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EFECTOS CLINICOS SOBRE LA ADMINISTRACIÓN DE
HIDROGENO: De las enfermedades animales y humanas al ejercicio
de la Medicina.
Garth L. Nicolson1*, Gonzalo Ferreira de Mattos2, Robert Settineri3, Carlos Costa2, Rita
Ellithorpe4, Steven Rosenblatt5, James La Valle6, Antonio Jimenez7, Shigeo Ohta8 1 Department
of Molecular Pathology, The Institute for Molecular Medicine, Huntington Beach, USA 2
Laboratory of Ion Channels, School of Medicine, Universidad de la República, Montevideo,
Uruguay 3 Sierra Research, Irvine, USA 4 Tustin Longevity Center, Tustin, USA 5 Saint John’s
Health Center, Santa Monica, USA 6 Progressive Medical Center, Orange, USA 7 Hope Cancer
Institute, Playas de Tijuana, Mexico 8 Department of Biochemistry and Cell Biology, Graduate
School of Medicine, Nippon Medical School, Kawasaki, Japan Received 8 December 2015;
accepted 19 January 2016; published 22 January 2016
RESUMEN:
Aquí revisamos la literatura sobre los efectos del hidrógeno molecular (H2) en sujetos humanos normales.
y pacientes con una variedad de diagnósticos, como enfermedades metabólicas, reumáticas,
cardiovasculares y neurodegenerativas y otras, infecciones y daños físicos y por radiación, así como
efectos sobre el envejecimiento y el ejercicio. Aunque los efectos del H2 se han estudiado en múltiples
modelos animales de enfermedad humana, estos estudios no se revisarán en profundidad aquí. El H2 se
puede administrar como gas, en implantes o infusiones salinas, como soluciones o baños tópicos o
bebiendo agua enriquecida con H2. Esto El último método es el método de administración más fácil y
menos costoso. No hay problemas de seguridad. con hidrógeno; Se ha utilizado durante años en mezclas
de gases para buceo profundo y en numerosos ensayos sin eventos adversos, y no hay advertencias en la
literatura sobre su toxicidad o efectos de exposición a largo plazo. El hidrógeno molecular ha demostrado
ser útil y conveniente como un nuevo antioxidante y modificador de la expresión génica en muchas
condiciones en las que el estrés oxidativo y los cambios en la expresión génica da como resultado daño
celular.
1.- introducción:
El hidrógeno (H) es el elemento más ligero y abundante del universo; en su forma molecular, el H2 es
incoloro, Gas no metálico inodoro, insípido, no tóxico [1]. Aunque el hidrógeno puede arder a
temperaturas superiores a 570 ° C, a temperaturas normales y presiones parciales (a concentraciones
inferiores al 4%), es un gas inofensivo que puede actuar como antioxidante celular [1] - [3]. El hidrógeno
fue utilizado por primera vez como gas médico en 1888 por Pilcher [4]. Fue administrado como un gas por
el recto de los pacientes para identificar perforaciones colorrectales con el fin de evitar cirugías
innecesarias [4]. Hasta hace poco, se pensaba que el hidrógeno era fisiológicamente inerte [2], pero en
2007 se informó que el hidrógeno podría mejorar la lesiones, por reperfusión (es la restauración del
suministro sanguíneo al tejido cardiaco que está isquémico como consecuencia de una
disminución en el suministro normal de sangre. La disminución puede tener cualquier origen,
incluyendo la obstrucción ateroesclerótica, el estrechamiento de una arteria o el pinzamiento
quirúrgico), por isquemia cerebral y reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos fuertes,
incluido el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO−) [2] [5]. Esto siguió a los experimentos de
Christensen. y Sehested donde se encontró que el hidrógeno molecular neutraliza los radicales hidroxilo
en soluciones acuosas a 20 ° C [6].
Se cree que la formación de radicales de oxígeno y nitrógeno, como se observa en condiciones de estrés
oxidativo, es un elemento importante, si no esencial, que contribuye a la formación de una serie de
enfermedades, como enfermedades cardiovasculares, reumáticas, gastrointestinales,
neurodegenerativas, metabólicas, neoplásicas y otras [2] [5] [7] - [10]. También es importante en la lesión
tisular y el envejecimiento [1] [2] [5] [7] - [11]. En este proceso, los radicales libres, como las especies
reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno (RNS), se generan como subproductos del
metabolismo oxidativo. Cuando está en exceso sobre los antioxidantes endógenos, ROS / RNS puede
inducir oxidativo acumulativo y casual. Es lo que se llama ESTRÉS OXIDATIVO. Daño a las macromoléculas
celulares, lo que eventualmente finaliza en disfunción celular, muerte celular y, en algunos casos, que
conduce al desarrollo de diversas enfermedades [12] [13]
Las mitocondrias parecen estar estrechamente involucradas en el estrés oxidativo y el proceso de
envejecimiento [7] [12] - [14]. Ellos son la principal fuente intracelular del anión superóxido de radicales
libres, así como el objetivo inicial del daño oxidativo [11] - [14]. En condiciones fisiológicas, las bajas
concentraciones de ROS / RNS son generadas indirectamente por la cadena de transporte de electrones
en la membrana mitocondrial interna, y estos ROS / RNS normalmente son neutralizados por
antioxidantes celulares [5] [7] [14] [15]. Sin embargo, el exceso de ROS / RNS generado en condiciones
patológicas causa daño oxidativo progresivo a las membranas mitocondriales, proteínas y ADN
mitocondrial y eventualmente otros constituyentes celulares [16] - [19].
La disfunción mitocondrial causada por concentraciones excesivas de ROS / RNS se encuentra
esencialmente en todas las enfermedades [17] [20] - [22]. La muerte celular es una consecuencia
importante de la disfunción mitocondrial y la desaparición de las células pueden ocurrir a través de una
serie de vías que se inician en las mitocondrias e implican apoptosis, autofagia y necrosis [20] [23]. En
condiciones fisiológicas normales, existen ROS / RNS en concentraciones bajas de células que no causan
excesivo daño celular. Los niveles de estos radicales libres potencialmente peligrosos se controlan
mediante sistemas antioxidantes endógenos que incluyen superóxido dismutasa, catalasa, glutatión
peroxidasa y diversas vitaminas [15]. [20] - [24]. Sin embargo, cuando las concentraciones de ROS / RNS
superan la capacidad endógena para neutralizarlas, Puede ocurrir estrés oxidativo y daño celular. El
exceso de producción de ROS / RNS puede ocurrir debido a una variedad de exposiciones, desde la
radiación hasta la exposición química o por estrés físico [25] - [27]
2. El hidrógeno actúa como antioxidante celular y regulador genético.
Aunque históricamente el hidrógeno (H2) se consideró inerte y no funcional [28], Ohsawa et al. [5]
encontró que El (H2) podría actuar como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los ROS /
RNS citotóxicos. Ahora sabemos que el (H2) puede actuar como un agente antioxidante citoprotector en
células aisladas en cultivo, tanto en animales como en pacientes [1] [2] [4] [5] [29]. El (H2) actúa
reduciendo los oxidantes ROS y RNS más reactivos, que son el radical hidroxilo (• OH) y el radical
peroxinitrito (ONOO−), pero no a los oxidantes ROS y RNS más abundantes, el peróxido de hidrógeno
(H2O2) y el óxido nítrico (NO) en células y tejidos [1] [2] [5] [29].
Por tanto, el (H2) puede reducir el estrés oxidativo y reajustar el estado redox de las células [30]. Como
resultado de sus propiedades antioxidantes suaves pero eficientes, el (H2) puede causar múltiples efectos
en células y tejidos, incluyendo efectos antiapoptosis, antiinflamatorios, antialérgicos y metabólicos, en
la mayoría de los casos al reducir el estrés oxidativo y el exceso. cantidades de ROS / RNS [1] [2] [5] [29].
El hidrógeno también puede afectar la regulación genética modificada o iniciada por ROS / RNS, como la
regulación genética. por p53, AP-1 y NF-κB [30] - [36]. El hidrógeno tiene la capacidad de modificar la
transducción de señales. Usando un hígado de rata Microarrays de ADN se examinaron los efectos del
hidrógeno en la expresión genética general [35]. Después de beb ulados negativamente en el microarreglo
de genes del hígado hepático. Los genes que codifican er (H2) en agua enriquecida durante 4 semanas, la
micromatriz de ADN se utilizó para mostrar que 548 genes estaban regulados al alza y 695 los genes
estaban reg las proteínas oxidorreductoras fueron enriquecidos en los genes regulados positivamente.
Por tanto, el hidrógeno puede tener efectos tanto específicos como generales sobre las células y los
tejidos.
3. Métodos de administración de hidrógeno.
El hidrógeno tiene algunas ventajas exclusivas como antioxidante. Dado que es un gas, puede
administrarse de varias formas diferentes, ya sea directamente como gas o como hidrógeno molecular
disuelto en fluidos, el (H2) tiene una penetración y una distribución tisulares con unas propiedades
extraordinarias. El hidrógeno como gas se disuelve en fluidos fisiológicos y se distribuye rápidamente.
Puede penetrar fácilmente a través de membranas celulares y entrar en los compartimentos
intracelulares [1] [2] [29]. La mayoría de los suplementos antioxidantes tienen limitadas sus distribuciones
celulares y son mal absorbidos por orgánulos como las mitocondrias [37] [38], pero por el contrario, el
hidrógeno tiene la capacidad de penetrar eficazmente las biomembranas e infiltrarse en orgánulos, como
las mitocondrias y el núcleo. A diferencia de muchos antioxidantes, el (H2) también tiene la ventaja de
poder atravesar la barrera hematoencefálica [39].
La inhalación de gas (H2) es el método más sencillo, pero no el más conveniente, para la administración
medicinal de hidrógeno. [1] [29]. En concentraciones inferiores al 4%, el (H2) se puede inhalar con ayuda
de mascarilla, cánula nasal o ventilador. Cuando se inhala en estas concentraciones, el (H2) no afecta la
presión arterial [2] [4], y las concentraciones de (H2) se han monitoreado en modelos animales insertando
electrodos de hidrógeno directamente en los tejidos [40]. La inhalación de (H2) ha sido utilizada en el
trasplante de órganos para reducir las lesiones intestinales y pulmonares del trasplante y prevenir la
inflamación de los órganos [41]. La exposición al 2% de gas (H2) también mejoró significativamente el
tránsito gastrointestinal, redujo la peroxidación de lípidos y bloqueó la producción de varias citocinas
proinflamatorias [41]. En un modelo de sepsis de ratón, el tratamiento con (H2) mejoró la tasa de
supervivencia y el daño orgánico al reducir la sangre y niveles tisulares de citocinas proinflamatorias
tempranas y tardías [42]. Este mismo grupo investigó los efectos del (H2) sobre la supervivencia, el daño
tisular y las respuestas de citocinas en un modelo de inflamación y daño orgánico múltiple inducido por
zimosán [43]. Descubrieron que el tratamiento con (H2) reducía los niveles de daño por oxidación,
aumentaba las actividades de las enzimas antioxidantes y reducía los niveles de citocinas proinflamatorias
en el suero y los tejidos [43].
El hidrógeno también se ha administrado como solución salina inyectable [44]. Por ejemplo, Cai et al. [44]
utilizaron (H2) en solución salina inyectada por vía intraperitoneal en ratas recién nacidas como modelo
de hipoxia-isquemia para demostrar la efectos neuroprotectores del hidrógeno. Usando un modelo de la
enfermedad de Alzheimer en ratas, las inyecciones de solución salina (H2) disminuyeron el estrés
oxidativo y los marcadores de inflamación, y la memoria y las alteraciones motoras prevenidas [45].
Con mucha diferencia, el método más fácil, práctico y eficaz de administración de (H2) es la ingestión oral
de agua con hidrógeno [29]. El hidrógeno disuelto en agua es un medio conveniente y seguro de
administrar (H2) [46]. Por ejemplo, el (H2) puede disolverse en agua hasta 0,8 mM (1600 ppb) a presión
atmosférica normal y temperatura ambiente, y no añade sabor, ni colorea ni cambia de ninguna forma las
características del agua. Una vez ingerido, el agua que contiene hidrógeno pasa rápidamente a la sangre
[47]
4. Seguridad del hidrógeno
El hidrógeno se ha utilizado durante años, sin incidentes, en mezclas de gases de inmersión profunda para
evitar la descompresión y trombos de gases arteriales [48]. Incluso en concentraciones relativamente
altas, se ha comprobado que el (H2) no tiene toxicidad alguna [48] - [50]. La seguridad del (H2) en
humanos está bien documentada en mezclas de gases. Por ejemplo, Hydreliox que es una mezcla de gases
utilizada para el buceo de gran profundidad, contiene 49% de hidrógeno, 50% de helio y 1% de oxígeno.
Hydreliox demostró ser esencial en la prevención de la narcosis por nitrógeno y en la prevención de la
enfermedad por descompresión en inmersiones de trabajo a grandes profundidades [48] [51]. En otros
estudios de buceo profundo, se utilizó (H2) durante la compresión a 20 ATM para reducir la bradicardia y
otros síntomas nerviosos y psicosensoriomotores (síndrome nervioso de alta presión) sin problemas de
seguridad a largo plazo [52]. Aunque se detectó un leve efecto narcótico del hidrógeno al respirar mezclas
de hidrógeno-helio-oxígeno a alta presión, se invirtió cuando los buzos regresaron a las presiones
ambientales [51]. El hidrógeno en otras formas, como el agua (H2) Agua Hidrogenada, no ha demostrado
ningún problema tóxico o de seguridad [1] [2]. Por ejemplo, las ratas fueron alimentadas con agua (H2)
(hidrógeno 0,19 mM) o agua desgasificada ad libitum durante un año, y no hubo información de cambios
en la morbilidad o mortalidad entre el grupo de animales (H2) y el grupo de control. Sin embargo, hubo
reducción del daño periodontal en el grupo (H2) [53]. En los estudios clínicos no se informaron de efectos
tóxicos de la administración de (H2) [54]. Por lo tanto, el hidrógeno es una sustancia segura y no tóxica
cuando se usa en concentraciones relativamente bajas. en condiciones normales de presión y
temperatura.
5. El hidrógeno como agente terapéutico o preventivo en modelos de enfermedades humanas
Se han utilizado modelos animales de enfermedades humanas para probar la eficacia terapéutica de la
administración de (H2). El área ha sido ampliamente cubierta en varias revisiones [1] [2] [29] [54] - [56].
Por ejemplo, Ohno et al. [55] ha revisado los efectos del hidrógeno en 63 modelos animales de
enfermedades humanas. Encontraron múltiples estudios exitosos en animales donde se había
administrado hidrógeno como gas (21 publicaciones), mediante inyección de solución salina (27
publicaciones) o como agua hidrogenada (23 publicaciones) [55]. Otras publicaciones han utilizado
soluciones oculares que contienen (H2) [57], baños de agua rica en hidrógeno [46] o la instilación (gota a
gota) directa de soluciones de (H2) en el estómago u otros órganos [56]. Aunque la mayoría de los estudios
han utilizado roedores como modelos, también se han utilizado otros modelos animales, como conejos o
cerdos [55] [56]. Los primeros estudios sobre la biología del hidrógeno utilizaron algas y bacterias
productoras de hidrógeno [59] [60]. Se ha descubierto que el hidrógeno promueve el crecimiento de las
plantas y regula las hormonas vegetales y las citocinas [61] [62]. Clínicamente el hidrógeno se ha utilizado
en gran variedad de condiciones (Figura 1). En esta revisión se analizarán algunos de los usos clínicos más
beneficiosos del hidrógeno.
6. Lesión por hidrógeno e isquemia / reperfusión
Muchos estudios en animales sobre los efectos del hidrógeno han utilizado modelos de lesión por
isquemia / reperfusión. La lesión por isquemia por reperfusión es un fenómeno que se encuentra
clínicamente y se puede alcanzar de forma experimental. Se describe como falta de suministro de oxígeno
a las células y tejidos debido a la disminución de la perfusión, Inflamación debida a la reperfusión aguda
de las células y tejidos isquémicos que puede agravar la isquemia original [2] [4] [29] [40] [41] [44] [62].
Se han propuesto varios mecanismos para explicar la isquemia / reperfusión, tales como la activación de
vías de señalización redox, cambios en la permeabilidad mitocondrial, autofagia, inmunidad innata y otros
mecanismos [63] - [68]. Las mitocondrias parecen desempeñar un papel esencial en el proceso de
isquemia / reperfusión [67] - [69]. Se ha propuesto el hidrógeno molecular como posible molécula
protectora en isquemia / reperfusión [1] [2] [4] [29] [54] - [56]. Además, la evidencia reciente sugiere que
el hidrógeno podría influir en la expresión génica, posiblemente como una molécula que puede
contrarrestar los cambios en dicha expresión génica que se producen durante las respuestas de
adaptación crónica al tejido dañado [70]
Figura 1. Terapia de hidrógeno y algunos de sus usos en diversas condiciones clínicas agudas y crónicas.
Si bien la isquemia / reperfusión puede ocurrir en varios órganos, se observa con frecuencia en el corazón,
cerebro, riñón, hígado, retina, pulmones y tracto gastrointestinal [71] [72]. El hidrógeno molecular se ha
utilizado como profiláctico y agente terapéutico para la isquemia / reperfusión aguda o crónica en esos
órganos [1] [2] [54] [73]. Dado que la lesión por perfusión por isquemia-reperfusión podría desempeñar
un papel importante en el trasplante de órganos, los efectos del hidrógeno molecular podrían también
ser importante en el trasplante de órganos [73] - [76]. Los efectos beneficiosos del hidrógeno en modelos
de isquemia / reperfusión en animales se han revisado ampliamente. [29] [55] - [77]. Varios usos posibles
del (H2) en humanos se han extrapolado o hipotetizado principalmente a partir de una serie relevante de
experimentos de isquemia / reperfusión realizados en animales [1] [2] [29] [54] - [56] [73] [78].
Centrándonos en un órgano, el corazón, se ha demostrado que el hidrógeno molecular administrado
como gas en roedores puede mejorar el rendimiento funcional del corazón después de un paro cardíaco
[39]. Lo hace con una eficacia comparable a la hipotermia [39]. Se demostró que el hidrógeno es mejor
cuando se inhala gas (H2) a una concentración del 2%, sincronizado con el inicio de la reanimación
cardiopulmonar y continuado durante un mínimo de dos horas, reducir el incremento del daño causado
por reacciones de radicales libres ROS / RNS relacionadas con un paro cardíaco. Se ha demostrado que el
tratamiento con hidrógeno molecular reduce drásticamente el tamaño de los infartos cardíacos en
modelos de ratas de isquemia miocárdica / lesión por reperfusión [40]. Se ha planteado la hipótesis de
que esto está relacionado con la rápida difusión de gas hidrógeno molecular, que es incluso más rápido
que el de la reperfusión coronaria después de un incidente isquémico, y su capacidad para interactuar
con los radicales libres celulares [5]. Las especies ROS / RNS parecen jugar un papel central en la isquemia
mecanismos de lesión por reperfusión, y la rápida difusión de hidrógeno molecular y su capacidad para
contrarrestar Especies ROS / RNS, especialmente los radicaleshidroxilo (• OH) y peroxinitritos (ONOO−)
[5], han conseguido reducir significativamente el daño durante la lesión por isquemia / reperfusión. Por
lo tanto, el tamaño del infarto experimental en ratas puede reducirse significativamente con el
tratamiento de gas (H2) [40].
