i preporučeni tretman. Dijagnostički algoritam u hipertenziji s niskom aktivnošću renina i genetičke analize. Odnos THF+alloTHF u urinu: normalno < 1,3; 5-10 puta viši u prividnom višku mineralokortikoida. U zasenčenim poljima navedena je preporučena terapija. R, re-nin; Aldo, aldosteron; PRA, aktivnost renina u plazmi; JGF, jačina glomerulske filtracije; K, kalijum; THF, tetra-hidrokortizol; TFIE, tetrahidrokortizon; ACTFI, adrenokortikotropni hormon; AD, autozomno-dominantno; AR, autozomno-recesivno; AME, apparent mineralocorticoid excess; GRA, glucocorticoid remediable aldosteronism.

Tretman monogenske HTN usmeren je prema glavnim patofiziološkim poreme-ćajima, a potvrđen je rezultatima postignutim kod obolelih. Tretman niskoreninske HTN zavisne od natrijuma zasniva se na ishrani sa malo soli i blokadi patofiziološkog mehanizma reapsorpcije natrijuma. Tretman pseudohipoaldosteronizma tipa II po-čiva na tijazidima. Tretman sindroma Liddle i aktivacione mutacije mineralokortiko-idnog receptora usmeren je prema ENaC, a zasniva se na amiloridu ili triamterenu. U prividnom suvišku mineralokortikoida (defektna konverzija kortizola u kortikoste-ron) tretman se zasniva na deksametazonu, blokatorima ENaC i mineralokortikoid-nog receptora. Kongenitalna adrenalna hiperplazija praćena HTN, tj. deficit 11-beta ili 17-alfa hidroksilaze, leči se deksametazonom i blokatorima mineralokortikoidnog receptora. Lek izbora u FH-1 je deksametazon, a u FH-2 blokator mineralokorti-koidnog receptora. U autozomno-dominantnoj brahidaktiliji sa HTN preporučuje se kombinacija beta-blokatora lišenih simpatomimetičkog delovanja, alfa blokatora i blokatora kalcijumskih kanala (284) (Grafikon 4). Dijagnoza uzroka sekundarne HTN prikazana je u Tabeli 24.

R/PRA ; Aldo =;metabolička acidoza, K ,

normalna JGF

Ekskrecija aldo u urinu

Pseudohipoaldosteronizamtipa II (Sindrom Gordon)

(AD)

SindromLiddle(AD)

Aktivaciona mutacijaMR receptora

(AD)

-17α hidroksilaza(AR)

Kongenitalna adrenalnahiperplazija:

- deficit hidroksilaze 11β(AR)

Prividni višakmineralokortikoida (AME)

(AR)

Generalizovanarezistencija

naglikokortikoide

(AD)

Familijarnihiperaldosteronizam tipa 1

(aldosteronizam lečivglikokortikoidima - GRA)

(AD)

Terapija:deksametazon

Terapija:tijazidi

Terapija:amilorid

triamteren



triamteren, amiloridspironolakton

eplerenon

Terapija:deksametazonspironolakton

eplerenon

Terapija:spironolakton

eplerenon

Familijarnihiperaldosteronizam tipa II

Ekskrecija aldou urinu

Ekskrecija aldo u urinuPoremećena sinteza

polnih hormona

Aldo u urinu = Plazma ACTH,

kortizolEkskrecija aldo u urinu

R/PRA ; Aldo ;metabolička alkaloza, KR/PRA ; Aldo ; metabolička alkaloza, K

Ekskrecija aldo u urinu

Urin: THF+alloTHFTHE


Tabela 24. Dijagnoza uzroka sekundarne hipertenzije

Hronična bolest bubrega Proteini, eritrociti i eritrocitni cilindri u urinuKoncentracija kreatinina i kalijuma u serumuEhosonogram abdomena

Renovaskularna hipertenzija Statički scintigram bubregaAktivnost renina u plazmiEhosonogram abdomenaDoppler renalnih arterijaAngiografija pomoću NMRAngiografija

Feohromocitom i paragangliom Kateholamini ili metanefrini u 24-časovnom urinu i u plazmiNMRScintigrafija pomoću 123MIBG

Primarni aldosteronizam Aktivnost renina u plazmiAldosteron u plazmi

Kušingov sindrom Kortizol i ACTH u plazmiSlobodni kortizol u 24-časovnom urinu

Koarktacija aorte Radiografija grudnog košaEhokardiografijaAngiografija pomoću NMRAortografija

Monogenska hipertenzija Aktivnost renina u plazmiMetaboliti adrenalnih steroidaAnaliza DNK

HTN indukovana lekovima Likvoricija, oralni kontraceptivi, glikokortikoidi, NSAIL, ciklosporin, takrolimus, simpatikomimetici, eritropoetin, kokain

Hipertiroidizam TSH, FT3, FT4Kongenitalna adrenalna hiperplazija Deoksikortikosteron i kortikosteron u plazmi,

18-hidroksikortikosteron, l 8-hidroksideokorti-kosteron i 11-deoksikortizol

NMR, nuklearna magnetska rezonancija; NSAIL, nesteroidni antiinflamacioni lekovi; FT3/FT4, slobodni tiroksin/trijodtironin


Nadzor

Zavisno od osnovnog uzroka HTN, savetuje se periodični, a kod većine dece verovat-no i doživotni nadzor. Regularno merenje KP kod kuće, zbog bolje procene kontrole KP, uveliko može da olakša vođenje HTN. Kod dece sa HBB ili sa dijabetesom, preporučuje se regularni HMKP u intervalima 6-12 meseci, sa ciljem da se isključi selektivna noćna HTN.

Kod pacijenata sa HLK ili sa neadekvatno regulisanim KP, kardiološke preglede treba ponavljati najmanje na 6 meseci. Kod pacijenata sa hipertenzivnom retinopatijom pre-gled očnog dna treba da se obavlja najmanje jedanput godišnje. Pacijenti sa dobro reguli-sanom HTN i bez poremećaja ciljnih organa treba da se kontrolišu u dužim intervalima, na primer na 6-12 meseci, da bi se isključilo de novo oštećenje ciljnih organa.

Kod nekih pacijenata, kod kojih je tretman doveo do efikasne kontrole KP u dužem periodu, moguće je smanjiti broj i dozu lekova. To je naročito slučaj kada je kontrola KP praćena promenama životnih navika, kao što je gubitak u težini, fizička aktivnost i ishrana s malo masti i soli, koji otklanjaju presorne uticaje sredine. Redukciju lekova treba provesti postepeno, a pacijent treba da se često kontroliše zbog rizika za ponovnu pojavu HTN.


Implementacija Smernica

Da bi se ograničio ili čak smanjio teret HTN kod dece i adolescenata, moraju se siner-gistički sprovesti akcije na različitim nivoima (strukovna udruženja i međunarodni ko-miteti eksperata, lekari opšte medicine, pedijatri, medicinske sestre i drugi zdravstveni radnici i saradnici, škole, roditelji i kreatori politike u zdravstvu). U tome ključnu ulogu imaju strukovna udruženja, a naročito Evropsko društvo za HTN, ne samo u smislu pla-siranja Smernica u sve evropske zemlje, nego i za obezbeđenje njihovog prihvatanja od strane nacionalnih društava za HTN.

Paralelno s tim, potrebna je zajednička akcija u javnosti s ciljem da se poboljša prepo-znavanje i lečenje visokog KP kod dece i adolescenata i da se promoviše uloga načina ži-vota (zdrava ishrana, unos manje soli, sredina bez duvanskog dima, izbegavanje alkoho-la, fizička aktivnost) u prevenciji i terapiji HTN. Jedino će agresivna javno-zdravstvena inicijativa navesti zdravstvene radnike i osiguravajuća društva da povećaju nadoknade troškova u vezi sa istraživanjima i dugoročnim lečenjem visokog KP kod dece i adoles-cenata. Preduslov za promovisanje i primenu u praksi, tj. za poboljšanje zdravlja dece i adolescenata, jeste sveobuhvatan preventivni program u svakoj evropskoj zemlji koji obuhvata sve gore navedene učesnike, kao i porodice i školski sistem.

Delovanje u istom smeru (ka istom cilju) jedini je način da se zatvori zjap između preporuka eksperata i neprepoznate HTN, neotkrivenih oštećenja ciljnih organa i loše kontrolisanog KP kod dece i adolescenata.

Komitet stručnjaka koji je pripremio ove Smernice veoma je svestan činjenice da njihovo objavljivanje ne podrazumeva i primenu. Ove Smernice su rezultat konsen-zusa među specijalistima koji se bave otkrivanjem i kontrolom KP kod dece i adoles-cenata. Pošto još nema naučnih dokaza zasnovanih na istraživanjima kod dece i ado-lescenata, verovatno je da će ove Smernice biti modifikovane u godinama koje dolaze, zavisno od prikupljanja novih dokaza. Preporuke u ovom dokumentu sintetizuju zna-čajnu sumu naučnih podataka i kliničkog iskustva i predstavljaju najbolje kliničko (sa)znanje na osnovu kojeg lekari, sestre i porodice treba da donose svoje odluke. Osim toga, pošto skreću pažnju na teret HTN kod dece i adolescenata i njen doprinos savre-menoj epidemiji kardiovaskularnih bolesti, ove Smernice treba da utiču na kreatore politike da na globalnom planu nastoje da poboljšaju prepoznavanje i lečenje visokog KP kod dece i adolescenata.


