Aspectos fisiopatológicos de la Pancreatitis Aguda.

¿Tienen implicancia en la Terapéutica?

Dr Miguel Chávez Rossell

Médico Gastroenterólogo

Hospital Arzobispo Loayza

• Fundamentos

1. Hiperamilasemia

2. Activación intraacinar de las enzimas

digestivas

3. Acumulación de grandes vacuolas en la

celula acinar

4. Muerte celular por apoptosis y necrosis

5. Hipoperfusion pancreatica y sistemica

6. Induccion de mediadores

proinflamatorios

• Disfunción mitocondrial

• Alteraciones en el metabolismo del Calcio

• Disfuncion lisosomal

• Vacuolizacion de la celula acinar

• Apoptosis y necrosis

• Autofagia: subtipo de apoptosis

Pancreatitis Biliar• Obstrucción transitoria

del conducto pancreático

• Impide la exocitosisllevando a la colocalización del zimógeno y los gránulos lisosomales dentro de vacuolas condensadas en las células acinares.

• Enzimas lisosomales(Ejm. Catepsina B) activan el tripsinogeno en tripsina.

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Pancreatitis Aguda: Enfermedad por disfunción lisosomal?

La activacion de enzimas digestivas lleva a la liberacion de los Mediadores Inflamatorios. Cuando la reaccion es

Severa, se dañan organos como el pancreas, pulmon, riñones y eventualmente la muerte. La severidad esta

determinada por una interrelacion de estos Mediadores Pro y Anti inflamatorios. El tiempo entre el inicio de los

sintomas y el desarrollo de disfuncion organica a distancia provee una ideal ventana terapeutica.

Bathia Madhav. Acute Pancreatitis as a Model of SIRS. Front in Bioscience. 2009; 14:2042-2050

Activacion de las enzimas e inhibicion de la secrecion son necesarias para iniciar la

enfermedad

Enzimas activadas

y secretadas

Enzimas activadas

Y no secretadas

Secreción Pancreatica.En condiciones fisiologicas, los grnulos de zimogeno estan concentrados en el polo apical por donde ocurre la secrecion normal. La secrecion en la region basolateral esta inhibida. En la pancreatitis aguda, la secrecion apical es inhibida, los granulos de zimogeno se redistribuyen , y la exocytosis por la membrana basolateral ya no es mas inhibida. La disrupcion de las uniones intercelulares permite el flujo hacia el intersticio.

Gaisano H & Gorelick F. New Insights Into The Mechanism of PancreatitisGastroenterology 2009; 136:2040-2044

Adaptado de: Thrower E, Gorelick F, Husain S. Molecular and Cellular Mechanism of Pancreatic Injury. Current Opin Gastroenterol 2010;26:484-489

CAUSAS Y/O FACTORES SENSIBILIZADORES- Alcohol - Acidos Biliares- Hipertrigliceridemia - Fact Genéticos- Alteración pH Intracel y/o extracelular

RESPUESTA CELULAR A LA

INJURIA-Activacionzimogenos

-Ca2+ Intracelular-Inflamación

-Necrosis

MECANISMOS PROTECTORES DE LA INJURIA-Inhibidores de

la tripsina-Apoptosis-Autofagia-Fármacos

Una comparación de modelos que representa el rol de la tripsina en la Pancreatitis Aguda. En el original “paradigma de la Tripsina” ,la activación de la tripsina era el Mecanismo clave 1 sobre el cualeran seguidos todos los aspectos de la Pancreatitis

En el nuevo “Paradigma multifacetico”, la actividad de la tripsina es uno de los variosMecanismos interrelacionados que simultaneamente se activan cuando se dañanLas celulas acinares.Con el modelo de múltiples facetas, diferentes mecanismos pueden ser mas afectadosPor factores causales específicos y, por tanto, puede explicar las diferencias observadasEn las pancreatitis iniciadas por diferentes etiologias

Efectos del Ph bajo

• La activacion del zimogeno en la cel acinarparece requerir un compartimiento de pH bajo

• Una carga acida aguda puede sensibilizar al pancreas al desarrollo de AP.