Se observó un efecto similar usando hidrógeno en una solución salina; solución salina de hidrógeno
también protege contra el daño producido por los radicales libres liberados durante la lesión por isquemia
/ reperfusión [79] - [82]. Se ha reportado también que la solución salina de hidrógeno mejora la
insuficiencia cardíaca producida por el tratamiento con doxorrubicina en ratas [83]. Combinando (H2) con
óxido nítrico en una mezcla de gases, también se redujeron los radicales libres, de la misma manera que
protegían de daños cardíacos y reducían el grado de infarto [84]. La cardioprotección mediante
preacondicionamiento o poscondicionamiento isquémico es una acción importante para reducir la lesión
cardíaca isquémica / por reperfusión [85]. La cardioprotección se ha definido como “el conjunto de todos
los mecanismos y medios que contribuyen a la conservación del corazón reduciendo o incluso previniendo
el daño miocárdico” [86]. El preacondicionamiento isquémico es la protección conferida a la isquemia
miocárdica por breves períodos anteriores de isquemia subletal separada por períodos de reperfusión
[87]. El poscondicionamiento isquémico es la reducción del tamaño del infarto producido por varios ciclos
de oclusión / reperfusión coronaria después de una isquemia sostenida capaz de producir un infarto [88].
En este proceso la apertura de los poros mitocondriales inhibidos por los canales de ATP K + (mKATP) han
sido relacionados con la cardioprotección, ya que su apertura inhibe la permeabilidad de los poros en la
permeabilidad mitocondrial. (mPTP), un hecho crucial para que se produzca el daño por reperfusión
isquémica [89] [90]
Recientemente se ha demostrado que la administración de hidrógeno molecular en forma de gas activa
mKATP, inhibiendo mPTP y, por tanto, actúa como un agente cardioprotector en ratones, ratas y cerdos
[91] - [93]. Experimentos más recientes realizados en células H9c2 en cultivo han demostrado que la
inducción a la formación de enzimas antioxidantes, tales como hemo oxigenasa-1, por hidrógeno
molecular es otro mecanismo por el cual el hidrógeno previene el daño durante lesión por isquemia /
reperfusión [94].
Otra variante del uso de hidrógeno para reducir el daño del trasplante de corazón, es que en los injertos
de órganos para trasplantes se encontró que muestran una mejor conservación al sumergirlos en agua
fría suplementada con H2 [54] [91]. Por ejemplo, en los trasplantes de corazón de rata, los injertos se
conservaron mejor en baños de agua fría suplementados con H2 [91] [92]. Indicadores de lesión cardíaca,
como la liberación de creatinfosfocinasa y troponina I del miocardio en suero, disminuyó
significativamente en los injertos mantenidos en un baño de hidrógeno frío [58] [95] [96]. Se ha reflejado
que la adición de hidrógeno a las soluciones de HTK (histidina, triptófano, cetoglutarato) son una mejora
importante para la conservación de injertos durante el trasplante de corazón en ratas [97]. El mecanismo
propuesto es que el hidrógeno molecular previene la producción de ROS y RNS después de la escisión de
tejido y la isquemia temporal y durante el injerto para trasplante.
También se puede dar una lesión isquémica / por reperfusión en tejidos gastrointestinales dando lugar a
dismotilidad, inflamación y finalmente fallo orgánico en injertos y trasplantes. Hidrógeno molecular
inhalado o aplicado en H2- soluciones salinas enriquecidas, ha sido probado como agente protector para
trasplantes del tracto gastrointestinal en diferentes tipos de animales, para reducir el estrés oxidativo en
los injertos [98] - [101]. Un informe reciente utilizando ratas, ha demostrado que tiene significativos
efectos beneficiosos en los trasplantes de intestino delgado, cuando se administra en el lumen una
solución de hidrógeno enriquecida [102]. Los efectos antioxidantes del hidrógeno molecular,
especialmente la atenuación de los radicales hidroxilo, han mostrado que desempeñaran un papel
importante. La lesión por isquemia / reperfusión intestinal da como resultado la liberación de un grupo
de agentes proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α y la interleucina 1β, además de la
infiltración de neutrófilos y la peroxidación de los lípidos de la membrana. Este daño, potenciado por la
producción de ROS, puede ser disminuido por soluciones salinas ricas en hidrógeno en ratas [103]
Los pulmones pueden estar involucrados en una lesión por isquemia / reperfusión, especialmente durante
el trasplante de pulmón, o bypass cardíaco, por mecanismos que no se comprenden completamente
[104]. La lesión por isquemia / reperfusión pulmonar se caracteriza por daño alveolar difuso en las
primeras horas después del trasplante. Parece estar relacionado con múltiples mecanismos que
comprenden la producción de ROS, pero también con alteraciones en el calcio intracelular, la bomba de
Na-K y la producción de factores proinflamatorios [105]. El hidrógeno se ha aplicado en ratas por
inhalación o con soluciones salinas ricas en hidrógeno para prevenir daños en los injertos pulmonares [41]
[106] - [110]. Aunque parte de la explicación en la mejora de los injertos pulmonares con la aplicación de
hidrógeno probablemente se deba a sus efectos en la prevención del daño de ROS [102] [111], existe
evidencia de que también mejora el daño producido por los agentes proinflamatorios y protege contra el
daño por inducción de lipopolisacáridos [112] [113]. También se ha informado de que la administración
de hidrógeno puede proteger contra daños a través de la expresión de proteínas relacionadas con la
producción de tensioactivos, ATP sintasas y moléculas de respuesta al estrés [113]. Experimentos
recientes muestran que la combinación de la administración de hidrógeno y óxido nítrico parece ser
incluso más beneficiosa que el hidrógeno solo [114]. Eso es interesante ya que en este caso, los efectos
protectores del hidrógeno no están completamente correlacionados con su protección. contra el daño
oxidativo, lo que sugiere que el hidrógeno también puede reducir los efectos adversos mediante otros
mecanismos [1] [2]. La lesión por isquemia / reperfusión de la retina se asocia con varias enfermedades
como el glaucoma, la diabetes y varios trastornos vasculares [115] - [117]. En todos estos casos, uno de
los mecanismos de daño es la producción de especies ROS que conducen a la oxidación de lípidos, ADN y
trastornos de la síntesis de proteínas, lo que conduce a la muerte celular [118] [119]. Los estudios
realizados en ratas han demostrado que el hidrógeno en gotas para los ojos, como gas y en soluciones
salinas, puede proteger la retina contra el daño oxidativo e inflamatorio producido por la lesión por
reperfusión por isquemia retiniana [57] [120] - [123].
La isquemia en el cerebro conduce a déficits funcionales temporales o permanentes. Se ha informado que
la reperfusión inmediata del cerebro para detener el daño isquémico, paradójicamente puede conducir a
un daño adicional debido a un cambio en el potencial de la membrana interna mitocondrial y un exceso
de producción de ROS [124]. Esto ha sido propuesto para constituir la base principal de la lesión por
reperfusión isquémica cerebral. Ejemplos que pueden conducir al cerebro la isquemia con lesión por
isquemia / reperfusión subsiguiente son accidente cerebrovascular, traumatismo e inflamación [125]. La
inhalación de hidrógeno o el uso de soluciones salinas de hidrógeno ha demostrado ser beneficioso para
el daño cerebral producido por lesión con traumatismos en ratas [126] [127]. Las soluciones salinas ricas
en hidrógeno han sido efectivas después del daño isquémico del cerebro de rata producido por paro
cardíaco o causas vasculares [128] [129]. Finalmente, los efectos protectores de la inhalación de gas
hidrógeno en ratones también se han observado en cerebros dañados después de la inflamación [130].
Hasta ahora, el uso de hidrógeno en humanos sólo se ha probado para la isquemia cerebral aguda [131].
Este estudio intentó determinar las concentraciones equivalentes de hidrógeno en humanos que pueden
reproducir los resultados obtenidos en estudios con animales. Los autores concluyeron que la inhalación
de hidrógeno al 3% durante 30 minutos en humanos es segura. y que podría producir una concentración
de hidrógeno similar en sangre que se ha demostrado que es útil en animales para tratar o prevenir esta
condición. Sin embargo, los estudios de inhalación de hidrógeno en humanos pueden complicarse, en
parte, debido a las concentraciones variables de hidrógeno alcanzadas en la sangre, por lo que los
resultados han carecido de consistencia. Debido a esto, el uso clínico del hidrógeno en la lesión cerebral
aguda necesita un mayor desarrollo [131].
7. Hidrógeno y enfermedades metabólicas
La enfermedad metabólica más común es el síndrome metabólico (MetSyn), que es un estado de salud
caracterizado por un alto incremento de un grupo de factores de riesgo que ocurren simultáneamente
(obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia y hipertensión). En conjunto, estos factores aumentan el
riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular y diabetes mellitus tipo 2
(DM2) [132] - [135]. En la década de 1980, se halló el importante papel que tenía la resistencia a la insulina
en una serie de enfermedades, y esta condición, junto con un grupo de factores de riesgo, se denominó
síndrome X, pero ahora se denomina MetSyn [136] - [138]. Los principales componentes clínicos de
MetSyn son obesidad abdominal, dislipidemia con excesivo flujo de ácidos grasos, presión arterial elevada
y resistencia a la insulina sin intolerancia a la glucosa. Cuando se encuentran juntos en el mismo paciente,
el resultado a largo plazo es potencialmente mortal y, en particular, hay un aumento significativo del
riesgo de enfermedad cardiovascular [135]. Además, la diabetes mellitus tipo 2 asociada a MetSyn y la
enfermedad de Alzheimer están interconectados con vías de estrés oxidativo superpuestas. Aunque estas
vías no son exactamente las mismas en estas dos enfermedades, pueden tener una combinación sinérgica
de efectos perjudiciales [139]. La incidencia y la prevalencia de MetSyn aumenta considerablemente con
la edad y, a menudo, se encuentra en poblaciones de mayor edad, especialmente en hombres asociado a
cambios en las hormonas sexuales durante el envejecimiento [11] [140]
El estrés oxidativo es un componente importante en la patogenia de MetSyn [141] [142]. Los niveles de
ROS / RNS aumentan significativamente en MetSyn, junto con la obesidad abdominal y la resistencia a la
insulina [143] [144]. El aumento de la producción de radicales libres ROS / RNS, que atacan y oxidan los
ácidos grasos poliinsaturados en un proceso conocido como peroxidación de lípidos, es particularmente
frecuente en MetSyn. Los lípidos peroxidados finalmente se convierten en hidroperóxidos lipídicos, como
los dienos conjugados y el malondialdehído (MDA) [145] [146]. Estos peroxidados hacen que los lípidos
están elevados en pacientes con obesidad, MetSyn y DM2 [147]. Además de los lípidos celulares, ROS /
RNS los radicales libres también pueden atacar y modificar los carbohidratos, las proteínas y el ADN [148]
[149]. Estas biomoléculas modificadas con ROS / RNS se han utilizado como marcadores de estrés
oxidativo [12] [14]. La peroxidación y el daño ROS / RNS son particularmente relevante en la disfunción
mitocondrial, pero la pérdida de la función mitocondrial se puede prevenir con suplementos de
antioxidantes y fosfolípidos [148].
Se ha utilizado agua enriquecida con hidrógeno para tratar tipos de rata con MetSyn. Por ejemplo, las
ratas SHR-ND son ratas modificadas genéticamente que desarrollan MetSyn y tienen hiperinsulinemia,
hiperglucemia, hiperlipidemia con aumento del estrés oxidativo y de inflamación [149]. El tratamiento de
ratas SHR-ND durante dieciséis semanas con agua rica en hidrógeno mejoró la función renal (incremento
del aclaramiento de creatinina en un 22%, p <0,05) [149]. También se mejoró el daño renal como resultado
de la esclerosis glomerular (se redujo en un 17%, p <0.05). Finalmente, la capacidad antioxidante
plasmática, determinada por el potencial antioxidante biológico o BAP, medida por reacciones estándar
de Fe3+ a Fe2+, también se mejoró en un 22% (p <0,05) [149]. También se ha estudiado el efecto
beneficioso del agua enriquecida con hidrógeno en cultivos de células L6 de mioblastos de rata, donde la
absorción de glucosa había aumentado dramáticamente [150].
La obesidad es un elemento importante y un factor de riesgo importante de MetSyn, y puede constituir
una condición patológica en la que hay una acumulación excesiva de grasa corporal junto con una
reducción de la esperanza de vida y / o un aumento de los problemas de salud [151]. La obesidad se
relaciona comúnmente con un desequilibrio en las cantidades y proporciones de lípidos. en células, tejidos
y fluidos corporales. Además, durante el desarrollo de la obesidad se ha encontrado que hay un aumento
estrés oxidativo [152]. Se ha descubierto que beber agua enriquecida con hidrógeno reduce el estrés
oxidativo hepático en Db / db ratones, que carecen del receptor de leptina [153]. Se encontró que el agua
enriquecida con H2 mejora la expresión hepática de la hormona del factor de crecimiento de fibroblastos
21, que está involucrada en las vías de los ácidos grasos y la glucosa que se consume en el cuerpo, lo que
lleva a la estimulación del metabolismo energético. En humanos, el consumo de H2- agua enriquecida (1,5
- 2 L / día) producida por reacción con barras de magnesio), durante un período de 8 semanas, produjo
una capacidad antioxidante en pacientes con MetSyn [154]. Esto se cuantificó midiendo el aumento de
expresión de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutasa (aumentado en un 39%) y la reducción
de sustancias oxidativas con test de orina MDA (metilendioximetanfetamina) (reducido en un 43%),
medido por la reacción con el ácido tiobarbitúrico. La dislipidemia también se mejoró, ya que el HDL
aumentó en un 8% y la proporción de colesterol / HDL disminuyó en un 13% [154]. No se observaron
cambios en los niveles de glucosa en sangre en ayunas durante este período de tiempo [154]. Otro estudio
realizado en sujetos con potencial MetSyn descubrió que el consumo de agua enriquecida con hidrógeno
(1 L / día) durante un período de aproximadamente diez semanas, alcanzó una reducción del colesterol
total y de los niveles séricos de colesterol LDL [155]. Además, mejoraron los niveles de HDL, medidos por
diferentes pruebas, lo que indica una protección contra la oxidación de LDL en un promedio del 31% (p
<0,05). La explicación de los cambios en el colesterol y las lipoproteínas LDL se relacionó con una reducción
en apolipoproteína B10 y E. La HDL se incrementó por varios mecanismos diferentes, como la protección
contra la oxidación, y esto dio como resultado la inhibición de la adhesión de células inflamatorias y los
efectos del factor de necrosis tumoral-α en endotelio. También se observó en la estimulación de l salida
del colesterol de los macrófagos [155].
También se mejoran las alteraciones en lípidos o dislipidemias, asociadas o no a la obesidad y MetSyn,
mediante el uso de hidrógeno [156]. Una de las formas en que el hidrógeno promueve dicha acción es
mediante la reducción de translocasa en la presencia del ácido graso CD36 (Translocasa es un término
general para una proteína que ayuda a mover otra molécula, generalmente a través de una membrana
celular. Estas enzimas catalizan el movimiento de iones o moléculas a través de las membranas o su
separación dentro de las membranas), que disminuye la absorción excesiva de ácidos grasos por las
células hepáticas humanas. y promueve la esteatosis hepática [156]. En modelos animales de
dislipidemias se demostró que la deposición de lípidos en las arterias se reduce al beber agua enriquecida
con hidrógeno [157]. Además, mejoras en las lipoproteínas plasmáticas, como reducciones en LDL-C, apoB
y apoE en aproximadamente un 30% (p <0.05), observándose en Ratones la eliminación de MetSynt apo-
E. Esto se observó después de cuatro semanas de inyección intraperitoneal de solución salina enriquecida
con H2 [158]. El mismo efecto se observó en hámsters alimentados con una dieta alta en grasas. Los
resultados sugieren que H2 tiene un efecto anti-aterosclerótico importante [158].
