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ELEMENTI DI
EZIOPATOGENESI
DELLE
MALATTIE UMANE
Corso di Laurea
Magistrale in Farmacia
RENE
I reni sono organi escretori. Insieme alle vie urinarie costituiscono
l'apparato escretore urinario, che filtra dal sangue i prodotti di scarto del
metabolismo e li espelle tramite l'urea.
Le funzioni corporee procedono regolarmente se la composizione ed il volume
dei liquidi sono mantenuti entro un range appropriato
•gittata cardiaca e pressione arteriosa dipendono da un volume
plasmatico ottimale
•gli enzimi funzionano correttamente in un range stretto di pH e
concentrazione ionica
•il potenziale di membrana dipende dalla concentrazione di K+
•l’eccitabilità di membrana dipende dalla concentrazione di Ca2+
QUALI SONO LE FUNZIONI DEI RENI?
RENE
Il principale lavoro del rene consiste nella correzione delle perturbazioni
della composizione e del volume dei liquidi corporei che si verifica a seguito
di ingestione di cibi, metabolismo, fattori ambientali ed esercizio fisico.
Nei soggetti sani queste perturbazioni sono corrette rapidamente per cui
tutto resta nella normalità.
Nelle malattie renali la correzione è lenta, per cui alcuni o tutti i parametri
sono alterati per tempi più o meno prolungati.
La valutazione di tali parametri consente di accertare lo stato di malattia e/o
lo stato funzionale del rene.
QUALI SONO LE FUNZIONI DEI RENI?
RENE
Anatomia del rene
Corticale renale
Calici minori
Colonna renale
del Bertin
Calici maggiori
Pelvi renale
Uretere
Papilla renale
Piramide renale Vasi arcuati
RENE
Il nefrone:unità funzionale di base del rene
Vasi sanguigni
Glomerulo
Tubulo
RENE
NEFRONE
Il nefrone costituisce l’unità funzionale del rene ed è formato:
dal glomerulo, contenuto nella capsula del Bowman dove avviene
l’ultrafiltrazione del sangue;
Dal sistema tubulare di assorbimento e secrezione costituito:
dal tubulo contorto prossimale, dove si verifica l’assorbimento
obbligatorio;
dall’ansa di Henle, dove si verifica l’assorbimento osmotico e la
secrezione di alcune sostanze;
dal tubulo contorto distale e dai tubuli collettori, nei quali
l’assorbimento è regolato da due ormoni, l’ADH (ormone
antidiuretico di origine ipofisaria) e l’aldosterone (ormone di
origine surrenalica).
RENE
RENE
Durante il passaggio nel
lume dei tubuli,
l’ultrafiltrato glomerulare
o preurina si trasforma in
urina, grazie ad una serie
sequenziale di
modificazioni di tipo
quantitativo e qualitativo a
cui presiedono gli epiteli di
rivestimento dei vari tratti
dei tubuli
RENE
RENE
Funzioni del rene
RENE
Funzioni esocrine del rene
RENE
Escrezione di scorie
Creatinina distruzione muscolare (origina dallacreatina)
Urea azoto dal metabolismo degli AA
Acido urico dal metabolismo dell’acido urico
RENE
-regola l'equilibrio idrico ed elettrolitico nei liquidi corporei regolando
la concentrazione di Na+, K+, Cl-, HCO3-, PO4
3-, Ca2+, aminoacidi, acido
urico, urea, mediante integrazione tra processi di filtrazione, riassorbimento,
secrezione ed escrezione a livello del nefrone
- partecipa al mantenimento dell'equilibrio acido base (controllo del pH ematico)
agendo sul riassorbimento di HCO3- e sulla secrezione di H+
Funzioni esocrine del rene
RENE
-partecipa alla regolazione del volume dei liquidi corporei mediante meccanismi
che permettono il recupero e l'eliminazione di acqua (clearance dell'acqua
libera) con conseguente escrezione di un'urina che, a seconda delle esigenze
dell'equilibrio idrico ed elettrolitico, può essere ipertonica, isotonica o ipotonica
(cioè avente una concentrazione di soluti maggiore, uguale o minore rispetto a
quella del sangue)
- partecipa al metabolismo dei carboidrati poiché è una sede
della gluconeogenesi.
