Enfermedad de ParkinsonSíntomas motores y tratamiento

tempranoDra. Mayela Rodríguez Violante.

Enfermedad Neurodegenerativa

Crónica

Multisistémica

¿Qué es la Enfermedad de Parkinson?

• Dependiendo de la edad de inicio puedeclasificarse en:

• Inicio juvenil: antes de los 20 años

• Inicio temprano: antes de los 50 años (40-45a)

• Inicio tardío: posterior a los 50 años (40-45a)

Tolosa E, Wenning G, W. P. The diagnosis of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2006;5:75-86.

Subtipos vs. Etapas

Nutt J. Mov Disord 2016.

Thenganatt MA. JAMA Neurol 2016.

§ Signo más significativo de la EP, inicia asimétricamente en el 75%

§ Frecuentemente descrita por el paciente como debilidad de una pierna o brazo, pero no se corrobora a la exploración

§ La amplitud se afecta desproporcionadamente más que la velocidad

§ Hipomimia

§ Movimientos orofaciales voluntarios: Menor amplitud y velocidad

§ Parpadeo voluntario: Amplitud y velocidad adecuados, alteración en el cambio de fase

§ Poder muscular (fuerza x velocidad)

§ ↓ en pesos ligeros: debilidad + bradicinesia

§ ↓ con cargas mayores: debilidad

Gebhardt A. Poor dopaminergic response of impairde dexterity in Parkinson’s disease: Bradikinesia or limb kinetic apraxia? Mov Disord. 2008; 23(12): 1701-6Allen, NE. Bradikinesia, muscle weakness and reduced muscle power in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009; 24(9): 1344-51

Bologna, M. Facial bradykinesia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84(6): 681-5

Bradicinesia

Broderick, MP. Hypometria and bradikinesia during drawing movements in individuals with Parkinson’s disease. Exp Brain Res. 2009; 197(3): 223-33

§ Dificultad para iniciar los movimientos voluntarios

§ Dificultad para efectuar actos motores simultáneos y repetidos

§ Lentitud de los movimientos

§ Micrografia§ Menor amplitud, menor aceleración§ Peso de la pluma

FisiopatologíaBradicinesia

§ Oscilación exagerada de descarga de STN en rango de 11-30 Hz§ Supresión con Tx dopaminérgico§ Falla de las eferencias de ganglios basales para reforzar los

mecanismos corticales que preparan y ejecutan comandos de movimiento

§ Hiperactividad de STN y Gpi

§ Tiempo de reacción (vs tiempo de movimiento): interacción entre el procesamiento cognitivo y la respuesta motora. La afección es mayor en el tiempo de reacción electivo (retraso central)§ Medida del tiempo que se tarda en seleccionar el programa

motor§ Mínima mejoría del tiempo de reacción con Tx

dopaminérgico

Weinberger, M. Pathological subthalamic nucleus oscillations in PD: can they be the cause of bradykinesia and akinesia? Exp Neurol. 2009; 219(1): 58-61

Temblor

§ Movimiento involuntario oscilatorio y rítmico de uno o varios grupos musculares. Se asocia con una contracción alternante de pares de músculos antagonistas

§ Signo más característico y distintivos de la EP, aunque 20-30% presentan poco o nada de temblor

§ Desarrollo progresivo y asimétrico

Temblor

§ Inicialmente una de las 4 extremidades u otros segmentos corporales (mandíbula, lengua, mentón) con extensión progresiva, conservando asimetría.

§ El temblor cefálico es raro en EP, a diferencia del temblor esencial

§ El temblor clásico de la EP es el temblor de reposo en una extremidad, comúnmente en una mano, que desaparece con el movimiento voluntario. Tiene una frecuencia de 3-6 Hz

§ Movimientos de prono-supinación del antebrazo, flexo-extensión del carpo y en los dedos el de cuentamonedas

Temblor

§ Se exacerba con la marcha y el estrés, disminuye con la tranquilidad y cesa con el sueño y movimientos voluntarios

§ El temblor postural es de menor amplitud aunque con frecuencia más alta (4-8 Hz)

§ El temblor de acción en la EP es muy raro

§ EMG

§ Brotes de activación alternantes de agonistas-antagonistas 4-6 Hz

§ Etapas iniciales hasta 9 Hz

§ Combinación de estructuras

§ Vía dopaminérgica nigroestriatal

§ Vía cerebelo-talámica y cerebelo-rubral

§ Tractos rubrales descendentes?

