Embed Size (px)
Citation preview
当院の透析患者の 骨粗鬆症治療について
第8回中目黒透析療法地域連携の会
医療法人社団城南会 西條クリニック鷹番
西條公勝
背景
✔ 透析患者は健常人に比べて大腿骨頸部骨折のリスクは
男性で6.2倍、女性で4.9倍と高く1)、また骨折を起こすと死亡リスクが
3.8～11.6倍上昇する2)と報告されている。
✔Ca、P、PTHを管理目標内に維持しても骨密度が漸減していく透析
症例をしばしば経験する。
1) J Bone Miner Metab. 2013 May;31(3):315-21 Increased risk of hip fracture among Japanese hemodialysis patients. Wakasugi M, et al. 2) Kidney Int. 2014 Jan;85(1):166-73 High rates of death and hospitalization follow bone fracture among hemodialysis patients. Tentori F, et al.
腎性骨異栄養症 ≒古典的腎性骨症
閉経後骨粗鬆症
加齢による骨粗鬆症
糖尿病性骨粗鬆症
ステロイド骨粗鬆症
CKD患者における骨脆弱性の要因
透析アミロイドーシス関連骨症
尿毒症性骨粗鬆症
無形性骨症
微小変化型 繊維性骨炎
骨軟化症型 混合型
不活発 （低）
活発 （高）
骨代謝回転
正常
遅延
一次石灰化
古典的腎性骨症に含まれない CKDに伴う骨代謝異常
骨粗鬆症
CLINICAL CALCIUM Vol.26, No.9, 2016
透析患者において 骨密度は骨折リスクの予測に有用である
Diagnostic usefulness of bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in predicting fracture in CKD stage 5D patients—a single-center cohort study Soichiro Iimori ,et al. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 27, Issue 1, 1 January 2012
薬物 保存期腎不全
透析 eGFR≧35ml/min eGFR＜35ml/min
アルファカルシドール カルシトリオール
病態に応じ使用量を変更
エテルカルシドール 血清カルシウム濃度上昇に特に注意
SERM(ラロキシフェン、パセドキシフェン) 慎重投与
ビスホスホネート
アレンドロネート 慎重投与 使用回避 慎重投与
リセドロネート 慎重投与 慎重投与 使用回避
ミノドロネート 慎重投与
エチドロネート 使用回避
イバンドロネート 慎重投与
エルカトニン 通常投与可能
デノスマブ 慎重投与
副甲状腺ホルモン薬 慎重投与
治療薬ハンドブック2015より改変
目的
骨粗鬆症を合併する透析患者に対して骨粗鬆症治療薬を
投与し、骨ミネラル代謝・骨密度・血管石灰化に与える影響
を検討すること。
①イバンドロネートを投与した40例
②イバンドロネートからデノスマブに変更した17例
③デノスマブを新規投与した４例
ビスホスホネートの作用機序
1） Rodan GA, et al, J Clin Invest 1996; 97: 2692-2696. 2） Drake MT, et al, Mayo Clin Proc 2008; 83: 1032-1045.
破骨細胞を介したビスホスホネートの作用機序（イメージ図）1)
① ビスホスホネートが 骨吸収面に付着
② ビスホスホネートが 破骨細胞に取り込まれる
③ 破骨細胞の 骨吸収を抑制する
破骨細胞内のメバロン酸代謝経路における ビスホスホネートの作用2）
HMG-CoA
活性型破骨細胞
波状縁
ビスホスホネート
骨
波状縁の消失 不活性型の破骨細胞
ビスホスホネート
ビスホスホネート
アポトーシスを 起こした破骨細胞
ファルネシルピロリン酸 （FPP）合成阻害
ゲラニルゲラニルピロリン酸 （GGPP）合成阻害
破骨細胞の機能抑制
骨吸収の抑制
ビスホスホネート
骨
骨
HMG-CoA還元酵素
メバロン酸 ファルネシルピロリン酸 （FPP）合成酵素
対象
当院および関連1施設において
