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envelhecimento
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Fisiologia III
Envelhecimento
Declínio progressivo da capacidade de um organismo
em resistir a danos ou doenças
(S Jazwinski, 2002)
Fisiologia III
Envelhecimento
Nem todas as células do corpo envelhecem da mesma forma:
• Figado e pele
• Sistema nervoso central
Fisiologia III
Plasticidade e envelhecimento
Envelhecimento
Articulações, vasos, coração, rins e pulmões
Fisiologia III
Envelhecimento muscular
⇓ Síntese de miosina e proteínas
mitocondriais
⇓ produção de ATP provavelmente está
relacionada com o pequeno turnover de
proteínas (requer energia)
Exercício físico ⇑ a síntese proteica e a função mitocondrial.
A insulina e aminoácidos ⇑ função mitocondrial (biogenese e síntese proteica)
Fisiologia III
Envelhecimento (função cardíaca)
Com o tempo o coração perde resiliência ⇒ debito cardíaco ⇓
• (⇓ nutrientes e oxigénio) ⇒ neurónios e células cartilagíneas
• ⇓ da capacidade de filtração dos rins
A eficácia de filtração da membrana glomerular também é afectada pelo
entrecruzamento do colagénio
Fisiologia III
Órgãos
• Como o fígado, pâncreas, estômago e cólon
• Pulmão"
Sofrem degeneração com a idade podendo ser acelerada pela
exposição a xenobióticos tóxicos
Fisiologia III
Sistema imunitário
Com a idade o sistema imunitário perde capacidade de resposta a
antigénios exógenos e do próprio organismo
Autoimunidade (artrite, glomerulonefrite
crónica, hipertiróidismo) Linfócitos T perdem capacidade funcional
⇓ interleucinas-2
• Timo ao 50 anos (10-15% do peso máximo)
• Sistema imunitário/sistema endócrino: estudo em
ratos idosos (dehidroepiandrosterona) faz aumentar
resposta imunitária
Fisiologia III
Taxa metabólica
Colibri: habita o continente
americano, desde o Alasca
(norte) até “Tierra del Fuego”.
Metabolismo ⇑ = longevidade ⇓
(1-4 anos)
Elefante: habita o continente
africano asiático.
Metabolismo ⇓ = longevidade ⇑
(várias decadas)
Fisiologia III
Teorias do envelhecimento
Podem ser divididas:
2 2. teorias estocásticas
1
1. teorias pleiotrópicas (programada)
Fisiologia III
Mecanismos de envelhecimento celular 1. Mutação somática: alterações do ADN nuclear e mitocondrial. Com o
envelhecimento ⇑ mutações espontâneas (hidrólises, oxidações, alquilações...)
ADN polimerase ß: recuperação de ADN
por excisão (com o envelhecimento este
processo fica comprometido).
Transcrição e tradução deficiente das
proteínas (ex: polimerase)
Fisiologia III
ADN mitocondrial é mais susceptível por 3 razões:
• não possui estonas (proteínas estruturais)
• reparação por excisão não esta presente a níveis satisfatórios
• próximo da maior fonte produtora de radicais livres
O ADN nuclear sintetiza diversas proteínas hidrófilicas da membrana mitocondrial interna
Fisiologia III
Mecanismos de envelhecimento celular Em associação com mutações e/ou depleções pode ocorrer uma situação
de 2. Erro catastrofe:
• Transcrição
• tradução
• Pós-tradução
Isoformas de creatina quinase
Mecanismos de envelhecimento celular
3. Glicosilação de proteínas: a glicose pode se ligar (reacção não enzimática) a um grupo amina
Fisiologia III
Produtos glicosilados
(bases Schiff)
Estão em equilibrio com produtos Amadori que estabelecem ligações cruzadas
(furanili-furanili-imidazol) unindo cadeias proteicas entre si (ex: hemoglobina, colagénio/
rugas nos idosos).
ADN e ARN também podem ser glicosilados Glicosilação das proteínas
Radicais livres e o envelhecimento
Fisiologia III
• O2 foi descoberto em 1774 pelo químico inglês Joseph Priestley
• Mas foi alguns anos mais tarde que o francês Antoine-Laurent Lavoisier
descobrir ser essencial à vida
J Priestley
(1733-1804)
A L Lavoisier
(1743-1794)
O2 - “Sleeping with the Enemy”
Fisiologia III
O2 + 4e- + 4H+ ⇒ 2H2O 98%
2% O2 + e- ⇒ O2
.-
não é completamente reduzida
O.-2 - anião superóxido (radical livre)
Fisiologia III
Um radical livre é um átomo, molécula ou composto com um ou mais electrões
não-emparelhados ⇒ tendência para oxidar.