Donaldson I, et al. Marsden’s book of movement disorders. 1rst ed. Oxford University Press. 2012. New York

§ Tareas de atención§ Maniobra de Froment > atención verbal o auditiva

§ Ipsilateral = contralateral

§ A mayor amplitud y mayor velocidad de la movilización pasiva, mayor rigidez§ Correlación con índice de estiramiento muscular

por EMG

§ Dolor§ Hombro doloroso: manifestación inicial frecuente

§ Más frecuente: desgarro del supraespinoso

§ Predictores: Mayor UPDRS, rigidez y temblor

Mendonsa, DA. Task of atttention augment rigidity in mild Parkinson disease. Can J Neurol Sci. 2008; 35(4): 501-5

Hong M. Enhancement of rigidity in Parkinson’s disease with activation. Mov Disord. 2007; 22(8): 1164-8

Rigidez

Yucel, A. Magnetic resonance imaging findings of shoulders in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2010; 25(15): 2524-30

Pérdida de reflejos

posturales

§ Caídas:§ Global en 6 meses: 48% 1, 24% >1§ PIDG-PD 57.9%§ TP-PD 23.8%§ Mayor número de caídas en PIDG

§ Predictores:§ Postura axial anormal§ Congelamiento de marcha§ Deterioro cognitivo§ Inestabilidad postural§ Disautonomías (ortostatismo)§ Inicio simétrico

§ Género femenino§ Temor a las caídas

Kerr, GK. Predictors of future falls in Parkinson disease. Neurology. 2010; 75(2): 116-24

Rudizikska, M. Falls in different types of Parkinson’s disease. Neurol Neurochir Pol. 2007; 41(5): 395-403Kerr, GK. Predictors of future falls in Parkinson disease. Neurology. 2010; 75(2): 116-24

Mak, MK. Fear of falling is independently associated with recurrent falls in patients with Parkinson’s disease: a 1-year prospective study. J Neurol. 2009; 256(10): 1689-95

§ Promedio de tiempo del inicio de síntomas a primera caída

§ PSP 16.8 meses

§ MSA 42 meses

§ Demencia Lewy 54 meses

§ Parkinsonismo vascular 40.8 meses

§ EP108 meses

Fisiopatología: locomoción

§ Movimientos alternantes estereotipados de MPs + ajustes posturales

§ Generadores en médula y tallo (gato); STN?

§ Corteza, propiocepción, cerebelo, visión

§ Balanceo (oscilación)

Donaldson I, et al. Marsden’s book of movement disorders. 1rst ed. Oxford University Press. 2012. New York

Intervenciones preventivas o terapéuticas enfocadas a aquellos que beneficiaránEvitar efectos adversos en

aquellos sin beneficio

Personalizar tratamiento a lascaracterísticas individuales de cada

paciente

Clasificar individuos en sub-poblaciones que difieren en:-susceptibilidad a una enfermedad

-biología y/o pronóstico de enfermedades-respuesta al tratamiento

National Research Council 2011

Concepto de Medicina de Precisión

Cortesía Dr. Daniel Martínez Ramírez

Joyner MJ. Prog Cardiovasc Dis 2016.

Biomarcador, Medidas preventivas, etc.

Traditional vs. Precision

Estimulación pulsátil

Cortesía: Dra. Elisa Otero

¿Existen estrategias personalizadas de tratamiento para los diferentes

fenotipos de Parkinson?cada individuo con

Estimulación dopaminérgica

continua

La estimulación dopaminérgica continua no solo beneficia a los pacientes con enfermedad avanzada; en el caso de la enfermedad inicial es teóricamente posible que se retrase el inicio de las complicaciones motoras.

La estimulación dopaminérgica continua estabiliza las fluctuaciones motoras en la EP avanzada y posee un efecto antidiscinético.

1. Si los tratamientos son neuroprotectores o modificadores de la enfermedad, se les debe darprioridad. Actualmente, no existen.