Funzioni esocrine del rene
Funzioni endocrine del rene
RENE
- secrezione di renina, eritropoietina, prostaglandine e sintesi, a partire
dalla vitamina D, di 1,25-diidrossicolecalciferolo, necessario per la regolazione
ed il trasporto del calcio.
La renina svolge un importante ruolo nel controllo della pressione sanguigna
agendo nel sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'eritropoietina è un
ormone indispensabile per la formazione e la maturazione dei globuli rossi nel
processo dell’eritropoiesi, mentre gli effetti fisiologici delle prostaglandine sono
molti e svariati e si esercitano a diversi livelli
„Misura del filtrato glomerulare (GFR)
-Clearance
-Creatinina plasmatica
„Analisi della funzionalità tubulare
-Urea
„Esame delle urine
-Aspetto
-Peso specifico e osmolarità
-pH
-Glucosio
-Proteine
-Sedimento urinario
RENE
RENE
„La filtrazione glomerulare è essenziale per la funzionalità renale
„
Il GFR è il test eseguito più frequentemente per valutare la
funzionalità renale
„ La sua misura è basata sul concetto
di clearance
RENE
CLEARANCE = UxV
P
„U=concentrazione urinaria della sostanza in esame in mmol/l o mg/l
„V=flusso urinario (ml/min)
„P=concentrazione plasmatica della sostanza in esame in mmol/l o
mg/l
RENE
„Caratteristiche salienti perché la clearance di una sostanza
permetta la valutazione del GFR:
- Liberamente filtrata dal glomerulo
- Il glomerulo deve essere la sola via di eliminazione della sostanza
(assenza di secrezione o riassorbimento tubulare)
- Non tossica
- Facilmente misurabile
RENE
La sostanza ideale da utilizzare a questo scopo è l’inulina,
polisaccaride esogeno costituito prevalentemente da unità di D-
fruttosio (PM 5.000).
L’inulina viene completamente filtrata dal glomerulo ed
eliminata con le urine senza essere né riassorbita né secreta dal
tubulo; pertanto, la sua clearance corrisponde esattamente alla
quantità di liquido filtrato nell’unità di tempo attraverso i
glomeruli
RENE
Nella pratica clinica la clearance viene valutata impiegando la
misura dell’urea o della creatinina, catabolita endogeno di
origine muscolare.
L’urea è riassorbita dal tubulo per cui la sua clearance
sottostima il filtrato renale.
La creatinina è secreta dal tubulo per cui la sua clearance
sovrastima il filtrato renale.
RENE
RENE
È il prodotto finale del metabolismo muscolare, ossia l'insieme dei processi
che trasformano gli alimenti energetici in lavoro muscolare.
La creatina viene sintetizzata da fegato, rene e pancreas a partire
da tre aminoacidi (arginina, metionina e glicina), che vengono
trasformati attraverso un processo chimico catalizzato da enzimi.
Circa l'1,5% della creatina corporea viene convertita
quotidianamente in creatinina, una sostanza non più utilizzabile
che viene espulsa con le urine.
RENE
Il fabbisogno giornaliero di creatina è dunque di circa 2g e viene
soddisfatto attraverso la sintesi endogena (1g/die) e attraverso
l'alimentazione.
La creatina introdotta con la dieta non subisce modificazioni durante
la digestione e viene incorporata principalmente nel muscolo scheletrico
(95%), la parte rimanente resta in forma libera (40%) ed in forma di
creatina fosfato o fosfocreatina (60%).
RENE
Permette di valutare il filtrato glomerulare poiché la creatinina in
concentrazioni normali è filtrata dai glomeruli, riassorbita dai tubuli ed
in minima parte secreta dagli stessi: tale secrezione diventa significativa
in corso di insufficienza renale con alti valori di creatinina, da cui deriva
una sovrastima della velocità di filtrazione glomerulare.
Un aumento dei valori normali si osserva in caso di dieta iperproteica, in
presenza di corpi chetonici, barbiturici ad alta concentrazione nelle
urine.
Una diminuzione dei valori normali, invece, si osserva in presenza di
sostanze chimiche nefrotossiche, in caso di glomerulonefriti acute e
croniche, ipertensione maligna, ostruzione delle vie urinarie.
RENE
RENE
L’efficienza della funzione glomerulare può essere valutata
con la sola creatinina plasmatica.
