Enfermedad Genética. Gregory Barsh, Md, Phd. Aspectos Fisiopatológicos Singulares b e Las Enfermedades Genéticas -------

8/19/2019 Enfermedad Genética. Gregory Barsh, Md, Phd. Aspectos Fisiopatológicos Singulares b e Las Enfermedades Genéti…

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Enfermedad genéticaGregory Barsh, MD,PhD

Los mecanismos dedisfunción celulare histicaen las enferme-da des genéticasson tan var iados C l11 los órganosque afectan.Hasta ciertogrado, estos mecanismos son similaresa los queocurren en trastornos no hereditarios. Porejemplo, una fracturaoriginada por dism inuciónde la de nsidad óseaen la osteoporo-sis se conso lida casi del mismo modo que un a causada por ungen que codificapara el colágeno defectuoso en la ostcogénesisimperfecta,yen la mayoría de los individuos la respuesta alaalt:rosclerosis coronaria no depende de si han heredado un re-ceptor de lipoproteína debaja de nsidad (LDL)defectuoso. Así,los prin cipios fisiopatológicosque caracte rizan a la enfermedadgenética no se centran tanto en el sistemaafectadocomo en losmecanismos de muta ción, he r enciay vías mo leculares desde elgenotipo hasta el fenotipo.

Estecapítuloem pieza con la exposiciónde la terminología quese usa para describirenfermedades he r editarias, la prevalenciade

la enfermedad genética,y algunos principiosy consideracionesimporta ntes en genéticamédica.En el (uadro 2·1se definen tér-mi nos y palabras claveimportantes que se emplean en todoelcap ítulo.

A continuación, se comenta un gr upo de trasto rn os or igina -dos po r mutacionesen los genesque cod ifican para el colágeno(es decir, osteogé ne sis imperfecta ). Aun cuando la osteogénesisimperfecla sue le considerarse una entidad ún i ca, diferentesmu-t.. \ciones y diferentesgenes sujetos a mutación conducen a unaampliagama de fenotipo s clínicos. Los di f erentes tiposde osteo-génesis imperfecta mu e stran mode los típicos de herenciaauto-sómicadominante o autosómica recesivay en consecuencia, sonéjemplos de las denominad as enfermedades mendelianas . Paramostra r cómo los factores ambientales pueden in Iluirsobrela re-lación entre el genotipo) el fenotipo, el autor come nta otra en-fermedad mendeliana, la fenilcetonuria . Esto sirve como unparadigma para los programa s de detección en recién nacidos,

C P Í T U L O

y para el tratamiento de enfermedad genélica.Se ha encontra-do que varias enfermedades genéticasno sólo dependen del genque se hereda,sino también del fenotipoo el sexo del progeni-tor. Como ejemplode una enfermedad que muestra herencia notradicional,se comenta el síndrome de retr a so mental relacio-nado con X frágil . Este síndrome no sólo es la causaheredita-ria más frecuentede retraso mental, sino que también ilustrade qué manera diferentes liposde mutaciones puedenexplicarel de sconcertante fenómenode la ~ l ti c i p a c i ó ngenética , en elcua l la gravedad de un síndrom e mendeliano pareceprogresarcon cada generación de herencia.Otro gr upo de trastornos quedep enden del fenotipoy del sexo del progenitorconsta de losque afectan el genoma mitocondrial. Como ejemplos, secons i-deran la ncuropatía óptictl hereditaria de Lcber (LHON , delinglésLeber s heredita ry optic neuropathy) y la epilepsiamiocló -nica con fibras rojas rasga das (MERRF , del inglés myoclollic

epilepsylVil/¡

ragged red fibers . Éstasilustran

los principios deherencia mitoco ndrial y su fisiopatología.La aneuploidía secome nta como uno de los tiposm,;Í.sfrecuentesde enfermedadgenética enseres humanos que no afectala estr u ct u ra de l DNAsino que altera el co n tenido normal de cromosomas por cadacélula. El t jcmplo que se considera. el sindromc de Dowl1, hatenido repercusionesimportantes sobre la medicinade la re-producció n y la toma de decisiones acercade la reproducción,ysirve para ilustrar principios generalesque se aplican a muchasenfermedade s aneuplo ides. Finalmente, elautor considera cómoel uman Genmne Project (Proyectodel genoma humano) estámejorando el entendimiento de la fisiopatologia de muchas en-fermedades.Tras completar la secuencia del genoma h U l l ~ \ Oy

la ráp ida acumulación de datos sobre variación de secuencia apartir de diferentes poblacionesde seres humanos, existenele-mentos para identificar loscompon entes genéticosde cualquierfenotipohumano.

SPECTOS FISIOP TOLÓGICOS SINGUL RESb E L S ENFERMED DES GENÉTIC S

i bien los fenotiposde las enfermedad es genéticas son diversos,liS causasno loson. Lacausa primaria de cualquier enfermedad

genéticaes un cambio en la secuencia o elcontenidocelular de

DNA que en última instancia alterala expresiónde gen. Casi to-das las enfermedades genéticas seoriginan po r una alteraciónde

la secuenciadel DNAque alterala síntesisde un producto de gen3


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4 CA Pf U LO 2 En fer med ad ge né t ica

CUADRO 2-1

Té rmino

Acrocé ntri co

Acumulaciónde sust rato

Am 6rfico

An e up l oi d ia

Ant icip ac ió nge nética

Anti m órfico

Ap tit ud

Aut osómico

Cél ula ge rmin a l

pr im o rd ial

Compensaciónde dos is

De fic ie n cia dep rod u c to te rm in a l

Deseq uilibriode enlace

Oictioteno

Domina n te

Do m inan ten eg a t ivo

Dos is d egen

Efec to de lfundador

Ep igené t ico

Expr esiv ida d

Gameto

Hap lo t ipo

Hemicigo t o

He te rocig o to

Heterocro m atina

He te rog e neidada lélica

Heterogenei d adde lo us

He teroge n e idadfe notfp ica

Glo sario d e términos y palabras clave

De finic ión

Se re fie re a la ub icac ió n t er m in a l d e l ce nt r 6 m e ro en los c ro m o so m as 13 14 15 2 1 Y22.

Un mecanismo patogénico en el cual la deficiencia de una enz ima particular da po r re su ltado enfermedad de b ido a que e lsust rato d e esa enzima se a cum u la en e l tej ido o la sa n g re.

Se re fiere a mutaciones que p roducen una p é rdida de función comple ta para el gen respectivo y por ende , dan el m ismofenotipo que u n a deleción d e gen co m p let o .

Té rmino general q u e se e m p lea pa ra de n o tar c u a lq ui e r totalidad d e cromosomas d esequilibrada.

Un fenó m e n o cl ín ico en e l c u a l e l fe n o ti p o o b se rva do e n in di v iduos q ue port a n u n gen pe rju d icial p a rece más g ra ve en ge n e rac io n essuces ivas. las posib les exp licacio n es compren d e n sesgo de ave riguació n o un mecanismo mu tacio n a l de múl tip les pasos como laexpansión de repe ticiones de triple tes .

Se refie re a mutaciones qu e , cua n do es t án p rese n tes e n forma heteroci g o t a opuesta a un a le lo no m ut an te , ocas ionarán unfenotipo similar a homocigos idad pa ra a lelas de pér d id a de función .

El efec to de u n alelo mutant e sobre la capac id ad d e u n ind ivid uo para p roducir d esce n de n cia.

l ocalizado en los cromoso m a s 1 a 22 más qu e e n el X o Y

El g ru p o d e cé lula s rese rva das e n etapas te mp r a nas d el desarro llo qu e evo lu ciona n pa ra d a r lu gar a 105 ga m etos.

Mecanismo mediante el cual se iguala u na di fe re n cia de la dosis de gen en t re dos cé lu las . Para células XX en mamíferos , la expresiónd ism in u ida de uno de los do s cromosomas X d a por res u ltado una concen t ración de l pr o d ucto de gen simi lar a una célula XV.

Un meca n ismo patológico en el cual la falta o red u cc ión del produc t o de u na reacción enzimática p a rt icular lleva a enfermedad.

Un estado en el cu a l cier t as com b inac iones d e a lel o s es t rechamente en laz ados , o h ap lo t ipos, están p resente s e n una po b lación afrecuencias no p redic h as po r sus frecuencias d e a lelas in divi d uales.

El fina l de la p rofase durante la meiosis I femeni n a en la cua l los oocitos de l fe t o es tán suspendidos antes de la ovulación.

Un mo d elo de herencia o mecani smo de acción de ge n en el cual los efectos de un alelo variante pueden obse rva rse en p resenci a deun a lelo no mu tante.

Un tip o de mecanismo fisio p at ológico q u e oc urr e cua nd o un ale lo mu t ante inter fie re con la función normal del producto de gen nom ut an te.

El p rincip io de q ue la can tid ad de p roducto exp resa d o p a ra un gen particular es pro p o rciona l al núme ro de copias del gen prese n tespo r cada cé lu la.

Una d e va rias ex p licaciones p os ib les d e u n a f recuenci a in espe radamen te alta de u n ge n perjudicia l e n una población. Si la poblac ió nfue fundada por un grupo ancestral pequeño, p uede haber con tenido , por aza r, un gran núme ro de portado res de l gen perjudicial.

Se refie re a u n e fecto fe n ot i p ico que es h eredi t a rio po r m e d io de división de cé lu la somática, o a t ravés de gene raciones deorganismos , o am b os, p ero que no depende d e la va riación de la secuencia de DNA. En su luga r, la herencia epi genética mue stravincu lo con alte ra ciones de la estructura de la croma t ina, como meti lación de ONA o modificación de histona, que puedent ransm it irse d u ran te la d ivisión ce lu lar.

E g rado a l cu al un g e n o t ip o mu tante afec ta e l fe n ot ip o inclu so los tejidos qu e es t an a fec t ados, y la gravedad d e esos efec tos .

El óv ulo o espe rmatozoide que re p resenta u n a co n t r ib u ción repro d uc t iva potencial a la gene ración siguien te. Los game t os h anpa sado po r meiosis y de esta mane ra contie n en la mitad del número normal de cromosomas que se encuentra en cé lulas cig6 t icas.

Un grupo de variantes de secuencia de DNA es trecha m e n te enlazado en un c romoso m a ú n ico.

Término que se refie re a la p resencia d e s610 un ale lo en un locus , sea p o rque el o t ro a lelo se elimina o porque en circ u ns t anciasnormales no está p resen te por ejemplo , genes ligados a X e n varones.

Te n e r d os a le los e n e l mi sm o locos qu e son di fe re n tes.

Una de dos formas alterna t ivas de ma te r ia l cromosómico la ot ra es la eucroma t ina) en la cual e l DNA cromosómico está muyconde n sado y por lo general es t á d esprovisto de ge n es que se t ran sc ribe n d e modo activo.

la sit u ación en la cual mú1tiples alelas en un locus único pueden produci r uno o m as fenotipos de enfermedad.

Un a sit uación en la cua l muta c iones de diferentes genes dan po r resu 1tado fenot ipos simi lares o idén t icos. Tam b ién se denominahete rogeneida d gené t ica.

Situ ació n en la cu a l mu tacio n es de un gen ún ico c ausa n m ú lt ipl es fe n o t ip os di f e ren tes.