Cada elemento de um par cria um campo magnético que fica equilibrado com
o spin oposto do outro electrão.
O electrão não emparelhado origina um campo magnético que não fica
compensado, electrofílico, e ataca locais com densidade electrónica
incrementada. Azoto
ADN
ARN
Proteínas
Lípidos
O excesso de massa adiposa contribui para uma incidência muito mais elevada de danos
provocados por radicais livres
Acção enzimática
Fisiologia III
2O2.- + 2H+ ⇒ H2O2 + O2
protonação
107 moleculas de H2O2 por
segundo
2H2O2 ⇒ 2H2O + O2
2GSH + H2O2 ⇒ 2GS-GS + 2 H2O glutatião reduzido
NADPH + H+ + GS-GS ⇒ NADP+ + 2GSH glutatião reductase
Acção enzimática
Fisiologia III
Apesar do elevado rendimento das reacções enzimáticas descritas algum
ião superóxido e peróxido ⇒ radical hidroxilo (OH.).
Normalmente o ferro está ligado a proteínas, como a transferrina
Teoria do envelhecimento (radicais livres)
Fisiologia III
Denham Harman
(14/02/1916 -)
Publicada em 1956 (J. Gerontology, 11(3): 283-300)
Estudou o efeito de 2-mercaptoetillamina (protector contra radiação)
em ratinhos, demonstrando um aumento de 30% na esperança
média de vida.
Em 1961, correlacionou as gorduras poli-insaturadas com o
aumento de incidência de cancro.
Em 1968, publicou um estudo utilizando butbutilhidroxitolueno (BHT-
E321) como antioxidante (⇑ 45% esperança média de vida em
ratinhos).
Esperança média de vida ≠ Aumento da longevidade
Antioxidantes exógenos / mitocondria
Lipofuscina
Fisiologia III
Resulta da auto-oxidação dos lípidos poli-insaturados
É encontrada em neurónios, músculo estriado, hepatócitos, córtex suprarenal
A sua formação inicia-se com o ataque aos ácidos gordos poli-insaturados
pelo radical OH. ⇒ radicais de ácidos gordos
Estes radicais (dienios conjugados) juntamente com O2 ⇒ radicais
hidroperóxido + ácidos gordos ⇒ hidroperóxidos lipídicos
Radicais de ácidos gordos (logo a reacção é autocatalítica)
Lipofuscina (cont)
Fisiologia III
Os hidroperóxidos, por decomposição, formam compostos
carboníllicos, tais como aldeídos saturados (MDA)
Condensa-se com diversas aminas
(bases Schiff conjugadas)
Base da constituição da
Lipofuscina
No final:
• lípido-lípido
• lípido-proteína
• proteína-proteína
Os RL também inativam proteínas (que possuem S-S)
por oxidação seguida da formação de pontes de cisteína
Lipofuscina:
Fisiologia III
É então um pigmento depositado na célula que pode servir para
detectar o tempo de vida celular. Quanto mais lipofuscina presente,
mais “velha” é a célula."
“Scavengers”
Fisiologia III
Melatonina
Vitamina C (ácido L-ascórbico)
Vitamina E (tocoferóis)
Vitamina A (β caroteno)
Ácido úrico
Zinco
Selénio
“Scavengers” (cont)
Fisiologia III
Devido a lipossulibilidade da vit E esta protege directamente as membranas,
enquanto que a vit C, hidrossolúvel, reage no citosol
Existe mesmo uma sinergia entre a acção destas vitaminas: A vit E ao ceder
um H+ transforma-se num ião fenóxido ⇒ é um excelente dador de electrões,
transformando-se num radical α-tocoferoxi ao converter um radical de
lípidos em anião de lípidos
Como o radical α-tocoferoxi é relativamente não-reactivo, impede reacções
em cadeia. O protão, acima descrito, converte o anião de lípidos em lípido
ou hidroperóxido lipídico
A vit E é regenerada pela presença de vitC. Esta converte o radical α-
tocoferoxi em anião fenóxido com a produção de radical ácido
semihidroascórbico ⇒ excretado na urina
Anião fenoxido
“Scavengers” (cont)
Fisiologia III
Radical lípido ou anião lípido
Lípido Hidroperóxido
lípidido
“Scavengers” (cont)
Fisiologia III
1. Existem substâncias que não sendo verdadeiramente antioxidantes,
ajudam, directa ou indirectamente, a função dos antioxidantes;