• El roh no causa solo AP pero si sensibiliza al acini a otros factores injuriosos

Algunas condiciones clinicas exponen al pancreas a una carga acida aguda

• Cetoacidosis DM, la extension de la acidosis es el mayor factor de riesgo para aquellos que desarrollaran PA

• PA post PCRE, el contraste usado es moderadamente acido. Así, en ratas, se alivio la PA cuando se tampono el contraste a un pH mas neutral.

• ¿estimulación de los canales Ph-sensibles?

• El páncreas puede ser particularmente susceptible a la acidosis regional o sistemica.

La administracion aguda de etanol, dramaticamentedisminuye el ph pancreatico. Al disminuir SU flujo sanguineo y puede alcanzar valores de ph menores de 7.

En las fases precoces de la PA es observado el vasoespasmo arterial y estaria anticipando la posterior disminucion del ph glandular.

• Estudios en acinis y en ratas sugieren que una carga acida aguda puede reducir el umbral para desarrollar PA y empeorar la enfermedad.

• Ademas, estos efectos de la carga acida pueden ser mucho mas amplios. Así, estos efectos incluyen:

1. Los nervios tienen canales sensibles al ph, muchos ligados a la respuesta del dolor y la liberacion de mediadores inflamatorios como la sustancia P.

2. Afectar la activacion de las cel inflamatorias y la elaboracion de mediadores inflamatorios tales como TNF, NO y IL-6.

3. Afectar la permeabilidad paracelular en las celulas epiteliales

Una carga acida aguda puede afectar muchasrespuestas en la Pancreatitis Aguda

Estudios de carga acida tienen relevancia directa con el Tratamiento

• Agresiva expansion de volumen es piedra angular en tto. De PA.

• En adicion a reducir la hipoxia tisular y la generacion de los free radicals, la expansion de volumen tiene otro efecto benefico: Elevar el pH pancreatico.

• Sin embargo, la solucion optima para la expansion de volumen no ha sido establecida

• El pH de la solucion salina normal esta usualmente debajo de 6 y provee una significativa carga acida

La exocitosis acidifica la superficie apicalde la celula acinar

• La CCK o su análogo la Ceruleina, a concentraciones fisiológicas, se liga a los receptores CCK1 de las cél. acinarese inicia una serie de eventos que incrementan los niveles de CA2+ citosolico.. Asi como los granulos se fusionan con la membrana plasmática, ellos también se fusionan unos a otros. Los contenidos de los granulos de zimógeno son ACIDOS; por tanto, cuando ocurre la exocitosis, declina el pH de la superficie luminal de la cel. acinar. Este pH bajo activa el PMCA el cual intercambia los iones Ca2+ intracelular por los iones H+ extracelulares, por lo tanto, disminuyendo la concentración del Ca+ intracelular. Esta restauración de los niveles basales del calcio, reduce el estimulo de la secreción enzimática.

La exocitosis acidificala superficie apicalde la celula acinar

• Concentraciones suprafisiologicas de ceruleinaligan tanto los receptores CCK1 de alta y baja afinidad.

• La activación de los receptores CCK1 de baja afinidad producen altos niveles de Ca2+ intracelular, perdiéndose las oscilaciones fisiológicas del Ca2+ celular. Al parecer, esto causa una breve ráfaga de secreción de zimógeno incrementando la acidificación del lumen acinar. Las altas y generalizadas concentraciones de iones H+ altera las uniones estrechas entre las células acinares, llevando al daño celular.

Contribución de la acidificación extracelular en la pancreatitis aguda

• Los granulos de zimógeno tienen un pH bajo, el cual provee un medio ambiente ideal para la activación del tripsinogeno. Una carga acida extracelular de cualquier causa puede dañar las uniones intercelulares e incrementar la permeabilidad paracelular.

• La falta de un tratamiento farmacologicoefectivo refleja nuestro limitado conocimiento de los mecanismos patogenicos iniciales involucrados en el SIRS y nuestra moderada a pobre capacidad de predecir la severidad de la enfermedad a la admisión.

• La piedra angular en el tratamiento de apoyo de la PA es la precoz reposición de líquidos

Porque es tan importante una precoz resucitacion de fluidos en PA ?