Continúa)


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CUADRO 2-1

Té rmino

Heterop lasmia

Hipe rmórfico

Hipomó rfico

Homoc igoto

Impro nta

Isla CpG

Mendeliano

Monosomía

Mosaicismo

Neomó rfico

No disy u nc ión

Pene tranc i

posc igótico

Prem utación

Recesivo

Repe t iciónde t ripletes

R LP

Sesgo deaveriguación

SNP

Translocaci6nrobertsoniana

Trisomía

Ventajaheterocigota

C PÍTULO Enfe rm edad ge nét ica 5

Glosario de términos y palabras clave Continuación)

Definición

La mezcla de moléculas de DNA mitocondrial mutan t e y no mutante en un a cé lul a única.

Se refiere a una mu t ación qu e tie ne un efecto similar a inc rementa r el número de co p ias de gen normal po r cada célu la.

Se refiere a una mu tación que disminuye pe ro no elimina la activida d de un p ro du cto d e gen particular.

Tener dos alel os en el mismo ocus que son iguales.

Con mayor frecuencia, el proceso po r el cual la exp res ión de un gen depen d e de si se heredó de la madre o del pad re.

Un segmento de DNA q ue cont ien e una densidad re lativamente alta de 5 · CG -3 dinucleó t idos. Eso s segmentos a menudo no estánmerilados y están ubicado s cerca d e genes expresados de mo d o omnipre se nt e.

Una forma de herencia que obedece la s leyes de Mendel, o sea, autosómi ca dominanre, autos6mica recesiva , dominante ligada a X orecesiva ligad a a X.

Un de cremento de las células cigót icas de do s a una en el número de copias para un segmento c rom osómico o cromosoma particular.

Una situación n la cua l una alteración genét ica es tá presente en algunas cé lula s de u n in d ividuo único , mas no en todas. En e lmosa ic ismo de lín ea ge rm inal o gonadalla alteración es tá presen te en cél ul as ge rmina les pero no en células somá tica s. En el mosaicisma somát ico la a lteración genética está p resen te en a lgunas cé lulas somát icas mas no en todas (y por lo general no lo es t a en lascé lu las germ in ales).

Se refiere a una mutac ió n q ue impart e una función nueva a su producto de gen y, po r consig uiente , origina un fenotipo distinto poruna alteración d e la dos is de gen.

Fracaso de dos cromosomas homólogos para separarse , o de su ni rse, en la metafase de la meiosis 1 o f racaso de dos cromáti d eshermanas para de sun irse en la metafase de la me iosis It o mitosis.

En un indiv idu o único de un genotipo variante penetrancia se re fiere al he c ho de si el genotipo variante puede infer irse o no conbase en cr iter ios feno t ípicos definidos. En una población, penetrancia redu cid a se refiere al índice a l cu al los individuos de un genotipo va rian te no pueden ser reconocidos de acuerdo con criter ios fenotfpicos especificos.

Un evento mutacional que sucede después d e fe cu ndaci ón y que regularmente da lugar a mosaic ismo.

Un cambio genético que no suscita un fenotipo por sí mi smo , pe ro que tiene u n a a lta probabilidad de presentar una se gunda alteración - una mutación comp leta - qu e produce un feno t ipo.

Un modelo de herencia o me c anismo de acción de gen en e l cual un a lelo mutante pa r t icula r ocasiona un fenotipo únicamenteen ausencia de un a lelo no mutante. Así, para enfermedades a utosómicas e l fenotipo variante o de enfermedad se manifiestacua ndo están presentes dos copias del ale lo mutante. Pa ra enfermedades liga d as a X el fenotip o variante o de enfermedad semanifiesta en células, te j ido s o individuos en los cua les e l alelo I mutante está desactivado u na mujer hetero c igota ) o no estápresente (un varón hemicigoto ).

Una secuencia de 3 nucleótidos que se repite en tánd em muchas veces e s decir , (XYZ)n Las a lt eraciones de la longitud de esostipos simp les d e repeticiones (dinucleótidos y te t ranucleó t idos también) ocurren con mayor frecuencia que casi todos los o t ros tiposd e mutaciones ; además, la alteración de la longitud de repe t icio nes de trinucleótido es la ba se mo lecula r para va rios t ras tornosheredi t a rios.

Polimorfismo de lon g itud de fragmento de restricción , un tipo de variación alélica basada en el DNA en el cual dife ren tes a lelas enun locus único se reco n ocen y se vigi lan mediante árbo les genealógicos basa d os e n el tamaño de un fragmento de restricción. Elocus se define por el segmento de DNA que da lugar a l fragmento d e restricción; los alelas d ife ren t es por lo general (no siempre) se

originan por un cambio único en la secuenci a d e DNA que crea o sup rime un sit io de d ivisión de enzim a de restricción.

La situación en la cua l los individuos o las famil ias en un estudio gen ético no son re p resentativos d e la p oblaci6n genera l de b ido a lamanera en la c ua l se ident ifican.

Po limorfismo de nucleót ido único , el t ipo más fre c u ente de variación genética. Hay aproximadamente un millón de SNP en elgenoma humano. Cas i ningun o a fecta la est ru ctura de proteína , p e ro pued en serv ir como marcadores valiosos para determinar ele fecto de la variación genét ica so bre en fermedades y t rastornos complejos y frecuentes , como la diabetes, cardiopatía , hiperten sióny obesidad.

Un t ipo de tran slocació n en e l c ua l dos cromos omas acrocéntricos se fus ionan entre sí con un centrómero funcional único. Unp o rt a dor de una t rans locación robertsoniana con 45 c romos om a s tiene una cantidad normal de materia l cromosóm ico y se diceque es euploide.

Una situación anormal en la cual h ay tres copias de un segmento cromosómico o cromosoma, en lugar de dos , por cada célula.

Una manera de explicar una fr ecuencia inesperadamente alta de una mutación que se hereda de modo recesivo en una po b laciónparticu lar. En e l transcurso de la evolución reciente , se postula que los portadores (esto es, heterocigotos ) han ten ido una apti tu dmás alta que los suje tos homocigotos no mutanres.


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6 CA PI T ULO 2 Enferm edad genética

único.Sin emb argo, algunas enfermedades genéticas se pr oducenpor: 1) reordenamientos cro mosómicos que dan por resultadodclccióno duplicaciónde un grupo de genes estr echame nte rela·cionados.o 2) anorma lidadesdurante la mitosiso la Jl1ciosisquesuscitanun numero anormalde cromosomas por cada célula. Encasi toda s las enfer medadesgenéticas,cada célula en un indivi-duo afectado porl::\ el gen o losgenes mutado s como con secuenciade suherencia por mediode un óvulo oespermato zoide (game to)lT1utanle. Sin embargo, la mutación de la célula gamética puedehaber surgi do en el transc ur so de su desarro llo, en cuyo casolascélulas somáticasdel pro geni t or no por tan la mu t ación, yse diceque el individuo afectadotie ne una mu t aciún nueva . Ademas,algu nas mutaciones pueden surg ir duran te la emb riogén('sis tem-prana, en cuyo casolos tejidos del afectadocontienen una mezcla,o mosai co, (k célulasmutantes y no mutan tes. Dependiendo del1110l11ento de la embrio géncsis y cI tipo de célu la en el cual surg euna nueva mutación, un individuo puede por tar la muta ción sólo('n algunas de sus célulasge rmin ales (mosaicismo de lí n ea ger-minal ), únicamente en algunas de sus células so máticas (mosai -cismo so mático) o puedensuceder ambas si tuaciones.

Es útil empezar con una breve revisión de los términos deuso frecuenteen pláticas sobre enf erme dad genética con pacien-tes y su familia.Aunqu e los genesse reconociero n y estudiar o nmucho tiempo an tes de que se cono ciera la estruct ura del DNA,ha llegado a ser frecuente con sider ar qu e un gen es un tramocorto de UNA, por lo general


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OEstaturacorta leve O > 1Ofracturasdurante la niñez

CAPÍTULO 2 Enfermedad genética 7

r . Pé rdida prematurade la aud ición

Decremento deL e a densidad ósea

FIGURA 2-1 Pe netra n cia y ex p resiv ida d e n la os teogé n esis im p e rf ec ta t ipo 1 En es te á rb ol g eneal ógico esq u emático de la en fermeda d autosómicad o minante osteogénesis impe rfecta tipo l. la mayo ría de los af e c tado s muestra di feren tes ca ra cterís tica s fenotípi ca s de gravedad variable e xpre si

vidad variable ). Como se mues tr a , la osteogénesis imperfecta tipo I es por completo penetrante . porque cada individuo que transmite la mutaci ó ntie ne cier to grado de afección fenotípica. Aun así , si la es tatura baja leve en el in dividuo indicado con la lecha se hubiera considerado una varianten orma l, la enfe rm e dad habría s ido no penetrante en este indiv iduo. A sí, en este ejemp lo , los juicio s acerca de p enetrancia o no pe netrancia depen-den de los criterio s p ara estatura normal yanormaL

consecuenciade múltiples fracturas y deformidades. La mulación es penelranteen ambos sujetos, pero sus efectos varían, unfenómenolIan'lado expresividad variable. Tanto la penetranciareducida comola expresividad variable puedensuceder en pa-

cientes que portan elllli smo aleJo mutado; porconsiguiente, lasdi f erencias fenotípicas entre estos individuos podrían dependerde los efectos de otros genes modificadores , de interaccionesambientales odel azar.

MECANISMOSDEMUTACiÓNY MODELOSDEHERENCIALas mutaciones pueden caracterizarsepor su naturalezamolecular deleció n, inserción o sustitución denucleótido- o porsu s efectossobreel producto de gen(esdecir,efecto nulo [neutralJ,pérdida completa de función [mutación amórficaj, pérdidaparcial de función [mutación hipomórfical. aumento de funciónrmutación hipermór flCa] o adquisiciónde una n u c v ~propiedad ¡mutación neomórficaj). Losgenetistas que estudian organi$l11o s experimentalesa menudoemplean delecioncsespecíficaspara asegurarse deque un alelo mutado ocasionauna pérdidade función, pero los genetistas de seres humanos se fundamen

tan en estudios bioquímicoso de cultivo celular. Lasmutacionesamó rficas ehipumórficas probablementeson el tipo míÍsfrecuentede mutación ell la enfermedad genética de serhumano , porquehaymuchos modos de interferircon la funciónde una proteína.

Para los genes autosómicos,la diferenciafundamental entreherencia dominante y recesivayaceen que, en la herencia dominanteel estadoo el rasgode enfermedadque se está midiendo semanifiesta cuando están presentes unacopia del alelo mutadoy una del alelo norma l. En la herencia recesivadeben estar presentes dos copias del alelo mutadopara que el estado o rasgo deenfermedadse manifi este. No obstante, para genesque se encuentran en el cromosoma X la situación esun poco di f erentepor que las Illujerestienen dos cromosomas X y los varones sólo

tienen uno. La herenciadominante ligada a X se produce cuan-

do una copiade ungen l11utantc dapor resultadoel fenotipo deenfermedad(en varones y mujeres); la herencia recesiva ligada aX ocurre cuando dos copias de un gen mutante originanel fe-notipo de enfermedad(en mujeres).Deeste modo,dado quecasitodas las mutacionesson amórficas o hipomórficas, una copiade un alelo mutan tc ligado a X en varones no está equilibradacon un alelono mutant e, como lo estaría en mujeres;por tanto,en la herencia recesiv ligada a X tina copia de un alelomutant ebasta paraproducirun fenotipo deenf ermedad en varones, lInasituacióndenominada hemicigosidad.