Buduća istraživanja

U ovim Smernicama je nekoliko puta priznat nedostatak solidnih dokaza, zasno-vanih na kliničkim studijama, koji bi bili osnov preporuka za dijagnozu i terapiju pe-dijatrijske HTN. Na Tabeli 25 navedene su oblasti koje zahtevaju urgentno povećanje znanja. Posvećenost nalaženju odgovora na istaknute probleme treba da bude vodilja u združenom delovanju u Evropi u narednih nekoliko godina.

Tabela 25. Buduća istraživanja

Kreirati precizne instrumente za oscilometrijsko merenje KPObezbediti pouzdane referentne vrednosti KP izmerenog u ordinaciji lekara, u kućnim uslovima i u 24-časovnom holter-monitoringu koje su zasnovane na merenjima u populaciji dece iz EvropePovećati znanje o korišćenju merenja KP van ordinacije lekara - kod kuće i u 24-časovnom holter-monitoringuRazjasniti klinički značaj HTN belog mantila, maskirane HTN i izolovane noćne HTN. Poboljšati razumevanje centralnog KP i brzine pulsnog talasa kao indikatora funkcije vaskularnog sistemaRazjasniti značaj i postupanje s ISHTN Ustanoviti biomarkere rizika za nastanak HTN i oštećenja organa kao sredstva za stratifikaciju rizika korišćenjem personalizovane medicineProvesti obimna i dugotrajna terapijska ispitivanja koristeći početna oštećenja organa kao intermedijarne ciljeve (kao što je nastanak mikroalbuminurije i/ili HLK) s ciljem dobijanja informacija o tome kada započeti medikamentno lečenje HTN kao i o ciljnim vrednostima KPProvesti kontrolisana ispitivanja antihipertenzivnih lekova da bi se poboljšalo znanje o specifičnim koristima i nedostacima lekova za snižavanje KP i da bi se utvrdile adekvatne doze


Literatura

1. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C, et al. European Society of Hypertension. Manage-ment of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hyperten-sion. J Hypertens 2009; 27:1719–1742.

2. Moyer VA, U.S. Preventive Services Task Force. Screening for primary hypertension in children and adolescents: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2013; 159:613–619.

3. Brady TM, Redwine KM, Flynn JT, American Society of Pediatric Nephrology. Screening blood pressure measure-ment in children: are we saving lives? Pediatr Nephrol 2014; 29:947–950.

4. Chiolero A, Bovet P, Paradis G. Controversy about hypertension screening in children: a public health perspective. J Hypertens 2015; 33:1352–1355.

5. Bianchetti MG, Bucher BS, Simonetti GD. Controversy about hypertension screening in children: a clinical perspec-tive. J Hypertens 2015; 33:1356–1358.

6. Lurbe E, Ingelfinger JR. Blood pressure in children and adolescents: current insights. J Hypertens 2016; 34:176–183.7. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adoles-

cents. The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adoles-cents. Pediatrics 2004; 114:555–576.

8. Lurbe E, Torro MI, Alvarez-Pitti J, Redon P, Redon J. Central blood pressure and pulse wave amplification across the spectrum of peripheral blood pressure in overweight and obese youth. J Hypertens 2016; 34:1389–1395

9. Chen X, Wang Y. Tracking of blood pressure from childhood to adulthood: a systematic review and meta-regression analysis. Circulation 2008; 117:3171–3180.

10. Toschke AM, Kohl L, Mansmann U, von Kries R. Meta-analysis of blood pressure tracking from childhood to adult-hood and implications for the design of intervention trials. Acta Paediatr 2010; 99:24–29.

11. Tirosh A, Afek A, Rudich A, Percik R, Gordon B, Ayalon N, et al. Progression of normotensive adolescents to hyper-tensive adults: a study of 26,980 teenagers. Hypertension 2010; 56:203–209.

12. Vik KL, Romundstad P, Nilsen TI. Tracking of cardiovascular risk factors across generations: family linkage within the population based HUNT study, Norway. J Epidemiol Community Health 2013; 67:564–570.

13. Carrico RJ, Sun SS, Sima AP, Rosner B. The predictive value of childhood blood pressure values for adult elevated blood pressure. Open J Pediatr 2013; 3:116–126.

14. Campana EM, Brandão AA, Pozzan R, Franc¸a MdeF, Fonseca FL, Pizzi OL, et al. Blood pressure in young individu-als as a cardiovascular risk marker. The Rio de Janeiro study. Arq Bras Cardiol 2009; 93:608–615.

15. Erlingsdottir A, Indridason OS, Thorvaldsson O, Edvardsson VO. Blood pressure in children and target-organ dam-age later in life. Pediatr Nephrol 2010; 25:323–328.

16. Sundin PO, Udumyan R, Sjöström P, Montgomery S. Predictors in adolescence of ESRD in middle-aged men. Am J Kidney Dis 2014; 64:723–729.

17. Daniels SR, Loggie JM, Khoury P, Kimball TR. Left ventricular geometry and severe left ventricular hypertrophy in children and adolescentswith essential hypertension. Circulation 1998; 97:1907–1911.

18. Sorof JM, Cardwell G, Franco K, Portman RJ. Ambulatory blood pressure and left ventricular mass in hypertensive children. Hypertension 2002; 39:903–908.

19. Litwin M, Niemirska A, Sĺadowska J, Antoniewicz J, Daszkowska J, Wierzbicka A, et al. Left ventricular hypertrophy and arterial wall thickening in children with essential hypertension. Pediatr Nephrol 2006; 21:811–819.

20. Assadi F. Relation of left ventricular hypertrophy to microalbuminuria and C-reactive protein in children and adoles-cents with essential hypertension. Pediatr Cardiol 2008; 29:580–584.

21. Tomczak J, Wasilewska A, Milewski R. Urine NGAL and KIM-1 in children and adolescents with hyperuricemia. Pediatr Nephrol 2013; 28:1863–1869.

22. Litwin M, Niemirska A, Sladowska-Kozlowska J, Wierzbicka A, Janas R, Wawer ZT, et al. Regression of target organ damage in children and adolescents with primary hypertension. Pediatr Nephrol 2010; 25:2489–2499.


23. Seeman T, Gilik J, Vondrak K, Simkova E, Flogelova H, Hladikova M, et al. Regression of left-ventricular hypertrophy in children and adolescents with hypertension during ramipril monotherapy. Am J Hypertens 2007; 20:990–996.

24. Assadi F. Effect of microalbuminuria lowering on regression of left ventricular hypertrophy in children and adoles-cents with essential hypertension. Pediatr Cardiol 2007; 28:27–33.

25. Wühl E, Trivelli A, Picca S, Litwin M, Peco-Antic A, Zurowska A, et al. ESCAPE Trial Group. Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med 2009; 361:1639–1650.

26. Aatola H, Magnussen CG, Juonala M, Koivistoinen T, Hutri-Kähönen N, Juonala M, et al. Simplified definitions of elevated pediatric blood pressure and high adult arterial stiffness. Pediatrics 2013; 132:e70–e76.

27. Juonala M, Magnussen CG, Venn A, Dwyer T, Burns TL, Davis PH, et al. Influence of age on associations between childhood risk factors and carotid intima-media thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study, the Childhood Determinants of Adult Health Study, the Bogalusa Heart Study, and the Muscatine Study for the International Childhood Cardiovascular Cohort (i3C) Consortium. Circulation 2010; 122:2514–2520.

28. Juhola J, Magnussen CG, Berenson GS, Venn A, Burns TL, Sabin MA, et al. Combined effects of child and adult elevated blood pressure on subclinical atherosclerosis: the International Childhood Cardiovascular Cohort Consor-tium. Circulation 2013; 128:217–224.

29. Kishi S, Teixido-Tura G, Ning H, Venkatesh BS, Wu C, Almeida A, et al. Cumulative blood pressure in early adulthood and cardiacdysfunction in middle age the CARDIA study. J Am Coll Cardiol 2015; 65:2679–2687.

30. Ferreira I, van de Laar RJ, Prins MH, Twisk JW, Stehouwer CD. Carotid stiffness in young adults: a life-course analysis of its early determinants The Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study. Hypertension 2012; 59:54–61.

31. Chiolero A, Cachat F, Burnier M, Paccaud F, Bovet P. Prevalence of hypertension in schoolchildren based on repeated measurements and association with overweight. J Hypertens 2007; 25:2209–2217.

32. Katona É, Zrínyi M, Lengyel S, Komonyi É, Paragh G, Zatik J, et al. The prevalence of adolescent hypertension in Hungary – the Debrecen hypertension study. Blood Press 2011; 20:134–139.

33. Ostrowska-Nawarycz L, Nawarycz T. Prevalence of excessive body weight and high blood pressure in children and adolescents in the city of Ło´dz´. Kardiol Pol 2007; 65:1079–1087.

34. Akgun C, Dogan M, Akbayram S, Tuncer O, Peker E, Taskin G, et al. The incidence of asymptomatic hypertension in school children. J Nippon Med Sch 2010; 77:160–165.

35. Papandreou D, Stamou M, Malindretos P, Rousso I, Mavromichalis I. Prevalence of hypertension and association of dietary mineral intake with blood pressure in healthy schoolchildren from northern Greece aged 7–15 years. Ann Nutr Metab 2007; 51:471–476.

36. Maldonado J, Pereira T, Fernandes R, Santos R, Carvalho M. An approach of hypertension prevalence in a sample of 5381 Portuguese children and adolescents. The AVELEIRA registry. ‘‘Hypertension in children’’. Blood Press 2011; 20:153–157.

