Endometrios en smärtsam kvinnosjukdom

Annica Rhodin MD PhD Överläkare Smärtcentrum och Beroendepsykiatrin Akademiska sjukhuset Uppsala -och Endometriosteamet Huddinge

Endometrios � Drabbar 5-10% av alla kvinnor �  Från menarche till menopaus ◦  Tonåringar och unga kvinnor

�  Endometrievävnad utanför uterus �  En kronisk östrogenberoende inflammatorisk

sjukdom ◦  Peritoneal ◦ Djup infiltrerande ◦  Endometriom ◦  Adenomyos

Inneliggande endometriospatienter från konsultverksamhet i Uppsala (Adriana Miclescu)

� 20 patienter (2013-2014) � 51 besök varav 29 uppföljningar ( 0- 7) –

lika mycket som brännskadade patienter på BRIVA

� 7 patienter har psykiatrisk eller neuropsykiatrisk diagnos (35%)

� 8 (40%) svår perioperativ problematik � Ålder –median 25 år (21-40)

Resultat av behandling enligt principen för akut smärta �  15 (75%) behandlas med opioider iv/po �  9 (45,0%) antidepressiva �  4 (20,0%) fått EDA

�  VAS differens före och efter behandlingen är inte statistisk signifikant (6,870 till 6,037)

� OBS! Andra smärtmekanismer hos dessa patienter som svarar dåligt på konventionella analgetika

SMÄRTMEKANISMER � NOCICEPTIV-vävnadsskada � NEUROPATISK-nervskada � PSYKOGEN-psykiatrisk sjukdom �  IDIOPATISK- ingen specifik smärtmekanism-sensitisering

� ` nociplastisk ´-störning i centrala smärtbansystem

Gynekologiska smärttillstånd mekanismer

�  DYSMENORRÉ- nociceptiv �  ENDOMETRIOS-blandsmärta �  VULVODYNI- blandsmärta �  POSTOPERATIVA/POSTTRAUMATISKA ◦  Ilioinguinalisneuralgi-neuropatisk

�  MUSKULÄRA ◦  spänningstillstånd-sexuell problematik

�  `REFERRED PAIN´´ från ländrygg, korsrygg �  CHRONIC PELVIC PAIN SYNDROME-

sensitisering, nociplastisk

Endometrios- klassiska symptom

� Dysmenorré � Dyspareuni �  Infertilitet

� Utvecklas från ett lokaliserat tillstånd till en kronisk komplex systemisk sjukdom

� Kroniskt smärtsyndrom

Kronisk bäckensmärta

� Biopsykosocialt tillstånd � Myofasciell smärta �  Sensitisering � Psykiatrisk samsjuklighet

� Multiprofessionell teambehandling och rehabilitering

�  Rhodin. A: Successful Treatment of Chronic Pelvic Pain. J Palliat Care Pharmacother 2013

Diagnostik

� Typisk anamnes � Gynekologisk undersökning med vaginalt

ultraljud � Laparoskopi med PAD � MR-vikigt med specialutbildad radiolog

Problempatienten � Funktionella buksmärtor, migrän,

fibromyalgi, bettdysfunktion � Multipla operationer � Beroendeproblem i familjen � Trasslig uppväxt � Relationsproblem, misshandel �  Storrökare � Riskkonsumtion av läkemedel � Psykiatrisk samsjuklighet

Grundläggande behandling

� Kombinerade p-piller utan uppehåll � Gestagen � GnRh- analoger � Hormonspiral � Aromatashämmare

� Kirurgi

Multimodala behandlingsstrategier

Ak#vfysioterapiochträning,medicinskyoga

Psykologiskterapi

Utbildningavpa#enten

TENS,akupunktur,

Op#malfarmakologiskbehandling

12

Multiprofessionell approach på Huddinge endometriosteam � Gynekolog, smärtläkare, psykiater,

beroendeläkare, sjuksköterskor, kurator, fysioterapeut, sexolog, barnsmärtteam

�  Psykoterapi-KBT �  Psykosocialt stöd � Rehab.perspektiv �  Fysioterapeut ◦  Akupunktur,TENS ◦  Biofeedback ◦  Medicinsk yoga ◦  Bäckenbottenbehandling

Smärtans objektiva och subjektiva dimensioner

Mångdimensionell narrativ analys � BAKGRUNDSFAKTORER � UTLÖSANDE ORSAK � SMÄRTANS KONSEKVENSER

� Smärtans existentiella och biopsykosociala faktorer

BAKGRUND

Genetisk variabilitet

miljöfaktorer

konstitution

stress

katastroftänkande

beroendeproblem

andra sjukdomar

social utsatthet

övergrepp

SKADA SMÄRTANS KONSEKVENS

sömnrubbning

inaktivitet

muskelspänning

depression

hormonrubbning

relationsproblem

Principer för analgetikabehandling

Paracetamol

NSAID

Svag opioid

Stark opioid

Lätt smärta

Måttlig smärta

Svår smärta

+ ev adjuvans

OPIOIDER

�  Svaga ◦  tramadol ◦  (dextroproxifen) ◦  Kodein

�  Starka

◦  Morfin 1:1 ◦  Ketobemidon 1:1 ◦  Oxikodon 2:1 ◦  Tapentadol 1:3 ◦  Fentanyl td 250:1 ◦  Metadon1:1 ◦  Buprenorfin td 200:1