HERENCIARECESIVAy MUTACIONESDEPÉRDIDADEFUNCiÓN

Como se mencionó. casitodas las mutaciones rcccsivasse debena la pérdidade la funcióndel prod ucto de gen. lo que puede sucederpor diversas causas, entre ellas fracaso de la transcripcióno traducciónde un gen, y falta de función correctadel productode gen traducido. Debentenerse en mente dos principiosgenerales cuando se consideran mutaciones de pérdida de [unción.En prim er lugar , puesto quela expresiónde un alelo no mutantepor lo general no cambia (esdecir, 110 haycomp ensación de do

sis), la expresión de gen en un portador heterocigotode un alelo


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8 CAPÍTULO 2 Enfermedad genética

de pérdida de funciónse reduce a 50%de lo normal.En segun dolugar, para casi todas las vías bioquímicas unadisminución de50% de la concentraciónde enz ima no es suficiente para producir un estado de enfermedad. De esta mantTi. ,casi todaslasenfermedades suscitadaspor deficienciacit·enzimas , como la fe-nilct.'tonur ia (cuadro .. 1) se heredan de un modo recesivo.

rencia de la acondroplasia. la causa genética más frecuente deestatura mu y baja. por lo general se describeC0l110autosómicadom inante. Oc cualquier modo,los raros apareamien tos de dossujetos afectados tienen una probabilidad de25% de producirdescendenciacon do s cop ias del gen mutante . Esto se traduceen acondrop lasia homocigota.una enfermedad muygrave y porlo general fatal en el lranscurso del per iodo per inatal; de estamanera . la acondroplasiamuestra herenciasemidom inant c. Laenfermedad de Huntington una enferm edad Ilcurol6gicadeherenci;:\dominante . es la ún ica enferm edad de ser human o conocidaen la cual el fenotipo mulanl e hOl11ocigoto es idénticoal fenotipo mu lan le heterocigoto(lo qu e a vecesse designa un"dom inante verdadero .

HERENCIADOMINANTE Y MUTACIONESDE PÉRDIDADEFUNCIÓN

Si 50%de un prod ucto particu lar no bastapara que la célula o eltejidofuncionenormalmenle , una mutación depérdidade función en este gen pruduce un fenotipo que se hereda de maneradominante . Esas mutaciones amenudo ocu rren en proteínas estructurales; un ejemplo es la osteogénesis imperfecta tipo1 quese considera en detalle más adelante. Casi todos los fenotiposque se heredan de modo do minante en realidadson scmidominantes , lo quesignifica que un individuo que porta do s co piasdel alelo mutante tiene afección másgraveque alguien queportauna copia mutanle }' una normal.Sin embargo.para casi todaslas enfermedades heredadas demane ra dominan te, rara vez seob servan individuo s l11utanteshomocigotos.Por ejemplo, la he-

ACCiÓNDEGENDOMINANTENEGATIVA

Una clase especial de mecanismo fisiopatológico,co no cidocomo dominante nt 'galivo, suele suceder en enfermedade s genéticas de Sereshumanos que afectan proteínas que formancomplt-jos oligoméricosO poliméricos. En eslostrastornos. elalelo mut ante da lugar a una proteína anormal desde el punto de vista estructura l que interfierecon la función del alelo

CUADRO 2-2 Fenotipo , herenciay prevalencia de trastornos genéticos seleccionados

Trastorno

Síndrome de Down

Retraso menta lrela c ionado conX fragi l

Anemia de cé lu lasfalciformes

Fibro s is quís t ica

Neuropatía óp t icahereditaria de leber

Ep ileps ia mioclónic acon fibra s rojasrasgada s

Neurofibromatos is

Distrofia muscu larde Duchenne

Osteogénesisimperfecta

Fenl lcetonuria

Fenotipo

Retraso menta l y del crecim iento, cara c te -ríst icas d lsmórfic a s anomalías e órganointerno

Retraso menta l , facie s ca racte rística , tes -tículos grandes

Crisis dolorosas re currentes , aumento de lasusceptibilidad a infecciones

Infecciones pu lm ona res recurrentes , insu fi-c iencia pan creat ica exoc rina, esteri lidad

Ceguera aguda o subag ud a m iopa t ia oneu rodegene ra ción ocasio nal

Co ntraccione s muscular e s espasmód i-cas per iódica s ncontroladas , de b ilidadmus cular

Múltiples manchas café con lec he , neurofi -bromatosis, inc remento de la susceptibili -dad a tumor

Debilidad y degeneraci ó n musculares

Aumento de la suscept ibilidad a fracturas ,fragilidad del tejido conjuntivo , escle rót i-cas azules

Retraso mental y del c recimiento

Mecanismo genético

Desequilibrio cromosómico; orig in ado portr isomia 21

ligado a X; la expansión progres iva de ONAinestab le causa fracaso para expresar proteí-na de unión a RNA que cod ifica para gen

Au to sóm ica recesiva ; se origina por una mu -tación sin sent ido única en la globina beta

Au tosómica recesiva; causa d a por múltiplesmuta c iones de pérdida d e función en uncanal de cloruro

Mutación de la cadena de tran sp or t e d eelectrón co d ificada por mtONA

Muta c ió n de tRNA mitocon d rial en e l mtDNA

Autosómica dominante ; producido pormúltiples mutaciones de pérdida de funciónen una mo lécula emisora de seña les

Rece siva l igada a X; causada por múltip lesmutaciones de pé rdida de función en pro teí -na mu scu lar

Heterogénea desde los puntos de vistafenot ípico y genético

Autosóm ica re ces iva ; causada por múltiple smuta ciones de pérdida de fu nción en lafenilalanina hidroxilasa

Incidencia

1:800; incremen to del riesgocon e d ad materna avanzada

1:1 500 varone s; puede mani -fes ta rse en mujere s; mecanismode múltip les pasos

1:400 individuos de razanegra

1:2000 su jet o s de raza blanca ;muy ra ra en asiáticos

I:S 000 a 1:10 000

1:1 a 1:5

;::; 1:3 000; 50 son mutacio -nes nuevas

;::; 1:3 000 va rones ; 33 sonmu t acio n es nuevas

~ 1

1:1


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normal. No t t, que c ua lquier lesión mo lec ular (es to es, de lec ió n .fa lta d e se ntid o, sen tido erró neo o empalme) puede producirun a lelo de pérdida de función. No obstante , sólo las lesio nesmo lec ul ares que dan un producto p ro teí n ico (es deci r, m utaciones de e mp a lm e, de sen t ido e rrón eo o s in se ntido) puedendar por re sultado un a lelo d o minant e negativo . La os tcog énesis imperfec ta t ipo 11 (véase m ás a dela nte) es un eje mp lo deuna mu taci ó n dominante negativa. Aun c ua ndo los té r minos

C APÍT ULO 2 Enfermedad ge néti ca 9

dom in a nte y rc ces ivo e n ocasio n es se usa n para de sc ribirmutaci ones específicas, una alteració n de secue n cia de DNAen sí no puede, estrictamente habla ndo, ser dominante o reces iva . Es d ecir , los té rmino s s on a prop iado s para el efecto deuna mutac ión sob re un ra sgo par ticular. E n consec uencia , a lcar ac te ri za r una mutación particular como recesiva se estáhaci e ndo referen cia a l e fecto d e la mu tació n sob re l ra sgo q uese está est ud ia nd o.

NDICE DE MUT CiÓN Y L PREV LENCI DE ENFERMED D GENÉTIC

En el á mbito de la sec ue ncia de DNA , la s mutacione s d e nucle ótid o (sus titucion es, inserciones pequeña s o deleci ones pequ eñas) en se res hum a n os oc ur ren a un índi ce d e ap rox im adamente 2 x 10- 8 por ca d a nucleótido por cada ge nera c ión de sereshumanos o 150 mut aciones nu evas por cada genoma diploide .Sin embargo , só lo alrededor d e 5 del gcnoma d el se r humanoes fun c io na l, de mod o qu e cas i ninguna mut ac ió n nu eva t ie ne

efec to. Empero, con alrededor de 23 000 genes en l geno ma human o, y un índ ice estimado d e mutaci ón per judi c ia l por cadalo s de 10- 5 po r ca da g e neració n, la probabilidad de una nu eva muta ció n pe rjudici a l en c ua lqu ier indi viduo es d e al rededo rde 20 . Más aún, suponiendo q ue e n e l último mile ni o h ubo10 000 mi llones d e nacimiento s nu evos, cada gen en l ge nomahu man o p robablemen te ha mu tado (de una man e ra pe rjudicia l)alrede d or de 100 000 veces di fer ent es. Co n todo, de sde u nape rs pecti va clí n ica, só lo se han reconocido aproxima d a m ente5000 tr as torno s rno nogé ni cos que originan una e nfe rm edad ense res hum a nos. Al consi d e rar las po sible s ex pli cac io nes d e estadis paridad, pa rece probable que las mu ta c iones perjud ici a les dem uchos ge nes únicos son letales en e tapas muy temprana s deldesa rro llo y de esta ma llera, no s e manifi es tan en clínica, mient ra s qu e la s mut acio nes p e rj ud ic iales en otro s ge nes 110 causa n

un fenotipo fáci lmente reconocib le. La frecuencia gener al d eenfermedad atribuible a d efec to s en genes único s (es decir. trastornos ffit'ndelian os) es d e apro x imadamente 1% d e la pobl ac ión ge n eral.

El L 11( .. 02 -2 lista los principales sí ntorlla s, mecanismos gené ticos )' preval encia de las enfermedades qu e se co ns ideran e neste capí tulo, así co m o de var ia s ot ras. La mayoría d e los pro

fesionales del c uidad o de la sa lud , al margen de su ca mpo deinter és, hallará en a lgún momento las enfer med ades más frecue nt es, co m o la n eurofibroma tosis, fib ros is quística y síndromed e retraso mental rel acio nado co n X frág il ; otras, co m o la e n ferm edad de Huntin gtol1 y la defi cie ncia de ad e no sina de saminasa ,s i b ien de in ter és in tele c tua l y fisiop atol ógico, es poco probablequ e se an ob ser vadas por la ma yo ría d e lo s m édi cos.

Mu cha s enferm edades frecue nt es, co m o la ate roscleros is y elcáncer mamario , que no mu es t ran modelos de he rencia estrictame nt e mend elian os, tienen un co mpo n en te ge néti co eviden tea parti r de es tu dios d e agregación famili a r o d e ge m elos . Estasenfe rm edades po r Jo regu lar se describen co m o multifactoriales , lo que signifi ca que los efec tos de u no o más genes mutados yde diferencias ambien tales con tribu yen a la probabilidad de qu eun in dividuo dad o manifi es te e l fenotipo.

PROBLEM S EN GENÉTIC CLíNIC

La may o rí a de los pacientes con enfe r meda d genética se prese n ta du rante ('(apa s te m pranas de la niii ez, co n síntoma s quefllli.l lm en te dan lu gar a un diagnós t ico, COmO ret ras o mentalre lacio nado co n X frág il o síndrome de Down . Los pr in cipal esprobk'mas clínicos e n el momento de la presentación so n llega ra l diagn ós t ico cor rec to y orientar al pacien te y la fa mili a respecto a la evo lu ció n natural y el p ronós t ico de la enfe rm eda d .Es impo r tante eva luar la probabilidad d e que suce d a d e nu evola m isma enfe rm edad en la familia, y determinar si puede diagnos t ica rse durant e el per iodo p renatal. Estos prob lemas so n elte ma del co n sejo ge néti co por part e de ge net istas médicos y co nsejeros genéticos.