Un componente de transporte importante en las membranas plasmáticas es el transportador
dependiente del ATP, ABCA1 (El gen ABCA1 es un gen localizado en el cromosoma 9, codificante de una
proteína transportadora ABC (transportador dependiente del ATP), conocida como miembro 1 de la
subfamilia de transportadores ABCA. El trasportador ABCA1 está implicado en
la homeostasis del colesterol gracias a la síntesis de HDL y fosfolípidos de membrana (lípido de
membrana/fosfolípido)., también conocido como la proteína reguladora del flujo de colesterol. Las
cantidades de este componente en la membrana, está relacionada con la deficiencia de lipoproteínas de
alta densidad [159]. Recientemente se ha establecido en pacientes con hipercolesterolemia, que el
consumo de un 1 L / día de agua enriquecida con H2 durante un período de 10 semanas puede activar el
sistema de salida de colesterol dependiente del transportador del ATP ABCA1. Esto mejoró la función de
lipoproteínas HDL en pacientes con hipercolesterolemia en un ensayo clínico doble ciego controlado con
placebo (47% reducción, p <0,05) [160]. Otro elemento de MetSyn es la resistencia a la insulina, una
condición fisiológica en la que las células no responden a las acciones normales de la hormona insulina,
lo que lleva a un aumento temporal o permanente de los niveles de glucosa en sangre [136]. La resistencia
a la insulina es una propiedad histórica importante en el desarrollo de la DM2 (diabetes mellitus tipo2),
que se caracteriza por concentraciones elevadas de glucosa en ayunas y dislipidemia [136] [137] [161]. El
estrés oxidativo también juega un papel esencial en la resistencia a la insulina [141]. En pacientes con
DM2, el daño de ROS se acumula en MetSyn y también actúa a nivel de factores tróficos, altera la
tolerancia a la glucosa, activa vías de apoptosis y autofagia, provoca remodelación tisular, estimula
cambios en la homeostasis de la energía celular, y modifica la biología vascular [9]. En modelos para DM2,
el agua ha demostrado ser beneficiosa para tratar los síntomas de la diabetes en animales alimentados
con una dieta rica en grasas [158]. Además, en sujetos con resistencia a la insulina, así como en pacientes
con DM2, la adición de hidrógeno al agua potable ha demostrado ser beneficiosa para normalizar los
perfiles lipídicos y los niveles de glucosa [162]. En este estudio, treinta pacientes con DM2 bebieron un
promedio de un 1 L / día de agua pura o enriquecida con hidrógeno durante un período de 8 semanas, y
luego se compararon varios biomarcadores de estrés oxidativo, resistencia a la insulina y metabolismo de
la glucosa antes y después del período de 8 semanas. Los pacientes con DM2 que consumieron agua rica
en hidrógeno mostraron una disminución significativa en los niveles de lipoproteína de baja densidad
modificada (LDL, disminución del 15,5%, p <0,01) colesterol, LDL denso pequeño (disminución del 5,7%, p
<0,05) y 8 isoprostanos urinarios (disminución del 6,6%, p <0,05) [162]. La ingesta de agua H2 también se
asoció con una reducción de la resistencia a la insulina y los biomarcadores de estrés oxidativo, como
concentraciones séricas de LDL oxidadas (5%, p <0,05), así como aumento de adiponectina (2%, p <0,1) y
aumento de superóxido dismutasa extracelular (2%, p <0,05). En 4 de 6 En los pacientes que consumieron
agua enriquecida con H2 durante 8 semanas, el hidrógeno normalizó la prueba de tolerancia a la glucosa
(p < 0,01), mientras que también mejoró la secreción de insulina (56%, p <0,05) [163]. El hidrógeno
también puede ser beneficioso en diabetes tipo 1, ya que mejora la captación glucémica por el músculo
esquelético en un modelo animal con diabetes tipo 1 [163]. Dado que MetSyn puede afectar las células
endoteliales y del músculo liso, y estos efectos pueden ser atenuados por el hidrógeno, El H2 también
puede ser útil para reducir la presión arterial. Los efectos beneficiosos del hidrógeno sobre la hipertensión
se describen en la siguiente sección. Además, la susceptibilidad aterogénica debida a la dislipidemia en
los vasos sanguíneos, puede reducirse mediante la exposición al hidrógeno, y esto se ha probado en
ratones transgénicos (apo E - / -) [164]. El tratamiento de estos ratones con inyecciones intraperitoneales
de solución salina enriquecida con H2 durante 8 semanas disminuyeron los niveles de la apolipoproteína
B aterogénica (apoB) en un 50% - 75%, además de otras respuestas antiinflamatorias (supresión de
interleucina-6 proinflamatoria y factor de necrosis tumoral-α en un 20% - 40%, p <0,05). Los depósitos de
lípidos en las paredes arteriales también se redujeron significativamente en la raíz aórtica con la
administración de hidrógeno (reducción del 20% al 40%, p <0,05) [164]. La hiperplasia de la neoíntima (la
hiperplasia de la neoíntima se refiere a la remodelación vascular patológica posterior a la intervención
debido a la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular hacia la capa íntima de la
túnica, lo que da como resultado un engrosamiento de la pared vascular y la pérdida gradual de la
permeabilidad luminal que puede conducir al regreso de la insuficiencia vascular) y la glicación avanzada
(la glicación: proceso que favorece el envejecimiento de la piel a través de la degradación tisular. – La
oxidación produce una degeneración celular. La glicosilación o glicación es una reacción no enzimática
producida entre azúcares reductores como la glucosa y ribosa con grupos aminoácidos de una proteína)
en las células endoteliales conducen a la apoptosis. Ambos se pueden prevenir aplicando hidrógeno
molecular o solución salina enriquecida con H2 en ratas [165] - [167]. Por tanto, el uso de hidrógeno y H2-
agua enriquecida debería ser muy útil para prevenir o retrasar la aparición de MetSyn y enfermedades
asociadas.
8. Hidrógeno y enfermedades cardiovasculares
El sistema vascular, incluidas las células endoteliales, la matriz circundante y el músculo liso y otras células,
el corazón y los tejidos pulmonares y el conjunto circulatorio sanguíneo, constituyen el sistema
cardiovascular. Como se menciona en la sección 7, el sistema vascular puede estar involucrado en cambios
patogénicos, incluyendo dislipidemia, cambios de proteínas, hipertensión y otros determinantes de
enfermedades cardiovasculares (ECV). La mayoría de las ECV, incluyendo apoplejía, infarto de miocardio,
enfermedad arterial periférica, entre otras, involucran la formación de placa circulatoria o aterosclerosis
causada potencialmente por hipertensión, obesidad, dieta, dislipidemia, tabaquismo, consumo de
alcohol, síndrome metabólico, diabetes y otros factores [168]. Se han establecido modelos animales para
estudiar los efectos de diversos procedimientos y agentes terapéuticos en se han utilizado modelos de
ECV e hipotermia para evaluar los efectos de la temperatura sobre los efectos fisiológicos que ocurren
después de un paro cardíaco. Estos modelos imitan las secuelas de los efectos (a menudo llamado
Síndrome post paro cardíaco) que ocurren tales como, disfunción neurológica, daño cardíaco, inflamación
sistémica, entre otros problemas [169] - [171]. Por ejemplo, la hipotermia se ha utilizado para proteger
neuronas, células cardíacas y para reducir inflamación sistémica en animales [169] [171] [172]. Utilizando
un modelo de tratamiento de hipotermia, Hayashida et al. [40] comparó los efectos del gas H2, con o sin
hipotermia o con hipertermia solamente, sobre la cardioprotección en corazones de rata aislados y
perfundidos. Encontraron que el gas H2 mejoraba la recuperación de la función ventricular izquierda
después de la anoxia-reoxigenación y redujo el tamaño del infarto sin alterar los parámetros
hemodinámicos. El gas hidrógeno también previno la remodelación del ventrículo izquierdo [40].
Posteriormente, el grupo comparó el gas H2 con hipotermia terapéutica en ratas mediante el examen del
resultado funcional de la parada cardíaca, seguido de ventilación mecánica (VM) y tratamiento en cuatro
grupos de ratas (grupo 1, control; grupo 2, MV con 2%O2 y 98%H2 a temperatura normal; grupo 3, VM
con 2%N2 y 98%O2 en temperatura de hipotermia; grupo 4, VM con 2%H2 y 98% O2 a temperatura de
hipotermia). Después del retorno de la circulación espontánea, los animales del grupo 4 mostraron
mejoras en las puntuaciones de supervivencia y déficit neurológico. También demostraron aumentos en
las presiones telediastólicas del ventrículo izquierdo medidas por un catéter transductor y aumentos en
niveles séricos de interleucina-6 en los animales tratados con H2 [39]. Un día después, los corazones
fueron extraídos, arreglados y preparados para examen histológico. De acuerdo con las presiones
telediastólicas, el contenido de agua en el pulmón, un indicador de edema, fue similar en el control y en
los tratados con H2, pero no en los otros grupos. Un estudio histología revelada fibrosis perivascular e
intersticial menos grave, menor infiltración de células inflamatorias y otros cambios en el lado
endocárdico del miocardio en los grupos tratados con H2. Usando anticuerpos monoclonales contra 4-
hidroxi-2-nonenal para evaluar la peroxidación de lípidos y anticuerpos contra la 8-hidroxi-
desoxiguanosina para evaluar la oxidación del ácido nucleico, Hayashida et al. [39] encontró que había
menos células positivas en ratas a las que se les administró gas hidrógeno, sugiriendo que la inhalación
de gas H2 redujo la lesión miocárdica oxidativa.
El modelo de paro cardíaco en ratas también se ha utilizado para demostrar que la inhalación de gas H2
mejora la función cerebral y el resultado neurológico [173]. Después de un paro cardíaco y reanimación
durante 2 horas y después del retorno de la circulación espontánea, las ratas ventiladas se distribuyeron
aleatoriamente en cuatro grupos: grupo 1, O2 al 26% a temperatura normal (grupo de control); grupo 2,
1,3% H2-26% O2 a temperatura normal; grupo 3, 26% de O2 e hipotermia; y grupo 4, 1,3% H2-26% O2 e
hipotermia. Las tasas de supervivencia fueron las siguientes: grupo 1, 38,4%; grupo 2, 71,4%; grupo 3,
71,4%; y grupo 4, 85,7% (grupo 1 frente a grupo 4, p <0,05). Puntuaciones de déficit neurológico basadas
en valoración de la conciencia, la respiración, los reflejos de los nervios craneales, la función motora, la
función sensorial y la coordinación, 24, 48, 72 horas y 7 días después de la detención y reanimación [174].
Las puntuaciones neurológicas fueron significativamente mejores en el grupo 2 H2 (p <0.05) e incluso
mejoraron más en el grupo 4 H2 + hipotermia (p <0.01). Las puntuaciones neurológicas también fueron
mejores en el grupo 4 H2 + hipotermia en comparación con la hipotermia sola grupo 3 (p <0,05). A La
prueba del laberinto en Y se utilizó para evaluar la actividad motora y la memoria espacial a los 7 días. La
actividad motora fue significativamente menor en el grupo de control 1 (p <0.01) y en el grupo de
hipotermia 3 (p <0.05) en comparación con los grupos de hidrógeno, mientras que las diferencias en la
memoria de trabajo espacial a los 7 días no fueron significativamente diferentes [174]. En otros modelos
de aterogénesis, como el ratón knockout para la apolipoproteína E (apoE [- / -]), la alimentación de H2 en
el agua saturada ad libitum previno el desarrollo de aterosclerosis. Las lesiones teñidas con Oil-red-O en
las secciones histológicas se redujeron significativamente (p <0,0069) en el grupo de ratones con agua H2
a los 6 meses, y hubo también una reducción de los macrófagos en las lesiones en los ratones alimentados
con H2 [175].
Se han estudiado también los efectos del hidrógeno sobre la hipertensión utilizando modelos animales.
Por ejemplo, usando un modelo rata basado en hipertensión inducida por monocrotalina He et al.
estudiaron los efectos del agua hidrogenada sobre la presión sanguínea arterial pulmonar, el peso y la
hipertrofia del ventrículo derecho y la inflamación pulmonar [176]. Ellos encontraron que todos estos
parámetros aumentaron en los grupos tratados con monocrotalina, pero se determinó que los tratados
con H2 oral o inyectado prevenían el desarrollo de la hipertensión y la hipertrofia. También utilizaron
inmunohistoquímica para evaluar si el hidrógeno prevenía la monocrotalina inducida, aumentando en 3-
nitritirosina y en adhesión intercelular de molécula tintadas, en los animales tratados con H2. El
tratamiento con hidrógeno redujo la inflamación crónica en los animales tratados con monocrotalina
[176].
En estudios clínicos, se ha propuesto que el agua enriquecida con H2, mejora la salud vascular [177]. Para
evaluar la función vascular y la salud se desarrolló una prueba de dilatación mediante flujo por ultrasonido
en un manguito de presión en la arteria braquial que se infló hasta 50 mm de mercurio por encima de la
presión arterial sistólica durante 5 minutos y luego se liberó [178]. Después se midió el diámetro de la
arteria braquial y la dilatación mediante flujo, en los sujetos que bebieron agua enriquecida con H2 o agua
placebo, y las mediciones se tomaron inmediatamente o después de un intervalo de 30 minutos y se
determinó la dilatación por flujo. En el grupo de agua enriquecida con H2 de 8 machos adultos y 8 hembras
adultas, la dilatación obtenida por flujo aumentó de 6,80% ± 1,96% a 7,64% ± 1,68%, mientras que en el
grupo de placebo 8 + 8 la dilatación obtenida por flujo disminuyó de 8.07% ± 2.41% a 6.87% ± 2.94%, lo
que indica una mejora significativa. (p <0,05) [177]. Los estudios anteriores indican que el agua H2 podría
ser muy útil para mejorar la salud vascular. Aunque todavía no se han realizado estudios a largo plazo con
agua hidrogenada en seres humanos y la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, esto sigue
siendo un área viable para futuras investigaciones clínicas.
9. Hidrógeno y enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la pérdida progresiva de la red neuronal o
función nerviosa, por muerte celular o por disfunción [179]. Las enfermedades neurodegenerativas
incluyen: esclerosis lateral amiotrófica o ELA, enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Huntington entre otras, y estas enfermedades tienen algunas similitudes, ya sea por
razones genéticas, neurotransmisores, plegamiento incorrecto de proteínas, acumulación de proteínas
tóxicas, las vías de degradación, daño en la membrana y disfunción mitocondrial que conducen a la
disfunción y muerte de las células nerviosas [180] - [182]. Entre estos parámetros, los importantes son la
disfunción de las mitocondrias y el exceso estrés oxidativo y que puede dar lugar a la muerte celular
programada [180] [181]. El tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en general, no ha tenido
éxito, pero un enfoque apunta al potencial que tienen los agentes antioxidantes para el tratamiento de
trastornos neurodegenerativos [182] - [184]. Se ha propuesto que el estrés oxidativo crónico es
importante en la enfermedad de Parkinson (EP) [185] [186]. Modelos de la EP muestran muchas de las
características neuropatológicas de la enfermedad, como la degeneración del circuito neural
dopaminérgico nigroestriatal que controla la función motora, la presencia de anomalías estructurales del
citoplasma en las células nerviosas y otras características [186] - [188]. Alternativamente, se han utilizado
modelos animales de EP basados en el estrés de restricción física crónico que muestran el estrés oxidativo
cerebral y el aprendizaje. y deterioro de la memoria [46] [187]. También muestran la supresión de la
proliferación neural en la circunvolución dentada de el hipocampo [189]. Nagata y col. [46] utilizaron
ratones alimentados con agua hidrogenada para suprimir el estrés oxidativo asociado con el estrés de
restricción física crónico y mostraron que el hidrógeno previene el deterioro cognitivo. La proliferación de
nervios en la circunvolución dentada también se restauró con tratamiento [46].
En la EP, el rasgo más característico es la pérdida crónica de células dopaminérgicas en la sustancia negra
que se asocia con disfunción mitocondrial y exceso de estrés oxidativo [190]. Usando un modelo de rata
de EP que se basa en Degeneración nigroestriatal inducida por 6-hidroxidopamina Fu et al. [191] colocó
H2 en el agua potable de ratas antes y después de la cirugía esterotáctica y descubrió que el hidrógeno
impedía el desarrollo y una mayor degeneración de sustancia negra en el sistema nervioso central. En
otro modelo para la EP, los ratones pueden recibir tratamiento agudo o crónico. 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetrahidropiridina para estimular el estrés oxidativo y la pérdida de células dopaminérgicas [192].
Alimentar a los ratones con agua H2 (0,08 - 1,5 ppm [p / p] H2) redujo significativamente la pérdida de
neuronas dopaminérgicas en este modelo de ratón inducido químicamente de la EP. El hidrógeno en el
agua potable también redujo la acumulación celular. de 8-oxoguanina, un marcador de daño oxidativo del
ADN, y 4-hidroxinonenal, un marcador de peroxidación de lípidos, en la vía dopaminérgica nigro-estriatal
[193].
Recientemente, se inició con pacientes japoneses un ensayo clínico piloto para estudiar los efectos del
agua hidrogenada en la progresión de la EP [194]. El ensayo fue aleatorio, controlado con placebo, doble
ciego y grupos paralelos y se estudiaron los efectos del agua H2 en la EP medicada con levodopa DP. Los
participantes bebieron un litro por día de agua hidrogenada o placebo durante 48 semanas. Se evaluaron
según las puntuaciones de la Escala de Calificación Unificadas de la enfermedad de Parkinson en el grupo
placebo (n = 8) y mostrando que la DP empeoró (puntuación media = 4,1 ± 9,2; mediana 4,5), mientras
que las puntuaciones en el grupo de agua H2 mejoraron (media -5,7 ± 8,4; mediana -1,0) durante el
transcurso del ensayo. A pesar del hecho de que el número de pacientes fue pequeño y la corta duración
del ensayo, la diferencia entre el grupo de agua H2 y el grupo de placebo fue significativa (p <0.05). Los
resultados indicaron que el agua hidrogenada era segura y bien tolerada. El tratamiento arrojó resultados
significativos en este ensayo a corto plazo [194]. Será necesario un seguimiento para ver si los resultados
se mantienen durante períodos de tiempo más largos, pero los resultados preliminares en esta prueba
piloto fueron alentadores.
10. Hidrógeno y enfermedades neuromusculares.
Las enfermedades neuromusculares están representadas por un grupo heterogéneo de trastornos de la
unión muscular, nerviosa o neuromuscular. Comúnmente conducen a un desgaste muscular progresivo y
en última instancia, a una muerte prematura [195]. Las enfermedades neuromusculares más comunes
son la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la atrofia muscular espinal, y trastornos musculares
congénitos, que comprenden un gran grupo de distrofias o miopatías musculares congénitas [196].
Aunque existen modelos animales para enfermedades neuromusculares y han sido muy útiles para
estudiar la genética y otros aspectos de las enfermedades neuromusculares [197] - [199], no se han
utilizado para estudiar los efectos del hidrógeno en estos trastornos. En cambio, se han intentado ensayos
clínicos piloto sobre el uso de agua enriquecida con H2 en enfermedades neuromusculares. Primero, se
realizó un ensayo clínico preliminar de etiqueta abierta en 15 pacientes (5 con DMD, 4 con polimiositis /
dermatomiositis [PM / DM] y 5 con miopatías mitocondriales [MM]) [200]. Cada paciente recibió un litro
de agua enriquecida con hidrógeno por día en 10-12 dosis divididas durante 4 semanas, se examinaron
durante 4 semanas los signos clínicos, los síntomas, así como los 18 parámetros séricos y el 8-isoprostano
urinario. Aunque los signos y síntomas clínicos objetivos permanecieron iguales y no mejoraron (la
mayoría de los síntomas) o mejoraron algo (fatiga y mialgia), otros síntomas empeoraron (sensación de
flotación, diarrea) en algunos pacientes. También hubo algunos cambios significativos en los parámetros
de laboratorio. Por ejemplo, hubo una significativa disminución de la relación lactato / piruvato en
pacientes con MM y DMD (p <0,05), una disminución de la glucosa en ayunas en DMD pacientes (p <0,01),
y una disminución no significativa de los triglicéridos séricos en pacientes con PM / DM [200].
A continuación, se llevó a cabo un ensayo clínico cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, con 22 pacientes. (10 pacientes con DMD, 12 MM) que consumieron 0,5 litros por día de agua
enriquecida con H2 o agua de placebo al día divididos en 2-5 dosis durante 8 semanas [200]. Durante el
ensayo se observaron cada 4 semanas, signos y síntomas, así como 18 mediciones de suero de laboratorio.
A lo largo del estudio hubo mejoras objetivas no significativas o algún empeoramiento de los signos
clínicos y síntomas. Un paciente con DMD informó mejoras subjetivas en la fatiga y reducciones en la
diarrea en Agua H2, un paciente con MM se quejó de un aumento de la diarrea, pero solo inicialmente
con agua H2, mientras que otro El paciente con DMD informó mejoras en la mialgia con agua H2. Un
paciente con MM tuvo solo episodios de hipoglucemia en agua H2, pero los episodios remitieron después
de que se redujo la dosis de insulina. Solo los niveles de lactosa sérica disminuyeron significativamente en
pacientes con MM y DMD (p <0,05) en el grupo de agua enriquecida con H2. También hubo algunas
disminuciones no significativas en pacientes con MM en el grupo de agua enriquecida con H2, como las
proporciones de lactato / piruvato sérico, metaloproteinasa-3 de la matriz y niveles de glucosa en ayunas
[200]. Aunque los ensayos clínicos sobre el uso de agua enriquecida con H2 en pacientes neuromusculares
fueron mixtos en términos de resultados, parece justificarse la realización de ensayos más extensos y
sólidos con un número adicional de pacientes.
