leggiamo insieme l‟ esame delle urine

gli scenari clinici:

1. bambino febbrile

- si tratta di infezione urinaria (pielonefrite)?

2. esame fatto per screening /riscontro casuale

(medicina sportiva per es.)

- si tratta di una patologia importante

(evolutiva verso l’ IR e/o da curare)?

3. poliuria, oliguria, edemi, ipertensione

Hobermann et al , 1996 :“enhanced urinalysis”

(2.181 b. febbrili / 110 pielonefriti acute )

sensibilità specificità

piuria > 10/mmc 91 % 96 %

batteriuria 93 % 97 %

piuria + batteriuria 89 % 99 %

1. bambino febbrile : si tratta di infezione urinaria?

(basta l’ es. urine per la diagnosi di IU ?)

Bachur et al, 2001:

8.815 b. (0-2 anni) febbrili

705 infez.urinarie

dip-stick + es.microscopio :

• sensibilità 82 %

• specificità 92 %

NB: l’ es. al microscopio aumenta di poco la

sensibilità e la specificità vs lo stick

• quando lo stix ci può far “sbagliare” ?

falsa negatività per l.esterasi:

glucosio

proteine > 1 g

chetonuria +++

vitamina C

ac. ossalico

alcuni antibiotici (cefalosporine)

falsa negatività per i nitriti frequente

• ci sono IU con leucocituria scarsa o assente?

bambini neutropenici

recente trattamento antibiotico

urine molto diluite

infezione da batteri con scarsa chemiotassi

batteriuria asintomatica

Hobermann (’96):

8 / 212 (= 3.8 %) vere pielonefriti acute con <10 g.b./mmc

• mostra un difetto di specificità

discreto per la l.esterasi (10-20%)minimo per i nitriti ( < 2%)

inevitabili alcuni falsi positivi ( leucocituria da febbre e da contaminazione )

• mostra un difetto di sensibilità

importante per i nitriti (> 40 %)piccolo per la l.esterasi (< 4%)

piccolo n° di falsi negativi

in conclusione lo stix :

attendibilità complessivamente buona

• è quasi sempre sufficiente a negare una diagnosi

di infezione

• è spesso sufficiente a fare diagnosi di infezione

quando fare un’ urinocoltura ?

• b. con recente trattamento antibiotico e/o in

profilassi

• b. con IU recidivanti (ravvicinate)

• b. con uropatia nota

• b. con reperto urinario (stix e/o es. m.o.) dubbio *

• b. dei primi 3 anni di vita *

• poca correlazione tra stick e quadro clinico *

* NICE guidelines, 2006-2010

ma… sbaglia anche l’ urinocoltura

consigli per migliorare l’ attendibilità dell’ es. urine

nella pratica del p.d.f. :

• guardare le urine in trasparenza

Bulloch et al (Pediatrics, 2000):

falsi negativi (urine limpide e u.coltura +) 4 %

falsi positivi (urine opache e u.coltura - ) 36 %

• fare almeno lo stix di persona

• collaborare con la pediatria dell’ ospedale nei casi

dubbi (es. microscopico e/o esecuzione “corretta” di

dip-slide o coltura) (“modello PN”)

• usare il sacchetto “sterile” il meno possibile

sac pot au vol psp

raccogliere le urine “al volo” (clean catch)

anche nel bambino piccolo

falsi negativi

( Girardet, 1984 )

6

Alam MT et al (Ann Trop Paediatr, 2005) :

metodo raccolta urine clean-catch sacchetto vasino

contaminazione del

campione

14 % 27 % 29 %

raccolte “non riuscite” 12 % * 4 % 4 %

* con un po’ di pazienza …

2. reperti urinari rilevati occasionalmente

• microematuria

• proteinuria

• microematuria + proteinuria

si tratta di patologia ?

si tratta di patologia utilmente diagnosticabile ?

microematuria isolata

• utilità della distinzione tra e. glomerulare e non?

• fare o non fare accertamenti ?

• cosa fare se c’è familiarità ?

qual è la storia naturale?

• è utile cercarla (screening di popolazione)?

utilità dello studio morfologico delle emazie

cause più frequenti

“idiopatica” “idiopatica”

ipercalciuria (senza calcolosi) TGBM

calcolosi nefropatia IgA

post-glomerulare glomerulare

quello che ci hanno insegnato gli screening

1. il riscontro di microematuria in uno stix e/o in un

es. microscopico delle urine non è sufficiente

Vehaskari VM et al, J Pediatr, 1979: 8.954 b. 8-15 anni

1° test 4.1 %

verifica 1.1 %

Murakami M et al, Pediatr Nephrol, 1991:

350.000 b. sc. elem. 180.000 b. sc. sup.