La co mpren sió n d e la fisiopato logía de las enfermedades gené tica s que in terfieren con vías met abólica s especí ficas - losllamad os errores co ng én ito s del met a bo lismo - ha llevado atra tamie ntos eficaces para e nfermed ades se leccion ad as , co mola fcnilceto llur ia , In enferm eda d d e la orina de jarabe de arce y lahOl11ocistinuria, Mu chas de estas enfer medade s so n raras, pe ro

se está n hac iendo es fu erzos por c rear trat amien tos para t rastorno s mo nogé ni cos fre c uentes. co mo di strofi a mu sc ular de Duche nn e, fibro sis quí sti ca y hemofilia. A lgu na s forma s de terapiase di rigen a reempl azar la pro teína mutanle . y otras a a minor arsus efec to s.

PUNTO DE ONTROL

,. Defina gen , s ale lo, mutación, h ete rocigosidad . hemicigosidad , po limorfismo y fenotipo .

2. ¿Cómo es pOSible qu e do s suj eto s con la misma mutacióntengan diferen cias de la gravedad d e un fen otipo anormal ?

3. Exp liqu e la diferencia fisiopato lógica en t re muta cion esque ac t úan mediante pé rdida de fun ció n y las que actúanpor m edio de acció n de ge n dominante nega tivo.


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10 CAPI T ULO 2 Enfermedad genélica

FISIOPATOLOGíA DE ENFERMEDADES GENÉTICAS SELECCIONADAS

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

La osteogenesis imperfecta esuna enfermedad que se hereda demodo mendeliano,que il ustra mucho s principios dela genéticahumana. Es un grupo heterogéneo}' pleiotrópicode trastornoscaracteri zado por una tendenciahacia fragilidad delo s hue sos.Los avancesefectuados en el transcur so de los último s dos de-cenios demuestran que casi todos los casos seproducen po r un amu lación del gen COLlA o COLlA2, que codifican para lassubun id ades de colágeno tipo 1, proJ(l)y proa2 l , respectiva-mente. Se han descrito más de 100 alclos mutantes diferentespara la osteogénesis imperfecta; lasrelacionesentre las distintasalteraciones dela secuenciade DNA}' c1tipo de enferm edad(co-relacionesentr e genotipo y fenotipo) ilustran varios principiosfis iop a lológicos en genéticahumana.

Manifestaciones clínicasLa s características clínicasy genéticas dela osteogénesisim-perfectase resumenen el 1 , en el cual se em p lean lacronologíay la v ~d dde las fracturas,los dato s radiográfi-cos, la presencia dedatosclínicos adicionalesy los anteceden tesfamiliares, para discriminar entre cuat ro subtipos diferentes.To das las formas secaracterizan por incremento de la suscep-tibilidad a fracluras( huesosfrágiles ),pero hay considerableheterogeneidad fenotípica. inclusode n tro de subtipos indivi-duales. Las personas con osteogénesisimpe rfecta tipo I o IV sonpresentadas en etapas tempran as de la niñez con una o algunasfracturas de huesoslargoscomo consecuenciade traumatismo

minimo o en ausencia de traum ati smo; las radiografías revelanosteopenia leve, poca o ningun a deformidad ósea,} ' a menudoevidencia de fracturas subclínicas más tcmpran;:ls. No obstante,la mayoríade los enferm o s con osteogénesis impe rfecta tipoI o

IV no suf r e fract uras;,/ utero. Lo s tipos I y IV de la osteogénesisimp erfecta se dist inguenpor la gravedad (menos en el tipo I queen el IV) y po r el tonode la esclerótica, que indicael grosor deeste tejido y el depó sito decolágeno tipo 1 Los individuosconosteogénesis imperfecta tipo I tienen esclerótica azul, mientras

que la de aquelloscon el lipa IV es normal O un poco gris.Enel tipo 1 típicamentehay \O a 20 fractura s durante la niilez; laincidencia defractu r as aminora después de la pub ertad; y lasprincipales característi cas en el transcurso de la vida adulta sonestatura baja le ve. tendencia a pérdida de la audición conductivay a veces dentinogénesis imperfecta. Los sujetos con osteogéne-sis imperfecta tipoIV por lo general experimentan más fractu-ras que aquellos con el tipo I )' tienen estatura baja importan tecausadapor una co mbinaciónde deformidadesde huesosla rgosy de la columna vertebral,perosuden ser capaces decaminar demanera independie nte Alrededorde tinacuarla par te de los ca-sos de usteogénesis imp erfecta tipo I o tipo IVrepresenta muta-ciones nuevas;en el resto.el interrogatorio y el examen de otrosmi t 'mbros de la familia revelan datos congruentescon herenciaautosómicadom inante.

La osteogénesisimperfectat ipo se presentaen el momentodel nacimientoo antes (diagno sti cada por medio de ecografíaprenatal) con fracturas múltiples, deformid adesÓSC¡lS,aumentode la fragilidad de tejidoco njuntivono óseo y escleróticas azules.y generalmente suscita la muerte durante la 1;.1Ctancia. Dosdatosradiográficoscaracterísticosson la presenciade isla s aisladasde mineralización en el cráneo (huesoswormianos)y un aspectoarro sariadode las costillas. La mayor par te de loscasosde osteo-génesis imperfecta tipo11 representa una mutacióndominantenueva, yno hay antecedentes familiares. La mu erte por lo gene-

ral se produce por dificultades respirator ias.La osteogénesis imperfec ta ti po 11 1se presenta en el moment odel nacimiento o cn la la ctancia co n deformidade s óseasprogre -sivas, fntCl ur as múltiples y escleróticas azules. Tiene gravedad

CUADRO 2-3 Subtipos cl ínicosy molecularesde osteogénes is imperfecta

Tipo

Tipo I

Tipo

Tipo

Tipo V

Fenotipo

leve: es tatura baja, fracturas posnatales, pocao ninguna deformidad, escleróticas azules,pérdida prematura dela audición

Perina t al letal: fracturas prenatales graves,formaciónde hueso anormal,deformidadesgraves, escleróticas azules, fragilidad deltejido conjuntivo

Deformante progr es iv a : fracturas prena-tales, generalmente haydeformidades en elmomento del nacimiento, estaturamuy baja,por lo general no son ambulatorios, escleróti-cas azules, pérdida de la audición

Deformant e con es clerótic as norm ales:fracturas pos natales, deformidadesleves amoderadas, perdida prematura de la audición,esclerót icas normales o grises, anormalidadesdentales

1Aulosómicarecesivaen raros casos.

Gené tica

Autosómica dominante

Esporádica autosómicado m inante)

Autosómicadominante1

Autosómica dom inante

Fisiopatolog ía mo l ecular

Mutaciónde perdidade función en la cadena proal l)que ocasiona cantidad reducida de mRNA; la calidaddel colágenoes normal; la cantidad estád isminuidado sveces

Mutación estructural enla cadena proal l ) o proa2 1)que tiene efectoleve sob re el montajede he t erotrime -ro; la calidad delcolágeno es gravemente anormal;lacantid ad a menudo también muest ra decremento

Mutación es tructuralen la ca dena proa1 1) o proa2 1)que ti ene efec t o leve so br e el montajede heterotrime -ro; la ca lidad del colágeno es gravemente anormal; lacantidad puede ser normal

Mutación estructu r al en la cadena proa2 1 o, conmenor frecuencia, proa l 1) que tiene po co o ningúnefecto sobre el montajede he terotrimero; la calidad delco láge no regu larmente es anormal; la cantidad puedeser normal


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inter m ed ia ent r e los tip os 11 }' IV; la mayoría de los afectadosrequerirá múltip les int e rvenciones q uir úrg icas co rr ec t ivas )'pe rderá la capacid ad para ambu lar hacia c lap as tempranas de laadul tez. A l contrar io de otras (ormas de osteogénes is imperfecta. que casi sie mpre se deben a mutaciones q ue ac túan de mod odominante, e l tipo liT puede hercdarst' de una manera d ominante o (rara vez) re cesiva. Desde una perspec tiva bioq u ímica}'mo lecular , es la forma q ue se en tiend e m e no s bien.

Aunque diferentes subtipos de osteogénesi s imp erfecta ame n udo p uede n di sti n guirse en el aspecto bioquímico, la clasi ficación que se presen ta en el cUi1dro 1 3 es clínica má s quemolecular, y los fe noti pos de enfermedad pa ra cada su btipomu est ran una gama de grave dad q ue se s up e rpon e entre s í. Porejem plo , a lg uno s paci en tes co n diag nóstico de osteogénesis i mper fecta tip o 11 con base en la presencia d e defor m idades óseasgraves in utero sob reviv ir á n m uchos a ilos y. de este m odo. sesuperpo nen con e l subti po tipo 111. De m a nera sim ilar. a lgunosenfermos con osteogénesis im perfecta tipo IV tienen fracturasiu utero y presentan deformid ad es que da n pie a la pé rdid a de laambulación. La d ist inc ión ent re es ta pre sen tación y osteogé ne

sis im pe rfecta tipo 111 quizá sólo sea po sib le si o tro s mi embrosd e la fam ili a afectados mu est ra n una evo lució n más leve.

Se han suge r ido o tros subtipos deosteogénesi s imperfecta paraindi vid uos que no reúnen las caracterís ti cas de los subt ipo s 1a IV,y ha y t ras tornos ad icion ales vi ncu lado s co n frac tura s co ng énit asque reg ul arme nte no se co nsid era qu e sea n os teogé nes is imperfecta cl ásic a . En al g u nos casos, las m utac iones de los genes quecodifi can para el co lágeno t ipo 1 se han exclu ido como ca usa spotencia les de es tos tra stor nos ad icio nal es. De cua lq uier modo ,el método para la cla sificación clínica descri to e n e l cllildm 1- , esút il pa ra predecir la evo lució n y el mod elo de herencia de la enfe rmedad en la ma yoría de los afec tados. La clas ificac ión tamb iéns irve co mo un marco i mp or tant e dentro del cual cor relacionara norm a lidad es molecu lares co n fenot ipos de enfe rm edad.

Fisiopatologia

La osteog('nes is imper fec ta es una enfermedad de l co láge no t ipo1, qu e const itu ye la prin ci pal prot eína ex tr acelu lar e n el organismo. Es e l pr in c ipal c olá ge no e n la dermi s, las cáps u las de tejid oco njun t ivo de casi todos los órganos y la adventi c ia vasc ul ar y deltubo di gest ivo, y es e l único coláge no en el hue so. Una fibrillade co lágeno t ipo 1 ma dur a es una estruc tura ríg id a que contie nemúlt iples moléc ula s de co lágeno ag lomeradas en una disposicio n escalo nada } es tabili zada por medio de enl aces cova lentes

int e rm o lecu lares. Cada molécu la de colágeno tip o 1 maduracont ie ne do s ca dena s a l y una a2 , cod ificadas por los ge nes CO -LlA Y COl.lA2 respectiva m ente ( fig. 2 2). Los ge nes COLlA}}' CO LlA2 tie nen 5 1 y 52 exones, de mane ra res pect iva, d e loscua les de l 6 al49 codifican para e l dominio d e trip le hélice ent ero. Las ca d enas a l y a2 se si nt e tizan c omo pr ec ur so res de mayor ta m af'lo con extensiones d e propéptido a mino) carbo x ilote r minal , se montan en tre sí den t ro de la cé lula y finalmente sesecretan como un a mo lécu la de proco láge no tipo I h eterotri m érica. D ur an te el m ontaje intracelula r las t res cade na s giran unaalrede d or de ot ra y forman una t r iple hélice estab ili zada por interacciones interca tenarias e ntre residuos pro lin a hidroxi y resid uos ca rbollil n o adya ce ntes. Ha )' una rela c ió n di ná mi ca e nt rela acció n postra du cc ional de la prolil hidroxi lasa yel montaje de