37. Gupta-Malhotra M, Banker A, Shete S, Hashmi SS, Tyson JE, Barratt MS, et al. Essential hypertension vs. secondary hypertension among children. Am J Hypertens 2015; 28:73–80.

38. Rosner B, Cook NR, Daniels S, Falkner B. Childhood blood pressure trends and risk factors for high blood pressure: the NHANES experience 1988–2008. Hypertension 2013; 62:247–254.

39. Genovesi S, Antolini L, Giussani M, Pieruzzi F, Galbiati S, Valsecchi MG, et al. Usefulness of waist circumference for the identification of childhood hypertension. J Hypertens 2008; 26:1563–1570.

40. Sorof JM, Lai D, Turner J, Poffenbarger T, Portman RJ. Overweight, ethnicity, and the prevalence of hypertension in school-aged children. Pediatrics 2004; 113:475–482.

41. Flechtner-Mors M, Neuhauser H, Reinehr T, Roost HP, Wiegand S, Siegfried W, et al. APV initiative and the BMBF Competence Network Obesity. Blood pressure in 57,915 pediatric patients who are overweight or obese based on five reference systems. Am J Cardiol 2015; 115:1587–1594.

42. Redwine KM, Acosta AA, Poffenbarger T, Portman RJ, Samuels J. Development of hypertension in adolescents with Ppe-hypertension. J Pediatr 2012; 160:98–103.

43. Lurbe E, Thijs L, Torro MI, Alvarez J, Staessen JA, Redon J. Sexual dimorphism in the transition from masked to sustained hypertension in healthy youths. Hypertension 2013; 62:410–414.

44. TODAY Study Group. Rapid rise in hypertension and nephropathy in youth with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013; 36:1735–1741.

45. Parker ED, Sinaiko AR, Kharbanda EO, Margolis KL, Daley MF, Trower NK, et al. Change in weight status and devel-opment of hypertension. Pediatrics 2016; 137:1–9.

46. Bocelli A, Favilli S, Pollini I, Bini RM, Ballo P, Chiappa E, Zuppirol A. Prevalence and long-term predictors of left ven-tricular hypertrophy, late hypertension, and hypertensive response to exercise after successful aortic coarctation repair. Pediatr Cardiol 2013; 34:620–629.


47. Havlik RJ, Garrison RJ, Feinleib M, Kannel WB, Castelli WP, McNamara PM. Blood pressure aggregation in families. AM J Epidemiol 1979; 110:304–312.

48. Bochud M, Bovet P, Elston RC, Paccaud F, Falconnet C, Maillard M, et al. High heritability of ambulatory blood pres-sure in families of East African descent. Hypertension 2005; 45:445–450.

49. Bonati MT, Graziano F, Monti MC, Crocamo C, Terradura-Vagnarelli O, Cirillo M, et al. Heritability of blood pressure through latent curve trajectories in families from the Gubbio population study. J Hypertens 2014; 32:2179–2187.

50. Lifton RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104:545–556.51. Padmanabhan S, Caulfield M, Dominiczak AF. Blood pressure genomics. Circ Res 2015; 116:937–959.52. Harding S, Whitrow M, Lenguerrand E, Maynard M, Teyhan A, Cruickshank JK, et al. Emergence of ethnic differ-

ences in bloodpressure in adolescence: the determinants of adolescent social well being and health study. Hyperten-sion 2010; 55:1063–1069.

53. O’Brien E, O’Malley K. Evaluation of blood pressure measuring devices with special reference to ambulatory systems. J Hypertens Suppl 1990; 8:S133–S139.

54. Association for the Advancement of Medical Instrumentation. American National Standard. Electronic or automat-ed sphygmomanometers ANSI/AAMI SP10-1992. Arlington, VA, USA: AAMI; 1993.

55. O’Brien E, Pickering T, Asmar R, Myers M, Parati G, Staessen J, et al. On behalf of the Working Group on Blood Pres-sure Monitoring of the European Society of Hypertension. International protocol for validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit 2002; 7:3–17.

56. Neuhauser HK, Thamm M, Ellert U, Hense HW, Rosario AS. Blood pressure percentiles by age and height from nonoverweight children and adolescents in Germany. Pediatrics 2011; 127:e978–988.

57. Kułaga Z, Litwin M, Grajda A, Kułaga K, Gurzkowska B, Góźdź M, et al. OLAF Study Group. Oscillometric blood pres-sure percentiles for Polish normal-weight school-aged children and adolescents. J Hypertens 2012; 30:1942–1954.

58. Barba G, Buck C, Bammann K, Hadjigeorgiou C, Hebestreit A, Märild S, et al. IDEFICS Consortium. Blood pressure reference values for European nonoverweight school children: the IDEFICS study. Int J Obes 2014; 38:S48–S56.

59. O’Brien E, Parati G, Stergiou G, Asmar R, Beilin L, Bilo G, et al. European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension position paper on ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2013; 31:1731–1768.

60. Parati G, Stergiou G, O’Brien E, Asmar R, Beilin L, Bilo G, et al. European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Variability. European Society of Hypertension practice guidelines for ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2014; 32:1359–1366.

61. Salice P, Ardissino G, Barbier P, Bacà L, Vecchi DL, Ghiglia S, et al. Differences between office and ambulatory blood pressures in children and adolescents attending a hospital hypertension clinic. J Hypertens 2013; 31:2165–2175.

62. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G, et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 2005; 111:1777–1783.

63. Lurbe E. Ambulatory blood pressure in children: confidence and wisdom. J Hypertens 2013; 31:2125–2127.64. Stergiou GS, Yiannes NG, Rarra VC, Panagiotakos DB. Home blood pressure normalcy in children and adolescents:

the Arsakeion School study. J Hypertens 2007; 25:1375–1379.65. Salgado CM, Jardim PC, Viana JK, Jardim TdeS, Velasquez PP. Home blood pressure in children and adolescents: a

comparison with office and ambulatory blood pressure measurements. Acta Paediatr 2011; 100:163–168.66. Asayama K, Staessen JA, Hayashi K, Hosaka M, Tatsuta N, Kurokawa N, et al. Mother-offspring aggregation in home

versus conventional blood pressure in the Tohoku Study of Child Development (TSCD). Acta Cardiol 2012; 67:449–456.67. Stergiou GS, Nasothimiou EG, Giovas PP, Rarra VC. Long-term reproducibility of home vs. office blood pressure in

children and adolescents: the Arsakeion school study. Hypertens Res 2009; 32:311–315.68. Wühl E, Hadtstein C, Mehls O, Schaefer F, Escape Trial Group. Home, clinic, and ambulatory blood pressure moni-

toring in children with chronic renal failure. Pediatr Res 2004; 55:492–497.69. Furusawa ÉA, Filho UD, Junior DM, Koch VH. Home and ambulatory blood pressure to identify white coat and

masked hypertension in the pediatric patient. Am J Hypertens 2011; 24:893–897.70. Stergiou GS, Ntineri A, Kollias A, Destounis A, Nasothimiou E, Roussias L. Changing relationship among clinic,

home, and ambulatory blood pressure with increasing age. J Am Soc Hypertens 2015; 9:544–552.71. Kollias A, Dafni M, Poulidakis E, Ntineri A, Stergiou GS. Out-of-office blood pressure and target organ damage in

children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2014; 32:2315–2331.72. Karatzi K, Protogerou A, Rarra V, Stergiou GS. Home and office blood pressure in children and adolescents: the role

of obesity. The Arsakeion School Study. J Hum Hypertens 2009; 23:512–520.


73. Stergiou GS, Giovas PP, Kollias A, Rarra VC, Papagiannis J, Georgakopoulos D, et al. Relationship of home blood pres-sure with target organ damage in children and adolescents. Hypertens Res 2011; 35:640–644.

74. Stergiou G, Nasothimiou E, Giovas P, Kapoyiannis A, Vazeou A. Diagnosis of hypertension in children and adoles-cents based on home versus ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2008; 26:1556–1562.

75. Stergiou GS, Christodoulakis G, Giovas P, Lourida P, Alamara C, Roussias LG. Home blood pressure monitoring in children: how many measurements are needed? Am J Hypertens 2008; 21:633–638.

76. Lurbe E, Torro MI, Alvarez J. Ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents: coming of age? Curr Hypertens Rep 2013; 15:143–149.

77. Matsuoka S, Awazu M. Masked hypertension in children and young adults. Pediatr Nephrol 2004; 19:651–654.78. Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S, Papamichael C, Constantopoulos A, Zakopoulos N. White-coat and masked hy-

pertension in children: association with target organ damage. Pediatr Nephrol 2005; 20:1151–1155.79. Lurbe E, Torro I, Alvarez V, Nawrot T, Paya R, Redon J, et al. Prevalence, persistence, and clinical significance of

masked hypertension in youth. Hypertension 2005; 45:493–498.80. Di Salvo G, Castaldi B, Baldini L, Gala S, del Gaizo F, D’Andrea A, et al. Masked hypertension in young patients after suc-

cessful aortic coarctation repair: impact on left ventricular geometry and function. J Hum Hypertens 2011; 25:739–745.81. Pauca AL, Wallenhaupt SL, Kon ND, Tucker WY. Does radial artery pressure accurately reflect aortic pressure? Chest

1992; 102:1193–1198.82. Milne L, Keehn L, Guilcher A, Reidy JF, Karunanithy N, Rosenthal E, et al. Central aortic blood pressure from ultra-

sound wall-tracking of the carotid artery in children: comparison with invasive measurements and radial tonometry. Hypertension 2015; 65:1141–1146.