①「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2011年版」の
原発性骨粗鬆症の薬物治療開始基準を満たす
②TRACP-5bが 男性 170mU/dl以上、女性 120mU/dl以上
①②を満たす40例の血液透析患者
脆弱性骨折（大腿骨近位部骨折または椎体骨折）
ない ある
脆弱性骨折（大腿骨近位部骨折および椎体骨折以外）
薬物治療開始
ある ない
BMDがYAMの 80%未満
BMDがYAMの 70%未満
BMDがYAMの 70%以上80%未満
大腿骨近位部 骨折の家族歴
FRAX®の10年間の 骨折確率（主要骨折）
15%以上
原発性骨粗鬆症の 薬物治療開始基準
方法
イバンドロネート1mgを月1回静注し、Ca・P・intact PTH・
TRACP-5b・アルカリホスファターゼ・BAP・骨密度（中手骨MD
法・橈骨遠位端1/3DXA）・脈波伝搬速度を24週間観察した。
統計学的検討
2群間の比較はWilcoxonの符号付き順位検定、3群間の比較は二元配置分散分析
を用い検討した。統計学的な有意差はｐ＜0.05とした。
患者背景
性別 年齢 透析歴 原疾患 BMI 骨折歴有 FRAX® 切り替え
10例 (25.0%) 30例 (75.0%) 76.5±7.6歳
86.2±79.0ヶ月 11例 (28.0%) 6例 (15.0%) 8例 (20.0%)
15例 (30.0%) 21.4±5.9
22例 (55.0%) 27.2±15.3 8例(20.0%)
男性 女性 糖尿病性腎症 腎硬化症 慢性糸球体腎炎 その他・不明 SERM
マキサカルシトール（静注）
カルシトリオール（内服）
アルファカルシドール（内服）
シナカルセト
沈降炭酸カルシウム
セベラマー
ビキサロマー
炭酸ランタン
5例
15例
12例
10例
14例
4例
3例
3例
9.0±5.5
0.27±0.06
0.27±0.07
26.3±9.2
1714±579
2063±1125
1750±433
1525±731
μg/week
μg/week
μg/week
mg/day
mg/day
mg/day
mg/day
mg/day
併用薬
Alb
Ca（補正）
P
ALP
intact PTH
TRACP-5b
BAP
YAM
baPWV(右）
baPWV（左）
3.6±0.3
8.4±0.7
5.1±1.3
260.3±94.2
177.3±145.8
614.7±399.1
19.0±10.7
63.1±10.6
1927.2±424.3
2055±552.6
g/dl
mg/dl
md/dl
U/l
pg/ml
mU/dl
μg/dl
%
%
cm/s
検査所見
(pg/ml) intact PHT
補正Ca P (mg/dl)
3
4
5
6
7
8
9
10
前 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
補正Ca
P
(week)
0
100
200
300
400
前 12 24 (week)
639.7
462.3
0
200
400
600
800
1000
1200
前 24 (week)
(mU/dl) TRACP-5b
＊p<0.05
Wilcoxon singled –ranks test
＊
(μg/l) BAP
0
10
20
30
前 24 (week)
150
200
250
300
350
400
450
前 4 8 12 16 20 24(week)
アルカリフォスファターゼ (IU/l)
63.1 61.2
50
60
70
80
前 24 (week)
YAM（中手骨MD、橈骨遠位端1/3DXA） (%)
＊p<0.05
Wilcoxon singled –ranks test
＊
1500
2000
2500
前 24
右
左
baPWV (cm/s)
(week)
年 報告 国 薬剤 投与
方法
投与量
間隔
観察
期間
骨代謝
マーカー 部位 効果
2015 岡ら
埼玉県医師会誌 日本 イバンドロネート 静注
1mg
月1回 6M
TRACP-5b ↓
BAP ↓ 腰椎DXA ↑
2014
竹内ら
Kidney Metab
Bone Dis
日本 アレンドロネート 静注 900μg
4週間毎 12M
TRACP-5b ↓
BAP ↓ 橈骨遠位1/3DXA ↑
2012
Mitsopoulos
etc.