Enlac e disulfuro

CA PÍTULO 2 En fermedad ge nét ica 11

Oligosacár ido

Tres 1 _cadenas p

~ : : :

1

) ~ Propéptido

carbox ilo terminal

Enlace disu lfurointerca dena

intr acadena Molécula de co lágeno

H2 N o m i Sde triple hélice COO HI r t i i - COO H

N~ ~ ~ ~: 9 x . ~ ~y _ Y

H2N \ Dominios node triple hélice

Proco lágeno

FIGURA 2-2 Monta je mo lecula r del procolágeno tipo 1. El procolagen o t ipo I se m onta en el retíc ulo endoplásmico a partir de tres cadenasp roa q ue se asocian en tr e si empezando en sus carboxilo termina les. Unrequerimiento imp ortan te para e l montaje aprop iad o de la t rip le hélicees la presencia de un resi du o gl ici na en cada tercera posición en ca dauna de las cadenas proa Después de secreción, los pr opép tid os am inoy car boxi lo termina les pasan por división proteo lít ica y d ejan una molécula d e colágeno de trip le hélice rígida con dominios no de tr iple hélice muy cortos en ambos ext remos. Re dibujada , (on autor ización , de AlbemBA. MolecularBiologyoftheCell 3rd ed . Ga rland , 1994 .

la tripl e hélice. que emp ieza e n e l ex tr emo carboxilo termina lde la mo lécu la. Magni tudes in creme nt adas de h idro xilaciún da npor res ul tado una hélice m ás estable , pe ro la formació n de h élice evi ta la pro lil hi drox ilación adicio nal. La natura leza de latriple hé lice hace q ue la ca d ena la teral de cada tercer aminoác ido apu nte hacia d entro . }' rest r icc io nes es téri cas per miten q ueúnicamente haya un p ro tón en es ta po sic ión. De es te mod o, lasec uencia de ami noác ido s d e casi todas las cadenas de co lágeno e n la par te d e t riple hélice es (GIi -X-Y)n' do nd e Y es p roli naaproxima d amente un a tercera part e de las veces.

El defecto f un damenta l en la ma yoría de los sujetos co n osteogénes is impe rfec ta tipo 1 es sínt esis reducida de co lágeno t ipo 1orig inada por muta c ione s de p é rdida d e fun ción en CO A I

Cas i sie mpre e l ale lo COLlAl mutante da lugar a g ran di sminu ció n d el mR NA (pérdida de func ión parc ia l) o (a lta de l mismo (pérdida de funció n co mpl e ta). Dado qu e e l ale lo CO LlA}no m u ta nte sig ue pro du c ien do mRNA a un índice normal (osea, no hay co m pe nsac ión de d osis), la heterocigosidad para unamuta ció n de pé rdida d e f unci ón comple ta da por res ultad o und ec remento d e 50% d el ín di ce total de síntesis de mR NA q ueco difi ca par a proal(I), mie n tras que la he teroc igos id ad pa ra un amu tación de pérdid a de [un ció n parcia l orig ina una reducció nmenos g rave. Una co ncentra c ión reducid a d e cade nas proal(I)limita la producción de procoláge n o tip o 1, lo que lleva a: 1) unaca ntidad di sm inuida de colág eno t ipo J norm al d esde e l pun tode v ista estructura l, y 2) un exceso d e cade na s proa2 1 ) no m ontadas, que se d eg radan den t ro de la cé lu la (tig. ~ ' ).


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12 C APITULO 2 En fermedad genética

I proat {I proal ------+I proa 1

prou2prou2

C J I pro a l ----..¡,..P r o a l {

= ~~ ~ proo.2proa2

C J ::::x=C::J I proa 1

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ S lproal[ I proal

: ~ ~ ~ ~ proa1roa2prort2

Cadenas de procolágen o

No mutant e

01 tipo IJ.. 50 del co lágeno tipo t

Las cadenas pro a2 excesivas no se mo ntan

:::::::::::::; X:::::J01 tipo 11

75 del colageno tipo I normal

He tero trimeros parcialmen te montados

Mo léc ulas de co lá gen o

FIGURA 2 -3 Patogenia mo lec ular de la os teogénesis im perf ec ta tipos I y 01). El gen COLlAl normalmente produ ce do s veces más cadenas pro aqu e e l gen COLIA2 Po r t anto, en cél u las no mutant es la propo rció n e nt r e cadena s pr o a y proa2 es de 2:1, que corresponde a la pr o porción deca d e na s a l y 0.2 e n m oléc u las de co lágen o inta c tas . En la o ste o gén esis imp e rfec ta ti p o I u na mutac ió n X) e n uno d e los ale los COLIAI *) gene rafal ta d e producci ó n de cadenas pr oa , lo qu e da p ie a un a red ucción de 50 d e l nú m ero to tal de cadena s pron .' , una reducció n d e 50 en laproducción de molécu las de co láge no tipo I in ta ctas y un exceso de cadenas proa2 no monta da s, que se degrada n d ent r o de la célu la. En laos t eogénes is impe rfec t a tipo un a m ut ac ión e n uno d e los alelos COLlA I ocasio na una alte ración es truc tural que bl oq u ea la form ación de la tripl ehélice y la secreción de mo léc ul as de co lágeno parcialment e montadas qu e co nt ienen la cadena m uta nt e. (Redibu jada de Thompson MWel 01 . Genetics InMedlcme 5th ed . Situnders. 199 1.)

Exis ten va rios defectos moleculares po ten cial es de los c ua lesdependen muta cio nes d e CO Ll en la osteogénesis imperfecta tipo 1 e nt re e llas a lterac iones de un a reg ión regu lad o ra q ueco nducen a decre me nt o de la tr an s crip ció n , a normalidade s dele mp alme que d an pie a concen tracione s de estado es table reducida s de RNA y d eleción del ge n eO Ll A l en Lero. De c ualquier maner a , en mu chos cas os el d efec to sub yace nt e es un cam b io de p arde ba se ún ico qu e c rea un codón d e d etenció n prema tu r o (ta mbién co no ci d a co mo una " mu t ació n sin se n tido " ) en l os exone s6 a 49. En un proceso de no mi na do "de sco mp o s ició n mediadapo r mu tación s in se ntid o" las cé lu la s re co noce n pre cur so res demR NA parcialmente sint e ti zados qu e portan el co dó n sin se nt ido y los deg rad an. C on el gen qu e codific a par a el co láge no y mu

chos otros genes. la producción de una prote ína t r un ca d a (co m opo d ría predecirse a partir de una muta ción sin senti d o) sería má sperjudicial para la cé lula q ue la producción nula de pro teína. Así,la descompo sic ión media da po r mutación s in se nti do , que se haobservado que oc ur r e para mutaciones en muchos genes de múltiples cxoncs di f e ren tes , sirve co mo un fenómeno protec to r y esun co m pon ente im p or t an te d e la fis iopatología ge nética.

Un ejemp lo de est os p rin cipios qu eda de mani fies to a partir de la co nside ra ción d e la os teogé nesis imperfec ta tipo 11 , q uese prod uce por for ma s a normales en el aspec to estr uc t 1I ra I d eco láge no ti po I y q ue es más grave qu e la os teogé nesis im p erfec ta tipo 1 Lrts mutacione s en la os teogé ne s is imperfecta t ipo11 pued en producir se por defectos e n COL/Al o eOUA2 y porlo gene ral so n a lLc racio nes s in se ntido de un resi du o glicina qu e

permiten que la cadena peptídica mutan te se un a a cade na s normal es en lo s pasos in ic ial es del montaje de l trímero ( tJg. 2 · . ~ No obs tan te, la formació n de triple hélice es in eficaz, a men udoporque la g lici na su s titu ye a los amino ácidos de cadenas larga s.La formac ió n de tripl e hélice indicaz lleva a in cremen to d e lamodifi cació n pos tr ad ucc ional por pr olil h idrox ilasa y un índ icede secreción reducido. Es tos pa rece n se r eventos c ríti cos en lapatog éne s is ce lu lar de la os teo gé ne sis im p e rfecta tipo 1I porqu ela s s ust iw cio nes de glic ina hacia e l ex t remo carbox ilo terminalde la molé cula genera lme nte son m á:, gr aves que las que suced ene n el ex trem o a mino ter m inal.

Es ta s co n sidera c iones ay ud an a exp l icar por qu é la o steogénes is im p erf ec ta tipo 11 es m ás g rave qu e la tipo 1 y eje mp li fican

el prin cip io d e la acción de gen domina nt e negativo. Los efectos d e una su stitu c ión de aminoácido en una cade na peptídic aproal ( l ) s am plifi can en los ám b itos ta nt o de m o nta je d e tripl ehélice co mo de forma ció n d e fibrilla s. Pu es to que cada moléc ul ade proco láge no tip o I (iene dos ca d enas proal(l ), só lo 25% de lasmo léculas de pro coláge no t ipo 1co n tendrá dos cadenas proal( l)normales a un c uando únicame nt e un o de los dos ale los C OL I A les tá m uta do. Ademá s. dado que cad a mo léc u la en una fibrillain t eractúa co n va ria s otras. la in corpo rac ión d e una molé culaanorma l pue d e tener efec tos desproporcio na da me nte g randessob re la es t ruc tu ra e int eg rid ad de fibril la.

Las mutac iones d e co láge no que ca usan o s t e o g é n~ s s impe rf ec ta tipo 111 y tipo IV so n di vers as e inclu ye n sust itu c ion es

de g lic ina e n la po rción a m in o ter m ina l de la trip le hélice de co -


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lágeno, alg u nas de leciones in ternas de OLlA y OUA2 qu e noalteran de modo importante la formación de la triple hélice ,}' algunas alteraciones poco comunes en las extensiones no de trip lehé lice en los amino y lrboxilo terminales de las cadenas proCl..

Pr incipios genéticos

Como se describ ió, la mayor parte de los casos de os teogé nesisimperfecta l ipo I se produce por mutaciones de pé rdida de función parcia l o comple ta en COt/Al Sin emba rgo . en alrededorde una lereera parte de los afec tados la enferme d ad se producep o r u na muta c ió n nueva; más aú n, hay muchas maneras en lascu ales las a lterac iones de la sec uencia de DNA p ued en d is mi n ui rla expresión de ge n. Po r ende, hay una amplia gama de alclosIllll tantcs (es decir , he ter og e n e id ad a léli ca) q ue representa undesafío para la creación de pruebas diagnósticas mole culares. Enuna familia en la c ua l se sabe que ocurre en clínica osteogénesisimperfecta tipo 1, y un probando busca una pr ueba diagnóst icapara propósitos de planeación de la reproducción. casi siemprees posib le usar a ná li sis de enlace e n e l /oclIs COLlA l En es temétodo , se distingue en t re cro mo so mas que portan los alclosCO LlAI mutantc y no mutante empleando polimorfismos basados t.'n DNA estrechamen te enlazados, aun cuando el defe c tomolecu lar causal se desconoce. Una vez que esta in formaciónse e ncuen tra estab lecida para una fa mili a pa r t ic ul ar , la here ncü,de l a lelo m utan te puede predec irse en e mb a razos fut ur os.

Para la os teogé n csis impe r fecta t ipos 111 } IV las muta c io nespuede n suceder 01' OU Al o OLl A 2 (esto es, he te rog e n e id adde lo c u s , y en es ta situació n el análisis de en lace es má s d i fíc ilporque es imposib le estar seg uro de cuá l locus es anorma l.