83. Roman MJ, Devereux RB. Association of central and peripheral blood pressures with intermediate cardiovascular phenotypes. Hypertension 2014; 63:1148–1153.

84. Elmenhorst J, Hulpke-Wette M, Barta C, Dalla Pozza R, Springer S, Oberhoffer R. Percentiles for central blood pressure and pulse wave velocity in children and adolescents recorded with an oscillometric device. Atherosclerosis 2015; 238:9–16.

85. Mahoney LT, Schieken RM, Clarke WR, Lauer RM. Left ventricular mass and exercise responses predict future blood pressure. The Muscatine Study. Hypertension 1988; 12:206–213.

86. Grøntved A, Brage S, Møller NC, Kristensen PL, Wedderkopp N, Froberg K, et al. Hemodynamic variables during ex-ercise in childhood and resting systolic blood pressure levels 6 years later in adolescence: the European Youth Heart Study. J Hum Hypertens 2011; 25:608–614.

87. Kavey RE, Kveselis DA, Atallah N, Smith FC. White coat hypertension in childhood: evidence for end-organ effect. J Pediatr 2007; 150:491–497.

88. Kavey RE, Kveselis DA, Gaum WE. Exaggerated blood pressure response to exercise in children with increased low-density lipoprotein cholesterol. Am Heart J 1997; 133:162–168.

89. Møller NC, Grøntved A, Wedderkopp N, Ried-Larsen M, Kristensen PL, Andersen LB, et al. Cardiovascular disease risk factors and blood pressure response during exercise in healthy children and adolescents: the European Youth Heart Study. J Appl Physiol 2010; 109:1125–1132.

90. Garg R, Malhotra V, Dhar U, Tripathi Y. The isometric handgrip exercise as a test for unmasking hypertension in the offsprings of hypertensive parents. J Clin Diagn Res 2013; 7:996–999.

91. Hacke C, Weisser B. Reference values for exercise systolic blood pressure in 12- to 17-year-old adolescents. Am J Hypertens 2016; 29:747–753.

92. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et al. Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guide-lines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31:1281–1357.

93. Alpay H, Ozdemir N, Wühl E, Topuzoğlu A. Ambulatory blood pressure monitoring in healthy children with paren-tal hypertension. Pediatr Nephrol 2009; 24:155–161.

94. Gopinath B, Baur LA, Hardy LL, Wang JJ, Teber E, Wong TY, et al. Parental history of hypertension is associated with narrower retinal arteriolar caliber in young girls. Hypertension 2011; 58:425–430.

95. Othman AS, Othman NI, Rosman A, Nudin SS, Rahman AR. Central and peripheral blood pressure profile of young offspring with hypertensive and normotensive parents. J Hypertens 2012; 30:1552–1555.

96. Eriksson JG, Forsén T, Tuomilehto J, Winter PD, Osmond C, Barker DJ. Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease: longitudinal study. BMJ 1999; 318:427–431.

97. Barker DJ, Osmond C, Forsén TJ, Kajantie E, Eriksson JG. Trajectories of growth among children who have coronary events as adults. N Engl J Med 2005; 353:1802–1809.


98. Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. N Engl J Med 2008; 359:61–73.

99. Fabricius-Bjerre S, Jensen RB, Færch K, Larsen T, Mølgaard C, Michaelsen KF, et al. Impact of birth weight and early in-fant weight gain on insulin resistance and associated cardiovascular risk factors in adolescence. PLoS One 2011; 6:e20595.

100. Skilton MR, Marks GB, Ayer JG, Garden FL, Garnett SP, Harmer JA, et al. Weight gain in infancy and vascular risk factors in later childhood. Pediatrics 2013; 131:e1821–e1828.

101. Lurbe E, Garcia-Vicent C, Torro MI, Aguilar F, Redon J. Associations of birth weight and postnatal weight gain with cardiometabolic risk parameters at 5 years of age. Hypertension 2014; 63:1326–1332.

102. Falkner B, Ingelfinger J. Understanding the power of perinatal events and metabolic status in childhood. Hyperten-sion 2014; 63:1166–1167.

103. Meng L, Hou D, Zhao X, Hu Y, Liang Y, Liu J, et al. Cardiovascular target organ damage could have been detected in sustained pediatric hypertension. Blood Press 2015; 24:284–292.

104. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006; 7:79–108.

105. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, et al. Echocardiographic assessment of left ven-tricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 1986; 57:450–458.

106. de Simone G, Devereux RB, Daniels SR, Koren MJ, Meyer RA, Laragh JH. Effect of growth on variability of left ventricular mass: assessment of allometric signals in adults and children and their capacity to predict cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 1995; 25:1056–1062.

107. de Simone G, Daniels SR, Kimball TR, Roman MJ, Romano C, Chinali M, et al. Evaluation of concentric left ven-tricular geometry in humans: evidence for age-related systematic underestimation. Hypertension 2005; 45:64–68.

108. Khoury PR, Mitsnefes M, Daniels SR, Kimball TR. Age-specific reference intervals for indexed left ventricular mass in children. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22:709–714.

109. Chinali M, Emma F, Esposito C, Rinelli G, Franceschini A, Doyon A, et al. Left ventricular mass indexing in infants, children, and adolescents: a simplified approach for the identification of left ventricular hypertrophy in clinical prac-tice. J Pediatr 2016; 170:193–198.

110. Sharp AS, Tapp RJ, Thom SA, Francis DP, Hughes AD, Stanton AV, et al. Tissue Doppler E/E0 ratio is a powerful predictor of primary cardiac events in a hypertensive population: an ASCOT substudy. Eur Heart J 2010; 31:747–752.

111. Killian L, Simpson JM, Savis A, Rawlins D, Sinha MD. Electrocardiography is a poor screening test to detect left ventricular hypertrophy in children. Arch Dis Child 2010; 95:832–836.

112. Bratincsak A, Williams M, Kimata C, Perry JC. The electrocardiogram is a poor diagnostic tool to detect left ven-tricular hypertrophy in children: a comparison with echocardiographic assessment of left ventricular mass. Congenit Heart Dis 2015; 10:E164–E171.

113. Doyon A, Kracht D, Bayazit AK, Deveci M, Duzova A, Krmar RT, et al. For the 4C Study Consortium. Carotid artery intima-media thickness and distensibility in children and adolescents: reference values and role of body dimensions. Hypertension 2013; 62:550–556.

114. Calabro MP, Carerj S, Russo MS, De Luca FL, Onofrio MTN, Antonini-Canterin F, et al. Carotid artery intima-media thickness and stiffness index b changes in normal children: role of age, height and sex. J Cardiovasc Med 2015; Epub ahead of print.

115. Järvisalo MJ, Jartti L, Näntö-Salonen K, Irjala K, Rönnemaa T, Hartiala JJ, et al. Increased aortic intima-media thick-ness: a marker of preclinical atherosclerosis in high-risk children. Circulation 2001; 104:2943–2947.

116. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA, Rodenburg J, Gort J, Bakker HD, et al. Arterial intima-media thickness in chil-dren heterozygous for familial hypercholesterolaemia. Lancet 2004; 363:369–370.

117. Zhu W, Huang X, He J, Li M, Neubauer H. Arterial intima-media thickening and endothelial dysfunction in obese Chinese children. Eur J Pediatr 2005; 164:337–344.

118. Meyer AA, Kundt G, Steiner M, Schuff-Werner P, Kienast W. Impaired flow-mediated vasodilation, carotid artery intima-media thickening, and elevated endothelial plasma markers in obese children: the impact of cardiovascular risk factors. Pediatrics 2006; 117:1560–1567.

119. Sorof JM, Alexandrov AV, Cardwell G, Portman RJ. Carotid artery intimal-medial thickness and left ventricular hy-pertrophy in children with elevated blood pressure. Pediatrics 2003; 111:61–66.

120. Lande MB, Carson NL, Roy J, Meagher CC. Effects of childhood primary hypertension on carotid intima media thickness: a matched controlled study. Hypertension 2006; 48:40–44.

121. Järvisalo MJ, Raitakari M, Toikka JO, Putto-Laurila A, Rontu R, Laine S, et al. Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation 2004; 109:1750–1755.


122. Ben-Shlomo Y, Spears M, Boustred C, May M, Anderson SG, Benjamin EJ, et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective data from 17,635 subjects. J Am Coll Cardiol 2014; 63:636–646.

123. Reusz GS, Cseprekal O, Temmar M, Kis E, Cherif AB, Thaleb A, et al. Reference values of pulse wave velocity in healthy children and teenagers. Hypertension 2010; 56:217–224.

124. Thurn D, Doyon A, Sözeri B, Bayazit AK, Canpolat N, Duzova A, et al. 4C Study Consortium. Aortic pulse wave velocity in healthy children and adolescents: reference values for the Vicorder device and modifying factors. Am J Hypertens 2015; 28:1480–1488.

125. Aggoun Y, Bonnet D, Sidi D, Girardet JP, Brucker E, Polak M, et al. Arterial mechanical changes in children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2070–2075.

126. Oren A, Vos LE, Uiterwaal CSPM, Gorissen WHM, Grobbee DE, Bots ML. Adolescent blood pressure does not predict aor-tic stiffness in healthy young adults. The Atherosclerosis Risk in Young Adults (ARYA) study. J Hypertens 2003; 21:321–326.

127. Juonala M, Järvisalo MJ, Mäki-Torkko N, Kähönen M, Viikari JSA, Raitakari OT. Risk factors identified in childhood and decreased carotid artery elasticity in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Circulation 2005; 112:1486–1493.