1° test: 1.88 % 5.13 %

verifica 0.54 % 0.94 %

2. limite tra “normalità” e patologia

• Vehaskari, „79: > 5 /mmc (urine non centr.)

> 100.000 / ora

• Gagnadoux, „83: > 4 / HPF (urine centrif.)

• Trachtman, ‟83: stix > tracce

> 40.000 / ora

• Turi, ‟89: > 20/mmc (urine non centr.)

• Schroeder, ‟90: > 10/mmc ( “ “ “ )

• Loh, ‟90 : > 13 / mmc ( “ “ “ ) (= 95°pc)

malattia

ematuria “benigna”

variazioni

“normali”

Limite arbitrario

di normalità

3 5 10 15 20

3. scarso significato della conta di Addis

… ma se proprio si vuol farla:

• raccolta breve (intervallo tra due minzioni)

• riferirsi a valori orari

(patol. > 100.000 gl.r./ora )

a quali reperti “facili” corrisponde questo limite?

1. 2-3 gl.r. / HPF (sedimento)

2. 5-10 gl.r. / mmc (urine non centrifugate)

3. stix 1 +

microematuria isolata : in sintesi cosa fare?

• escludere cause “funzionali” (febbre, sforzo fisico,…)

• confermare più volte

• se possibile definirne l’ origine (glom vs non glom)

• se glomerulare ipotizzare una GNA post-infettiva (C3)

• se post-glomerulare: eco e calciuria (?)

• cercare familiarità (ematuria, sordità, IRC)

• escludere compresenza di proteinuria

• concordare con la famiglia l’ utilità e/o le modalità del

follow-up o l’ utilità di un parere nefrologico

quando impostare un follow-up a lungo termine?

• m.e. glomerulare importante ( >50-100/mmc)

e non intermittente

• m.e. con familiarità per sordità e/o insuff. renale

che parametri seguire?

• es. urine (comparsa di proteinuria in particolare)

• P.A.

quando si possono interrompere i controlli ?

• m.e. lieve-moderata ( < 50 / mmc) se familiare e/o

incostantemente presente

…tuttavia:

follow-up non “indolore” per il bambino e la sua famiglia

+

bassissima probabilità di una malattia evolutiva

+

mancanza di strumenti terapeutici

è possibile che quasi mai sia utile un approfondimento diagnostico ed un follow-up

che in ogni caso va concordato e discusso con la famiglia ed il bambino

… ma se è associata a proteinuria :

• e’ più probabile una patologia evolutiva

• approccio diagnostico più accurato e più invasivo

(in alcuni casi)

• follow-up più attento e protratto

alterazioni istologiche in b. asintomatici

con microematuria e/o proteinuria

istologia ME ME+P tot

Normale 136 (47%) 40 (25%) 176

TGBM 97 (34%) 30 (18%) 127

IgA N 46 (16%) 75 (44%) 121

Altre GN 10 (3%) 18 (11%) 28

( Lee, Acta Paediatrica, 2006)

significato prognostico della microalbuminuria (Clin Pract, 2007)

microalbumina nei b. con microematuria

(Assadi, Pediatr Nephrol, 2005)

microalbuminuria

• e’ un dosaggio molto preciso dell’ Albumina U

• molto studiata nella nefropatia diabetica

• patologica (su spot urine) se > 30 mg / g di Cr

• proposta come indice precoce di danno nefronico in

molte altre nefropatie e nell’ ipertensione arteriosa

• studi in età pediatrica non ancora definitivi

proteinuria asintomatica isolata

prevalenza

• in età pediatrica 0.6 – 6 %

(definizioni diverse, metodi di dosaggio diversi)

• in adolescenza 3 - 20 %

( > 50% proteinuria ortostatica)

Quigley, Curr Opin Ped 2008

14 %

3% 2%

lo stick è attendibile?

falsi negativi:

• urine molto diluite

• proteine a basso peso molecolare

falsi positivi:

• pH alcalino

• urine molto concentrate

• piuria / batteriuria importante

cosa fare se si trova uno stick positivo (>o= 1+) ?

• ripetere più volte (stick)

• confrontare le urine della notte con quelle del giorno

• fare un test qualitativo (proteinuria glomerulare vs tubulare):

- ETF

- dosaggio singole proteine (albumina, beta2-microgl., ...)

• fare un dosaggio quantitativo in laboratorio:

su urine 24 ore (normale <100 mg/mqsc/24 ore)

prot/creat su spot (normale < o = 0.2 (mg/mg)

prot/cr su urine del mattino

o sulla raccolta 24 ore ?

(Nagasako, Clin Exp Nephrol, 2007)

quando preoccuparsi ?

• proteinuria > 1 g/24 ore o rapp. prot/cr >1

• proteinuria + insufficienza renale

• proteinuria + ipertensione arteriosa

• proteinuria in progressivo aumento

negli altri casi è ragionevole un atteggiamento …

più “attendista”

a cosa dobbiamo pensare ?