AJKD
ギリ
シャ イバンドロネート 静注
1mg
月1回 6M ALP →
腰椎DXA →
大腿骨頸部DXA →
2008 Bergner etc.
J Nephrol ドイツ イバンドロネート 静注
2mg
4週間毎 12M
TRACP-5b →
BAP → 腰椎DXA ↑
2005 Wetmore etc.
Nephrology USA アレンドロネート 経口
40mg
週1回 6M
ALP →
Osteocalcin ↓ HipDXA →
透析患者に対するビスホスホネート投与 報告
まとめ1
透析患者にイバンドロンネートを静注投与し、TRACP-5bが
有意に低下したことより骨吸収抑制効果があると判断した。
しかし骨密度維持・改善効果は認められなかった。
CKDに対するビスホスホネート長期投与の問題点
腎排泄性
骨への蓄積による骨代謝回転の過剰抑制
無形成骨
非定型大腿骨骨折
顎骨壊死
血管石灰化の進行？
①イバンドロネートを投与した40例
②イバンドロネートからデノスマブに変更した17例
③デノスマブを新規投与した４例
RANKLの阻害
破骨細胞活性の低下
骨吸収の抑制
骨芽細胞
骨組織
破骨細胞
活性化
成熟
形成
プラリアが結合した
RANKL
デノスマブの作用機序 ヒト型RANKLモノクロナール抗体製剤
RANKLとRANKの結合を阻害することより破骨細胞の分化と活性化を抑制
対象
① 原発性骨粗鬆症の薬物治療開始基準（2015年度版）を満たす
② 24ヶ月以上イバンドロネートを月1回静注
①②を満たす17例
方法
イバンドロネート1mg 月1回静注からデノスマブ60mg皮下注
へ変更した17例で、TRACP-5b・BAP・Ca・P・intact PTH・骨密度
（中手骨MD法）・ 脈波伝搬速度を24週間観察し、イバンドロ
ネート投与後24週間と比較した。
統計学的検討は二元配置分散分析を用い、統計学的な有意差はｐ＜0.05とした。
性別
年齢
透析歴
原疾患
BMI
骨折歴
FRAX®
イバンドロネート投与期間
患者背景
男性
女性
糖尿病性腎症
腎硬化症
慢性糸球体腎炎
その他・不明
腰椎
大腿骨頸部
橈骨遠位端
4例 （23.5%)
13例 (76.5%)
77.1±9.2歳
89.2±58.3ヶ月
6例 (35.3%)
4例 (23.5%
3例 (17.6%)
4例 (23.5%)
20.5±3.1
3例 (17.6%)
8例 (47.1%)
1例 (5.9%)
31.2±18.1
26.6±1.8ヶ月
検査所見 Alb
Ca(補正)
P
ALP
intact PTH
TRACP-5b
BAP
YAM 中手骨MD
baPWV (右)
baPWV (左)
3.5±0.3
9.0±0.4
5.1±0.9
258.4±94.3
142.9±91.5
420.1±178.1
14.6±5.0
63.1±14.2
1956±447
1994±487
g/dl
mg/dl
mg/dl
U/l
pg/ml
mU/dl
μg/dl
%
cm/s
cm/s
併用薬
マキサカルシトール（静注）
カルシトリオール（内服）
アルファカルシドール（内服）
シナカルセト塩酸塩
沈降炭酸カルシウム
ビキサロマー
炭酸ランタン
クエン酸第2鉄
2例
12例
3例
4例
3例
2例
4例
3例
12.5±3.5
0.27±0.07
0.25±0
28.1±15.7
1333±289
1625±884
1375±250
750±750
μg/week
μg/day
μg/day
mg/day
mg/day
mg/day
mg/day
mg/day
補正カルシウム
(週)
(mg/dl)
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
前 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
デノスマブ
イバンドロネート
** **
** **
** **
*
*
*p＜0.05 **p＜0.01
リン (mg/dl)
(週)
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
前 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
デノスマブ
イバンドロンネート
*p＜0.05 **p＜0.01
0
100
200
300
400
500
600
700
800
前 12 24
デノスマブ
イバンドロネート
(週)
intact PTH (pg/ml) *：P<0.05 **：P<0.01
**
*
TRACP-5b
(週)
(mU/dl)
0
200
400
600
800
1000
1200
前 24
デノスマブ
イバンドロネート
*p＜0.05 **p＜0.01
100
200
300
400
500
前 4 8 12 16 20 24
デノスマブ
イバンドロネート
(週)
(U/L) ALP
** ** **
* *
** ** **
**
5
10
15
20
25
30
35
40
前 24
デノスマブ
イバンドロネート
BAP (μg/L)
(週)
*
*p＜0.05 **p＜0.01
1200