L’inaccuratezza e l’imprecisione delle misure di clearance
sono il risultato degli effetti sommati dell’inaccuratezza della
raccolta urinaria e della imprecisione delle misure analitiche.
Si ritiene quindi che la misura di creatininemia con un
metodo affidabile possa consentire di seguire un soggetto
affetto da malattia renale con miglior precisione che con
la clearance.
0
2
4
6
8
10
0 20 40 60 80 100 120
GFR ml/min
Creatinina
mg/dl
RENE
La concentrazione di creatinina plasmatica è inversamente correlata con il GFR.
Il GFR può diminuire del 50% prima di osservare un aumento della
concentrazione della creatinina plasmatica.
Una creatinina plasmatica normale non sempre indica una normale funzione
renale, mentre un suo aumento implica sempre un difetto di funzione renale.
Diminuzione della creatinina si osserva quando sono presenti riduzione della massa
muscolare e iperfiltrazione glomerulare
La Cistatina C è una proteina serica presente nel
sangue e filtrata dal rene, il suo dosaggio quindi
fornisce indicazioni sullo stato della funzionalità
renale.
La Cistatina C è un marker di GFR
di recente introduzione nell’uso clinico
RENE
La Cistatina C è un inibitore endogeno delle proteasi della cisteina e
viene prodotta costantemente da tutti i tipi di cellule nucleate
dell’organismo.
La sua ridotta massa molecolare (catena singola di 120 aminoacidi)
permette una facile filtrazione da parte delle membrane glomerulari
del rene ed una rapida catabolizzazione da parte delle cellule del
tubulo prossimale e quindi non ritorna in circolo.
È quindi un marker ideale per la misura del GFR in quanto non
risente né dalla secrezione tubulare, né dell’imprecisione della
raccolta delle urine.
La Cistatina C è un marker di GFR
di recente introduzione nell’uso clinico
RENE
Studi clinici hanno evidenziato un significato clinico
della Cistatina C nella diagnosi e nel monitoraggio
decorso di gravidanze complicate da pre-eclampsia;
mentre più recenti studi clinici depongono a favore
di un ruolo della Cistatina C nelle malattie
neurodegenerative del sistema nervoso centrale.
RENE
L'azotemia è la misura dell' azoto totale non proteico
presente nel sangue.
L'urea ne è la frazione preminente, quindi la quantità di urea
comunemente si identifica con quella dell' azoto ematico totale.
L'urea è molto solubile e viene eliminata per il 90% con le
urine. Se l'apparato renale non funziona bene, si ha un accumulo
di scorie nel sangue.
RENE
Condizioni tipiche di iperazotemia (valori di azoto superiori alla norma nel
sangue) sono riscontrabili principalmente in malattie renali sia croniche
che acute, come la glomerulonefrite cronica, le pielonefriti e in casi di
ostruzione del tratto urinario.
Non sempre valori di urea aumentati indicano la presenza di una malattia:
fra le cause non patologiche di un alto valore di azotemia si devono citare la
gravidanza, per la maggiore richiesta di proteine, un’alimentazione troppo
ricca di proteine, un’attività sportiva o lavorativa che causa un notevole
catabolismo muscolare (l’organismo usa le proteine come scorta
energetica), alcuni farmaci che aumentano il catabolismo (per esempio i
cortisonici).
RENE
FEGATO
La concentrazione dell’urea nel sangue è un indice molto sensibile ma
non specifico della funzionalità renale, ed è dipendente anche
dall’efficienza del metabolismo epatico.
Infatti la sua diminuzione può essere determinata da una grave
insufficienza epatica.
Una diminuzione dei valori
normali di urea urinaria si può,
invece, osservare in caso di dieta
ipoproteica, epatopatie gravi,
insufficienza renale, morbo di
Simmonds e ipotiroidismo.
RENE
La quantità eliminata varia fisiologicamente
con il contenuto proteico della dieta.
Un aumento dei valori normali di
urea urinaria si può osservare in
caso di dieta iperproteica,
epatopatie, anemia perniciosa,
intossicazione da ferro e arsenico, e
ritenzione idrosalina.
RENE
E' il prodotto finale del metabolismo delle purine, molecole presenti
nel DNA di tutte le cellule.