128. Riggio S, Mandraffino G, Sardo MA, Iudicello R, Camarda N, Imbalzano E, et al. Pulse wave velocity and augmenta-tion index, but not intima-media thickness, are early indicators of vascular damage in hypercholesterolemic chil-dren. Eur J Clin Invest 2010; 40:250–257.

129. Sinha MD, Keehn L, Milne L, Sofocleous P, Chowienczyk PJ. Decreased arterial elasticity in children with nondialysis chronic kidney disease is related to blood pressure and not to glomerular filtration rate. Hypertension 2015; 66:809–815.

130. Lubrano R, Travasso E, Raggi C, Guido G, Masciangelo R, Elli M. Blood pressure load, proteinuria and renal function in prehypertensive children. Pediatr Nephrol 2009; 24:823–831.

131. Tullus K, Roebuck DJ, McLaren CA, Marks SD. Imaging in the evaluation of renovascular disease. Pediatr Nephrol 2010; 25:1049–1056.

132. Mitchell P, Cheung N, de Haseth K, Taylor B, Rochtchina E, Islam FM, et al. Blood pressure and retinal arteriolar narrowing in children. Hypertension 2007; 49:1156–1162.

133. Daniels SR, Lipman MJ, Burke MJ, Loggie JM. The prevalence of retinal vascular abnormalities in children and ado-lescents with essential hypertension. Am J Ophthalmol 1991; 111:205–258.

134. Foster BJ, Ali H, Mamber S, Polomeno RC, Mackie AS. Prevalence and severity of hypertensive retinopathy in chil-dren. Clin Pediatr 2009; 48:926–930.

135. Williams KM, Shah AN, Morrison D, Sinha MD. Hypertensive retinopathy in severely hypertensive children: de-mographic, clinical, and ophthalmoscopic findings from a 30-year British cohort. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2013; 50:222–228.

136. Sharma M, Kupferman JC, Brosgol Y, Paterno K, Goodman S, Prohovnik I, et al. The effects of hypertension on the paediatric bra: a justifiable concern. Lancet Neurol 2010; 9:933–940.

137. Agarwal A, Kapur G, Altinok D. Childhood posterior reversible encephalopathy syndrome: magnetic resonance im-aging findings with emphasis on increased leptomeningeal FLAIR signal. Neuroradiol J 2015; 28:638–643.

138. Vkachopoulos C, Xaplanteris P, Aboyans V, Brodmann M, Cifkova R, Cosentino F, et al. The role of vascular biomark-ers for primary and secondary prevention. Atherosclerosis 2015; 241:507–532.

139. Hlatky MA, Greenland P, Arnett DK, Ballantyne CM, Criqui MH, Elkind MS, et al. American Heart Association Expert Panel on Subclinical Atherosclerotic Diseases and Emerging Risk Factors and the Stroke Council. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2009; 119:2408–2416.

140. Jameson JL, Longo DL. Precision medicine-personalized, problematic and promising. New Eng J Med 2015; 372:2229–2234.

141. Nguyen S, McCulloch C, Brakeman P, Portale A, Hsu CY. Being overweight modifies the association between cardio-vascular risk factors and microalbuminuria in adolescents. Pediatrics 2008; 121:37–45.

142. Reilly JJ, Kelly J. Long-term impact of overweight and obesity in childhood and adolescence on morbidity and pre-mature mortality in adulthood: systematic review. Int J Obes 2011; 35:891–898.

143. Park MH, Falconer C, Viner RM, Kinra S. The impact of childhood obesity on morbidity and mortality in adulthood: a systematic review. Obes Rev 2012; 13:985–1000.

144. World Health Organization. Obesity and overweight 2015. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ [last accessed 13 April 2016].

145. Wright CM, Parker L, Lamont D, Craft AW. Implications of childhood obesity for adult health: findings from thou-sand families cohort study. BMJ 2001; 323:1280–1284.


146. Juonala M, Magnussen CG, Berenson GS, Venn A, Burns TL, Sabin MA, et al. Childhood adiposity, adult adiposity, and cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2011; 365:1876–1885.

147. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, Hayman L, Lustig RH, McCrindle B, et al. American Heart Association Ath-erosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Progress and challenges in metabolic syndrome in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabo-lism. Circulation 2009; 119:628–647.

148. Cameron FJ, Wherrett DK. Care of diabetes in children and adolescents: controversies, changes, and consensus. Lancet 2015; 385:2096–2106.

149. Zeitler P, Fu J, Tandon N, Nadeau K, Urakami T, Bartlett T, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium Type 2 diabetes in the child and adolescent. Pediatr Diabetes 2014; 15:26–46.

150. Rodriguez BL, Dabelea D, Liese AD, Fujimoto W, Waitzfelder B, Liu L, et al. SEARCH Study Group. Prevalence and correlates of elevated blood pressure in youth with diabetes mellitus: the search for diabetes in youth study. J Pediatr 2010; 157:245–251.

151. American Diabetes Association. Children and adolescents. Sec. 11. In standards of medical care in diabetes 2015. Diabetes Care 2015; 38:S70–S76.

152. Maahs DM, Daniels SR, de Ferranti SD, Dichek HL, Flynn J, Goldstein BI, et al. American Heart Association Ath-erosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council for High Blood Pressure Research, and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiovascular disease risk factors in youth with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2014; 130:1532–1558.

153. Nambam B, DuBose SN, Nathan BM, Beck RW, Maahs DM, Wadwa RP, et al. T1D Exchange Clinic Network. Thera-peutic inertia: underdiagnosed and undertreated hypertension in children participating in the T1D Exchange Clinic Registry. Pediatr Diabetes 2016; 17:15–20.

154. Lingens N, Dobos E, Witte K, Busch C, Lemmer B, Klaus G, et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure profiles in pediatric patients after renal transplantation. Pediatr Nephrol 1997; 11:23–26.

155. Mitsnefes M, Stablein D. Hypertension in pediatric patients on longterm dialysis: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperataive Study (NAPRTCS). Am J Kidney Dis 2005; 45:309–315.

156. Seeman T, Simková E, Kreisinger J, Vondrák K, Dusek J, Gilík J, et al. Control of hypertension in children after renal transplantation. Pediatr Transplant 2006; 10:316–322.

157. Flynn JT, Mitsnefes M, Pierce C, Cole SR, Parekh RS, Furth SL, et al. Chronic Kidney Disease in Children Study Group. Blood pressure in children with chronic kidney disease: a report from the Chronic Kidney Disease in Chil-dren Study. Hypertension 2008; 52:631–637.

158. Schaefer F, Mehls O. Hypertension in chronic kidney disease. In: Portman RJ, Sorof JM, Ingelfinger JR, editors. Pedi-atric hypertension. Totowa, NJ: Humana Press; 2004. pp. 371–387.

159. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Brancati FL, Ford CE, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996; 334:13–18.

160. Locatelli F, Marcelli D, Comelli M, Alberti D, Graziani G, Buccianti G, et al. Proteinuria and blood pressure as caus-al components of progression to end-stage renal failure. Northern Italian Cooperative Study Group. Nephrol Dial Transplant 1996; 11:461–467.

161. Iseki K, Ikemiya Y, Iseki C, Takishita S. Proteinuria and the risk of developing end-stage renal disease. Kidney Int 2003; 63:1468–1474.

162. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the pro-gression of chronic renal failure in children. European Study Group of Nutritional Treatment of Chronic Renal Fail-ure in Childhood. Lancet 1997; 349:1117–1123.

163. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmori K, Michimata M, et al. Prognostic significance of the noc-turnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens 2002; 20:2183–2189.

164. Jacob P, Hartung R, Bohlender J, Stein G. Utility of 24-h ambulatory blood pressure measurement in a routine clinical setting of patients with chronic renal disease. J Hum Hypertens 2004; 18:745–751.

165. Timio M, Venanzi S. ‘‘Nondipper’’ hypertensive patients and progressive renal insufficiency: a 3-year longitudinal study. Clin Nephrol 1995; 43:382–387.


166. Cifkova R, Skodova Z, Bruthans J, Holub J, Adamkova V, Jozifova M, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010; 28:2196–2203.

167. Banach M, Bromfield S, Howard G, Howard VJ, Zanchetti A, Aronow WS, et al. Association of systolic blood pressure levels with cardiovascular events and all-cause mortality among older adults taking antihypertensive medication. Int J Cardiol 2014; 176:219–226.

168. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension. 1. Overview, metaanalyses, and meta-regression analyses of randomized trials. J Hypertens 2014; 32:2285–2295.

169. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a system-atic review and metaanalysis. JAMA 2015; 313:603–615.

170. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels – updated overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens 2016; 34:613–622.

171. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V, et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA 2004; 292:2350–2356.

172. Devereux RB, Dahlo¨f B, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V, et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation 2004; 110:1456–1462.

173. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009; 54:1084–1091

174. Seeman T, Dostalek L, Gilik J. Control of hypertension in treated children and its association with target organ dam-age. Am J Hypertens 2012; 25:389–395.

175. Matteucci MC, Chinali M, Rinelli G, Wühl E, Zurowska A, Charbit M, et al. ESCAPE Trial Group. Change in cardiac geom-etry and function in CKD children during strict BP control: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:203–210.

176. Kupferman JC, Aronson Friedman L, Cox C, Flynn J, Furth S, Warady B, et al. CKiD Study Group. BP control and left ventricular hypertrophy regression in children with CKD. J Am Soc Nephrol 2014; 25:167–174.

177. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387:957–967.