11. Hidrógeno en infecciones y sepsis
La falta de una respuesta adecuada a las infecciones puede eventualmente acabar en un daño infeccioso
sistémico generalizado de tejidos y órganos o septicemia que puede llevar a un fatal desenlace. La sepsis
sigue siendo una de las causas más comunes de muerte en pacientes críticamente enfermos en entornos
hospitalarios [201]. Es un continuo complejo de insuficiencia inmunitaria sistémica contra Infecciones
probadas o probables de origen bacteriano, viral o fúngico [201] - [203]. Un factor importante en el
complejo proceso del desarrollo de la sepsis es el estrés oxidativo y la falla de los sistemas antioxidantes,
lo que finaliza en una falla mitocondrial, apoptosis y activación de los mecanismos inflamatorios,
inmunitarios, hormonales, metabólicos y bioenergéticos [204] [205]. También es importante la pérdida
de la barrera intestinal y la translocación de bacterias y endotoxinas en el sistema circulatorio [205]. Las
estrategias de tratamiento incluyen la administración de líquidos antimicrobianos (antibióticos,
antivirales, antifúngicos), normalización neuroendocrina, de la coagulación y de citocinas y
mantenimiento o restauración de la función de los órganos [201] - [204]. Recientemente, Xie et al. [42]
[205] [206] han examinado la posibilidad de que el hidrógeno se pueda utilizar en el tratamiento de la
sepsis. Para abordar la posibilidad del tratamiento con H2 para la sepsis, se desarrolló el tratamiento con
hidrógeno en modelos animales de sepsis [42] [130] [205] - [207]. Usando un modelo de ratón iniciado
por ligadura cecal e inicio de punción con la inhalación de gas de 2% H2, 1 o 6 horas después de la punción
mejoró significativamente la tasa de supervivencia de los ratones sépticos [42]. La combinación de la
terapia con H2 con hiperoxia mejoró aún más la tasa de supervivencia y redujo los marcadores de sepsis,
como citocinas proinflamatorias y disminución del daño histológico en los órganos [206]. En una serie más
elaborada de experimentos, se descubrió que la inhalación de gas hidrógeno reduce la neuroinflamación,
el estrés oxidativo y apoptosis causada por sepsis.
Se redujeron cambios histopatológicos en el hipocampo cerebral, junto con disminución en el contenido
de agua del cerebro, citocinas inflamatorias y aumento de las actividades antioxidantes del cerebro [130].
Se propuso que los efectos protectores del gas hidrógeno sobre la sepsis en ratones se debían, en parte,
a la activación de hemo oxigenasa-1 (HO-1) y su factor nuclear regulador anterior-factor 2 relacionado
con p45 eritroide 2 (Nrf2) [207]. Para demostrar esto, los ratones fueron sometidos a sepsis mediante
ligadura y punción cecal y se les administró H2 como el anterior y, además, una hora antes, algunos
ratones recibieron un inhibidor de protoporfirina HO-1 de zinc. El suero y los órganos se homogeneizaron
y los niveles de proteína y ARNm de Nrf2, HO-1 y HMGB1 se midieron a las 6, 12 y 24 horas. El gas
hidrógeno redujo el nivel de citocina inflamatoria HMGB1 y aumentó HO-1 y el nivel de Nrf2 en ratones
sépticos. El inhibidor de la protoporfirina eliminó el efecto protector del H2 en el pulmón séptico dañado,
lo que indica que la protección del hidrógeno está parcialmente mediatizada por la activación de HO-1
[207].
En un modelo de rata, se indujo sepsis mediante ligadura y punción cecal, y se introdujo hidrógeno en
solución salina intraperitonealmente [208]. Los investigadores midieron la supervivencia, la función
cognitiva, los niveles de ROS, malondialdehído, las actividades de superóxido dismutasa en el hipocampo,
para determinar el grado de estrés oxidativo y la apoptosis. El daño orgánico se evaluó mediante
histología. La ligadura y punción cecal dieron como resultado tasas de supervivencia deficientes,
alteraciones en la histología del cerebro y disfunción cognitiva. Sin embargo, la administración de H2
enriquecido las soluciones salinas revirtieron estos cambios de una manera dependiente de la dosis [208].
La solución salina enriquecida con hidrógeno también redujo la lesión pulmonar según lo indicado por el
aumento del intercambio de gases, la reducción de la retención de agua en el pulmón, la reducción del
contenido de nitrotirosina, el mantenimiento de las actividades de superóxido dismutasa y la reducción
de los cambios histológicos en el tejido del pulmón de rata causado por sepsis [209]. La solución salina
enriquecida con H2 también inhibió significativamente la activación de p38 y NF-κB y la supresión de
producción de varias citocinas proinflamatorias. Los autores concluyeron que los efectos del hidrógeno
probablemente se debían a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias del hidrógeno [205] [210].
En el momento de esta revisión, aún no se han informado estudios clínicos sobre los efectos del hidrógeno
en la sepsis [205]. Sin embargo, las propiedades del hidrógeno, incluida su rápida penetración en tejidos
y células y su capacidad para modular efectos oxidativos sin interferir con los sistemas metabólicos y de
señalización hacen del hidrógeno un tratamiento potencialmente útil para la sepsis [205]
En cuanto al uso de hidrógeno en el tratamiento de infecciones, existe un informe clínico sobre los efectos
del hidrógeno agua sobre la carga viral, el estrés oxidativo y la función hepática en pacientes con
infecciones crónicas por hepatitis B [210]. Sesenta pacientes fueron asignados al azar a dos grupos de
tratamiento con o sin agua H2. El grupo de agua H2 consumido 1,2 - 1,8 litros por día durante 6 semanas
consecutivas y se determinaron, el suero del estrés oxidativo, funciones vitales hepáticas y niveles víricos
de la hepatitis antes y después del tratamiento de rutina para la hepatitis. Aunque no hubo diferencias en
los niveles de alanina aminotransferasa y carga viral en ambos grupos, se encontraron diferencias
significativas en la actividad de superóxido dismutasa, glutatión S transferasa y xantina oxidasa y niveles
de malondialdehído que indicaron un exceso de estrés oxidativo en el grupo de control que no recibió
agua hidrogenada (p <0,01) [210]. Fueron notables los aumentos de superóxido dismutasa y glutatión S
transferasa en el grupo de agua H2 por encima de los controles, indicando las propiedades antioxidantes
del agua hidrogenada (p <0.01). Cuando los pacientes recibieron tratamiento para sus infecciones por
hepatitis B, función hepática, monitorizada por los niveles de alanina aminotransferasa y ácido biliar total,
permaneció sin cambios en el grupo de agua H2, pero aumentó en el grupo de control (p <0.01 yp <0.05),
lo que indica que el hidrógeno protegió al hígado del daño del tratamiento [210]. Dado que las actividades
de la superóxido dismutasa y la glutatión S transferasa en el grupo H2-agua permanecieron más altas que
en los controles después del tratamiento, indica que hidrógeno aumentó el estado antioxidante de los
pacientes con hepatitis. Estudios anteriores demostraron que los pacientes con hepatitis muestran un
mayor estrés oxidativo y una capacidad antioxidante reducida [211]. Así enriquecido con hidrógeno el
agua pudo mejorar el estado de estrés oxidativo en los pacientes con infección crónica y reducir algunos
de los efectos adversos del tratamiento de la hepatitis.
12. Efectos del hidrógeno en la radiación y el tratamiento del cáncer.
El hidrógeno presenta efectos beneficiosos sobre los tejidos en el trasplante de órganos y en el
tratamiento de cánceres y enfermedades de la piel, entre otros usos [111] [212]. Por ejemplo, durante la
radioterapia del cáncer, la radiación ionizante provoca daño en tejidos normales, especialmente pulmón,
corazón y otros órganos [91] [111]. Estos efectos radiotóxicos son principalmente debido a la producción
de hidróxido (• OH) y en menor grado a otros radicales [213] que dañan el ADN, proteínas, lípidos y
carbohidratos [213] - [215]. Dado que el hidrógeno puede neutralizar los radicales libres, como • OH y
otros ROS / RNS, esto sugirió que el hidrógeno podría ser útil como un nuevo agente de protección para
tejidos irradiados [212] [216] - [218]. Experimentalmente, el hidrógeno se ha utilizado para proteger
contra varios tipos de daños por radiación en una variedad de tejidos animales [212]. Algunos ejemplos
son: piel [219] - [221], intestino [216], pulmón [111] [212], corazón [91] [216], cerebro [212] [222], médula
ósea [216] [223] [224], testículos [218] [247] y otros tejidos [212]. De especial importancia clínica es la
radioprotección de los tejidos sensibles a la radiación, como la médula ósea, porque son los más es
probable que resulte dañado por la radiación [212]. Estos efectos radioprotectores del hidrógeno también
se encontraron cuando se examinaron células y tejidos humanos [212].
Por ejemplo, el tratamiento de las células de las criptas intestinales humanas, con o sin solución salina
tamponada con fosfato rica en hidrógeno antes de la exposición a la radiación gamma (hasta 8 Gy), dio
como resultado una reducción significativa de la apoptosis inducida por radiación y un aumento de la
viabilidad en las células tratadas con solución salina tamponada con fosfato enriquecida con H2 [224]. Por
el contrario, si las células se trataron con solución salina tamponada con H2-fosfato después de la
exposición a la radiación, entonces no se vieron los efectos protectores de hidrógeno [224]
El hidrógeno también se ha utilizado en la terapia del cáncer. El tratamiento directo de los cánceres de
piel con hidrógeno fue propuesto por primera vez por Dole et al. [225]. Utilizaron hidrógeno hiperbárico
para tratar ratones albinos sin pelo con carcinomas cutáneos de células escamosas. Los ratones se
expusieron a una mezcla de gas de 97,5% de hidrógeno y 2,5% de oxígeno a presiones de 8 atmósferas
por períodos de hasta dos semanas para ver si la mezcla de gases podría causar la regresión de los tumores
de piel. Descubrieron que los tumores de piel retrocedían y propusieron que el hidrógeno podría ser útil
para el tratamiento de otras tipos de tumores mediante la supresión de la producción de radicales libres
[225]. Posteriormente, Roberts et al. [226] examinó las respuestas de cinco tumores de ratón establecidos
y una leucemia de ratón, trasplantables a cámara de hidrógeno hiperbárico y encontró que el gas H2
podría suprimir el crecimiento de células tumorales. Las acciones del hidrógeno molecular se
establecieron como antioxidante y por lo tanto antiestrés oxidativo, antiinflamatorio y antiapoptótico en
sistemas animales [1] [2] [40] [56] [82] [91] [111] [212] - [216]
En estudios clínicos sobre el tratamiento con radiación de tumores hepáticos, Kang et al. [227] se
evaluaron los efectos del agua rica en hidrógeno sobre los parámetros de calidad de vida (QOL). Los
efectos secundarios agudos inducidos por la radiación a menudo incluyen fatiga, náuseas, diarrea,
sequedad de boca, caída del cabello, llagas en la piel, pérdida del apetito, cambios en el gusto y depresión
[228]. Para probar si el agua enriquecida con H2 reducía los efectos adversos de la radioterapia y
mejoraba las puntuaciones de calidad de vida, estos investigadores inscribieron a 49 pacientes (33
hombres y 16 mujeres) con carcinomas hepatocelulares en un estudio clínico. Los participantes fueron
asignados al azar en grupos de agua H2 y agua placebo, y cada paciente recibió 5040 - 6500 cGy de
radioterapia durante un período de 7 a 8 semanas. Durante el curso de la terapia, cada paciente consumió
1,5 - 2,0 litros de agua H2 o agua de control con placebo todos los días. Al final del período de tratamiento,
todos los pacientes fueron evaluados para determinar la respuesta clínica de sus carcinomas a la
radioterapia y se realizaron determinaciones de calidad de vida. Aunque las respuestas a la radioterapia
no cambiaron por la ingesta de agua H2, las puntuaciones generales de calidad de vida mejoraron
significativamente en el grupo de agua H2. Por ejemplo, hubo reducciones significativas en la pérdida del
apetito y los trastornos del gusto, pero no hubo diferencias en los parámetros del sueño, diarrea y vómitos
[228]. Durante el transcurso del ensayo, la radioterapia dio como resultado aumentos significativos en el
hidroperóxido sérico en el grupo de control que no se observaron en el grupo de control. Grupo H2-agua,
que indica reducciones en el estrés oxidativo en los pacientes que beben H2-agua. No se encontraron
diferencias en las pruebas de función hepática o los análisis de sangre, lo que indica que el agua H2 era
un medio seguro y eficaz. de mejorar la calidad de vida en pacientes que reciben radioterapia [228].
Con el fin de prevenir o retrasar el daño en la piel humana después de la exposición a los rayos UV, se ha
aplicado directamente sobre la dermis agua enriquecida con hidrógeno [229]. La aplicación de agua H2
previno ROS / RNS inducidos por UV y la inducción de ARNm asociados al daño para MMP-1 y COX-2, así
como ARNm de citocinas proinflamatorias para tejido de interleu kin-6 e interleucina-1β. La aplicación de
agua H2 también aumentó la expresión de genes de colágeno. [231]. Cuando se examinaron sujetos
humanos de edad avanzada, sus niveles constitutivos de expresión de MMP-1, interleu kin-6 e
interleucina-1β fueron más altos, pero podrían reducirse significativamente (p <0.01) con la aplicación de
agua enriquecida con hidrógeno. La aplicación local de H2-agua también aumentó la expresión de ARNm
de procolágeno [229]. Estos estudios indicaron que el agua H2 tiene un efecto radioprotector en la piel, y
el agua H2 también puede reducir la expresión aumentada de citocinas inflamatorias de la piel. Un uso
potencial interesante del hidrógeno es su capacidad para proteger contra la enfermedad de injerto contra
huésped (EICH) [230]. El trasplante de células madre hematopoyéticas se ha utilizado con éxito para el
tratamiento de determinadas leucemias. y otras enfermedades hematológicas malignas y no malignas
[231]. Sin embargo, la GvHD es una complicación grave que puede limitar su aplicación. Qian y Shen [230]
han propuesto que se utilice la terapia de hidrógeno para reducir ROS / RNS en el desarrollo de la GvHD y
reducir los niveles de citocinas inflamatorias que desempeñan un papel en el desarrollo de la GvHD.
13. Hidrógeno en la piel y envejecimiento.
Uno de los signos más visibles del envejecimiento es un cambio en el aspecto de la piel. Algunas de las
características del envejecimiento de la piel. incluyen aumento de la fragilidad y disminución de la
producción de colágeno, lo que resulta en pérdida de elasticidad y arrugas. Estas Las características
negativas se deben principalmente a la exposición a ROS / RNS que dañan las proteínas celulares, las
membranas y el ADN [224] [232].
Las concentraciones de ROS en la piel se encuentran entre las más altas de cualquier otro órgano, debido
a la exposición a factores ambientales, como luz ultravioleta, radiaciones ionizantes y contaminantes. Las
intervenciones cosméticas para mejorar la apariencia de la piel, incluidos los enfoques farmacéuticos,
quirúrgicos y tópicos, se consideran soluciones temporales, a menos que proporcionen antioxidantes al
tejido de la piel y eviten el daño de ROS / RNS. Se ha propuesto que es prometedor la aplicación de
antioxidantes eficaces en la reducción de ROS / RNS en la mejora de la estructura y apariencia de la piel
[224] [233].
Los antioxidantes se han administrado a la piel en lociones, cremas y aceites, y al bañarse [232] [234]. Por
ejemplo, El hidrógeno molecular se considera un antioxidante novedoso para combatir el daño oxidativo
en la piel y proporcionar una apariencia juvenil, y se ha utilizado en el agua para bañarse. Al bañarse
diariamente durante 3 meses en agua H2 (0,2 - 0.4 ppm H2), los sujetos japoneses mostraron mejoras
significativas en las arrugas del cuello al final de sesiones de baño de 90 días [235]. Esta misma publicación
examinó la capacidad del agua enriquecida con H2 para estimular la producción de colágeno tipo 1 en
fibroblastos y queratinocitos de la piel después de la exposición a los rayos UVA. Encontraron que el
colágeno tipo 1. La síntesis aumentó más del doble después de 3-5 días en las muestras de agua
enriquecidas con H2 en comparación con los controles. [235].
Otro enfoque ha sido el de beber agua H2. Se han examinado los efectos del agua H2 en el envejecimiento
de los tejidos periodontales [236] utilizando ratas sanas de cuatro meses alimentadas con agua H2 o agua
de control. Se examinaron los animales alimentados con agua H2 y el agua de control al cabo de 16 meses.
En este momento, los animales fueron examinados para determinar la expresión de genes asociados a la
inflamación. Aunque la expresión de interleucina-1β no fue diferente entre los dos grupos de animales,
se descubrió que el grupo alimentado con agua H2 tenía activados los receptores tipo NOD e
inflamaciones en el tejido periodontal. Además, se determinó daño oxidativo en el tejido periodontal
midiendo los niveles de 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG) como marcador de daño al ADN. Con el
tiempo, los niveles de 8-OHdG aumentaron en el grupo de control (p <0.05), pero en el grupo alimentado
con agua H2 los niveles de 8-OHdG fueron significativamente menores que en los animales de control (p
<0.05). Además, se examinaron los niveles séricos de 8-OHdG. En el grupo control, los niveles séricos de
8-OHdG aumentaron de manera dependiente de la edad, mientras que en el grupo alimentado con agua
H2 los niveles séricos de 8-OHdG no cambiaron durante el envejecimiento [236].
Cuando se examinaron histológicamente los tejidos periodontales en los animales de agua H2 y de agua
de control, la separación entre la unión cemento-esmalte y la cresta ósea alveolar fue significativamente
menor en el Grupo alimentado con agua H2 que en el grupo de agua de control (p <0.05). Estos autores
también examinaron pérdida ósea a nivel alveolar para la región radicular medial del primer molar, pero
no encontraron diferencias significativas. Además, el número de osteoclastos positivos para TRAP fue
menor en el grupo experimental de agua H2 que en el grupo de control. (p <0.05), pero no hubo
diferencias significativas en las proporciones de células positivas a interleucina-1β a células totales entre
los dos grupos [236]. Curiosamente, el examen de la expresión génica en agua H2 y en animales de control
revelaron que la manifestación de caspasa-1, ASC e interleucina-1β asociada al inflamasoma NLRP3 en los
tejidos periodontales fue mayor en el grupo H2-agua (p <0.05), mientras que la expresión de NF-κB fue
significativamente menor en el grupo H2-agua (p <0.05). Por lo tanto, aunque beber agua con H2
disminuyó el daño oxidativo al ADN, no suprimió las reacciones inflamatorias en el tejido periodontal
envejecido [236].