BegränsningarsvagaopioiderTakeffektochberoenderisk

tramadol kodein

�  Racemat�  +variantenSSRI�  -variantenNRI

�  Opioideffektvariabel◦  BeroendepåmetabolitviaCYP2D6◦  Vanligtmedkrampervidöverdos◦  Vidsamsjuklighetvidfibromyalgi

�  OmvandlasEllmorfinavCYP2D6◦  10%lågakEvitet◦  2-5%högakEvitet

�  Beroendeutveckling�  ObsEpaEonvanligt

�  Vidsvårdysmenorre´ochvidägglossning

Adjuvant behandling � Amitryptilin/ mirtazapin/agomelatin ◦  vid sömnstörning

� Duloxetin/venlafaxin ◦  vid neuropatisk smärta

� Gabapentin/pregabalin ◦  vid neuropatisk smärta ◦ Vid generaliserad smärta ◦  krampsmärta i uterus/muskulatur Melatonin- nya studier visar effekt vid endometrios

Behandlingsalgoritm steg 1

� Lätt endometriossmärta ◦ COX-hämmare+paracetamol

� Måttlig endometriossmärta ◦  Paracetamol+COX-hämmare +TENS ◦  Intermittent tramadol/citodon/tapentadol vid

akuta/subakuta tillstånd ◦ Norspan® Tramadol retard vid kronisk form

�  Svår endometriossmärta �  Invalidiserande endometriossmärta

Behandlingsalgoritm –steg 2 �  Svår akut smärta ◦ Morfin/Oxikodon ◦  Inneliggande – PCA-morfin, epidural-Narop®

�  Svår kronisk smärta ◦  Tapentadol alt buprenorfin ◦ Morfin/oxikodon med takdos ±adjuvans ◦  Cave unga kvinnor < 30 år

�  Invalidiserande smärta och toleransutveckling ◦  Buprenorfin ◦ Metadon ◦  Adjuvans

BUPRENORFIN μ-agonist och κ-antagonist � NORSPAN—transdermalt ◦  5ug/h-40ug/h-måttlig stabil smärta

� TEMGESIC --sublingualt �  dygnsdos-0,2-1,2(2,4mg) �  vid kroniskt smärtsyndrom

� BUPRENORFIN-sublingualt ◦  2mg, 8 mg ◦  Dygnsdos 4-16mg ◦  vid svår smärta och opioidberoende

Tapentadol -Palexia® Depot svår kronisk smärta

n Ny klass – MOR-NRI �  Smärtlindrande effekt via två verkningsmekanismer i en

molekyl:

n  MOR: µ-opioid -receptor agonism

n  NRI: Noradrenalin återupptagshämning

n  Inga aktiva metaboliter

n  Gynnsam biverkningsprofil

n  Neuropatisk smärta

Theac#vemoleculeistapentadolHCL:

(-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenolHydrochloride

Source:Tzschentkeetal.JPET2007;323(1):265–276

METADON bredspektrum-analgetikum u-agonist-NMDA-blockad SNRI

◦  Vid iatrogent opioidberoende ◦  vid svårbehandlad

neuropatisk smärta ◦  vid toleransutveckling ◦  substitution vid

heroinmissbruk

◦  SPECIALISTKUNSKAP ◦  NOGGRANN

UPPFÖLJNING

Ketamin???? I smärtvården?????

�  Syntes 1962 i USA derivat av PCP phencyclidine `angels dust ´ Racemat Ketalar® S(+) enantiomer Ketanest®

Effekter ketamin 1-`farmakologens mardröm´

� Dissociativ anestesi � Analgesi �  Sympatikusstimulering � Effekt på NMDA/AMPA receptor � Antikolinerg effekt �  Svag u-opioid effekt � Antiinflammtorisk effekt �  ? Antidepressiv effekt

Användning 1

� Anestesi

◦  Prehospitalt ◦ Adjuvans vid övre luftvägshinder ◦  Induktion vid hypovolemi �  Ex rupturerat aortaaneurysm

�  `Textbook knowledge ´och beprövad erfarenhet

Användning 2

� Perioperativ smärtlindring ◦ Vid otillräcklig effekt och biverkningar av

opioider- god evidens ◦  Förebygga kronisk smärta –viss evidens �  Cochrane databas 2006

Procedurrelaterad smärta såromläggning frakturreposition

Användning 3 �  Långvarig smärta ◦  Palliativvård som adjuvans till opioider �  Ingen evidens Cochrane databas