178. Heerspink HJ, Kröpelin TF, Hoekman J, de Zeeuw D. Reducing Albuminuria as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug induced reduction in albuminuria is associated with subsequent renoprotection: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2015; 26:2055–2064.

179. Ferguson MA, Flynn JT. Pharmacologic treatment of childhood hypertension. In: Flynn JT, Ingelfinger JR, Portman RJ, editors. Pediatric hypertension. New York: Humana Press; 2013. pp. 539–555.

180. Stabouli S, Kotsis V, Rizos Z. Left ventricular mass in normotensive prehypertensive and hypertensive children and adolescents. Pediatr Nephrol 2009; 24:1545–1551.

181. Urbina EM, Khoury PR, McCoy C, Daniels SR, Kimball TR, Dolan LM. Cardiac and vascular consequences of prehy-pertension in youth. J Clin Hypertens 2011; 13:332–342.

182. Gimpel C, Wühl E, Arbeiter K, Drozdz D, Trivelli A, Charbit M, et al. ESCAPE Trial Group. Superior consistency of ambulatory blood pressure monitoring in children: implications for clinical trials. J Hypertens 2009; 27:1568–1574.

183. Wühl E, Witte K, Soergel M, Mehls O, Schaefer F, German Working Group on Pediatric Hypertension. Distribution of 24-h am-bulatory blood pressure in children: normalized reference values and role of body dimensions. J Hypertens 2002; 20:1995–2007.

184. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, et al. 2014 evidence-based guide-line for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311:507–520.

185. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, et al. SPRINT Research Group. A random-ized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373:2103–2116.

186. Falkner B, Gidding SS. Is the SPRINT blood pressure treatment target of 120/80mmHg relevant for children? Hyper-tension 2016; 67:826–828.

187. Furth S, Flynn J, Pierce C, Mitsnefes M, Wong C, Saland J, et al. Lower systolic BP associated with slower CKD pro-gression in the CkiD study. J Am Soc Nephrol 2010;551A.

188. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Treatment blood pressure targets for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD004349.

189. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematic review: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier. Ann Intern Med 2011; 154:541–548.


190. Raile K, Galler A, Hofer S, Herbst A, Dunstheimer D, Busch P, et al. Diabetic nephropathy in 27,805 children, adoles-cents and adults with type 1 diabetes. Effect of diabetes duration, A1C, hypertension, dyslipidemia, diabetes onset, and sex. Diabetes Care 2007; 30:2523–2528.

191. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, et al. Increase in nocturnal blood pressure and progres-sion to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002; 347:797–805.

192. Ettinger LM, Freeman K, DiMartino-Nardi JR, Flynn JT. Microalbuminuria and abnormal ambulatory blood pres-sure in adolescents with type 2 diabetes mellitus. J Pediatr 2005; 147:67–73.

193. Ho M, Garnett SP, Baur L, Burrows T, Stewart L, Neve M, Collins C. Effectiveness of lifestyle interventions in child obesity: systematic review with meta-analysis. Pediatrics 2012; 130:e1647–e1671.

194. Rocchini AP, Katch V, Anderson J, Hinderliter J, Becque D, Martin M, et al. Blood pressure in obese adolescents: effect of weight loss. Pediatrics 1988; 82:16–23.

195. Holm JC, Gamborg M, Neland M, Ward L, Gammeltoft S, Heitmann BL, et al. Longitudinal changes in blood pres-sure during weight loss and regain of weight in obese boys and girls. J Hypertens 2012; 30:368–374.

196. Hvidt KN, Olsen MH, Ibsen H, Holm JC. Effect of changes in BMI and waist circumference on ambulatory blood pressure in obese children and adolescents. J Hypertens 2014; 32:1470–1477.

197. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. The effects of exercise on resting blood pressure in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prev Cardiol 2003; 6:8–16.

198. Farpour-Lambert NJ, Aggoun Y, Marchand LM, Martin XE, Herrmann FR, Beghetti M. Physical activity reduces systemic blood pressure and improves early markers of atherosclerosis in prepubertal obese children. J Am Coll Cardiol 2009; 54:2396–2406.

199. Leary SD, Ness AR, Smith GD, Mattocks C, Deere K, Blair SN, et al. Physical activity and blood pressure in childhood: findings from a population-based study. Hypertension 2008; 51:92–98.

200. World Health Organization. Physical activity and young people. Recommended levels of physical activity for children aged 5–17 years. 2010. Available at: http://www.who.int/dietphysicalactivity/factsheet_young_people/en/ [last ac-cessed 13th April 2016].

201. Shi L, Krupp D, Remer T. Salt, fruit and vegetable consumption and blood pressure development: a longitudinal investigation in healthy children. Br J Nutr 2014; 111:662–671.

202. Moore LL, Bradlee ML, Singer MR, Qureshi MM, Buendia JR, Daniels SR. Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) eating pattern and risk of elevated blood pressure in adolescent girls. Br J Nutr 2012; 108:1678–1685.

203. Niinikoski H, Jula A, Viikari J, Rönnemaa T, Heino P, Lagström H, et al. Blood pressure is lower in children and adolescents with a lowsaturated-fat diet since infancy: the special Turku coronary risk factor intervention project. Hypertension 2009; 53:918–924.

204. Nguyen S, Choi HK, Lustig RH, Hsu CY. Sugar-sweetened beverages, serum uric acid, and blood pressure in adoles-cents. J Pediatr 2009; 154:807–813.

205. Yang Q, Zhang Z, Kuklina EV, Fang J, Ayala C, Hong Y, et al. Sodium intake and blood pressure among US children and adolescents. Pediatrics 2012; 130:611–619.

206. He FJ, MacGregor GA. Importance of salt in determining blood pressure in children: meta-analysis of controlled trials. Hypertension 2006; 48:861–869.

207. Geleijnse JM, Hofman A, Witteman JC, Hazebroek AA, Valkenburg HA, Grobbee DE. Long-term effects of neonatal sodium restriction on blood pressure. Hypertension 1997; 29:913–917.

208. Boegehold MA. The effect of high salt intake on endothelial function: reduced vascular nitric oxide in the absence of hypertension. J Vasc Res 2013; 50:458–467.

209. Simonetti GD, Schwertz R, Klett M, Hoffmann GF, Schaefer F, Wühl E. Determinants of blood pressure in preschool children: the role of parental smoking. Circulation 2011; 123:292–298.

210. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressurelowering on outcome incidence in hypertension: 5. Head-to-head comparisons of various classes of antihypertensive drugs – overview and meta-analyses. J Hypertens 2015; 33:1321–1341.

211. Schaefer F, Litwin M, Zachwieja J, Zurowska A, Turi S, Grosso A, et al. Efficacy and safety of valsartan when com-pared to enalapril in hypertensive children: a 12 week, randomised, double-blind, parallel group study. J Hypertens 2011; 29:2484–2490.

212. Chaturvedi S, Lipszyc DH, Licht C, Craig JC, Parekh R. Pharmacological interventions for hypertension in children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2:CD008117.

213. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs-overview and meta-analyses. J Hypertens 2015; 33:195–211.


214. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23:1296–1310.

215. Ferguson MA, Flynn JT. Rational use of anthypertensive medications in children. Pediatr Nephrol 2013; 29:979–988.216. Elliott WJ1, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet

2007; 369:201–207.217. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:3–10. 218. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents.

National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011; 128:S213–S256.

219. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547–1559.

220. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, et al. ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 367:2204–2213.

221. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, Brophy M, Conner TA, Duckworth W, et al. VA NEPHRON-D Investigators. Com-bined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2013; 369:1892–1903.

222. Sorof JM, Cargo P, Graepel J, Humphrey D, King E, Rolf C, et al. Betablocker /thiazide combination for treatment of hypertensive children: a randomised double-blind, placebo-controlled trial. Pediatr Nephrol 2002; 17:345–350.

223. de Boer IH, Rue TC, Cleary PA, Lachin JM, Molitch ME, Steffes MW, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group. Long-term renal outcomes of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria: an analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Arch Intern Med 2011; 171:412–420.

224. Giunti S, Barit D, Cooper ME. Diabetic nephropathy: from mechanisms to rational therapies. Minerva Med 2006; 97:241–262.

225. American Diabetes Association. Cardiovascular disease and risk management. Sec. 8. In standards of medical care in diabetes 2016. Diabetes Care 2016; 39:60–71.

226. Rad EM, Assadi F. Management of hypertension in children with cardiovascular disease and heart failure. Int J Prev Med 2014; 5:10–16.

227. Flynn JT, Tullus K. Severe hypertension in children and adolescents: pathophysiology and treatment. Pediatr Nephrol 2009; 24:1101–1112.

228. Simonetti GD, Rizzi M, Donadini R, Bianchetti MG. Effects of antihypertensive drugs on blood pressure and protein-uria in childhood. J Hypertens 2007; 25:2370–2376.

229. Von Vigier RO, Franscini LMD, Bianda ND, Pfister R, Casaulta-Aebischer C, Bianchetti MG. Antihypertensive ef-ficacy of amlodipine in children with chronic kidney diseases. J Hum Hypertens 2001; 15:387–391.

230. Ellis D, Vats A, Moritz ML, Reitz S, Grosso MJ, Janosky JE. Long-term antiproteinuric and renoprotective efficacy and safety of losartan in children with proteinuria. J Pediatr 2003; 143:89–97.