También se han examinado los efectos protectores del hidrógeno en animales expuestos a quemaduras
cutáneas [237]. Las ratas se dividieron en grupos, los quemados más solución salina y los quemados más
solución salina enriquecida con H2 y se analizaron en varios veces (6, 24 y 48 horas) después de quemar
por contacto con un peine de metal caliente durante 20 segundos. Se midieron los índices de estrés
oxidativo en cada grupo se midieron la apoptosis y la autofagia, y se evaluó la zona de stasis (ulceración)
mediante tinción de inmunofluorescencia, ELISA y análisis de transferencia Western. La solución salina
enriquecida con H2, pero no la solución salina de control, atenuó los aumentos en la apoptosis y la
autofagia observados en las quemaduras, medida por la manifestación de TUNEL y la manifestación de
proteínas Bax, Bcl-2, caspasa-3, Beclin-1 y Atg-5. Además, el tratamiento con solución salina H2 redujo el
nivel de mieloperoxidasa y la expresión de los marcadores de inflamación, factor de necrosis tumoral α,
en la terleucina-1β y -6 en la zona de stasis mientras aumentaba la interleucina-10. Los niveles elevados
de fosforilación de Akt y expresión de NF-κB p65 después de la quemadura también fueron valorados
negativamente por el tratamiento con solución salina H2 [237]. Los resultados indicaron que el
tratamiento con solución salina enriquecida con H2 reduce la inflamación asociada con las quemaduras
cutáneas.
Cuando se quema la piel, generalmente hay cambios en el tejido de la epidermis y la dermis. Se
examinaron secciones de la piel de los animales tratados con solución salina H2 y solución salina de
control. Los espacios entre dos quemaduras en solución salina de los animales de control se redujeron
gradualmente y tenían una tendencia a fusionarse después de la quemadura, mientras que permaneció
relativamente estable en varios puntos de tiempo la piel tratada con solución salina H2. Se observaron
ciertas características en los animales tratados con solución salina normal, como el adelgazamiento grave
de la capa de la epidermis, el alargamiento de los núcleos del epitelio y la hinchazón de la capa de la
dermis con alteraciones del colágeno, mientras que en los animales tratados con solución salina
enriquecida con H2 estos cambios se aliviaron con el tiempo [237].
También se examinó la peroxidación lipídica en los animales después de quemar la piel [237]. Tejido
homogéneo cutáneo de las heridas por quemadura se hizo reaccionar con especies reactivas al ácido
tiobarbitúrico (TBARS), un método que se ha utilizado para determinar los niveles de malondialdehído
(MDA). También se evaluó el superóxido dismutasa tisular (SOD), glutatión peroxidasa (GSH-Px) y las
actividades de catalasa (CAT) para determinar el estado del estrés oxidativo en la piel de tejidos de heridas
por quemaduras. Los aumentos de MDA inducidos por quemaduras se redujeron en los animales tratados
con solución salina H2, mientras que las actividades de las enzimas antioxidantes endógenas aumentaron
significativamente. Los resultados indicaron que el tratamiento con solución salina enriquecida con H2
atenúa el daño oxidativo inducido por quemaduras en el tejido de ratas heridas por quemaduras
inhibiendo el estrés oxidativo y aumentando las actividades de las enzimas antioxidantes endógenas
[237]. Las úlceras por presión son un problema de rutina en la hospitalización a largo plazo de pacientes
ancianos. Li y col. [238] Examinado los efectos del agua H2 en 22 pacientes japoneses de edad avanzada
(media = 86,7 ± 8,2 años) con úlceras por presión. El propósito de este estudio fue aclarar la efectividad
clínica del agua H2 administrada por sonda. Todos los pacientes recibieron tratamientos de rutina para
las úlceras por presión en combinación con agua H2 (600 ml por día) para reposición de humedad. El
cuidado de rutina incluyó: ungüento, apósito de gasa, envoltura y uso de almohadillas para la cama
después lavado por la desinfección del agua ácida. También se emplearon modalidades de alivio de la
presión y soporte nutricional. Los 22 pacientes se dividieron en dos grupos: un grupo de atención eficaz
(EG, n = 12) y un grupo menos eficaz (LG, n = 10) de acuerdo con los resultados de la evaluación del punto
final y los criterios de curación. Los días de hospitalización por úlcera por presión en los pacientes con EG
fueron significativamente más cortos que en los LG (113,3 días versus 155,4 días, p <0,05), y la tasa
reducida fue aproximadamente un 28,1% menor. Tanto en el grupo EG como en el LG, las reducciones del
tamaño de la herida (91,4% y 48,6%, respectivamente) fueron estadísticamente significativas con la
ingesta de agua H2 (p <0,05). Los resultados demostraron que la ingesta de agua H2 a través de la
alimentación por sonda redujo el tamaño de la herida en pacientes ancianos hospitalizados con úlceras
de presión. [238].
14. Hidrógeno en los tejidos reproductivos, embarazo, desarrollo neonatal y Recién nacidos.
Para una reproducción exitosa son necesarios gametos sanos (células haploides). El proceso de formación
de gametos. tiene lugar en las gónadas masculinas y femeninas siguiendo divisiones de células meióticas
en los testículos y los ovarios. El estrés oxidativo durante la formación de gametos es un riesgo potencial
y puede provocar problemas de fertilidad [239] - [243]. Teniendo esto en mente, el tratamiento con
hidrógeno se ha utilizado experimentalmente para reducir el estrés oxidativo en ambos sexos.
Los experimentos realizados en modelos animales han demostrado que la solución salina enriquecida con
H2 puede proteger los testículos de ratas y ratones. contra el estrés oxidativo que se produce durante la
lesión por isquemia / reperfusión o el estrés oxidativo inducido por la nicotina [244]. La lesión por
isquemia / reperfusión en los testículos también puede producirse por movimientos de torsión-distorsión,
lo que provoca una disminución en la irrigación de los testículos. Con la administración de solución salina
enriquecida con H2 (5 ml / kg) por inyección intraperitoneal Inmediatamente después de la lesión, se
redujeron los niveles de varios marcadores oxidativos en los testículos, como la superóxido dismutasa. y
MDA, en comparación con aquellos animales en los que no se administró tratamiento [244].
El tabaquismo y la exposición a la nicotina, es un problema común en todo el mundo, que aumenta el
estrés oxidativo. Por mecanismos que aún no están claros, se ha demostrado que la exposición prolongada
a la nicotina relacionada con el fumar cigarrillos, aumenta el estrés oxidativo en los testículos [245].
Aquellos ratones con daño oxidativo inducido por la nicotina en los testículos tratados con solución salina
enriquecida con H2, a largo plazo (6 ml / kg) mostraron un menor daño en sus gónadas [244].
Otros de los factores que también pueden dañar los espermatozoides de las gónadas y a lo que son
especialmente susceptibles es a la radiación. Uno de los mecanismos implicados en el daño por radiación
a los testículos es la producción de radicales hidroxilo. [246]. El uso de pretratamiento con solución salina
H2 en ratones expuestos a radiación ionizante dio como resultado una disminución de daño de la
radiación, como reducciones en la peroxidación de lípidos, oxidación de proteínas y daño del ADN, en el
tejido testicular. También se mejoró el número y la calidad de los espermatozoides después del
tratamiento con hidrógeno, y esto se ha relacionado con la reducción del daño oxidativo [247]. Por
ejemplo, la producción de • OH en los espermatozoides, según lo monitoreado por métodos spin-
trapping, se redujo hasta un 80% suspendiéndolos en medios que contenían H2 0,8 mM. Además, las
modificaciones morfológicas, así como los cambios químicos característicos de la apoptosis (medidos por
el marcaje del extremo de muesca de dUTP producido por desoxi-nucleotidiltransferasa terminal TUNEL)
se redujeron en un 40% después del tratamiento con H2. Además, la producción diaria de
espermatozoides y su calidad pueden evaluarse mediante tinción con WR-2721 [ácido S-2- (3-ami
nopropilamino) etil fosforotioico], y los espermatozoides de alta calidad podrían aumentarse hasta un
30% después de la exposición y a la radiación ionizante con el tratamiento con hidrógeno en comparación
con solo la radiación [247].
Un factor esencial en la fertilidad masculina es la motilidad de los espermatozoides. La motilidad de los
espermatozoides, se puede evaluar por un programa informático de análisis de esperma. El análisis de
esperma asistido se puede utilizar para predecir la fertilidad masculina [248] [249]. El estrés oxidativo
puede disminuir tanto la motilidad como la fertilidad de los espermatozoides [250] [251]. Sin embargo,
después de la exposición al hidrógeno, se encontró que la motilidad de los espermatozoides aumentaron
del 17,5% al 40% después del tratamiento con hidrógeno durante 30 minutos. Este aumento en la
motilidad de los espermatozoides tratados con hidrógeno también se conservó en los espermatozoides
tratados y congelados, en comparación con los controles tratados con nitrógeno. De acuerdo con este
hallazgo, la exposición al hidrógeno también restauró y mejoró el potencial mitocondrial, según lo
evaluado por colorantes redox fluorescentes, lo que indica que el hidrógeno podría ser una nueva y
prometedora terapia para la infertilidad masculina [252].
Durante el embarazo y el desarrollo del embrión, el estrés oxidativo puede conducir a diferentes
alteraciones tisulares y enfermedades del recién nacido [253] [254]. El uso del hidrógeno como posible
abordaje terapéutico de las enfermedades durante el embarazo, se ha probado in vitro con líneas
celulares de trofoblasto (JAR, JEG-3) [255]. Esto es importante, ya que se ha demostrado que los
tratamientos con vitaminas antioxidantes (C y E) son perjudiciales para la función placentaria,
determinada por la disminución de la viabilidad celular, la disminución de la secreción de hormonas y el
aumento de la producción de factor de necrosis tumoral α. A diferencia de las vitaminas, el hidrógeno no
produce efectos perjudiciales. Además, el hidrógeno molecular promovió la secreción de gonadotropina
coriónica humana (hCG) por estas células, lo que sugiere que el hidrógeno podría ser un antioxidante
adecuado para el tratamiento de enfermedades, como la preclampsia durante el embarazo [255]. Se ha
informado que la administración de hidrógeno a ratas preñadas es beneficiosa para la lesión por isquemia
/ reperfusión y la lesión del hipocampo en ratas fetales [256]. En estos animales, la lesión por isquemia /
reperfusión se realizó por oclusión transitoria de las arterias utero-ováricas bilaterales. Dos días antes de
la operación para evaluar el daño fetal y el estado placentario, las ratas bebieron agua enriquecida con
H2. Cuando se administró agua enriquecida con H2 a las ratas, su placenta mostró menos evidencia de
daño oxidativo, y en los tejidos fetales se encontró menor daño neuronal en CA1 y en regiones del
hipocampo CA3. Los marcadores de estrés oxidativo también mejoraron cuando se administró agua
enriquecida con H2 a las ratas. Estos estudios sugieren que la ingesta de hidrógeno por parte de las madres
embarazadas puede prevenir el daño del hipocampo producido por lesión de isquemia / reperfusión en
la descendencia [256].
Los recién nacidos tienen un alto riesgo de exceso de estrés oxidativo durante el parto, en los meses
previos y en los meses posparto, debido a un aumento de la tasa de hipoxia o isquemia [257]. Con ese
razonamiento en mente, varios experimentos en modelos animales se han realizado en neonatos. La
primera serie de experimentos realizados en 2009 mostró que el gas hidrógeno no es eficaz cuando hay
hipoxia e isquemia moderadas o graves en ratas recién nacidas [258]. Si hay alguna asfixia durante el
parto, la disfunción neurovascular se observa poco después en un evento conocido como disfunción
neurovascular retardada [259]. Los cerdos recién nacidos tratados con hidrógeno mostraron menos
reactividad cerebrovascular de arteriolas piales en comparación con las que no recibieron tratamiento
después de la asfixia. Así, el hidrógeno tuvo un efecto neuroprotector durante estos accidentes del
nacimiento [259].
La hemorragia de la matriz germinal (GMH) es una enfermedad neurológica asociada con prematuros de
bajo peso nacimiento que conduce a hidrocefalia, parálisis cerebral y retraso mental [260] [261]. La
aparición de la enfermedad. está relacionado con el estrés oxidativo [262]. La inhalación de hidrógeno
gaseoso poco después de la GMH neonatal redujo la incidencia de parálisis cerebral y retraso mental en
ratas tratadas [263]. Esto fue evaluado en estadios juveniles. La atrofia del cerebro, la esplenomegalia y
la hipertrofia cardíaca también se normalizaron un mes después de la lesión. Estos resultados sugieren
que la inhalación de gas hidrógeno en recién nacidos prematuros de bajo peso podría ser un método
importante para reducir la GMH y sus consecuencias [263].
Finalmente, también se puede observar enterocolitis necrotizante (ECN, inflamación y muerte del tejido
intestinal) después de nacimiento prematuro, que conduce a un aumento de la mortalidad [264]. En
modelos de rata de esta enfermedad se ha demostrado que la administración de solución salina rica en
hidrógeno a los recién nacidos es una forma eficaz de proteger a los recién nacidos prematuros de la ECN.
que suele tener lugar dos semanas después del parto prematuro [265]. La ECN se puede inducir en ratas
recién nacidas mediante la fórmula alimentación más asfixia y estrés por frío. En este experimento con
animales, a los recién nacidos se les administró hidrógeno intraperitonealmente con solución salina
enriquecida con H2 (10 ml / kg) o solución salina normal antes de inducir la asfixia dos veces al día en
periodos de 10 min. El seguimiento de los recién nacidos de ratas continuó hasta 96 horas después del
nacimiento y luego varios indicadores evaluaron la lesión por ECN, como el peso corporal, la puntuación
histológica de ECN, el tiempo de supervivencia, la capacidad anitoxidante del malondialdehído, los
mediadores inflamatorios y la integridad de las mucosas. En promedio, el pretratamiento con solución
salina enriquecida con H2 redujo las puntuaciones de daño en un promedio del 40%. Con el
pretratamiento con hidrógeno, la tasa de supervivencia fue aumentó en un 172% (del 25% al 68%) [265].
15. Hidrógeno en enfermedades inflamatorias
La inflamación es una respuesta celular y humoral innata que tiene lugar en un organismo multicelular
después de una lesión en un intento de restaurar al organismo a su estado anterior a la lesión eliminando
uno o más agentes nocivos, reparando el tejido lesionado o ambos [266]. Más que el momento de la
respuesta, es la naturaleza de la inflamación. células las que están inmediatamente involucradas en la
respuesta inflamatoria y su resolución después de una lesión en el tejido que clasifica la inflamación como
aguda o crónica. Un marcador temprano de una respuesta inflamatoria aguda es la adhesión de
neutrófilos al endotelio vascular o los vasos sanguíneos, un fenómeno conocido como "marginación". La
inflamación aguda se resuelve casi por completo mediante la respuesta del tejido al agente lesivo. Por el
contrario, la inflamación crónica se caracteriza por su persistencia o falta de resolución cuando la
respuesta es incapaz de superar los efectos del agente lesivo [266]. Ambos procesos inflamatorios son
importantes mecanismos de defensa contra lesiones, y se asocian con niveles aumentados de ROS y RNS
generados por las ráfagas respiratorias de células inmunes relacionadas con la respuesta inflamatoria. El
aumento de especies ROS / RNS tiene dos consecuencias: 1) modificaciones oxidativas / nitrosativas de
biomoléculas, y 2) la activación reversible de cascadas de señalización ROS / RNS que modulan
fuertemente la respuesta inflamatoria [267] [268]. La inflamación también se puede clasificar con
respecto a la naturaleza del agente lesivo. Por ejemplo, puede ser el resultado de un evento biológico o
no biológico, como una inflamación infecciosa o una inflamación estéril (traumatismo, productos
químicos, isquemia / reperfusión) [267].
El hidrógeno se ha utilizado para tratar la inflamación tanto biológica como no biológica. Por ejemplo,
estudios con el tratamiento con zimosán o el uso de la sepsis como modelo han utilizado el tratamiento
con hidrógeno. El Zymosan es un glucano polisacárido que se encuentra generalmente en hongos y se ha
utilizado para promover la inflamación generalizada en modelos animales. La inhalación de gas H2 al 2%
en ratones durante 1 a 6 horas después de la inyección de zimosán mejoró la tasa de supervivencia el día
14 después de la inyección del 10% al 70% [43]. El daño orgánico, monitoreado por múltiples
biomarcadores, como aminotransferasas, urea y creatinina, así como los estudios histopatológicos de
órganos, se redujo significativamente en todos los casos después de la inhalación de gas H2. Además, se
encontró que la inhalación de gas H2 disminuía los productos oxidativos y las citocinas proinflamatorias,
mientras que aumentaba los niveles de antioxidantes [43]. Otra forma de respuesta inflamatoria aguda,
la sepsis, se ha discutido en otra sección de esta revisión. Es interesante que enriquecido con H2, la
solución salina, estimula la recuperación de la función orgánica generalizada en modelos de rata de sepsis
polimicrobiana, lo que resulta en una disminución de las respuestas proinflamatorias, estrés oxidativo y
apoptosis [269].
Se puede observar inflamación generalizada durante el trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas en enfermedades hematológicas que sufren la enfermedad de injerto contra huésped
aguda (aGvHD). Esta complicación suele ser letal y disminuye la eficacia de la terapia y empeora el
pronóstico en estos pacientes. Los agentes inflamatorios, como las citocinas, incluidas la interleucina-6 y
las ROS (como los radicaleshidroxilo), desempeñan funciones fundamentales en la EICH. Como
anteriormente se ha discutido en esta revisión, el hidrógeno reduce la expresión de agentes
proinflamatorios y actúa como un poderoso eliminador de radicales hidroxilo. Los experimentos
realizados con trasplante de médula ósea en ratones con la complicación de la EICH mostraron que la
exposición a soluciones salinas ricas en hidrógeno después del trasplante da como resultado un aumento
de la tasa de supervivencia y mejoras en todos los marcadores de biomarcadores utilizados para
monitorizar la EICH [270].
Los trastornos autoinmunitarios ocurren cuando el sistema inmunológico de un organismo ataca y
destruye el tejido corporal sano por error. Se han descrito más de 80 tipos de trastornos autoinmunitarios
[271]. Los pacientes pueden tener varios trastornos autoinmunitarios al mismo tiempo. Aunque las causas
últimas de los trastornos autoinmunes siguen sin conocerse, se cree que este trastorno está relacionado
con ciertos individuos, así como con antígenos únicos de bacterias, virus y hongos que pueden confundir
las respuestas normales del sistema inmunológico y resultar en el reconocimiento de uno mismo como
extraño. El resultado de esto puede ser un ataque inmunológico a los autoantígenos y la promoción de
reacciones inflamatorias, lo que lleva a la destrucción del tejido corporal, cambios en la función de los
órganos o crecimiento anormal de los tejidos [272].
Entre las afecciones autoinmunes más comunes, la artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
autoinmune sistémica caracterizada por disfunción articular. Las articulaciones afectadas suelen ser
simétricas, involucrando manos, rodillas y otras articulaciones, y los síntomas suelen ser más severos por
la mañana. La AR causa dolor, hinchazón y rigidez en las articulaciones, y con el tiempo esto puede causar
daño articular severo, pérdida de función y eventual discapacidad. La enfermedad puede durar desde
meses hasta toda la vida, y los síntomas pueden mejorar y luego empeorar con el tiempo. Reñido con la
osteoartritis, que se limita a las articulaciones, la AR es una enfermedad sistémica que afecta a otros
sistemas del cuerpo. Con el tiempo, ambas formas de artritis pueden coexistir en el mismo paciente [273].