• ridotto riassorbimento tubulare in posizione eretta

(proteinuria ortostatica)

• glomerulopatia cronica

• tubulopatia cronica

• aumentata permeabilità della m.b.g. secondaria ad

attivazione del sistema renina-angiotensina (con o

senza ipertensione art.)

• iperfiltrazione glomerulare da riduzione nefronica

proteinuria da riduzione nefronica:

perché utile la diagnosi ?

• possibilità di trattamento (ACE-inibitori)

efficacia dimostrata negli adulti su:

• riduzione della proteinuria

• rallentamento dell’ evoluzione dell’ IRC

(per molte cause di insuff.renale cronica)

… e nei bambini?

ESCAPE trial (ramipril)

(Wuhl, Kidney Intern, 2004):

• proteinuria del 50%

• effetti collaterali scarsi

(raramente creatinina e potassiemia)

quali sono le cose di minima che un pdf farà in un

b. con proteinuria asintomatica confermata?

• studiare la funzionalità renale (creatininemia)

• fare un’ ecografia

• informare correttamente i genitori

• se è il caso (diagnosi di benignità non chiara, ansia, …)

inviare ad un nefrologo pediatra “di fiducia”

screening di popolazione ?

il vento dell’ Ovest (20-30 anni fa)

patologia grave rara

patologia non trattabile

costi elevati

no screening

il vento dell’ Est (ultimi 5 anni)

comprensione della storia naturale

trattamento forse utile

si screening

pro e contro lo screening di popolazione per la

proteinuria

SI

terapia utile nel ridurre la proteinuria

“ forse utile nel rallentare la progressione dell’ IR

“ forse utile nel prevenire eventi cardiovascolari

NO

molti falsi positivi per patologia evolutiva

costi elevati

non evidenza sufficienti per l’ età pediatrica

… al momento no, ma …

L‟ESAME DELLE URINE E‟ SUFFICIENTE PER

LA DIAGNOSI DI INFEZIONE URINARIA ?

Lohr et al, 1993 :

sensibilità specificità

Dip-stick

l.esterasi 79 % 73 %

nitriti 37 % 100 %

l.esterasi + nitriti 83 % 72 %

Microscopio

leucociti (>10/mmc) 80 % 84 %

batteri 99 % 71 %

leucociti + batteri 99 % 65 %

Stick + microscopio 100 % 60 %

es. urine al microscopio ottico

• grande n° di falsi positivi se le urine non sono

raccolte correttamente

• piccolo n° di falsi positivi (batt. asintomatica)

• piccolo n° di falsi negativi

infezioni a bassa carica batterica (vedi Alberto)

urine molto diluite

presenza di antibatterici nelle urine

batteri non facilmente riconoscibili (cocchi per es.)

Follow-up lungo (19 aa) di 55 b. con IgAN(Ronkainen, Pediatr Nephrol, 2006)

• 6 (11%) insuff. renale terminale

• 22 /31 (71%) alterazioni urinarie persistenti

• 12/31 (39%) ipertensione e/o proteinuria imp.

• Età alla diagnosi maggior fattore di rischio:

se > 16 aa RR = 3.1

Problematiche nefrologiche e proteinuria

(Chow, Q J Med, 2004)

U prot > 0.1 g/l

U prot < 0.1 g/l

nella maggior parte dei casi una diagnosi non

si può fare …

… se si può non è utile e …

… non si deve “perseguitare” il bambino e la

sua famiglia per farla

e l’ ipercalciuria?

posta in relazione con:

• macroematuria

• microematuria

• id + calcolosi

ma anche con:

• infezione urinaria

• sindromi disuriche

• enuresi notturna

• dolori addominali ricorrenti

• convulsioni febbrili

Chandar J et al, 2005:

• 30% dei b. con micro e. hanno ipercalciuria

Escribano J et al, 2004:

• 50% dei b. con ipercalciuria presenta all’ ECO una microlitiasi caliciale (piccoli spot iperecogeni)

• questi b. non hanno maggior rischio di urolitiasi successivamente*

*studi contrastanti su questo punto

Praga M et al, 1998:

• forte associazione tra ipercalciuria e TBMn ,

vs sogg. sani e con IgA n

(40% dei sogg. con TBMn hanno ipercalciuria ! )

Come dosarla (sulle 24 ore o su spot) ?

vantaggi :

urine 24 ore :

• minor influenza della dieta e delle possibili variazioni circadiane

U Ca/Cr su spot :

• facilità di raccolta

• letteratura più “ricca”

• molti dati riguardanti diversità etniche e di età

Ipercalciuria: innocente o colpevole ?

… e anche se colpevole cosa si può fare?