231. Schaefer F, van de Walle J, Zurowska A, Gimpel C, van Hoeck K, Drozdz D, et al. Candesartan in Children with Hyper-tension Investigators. Efficacy, safety and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children from 1 to less than 6 years of age. J Hypertens 2010; 28:1083–1090.

232. Flynn JT, Meyers KE, Neto JP, de Paula Meneses R, Zurowska A, Bagga A, et al. Efficacy and safety of the angiotensin receptor blocker valsartan in children with hypertension aged 1 to 5 years. Hypertension 2008; 52:222–228.

233. MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A, Knoll GA, Jaffey J, Clark HD. Combination therapy with an angiotensin recep-tor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis 2006; 48:8–20.

234. Lubrano R, Soscia F, Elli M, Ventriglia F, Raggi C, Travasso E, et al. Renal and cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus angiotensin II receptor antagonist therapy in children with proteinuria. Pediatrics 2006; 118:e833–e838.

235. Pulgaron ER, Delamater AM. Obesity and type 2 diabetes in children: epidemiology and treatment. Curr Diab Rep 2014; 14:508.

236. Viner RM, Hsia Y, Tomsic T, Wong IC. Efficacy and safety of antiobesity drugs in children and adolescents: systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2010; 11:593–602.

237. Matson KL, Fallon RM. Treatment of obesity in children and adolescents. J Pediatr Pharmacol Ther 2012; 17:45–57.238. Redon J, Cifkova R, Laurent S, Nilsson P, Narkiewicz K, Erdine S, et al. Scientific Council of the European Society

of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. J Hypertens 2008; 26:1891–1900


239. Wu HP, Yang WC, Wu YK, Zhao LL, Chan CY, Fu YC. Clinical significance of blood pressure ratios in hypertensive crisis in children. Arch Dis Child 2012; 97:200–205.

240. Deal JE, Barrat TM, Dillon MJ. Management of hypertensive emergencies. Arch Dis Child 1992; 67:1089–1092.241. Adelman RD, Coppo R, Dillon MJ. The emergency management of severe hypertension. Pediatr Nephrol 2000;

14:422–427.242. Patel HP, Mitsnefes M. Advances in the pathogenesis and management of hypertensive crisis. Curr Opin Pediatr

2005; 17:210–214.243. Chandar J, Zilleruelo G. Hypertensive crisis in children. Pediatr Nephrol 2012; 27:741–751.244. Yang WC, Zhao LL, Chen CY, Wu YK, Chang YJ, Wu HP. First-attack pediatric hypertensive crisis presenting to the

pediatric emergency department. BMC Pediatrics 2012; 12:200.245. Cremer A, Amraoui F, Lip GY, Morales E, Rubin S, Segura J, et al. From malignant hypertension to hyperten-

sion-MOD: a modern definition for an old but still dangerous emergency. J Hum Hypertens 2015; doi: 10.1038/jhh.2015.112.

246. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Metz CN, Eckel RH, Blum CB, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (Suppl 2):1–45.

247. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT, Humphries SE, Tonstad S, Wiegman A, et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7:CD006401.

248. Gooding HC, Rodday AE, Wong JB, Gillman MW, Lloyd-Jones DM, Leslie LK, et al. Application of pediatric and adult guidelines for treatment of lipid levels among US adolescents transitioning to young adulthood. JAMA Pediatr 2015; 169:569–574.

249. Hirst K, Pyle L, Linder B, Copeland K, Arslanian S, Cuttler L, et al. A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 366:2247–2256.

250. Amar MY, Hogg RJ, Arant BS. Etiology of sustained hypertension in children in the southwestern United States. Pediatr Nephrol 1994; 8:186–189.

251. Gomes RS, Quirino IG, Pereira RM. Primary versus secondary hypertension in children followed up at an outpatient tertiary unit. Pediatr Nephrol 2011; 26:441–447.

252. Flynn J, Zhang Y, Solar-Yohay S, Shi V. Clinical and demographic characteristics of children with hypertension. Hy-pertension 2012; 60:1047–1054.

253. Vogt BA. Hypertension in children and adolescents: definition, pathophysiology, risk-factors and long-term sequel-ae. Curr Ther Res 2001; 62:283–297.

254. Olin JW, Gornik HL, Bacharach JM, Biller J, Fine LJ, Gray BH, et al. American Heart Association Council on Pe-ripheral Vascular Disease. American Heart Association Council on Clinical Cardiology. American Heart Association Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation. American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young. American Heart Association Council on Cardiovascular Radiology and Intervention. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention. American Heart Association Council on Functional Genomics and Translational Biology. American Heart Association Council for High Blood Pressure Research. American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease. American Heart Association Stroke Council. Fibromuscular dysplasia: state of the science and critical unanswered questions: a scien-tific statement from the American Heart Association. Circulation 2014; 129:1048–1078.

255. Tullus K, Brennan E, Hamilton G, Lord R, McLaren CA, Marks SD, et al. Renovascular hypertension in children. Lancet 2008; 371:1453–1463.

256. Kari JA, Roebuck DJ, McLaren CA, Davis M, Dillon MJ, Hamilton G, et al. Angioplasty for renovascular hypertension in 78 children. Arch Dis Child 2015; 100:474–478.

257. Eliason JL, Coleman DM, Criado E, Kershaw DB, Blatt NB, Williams DM, et al. Operations for failed endovascular therapy of 32 renal artery stenoses in 24 children. Pediatr Nephrol 2016; 31:809–817.

258. Waguespack SG, Rich T, Grubbs E, Ying AK, Perrier ND, Ayala-Ramirez M, et al. A current review of the etiol-ogy, diagnosis, and treatment of pediatric pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2023–2037.

259. Garnier S, Réguerre Y, Orbach D, Brugières L, Kalfa N. Pediatric pheochromocytoma and paraganglioma: an update. Bull Cancer 2014; 101:966–975.

260. Zennaro MC, Boulkroun S, Fernandes-Rosa F. An update on novel mechanisms of primary aldosteronism. J Endo-crinol 2015; 224:R63–R77.


261. Stratakis CA. Cushing syndrome in paediatrics. Endocrinol Metab Clin North Am 2012; 41:793–803.262. Magiakou MA, Mastorakos G, Zachman K, Chrousos GP. Blood pressure in children and adolescents with Cushing’s

syndrome before and after surgical care. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1734–1738.263. Sinaii N, Patronas N, Batista DL, Keil M, Samuel J, Moran J, et al. Blood pressure in pediatric patients with Cushing

syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2002–2082.264. Su MS, Zhang HL, Cai XH, Lin Y, Liu PN, Zhang Y, et al. Obesity in children with different risk factors for obstructive

sleep apnea: a community based study. Eur J Pediatr 2016; 175:211–220.265. Silvestre JM, Jesé-Mayer DE, Bass MT. Polisomnography in obese children with a history of sleep-associated breath-

ing disorders. Pediatr Pulmonol 1993; 16:124–129.266. Marcus CL, Curtis S, Koerner CB. Evaluation of pulmonary function and polisomnography in obese children and

adolescents. Pediatr Pulmonol 1996; 21:176–183.267. Chay OM, Goh A, Abisheganaden J. Obstructive sleep apnea syndrome in obese Singapore children. Pediatr Pulm-

onol 2000; 29:284–290.268. Wing YK, Hui SH, Pak WM. A controlled study of sleep related disordered breathing in obese children. Arch Dis

Child 2003; 88:1043–1047.269. Dayyat ED, Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Childhood obstructive sleep apnea: one or two distinct disease entities?

Sleep Med Clin 2007; 2:433–444.270. Levy P, Bonsignore MR, Eckel J. Sleep, sleep-disordered breathing and metabolic consequences. Eur Respir J 2009;

34:243–260.271. Fletcher S, Miller J, Schaaf JW, Fletcher JG. Urinary catecholamines before and after tracheostomy in patients with

obstructive sleep apnea and hypertension. Sleep 1987; 10:35–44.272. Strohl KP, Novak RD, Singer W, Cahan C, Boehm KD, Denko CW, Hoffstem VS. Insulin levels, blood pressure, and

sleep apnea. Sleep 1994; 17:614–618.273. Vgontzas AN. Does obesity plays a major role in the pathogenesis of sleep apnea and its associated manifestations via

inflammation, visceral adiposity and insulin resistance? Arch Physiol Biochem 2008; 114:211–223.274. Torok RD, Campbell MJ, Fleming GA, Hill KD. Coarctation of the aorta: management from infancy to adulthood.

World J Cardiol 2015; 7:765–775.275. Morgan GJ, Lee KJ, Chaturvedi R, Bradley TJ, Mertens L, Benson L. Systemic blood pressure after stent management

for arch coarctation implications for clinical care. JACC Cardiovasc Interv 2013; 6:192–201.276. O’Sullivan JJ, Derrick G, Darnell R. Prevalence of hypertension in children after early repair of coarctation of the

aorta: a cohort study using casual and 24 h blood pressure measurement. Heart 2002; 88:163–166.277. Hager A, Kanz S, Kaemmerer H, Schreiber C, Hess J. Coarctation Longterm Assessment (COALA): significance of

arterial hypertension in a cohort of 404 patients up to 27 years after surgical repair of isolated coarctation of the aorta, even in the absence of restenosis and prosthetic material. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 134:738–745.

278. Grontved A, Brage S, Moller NC, Kristensen PL, Wedderkopp N, Froberg K, et al. Hemodynamic variables during ex-ercise in childhood and resting systolic blood pressure levels 6 years later in adolescence: the European Youth Heart Study. J Hum Hypertens 2011; 25:608–614.