Como ejemplo de una manifestación sistémica, la AR también se asocia con un mayor riesgo de
aterosclerosis y enfermedad cardiovascular [274].
Se ha propuesto para explicar la destrucción de hueso y cartílago, Inflamación crónica y el aumento de la
producción de ROS / RNS un papel central del radical hidroxilo en la AR, en los dos sitios de daño más
comunes en la mayoría de los tipos de AR. Los grupos clínicos de Japón han sido pioneros en el estudio
del posible uso terapéutico del hidrógeno en pacientes con AR. Por ejemplo, un estudio piloto realizado
en Japón con 20 pacientes con AR mostró que beber 530 ml diarios de agua enriquecida con H2 (5 ppm)
durante un total de 8 semanas dieron como resultado la reducción de biomarcadores de daño en la AR,
como la 8-hidroxidesoxiguanina (8-OHdG) urinaria y DAS28 (proteína C reactiva), de 14.3 % y 21,1%,
respectivamente, después de un mes (p <0,05). Después de dos meses de consumir agua enriquecida con
hidrógeno, el 8-OHdG urinario se mantuvo estable y el DAS28 mostró una disminución adicional del
20,41% (p <0,05). Curiosamente, después del tratamiento con hidrógeno en 5 de los pacientes con
manifestaciones tempranas de AR, 4 de ellos mostraron remisión completa de la enfermedad AR,
quedando libre de síntomas sin más evidencia de elevaciones en los biomarcadores de la enfermedad
[274] [275]. El tratamiento con hidrógeno también resultó útil para prevenir la aterosclerosis relacionada
con la AR [274].
Los ensayos clínicos adicionales con pacientes con AR, también fueron significativos. Un ensayo doble
ciego controlado con placebo en 24 pacientes que recibieron 500 ml / día de infusiones intravenosas de
solución salina enriquecida con H2 (1 ppm) durante 5 días durante 4 semanas. Este período mostró el
impacto en los biomarcadores de la AR, como el 8-OHdG urinario, DAS28, el factor de necrosis tumoral α,
la terleucina 6 y la metaloproteinasa 3 de la matriz. Hubo una reducción del 30% en DAS28 en el grupo
con tratamiento con hidrógeno comparado con el grupo placebo, después de un período de tratamiento
de 4 semanas (p <0,05). Los pacientes controlados con placebo no mostraron cambios en los niveles de
DAS28. Además, interleucina-6, metaloproteinasa-3 de matriz y urinaria La 8-OHdG también se redujeron
en un 37,3%, 19,2% y 4,7%, respectivamente, en el grupo de tratamiento con hidrógeno (p <0,05). Por el
contrario, los niveles de interleucina-6 y metaloproteinasa de matriz-3 aumentaron en el grupo placebo
en un 33,6%. y 16,9%, respectivamente (p <0,05). Los niveles de factor de necrosis tumoral-α no
cambiaron significativamente en la solución salina H2 o grupos de placebo [276].
También existen otras condiciones asociadas con la AR. Por ejemplo, a menudo se observan en pacientes
con AR, lesiones cutáneas como la psoriasis. La administración de solución salina enriquecida con H2 (1
ppm) por infusión intravenosa, bebiendo H2- agua enriquecida (5 ppm), o el uso de inhalación de gas H2
al 3% durante un período de 4 semanas mejoró todos los síntomas de psoriasis (índice de gravedad del
área de psoriasis, PASI o biomarcadores DAS28 e interleucina-6) en una media del 20% en tres pacientes
(p <0,05). Las lesiones psoriásicas casi desaparecieron en todos los pacientes tratados con hidrógeno.
[277].
El tratamiento con hidrógeno también se ha probado en modelos moleculares y generales de inflamación
en animales. Se ha demostrado que el hidrógeno interfiere con las vías del óxido nítrico (NO) que han sido
implicadas en la generación de peroxinitritos. En particular, la producción de NO inducida por
lipopolisacárido / interferón-γ en las células macrófogas RAW264 se redujo tras la exposición al hidrógeno.
Este resultado, a su vez, se asoció con una reducción de la isoforma inducible de óxido nítrico sintasa
(iNOS). Tratamiento con lipopolisacárido inhibido por H2 / fosforilación inducida por interferón-γ de la
quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) y sus moléculas de señalización, como p38 MAP
quinasa, JNK e IκBα. Beber agua H2 también mejoró los niveles de artritis inducida por anticuerpos anti-
colágeno tipo II en ratones (un modelo animal para la AR humana) [278].
La inyección de polisacáridos en las patas de los ratones puede generar inflamación aguda con edema,
presencia de macrófagos como lipopolisacáridos activados, secreción y necrosis tumoral factor α por
macrófagos e infiltración de neutrófilos [279]. Todos estos parámetros se mitigaron en una media del 40%
después de 4 horas de inyección de solución salina enriquecida con H2 (2,5 a 10 ml / kg) (p <0,05) [279].
El consumo de agua H2 por parte de los ratones también mejoró la neuroinflamación inducida por
lipopolisacáridos [280]. El hidrógeno molecular redujo los síntomas promovidos por inyección de
lipopolisacárido. También se asoció con la aparición de genes antiinflamatorios, con la regulación a la baja
del factor de necrosis tumoral-α, regulación al alza de la interleucina-10 y regulación general de la
expresión de citocinas hacia perfiles antiinflamatorios. Los resultados mostraron que además de su papel
en la reducción el estrés oxidativo durante la inflamación, el hidrógeno también es beneficioso para
promover cambios en la aparición de los agentes moduladores de la inflamación [280]. En cultivo celular,
el H2 también puede promover la aparición del gen hemo-oxigenasa-1 (HO-1). Este resultado demostró
que el H2 contribuye al efecto antiinflamatorio en macrófagos estimulados por lipopolisacáridos (RAW
264.7) al inducir la aparición de moléculas antiinflamatorias [281].
Durante la inflamación, los endotelios de los vasos sanguíneos sufren cambios drásticos, como la
conglutinación de leucocitos y la permeabilidad del endotelio. En células endoteliales de venas tratadas
con lipopolisacáridos se observó que los medios ricos en H2 promovieron reducciones en los niveles de
proteína de adhesión de células vasculares (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y
la E-selectina, así como una resistencia eléctrica transendotelial. Esto indicó que el hidrógeno puede
reducir el aumento de la permeabilidad de las células endoteliales que se encuentra durante la
inflamación inducida por lipopolisacáridos. Además, la cantidad de VE-cadherina, que disminuye la
permeabilidad del endotelio, también se incrementó [282]. De acuerdo con estos resultados,
recientemente se demostró que el H2 es capaz de inhibir la adhesión de monocitos y neutrófilos
polimorfonucleares a endotelios, mientras que los niveles de presencia del marcador proinflamatorio
cinasa en espiral asociada a Rho (ROCK) disminuyeron por el medio enriquecido con hidrógeno [283].
También se ha estudiado en detalle el papel del hidrógeno en la reducción de la inflamación en órganos
específicos en varios modelos animales. A nivel gastrointestinal, se ha informado que la solución salina
rica en hidrógeno tiene un efecto protector, por ejemplo, en la colitis ulcerosa en ratas inducida por ácido
acético [284]. Administración intraperitoneal de hidrógeno en 10 - 20 ml / kg de soluciones salinas
enriquecidas con H2 durante un período de 2 semanas disminuyeron varios indicadores macroscópicos y
microscópicos del daño de la mucosa colónica. Un aspecto interesante de este trabajo es que también
demostró que, además de su función antioxidante, el hidrógeno inhibe la expresión del factor de
crecimiento endotelial vascular [284]. En modelos de ratas neonatales, se ha demostrado que la solución
salina rica en hidrógeno redujo la incidencia de enterocolitis necrocítica (ECN) del 85% al 54,5%, mientras
que aumentó la tasa de supervivencia del 25% al 68,2% (p <0,05). [265]. La solución salina rica en
hidrógeno también inhibió la expresión de mediadores proinflamatorios, como iNOS, tumor factor de
necrosis-α, interleucina-6 y peroxidación lipídica, al tiempo que mejoraba la capacidad antioxidante total
[265]. La solución salina rica en hidrógeno y el agua también fueron eficaces para reducir la inflamación
gástrica inducida por la aspirina o la aspirina. peritonitis en ratas [285] [286].
También se ha observado inflamación de glándulas críticas para la digestión y el metabolismo, como el
hígado y el páncreas reportando que es tratable con hidrógeno. En cuanto al hígado, está bien establecido
que reducir el estrés oxidativo mejora el pronóstico en la hepatitis aguda y crónica [287]. También se han
realizado estudios con hidrógeno en humanos infectados con hepatitis B [288]. En un estudio, 30
pacientes bebieron agua enriquecida con H2 (1200 - 1800 ml / día, dos veces al día), durante 6 semanas.
Después de ese período de tiempo se midieron los marcadores de estrés oxidativo y los valores fueron en
comparación con los que se encontraban antes del tratamiento y con los pacientes que bebían agua
normal. Todo el estrés oxidativo los marcadores se redujeron significativamente en todos los pacientes
que bebieron agua enriquecida con H2 (p <0,01). Sin embargo, los autores informaron que los resultados
relacionados con la función hepática y los niveles de ADN del virus de la hepatitis B eran inconsistentes,
especialmente después de tratamientos a largo plazo [288]. Los biomarcadores de inflamación aguda del
páncreas en ratas, inducida por colato de tauro, mejoraron significativamente mediante la inyección
intravenosa de solución salina rica en hidrógeno (p <0,05). Algunos de los marcadores explorados fueron
el factor de necrosis tumoral en suero-α, la interleucina-6 y la interleucina-18 [289]. En el páncreas la
solución salina enriquecida con H2 redujo la puntuación histopatológica, así como los niveles de
malondialdehído (MDA), el contenido de mieloperoxidasa (MPO) y la expresión del factor de necrosis
tumoral-α y la molécula de adhesión intercelular-1. ARNm [289]. También se ha informado en ratones
que la solución salina rica en hidrógeno inhibe la activación del NLRP3 inflamasoma, mientras mejora la
pancreatitis aguda [290].
A nivel cardiorrespiratorio, el hidrógeno se ha utilizado para tratar la inflamación específica del corazón y
los pulmones. La inflamación en el corazón, como resultado de una lesión por isquemia / reperfusión, se
ha discutido en la correspondiente sección en esta revisión. También se ha probado en modelos de rata
de lesión por reperfusión isquémica del miocardio regional. Las soluciones salinas enriquecidas con
hidrógeno disminuyeron los niveles de biomarcadores de inflamación, como neutrófilos en filtración, 3-
nitrotirosina, actividad mieloperoxidasa, factor de necrosis tumoral-α, interleucina-1β y la expresión de
ICAM-1. De acuerdo con esto, los parámetros de la función cardíaca también mejoraron en ratas tratadas
con solución salina [82]. Recientemente, se ha informado de que la solución salina rica en hidrógeno alivia
los síntomas en ratas con quemaduras graves e inflamación con reanimación tardía [291]. La tasa de
mortalidad, los niveles de citocinas y los biomarcadores de estrés oxidativo. todos mejoraron después del
tratamiento con solución salina enriquecida con H2. Una probable señal intermedia en este proceso fue
la inhibición del factor nuclear NF-κB [291]
El estrés oxidativo también juega un papel clave en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(EPOC). Se ha hipotetizado que la inhalación de hidrógeno puede mejorar la función pulmonar en la EPOC
[292]. Se ha demostrado en modelos de asma que la solución salina enriquecida con H2 reduce la
remodelación y la inflamación de las vías respiratorias mediante la inhibición de las vías respiratorias. Vía
del factor de transcripción NF-κB [293]. En cuanto a la inflamación del tracto urinario, se han utilizado
soluciones de hidrógeno en pacientes con cistitis intersticial. y síndrome de vejiga dolorosa (IC / PBS). En
este estudio de 30 pacientes en su mayoría eran mujeres, con una edad promedio de 64 años, con
puntuaciones clínicas estables para IC / PBS que duran más de 12 semanas. Fueron tratados con agua
enriquecida con H2 o placebo durante 8 semanas. Aunque la ingesta de hidrógeno no cambió
significativamente las puntuaciones clínicas de IC / PBS durante en el estudio, hubo mejoras en la
percepción del dolor en el 11% de los pacientes [294]. La inflamación materna es un determinante crítico
en los partos prematuros, que produce disfunción respiratoria en los bebés prematuros. Esto se ha
estudiado en ratas preñadas en las que la inflamación materna fue inducida por vía intraperitoneal.
inyección de lipopolisacárido. El agua enriquecida con hidrógeno administrada 24 horas antes de la
inyección de lipopolisacárido disminuyó los biomarcadores relacionados con la inflamación, el daño
oxidativo y la apoptosis, en comparación con las ratas que tenían inflamación inducida por liposacáridos
sin tratamiento con hidrógeno [112].
También se ha informado que el uso de solución salina enriquecida con H2 en ratones, protege la función
del sistema inmunológico y la inflamación del bazo inducida por radiación. Los biomarcadores de estrés
oxidativo, inflamación, apoptosis y capacidad de respuesta inmune mejoraron después de la
administración de solución salina enriquecida con hidrógeno [295].
16. Hidrógeno en lesiones.
Las lesiones pueden causar daños al cuerpo, órganos, tejidos o células, y pueden ser producidas por
efectos físicos, químicos o medios biológicos. Una causa importante de lesiones en todo el mundo son los
traumatismos corporales, que provocan discapacidad o la muerte [296]. El hidrógeno se ha utilizado
experimentalmente como adyuvante para tratar lesiones en varios órganos del cuerpo, particularmente
en el cerebro, pulmones, riñones, retina y glándulas, como el hígado y el páncreas. La lesión cerebral
traumática (LCT) es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad entre los jóvenes y un
problema importante para la sociedad moderna. En la LCT se pueden observar edema cerebral, ruptura
de la barrera hematoencefálica y disfunción neurológica. Además, el TCE agudo puede transformarse en
una lesión crónica, y este es un factor de riesgo de enfermedades neurogenerativas, como las
enfermedades de Parkinson y Alzheimer [296]. Exposición experimental de ratas con TBI a la inhalación
de gas H2 al 2% de 5 min a 5 horas después de la lesión (o cirugía para tratar el daño) resultó en
reducciones significativas en los biomarcadores de estrés oxidativo y edema cerebral, ruptura de la
barrera hematoencefálica y disfunción neurológica [126] [127]. También se administraron ratones con TBI
inducido por impacto cortical controlado. Agua enriquecida con H2. El agua rica en hidrógeno revirtió el
edema cerebral en aproximadamente la mitad, bloqueó la expresión de tau, atenuó la expresión de
citocinas inflamatorias y restauró la expresión y actividad de la metaloproteinasa 2 de la matriz y la
metaloproteinasa 9 de la matriz. Además, se restauraron los niveles de ATP, lo que sugiere que el agua
enriquecida con hidrógeno podría ser beneficiosa como agente preventivo para evitar cambios
neurodegenerativos asociados con LCT agudo [297].
La lesión cerebral también se puede observar después de hemorragias, como hemorragia subaracnoidea
(HSA). Esta condición está asociada con la apoptosis neuronal desencadenada por el factor de
transcripción nuclear NF-κB. En tales casos de la lesión cerebral la rápida actuación juega un papel
patogénico clave para el desarrollo de HSA. Inyecciones intraperitoneales de hidrógeno rico en la solución
salina en conejos, redujo significativamente la apoptosis post-SAH, disminuyendo la actividad de NF-κB y
otros marcadores biológicos de apoptosis, como Bcl-xL y caspasa-3 [298]. Los resultados obtenidos en
ratas tratadas con solución salina rica en hidrógeno sugieren un papel protector del hidrógeno en la
apoptosis de SAH que podría explicarse utilizando la vía Akt / GSK3β [299]. Un informe reciente enfatiza
el papel crítico en la apoptosis de SAH debido a la supresión de respuestas inflamatorias a través de
inflamasomas NF-κB y NLRP3 [300]. También se han obtenido beneficios adicionales del tratamiento con
hidrógeno. comunicados en modelos animales, para otros tipos de lesiones cerebrales, como las
provocadas por un paro cardíaco y la reanimación cardiopulmonar [128], la supervivencia de las neuronas
ganglionares de la retina después de un choque del nervio óptico [301] y la inflamación de las neuronas
por sepsis [130].
Los pulmones pueden lesionarse por diversos mecanismos. Se ha demostrado que la solución salina rica
en hidrógeno reduce lesión promovida por isquemia / reperfusión intestinal en ratas. Tratamiento con
solución salina rica en hidrógeno da, disminución de infiltración de neutrófilos, peroxidación de la
membrana lipídica, activación de NF-κB y aumento de citocinas proinflamatorias (interleucina-1β y factor
de necrosis tumoral-α) en los tejidos pulmonares, en comparación con los controles sin tratamiento con
hidrógeno [103]. Las lesiones pulmonares producidas por quemaduras extensas [109], irradiación [111] o
tratamiento con lipopolisacáridos [113] también mejoradan por tratamiento con hidrógeno en modelos
animales (ratas y ratones). La lesión pulmonar aguda (LPA) también se puede observar durante la sepsis.
La ligadura y punción cecal es un modelo para producir LPA. El tratamiento con solución salina rica en
hidrógeno en este modelo para LPA mejoró significativamente la función pulmonar y el intercambio de
gases, y disminuyó el estrés oxidativo y biomarcadores de inflamación [302]. Con reanimación temprana
de líquidos e inhalación de hidrógeno en ratas lesionadas por sepsis también se ha demostrado que tienen
menos lesiones pulmonares e intestinales [303]. Curiosamente, la inhalación de óxido nítrico ha sido
utilizado para tratar la LPA con un éxito moderado. Sin embargo, los efectos adversos de la producción de
algunos radicales libres tóxicos (ROS y RNS) permanecen. Dado que el hidrógeno es un eliminador de
especies ROS / RNS, la terapia de combinación con NO más H2 en ratones con LPA se ha utilizado para
mejorar los resultados de la inhalación de NO solo [114].
El tabaquismo es la principal causa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y una de las
principales causas de lesiones pulmonares en todo el mundo. El estrés oxidativo es un factor clave que
determina la producción anormal de moco en el pulmón. enfermedades promovidas por el tabaquismo.