Para la osteogénesis imperfecta tipos tanto 1 co mo IV, lapregunta de mayor impo r tancia en el á m bito clí n ico a men udo

mue stra vínculocon

la evoluciónnatur

a l de la enfermedad.Por ejemplo, la toma de deci sio nes en cua n to a reproducció n enfam i lia s que tienen riesgo d e osteogénesis imperfecta es tá mu yinfluida por la probabilidad relativa de tener un hijo que nuncava a ca m inar y que req uerirá mú lt iples operac iones ortopédica s,en con trapo sición con un hijo cuyos principales problemas serán a lgunas fra c tura s de h uesos largos e in cremento de l r iesgod e pérd ida au d it iva ne urosensoria l )' cond uctiva m ix ta dura ntela n iñ ez}' la adu ltez. Como q uedó de manifiesto a pa r t ir de la exposició n p rev ia, ta nto d iferentes genes mutan les como dife rentesale las m utantes, así co m o o t ros gen es que modifica n el fe notipode oSlcogé nes is imperfecta, pueden contr ibuir a esta h e te rog ene idad fe no t ípica . Cuando la heterogeneidad alélica má s que

de loclI s es operativa, como en la o steogénesis impe rfecta t ipo 1,la comparación entre variabilidad interfamiliar e intrafam il iarpermi te evaluar la contribución relativa de diferentes a lelas muta n tes a la heterogeneidad fenotípica. Para cas i todas las e nf e rmeda de s genéticas, inclu so la osteogénesis imperfecta tipo l . lavar iab ilidad intrafamiliar es menor que la interfam ili ar .

En la os teogé nesis imperfecta tipo 11 u n a copia única del a lelomutantc susci ta el fenotipo anormal y. por consiguiente. tieneu n mec a nismo de acción dom in a nte. Aunque e l feno ti po l ipo 11e n si nunca se hereda , hay situaciones en las cuales u n ind ivid uode u no u o t ro sexo con fenoti po norma l alberga un alelo m uta nte C OU A I e nt re sus cé lu las germ in ales. Esto s suje tos co n elllamado mo sa ic is l11o gonad a l puede n p ro d uci r múl ti p le desce ndencia con oSleogénes is imperfecta t ipo 11 (lig. ) 1 , u n Inodelo

C APiTULO 2 Enfe r medad genética 13

D 1 t i p o l l

FIGURA 2-4 Mosaicismogonadal para la os teogéne sis imperfectatipo 11 En este árbol genea lóg ico idealizado el padre con feno tipo no rmal (indicado con la flecha) ha tenido dos hijos con pa rejas diferentes,cada uno de los cuales padece osteogénes is imperfecta (01) autosómica dom inante tipo . El análisis de l padre mostró que parte de susespe rmatozoides po rta ba una mutació n de COLl " lo que indica que laexplicación de este árbol genealógico poco común es mosaicismo delinea germ ina l. (Red ibujada de Co h n OH eral Recurrence o f letha l oS leog ene S Simperfecta due to parenta l mosaidsm to r d om in ant mutation in a human Iype 1collagen gene (COLlA ] . Am J Hum Ge ne t . 1990 ;46 : 9 1.)

de segregación que pued e confundirse co n herencia r ecesiva. Dehecho, muc h as otras mutacio n es, entre ellas la di strofia musc ular de Du chenne que está ligada a X, y la neurofibromatosi s tipo1. que es autosómica dominan te, en ocasiones también muestranmodelos de here ncia poco comunes qu e se t'xpli ca n por m osaicismo gona d a .

PUNTO DE CONTROL

4. ¿Cua nd o y có mo se presen ta la osteogé nesis i mp e rfe ctat ipo II? ¿A q ué sucumben estos pacientes?

5. Mencione dos da tos radiográficos carac te rísticos en la os -teogénesis imper fec ta t ipo 11

6. Explique cómo la descomposición mediada por mutació nsin sen tido puede ayudar a pro teg e r a las pe rsonas afec tadas po r una enfermedad g e nética.

FENILCETONURI

La fcn ilceto nu r ia cons t it uye u no de los eje m plos más noto rios decó mo la relación en t re ge not ipo } ' fe notipo puede depend er de variab les a m b ienta les. Se reco noc ió por vez primera como u na ca usahereditaria de retraso mental t·n 1934, y los intentos s is temáticos

por tratar la enfe rmedad se in iciaron durante el decenio d e 1950.El térm ino fenilcelonuria deno ta cifras altas de fenilpiru va to yfenilacetato urinarios , que ocurren cuando las co nce ntracionescircu lantes de fen ilalani na, e n circun s tan c ias nor m alt's d e 0.06 a0.1 mmol / L, aumentan por arriba de 1.2 mmollL. De este modo.el defecto primario en la fe ni lce tonuria es la hiperf e nilala ni n emi a , que en sí t iene diver sas causas gené t icas.

La fisiopatología de la fenilcetonuria ilu s tra varios principiosimportan tes en ge n ética humana. La hiperfe n ila la nin em ia seprod uce por ac umul ació n d e s u st r at o , que suce de cu a n do unm etabo lit o in t erm ed iario nor m a l no se e li mina de mane ra adecuada y sus cifras se incremen ta n hasta conce ntraciones tóxicas.La causa m ás frec uen te es la defi c iencia de la enz ima fenila la n inahidroxilasa. que cata liza la conversión de fenila lanina en tiro -


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14 CAPí TULO 2 Enfermedadgenética

sina (véase más adelante). Los individuos con muta ciones n lafe nilalanina hidroxilasapor lo general no sufren faltade ti r osinapor que el cuerpo puede obtener este aminoácidomediante e ~canis mo s independie ntesde la fenilalanin3 hidroxilasa.Empero ,en otr as fo rmas de fenilcetoI1uria ocurren otras manifestacionesde la enfermedad co mo r e ~u l t d o dc defICiencia de pr odu cloterm inal, que sucede cuando el producto torren te abajo deunaenzima partic ular se necesita para un procesofisiológicoclave.

Una exposición sobre la fenilcetonuria también ayuda ailus-trar la lógica,y la aplicación, de programas de pruebas para de-tectar enf er meda des genéticas basadosen la población. En EUAcada año se practican análisis para fenilcctonuri a en más de10 m i l l o n e ~de reciénnacidos, )' el enfoqueactualen el trata-rn ientoha cambiado en varios aspectos. En primer lugar, el tr a -tamien to "exitoso"de la fenilcetonuria por medio de restricciónde la fenilalanina en la dietase acompaila, ('11 gl 'neral, de defec-tos neuropsicológicossutiles que sólo se han reconocido duranteel último decenio. c este modo , las investigaciones actuales seenr ocan en estrategias de tratamiento alternativas, como la tera-pia génica somática,asícomo en los factores sociales) psicológi-

cos que inOu yen sobre el apegoal mane jo co n dieta.En segundo,un a generación demu jeres tratadas para fenilcctonuria ahoraestá teniendo hijos y se ha f('conocidoel fenómeno defc nilee-tanuria ma terna , en el cual la exposición ; ut ro a hiperfenil-alaninemia materna da por resuItado an o rmalidades congénitasindependientementedelgenot po fetal. El númeroo gestacionesen riesgo ha aumentado en propor ción con el tratamien to exi-loso de la fenilcetonuria,y en el futuro representaráun desafíopara los funcionariosde salud pública,médicosy genctistas.

Manifestaciones clínicas

La incidencia dela hiperfenilalanincm ia va ría entre diferentes po-blaciones.En af roamericanos esde aproximadamente 1:50 000;en jud íos de Yemen, de alrededor de1:5000, y en casi todas laspob laciones delnor te de Eur opa, de aproximadamente 1:10000.Las principaks ca r acterísticasfenotípicas de la fen ilcetonuriano tratada son retraso del crecimiento posna tal, retr aso mentalmode rado a grave, crisis convulsivasrecur r entes, hipopigmen-tación y exantemascutáneos eccematosos. Con todo, conel ad-venimiento de progra mas difundid os de pruebas para detectarhiperfenilalanincmiaen recién nacidos,las prin cipales manifes-taciones fenotípicas de la fcnilcetonuria hoy ocurren cuando eltratamiento es parcial o cuando se term ina an tes de ti empo alfinal de la niiiez en el transcurso de la adolescencia. En c ~ t u s

casos, regular m en t e hay una declinaciónleve pero imp or tan tedel coefi ciente intelectual, una serie de defectos de f(,.'nd imientoy de percepción específicos e incremento de la frecuencia de pro-blemas de aprendizaje) 1dl' co nducta.

Las prucbas para detectar fenilcetonu r ia en recién nacidossellevan a cabo en un a pequelÍacantidad de sang r e seca obtenidaa las 24 a 72 h de edad. La incidcncia de resultados positivoso indeterminados en las pruebas de detección iniciales es dealrededo r de 1%; a conti nuación se reali7.a un a medición ~ \ Scuan titativa de la fenilalanina plasmática, antes de las dos se-manas de eda d . En recién nacidos queson objetode una '>egun-da ronda de aná lisis el diagnóstico de fenike rolluria fi nalm entese co nfirma en aproxim adame nte 1%, lo que proporcionaunapr evalencia estimada de fenilcetonuria de):10 000,aun cuando

hay gran variación geográfi ca y étnica (véase antes). El Índicede resultados negativos falsosen programas de pr uebas de de-tección defen ilcetonur ia en recién nacido s es de alrededor de1:70; la fenilcetonu r ia en estosdesafortunados individuos por logeneral no se detecta si no hasta que el retraso del desarrolloylas cris is convulsivas du rante la lactanci'l o en (·tapas tempran asde la niilcz conducena unaevaluación sistemát ica para un erro rcongén ita del metabolismo.

Los lactantes en quiC'nes se confirma undi agnóstico de feni-cetonuria generalmen te secolocan en un régimen condieta en elcual unaleche semisintéticacon bajocontenidode fenilalaninapuede combinarse con alimen tación regular al seno materno .Esterég imen se aj usta de manera empíricapara mantener cif rasplasmáticasde fcnilalaninade 1 mm ol/ L o meno s, quetodavíaes va rias vecesmayorque lo nor mal. pero sim ilar a las co ncen-traciOl1l'S qu e se observan en la llamada hi p er fe nilalanincmi abenigna (véase másadelante), un diagnóst ico bioquímico queno muestra vinculocon fenilcetonuria)' que nogenera conse-cuenciasclínicas. La fenilalaninaes un amino ácido esencial einclusolos pacientes can fenilcetonur ia debenconsum ir peque-

ñas ca n tidades para impedir inaniciónprot eínica) un esta d ocatabólico. La mayoríade los niros requiere 25 a 50 mg/kg/díade fenilalanina, y estos requerimientos se satisfacen al co mbi-nar alimentos naturales con p r o d u l O ~come rciales diseñadospara el tr atamiento de la fenilcet o nu r ia. Cuando se imp lemen-taron por vez pr imera los programas de tr atamie nto con die ta,se esperabaque el riesgode dario ncurológico por la hipcrfenil-alaninemia propia dela fenilcetonur ia se limitara a un periodode la vida, )' que el tratamiento pudierasuspender se luego delaniñez. No obsta n te, ahora pareceser que incluso la hipcrfenil-alanin cmia leve en adu ltos (> 1.2 Illl11ol/L) serelaciona con dé-ficit neuropsicológicos) 1cogn itivos; po r tanto, el tr atamiento dela fenilcetonur ia con dieta prob ablcml'ntedebe cont inuarse portiempo indefinido.