Nell'organismo umano l'acido urico viene eliminato con le urine
attraverso i reni. L'acido urico viene prodotto in eccesso quando le
cellule si rompono con una frequenza elevata oppure quando i reni
sono incapaci di secernerlo.
RENE
Valori superiori a quelli di riferimento possono essere determinati da:
-alcolismo
-diabete mellito
-digiuno
-eclampsia
-emolisi
-gotta
-insufficienza renale cronica
-leucemia e linfomi, da policitemia, da
-psoriasi
L'aumento della concentrazione di acido urico nel sangue causa la gotta,
malattia che porta attacchi di artrite acuta oltre che a danni renali e
cardiaci.
Valori inferiori a quelli di riferimento possono
essere determinati da:
-anemia
-epatite acuta
-gravidanza
-morbo di Hodgkin
-malattia di Wilson
-mieloma
-sindrome di Fanconi
-uso di farmaci antinfiammatori non cortisonici,
steroidi e antimicetici.
RENE
RENE
La renina è un enzima proteolitico che attiva la trasformazione
dell’angiotensinogeno ad angiotensina I.
L’enzima di conversione ACE (Angiotensin Converting Enzyme)
trasforma poi l’angiotensina I in angiotensina II.
L’angiotensina II è il peptide stimolante la secrezione di aldosterone
da parte del surrene.
La pro-renina non ha attività enzimatica.
RENE
La secrezione della renina è stimolata dalla riduzione della pressione di
perfusione dell’arteria renale e dalla carenza di sodio.
Lo scopo della reazione enzimatica catalizzata dalla renina è la produzione
di angiotensina II che ha funzioni vaso-costrittive sui vasi sanguigni,
aumenta la secrezione di ADH (ormone antidiuretico) ed aldosterone, e
stimola l’ipotalamo ad attivare il meccanismo della sete che porta
all’aumento della pressione sanguigna.
Si osserva un aumento dei livelli di renina in:
• stenosi dell’arteria renale
• aldosteronismo secondario (ipertensione grave di origine renale)
• morbo di Addison
• dieta povera di sodio, somministrazione di diuretici, emorragie
• insufficienza renale cronica
• perdita di sali in seguito a malattie gastroenteriche
• tumori renali che secernono renina
• ipertensione essenziale
• ipopotassiemia
• sindrome di Bartter (alti livelli di renina senza ipertensione)
RENE
Si osserva una diminuzione dei livelli di renina in:
•aldosteronismo primario: diagnosi differenziale di aldosteronismo
primario e secondario insieme con la determinazione
dell’aldosterone
• ritenzione di sali in seguito a terapia steroidea
• terapia con vasopressina (ADH)
• iperplasia surrenale congenita con deficienza di 17-idrossilasi
RENE
L'eritropoietina, nota ai più con la sigla EPO, è un ormone
glicoproteico (costituito da 193 aminoacidi di cui i primi 27 vengono
persi al momento della secrezione) che regola la produzione di globuli
rossi (eritropoiesi). Viene sintetizzata soprattutto dalle cellule del rene e
in piccola parte dal fegato che diviene il principale produttore solo
durante la vita fetale. L'utilizzo dell'eritropoietina in campo medico
permette di curare alcuni tipi di anemie, come quella dovuta ad
insufficienza renale cronica.
RENE
La vitamina D è una vitamina liposolubile che nel nostro organismo
è presente sotto due forme:
-Colecalciferolo (D3), deriva dal 7-deidrocolesterolo, ed è sintetizzata negli
organismi animali. Si trova in maggiori quantità nell’olio di pesce e nel tuorlo
dell’uovo, e il nostro organismo è in grado di sintetizzarla a livello cutaneo ad una
lunghezza d’onda di 290-310 nm.
Il colecalciferolo subisce due idrossilazioni, la prima nel fegato (dove viene
conservata la vitamina) che lo trasforma in 25-idrossicolecalciferolo e la seconda
nel rene dove viene attivato e trasformato in 1,25-diidrossicolecalciferolo (la forma
attiva della vitamina D).
- Ergocalciferolo (D2), deriva dalle piante e dai lieviti, anche in questo caso si
forma quando i raggi del sole colpiscono il suo precursore: l’ergosterolo.