1600
2000
2400
2800
前 24
デノスマブ右 デノスマブ左 イバンドロネート右 イバンドロネート左
(cm/s) baPWV
(週)
*
**
*p＜0.05 **p＜0.01
45
50
55
60
65
70
75
前 24
デノスマブ
イバンドロネート
YAM（中手骨MD） *p＜0.05
**p＜0.01
併用薬 変更前 24週後
マキサカルシトール （静注）
2例 12.5±3.5μg/week
4例 13.8±2.5μg/week
カルシトリオール （内服）
12例 0.27±0.07μg/day
11例 0.33±0.12μg/day
アルファカルシドール （内服）
3例 0.25±0μg/day
2例 0.25±0μg/day
シナカルセト塩酸塩 4例
28.1±15.7mg/day 4例
28.1±15.7mg/day
沈降炭酸カルシウム 3例
1333±289mg/day 5例
2200±758mg/day
まとめ2
✔ イバンドロネートからデノスマブに変更後もTRACP-5bは基準値内に
保たれ、アルカリホスファターゼとBAPが低下した。
✔ 中手骨MD法で骨密度改善効果は確認出来なかった。
✔ イバンドロネートにより骨吸収は抑制されていたにも関わらず、デノ
スマブに変更後早期から血清カルシウムが低下したため、活性型ビタ
ミンDの増量や変更、沈降炭酸カルシウムの増量が必要であった。
✔ 血清カルシウムが低下したためintact PTHが上昇した。
✔ 投与24週間後で脈波伝搬速度の低下を認めた。
①イバンドロネートを投与した40例
②イバンドロネートからデノスマブに変更した17例
③デノスマブを新規投与した４例
患者背景
性別
年齢
透析歴
原疾患
BMI
骨折歴有
FRAX®
1例 (25.0%)
3例 (75.0%)
70.8±9.6歳
45.8±13.5ヶ月
1例 (25.0%)
2例 (50.0%)
1例 (25.0%)
21.3±1.1
1例（25.0%)
16.8±4.3
男性
女性
糖尿病性腎症
腎硬化症
痛風腎
マキサカルシトール（静注）
カルシトリオール（内服）
アルファカルシドール（内服）
沈降炭酸カルシウム
炭酸ランタン
1例
2例
1例
2例
2例
15.0±0.0
0.25±0.0
0.25±0.0
1500±0.0
1500±0.0
μg/week
μg/week
μg/week
mg/day
mg/day
併用薬
Alb
Ca（補正）
P
ALP
intact PTH
TRACP-5b
BAP
YAM 中手骨MD
baPWV(右)
baPWV(左)
3.7±0.5
8.9±0.6
5.0±1.0
259.5±130.5
89.3±43.7
458.3±250.2
14.6±6.3
59.8±2.9
1697.6±193.8
1766.3±145.8
g/dl
mg/dl
md/dl
U/l
pg/ml
mU/dl
μg/dl
%
cm/s
cm/s
検査所見
6
7
8
9
10
11
前 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
症例1
症例2
症例3
症例4
(week)
0
2
4
6
8
10
前 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
症例1
症例2
症例3
症例4
(week)
補正Ca
P
(mg/dl)
(mg/dl)
0
50
100
150
200
250
300
前 12 24
症例1
症例2
症例3
症例4
intact PHT
0
100
200
300
400
500
600
700
800
前 24
症例1
症例2
症例3
症例4
(week)
TRACP-5b (mU/dl)
0
100
200
300
400
500
前 4 8 12 16 20 24
症例1
症例2
症例3
症例4
(week)
アルカリフォスファターゼ (IU/l)
BAP (mU/dl)
0
5
10
15
20
25
前 24
症例1
症例2
症例3
症例4
YAM（中手骨MD ） (%)
50
55
60
65
70
前 24
症例1
症例2
症例3
症例4
1200
1400
1600
1800
2000
前 24
症例1
症例2
症例3
症例4
(week)
1200
1400
1600
1800
2000
前 24
症例1
症例2
症例3
症例4
(week)
baPWV 右 左 (cm/s) (cm/s)
✔デノスマブを投与した4例ともTRACP-5bが低下した。
✔4例中3例で骨密度改善の上昇を認めた。
✔早期から血清カルシウムが低下し、1例でintact PTHが
上昇した。
✔4例とも脈波伝搬速度が低下した。
まとめ3
結論
✔イバンドロネートとデノスマブ両薬剤とも透析患者の
骨吸収を抑制した。
✔イバンドロネートは短期的には問題なく投与出来た。
✔デノスマブ投与で早期から血清カルシウムが低下しintact
PTHが上昇した。頻回なモニタリングを行い、十分量の
活性型ビタミンDやカルシウム製剤の併用が必要である。
✔デノスマブの骨密度改善効果については今後症例を
積み重ねて検討を予定している。