• basso rischio di calcolosi

• terapia e dieta poco utili o con alto rapp. rischi/benefici

... probabilmente …

ESAME URINE NELL‟ INFEZIONE URINARIA

• strumento insostituibile nel bambino febbrile

• deve far parte della “visita” del b. febbrile:

sempre o selettivamente?

– primi mesi di vita

– maschi non circoncisi

– bambine

– assenza di altri segni di localizzazione

– febbre > 3 giorni

– febbre molto elevata

(Newman et al, Pediatrics, 2003)

la coltura da sola non è sempre attendibile

integrazione con l’esame delle urine

e con il quadro clinico

…e, in ogni caso, nella pratica, lo stix sbaglia

meno della coltura

(J Pediatr , 1999)

p.sovrapubica + p.sovrapubica -

al volo + 16 2*

al volo - 2** 38

tot 18 40

* falsi positivi : contaminazione ?

** falsi negativi : infezione a bassa carica ?

contaminazione di p.s.p. ?

è utile contare le emazie ?

(Lee, Acta Paediarica, 2006)

4. l‟ ipercalciuria

Chandar J et al, 2005:

• 30% dei b. con micro e. hanno ipercalciuria

Escribano J et al, 2004:

• 50% dei b. con ipercalciuria presenta all’ ECO una microlitiasi caliciale (piccoli spot iperecogeni)

• questi b. non hanno maggior rischio di urolitiasi successivamente (studi contrastanti)

Praga M et al, 1998:

• forte associazione tra ipercalciuria e TBMn(40% dei sogg. con TBMn hanno ipercalciuria )

se c‟è familiarità per ME non fare nulla?

• TGBM ( “membrana basale glomerulare sottile”)

sempre “benigna?

TGBM e S. di Alport

nel 20-40 % dei sogg. con TGBM presente

mutazione COL4A3 / COL4A4

raramente (nell’adulto) comparsa di proteinuria

e/o macro-ematuria ricorrente

TGBM = stato eterozigote di s. di Alport autos. recessiva ?

(Frascà, Nephrol Dial Transpl, 2005)

nella pratica il pdf come può fare? (modello “Pordenone”)

stix (bag o vasino)

negativo positivo dubbio

stop ripetere o

inviare PS pediatrico

(raccolta “corretta”/

esame al microscopio)

conferma non conferma

urinocoltura (?) stop terapia

…ma la microematuria è proprio asintomatica?

ANAMNESI:

• trauma , sforzo

• febbre/infezione in atto più o meno vicina

• disturbi minzionali, dolore lombare / addominale

• farmaci

• poliuria

FAMILIARITA‟

• ematuria

• sordità, anomalie oculari

• ipertensione arteriosa

• insufficienza renale

E.O.

artrite, porpora, ipertensione, massa addominale,anemia

nefropatia IgA

indicazioni prognostiche in relazione alla presentazione clinica iniziale?

quadro clinico a 8 anni dall’ esordio

n°casi normale e.+ prot. insuff.renale

e.micro 10 7 (70%) 3 (30%) 0

e.micro+ prot. 33 12 (36%) 19 (58%) 2 (6%)

e. macro 16 6 (37%) 9 (57%) 1 (6%)

( Hisano T et al , 1991 )

studi di follow-up (medio-lungo termine):

complessivamente “guariscono” il 30-50 % circa

“sopravvivenza renale” : 94-98 % a 5 anni

87-96 % a 10 anni

75-90 % a 20 anni

“guarigione”/ non evoluzione della GN più frequente nei b. con micro-e. persistente o macro-e. ricorrente che in quelli con micro-e.+proteinuria

altri criteri prognostici sfavorevoli: entità della proteinuria ipertensione arteriosa esordio in adolescenza(gravità delle alterazioni istologiche)

Alberto, 2 anni

• episodio di infezione urinaria febbrile a 2 mesi , eco: ndp, poi più nulla

• febbre elevata da > 24 ore episodio convulsivo generalizzato , autolimitato

P.S, pediatrico: iperemia timpanica sn. , condiz. generali compromesse PCR 19,2 mg/dl Es.urine (stix) neg per nitriti e leucociti

Rocefin e.v.

dopo 3 gg: febbre persistente

si rifà anamnesi: - 2 settimane prima otalgia febbrile, trattata con 5 giorni di Augmentin - urine puzzolenti da circa un mese

sosp. antibiotico

PCR 15 mg/dl urine : 20 gl.b./mmc, non batteriuria u.coltura neg

ECO

nefrite focale batterica

Seidel T et al, Pediatr Nephrol, 2007 :

25 casi (raccolti in 20 anni !)

• condiz. generali compromesse 100 %

• uropatia presente 48 %

• leucocituria scarsa/assente 28 %

• u.coltura neg. 20 %

• diagnosi ecografica 100 %