RENE
RENE
La forma attiva della vitamina D (1,25-diidrossicolecalciferolo)
è un ormone steroideo ed esplica le sue funzioni
prevalentemente legandosi ad uno specifico recettore
intracitoplasmatico.
La vitamina D viene conservata nel fegato e nel periodo
invernale consumiamo gran parte della vitamina D prodotta
durante l’esposizione al sole estiva e primaverile.
La sintesi di vitamina D viene regolata indirettamente dalla
concentrazione plasmatica di calcio, e direttamente dall’azione
del paratormone (PTH).
La vitamine D, esplica le sue funzioni principali in 3 organi: intestino, rene
ed ossa.
A livello intestinale, aumenta l’assorbimento di calcio e fosforo.
Nelle ossa aumenta il riassorbimento osseo.
- La vitamina D è necessaria per la normale mineralizzazione ossea, perché
mantiene costanti i livelli di calcio e fosforo.
A livello renale aumenta il riassorbimento del calcio.
- Questo organo è importante anche per il meccanismo di feed-back, infatti
se diminuisce la quantità di calcio, il rene metabolizza più vitamina D.
Il ruolo della Vitamina D è quello di aumentare la concentrazione
plasmatica degli ioni calcio.
Urine
Urine
Urine
Urine
valutazione del colore
L’urina normale presenta una colorazione
che varia dal giallo-chiaro o paglierino
all’ambra scuro; la variazione del colore
dipende dai costituenti della dieta e dai
loro metaboliti urinari, in particolare
bilirubina e urobilina e dal peso specifico.
A volte sono presenti colorazioni anormali
come il rosso, nero, verde e marrone
dovuti all’ingestione di farmaci o cibi
particolari.
Urine
aspetto
L’urina normale di solito limpida, può essere
torbida; la patologica, di solito torbida, può
essere limpida. La torbidità può essere
provocata dalla precipitazione di urati o
fosfati, dalla presenza di muco sia di origine
renale che prostatica o vaginale, oppure da un
aumentato numero di cellule, lipidi e di
microrganismi.
Urine
Urine
Sono strisce reattive costituite da un supporto
di plastica rigido su cui sono fissati tasselli
reattivi che contengono reagenti enzimatici
capaci di produrre variazioni colorimetriche
in contatto con i vari componenti urinari.
La lettura può essere a confronto
colorimetrico oppure con un lettore
automatico in grado di rilasciare una stampa
dei risultati.
Urine
Se, nel sospetto di una infezione delle vie
urinarie, non saremo nelle condizioni di
poter raccogliere sterilmente le urine e di
analizzarle al microscopio, il dosaggio a
fresco con semplice stick di leucociti e test
ai nitriti ci fornisce probabilità
sufficientemente buone ed accurate per
prendere una decisione clinica fondata.
Urine
PESO SPECIFICO: v.n. 1015-
1020 (nel lattante 1005-1010 )
-utile per la rilevazione della
capacità di concentrazione renale
Urine
BILIRUBINA: rileva la bilirubina
diretta idrosolubile
- nell’ ittero epatocellulare,
-colestasi intra ed extra epatiche
UROBILINOGENO: si riscontra nelle
urine
- nelle epatopatie acute e croniche,
- nelle anemie emolitiche
Falsi positivi:
- alcuni farmaci,
-strisce mal conservate o esposte alla luce
Urine
CORPI CHETONICI
- monitoraggio diabete mellito,
- ipoglicemia chetonica
-la chetonuria in età neonatale: il
reperimento di corpi chetonici nell'urina
di un lattante potrebbe far sospettare una
malattia metabolica
GLICOSURIA
- utile per identificare il diabete mellito,
- tubulopatie,
- glicosuria renale
Urine
SANGUE
Falsi positivi:
- disinfettanti tipo betadine, ipoclorito
- forte batteriuria.
Nella pratica:
- tracce: nessun valore
- 1+ presente nel 4% della popolazione
normale
Urine
PROTEINE
Il reperimento di proteinuria è indicativo di
patologia. Proteinurie non rilevanti da un
punto di vista patologico possono rilevarsi
durante febbre o esercizio fisico intenso. Una
causa relativamente frequente di proteinuria
ancora fisiologica è quella ortostatica: in
questi casi il confronto fra urine al risveglio e
alla fine della giornata può indirizzare verso
questa diagnosi.