Conforme un número cada vezmayor de mujeres con fenil-cetonuda tr atadas llega a la edad de procreación,ha quedadode manifiesto un nuevo problema: la hiperfenilalaninemiafe-tal po r exposición intr auterina. Los recién nacidosen esos ca-sos muestra n microcefaliay retraso delcrecimiento de inicioprenatal, cardiopatíacongénita y retr aso grave del desarrollo,independientemente del genotipo feta l. El co ntrol riguro so dela s cifras maternas de fenilalanina desdeantesde la concepciónhasta el parto redu ce la incidenciade ano rmalidades del fe to enla fenilcctonur ia malerna) pero la concentración plasmática defen i a1an ina que es"segu ra" para un feto endesarro lJo esde 0.12

a 0.36mlnol/L,significativamentemás baja qu e la que se consi-dera ( ceptablc pa r a niños o adultos afectadospor fenilcctonuriaquc reciben dietascon restricción de fenilalanina.

isiopatología

El destino metabólico normal de la fenilalanina libre es la in-co rporaciónhaciaproteína o la hidroxilación por la fenilalallinahidroxilasapara formar tirosinae lf ,. _ "). Puesto que la tirosina,no así la fenilalanina, se puedemetabo li zar para producir fll-marato y acetoacetato,la hidroxilación de la fen ilalanina puedeconsidera r se un medio parasinteti zar tirosina, un aminoácidono esencial, y un mecanismo para propor cionar energíamedian -te la gluconeogénesis d l l r~ l l e estados deinanición proteínica.


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Tirosina - - ...... Melanina

Fen ilalan i: n j \.. Catecolaminashidr oxi la s a

Fen ilalanina \ . .de la dieta Cuerpos cetónicos

\..Síntesis de proteínas Gluconeogénes is

FIGURA 2 -5 Destinos metabólico s e la feni lalanina. Puesto qu e e lcatabolismo de la fenilalanina debe proceder mediante la tirosina , lafa lta e fen ila lani na hidrox ilasa lleva a ac umula c ión de fe ni la la nina. Latiresina tamb ié n es u n pr ec urso r b ios int ético pa ra la me lan ina y ciertosne urotransmisores, y la falta de fen ila lanin a h idroxi lasa hace que lati rosina se convierta en un aminoácido esencial.

En suje to s co n mut aciones e n la feni lala nin a hidroxilasa la tirosi lla se convierte en u n am inoáci do ese n cial. Sin e mbarg o. lasma nif est acio nes c lín icas de la en fermedad no se producen porfa lta de l irosina (la mayoría de las personas ob t ie ne s uficie nt e

ti ros ina en la dieta en cua lquier caso), s in o por acum ulación defen ila lanina. Normalmente no sucede transaminación de fenila lani na p ara formar fenilpiruvato, a menos que las cifras en lacirculación excedan 1.2 mm ol/ L, pe ro la patogen ia de las a norma lid ades del SNC en la fenilce tonuria mu estra ví ncu lo másco n la fcnil a la n ina en sí qu e co n sus me tabolitos. Ade más de unefec to directo de las concentraciones al ta s de fen ila l n ina sobrela producción de energía, la sín tesis de p roteí na y la homeostasisde neurotransmisor en el cerebro en desarrollo . la fen ilalaninata mb ién puede inhib ir el transporte de aminoácidos neutros através de la b r re ra hema toencefálica . lo q ue da pie a un deficiencia selec tiva de aminoácidos en e l líquido cefalorraquídeo.As í. se con sidera que las manifestaciones neuro lóg icas dc la fe-

C A P ITU LO 2 Enferm ed ad gené ti ca 15

nilcc tonu ria se deben a l efecto gene ral de la acumulac ión de su st rato sobre e l metaboli smo cerebral. La fisiopatolog ía de l ecce m aque se observa en la fenilceto nuria no tratada o parcia lment etra tada no se e nti en d e bien. pt'ro es una carac terí stica comunde otros errores congénitos del metab oli smo en los c ua les haycifras altas de anlinoác idos de c adena ram ifica d a. La hipopigmentación e n la fenilcctonuria probab lemen te se origina por unefec to in hib ido r de la fe nila l n in a exces iva sobre la prod ucciónde dopaquinona en los melanocito s, que es el pa so limitantc enla sí nt es is de m ela nin a.

Alrededor de 90 % de los lac tan tes co n hiperfe n ila la nin emí a persisten te de tect ad a por medi o de prueba s de detecciónen recién nacidos tiene fenilcetonuria atípica causada por undefecto de la fenilalanina hidroxilasa (véa se m ás a delante ). Lamayoría del porcen taje restante t iene hi pe r fen ilalaninemia benigna . en la cual las con centracione s circulante s de fenilalaninason de 0.1 a 1 mm ol/ L. De cualqui er modo , a lr ede d or d e 1% delos lac tant es con h iperfen ila lani ncmia per sistente tie nc defectosen el m eta boli smo de la tet rahidrobiop teri ll a (R H4) . q ue es uncofac tor cSlcquio mét rico para la rea cción de hidroxila ción (hg

2 6 ). Lam en tab lemen te la BH no sólo se neces ita para la fenila lanina hidro xilasa , sino también pa ra la ti rosina hidroxilas ay la triptáfano hid roxi lasa. Los produ ctos de e sta s do s última senzim as so n neurotra nsmisores cate co laminérgicos y sero tonérgicos; de esta manera, los individuo s c o n defectos del me tabolis m o de BH4 no só lo su fren fenilcetonuria (acum ul ació n d esust rat o) , sino tamb ién falta de neurot rans mi sores imp or tan tes(de fi ciencia de produ c to te rminal ). Los afectado s pre sentan ungrave trastorno neurológico en etapas tempranas de la niñe z.m nif es tad o por hipotonía , in actividad y regre s ió n del de sa rr ollo, y no sólo se tratan co n restricción de feni lalanina e n la dicta.s ino también con cOlnplemento de la diet a con l a B I 4 , dopa y5 -h idroxitriptófano.

Feni laJanina

Transaminaci 6n

Fenilpiruvato

+Feni lacetato- - - - - . r - - - -

Fen ilc etonas acumu ladasen el plasma y la orinacuando [Fe ] > 1.2 mmollL

F ·1 l ' hldroxilasa Te n n r o s in

BH q BH2~-PTS red uctasa Tiros ina

r o s o p atGTPi l o id ~ s BH. qBH 2GTP'-------- 'Dihidropteri nareductasa

Triptófano

i P t ó f a h d r o X j t r i P t ó f a n oH4 qB H2

'-------- 'Dihidropteridinareduc tasa

FIGURA 2 -6 Metabo lismo normal y a norma l d e la fenilalanina. l a tet rahidrob iopte rina (BH. ) es un cofa c tor para la fenilalanin a hidro xilasa , tirosinah id roxilasa y tr ip táfano h id rox ilasa . En conse cuencia , los defecto s de la biosíntesis de BH. o s u metaboli smo se traducen en fra ca so de las tr esrea cciones de hidroxilación . La falta de hidroxilación de feni lala n ina tiene efectos feno t lpicos debido a acumu lac ión de sustrato , pero la falta dehidr ox ilació n de tirasina o de tr iptófano tiene e fectos fenotípi cos como res ultad o de deficiencia d e producto term inal. (6-P TS,6- piruvoiltetrahidrobiopterina sin t etasa ; q H2, quinonoide di h idrobio pt erina .)


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16 CAPÍ T ULO 2 Enfermedad genética

PrincipiosgenéticosLa fcnilcctonuriaes una de varias enfer medades mendelianasqu e tiene n una incidencia relativamente alta; otras son la fibrosis quística. distrofiamuscular de Du chcnne, neurofibromatos islipo 1 y anemia de células falciformes( 1 ).., ). Estas enfe rm edades no comparten una característica unica; algunas so n

recesivas, otras dominantes, autosómicas. ligadas a X. ya lgunasson fatales enetapas tempranas de la niliez, pero otras tienenmuy poco efectosobre la reproducción (y la tran smisión de genes l1lutantes hacia generaciones subsiguientes). En realidad. laincidenciade una cnf( rmedad mendeliana está determinada porun equilibrio de factores. en tre ellos el índice al cua l ocurrennuevasmutaciones y la probabilidad de que un individuo de unou otro sexo qu e porta una muta ción la tran smita a su de scendencia. Estaúltima característica - la probabilidad, comparadaco n la poblacióngeneral, de transmitir los genes propio s hacialageneració n siguienL se denomina aptitud . La apti tud reducida que se observa en muchas enfermeda des genét iGlS, como ladistrofia muscu lar de Duchennc o la neurofibromato sis tipo 1

se equilibra con un índice de mutacione s nu evas aprec iable.demodo que la incidencia de la enfer medad permanece constanteen generacionessucesivas.

Paraenferm edades rccesivas,C0l110 la fenilcetonuria o la anemia de células falciform es (o enferm edades recesivas ligadas aX.como la distrofiamu scular de Duchen ne), otro factor que puedeinfluir sobre lil incidenciade la enfermedad es el hecho de si losportadores heterocigotos cxperimentan una ventaja o desventajaselectiva en comparación con pacientesno muta ntes homocigo-tos. Porejemplo, la incidencia relativa mente alta de anem ia decelulas falciformesen sujetosde ascendenciaen Áfricaoccidental se debe en parte a la ventaja hcterocigótica , que co nfiere resistencinal paludismo . Debidoa qu e los efec tos perjudicia les dela ho mocigosidad para el alelo de la hemoglob ina R fa lc iformeHBB S) se equilibra n por los efectos benéficosde la heterocigo

sidad , la frecuenciageneraldel aleloH SS ha aumentado con eltiempo en poblaciones donde el paludismo es endémico.

Un facLor final que puede contribuir a la incidencia alta deuna enfermed ad mendelia na es la deri va genética , que se refiere a la nucluación de las frecuencias de gen debido a muestreoaleatorio en muchas generaciones. La nuctuación es mayor enpob laciones muy pequeñas. Un fe nómeno relacionado es el efecto de fundad or . que sucedecua ndo una poblaciónfundada porun pequeño número de ancestros tiene, por aza r, una frecuencia alta de una muta ción perjud ic ial. Un efecto de fundador y

la derivagenét ica pueden operar juntos para prod ucir cambiosgrandes de la incidencia de enferm edades mendeliana s. especialmente en poblaciones pequeñas fundadas por un pequeñom'lmero de anct'stros.

En el caso de la fenilcc..'tonuria, la aptitud de los afectado s hasido hasta hace pocomuy baja y las mutaciones nuevasson enextremo raras;no obstante, estudiosge néticos de población proporcionan evidenciatanto para un efecto de fundad or como paraventaja heterocigótica.

La fenilcetonuriatambi én es representa tiva de una clase deenfermedades mendeliana s para las cua les seestán haciendo esfuerzos por crear terapiagénica, como hemofilia ydeficienciade OrIl iti na tra nscarbam ilasa. Unprofundo entend irn iento de la

fisiopatologíade estasenfermedades es un prerrequisito impor -

tante para la creaciónde tratamientos. Cada una de estas enfermedade s se produce por pérdida de función para un a enz imaexpresada de man era específicaen el hígado;en consecuenc ia,los intentos por suministrar un gen norma l a los sujetosafect.adosse han enfocado en estrategias para expresar el gen en hepatacitos. Sin embargo , co mo ocurre para la hiperfellilalaninemiabenig na, los individuo s con actividad enzimática muy baja so nnormales en clínica y. por ende. podría logra rse terap ia génicaexitosa al expresar el gen blanco en só lo una pequeña proporciónde células hepá ticas.

PUNTODE CONTROL

7 uáles so n los defectos primariosen la fenilcetonuria?8. ¿Por qué la modificaciónde la dieta es un tratamien to me-

nos que sa tisfac torio de es ta enf ermeda d?9. Expliquecó mo las estrategias de dietoterapia para errores

co ngéni t os del metabolismo dependen de si la fisiopa-tología incluye ac umulación de sust rato o deficiencia deproductoterminal.