El pretratamiento de ratas con solución salina enriquecida con hidrógeno mediante inyección
intraperitoneal antes de la exposición al humo del cigarrillo disminuyó el estrés oxidativo y los
biomarcadores proinflamatorios a nivel del epitelio pulmonar y los pulmones [112]. Las mediciones
histopatológicas también indicaron que el pretratamiento con solución salina enriquecida con hidrógeno
inhibe el daño del humo del cigarrillo que induce la producción anormal de moco y lesión del epitelio
pulmonar. Este efecto se explica en parte por las propiedades antioxidantes del hidrógeno y su capacidad
para inhibir la expresión de agentes proinflamatorios [304]. La LPA producida por fumar cigarrillos
también se atenúa mediante la inyección intraperitoneal de solución salina hidrogenada en ratas,
inhibiendo también las vías proapoptóticas [305]. Finalmente, las emisiones gaseosas de las impresoras
láser y fotocopiadoras se han asociado con enfermedades pulmonares. problemas de salud en pacientes
con síndrome de fatiga crónica debido a una lesión pulmonar. Se cree que la causa es una serie de metales
y compuestos orgánicos volátiles en los tóners. Se ha planteado la hipótesis de que el tratamiento con
hidrógeno podría ser beneficioso en esta exposición ocupacional [306].
La lesión renal es un hecho bastante común y puede producirse por una gran variedad de mecanismos,
como quimioterapia asociada con el cáncer, obstrucción ureteral, hipertensión, rabdomiólisis,
quemaduras graves, líquidos de contraste. por técnicas de imagen, pancreatitis, entre otros muchos. En
quimioterapia, el cisplatino es un fármaco ampliamente utilizado, pero su aplicación está limitada por la
nefrotoxicidad. Se ha demostrado que el agua enriquecida con hidrógeno y la inhalación de hidrógeno en
ratones para reducir el daño renal por cisplatino, sin alterar las propiedades antitumorales del cisplatino
[47]. Los carcinógenos como el nitrilotriacetato férrico promueven la aparición de tumores en el riñón
después de una lesión renal. El consumo de agua enriquecida con hidrógeno por ratas después de la
inyección intraperitoneal de nitrilotriacetato férrico alivió el riñón de lesión y la promoción temprana de
tumores en el riñón. Este efecto se evaluó con biomarcadores histológicos y funcionales para el riñón, así
como con biomarcadores de estrés oxidativo e inflamación. Los marcadores de estrés oxidativo
disminuyeron todos por el consumo de hidrógeno [336]. Solución salina rica en hidrógeno (5 ml / kg
durante diez días) también redujo las puntuaciones de la lesión renal promovida por la obstrucción
ureteral unilateral en ratas [307].
La hipertensión es una de las principales causas de lesión renal en todo el mundo. El estrés oxidativo es
un factor importante en la hipertensión y en la enfermedad renal. En ratas espontáneamente hipertensas,
beber agua enriquecida con H2 durante 3 meses alivió la lesión renal al disminuir el estrés oxidativo,
medido por la reducción de los biomarcadores del estrés oxidativo. Además, los biomarcadores
proinflamatorios también se redujeron por la ingestión de hidrógeno. Los resultados de este informe
sugieren que la ingestión de agua enriquecida con hidrógeno es una estrategia prometedora para reducir
la lesión renal en pacientes hipertensos [308] [309]. Otra causa importante de lesión renal aguda (IRA) es
la rabdomiólisis, que ocurre con un aumento del estrés oxidativo renal y la inflamación [310]. La
rabdomiólisis puede inducirse en ratas por inyecciones intramusculares de glicerol, y los efectos del
hidrógeno pueden evaluarse midiendo los niveles de creatina quinasa. En este modelo de rata, la función
renal y la histología se controlaron mediante creatinina sérica, urea y análisis histológico. También se
midieron en el riñón los biomarcadores del estrés oxidativo y las respuestas proinflamatorias. El
pretratamiento de ratas con dosis altas o bajas de solución salina rica en hidrógeno mejoró la salud renal
y redujo los biomarcadores sistémicos para el estrés oxidativo y la inflamación, lo que sugiere un papel
protector del hidrógeno en las lesiones producida por rabdomiólisis [310].
La LRA (lesión renal aguda) también se puede encontrar en pacientes o animales con quemaduras graves.
Reducción del tratamiento con solución salina enriquecida con hidrógeno la aparición de LRA en ratas con
quemaduras graves a través de la reducción combinada del estrés oxidativo, las citocinas proinflamatorias
y los agentes apoptóticos, medida por una reducción de varios biomarcadores después de la
administración de una línea enriquecida con H2 [311]. La LRA se puede observar mediante el uso de
medios de contraste y análisis de imágenes. En ratas inyectadas con loversol e inhibidores de la síntesis
de prostaglandinas y óxido nítrico, la LRA puede inducirse y controlarse utilizando los métodos anteriores.
En este modelo de rata, la inhalación de hidrógeno redujo los biomarcadores de apoptosis y estrés
oxidativo y redujo la inducción de LRA [312]. La LRA también se encuentra durante la pancreatitis. Un
modelo de rata para pancreatitis aguda se desarrolló mediante la inyección de taurocolato. Utilizando el
modelo de pancreatitis, se inyectaron ratas con solución salina rica en hidrógeno, y se encontró que esto
disminuía el estrés oxidativo y los biomarcadores proinflamatorios en el riñón en comparación con los
animales no tratados [313].
En pacientes diabéticos, la retina puede lesionarse provocando retinopatía diabética. La retinopatía
diabética es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados [314]. Usando ratas se
puede obtener una enfermedad similar a la diabetes tipo I por inyección de estreptozotocina. Se inyectó
intraperitonealmente una solución salina rica en hidrógeno (5 ml / kg, 4 semanas) en ratas diabéticas y
otro de control inducidas por estreptozotocina. Los biomarcadores de apoptosis retiniana y permeabilidad
vascular fueron evaluados después del tratamiento con hidrógeno y fueron reducidos por el gas. Los
resultados sugirieron un uso potencial del hidrógeno para el tratamiento de la retinopatía diabética [315].
La inflamación de la retina también produce una lesión tisular. Se exploró la activación de la microglía
retiniana inducida por lipopolisacáridos, con y sin tratamiento con gas hidrógeno en ratas. Los
biomarcadores proinflamatorios fueron marcadamente reducidos en la retina lesionada por el
tratamiento de las ratas con gas hidrógeno, lo que sugiere un papel para el gas en el control de la
expresión de agentes proinflamatorios y proapoptóticos [121]. La luz también puede promover la
degeneración y lesiones de la retina a través de la promoción del estrés oxidativo, y este daño puede
monitorizarse mediante electrorretinogramas y puntuaciones histológicas [316]. La inyección
intraperitoneal de solución salina enriquecida con H2 en ratas mejoró la función de la retina y su
morfología después del daño retiniano inducido por la luz [63]. La neurodegeneración glaucomatosa es
otra causa principal de lesión retiniana. Los procesos oxidativos y nitrativos juegan un papel clave en la
patogenia de este daño. Usando células de retina de rata adultas cultivadas que fueron expuestas a un
mayor estrés oxidativo al introducir el S-nitroso-N-acetilpenicilamina, la respuesta de las células retinianas
podría examinarse en presencia o ausencia de hidrógeno. En este experimento, el hidrógeno disminuyó
el daño por estrés oxidativo en la retina cultivada en células y disminuyó la pérdida del potencial de la
membrana interna mitocondrial y reduciendo la apoptosis, presumiblemente a través de un papel
eliminador del peroxinitrito. Este experimento in vitro sugirió que el hidrógeno podría ser útil en
tratamiento y prevención de la lesión retiniana inducida por glaucoma [122].
Finalmente, se ha utilizado el hidrógeno para tratar lesiones del hígado, páncreas y corazón, o daño
moderado en las células de estos órganos en cultivo de tejidos. La lesión hepática a menudo se observa
después del uso de medicamentos comunes como el acetaminofén. La solución salina intraperitoneal
enriquecida con H2 (5 ml / kg), administrada a ratones, disminuyó las lesiones hepáticas inducidas por
acetaminofén; Los biomarcadores hepáticos oxidativos y proinflamatorios también se redujeron en la
inyección de acetaminofén a animales. Esto sugirió un papel protector del hígado para el hidrógeno y
protección contra la hepatotoxicidad inducida por fármacos. [317]. La pancreatitis también puede ser
inducida por un traumatismo. Se ha utilizado solución salina de hidrógeno para reducir los biomarcadores
de estrés oxidativo y reducir la gravedad de la pancreatitis inducida por traumatismos en ratas [318]. En
líneas celulares de corazón cultivadas (H9c2), Se ha informado que el hidrógeno reduce la lesión inducida
por la privación de glucosa y suero mediada por la vía de señalización del factor 2 (Nrf2) / hemo oxigenasa
1 relacionada con NF-E2 [319].
17. Hidrógeno en la medicina del ejercicio y el deporte
El esfuerzo intenso durante el ejercicio físico agudo da como resultado una mayor concentración de ROS
/ RNS en el esqueleto músculo. Tal estrés oxidativo en los músculos esqueléticos puede provocar debilidad
y fatiga muscular, microlesiones e inflamación. Los cambios patogénicos inducidos por estrés oxidativo en
el músculo esquelético pueden incluir mutaciones en el ADN, lípidos peroxidación, disfunción
mitocondrial y apoptosis / necrosis [320] [321].
La mayoría de los estudios sobre los efectos del hidrógeno referidas al estrés físico y el ejercicio relacionan
el uso de hidrógeno enriquecido solución salina o agua [322] - [324]. Los beneficios de la solución salina
rica en hidrógeno en la isquemia-reperfusión del músculo esquelético se han examinado en un modelo
de rata. Se indujo isquemia en ratas mediante la aplicación de un torniquete en las patas traseras durante
3 horas, seguido de 4 horas de reperfusión. Se utilizaron tres grupos experimentales de ratas macho
Sprague-Dawley: simulación control (grupo 1); I / R tratado con solución salina normal (grupo 2); e I / R
tratados con solución salina enriquecida con H2 (grupo 3) [322]. Se administró solución salina normal o
solución salina enriquecida con H2 (1,0 ml / 100 g) por vía intraperitoneal 10 min antes de la reperfusión,
y se analizaron muestras de músculo y suero para determinar los niveles de mieloperoxidasa (MPO),
superóxido dismutasa (SOD), malondialdehído (MDA) y radical hidroxilo (• OH) a diferentes tiempos [322].
En el modelo de isquemia / reperfusión de músculo de rata, la relación húmedo/seco aumentó
significativamente en el grupo I / R en comparación con la del grupo simulado (p <0,01) y disminuyó
significativamente en el grupo de solución salina rica en hidrógeno (p < 0,01). Los tejidos musculares y el
suero del grupo I / R mostraron niveles significativamente mayores de MPO, MDA y • OH en contenido y
disminución de las actividades de SOD, en comparación con el grupo de control simulado. La actividad de
SOD en el I / R el grupo tratado con solución salina enriquecida con H2 fue muy elevado en comparación
con el grupo I / R (p <0.01), mientras que los niveles de MPO, MDA y • contenido de OH se redujeron
claramente en los tejidos musculares y el suero. La óptica integrada la densidad de tinción de amatista
positiva aumentó significativamente en el grupo I / R, en comparación con el grupo control simulado, y
esta disminución fue significativa en el grupo 3 (I / R con solución salina enriquecida con H2) en
comparación con el grupo 2 (I / R sin solución salina enriquecida con H2). Los tejidos musculares de las
ratas del grupo 2 (grupo I / R) tenían niveles significativamente aumentados de siguiente: proteína X
asociada a BCL2 (BAX); citocromo c, un componente de la cadena de transporte de electrones en
mitocondrias; y contenido de anticuerpos LC3B. También hubo niveles reducidos de actividades de BCL2
en comparación con los de los animales del grupo 1 (control simulado). La actividad de BCL2 en el grupo
3 (I / R con solución salina enriquecida con H2) las ratas estaban significativamente elevadas, en
comparación con I / R sin solución salina enriquecida con H2, mientras que los niveles de BAX, citocromo
c y LC3B se redujeron (p <0.01). Los autores concluyeron que la solución salina enriquecida con H2 era un
agente eficaz para atenuar la lesión por I / R en el músculo esquelético de rata "a través de sus efectos
antioxidantes, anti-apoptosis y antiautofágicos" [322].
Otro estudio en animales fue diseñado para identificar cambios en el estrés oxidativo y los niveles de
antioxidantes en cinco caballos pura sangre ejercitados en cinta rodante (de 3 a 7 años) [323]. Se empleó
el test de PAB (potencial antioxidante biológico) para estimar los marcadores antioxidantes en sangre y
los metabolitos de oxígeno reactivos con diacrón (d-ROM) se utilizaron para determinar la cantidad total
de radicales libres en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo. Ambos son indicadores de estrés oxidativo.
Para estudiar los efectos del agua enriquecida con H2, a los animales se les administró por vía nasogástrica
agua rica en hidrógeno o agua de placebo antes del ejercicio en cinta. Cada caballo fue sometido a un
agotamiento de máximo nivel de ejercicio en cinta rodante y se tomaron muestras de sangre en varios
momentos. En todos los caballos, los d-ROM tendieron a elevarse, comenzando inmediatamente después
del ejercicio en cinta; sin embargo, hubo diferencias significativas entre los caballos que recibieron agua
enriquecida con H2 en comparación con el placebo. Los valores de PAB aumentaron en todos los caballos
después del ejercicio, y hubo diferencias significativas entre los ensayos con placebo y agua enriquecida
con H2.
Los resultados revelaron que se produjeron elevaciones significativas tanto del estrés oxidativo como de
las funciones antioxidantes simultáneamente en todos los caballos sometidos a ejercicio intensivo, pero
el aumento fue menor en los caballos que recibieron agua enriquecida con H2, lo que sugiere que el agua
H2 tiene efectos útiles mediados por antioxidantes durante el ejercicio [323]. En sujetos atléticos
lesionados que recibieron intervenciones de hidrógeno, para aumentar la eficacia se ha examinado la
recuperación de la lesión del músculo esquelético. El primer estudio implicó una investigación piloto de
dos semanas de los efectos del hidrógeno sobre la inflamación y la recuperación de una lesión aguda de
tejidos blandos en atletas profesionales masculinos. Treinta y seis atletas profesionales fueron
examinados por un especialista certificado en medicina deportiva dentro de las primeras 24 horas
después de sufrir una lesión, y luego se asignaron a 3 grupos asignados al azar en un estudio clínico simple
ensayo ciego [324]. El grupo de control recibió un tratamiento tradicional para lesiones de tejidos blandos
durante todo el estudio, que consistió en un protocolo (RICE) durante las primeras 48 horas (reposo,
compresas de hielo durante 20 minutos cada 2 horas, compresión con venda elástica, elevación de la zona
lesionada por encima del nivel del corazón en todos los momentos posibles) y protocolo subagudo a partir
de entonces (estiramiento pasivo 3 veces al día durante 90 segundos, ejercicio de fuerza isométrica con 3
series de 15 repeticiones y 30 min de ejercicio con pesas sin dolor).
Los sujetos lesionados en el primer grupo experimental siguieron el mismo protocolo que el grupo de
control, pero además con el del consumo oral de 2 g de comprimidos productores de hidrógeno al día. El
grupo de sujetos en el segundo experimental también recibió los procedimientos del grupo de control y
se les administraron tanto comprimidos orales productores de H2 (2 g por día) más paquetes tópicos ricos
en hidrógeno (6 veces al día durante 20 minutos cada uno). Los participantes fueron evaluados en el
momento de la lesión y a los 7 y 14 días después de la prueba inicial. El grupo de tratamiento oral-tópico
con hidrógeno mostró una disminución de la viscosidad del plasma, en comparación con el grupo de
control, y este grupo también mostró un retorno más rápido al rango normal de movimiento de la
articulación tanto para la flexión como para la extensión de la extremidad lesionada, en comparación con
el grupo de control [324].
En el siguiente estudio clínico, diez jugadores de fútbol masculinos (de 20,9 ± 1,3 años de edad) fueron
examinados dos veces para determinar el pico torsión y actividad muscular en un ensayo cruzado doble
ciego [325]. A los sujetos se les dio ya sea agua rica en hidrógeno (HW) o agua placebo (PW) durante
intervalos de una semana. Los sujetos recibieron tres botellas de 500 ml de beber agua y se les indicó que
colocaran dos barras de magnesio en cada botella 24 horas antes de beber, y se pidió a los participantes
que bebieran una botella a las 10:00 p.m. del día anterior a la prueba, una a las 5:00 a.m. y otra a las 6:20
AM del día del examen. Los sujetos recibieron comidas entre las 9:00 p.m. y las 10:00 p.m. el día anterior
a los experimentos, y ayunaron durante la noche. Primero se pidió a los sujetos que descansaran en una
posición sentada durante 30 minutos antes de la prueba de ejercicio. La prueba de esfuerzo consistió en
lo siguiente: 1) Ejercicio progresivo máximo para definir absorción máxima de oxígeno (VO2 máx.); 2)
montar en bicicleta un ergómetro durante 30 minutos a aproximadamente el 75% del VO2 máx. (Ejercicio
1); y 3) realizar 100 extensiones de rodilla isocinéticas máximas a 90˚ por segundo (ejercicio 2). Las
muestras de sangre se recogieron justo antes y después del Ejercicio-1, inmediatamente después del
Ejercicio-2, y a los 30 y 60 minutos después del Ejercicio-2. Los marcadores de estrés oxidativo y la creatina
quinasa en la sangre periférica fueron monitoreados durante el ensayo [325].
Aunque el ejercicio agudo dio como resultado un aumento de los niveles de lactato en sangre en los
sujetos que recibieron agua de placebo, la ingesta oral de agua enriquecida con H2 evitó una elevación
del lactato en sangre durante el ejercicio intenso. Niveles de lactato en sangre en los atletas que recibieron
agua de placebo aumentaron significativamente inmediatamente después del ejercicio, en comparación
con los niveles en antes del ejercicio, pero el agua H2 redujo significativamente los niveles de lactato en
sangre después del ejercicio, utilizando un ergómetro de bicicleta (p. <0,05). El par máximo de los sujetos
tratados con placebo pero no con agua enriquecida con H2 también disminuyó significativamente durante
las 40 - 60 contracciones iniciales en aproximadamente un 20% - 25% de los valores iniciales, seguido de
una fase con pocos cambios [325]. Este estudio reveló que una hidratación adecuada con agua
enriquecida con hidrógeno antes del ejercicio disminuyó los niveles de lactato en sangre. La intervención
con agua enriquecida con H2 también mejoró función muscular. Dado que se ha demostrado que la
terapia con hidrógeno es muy beneficiosa para el tratamiento de la inflamación, la lesión por isquemia-
reperfusión y el estrés oxidativo en el tejido muscular, el agua H2 puede ser beneficiosa para mejorar el
rendimiento, así como reducir los tiempos de lesión para Atletas.