�  Ingen effekt: Hardy J et al. J Clin Oncol 2012

◦  Intraktabel neuropatisk smärta ex CRPS �  Bristande evidens �  `som sista behandlingsalternativ´ �  Niesters M et al. Ketamine för chronic pain risks and benefits. Br J Clin

Pharmacol 2013;77(2) 357-6

�  Kontraindicerat vid psykiatriska sjukdomar och drogberoende

Biverkningar � Hallucinationer ( c:a 10%) � Mardrömmar �  Perceptionsstörningar �  Schizoida reaktioner-vanföreställningar ◦  subanestetisk dos 0,1-0,5mg/kg ◦  Krystal JH. Arch Gen Psychiatry 1994;51:199-214

� Hypertoni, takykardi

�  Förbehandling med bensodiazepin minskar förekomst av hallucinationer till c:a 4%

Toxicitet –akut bruk

� Brett terapeutiskt fönster � Akuta neuropsykiatriska effekter ◦  Paranoia, agitation, aggression, eufori ◦  Effekt på arbets- och episodiskt minne och

semantisk deficit �  Weiner AL et al. J Emerg Med 2000

� Dödsfall förenade med förlust av omdöme, trauma, blandmissbruk ◦  Gill JR. Ketamine in non-hospital and hospital deaths in New York

City. J Forensic Sci 1997;42:1183-5

Icke-medicinskt bruk- missbruk

� Ökande spridning senaste 20 åren ◦ Hong-Kong, Sydostasien, Australien, Kanada,

Storbritannien och även i Sverige

� Kunskap om kronisk toxicitet ◦ Doser: iv/im 50-100 mg, po 200-300mg

� Psykiskt beroende, tolerans men ingen abstinens

� Partydrog `Kit-kat´- `k-hole´ �  Kalsi SS et al. The epidemiology and patterns of acute and chronic toxicity

associated with recreational ketamine use. Emerging Threats Journal 2011; 4

Toxicitet- kroniskt bruk

�  Levercellsskada – s-ketamin i kliniska doser ◦  Lee.ST. Apoptotic insults to human HepG2 cells induced by S-

ketamine. Br J Anaesth 2009 �  Gallvägsskador �  Neuronala skador- direkt neurotoxiskt ◦  Minnesstörning, vanföreställningar, frontal hjärnatrofi ◦  Ikonomidou C. Science 1999, Zou X. Int J Neurosc 2009 mfl

�  Hemorragisk cystit, krympt urinblåsa ◦  Shahani R. Urology 2007 m fl

�  Persisterande schizofreniliknande symptom ◦  Morgan CJ. Addiction 2009;104:77-87

Primere non- nocere �  Schizofrenihypotes- glutaminerg dysfunktion i `the thalamic hub´

med histologiska, strukturella och funktionella fynd. Liknande fynd hos patienter med neuropsykiatriska störningar.

�  Clinton SM, Meador-Woodruff JH (2004) Thalamic dysfunction in schizophrenia: neurochemical,neuropathological, and in vivo imaging abnormalities. Schizophr Res 69:237-253.

�  Experimentell studie ◦  Schizofreniliknande symtom hos friska individer utlösta av S(+)-

ketamin i doser 16± 3,17mg där fMRI på visar ökad aktivitet i thalamo-temporala banor och nedsatt aktivitet fronto-thalamiskt

�  Höflich A et al. Ketamine-induced modulation of the thalamo-cortical network in healthy volunteers as a model for schizophrenia. International Journal of Neuropsychopharmacology Advance Access published April 19, 2015

Jämförelse ketamin - opioid

Ketamin Opioid

�  Psykiskt beroende/missbruk �  Direkt organtoxicitet �  Hög frekvens

hallucinationer och psykiska biverkningar

�  Dåligt utforskat vad gäller effekt och säkerhet över tid

�  Akutrisk: låg, neuropsykologiska fenomen

�  Ska ej ges spinalt/epiduralt

�  Fysiskt, psykisk/beroendemissbruk

�  Ej organtoxiskt �  Illamående, obstipation,

hormonrubbn, hyperalgesi �  Omfattande dokumentation

och beprövad erfarenhet �  Akutrisk:

andningsdepression �  Kan ges epiduralt/spinalt

Primere non nocere- min slutsats

� Ketamin används som adjuvans i anestesiologisk praxis och prehospitalt enligt vetenskap och beprövad erfarenhet

�  Ska inte användas vid behandling av kronisk smärta annat än i undantagsfall vid terapiresistent neuropatisk smärta

�  Intressant för forskning när det gäller behandling och mekanismer för psykiatriska sjukdomar

Min slutsats för behandling av komplicerad endometrisossmärta � Undvik stark opioid annat än vid akut

smärta med objektiverad orsak � Undvik ketamin � Tidigt multimodal behandling � Tidigt rehab-perspektiv � Tidigt samarbete med psykiatri