2. Acresce que todas as substâncias agem de forma sinergética;
3. Os antioxidantes estimulam activamente o sistema imunitário.
Nota:
Os radicais são também úteis e imprescindíveis para a vida dos animais
• O2.- regula a produção de óxido nítrico
• As mais recentes drogas antipalúdicas, baseadas em extractos da planta do género Artemisia (usada à milhares de anos na China) são activas devido à produção de radicais livres
Artemisia annua
Os neurónios
Fisiologia III
Classicamente consideradas como células pós-mitóticas fixas, é
evidente que exista declínio neuronal com o envelhecimento
Que a acumulação de
resíduos não pode ser
descartada pela mitose
Declínio neuronal não é universal
*
Acontece em diferentes regiões do hipocampo
*
mas não no núcleo supra-óptico Quase todas as células nervosas não
se dividem, nem são substituídas
Os neurónios (cont)
Fisiologia III
O propósito de não haver turnover neuronal
Dificuldade de restabelecer, no adulto, padrões complexos das
conexões nervosas que se formaram durante o desenvolvimento e
maturação
De igual forma, as memorias registadas através da tradução de
proteínas e modificações estruturais seria também perdida
Existe uma teoria que postula que devido ao elevado estado de
diferenciação do neurónio não haja capacidade energética para a
mitose
Os neurónios (cont)
Fisiologia III
O propósito de não haver turnover neuronal
A conversão dos centríolos em corpúsculos basais pode também
estar na origem da incapacidade do neurónio dividir
Temos também de ter em conta que o neurónio possui, por vezes
uma árvore dendritica muito exuberante (cel Purkinje)
Existe a teoria que os neurónios não se dividem devido a factores
extrínsecos (alguns neurónios podem ser cultivados in vitro)
Os neurónios (cont)
Fisiologia III
Existem neurónios que podem ser substituídos
As células basais do epitélio olfactivo (stem cells) produzem novos
neurónios bipolares (Farbman 1990)
Desde 1979 com Graziadei e Graziadei que se sabe haver
regeneração neuronal do epitélio olfactivo dos mamiferos adultos
Em mamiferos o turnover destas células é cerca de 1 mês. Quando
danificadas rapidamente são substituídas por novos neurónios
(sinapses com o bolbo olfactivo são rapidamente formadas)
Os neurónios (cont)
Fisiologia III
Para além das estruturas olfactivas
Cameron e col. (1993) concluíram que a maioria das células recém-
constituídas do gyrus dentatus (hipocampo) do rato adulto eram
neurónios
Apesar de ocorrer no adulto, com o processo de envelhecimento
esta capacidade diminui, implicando ⇓ aprendizagem e
memorização (Seki e Arai, 1995)
hipocampo
Cameron e Gould (1996) verificaram processos de mitose no gyrus
dentatus do rato adulto.
Cronologicamente...
Fisiologia III
Em 1928, Santiago Ramón y Cajal demostrava que as células nervosas
“eram algo fixas, terminais e imutáveis...nada eraregenerado.”