18. Usos diversos del hidrógeno
Hay una variedad de usos diversos del hidrógeno. Por ejemplo, se ha utilizado solución salina rica en
hidrógeno para atenuar el dolor neuropático. Se ha desarrollado un modelo útil de rata de dolor
neuropático inducido por ligadura de nervios. Ge et al. [326] introdujo solución salina normal rica en H2
en la cavidad espinal de ratas con ligadura del nervio espinal y descubrió que el hidrógeno aliviaba la
alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica. También encontraron que el tratamiento preventivo con
solución salina rica en hidrógeno prevenía el desarrollo del comportamiento de dolor neuropático, y el
análisis de cortes de cerebro reveló que el tratamiento con solución salina rica en H2 atenuaba
significativamente el aumento de células inmunorreactivas de 8-hidroxi guanosina en el asta dorsal
espinal ipsilateral inducida por ligadura del nervio espinal. Aislamiento, fraccionamiento y análisis de
transferencia Western de proteínas espinales nitradas en tirosina indicaron que el tratamiento con
hidrógeno daba como resultado un aumento de la cantidad, pero no una sobrecantidad, de superóxido
dismutasa (MnSOD) que contiene Mn tirosina nitrada en la médula espinal. La infusión de solución salina
normal enriquecida con H2 también tuvo un efecto analgésico que se asoció con una menor activación de
astrocitos y microglia, junto con una menor expresión de interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α
dentro de la médula espinal [326].
Al introducir hidrógeno en su agua potable, Kawaguchi et al. [327] pudieron reducir el dolor neuropático
en ratones causado por la ligadura parcial del nervio ciático. Demostraron que, si bien se repite
intraperitoneal o intratecal las inyecciones de antioxidantes fuertes fueron ineficaces para reducir el dolor
neuropático, la introducción de hidrógeno en el agua potable redujo el dolor neuropático, evaluado por
alodinia mecánica e hiperlgesia térmica. Cuando a los ratones se les permitió beber continuamente agua
enriquecida con H2 ad libitum después de la ligadura espinal, y la alodinia, se aliviaron la hiperalgesia. Los
síntomas de dolor también se redujeron cuando solo se administró agua enriquecida con H2 durante la
fase de inducción del día 0 al 4, pero solo se redujo la hiperalgesia cuando se administró agua enriquecida
con H2 administrada durante la fase de mantenimiento del día 4 al 21 [327]. Usando tinción de
inmunoquímica para marcadores oxidativos de estrés 4-hidroxi-2 nonenal y 8-hidroxidesoxiguanosina,
Kawaguchi et al. [327] demostró que el estrés oxidativo inducido por la ligadura de la columna vertebral
podría reducirse bebiendo agua rica en hidrógeno.
Se ha inducido la hiperalgesia experimentalmente mediante la administración de remifentanilo en
animales y seres humanos [328]. Dado que la nitración e inactivación de MnSOD es causada por ROS y la
activación de N-metil-D-aspartato (NMDA), se sabe que los receptores intervienen en la inducción y el
mantenimiento del dolor neuropático central, el hidrógeno se ha utilizado para reducir selectivamente
ROS, eliminar superóxido y reducir el dolor neuropático. Por tanto, Zhang et al. [328] utilizaron solución
salina enriquecida con H2 intraperitoneal en un modelo de rata con hiperalgesia posquirúrgica inducida
por remifentanilo de dolor neuropático para demostrar que el hidrógeno puede atenuar
significativamente la hiperalgesia mecánica y térmica. En este modelo de rata, el remifentanilo causa
hiperalgesia a largo plazo dependiente de la dosis asociada con un aumento de la expresión. de moléculas
NR2B y el tráfico desde el citoplasma a la superficie celular, así como la nitración de MnSOD. Por separado,
utilizaron cortes de tejido de la médula espinal y un sistema de pinza in vitro para confirmar el papel del
tráfico de membranas de las subunidades NR1 y NR2B en el control de la amplitud y frecuencia de la
corriente inducida por el receptor NMDA. [329]. El pretratamiento de ratas con solución salina
enriquecida con H2 intraperitoneal redujo los efectos del remifentanilo y atenuó la hiperalgesia mecánica
y térmica. Los autores concluyeron que la solución salina enriquecida con H2 podría revertir la hiperalgesia
inducida por remifentanilo al regular el tráfico del receptor de NMDA que contiene NR2B y al controlar
Nitración y actividad de MnSOD [329].
El hidrógeno también ha sido propuesto como tratamiento para la intoxicación aguda por monóxido de
carbono [5]. El hidrógeno se cree que ejerce sus efectos sobre la intoxicación por CO al reducir el estrés
oxidativo, los radicales libres, el óxido nítrico neuronal. síntesis e inflamación [330] - [332]. Estos efectos
ocurren lentamente después de la intoxicación por CO. Ratas expuestas a 1000 - 3000 ppm de CO en el
aire, eventualmente pierden el conocimiento y después de la reanimación, pueden inyectarse por vía
intraperitoneal. con solución salina enriquecida con H2 repetidamente durante 3 días para reducir los
efectos retardados del CO, incluida la inflamación tisular, la disfunción cognitiva y la muerte celular [330].
Dentro de una semana después de la intoxicación por CO, las ratas muestran niveles aumentados de
proteína básica de mielina degradada, molécula adaptadora de unión a calcio ionizada uno (iba1),
oxidación del ADN, y aumentos de proteínas inflamatorias en la corteza y los tejidos del hipocampo, en
comparación con los controles normales. Sin embargo, las inyecciones de solución salina rica en hidrógeno
mejoraron la apariencia histológica del tejido cerebral y redujeron los marcadores de envenenamiento
por CO enumerados anteriormente. Es importante destacar que los animales envenenados con CO,
inyectados con solución salina enriquecida con H2, mostraron mejora de la memoria y la cognición en la
prueba de maíz de agua de Morris en comparación con los controles no tratados envenenados con CO
[332]. Examinando el daño cerebral en el modelo de rata envenenada con CO, Shen et al. [333] encontró
que la inyección de H2 con solución salina reducían los productos de peroxidación lipídica y el número de
células apoptóticas encontradas después de la intoxicación por CO, mientras aumentan los niveles de
antioxidantes celulares endógenos en la corteza cerebral y el hipocampo.
Otro uso de la solución salina enriquecida con hidrógeno es para reducir los efectos del shock
hemorrágico, que causa baja perfusión de órganos viscerales, isquemia e hipoxemia tisular, junto con la
generación de ROS y múltiples disfunción en órganos [334]. Usando un modelo de rata para el shock
hemorrágico incontrolado causado por hemorragia arterial y cola amputación, Du et al. [334] estudiaron
los efectos de la inyección intraperitoneal e intravenosa de solución salina enriquecida con H2 sobre la
supervivencia y la producción de interleucina-6 plasmática, factor de necrosis tumoral α, superóxido
dismutasa y malon dialdehído. Aunque las tasas de supervivencia fueron similares entre los grupos de
animales, hubo diferencias significativas en los niveles de marcadores sanguíneos oxidativos e
inflamatorios. Inyección intravenosa de solución salina enriquecida con H2 fue superior en sus efectos
antiinflamatorios y antioxidantes en comparación con la inyección intraperitoneal de H2- solución salina
enriquecida (p <0,01), aunque ambos proporcionaron protección contra la liberación de mediadores
inflamatorios y un aumento de las enzimas antioxidantes [334]. En un estudio de seguimiento, Du et al.
[335] comparó los efectos protectores de tres Fluidos enriquecidos con H2 (solución de Ringer enriquecida
con H2, hidroxietil almidón enriquecido con H2 e hipertónica enriquecida con H2 hidroxietil almidón) en
choque hemorrágico en su modelo de rata. Descubrieron que todas las soluciones enriquecidas con H2
fueron más efectivas que sus contrapartes sin hidrógeno, para reducir los mediadores inflamatorios y
aumentar enzimas antioxidantes (p <0,01) y reducción de la acumulación de neutrófilos
polimorfonucleares en los alvéolos, capilares y edema (p <0,01) [335].
El hidrógeno también se ha utilizado para proteger los nervios de los efectos del trauma mecánico y los
daños inducidos por la luz. Por ejemplo, la neuropatía óptica traumática es una de las causas más comunes
de pérdida visual y ceguera. [336]. Usando un modelo de rata para trauma del nervio óptico,
aplastamiento del nervio óptico, Sun et al. [301] examinó los efectos protectores del uso de tratamientos
diarios de solución salina enriquecida con H2 sobre la función nerviosa y los marcadores de daño tisular
óptico La función nerviosa se midió mediante potenciales visuales y reflejos pupilares a la luz. El daño
tisular se evaluó examinando secciones de tejido para detectar la presencia de toxinas y gamma
sinucleína. Para medir la apoptosis de las células nerviosas se utilizaron tinciones de marcaje y muesca de
dUTP mediadas por desoxinucleotidil transferasa (TUNEL). Se demostró que los animales que recibieron
diariamente solución salina enriquecida con H2 tenían un daño del nervio óptico significativamente menor
en términos de tinción de gamma sinucleína y apoptosis evaluada mediante tinción TUNEL. También
tenían niveles más bajos de malondialdehído tisular (p <0,01 yp <0,05, respectivamente). Los animales
con solución salina enriquecida con H2 mostraron mejoras significativas en la función del nervio óptico,
en comparación con los controles con solución salina (p <0,05). Los resultados indicaron que la solución
salina enriquecida H2 tuvo un efecto protector significativo sobre los nervios ópticos después de un
traumatismo mecánico [301].
El daño de la retina inducido por la luz también se ha mejorado con el uso de solución salina enriquecida
con H2 [316]. En tensión, la luz puede dañar los fotorreceptores de la retina, y esto se asocia con un daño
oxidativo excesivo [337]. Para examinar los efectos de la solución salina enriquecida con H2 sobre el daño
retiniano inducido por la luz, Tian et al. [316] usó luz intensa para exponer el ojo derecho de una rata,
mientras que el ojo izquierdo se utilizó como control. Los animales fueron tratados o no tratados con
inyecciones intraperitoneales de solución salina enriquecida con H2 antes (grupo de prevención) o
diariamente después de la exposición a la luz durante cinco días (grupo de tratamiento), y luego se
obtuvieron registros de electrorretinografía (ERG) y los ojos de los animales preparado para
seccionamiento y examen microscópico óptico se podría evaluar los daños leves, y ambos grupos de
animales con solución salina enriquecida con H2 resultaron significativamente menos dañados, según lo
evaluado por una reducción menor en el ERG. Por ejemplo, el daño por luz resultó una reducción del 70%
en la amplitud del ERG, mientras que el grupo de prevención mostró una reducción del 50% en la amplitud
(p <0,001) y el grupo de tratamiento mostró solo una pérdida del 30% (p < 0,001). La histología indicó que
los animales dañados por la luz tenían pérdidas significativas en el pigmento epitelial de la retina, pero el
epitelio de la retina, en el grupo de tratamiento con solución salina enriquecida con H2 fue casi normal, y
el grupo pretratado con H2 estaba entre el no tratado y el grupo con solución salina enriquecida con H2.
Las pérdidas en el pigmento epitelial de la retina se debieron casi en su totalidad al daño de la luz a los
fotorreceptores de la retina [337].
El uso de hidrógeno en la medicina de emergencia ha sido revisado por Shen et al. [80]. Informan que la
administración de hidrógeno tiene varios usos en traumatismos de emergencia y otras situaciones críticas.
Después de discutir los diferentes modos de suministro de hidrógeno, concluyen que beber agua
enriquecida con H2 puede ser la forma más práctica de consumir hidrógeno en la vida diaria. Finalmente,
se ha propuesto que las enfermedades mentales, como los trastornos bipolares y la esquizofrenia, sean
tratadas con hidrógeno. Ghanizadeh y Berk propusieron recientemente el uso de hidrógeno para tratar
los trastornos mentales [338]. Dado que enfermedades como los trastornos bipolares y la esquizofrenia
se asocian con un mayor estrés oxidativo e inflamatorio, la terapia con hidrógeno podría ser útil como un
nuevo enfoque terapéutico [338]. Aunque los ensayos clínicos aún no se han realizado en esta área, es
solo cuestión de tiempo antes de que se investigue como un posible uso clínico de la terapia de hidrógeno.
19. Estudios futuros y conclusiones.
Esta revisión y otras [1] [2] [29] [55] [56] [73] [77] [79] [212] han documentado que el uso clínico de
hidrógeno es bastante prometedor para el tratamiento de muchas enfermedades agudas y enfermedades
y afecciones crónicas, así como sus utilidad en apoyo del mantenimiento de la buena salud. Lo que
comenzó en Japón y el Lejano Oriente como resultados preliminares sobre el uso clínico del hidrógeno
ahora ha continuado allí y en otros lugares, hasta el punto en que ahora hay un número crítico de estudios
científicos y clínicos que apoyan el uso de hidrógeno como principal componente o de apoyo en la
atención clínica. Con sus potentes y únicas propiedades antioxidantes, capacidades reguladoras de genes
y rápidas tasas de difusión a través de barreras tisulares y celulares, así como su excelente historial de
seguridad, el hidrógeno tiene muchas características únicas que lo hacen muy valioso para su uso en
medicina y salud. Sus propiedades sistémicas y excelentes habilidades de penetración permiten que el
hidrógeno sea eficaz en condiciones de flujo sanguíneo deficiente y otras situaciones que limitan muchos
otros tipos de tratamientos sistémicos.
La justificación clínica para el uso de hidrógeno está creciendo porque:
1) El desequilibrio redox y la producción excesiva de ROS y RNS (aumento del estrés oxidativo)
se han visto que aparecen en muchos, si no en todos, los mecanismos fisiopatológicos que
conducen a una amplia variedad de afecciones y enfermedades médicas. El hidrógeno es útil
debido a sus potentes propiedades de eliminación de radicales libres que reducen
significativamente los oxidantes celulares fuertes, pero no afecta las vías de señalización
importantes que dependen de oxidantes celulares leves.
2) El hidrógeno es eficaz para reducir los signos y síntomas y mejorar la calidad de vida en una
amplia variedad de condiciones clínicas. Debido a que la mayoría de sus efectos son a
menudo indirectos, como la reducción del exceso de estrés oxidativo, el hidrógeno es útil
para muchas afecciones clínicas aparentemente no relacionadas pero en realidad están
relacionadas con los desequilibrios redox. A menudo estas condiciones no tienen
tratamientos definitivos que eliminen la enfermedad. En tales casos, se puede utilizar
hidrógeno junto con terapias menos que efectivas para mejorar los resultados clínicos.
3) Quizás su propiedad más útil es que el hidrógeno no interfiere con los mecanismos
subyacentes de la mayoría de los tratamientos clínicos. Por lo tanto, su valor real puede estar
en la terapia adyuvante, junto con los tratamientos estándar para muchas condiciones
clínicas.
4) Un factor importante es la seguridad del hidrógeno y que no se han descrito efectos adversos
del mismo. Esto también es muy relevante, ya que muchos fármacos tienen un uso limitado
debido a su toxicidad, reacciones adversas y características de dosis-respuesta
desfavorables. El hidrógeno no tiene estos problemas.
5) La facilidad de administración de hidrógeno es una característica útil. Aquí es donde el agua
enriquecida con H2 tiene una ventaja sobre otros métodos de suministro de hidrógeno.
Beber agua enriquecida con H2 se puede hacer a largo plazo sin requisitos especiales de
administración.
La investigación básica y clínica sobre el uso de hidrógeno para enfermedades agudas y crónicas
continuará mejorando nuestra comprensión del mecanismo de acción de la terapia con hidrógeno.
1) El hidrógeno es capaz de provocar cambios en la cantidad y los niveles de proteínas
particulares mediante la regulación de expresión génica. Es de particular importancia que el
hidrógeno puede inhibir o cambiar los patrones de expresión de proteínas proinflamatorias,
proalérgicas, proapoptóticas y prooxidativas. Muchas, si no la mayoría, de estas proteínas
están sobremanifestadas en una variedad de enfermedades crónicas y agudas. De la forma
que el hidrógeno cambia la expresión de una proteína en particular sigue siendo una
cuestión importante que actualmente es un tema de investigación en varios laboratorios.
2) Deberán investigarse los receptores celulares de hidrógeno y los mecanismos de acción del
hidrógeno a nivel de las membranas celulares, las enzimas, la síntesis de proteínas y la
regulación de genes. Poco se sabe en realidad sobre estas interacciones moleculares que
involucran al hidrógeno dentro de las células y tejidos. Esto también tendrá que ser
investigado primero en modelos simples in vitro con el fin de comprender eventualmente
entornos in vivo más complejos.
3) El hidrógeno puede penetrar rápidamente en tejidos y células. Se necesita más investigación
para monitorear los niveles reales de hidrógeno en la microcirculación y los tejidos diana,
especialmente cuando se administra hidrógeno durante largos períodos de tiempo. Aún no
conocemos los niveles de administración de hidrógeno que proporcionan un estado
estacionario. y concentraciones efectivas de hidrógeno en diversos tejidos y células.
4) Los usos clínicos del hidrógeno deben investigarse más a fondo. La mayor parte de las
investigaciones publicadas sobre el hidrógeno utilizan modelos animales. Aunque esto ha
sido extremadamente útil, ahora es el momento de cambiar el enfoque de la investigación a
pacientes con condiciones clínicas agudas y crónicas.
5) Existen algunas ventajas y desventajas en las diversas formas en que se administra el
hidrógeno, y esto debe investigarse más a fondo. Aunque la inhalación de gas H2 tiene la
ventaja de que es fácil de administrar; eso También tiene algunas desventajas, como la
reproducibilidad de administrar la misma dosis de H2 en diferentes pacientes debido a
variaciones en las cantidades que alcanzan efectivamente la microcirculación y los tejidos.
También requiere recipientes de alta presión y reguladores de presión para suministrar las
cantidades requeridas de gas hidrógeno, y el paciente debe usar una mascarilla o un inserto
nasal. Por otro lado, el agua enriquecida con H2 se puede administrar de manera fácil y
precisa sin ningún aparato especial. Con cualquier método de administración existe el
problema de conocer las concentraciones efectivas de hidrógeno que llegan a los tejidos
diana, y este seguirá siendo un tema de investigación importante.
6) El mayor uso de ensayos clínicos controlados y aleatorizados mejorará nuestro conocimiento
de los beneficios de hidrógeno para diversas afecciones agudas y crónicas. Hasta hace poco,
pocos ensayos clínicos han utilizado criterios rigurosos para la evaluación de los efectos
clínicos. Muchos ensayos han tenido un diseño de etiqueta abierta, y esto se espera para las
investigaciones clínicas iniciales. En el futuro, se espera que sean necesarios ensayos clínicos
aleatorios, ciegos y controlados con placebo más cuidadosamente diseñados (¡y más
costosos!) Para confirmar los beneficios clínicos del hidrógeno. Finalmente, el uso de
hidrógeno para afecciones médicas agudas y crónicas está siendo eclipsada rápidamente por
el uso de hidrógeno para el mantenimiento de la salud, el ejercicio y el rendimiento físico,
así como para el envejecimiento. Estas áreas de hidrógeno el uso seguirá creciendo y, en
última instancia, eclipsará los usos clínicos actuales del hidrógeno en nuestra sociedad.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido parcialmente financiado por subvenciones y donaciones al Instituto de Medicina
Molecular (a G.L.N.), becas de los Programas de Cooperación Internacional ANII-PEDECIBA-CSIC Udelar (a
G.L.N. y G.F.), CSIC I + D 146 (a G.F.) y una subvención de Naturally-Plus USA (a R.S. y G.L.N.)