10 Expliqueel fenómeno de fenilcetonuria materna.

SíNDROME DE RETRASOMENTALRELACIONADO CON X FRÁGIL

Este síndrom e or igina una combina ción de características fenotípicasque afectan elSNC,los testículosyel esqueleto del cráneo.Estas carac terísticas sereconocieron como una entidad clínicaseparada hace más de 50 años. Durante el decenio de 1970 secreó un anális is de labo ratorio para el síndrome,cuando se reconoció que la mayoríade los afectadosmuestra una anormalidad citogenéticadel cromosoma X: fracasode la región entre lasbandas Xq27yXq28para condensarse en metafase. En lu gar deeso, esta regiónaparece en el microsco pio como una co nstriccióndelgadaque queda sujeta arotu ra durante la preparación , lo queexplica la designación X frágil . Los avances en el tra nscur sodel decenio pasado han ayudado a exp licar tanto la prt'sencia delsitio frágil C l110 el modelo si ngular de herencia mostrado porel síndrome. En algunos aspectos, el sínd rome de retraso menta lrelacionadocon X frágil essimilar a otras enfermedades geneticas causada s por mutacion es ligadas aX: los varon es afectados

tienenafecciónmás grave qu e las mujeresy la enferm edad nunca se transm ite de padre a hijo. Empe ro, el sí ndrome rompe lasreglas de la tran smisión mende liana por cuan to al menos 20%de los varonesportado res no manifiesta signos del mismo. Lashijas de estos varones no penetrante s pero tr ansmisores sonno penetrante s pero producen descendencia afectada, varones ymujeres, con frecuenciacercana a las expectativas mendelianas(rlg.' . Aproximadame nte una tercera parte de las portado-ras (aquellas con un cromosoma X no rm al )' uno anor ma l)mues tra rt lraso me ntal impor tant e. Estascaracterísticaspococomunes de lsíndrome se explicaroncuando la región subcromo-só mica que abarca el sitio frágil se aislóy semo stró que contieneun segmento en el cual la secuencia de triplele CGG se repet íamuchas veces:(CGG)n.El número de repeticionesde tripleteses


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CA PiTULO 2 Enrermedad ge nética 17

•

3 4

• 5 %

2 3 4

•

IV 3

F IGUR 2 · 7 Probabilidad de síndrome de ret ra so mental re laci o n ado con X frágil en un á rb o l genealógico artific ial. Los porcentajes mostradosindican la prob ab ilidad de manifestación clínica de acuerdo con la posición en e l ár bol genealógico. Dado que los indivi duo s que portan e l cromosoma Xano rmal tienen 50% de probabilidad de transmiti rlo a su descendencia, la penetrancia es del doble de 105 valores mostrados. la penetranciaa um enta co n cada generació n sucesiva debido a la expansión progresiva de un elemento de re petici ón d e triplete (vease el text o). La expansióndepe nde de la h ere ncia materna del a lelo anormal; de esta manera, las h ijas de varones transmisores normales (indicad os con una Ten -4) so n nop e netrantes. Las mujere s portadoras obligadas se indican con un punto cent ral. IRedibujada , con aUlorlzación, de Nussb aum RL.Ledbelter OH. Fragile Xsyndrome:a uniqu e mutalion in man oAnnu Rev Genel. 1986;20: 109.

Xq27.3•

==========FMR-1 I

... (CGG) ATG ... ... TGA•

Genotipo Is la CpG ... (CGG) . mRNA de FMR-1

No mutante(X activo)

No metilada n = 30 ± 25 Expresado

No mutante Meti la da n = 30 ± 25 No expresado(X inactivo)

Premutación No metilada 55 :5 n :5 200 Expresado

Mutación Metilada n 200 No expresadocompleta

IGUR 2 -8 Genética molecu la r del síndrome d e rerraso mentalre lacionado con X frágil. E s itio frágil citogenético en Xq27.3 estáloc alizado cerca de una región de DNA pequeña qu e cont iene una islaCpG (véase el texto ) y el gen FMR1 Dentro de la región no t radu cida5 del gen FMR1 se halla un segmento inestable de ONA 5'-(CGGl n- 3'repetitivo. El cuadro muestra el es t ado d e meti lación de la is la CpG , eltamaño de la repetición de triplete s y si el mRNA que co difica para FMRlse expresa dependiendo del genotipo d e l cromosoma X. Nótese queel cromosoma X inactivo en mujeres no mutantes tiene una isla CpGmetilada y no exp resa el mRNA que codifica para FMR1. El estadode metilación y exp resión de FMR1 en ale las de premutac ión y de mutación com pleta se aplican a varones y a l cromosoma X activo de mujere s.Los a le los de premutación y de mutación completa en el c rom osoma Xinactivo de mujeres muestran merilación de la isla CpG y no expresan e l

mANA que codifica para FMRl.

mu y polimórfico, pero en cir cunstancias norma les es de m enosde 60. Un tamaño de r epe t ició n en t re 60 y 200 no produce unfenotipo clínico o un sitio frágil c itog enético. pero es ines table yes tá sujeto a am plifi cac ión adicional, lo que lle va a ca ra cterísti -cas típicas de l sín drome f i g ~. 2 H y 2·9 )

Manifestaciones clínicasEl síndrome d e retr aso mental relacionado co n X frá gil por lo ge -neral se recono ce e n niño s del sexo ma sc ulino afec tados debidoa r et raso manifiesto del desarrollo hacia lo s uno a do s años deedad, hip erextensibili dad de las articulaciones pequclias. hipo -tonía leve) un antecedente fam iliar de retraso mental en varonesem pa r en tados con la m ad re. La s mujeres afectadas regularmentetienen retraso mental leve o sólo probl emas suti le s de la capaci -dad visual y esp aci al. y la enfermedad puede no ser ev iden te o no

diagnosticar se sin o hasta qu e se sospec ha despu és de ide n t ifica-ción de un pariente varó n afectado. A finales de la niñ ez o princi -pios de l a ado lescencia los varones afectados empiezan a most rartestícu los grandes y una facies típica , que compre nd e rasgo s unpo co toscos. pabellones au r iculares grandes, frente y mandíbu laprominente s, cara larga) macrocefalia relativa (cons ider ada enrelación co n l a esta tura ). El síndrome es en extre mo frecuente yaf ec la a al rededor de 1:1 500 a 1 000 varones. La mayoría de losvarones afectados son hijo s de Illu je res afectadas o que portan lapremutación . y no ha y casos bien reconoci do s de premutacionesn uevas en varones O mujeres.

La heren c ia del s índrome muestra varias carac terísticas pococomunes y a menudo se desc ribe en término s de cifras de rie s-

go empírico Iig. 2 l. En particular la probabilidad de que un


16/28

18 CA PITULO 2 Enfermedad genética

Varones transmi sores

Premutac ión(padre)

IEsp e rmatogénesis

tPremutación

(todas las hijas),, , , ,

Mujeres portadoras

Premu tación Mutación co mpleta(madre) (ma dre)

g { n i ~ g {nPremutación Mutación completa

expandida (hijo o hija)(hijo o hi ja) _ ......... I

' 4- I......... (Hijas),--3----- '=------,*

Fenotipono m uta nt e

FIGUR 2 -9 Transmis ión y amp lificación de la repe t ición de trip letesde retraso mental re lacionado con X frágil. Las flechas grue sas mue stra nexpansión d e la rep et ición de triplet es, que se cree ocu rren de modoposcigó t ico luego de que la premu lació n o la mutación comp le t a setransmite por medio de la línea germina l femenina , Las flechas punt eadas repre sentan las posibles consecuencias fenotíp icas. l as hijas con lamutac ión comp le ta pueden no exp re sa r el fenot ipo de retra so mentalrelac io nado con X frágil. d e pendiendo de la proporción d e célu las en lascua les e l a le lo mutante se e n cuent ra en el cromosoma X inact ivo.IRedib uJada de Tarletan JC, Sau l RA. Molecular genetk advan ces in fragile X sy ndr omeJ Pediat r. 1993: 122 :169.)

individuo q ue po r ta un cromoso m a a no rmal ma n irleste característ icas clínicas depende del núme ro d e gene racio nes a través de la s cuale s e l cromosoma ano rm a l se ha t ran smit ido) elsexo del progenitor que lo t ransmite. Por ejemplo, los varo nestransmisores no penetrantes tienden a encontrarse en la mismahe rmand ad e ntre sí y con mujere s portadoras no penetrante s.Esto se reneja en co nce ntr aciones de r iesgo bajas pa ra herm a nos)' herman as de varo nes trans nlisores: 9 )' 5 , respec ti vamen te,

en comparación co n 40 y 16 pa ra sus n ietos } n ietas mat e rn os.Esta última observación, en la cual la penetra ncia o expres ividad(o ambas) de una enfermedad genética parece incrementar se engene ra cio nes suces ivas, a veces se llama de mod o m ás ge nera la nticip ac ió n ge n ética .

La anticipación genética en el sí ndrom e de ret raso men tal relac iona do con X frági l se o r ig in a por expans ión progresiva de larepetición de triple tes. Ocurre un fe nómeno si milar en variostras torno s neu rodegenc rat ivos, co mo la en fe rm eda d de Huntin g tan y 1 \ atax ia espinoce rebe losa (es decir , los n ietos tienenafecc ión más grave que los abuelos) . Los tra storno s neurod egenerativos se o r ig in an po r producc ión de proteína s anormales ;el ret raso mental re lacionado co n X frágil depende de falta de

producción de una proteína normal. Si bien los me ca ni smos bioq uím icos son diferentes , las cau sas mol ec ular es su byacen tes deanticipación genética SOI1 idéntica s. e inclu ye n expa nsión progres iva de una repetición de trip letes ines table.

Ade nH s de ex pa nsió n de repet ic ión de lrip lctes, la an ticipaci6 n genét ica puede produci rse por sesgo de averiguaci ó n , quese orig in a cuando una enfermedad Icve o expresada d e man eravariable es diagnos ticada por vez primera en nietos de un á rbo) gent·a)ógico de tres generaciones; se reconoce entonces confacilidad en h er manos de )os nieto s que están dispo n ibles paraexa m en y práctica de p ru ebas. En contras te co n la antic ipac iónge nética causa da po r expa n sión e un a repetic ión de tr ipletes,la anticipac ión caus ad a por sesgo de averiguación perjudica lapenetrancia p rente má s que la real.

FisiopatologíaLa amp li ficación d e la repe tición (CGG) n en el si tio fraXq27.3afecta tan to la metilación como la expres ión del ge n FMR J Estegen yel DNA ine stable de l cual depend e la expans ión se aislaronco n ba se en su proximidad al sitio frágil citogen é tico en Xq27.3 .

\lIR J co difica para una proteína d e unión a RNA q ue regu la lat raducción de moléc ul as de m RNA que port an u na sec uenciacaracterís tica en la cual cua tro residuos guanina pueden for marenlaces intramolecul ares. una llamada es tructura de cuarteto G.

La repet ic ión (CGG)n está localizada cn )a regi6n no traducida 5' del gen I M / U ( , , J Este seg mento es de longitu d muyvariable; el núme ro de repeticiones, n, es igua l a aproximadam ente 30 ± 25 en s ujetos qu e no están afec tado s por

Documents

Enfermedad Genética. Gregory Barsh, Md, Phd. Aspectos Fisiopatológicos Singulares b e Las Enfermedades Genéticas -------