Falsi positivi:
- urine molto alcaline,
- urine con elevato peso specifico,
- uso di detergenti o disinfettanti con ammonio
quaternario o clorexidina.
Urine
Ph : 5 - 6 se le urine sono fresche.
ACIDO < 5,5:
- digiuno
- gastroenteriti
- febbre elevata
ALCALINO > 6:
- IVU da proteus (ureasi produttori)
- campione da contaminazione
batterica mal conservato
Urine
Urine
Cosa troviamo nel sedimento del campione
cellule epiteliali (delle basse o alte vie urinarie)
globuli rossi e globuli bianchi
cilindri
batteri
funghi
parassiti
Urine
Urine
Elementi particolati del sedimento urinario
Cellule epiteliali:
- pavimentose o squamose
- di transazione
- renali
- neoplastiche
Cellule ematiche:
- leucociti
- emazie
Urine
La loro presenza in piccole quantità può considerarsi
normale; un aumento di queste cellule può essere messo
in relazione con i cause urologiche diverse:
- processi infiammatori specifici (infezioni)
- processi infiammatori non specifici (cistite interstiziale
allergica)
- processi irritativi (sonde, calcoli)
- processi traumatici (esplorazioni)
Urine
Cellule epiteliali del tubulo renale
Le cellule del tubulo renale sono leggermente più grandi dei
leucociti; possono avere un nucleo grande e arrotondato che
occupa i 2/3 del citoplasma. Le malattie che più
frequentemente si associano con un aumento di queste cellule
nel sedimento sono sia di origine renale che infettiva:
renale: glomerulofreniti, nefriti tubulari di origine tossica,
iatrogena o ereditaria;
infettive: pielonefriti, tubercolosi renale.
Urine
Due elementi cellulari si trovano normalmente
nell’urina, benché in minima proporzione:
L’aumento del numero di qualunque di queste cellule nel
sedimento è sempre patologico, e indica alterazioni che
possono correre in tutta la lunghezza del tratto urinario.
Urine
Urine
Il loro aumento è sempre patologico, è associato a
processi infiammatori del tratto urinario o sue
adiacenze; i leucociti si dirigono verso l’area
infiammata grazie alle loro proprietà ameboidi,
possono raggiungere le zone adiacenti all’area
infiammata.
Urine
L’aumento di leucociti può apparire in:
- infezioni renali
- infezioni delle vie urinarie
- patologia non infettiva
Come l’ematuria, la piuria può essere scoperta
casualmente in pazienti asintomatici.
Urine
Le proteine contenute nei cilindri
provengono dal plasma tramite
aumento della permeabilità della
membrana basale del glomerulo e/o
dei tubuli renali stessi.
Urine
Generalmente si ritiene che la matrice di
tutti i cilindri sia una mucoproteina
secreta direttamente nell’urina, delle
cellule epiteliali dell’ansa di Henle. A
questa mucoproteina si da il nome di
proteina di Tamm-Horsfall.
Urine
I fattori che intervengono nella formazione dei cilindri sono:
1) diminuizione del pH
2) elevata concentrazione dei soluti
3) stasi urinaria
4) presenza di costituenti anormali ionici e proteici.
I cilindri si formano nei tubuli distali e collettori dove l’urina
e’ piu’ acida e piu’ concentrata.
Cilindruria e’ la presenza di cilindri nel sedimento urinaro.
Urine
Il pH è un fattore determinate nella formazione di
queste strutture cristalline.
Molti dei cristalli che si vedono nell’urina hanno uno
scarso significato clinico, eccetto nel caso di errori
metabolici.
Batteri l’urina normale non ha batteri, perché la
contaminazione avviene durante il passaggio dall’uretra o
dalla vagina. Se sono presenti nell’urina fresca o quando
sono accompagnati da abbondanti leucociti, possono indicare
una infezione urinaria. Per batteriuria si intende la presenza
di batteri espressa come 105 per mm3 e si vedono come
piccoli bastoncini in movimento.
Urine
Funghi, sono uniformi incolore di forma ovale
spesso assumono un aspetto a grappolo.
Spermatozoi negli adulti.
Parassiti: trichomonas vaginalis è il più frequente, è
più grande di un leucocita flagellato e si evidenzia
con la colorazione.
Ossiuro si vedono le uova con le larve all’interno.