Em 1965, Joseph Atman e Gopal Das descrevem pela primeira vez
neurogénese no hipocampo de rato adulto
Em 1977, Michael Kaplan e James Hinds descrevem a neurogéneses
no bolbo olfactivo e circunvulação dentada do Rato
Em 1998, Rusty Gage e col publicam primeira prova de neurogénese no
encefalo humano (pacientes com cancro)
Tipos de morte celular
Fisiologia III
Morte esquémica ou oncose:
• Resulta da desnaturação de proteínas
• Esta é desencadeada pela insuficiência das bombas iónicas, tendo por
ponto de partida a isquemia e agentes tóxicos que interferem com a produção
de ATP ou com o aumento de permeabilização das membrana
• Há expansão celular, dilatação e vacuolização dos seus organelos
• Cariólise
A necrose típica irá acontecer durante as 24 horas seguintes, com inflamação e
fagocitose (macrófagos e neutrófilos)
Tipos de morte celular
Fisiologia III
Apoptose:
• Inicialmente há síntese de enzimas que causam destruição celular
• Seguidamente a célula perde as especializações de superfície e as junções
intercelulares, com nítida redução do volume celular
• Hipercromofilia citosólica (mas com preservação de organelos)
• Marginação da cromatina, picnose e cariorrese
Na fase necrótica, apesar de não haver inflamação, existe fagocitose que pode ser
macrofágica. Os corpos apoptóticos geram epitopes plasmalémicos facilitando a
sua conversão em alvos
Envelhecimento cronológico versus biológico
Fisiologia III
A progeria (síndroma de Hutchinson-Gilford) e a síndrome de Werner
(doença rara, autossómica recessiva) são condições em que o
envelhecimento biológico é acelerado
⇓ mitóse
Envelhecimento cronológico versus biológico
Fisiologia III
Progeria:
Caracterizada por um dramático envelhecimento prematuro. Estima-se que afeta um de cada 8
milhões de recém nascidos. Começa a manifestar-se por volta dos 3 anos (Danny em 1994
atingiu 20 anos=200 anos)
As células apresentam um núcleo com alterações estruturais (herniações e lóbulos) bem como
defeitos na organização da heterocromatina. Mecanismo de reparação do ADN alterado
Sindroma de Werner:
Inicia-se na adolescência ou jovem idade adulta e resulta numa aparência de adulto 30 a 40
anos. Fisicamente estes doentes caracterizam-se pela baixa estatura, aparecimento de rugas,
calvície, cataratas, atrofia muscular, e tendência para diabetes...
Doença autossómica recessiva ligada ao cromossoma 8
Longevidade média
Fisiologia III
Pré-história: longevidade média 15-20 anos
Sec I (DC): longevidade média 20-25 anos
Idade Medieval: longevidade média 35 anos
1990: longevidade média 75,4anos
Sec XVIII-XIX: longevidade média 45 anos
O Japão está na vanguarda. Em 1989, 81,8 anos para as mulheres e 74,9 para os homens
Os números parecem incrementar linearmente em 0.38/ano
Longevidade média
Fisiologia III
O auge da longevidade humana atinge-se
aos 11 anos
De 8 em 8 anos
duplica a hipótese
de morrer
Genética / factores extrínsecos
Gripe, poliomielite e a falta de antibióticos
Longevidade média “orçamento”
Fisiologia III
Cada espécie tem o seu próprio
É verdade que ao envelhecer os genes passam a fornecer informação
de modo a invistir menos em reparação
Homem e chimpazé partilham 98% dos genes contudo a longevidade
média humana é cerca do dobro (cuidados de saúde, etc)
• Reprodução
• Reparação
• Defesa pessoal
Longevidade e a restrição calórica
Fisiologia III
Roy Walford refere que, em roedores, a restrição calórica de 40% (mantendo o
balanço nutricional) prolonga a longevidade média em cerca de 1/3; e também
com maior vitalidade
Apesar de ainda não ter sido provado que a restrição calórica é eficaz no
prolongamento da longevidade, RW segue, ele próprio, uma dieta de 1700 kcal
que corresponde a cerca de 30% do normal para a sua estatura/peso
Estudos realizados em primatas não humanos demonstraram que a redução
calórica em 30 % faz aumentar a longevidade média e a ocorrência de doenças
como a diabetes (que acelera o envelhecimento)
A RC diminui o metabolismo basal, e consequentemente, a produção de radicais livres
Longevidade e exercício físico
Fisiologia III
O exercício físico aumenta o consumo de oxigénio. Mas se for praticado de uma
forma equilibrada teremos benefícios:
1 hora/dia a caminhar
aumenta em 2 anos a
esperança média de
vida
4 horas/semana de
exercício diminui, nas
mulheres, a
probabilidade de
contraírem cancro da
mama
Larsen e col. (2000) sugerem que o exercício físico trava o
declínio do número e volume das células de Purkinje (ratos)
em cerca de 10%. O número de neurónios dos ratos “velhos
atletas” não é significantemente diferente dos “ratos jovens”
Greenough e Scheibel demonstraram, em ratos, que o
exercício físico aumenta a vascularização cerebral e
melhora a performance em tarefas que requerem
aprendizagem e cognição (também aumentam o número e
extensão das sinapses