279. Luijendijk P, Bouma BJ, Vriend JW, Vliegen HW, Groenink M, Mulder BJ. Usefulness of exercise-induced hyperten-sion as predictor of chronic hypertension in adults after operative therapy for aortic isthmic coarctation in childhood. Am J Cardiol 2011; 108:435–439.

280. Giordano U, Cifra B, Giannico S, Turchetta A, Calzolari A. Mid-term results, and therapeutic management, for pa-tients suffering hypertension after surgical repair of aortic coarctation. Cardiol Young 2009; 19:451–455.

281. Moltzer E, Mattace Raso FU, Karamermer Y, Boersma E, Webb GD, Simoons ML, et al. Comparison of candesar-tan versus metoprolol for treatment of systemic hypertension after repaired aortic coarctation. Am J Cardiol 2010; 105:217–222.

282. Grossman A, Messerli FH, Grossman E. Drug-induced hypertension –an unappreciated cause of secondary hyper-tension. Eur J Pharmacol 2015; 763:15–22.

283. Kassel LE, Odum LE. Our own worst enemy: pharmacologic mechanisms of hypertension. Adv Chr Kid Dis 2015; 22:245–252.

284. Maass PG, Aydin A, Luft FC, Schächterle C, Weise A, Stricker S, et al. PDE3A mutations cause autosomal dominant hypertension with brachydactyly. Nat Genet 2015; 47:647–653.


Prilog 1. Percentilne vrednosti telesne visine - Dečaci

God.Percentili

3 5 10 25 50 75 90 95 97

2 79,9 80,7 82,0 84,1 86,5 88,8 90,0 92,2 93,0

3 87,8 88,6 89,9 92,1 94,6 97,3 99,7 101,2 102,3

4 94,1 95,1 96,6 99,1 101,9 104,8 107,4 108,9 109,9

5 99,9 101,0 102,7 105,5 108,6 111,7 114,5 116,2 117,2

6 105,6 106,8 108,7 111,7 115,1 118,5 121,5 123,3 124,5

7 111,5 112,7 114,6 117,9 121,5 125,2 128,5 130,4 131,7

8 117,1 118,4 120,4 123,8 127,6 131,5 135,1 137,3 138,7

9 122,0 123,4 125,6 129,2 133,3 137,5 141,3 143,6 145,1

10 126,3 127,8 130,1 134,0 138,4 142,9 147,0 149,4 151,1

11 130,5 132,1 134,5 138,6 143,3 148,1 152,4 155,1 156,8

12 135,2 136,9 139,5 143,8 148,8 153,8 158,5 161,3 163,1

13 141,2 143,0 145,8 150,5 155,8 161,1 165,9 168,8 170,7

14 148,0 150,0 153,0 158,1 163,5 168,9 173,6 176,5 178,3

15 154,2 156,2 159,3 164,4 169,7 174,9 179,5 182,1 182,8

16 158,6 160,5 163,5 168,3 173,4 178,4 182,7 185,3 186,9

17 161,1 162,9 165,7 170,3 175,2 180,1 184,4 186,9 188,5

18 162,4 164,2 166,8 171,3 176,1 180,9 185,2 187,8 189,4

Preuzeto sa: www.cdc.gov/growthcharts

Prilog 2. Percentilne vrednosti telesne visine – Devojčice

God.Percentili

3 5 10 25 50 75 90 95 97

2 78,4 79,3 80,5 82,6 85,0 87,3 89,4 90,7 91,5

3 86,4 87,3 88,7 91,0 93,6 96,3 98,7 100,2 101,1

4 92,6 93,5 95,1 97,6 100,5 103,4 106,1 107,8 108,9

5 98,8 99,9 101,5 104,2 107,4 107,4 110,6 115,5 116,7

6 105,2 106,3 108,3 111,1 114,4 118,0 121,2 123,3 124,6

7 111,4 112,6 114,4 117,6 121,2 125,0 128,5 130,7 132,1

8 116,9 118,1 120,1 123,5 127,4 131,4 135,1 137,4 138,9

9 121,5 122,9 124,9 128,6 132,7 137,0 140,9 143,3 144,9

10 125,6 127,1 129,4 133,3 137,8 142,3 146,5 149,1 150,8

11 130,3 131,9 134,5 138,8 143,7 148,6 153,1 155,8 157,5

12 136,8 138,6 141,3 145,9 150,9 155,9 160,3 162,9 164,6

13 143,8 145,4 148,0 152,3 157,0 161,6 165,8 168,3 169,9

14 147,9 149,5 151,8 155,9 160,3 164,8 168,8 171,2 172,7

15 149,7 151,2 153,5 157,4 161,8 166,2 170,2 172,5 174,1

16 150,4 151,9 154,2 158,2 162,5 166,9 170,8 173,2 174,7

17 150,7 152,3 154,6 158,5 162,9 167,3 171,2 173,6 175,1

18 150,9 152,5 154,8 158,7 163,1 167,5 171,4 173,8 175,3

Preuzeto sa: www.cdc.gov/growthcharts


Prilog 3. Granične vrednosti ITM za određivanje predgojaznosti i gojaznosti kod dece i adolescenata koji odgo-varaju ITM kod odraslih osoba (internacionalni standardi)

Uzrast(god.)

ITM 25 kg/m2 (predgojaznost) ITM 30 kg/m2 (gojaznost)

Dečaci Devojčice Dečaci Devojčice

2 18,4 18,0 20,1 20,1

2,5 18,1 17,8 19,8 19,5

3 17,9 17,6 19,6 19,4

3,5 17,7 17,4 19,4 19,2

4 17,6 17,4 19,4 19,2

4,5 17,5 17,2 19,3 19,1

5 17,4 17,1 19,3 19,2

5,5 17,5 17,2 19,5 19,3

6 17,6 17,3 19,8 19,7

6,5 17,7 17,5 20,2 20,1

7 17,9 17,8 20,6 20,5

7,5 18,2 18,0 21,1 21,0

8 18,4 18,3 21,6 21,6

8,5 18,8 18,7 22,2 22,2

9 19,1 19,1 22,8 22,8

9,5 19,5 19,5 23,4 23,5

10 19,8 19,9 24,0 24,1

10,5 20,2 20,3 24,6 24,8

11 20,6 20,7 25,1 25,4

11,5 20,9 21,2 25,6 26,1

12 21,2 21,7 26,0 26,7

12,5 21,6 22,1 26,5 27,2

13 21,9 22,6 26,8 27,8

13,5 22,3 23,0 27,2 28,2

14 22,6 23,3 27,6 28,6

14,5 23,0 23,7 28,0 28,9

15 23,3 23,9 28,3 29,1

15,5 23,6 24,2 28,6 29,3

16 23,9 24,4 28,9 29,4

16,5 24,2 24,5 29,1 29,6

17 24,5 24,7 29,4 29,7

17,5 24,7 24,8 29,7 29,8

18 25,0 25,0 30,0 30,0

ColeTJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worlwide: international survey. BMJ 2000; 320:1240-3.


Prilog 4. Indeksi telesne mase (percentili) kod dečaka uzrasta 2 – 20 godina

(Preuzeto sa: https://www.cdc.gov/growthcharts/data/set1clinical/cj41l023.pdf uz adaptaciju)

2 543 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

kg/m 2

28

26

24

22

20

18

16

14

12

kg/m 2

30

32

34

ITM

UZRAST (GODINE)

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

35

95

90

75

50

25

10

5

85

28

26

24

22

20

18

16

14

12

30

32

34

ITM

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

35

Indeks telesne mase - percentiliDečaci, 2 do 20 godina


Prilog 5. Indeksi telesne mase (percentili) kod devojčica uzrasta 2 – 20 godina

(Preuzeto sa: https://www.cdc.gov/growthcharts/data/set1clinical/cj41l024.pdf uz adaptaciju)

2 543 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

kg/m 2

28

26

24

22

20

18

16

14

12

kg/m 2

30

32

34

ITM

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

35

95

90

85

75

50

10

25

5

28

26

24

22

20

18

16

14

12

30

32

34

ITM

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

33

35

UZRAST (GODINE)

Indeks telesne mase - percentiliDevojčice, 2 do 20 godina

CIP - Каталогизација у публикацијиНародна библиотека Србије, Београд

616.12-008.331.1-053.2/.6 EVROPSKE smernice za dijagnozu, terapiju i nadzor visokog krvnog pritiska kod dece i adolescenata 2016 / priredio [i preveo] Radovan Bogdanović. - Beograd : Udruženje pedijatara Srbije, 2017 (Beograd : Udruženje pedijatara Srbije). - 76 str. : ilustr. ; 24 cm

Prevod dela: 2016 European Society of Hypertension Guidelines for the Management of High Blood Pressure in Children and Adolescents / Lurbe E. ... [et al.]. - Tiraž 100. - Napomene i bibliografske reference uz tekst.

ISBN 978-86-85527-21-0

1. Лурбе, Емпар [аутор]

a) Артеријска хипертензија - Деца b) Артеријска хипертензија - Адолесценти

COBISS.SR-ID 234091532

Izradu elektronskog izdanjaove publikacije omogućila je

90

95


EVROPSKE SMERNICE ZADIJAGNOZU, TERAPIJU INADZOR VISOKOGKRVNOG PRITISKA KOD DECE I ADOLESCENATA


Beograd, 2017.

Documents

EVROPSKE SMERNICE ZA DIJAGNOZU, TERAPIJU I NADZOR … · stojanja da se poboljša prevencija, dijagnoza i lečenje visokog KP kod dece i omladine. Primarni cilj Preporuka jeste da