• MICROCIRCULACION PANCREATICA: Rol crucial en modular la severidad de la PA

• Citokinas proinflamatorias y factores vasoactivos son reclutados localmente

vasoconstricccionEstasis

capilar

Disminucion de la

Saturacion de

oxigeno

Isquemia

progresiva

PERMEABILIDAD VASCULAR INCREMENTADA

EDEMA DE LA GLANDULA

PANCREATITIS EDEMATOSA O INTERSTICIAL

CAMBIOS MICROCIRCULATORIOS

Citokinas proinflamatorias

Permeablidad Capilar Incrementada

Extravasación

Deplecion de volumen intravascular

Hipoperfusion

Microcirculación pancreática disminuida

Microtrombos

• Aumenta Isquemia pancreatica• Aumenta Grado de Necrosis P

• Incrementa el SIRS y laFalla Orgánica Múltiple

Agresiva resucitacion de fluidos precoz

1. Puede corregir la hipovolemia causada por el tercer espacio.

2. Mejorar la perfusion pancreatica

3. Preservar la microcirculacion pancreatica en las fases tempranas de la PA

• ¿Cual es la frecuencia optima, volumen y la duracion de la resucitacion de fluidos?

• ¿Cuan frecuentemente ocurren las complicaciones secundarias a la resucitacionde fluidos?

• ¿Que tipo de solucion EV mejora los resultados?

• ¿Cual marcador clinico debe guiar la resucitacion?

• Lactato de Ringer Vs Suero Salino normal

• Se evaluo la inflamacion sistemica precoz

• 4.3 vs 4.6 Litros en primeras 24 horas

• Pacientes con Lactato de Ringer tuvieron menores niveles de PCR

• Lactato de Ringer puede ofrecer una mejoriaen la homeostasis de pH y balance electrolitos comparado con sol. Salina

• Estudio pequeño 40 pacientes

Manejo según Dr. Wu• Examenes de laboratorio y 2 o mas SIRS

• TRIAJE adecuado

• 1 a 2 Litros de cristaloides, pref Lactato Ringeraprox 20 mlxKg wide open in ER

• Seguido de 150 a 300ccxhora, aprox 3 mlxkgxhora las primeras 24 horas

• Resucitacion mas vigorosa si Hto mayor 44%, BUN mayor 20 o alto SIRS en ausencia de enf CV, Renal o Pulmonar

• Tasa de mantenimiento 2mlxKgxHora si responden a la rehidratacion y de 3mlxkgxhora si son refractarios a la resucitacion inicial de fluidos

Post ERCP

• Moderado a alto riesgo de PA

• Stent pancreaticoprofilactico

• Infusion de 1 a 2 litros wide open al final del procedimiento en el area de recuperacion

INFLAMACION

INTRAPANCREATICA

INFLAMACION

EXTRAPANCREATICA

SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA

DISFUNCION ORGANICA MULTIPLE

NECROSIS PANCREATICA

• Los Inhibidores de Bomba de Protones han sido encontrados de tener propiedades anti oxidantes y efectos directos sobre los neutrofilos, monocitos y celulas epiteliales y endoteliales que pueden prevenir la inflamación.

• Estos efectos antiinflamatorios de los IBPspueden influenciar en una variedad de enfermedades inflamatorias.

• La activación de los leucocitos es un PASO CLAVE en la enfermedad:

1. adherencia vascular con un deterioro de la microcirculación

2. Degranulación de numerosas sustancias reactivas entre las cuales las especies oxidativas juegan un rol importante debido a su toxicidad directa y sus efectos cataliticos

• El Pantoprazol tendría un efecto

antibacteriano adicional que podría

ser benefico en la inhibicion de la traslocaciónbacteriana en la PA severa

• Efectos directos de los IBPs sobre las condiciones : Inhibicion de la migración leucocitos, y una interferencia con la liberación de interleukinas

• Fuerte efecto inhibitorio

sobre la IL-8

• Ha demostrado ser un barrendero de los radicales hidroxilo, lo cual explica sus efectos antioxidantes y citoprotectores, atenuando el curso de la PA experimental

• Expresión reducida de los mediadores inflamatorios y las proteínas de adhesión.

• Conclusión: las activaciones de las plaquetas y los leucocitos en la patogenesis de PA estanreducidos despues de la administración de Pantoprazol