2. Se debe motivar al paciente a permanecer activo y móvil. A tomar un rol activo en su propiotratamiento.

3. Objetivo a largo plazo – mantener al pacientefuncional e independiente el mayor tiempo posible.

4. Individualizar tratamiento. Hay que preguntar al paciente que le molesta, en qué lo podemos ayudar.

S. Fahn.

PrincipiosTerapéuticos

Parkinson’s Disease Progression

Volkmann J. CNS Spectrums. 2008;13(S7):8-10.

Early Parkinson’s disease Advanced Parkinson’s disease

Alternatives to oral levodopa therapy?

~5 years* 0 years 3 years 3–5 years 5–10 years 10–20+ years

Pre-clinical

Honeymoon period Wearing-off

Motor complications

ON–OFF dyskinesia Levodopa-

resistantsymptoms

Cognitive decline

*Refers to the possible duration of Parkinson’s disease before motor symptoms occur.

Medical treatment

Nutrition

Physicalexercise

Emotionalwell-being

Othertreatments

The 5 Basic Elements of PD Treatment

Early stage– Mild, non-disabling symptoms– Medications (if needed) control symptoms well– May last many years

Moderate (non-fluctuating)– Disabling symptoms– Not responding to first-line therapies– Levodopa usually added

Fluctuating control of symptoms– Progressive functional limitation despite therapy– Postural instability and gait disturbances

Disease Progression

Early Management of PDu Provide symptomatic reliefu Reduce functional disabilityu Reduce or delay long-term complications of drug

therapy• Motor fluctuations• Dyskinesia

u Slow disease progression: �neuroprotection�

• Symptomatic treatment• MAO inhibitors (MAO-I)• DA agonists • Levodopa

DA = dopamine.

Sx MotoresComplicaciones Motoras

Sx resistentes Sx No motoresFluctuaciones Motoras

Discinesias(corea-balismo-distonía, distribución, consciencia)

Fluctuciones No Motoras

(on y off)

Bradicinesia-En actividades diarias, movimientos y reaccioneslentas-En movimientos motoresfinos-Disminución del braceo-Micrografia-Disartria monótona e hipofónica-Hipomimia-Bradifrenia-Sx Gi-Kinesia paradójica

Temblor de reposo-4-6 Hz-Predominio distal enextremidades-En cuenta monedas-Labios, mentón, mandíbula-Postural, Kinetico-Reemergente

RigidezRueda dentadaHombro dolorosoDeformidadesposturales-Mano o Dedoestriatal-Flexión extrema cuello o tronco(camptocormia)-Sd Pisa-Distonia paroxísticadel pie inducida por exercisio

Congelamientos-Al caminar-Brazos y párpados(apraxia de apertura o cierre palpebral)

Otros-Reflejos primitivos-Signos de deshinibición cortical-Incapacidad para realizar múltiplestareas

Relacionadas al “Off”1. Deterioro de fin de dosis (predecible)-Leve-Profundo u “On”corto-Super “offs” (rebotede fin de dosis)-Acinesia matutina2. “Off” impredecible, súbito

Relacionadas al “On”1. Retraso del “On”2. Falla de dosis (no “On”)

Mixto1. On-offs2. Yo-yoing

Empeoramiento de síntomas1. Al inicio de dosis2. Nocturno(sundowning)

Dosis altasPico de dosisOnda cuadradaOcularesRespiratoriasMioclonías

Dosis bajasDistonía matutinadolorosaDistonía en “Off”durante el díaDifásicas (DID)Al final del día

OtrasDiscinesias inducidaspor injertoDiscinesias inducidaspor estimulación

Neuropsiquiátricos-depresión, ansiedad, irritabilidad, ataquesde pánico, apatía, fatiga, psicosis, dificultad para pensar/concentrarse

Autonómicos-sudoración excesiva, enrojecimiento facial, hipertermia, trastornos urinarios, estreñimiento, disfagia, salivación, disnea

Sensitivos-dolor, sensacionesdesagradables, acatisia

Complicacionesmotoras

Síntomas axiales-disartria, disfagia, inestabilidadpostural/caídas, marcha, congelamientos, festinación

Cognitivos-deterioro cognitivoleve, demencia

Neuropsiquiátricos-depresión, ansiedad, apatía, psicosis

Autonómicos-hipotensiónortostática, disfuncióneréctil

Gastrointestinales-salivación, disfagia, gastroparesis, estreñimiento, disinérgia defecatoria, crecimientobacteriano intestinal, infección por H. pylori,

Urogenitales-urgencia, frequencia, incontinecia

Trastornos del sueño-somnolencia diurna, TCSMOR, insomnio, movimientosperiódicos de las piernas

Otros-fatiga, dolor, disminución agudezavisual, sensibilidad al color y contraste, anosmia, ageusia, piernas inquietas

Cortesía Dr. Daniel Martínez Ramírez

Levodopa or DA Agonists?

• Possible long-term benefits associated with initial DA agonist treatment

— Reduced risk of motor complications

— Putative neuroprotective role

• Advantages of initial levodopa treatment

— More effective

— Less side effects

— Less expensive

• Levodopa toxicity

• Levodopa phobia

Kurlan R. Neurology. 2005;64:923-924.

Factors Affecting PD Management

• Symptoms and symptom severity• Occupational status and lifestyle• Age• Biomarkers• Non-motor symptoms• Cognitive, behavioral, and psychiatric status• Sleep disorders (RBD, sleep apnea)• Constipation

31El papel de la edad

§Diferente severidad al inicio

§Diferente progresión

§Diferente tolerancia a los medicamentos

§Diferente estado ocupacional y estilo de vida

32

33

PD With Old-Age Onset

• More rapid disease progression?• Less aggressive treatment?• Elderly age and comorbidities?

Diederich NJ et al. Arch Neurol. 2003;60:529-533.

• Milder disease at onset• Long-term treatment horizon• Increased risk of long-term complications• Increased patient responsibilities• Levodopa-sparing strategies

• MAO-B inhibitors (selegiline, rasagiline)• Dopamine-agonist monotherapy• Putative neuroprotective strategies

• Levodopa better tolerated and more effective in the short- and long-term (PD MED)

Initial PD Therapy: the Young Patient

u Shorter treatment horizon

• Lower risk of long-term complications

• Higher likelihood of comorbidities

• Levodopa: well tolerated, effective

• Use adjunctive medications cautiously

• Avoid sedating medications

Initial PD Therapy: the Elderly Patient

Estrategias Iniciales

Martinez-Ramirez D, Okun MS. Sci Ame Neuro 2016.

JAMA. 2017;318(9):791-792.

AD comoprimera línea

§ Potencial para permitir el control de los síntomas motores

§ Baja incidencia de complicaciones motoras

§ Retardan uso de levodopa y complicaciones asociadas

§ Perfil de seguridad favorable

§ Efecto sobre síntomas no motores

X

Randomized, controlled trial of rasagiline as anadd-on to dopamine agonists in Parkinson's disease.

Hauser et al Mov Disorders 2014

46

Overall ICD rates of 3 prolonged release/action dopamine agonists . (Pooled = IR + PR agonists.)ICD rates are significantly lower at observed point with RTG patch and PR parmipexole compared to ropinirole(pooled and XL)

Cortesía: Dra. Rodríguez-Oroz y Dr. Linazasoro

Ejercicio

§ Después de dos años de ejercicio de forma consistente.(2.5h por semana)

§ Menor empeoramiento HRQL y movilidad que los que no se ejercitan (p < 0.05).

§ Pacientes sin ejercicio empeoraron 1.37 puntos en PDQ-39 y 0.47 seg TUG por año.

§ El incremento del ejercicio por 30 min por semana estuvo asociado a menor disminución en HRQL (−0.16 puntos) y movilidad (−0.04 sec).

§ El beneficio del ejercicio en HRQL fue mayor en EP avanzada (−0.41 puntos) que en leve a moderada (−0.14 puntos; p < 0.02).

Take home messages

§ Early management of PD has to be tailored to the needs of the individual patient and his/her QoL impairment

§ Factors influencing the type and timing of management include:

§ Age

§ Short- and long-term expectations

§ Side-effect profile of available agents

§ NMS burden

§ Comorbidities (hypertension, diabetes, sleep apnea)

§ Key role of multidisciplinary approach